Macitentan Teva 10 mg filmom obložene tablete

Odrasli

Macitentan Teva, je, kao monoterapija ili u kombinaciji, indiciran za dugotrajno liječenje odraslih bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom (PAH) klasificiranom prema kriterijima Svjetske zdravstvene organizacije (SZO) kao funkcionalna klasa II do III (vidjeti dio 5.1).

Pedijatrijska populacija

Macitentan Teva, je, kao monoterapija ili u kombinaciji, indiciran za dugotrajno liječenje pedijatrijskihbolesnika mlađih od 18 godina i tjelesne teţine ≥ 40 kg s plućnom arterijskom hipertenzijom (PAH) klasificiranom prema kriterijima SZO-a kao funkcionalna klasa II do III (vidjeti dio 5.1).

Liječenje treba započeti i nadzirati samo liječnik s iskustvom u liječenju PAH-a.

Doziranje

Odrasli i pedijatrijski bolesnici mlađi od 18 godina koji teže najmanje 40 kg

Preporučena doza je 10 mg jednom dnevno. Macitentan Teva je potrebno uzimati svaki dan pribliţno u isto vrijeme.

Ako bolesnik propusti dozu lijeka Macitentan Teva, potrebno mu je reći da je uzme što je prije moguće, a zatim da sljedeću dozu uzme prema redovitom rasporedu. Bolesniku je potrebno reći da u slučaju propuštene doze ne smije uzeti dvije doze istovremeno.

Filmom obloţene tablete od 10 mg preporučuju se samo za pedijatrijske bolesnike koji teţe najmanje 40 kg. Za pedijatrijske bolesnike koji teţe manje od 40 kg dostupna je manja jačina u obliku tableta za oralnu suspenziju drugih proizvođača.

Posebne populacije

1

Stariji

U bolesnika starijih od 65 godina nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Na temelju farmakokinetičkih (PK) podataka, nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Međutim, nema kliničkog iskustva s upotrebom macitentana u bolesnika s PAH-om s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre. Terapija Macitentanom Teva se ne smije započinjati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre ili klinički značajno povišenim jetrenim aminotransferazama (više od 3 puta od gornje granice normale (> 3 × GGN); vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Na temelju PK podataka, nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Nema kliničkog iskustva s primjenom macitentana u bolesnika s PAH-om s teškim oštećenjem funkcije bubrega. Primjena lijeka Macitentan Teva se ne preporučuje u bolesnika koji su na dijalizi (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Doziranje i djelotvornost macitentana u djece mlađe od 2 godine nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Filmom obloţene tablete nisu lomljive i treba ih progutati cijele, s vodom. Mogu se uzimati s hranom ili bez hrane.

 Preosjetljivost na djelatnu tvar, soju ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1  Trudnoća (vidjeti dio 4.6)

 Ţene reproduktivne dobi koje ne primjenjuju pouzdane kontracepcijske metode (vidjeti

dijelove 4.4 i 4.6).

 Dojenje (vidjeti dio 4.6).

 Bolesnici s teškim oštećenjem funkcije jetre (s cirozom ili bez nje) (vidjeti dio 4.2).  Početne vrijednosti jetrenih aminotransferaza (aspartat-aminotransferaza (AST) i/ili

alaninaminotransferaza (ALT) > 3 × GGN) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Omjer koristi i rizika macitentana nije ustanovljen u bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom funkcionalne klase I prema SZO.

Funkcija jetre

Povišenje jetrenih aminotransferaza (AST, ALT) povezano je s PAH-om i antagonistima receptora endotelina (engl. endothelin receptor antagonists, ERA). Terapiju macitentanom ne smije se započinjati u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre ili povišenim aminotransferazama

(> 3 × GGN) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.3) te se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Testove jetrenih enzima treba provesti prije početka liječenja macitentanom.

Bolesnike treba pratiti na pojave znakova oštećenja jetre, a preporučuje se i mjesečno praćenje ALT-a i AST-a. U slučaju postojanog, neobjašnjivog, klinički značajnog povišenja razina aminotransferaza ili ako je povišenje popraćeno porastom u razinama bilirubina > 2 x GGN ili kliničkim simptomima oštećenja jetre (primjerice ţuticom), potrebno je prekinuti liječenje macitentanom.

Nastavak liječenja macitentanom moţe se uzeti u obzir nakon povratka razina jetrenih enzima

unutar normalnog raspona u bolesnika koji nisu iskusili kliničke simptome oštećenja jetre. Preporučuje se zatraţiti savjet hepatologa.

Koncentracija hemoglobina

Pad koncentracija hemoglobina povezan je s antagonistima endotelinskih receptora (ERA) uključujući macitentan (vidjeti dio 4.8). U placebom kontroliranim ispitivanjima, s macitentanom povezani padovi koncentracije hemoglobina nisu bili progresivni te su se stabilizirali nakon prvih 4 do 12 tjedana liječenja i ostali su stabilni tijekom kroničnog liječenja. Slučajevi anemije koji su zahtijevali transfuziju krvnih stanica zabiljeţeni su s macitentanom i drugim ERA-ma. U bolesnika s teškom anemijom ne preporučuje se započinjanje liječenja macitentanom. Preporučuje se mjerenje koncentracija hemoglobina prije početka liječenja uz ponavljanje testiranja tijekom liječenja kako je klinički indicirano.

Plućna venookluzivna bolest

Slučajevi plućnog edema prijavljeni su kod primjene vazodilatatora (uglavnom prostaciklina) kad se koriste u bolesnika s plućnom venookluzivnom bolesti. Shodno tome, ako se pojave znakovi plućnog edema kad se macitentan primjenjuje u bolesnika s PAH-om, potrebno je uzeti u obzir mogućnost plućne venookluzivne bolesti.

Primjena u ţena reproduktivne dobi

Liječenje macitentanom smije se započeti u ţena reproduktivne dobi samo kada je potvrđeno da nisu trudne, kada su primile odgovarajući savjet o kontracepciji te primjenjuju pouzdanu metodu

kontracepcije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6). Ţene ne smiju zatrudnjeti tijekom mjesec dana nakon prekida liječenja macitentanom. Preporučuju se mjesečni testovi na trudnoću tijekom liječenja macitentanom kako bi se omogućilo rano otkrivanje trudnoće.

Istovremena primjena s jakim induktorima CYP3A4

U prisutnosti jakih induktora CYP3A4 moţe doći do smanjenja djelotvornosti macitentana. Kombinaciju macitentana s jakim induktorima CYP3A4 (primjerice, s rifampicinom, gospinom travom, karbamazepinom i fenitoinom) treba izbjegavati (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena s jakim inhibitorima CYP3A4

Potreban je oprez kad se macitentan primjenjuje istovremeno s jakim inhibitorima CYP3A4 (primjerice, s itrakonazolom, ketokonazolom, vorikonazolom, klaritromicinom, telitromicinom, nefazodonom, ritonavirom i sakvinavirom) (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena s umjerenim dvojnim ili kombiniranim inhibitorima CYP3A4 i CYP2C9 Potreban je oprez kad se macitentan primjenjuje istovremeno s umjerenim dvojnim inhibitorima CYP3A4 i CYP2C9 (primjerice, s flukonazolom i amiodaronom) (vidjeti dio 4.5).

Potreban je oprez i kad se macitentan primjenjuje istovremeno i s umjerenim inhibitorom CYP3A4 (primjerice, s ciprofloksacinom, ciklosporinom, diltiazemom, eritromicinom, verapamilom) i umjerenim inhibitorom CYP2C9 (primjerice, s mikonazolom, piperinom) (vidjeti dio 4.5).

Oštećenje funkcije bubrega

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega mogu biti pod povećanim rizikom od hipotenzije i anemije tijekom liječenja macitentanom. Stoga treba uzeti u obzir praćenje krvnog tlaka i hemoglobina. Nema kliničkog iskustva s primjenom macitentana u bolesnika s PAH-om s teškim oštećenjem funkcije bubrega. Preporučuje se oprez u ovoj populaciji. Nema iskustva s primjenom macitentana u bolesnika koji su na dijalizi pa se stoga macitentan ne preporučuje u ovoj populaciji (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

In vitro ispitivanja

Enzim CYP3A4 citokroma P450 glavni je enzim koji sudjeluje u metabolizmu macitentana i nastanku njegova aktivnog metabolita, uz manji doprinos enzima CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 (vidjeti

6049264105388dio 5.2). Macitentan i njegov aktivni metabolit nemaju klinički značajne inhibitorne ili induktivne

učinke na enzime citokroma P450.

Macitentan i njegov aktivni metabolit nisu inhibitori jetrenih ili bubreţnih unosnih transportera pri kliničkim značajnim koncentracijama uključujući polipeptide za prijenos organskih aniona (OATP1B1 i OATP1B3). Macitentan i njegov aktivni metabolit nisu relevantni supstrati OATP1B1 i OATP1B3, ali ulaze u jetru pasivnom difuzijom.

Macitentan i njegov aktivni metabolit nisu inhibitori jetrenih ili bubreţnih efluksnih pumpi pri klinički relevantnim koncentracijama, uključujući protein rezistencije na više lijekova (engl. multidrug resistance protein; P-gp, MDR-1) i ekstruzijske transportere više lijekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion transporters, MATE1 i MATE2-K). Macitentan nije supstrat za P-gp/MDR-1.

Pri klinički relevantnim koncentracijama, macitentan i njegov aktivni metabolit ne stupaju u interakciju s proteinima u jetri koji su uključeni u transport ţučnih soli, tj. s pumpom za izlučivanje ţučnih soli (engl. bile salt export pump, BSEP) te o natriju ovisnim kotransportnim polipeptidima za taurokolat (engl. sodium-dependent taurocholate co-transporting polypeptide, NTCP).

In vivo ispitivanja

Snažni induktori CYP3A4: Istodobna primjena rifampicina u dozi od 600 mg dnevno, snaţnog induktora CYP3A4, smanjila je izloţenost macitentanu u stanju dinamičke ravnoteţe za 79%, ali nije utjecala na izloţenost aktivnom metabolitu. Potrebno je razmotriti smanjenu djelotvornost macitentana u prisutnosti snaţnog induktora CYP3A4 poput rifampicina. Kombinaciju macitentana sa snaţnim induktorima CYP3A4 treba izbjegavati (vidjeti dio 4.4).

Ketokonazol: U prisutnosti ketokonazola u dozi od 400 mg jednom dnevno, snaţnog inhibitora CYP3A4, izloţenost macitentanu povećala se otprilike dvostruko. Predviđeno povećanje bilo je pribliţno trostruko u prisutnosti ketokonazola u dozi od 200 mg dvaput dnevno, uz korištenje fiziološki osnovanog farmakokinetičkog (PBPK) modeliranja. Treba uzeti u obzir nepouzdanost takvog modeliranja. Izloţenost aktivnom metabolitu macitentana smanjeno je za 26%. Treba postupati oprezno kod istodobne primjene macitentana sa snaţnim inhibitorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.4).

Fluconazol: U prisutnosti flukonazola u dozi od 400 mg jednom dnevno, umjerenog dvojnog inhibitora CYP3A4 i CYP2C9, izloţenost macitentanu moţe se na temelju PBPK modeliranja povećati pribliţno 3,8 puta. Međutim, nije bilo klinički značajne promjene u izloţenosti aktivnom metabolitu macitentana. Treba uzeti u obzir nepouzdanost takvog modeliranja. Treba postupati oprezno kod istodobne primjene macitentana s umjerenim dvojnim inhibitorima CYP3A4 i CYP2C9 (primjerice, s flukonazolom i amiodaronom) (vidjeti dio 4.4).

Potreban je oprez i kad se macitentan primjenjuje istovremeno i s umjerenim inhibitorom CYP3A4 (primjerice, s ciprofloksacinom, ciklosporinom, diltiazemom, eritromicinom, verapamilom) i umjerenim inhibitorom CYP2C9 (primjerice, s mikonazolom, piperinom) (vidjeti dio 4.4).

Varfarin: Macitentan koji se davao u višestrukim dozama od 10 mg jednom dnevno nije imao utjecaja na izloţenost S-varfarinu (supstratu CYP2C9) ili R-varfarinu (supstratu CYP3A4) nakon pojedinačne doze od 25 mg varfarina. Farmakodinamički učinak varfarina na međunarodni normalizirani omjer (engl. International Normalised Ratio, INR) nije bio pod utjecajem macitentana. Varfarin nije utjecao na farmakokinetiku macitentana i njegovog aktivnog metabolita.

Sildenafil: U stanju dinamičke ravnoteţe, izloţenost sildenafilu od 20 mg tri puta dnevno povećana je za 15% tijekom istovremene primjene macitentana 10 mg jednom dnevno. Sildenafil, supstrat CYP3A4, nije utjecao na farmakokinetiku macitentana dok je redukcija u izloţenosti aktivnom metabolitu od 15% bila prisutna. Te se promjene ne smatraju klinički značajnim. U placebom kontroliranom ispitivanju u bolesnika s PAH-om, dokazana je djelotvornost i sigurnost macitentana u kombinaciji sa sildefanilom.

Ciklosporin A: Istovremena primjena ciklosporina A 100 mg dva puta dnevno, kombiniranog inhibitora CYP3A4 i OATP, nije promijenila izloţenost macitentanu i njegovom aktivnom metabolitu u stanju dinamičke ravnoteţe do klinički relevantne mjere.

Hormonski kontraceptivi: Macitentan u dozi od 10 mg jednom dnevno nije utjecao na farmakokinetiku oralnog kontraceptiva (noretisteron 1 mg i etinilestradiol 35 μg).

Lijekovi koji su supstrati proteina rezistencije karcinoma dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP): Macitentan u dozi od 10 mg jednom dnevno nije utjecao na farmakokinetiku lijeka koji je supstrat BCRP-a (riocigvat 1 mg; rosuvastatin 10 mg).

Pediatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Primjena u ţena reproduktivne dobi / kontracepcija kod muškaraca i ţena

Liječenje macitentanom smije se započeti u ţena reproduktivne dobi samo kada je potvrđeno da nisu trudne, kada su primile odgovarajući savjet o kontracepciji te primjenjuju pouzdanu metodu

kontracepcije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Ţene ne smiju zatrudnjeti tijekom mjesec dana nakon prekida liječenja macitentanom. Preporučuju se mjesečni testovi na trudnoću tijekom liječenja macitentanom kako bi se omogućilo rano otkrivanje trudnoće.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni macitentana u trudnica. Ispitivanja na ţivotinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude još uvijek je nepoznat. Macitentan je kontraindiciran tijekom trudnoće i kod ţena reproduktivne dobi koje ne koriste pouzdanu kontracepciju (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se macitentan u majčino mlijeko u ljudi. U štakora, macitentan i njegovi metaboliti izlučuju se u mlijeko tijekom laktacije (vidjeti dio 5.3). Ne moţe se isključiti rizik za dojenče. Macitentan je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost muškaraca

Nakon liječenja macitentanom uočen je razvoj atrofije tubula testisa u muţjaka ţivotinja (vidjeti dio 5.3). Smanjenja broja spermija bila su zapaţena u bolesnika koji uzimaju ERA-e. Macitentan, poput drugih ERA, moţe imati štetan učinak na spermatogenezu u muškaraca.

Macitentan malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nisu obavljena ispitivanja učinaka na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, mogu se javiti nuspojave (npr. glavobolja, hipotenzija) koje bi mogle utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima (vidjeti dio 4.8).

Saţetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave u ispitivanju SERAPHIN bile su nazofaringitis (14%), glavobolja (13,6%) i anemija (13,2%, vidjeti dio 4.4).

Tablični popis nuspojava

6049264104970Sigurnost macitentana procijenjena je u dugoročnom placebom kontroliranom ispitivanju sa

742 odrasla i adolescentna bolesnika sa simptomatskim PAH-om (ispitivanje SERAPHIN). Srednja vrijednost trajanja liječenja iznosila je 103,9 tjedana u skupini koja je primala macitentan 10 mg i 85,3 tjedana u skupini koja je primala placebo. Nuspojave povezane s macitentanom dobivene iz ovih kliničkih ispitivanja navedene su u tablici u nastavku. Nuspojave prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet su također uključene. 60492649817100

Učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000

i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

832104-3782427Klasifikacija organskih sustava Učestalost Nuspojava Infekcije i infestacije vrlo često nazofaringitis vrlo često bronhitis često faringitis često influenca često infekcija mokraćnog sustava Poremećaji krvi i limfnog sustava vrlo često anemija, sniţene vrijednosti hemoglobina5 često leukopenija6 često trombocitopenija7 Poremećaji imunološkog sustava manje često reakcije preosjetljivosti (npr. angioedem, svrbeţ, osip)1 Poremećaji ţivčanog sustava vrlo često glavobolja Krvoţilni poremećaji često hipotenzija2, navale crvenila Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja često kongestija nosa1 Poremećaji jetre i ţuči često povišene vrijednosti aminotransferaza4 Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki često pojačano krvarenje iz maternice8 Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene vrlo često edem, retencija tekućine3 1 Podaci izvedeni iz objedinjenih placebom kontroliranih ispitivanja.

8 Uključuje preferirane pojmove: obilno menstrualno krvarenje, abnormalno krvarenje iz maternice, intermenstrualno krvarenje, krvarenje iz maternice/rodnice, polimenoreja i neredovita menstruacija. Učestalost se temelji na izloţenosti kod ţena.

Opis odabranih nuspojava

2 Hipotenzija je povezana s primjenom ERA, uključujući macitentan. U ispitivanju SERAPHIN, dugoročnom dvostruko slijepom ispitivanju u bolesnika s PAH-om, hipotenzija je prijavljena za 7,0% bolesnika koji su primali 10 mg macitentana i 4,4% bolesnika koji su primali placebo. To odgovara 3,5 događaja / 100 bolesnik-godina koji su primali 10 mg macitentana u usporedbi s 2,7 događaja / 100 bolesnik-godina koji su primali placebo.

3 Edem/retencija tekućine povezana je s primjenom ERA, uključujući macitentan. U ispitivanju SERAPHIN, dugotrajnom dvostruko slijepom ispitivanju u bolesnika s PAH-om, incidencija nuspojava edema u skupini koja je liječena macitentanom od 10 mg i skupini koja je primala placebo iznosila je 21,9% odnosno 20,5%. U dvostruko slijepom ispitivanju u odraslih bolesnika s idiopatskom plućnom fibrozom (IPF), incidencija nuspojava perifernog edema u skupini koja je liječena macitentanom i skupini koja je primala placebo iznosila je 11,8% odnosno 6,8%. U dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju u odraslih bolesnika s digitalnim ulceracijama povezanim sa sistemskom sklerozom, incidencije nuspojava perifernog edema u skupinama koje su liječene macitentanom 10 mg iznosile su 13,4% do 16,1%, odnosno 6,2% do 4,5% u placebo skupinama.

Odstupanja laboratorijskih nalaza

6

9009881656794 Jetrene aminotransferaze

Incidencija povišenja aminotransferaza (ALT/AST) > 3 × GGN iznosila je 3,4% za skupinu koja je primala macitentan 10 mg i 4,5% za skupinu koja je primala placebo u ispitivanju SERAPHIN, dvostruko slijepom ispitivanju u bolesnika s PAH-om. Povišenja > 5 × GGN dogodila su se u 2,5% bolesnika koji su primali macitentan 10 mg naspram 2% bolesnika koji su primali placebo.

9009881649185 Hemoglobin

U ispitivanju SERAPHIN, dvostruko slijepom ispitivanju u bolesnika s PAH-om, macitentan 10 mg povezan je sa srednjom vrijednosti pada hemoglobina naspram placeba od 1 g/dl. Pad u odnosu na početne vrijednosti u koncentraciji hemoglobina na ispod 10 g/dl prijavljen je u 8,7% bolesnika liječenih macitentanom 10 mg i 3,4% bolesnika liječenih placebom.

9009881649176 Leukociti

U ispitivanju SERAPHIN, dvostruko slijepom ispitivanju u bolesnika s PAH-om, macitentan od 10 mg povezan je s padom srednje vrijednosti broja leukocita u odnosu na početne vrijednosti od 0,7 × 109/L naspram izostanka promjene u bolesnika liječenih placebom.

9009881641557 Trombociti

U ispitivanju SERAPHIN, dvostruko slijepom ispitivanju u bolesnika s PAH-om, macitentan od 10 mg povezan je s padom srednje vrijednosti broja trombocita od 17 × 109/L naspram srednje vrijednosti pada od 11 × 109/L u bolesnika liječenih placebom.

Dugoročna sigurnost

Od 742 bolesnika koji su sudjelovali u pivotalnom dvostruko slijepom ispitivanju SERAPHIN,

550 bolesnika uključeno je u dugotrajni otvoreni produţetak ispitivanja. (Otvorena kohorta je uključila 182 bolesnika koji su nastavili uzimati 10 mg macitentana te 368 bolesnika koji su primali placebo ili 3 mg macitentana te su prešli na 10 mg macitentana)

Dugotrajno praćenje ovih 550 bolesnika tijekom medijana izloţenosti od 3,3 godine i maksimuma izloţenosti od 10,9 godina pokazalo je konzistentnost sigurnosnog profila s onim kako je iznad opisano za dvostruko slijepu fazu tijekom ispitivanja SERAPHIN.

Pedijatrijska populacija (u dobi od ≥ 2 do manje od 18 godina)

Sigurnost macitentana ocjenjivala se u ispitivanju TOMORROW, ispitivanju faze 3 u pedijatrijskih bolesnika s PAH-om. Ukupno su 72 bolesnika u dobi od ≥ 2 do manje od 18 godina randomizirana i primala macitentan. Srednja vrijednost dobi pri uključivanju u ispitivanje iznosila je 10,5 godina (raspon: 2,1 – 17,9 godina). Medijan trajanja liječenja u randomiziranom ispitivanju iznosio je 168,4 tjedna (raspon: 12,9 – 312,4 tjedna) u skupini koja je primala macitentan.

Sveukupno je sigurnosni profil u toj pedijatrijskoj populaciji odgovarao onomu opaţenom u odrasloj populaciji. Uz nuspojave navedene u gornjoj tablici, u pedijatrijskoj su populaciji prijavljene sljedeće dodatne nuspojave: infekcija gornjih dišnih putova (31,9%), rinitis (8,3%) i gastroenteritis (11.1%).

Pedijatrijska populacija (u dobi od ≥ 1 mjeseca do manje od 2 godine)

Uključeno je dodatnih 11 bolesnika u dobi od ≥ 1 mjeseca do manje od 2 godine, koji su primali Opsumit bez randomizacije: 9 bolesnika iz skupine koja je primala otvoreno liječenje u ispitivanju TOMORROW i 2 japanska bolesnika iz ispitivanja PAH3001. Pri uključivanju u ispitivanje raspon dobi bolesnika iz ispitivanja TOMORROW iznosio je 1,2 – 1,9 godina, a medijan trajanja liječenja 37,1 tjedan (raspon: 7,0 – 72,9 tjedana). Dva bolesnika iz ispitivanja PAH3001 pri uključivanju su bila stara 21 mjesec odnosno 22 mjeseca.

Sveukupno je sigurnosni profil u toj pedijatrijskoj populaciji odgovarao onomu opaţenom u odrasloj populaciji i pedijatrijskoj populaciji u dobi od ≥ 2 godine do manje od 18 godina. Međutim, dostupni su vrlo ograničeni klinički podaci o sigurnosti da bi se mogli donijeti robusni zaključci o sigurnosti primjene u pedijatrijskoj populaciji mlađoj od 2 godine.

6049264104739

Sigurnost macitentana u djece mlađe od 2 godine nije ustanovljena (vidjeti dio 4.2).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865241325641900988485661Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Macitentan je primijenjen u zdravih odraslih ispitanika kao pojedinačna doza do 600 mg. Uočene su nuspojave poput glavobolje, mučnine i povraćanja. U slučaju predoziranja, prema potrebi moraju se primijeniti standardne suportivne mjere. Nije vjerojatno da će dijaliza biti djelotvorna zbog visokog stupnja vezivanja macitentana za proteine plazme.

Farmakoterapijska skupina: antihipertenzivi, antihipertenzivi za plućnu arterijsku hipertenziju. ATK oznaka: C02KX04.

Mehanizam djelovanja

Endotelin (ET)-1 i njegovi receptori (ETA i ETB) posreduju različite učinke poput vazokonstrikcije, fibroze, proliferacije stanica, hipertrofije i upale. U uvjetima bolesti poput PAH-a, lokalni ET sustav je brojčano pojačan te je uključen u vaskularnu hipertrofiju i oštećenje organa.

Macitentan je peroralno aktivan, potentan antagonist endotelinskih receptora aktivan na ETA i na ETB receptorima i pribliţno 100 puta selektivniji za ETA u usporedbi s ETB in vitro. Macitentan pokazuje visoki afinitet i odrţivu zauzetost ET receptora u humanim stanicama glatkih mišića plućnih arterija. To sprječava endotelinom posredovanu aktivaciju drugog sustava glasnika koja uzrokuje vazokonstrikciju i proliferaciju stanica glatkih mišića.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost u bolesnika s plućnom arterijskom hipertenzijom

Multicentrično, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano, ispitivanje ishoda faze III, u paralelnim skupinama s fokusom na događaj (AC-055-302/SERAPHIN) provedeno je u 742 bolesnika sa simptomatskim PAH-om koji su bili nasumično raspodijeljeni u tri različite skupine za liječenje (placebo [N = 250], 3 mg [N = 250] ili 10 mg [N = 242] macitentana jednom dnevno), kako bi se procijenio dugoročni učinak na morbiditet ili mortalitet.

Na početku, većina uključenih bolesnika (64%) liječeni su stabilnom dozom specifične terapije

za PAH, bilo oralnim inhibitorima fosfodiesteraze (61%) i/ili inhaliranim/oralnim prostanoidima (6%).

Primarni ishod bilo je vrijeme do prve pojave događaja morbiditeta ili mortaliteta pa sve do kraja dvostruko slijepog liječenja, definiranog kao smrt ili atrijska septostomija ili transplantacija pluća ili početak primjene intravenskih (i.v.) ili supkutanih (s.c.) prostanoida ili druge vrste pogoršanja PAH-a. Druga pogoršanja PAH-a definirana su kao prisutnost sve tri sljedeće komponente: odrţani pad u

6-minutnoj udaljenosti hodanja (engl. 6-minute walk distance, 6MWD) od najmanje 15% od početne vrijednosti; pogoršanje simptoma PAH-a (pogoršanje funkcionalne klase SZO ili zatajenje desnog srca); te im je potrebno novo liječenje PAH-a. Svi su događaji potvrđeni od strane neovisnog povjerenstva za procjenu koje nije raspolagalo podacima o alokaciji terapije.

6049264104658Svim bolesnicima kontroliran je vitalni status do dovršetka ispitivanja. Dovršetak ispitivanja je

proglašen kad je dosegnut prethodno definirani broj događaja primarnih ishoda. U razdoblju između kraja liječenja i dovršetka ispitivanja, bolesnici su mogli primiti otvoreno liječenje macitentanom

10 mg ili zamjensku terapiju za PAH. Ukupni medijan trajanja dvostruko slijepog liječenja iznosio je 115 tjedana (do maksimalno 188 tjedana na macitentanu).

Srednja vrijednost dobi svih bolesnika iznosila je 46 godina (raspon 12 – 85 godina uključujući

20 bolesnika mlađih od 18 godina, 706 bolesnika u dobi između 18 i 74 godine i 16 bolesnika u dobi od 75 godina i starijih) dok je većina ispitanika bila bijele rase (55%) i ţenskog spola (77%). Pribliţno 52% bolesnika bili su u SZO funkcionalnoj klasi II, 46% ih je bilo u SZO funkcionalnoj klasi III,

a 2% u SZO funkcionalnoj klasi IV.

Idiopatski ili nasljedni PAH bio je najčešća etiologija u populaciji ispitivanja (57%), nakon čega je slijedio PAH zbog poremećaja vezivnog tkiva (31%), PAH povezan s korigiranom jednostavnom srčanom bolesti (8%) i PAH povezan s drugim etiologijama (lijekovi i toksini [3%] i HIV [1%]).

Mjere ishoda

Liječenje macitentanom 10 mg uzrokovalo je 45% smanjenje rizika (omjer hazarda [HR] 0,55; 97,5% CI: 0,39 do 0,76; log-rang p < 0,0001) kompozitne mjere ishoda morbiditeta/mortaliteta do

kraja liječenja kad je provedena usporedba s placebom [slika 1 i tablica 1]. Učinak liječenja utvrđen je ranije te je odrţan.

Djelotvornost macitentana 10 mg kao primarna mjera ishoda bila je konzistentna širom podskupina po dobi, spolu, etničkom podrijetlu, zemljopisnoj regiji, etiologiji, monoterapiji ili kombinaciji s drugim PAH terapijama i prema funkcionalnoj klasi SZO (I/II i III/IV).

Slika 1 Kaplan-Meierove procjene prvog dogaĎaja morbiditeta-mortaliteta u ispitivanju SERAPHIN

900430-5117325Broj pod rizikom

832104-567281Macitentan 10 mg 242 208 187 171 155 91 41 Placebo 250 188 160 135 122 64 23

Tablica 1 Saţetak ishoda dogaĎaja

832104-474979i.v./s.c. prostanoidom n (%) a = na temelju Coxova modela proporcionalnog hazarda

b = % bolesnika s događajem u 36. mjesecu = 100 × (1 - KM procjena) c = svi uzroci smrti do kraja liječenja neovisno o prijašnjem pogoršanju

Broj smrti od svih uzroka do kraja ispitivanja u skupini koja je primala macitentan 10 mg bio je 35 naspram 44 u skupini koja je primala placebo (HR 0,77; 97,5% CI: 0,46 do 1,28).

Rizik od smrti povezane s PAH-om ili hospitalizacije zbog PAH-a do kraja liječenja smanjen je

za 50% (HR 0,50; 97,5% CI: 0,34 do 0,75; log-rang p < 0,0001) u bolesnika koji su primali macitentan 10 mg (50 događaja) u usporedbi s placebom (84 događaja). U 36. mjesecu, 44,6% bolesnika liječenih placebom i 29,4% bolesnika na macitentanu 10 mg (smanjenje apsolutnog rizika = 15,2%) hospitalizirano je zbog PAH-a ili je umrlo od uzroka povezanih s PAH-om.

Simptomatske mjere ishoda

Funkcionalni kapacitet procijenjen je kao sekundarna mjera ishoda. Liječenje macitentanom 10 mg u 6. mjesecu rezultiralo je u placebom korigiranom srednjom vrijednosti porasta vrijednosti 6MWD od 22 metra (97,5% CI: 3 do 41; p = 0,0078). Procjena 6MWD po funkcionalnoj klasi rezultirala je placebom korigiranom srednjom vrijednosti porasta u odnosu na početnu vrijednost u 6. mjesecu za funkcionalne skupine SZO III/IV od 37 metara (97,5% CI: 5 do 69) te u funkcionalnoj skupini I/II od 12 metara (97,5% CI: -8 do 33). Porast u 6MWD postignut s macitentanom odrţan je tijekom trajanja ispitivanja.

Liječenje macitentanom 10 mg u 6. mjesecu uzrokovalo je 74% veću šansu za poboljšanje u funkcionalnoj klasi SZO u odnosu na placebo (omjer rizika 1,74; 97,5% CI: 1,10 do 2,74; p = 0,0063).

Macitentan 10 mg poboljšao je kvalitetu ţivota prema procjeni upitnikom SF-36.

Hemodinamske mjere ishoda

Hemodinamski parametri procijenjeni su na podskupini bolesnika (placebo [N = 67] te na onima koji su primali macitentan 10 mg [N = 57]) nakon 6 mjeseci liječenja. Bolesnici liječeni macitentanom 10 mg postigli su medijan smanjenja od 36,5% (97,5% CI: 21,7 do 49,2%) plućne vaskularne rezistencije te porast od 0,58% L/min/m2 (97,5% CI: 0,28 do 0,93 L/min/m2) kardijalnog indeksa u usporedbi s placebom.

Dugotrajni podaci o plućnoj arterijskoj hipertenziji

Tijekom dugotrajnog praćenja 242 bolesnika koji su bili liječeni s 10 mg macitentana u dvostruko slijepoj fazi ispitivanja SERAPHIN, od kojih su 182 bolesnika nastavila s macitentanom u otvorenom produţetku ispitivanja (SERAPHIN, otvorena faza) (dvostruko slijepa/otvorena kohorta), Kaplan- Meierove procjene preţivljenja u 1., 2., 5., 7. i 9. godini bile su 95%, 89%, 73%, 63% odnosno 53%. Medijan vremena praćenja bio je 5,9 godina.

Pedijatrijska populacija

Djelotvornost u pedijatrijskoj populaciji uglavnom se temelji na ekstrapolaciji podataka temeljem razina izloženosti usporedivih s onima koje se postižu uz raspon djelotvornih doza u odraslih, s obzirom na sličnost bolesti u djece i odraslih, kao i na potpornim podacima o djelotvornosti i sigurnosti iz ispitivanja faze 3 TOMORROW, opisanog u nastavku.

Multicentrično, otvoreno, randomizirano ispitivanje faze 3 s jednom otvorenom skupinom u produžetku ispitivanja (TOMORROW) provedeno je radi procjene farmakokinetike, djelotvornosti i sigurnosti macitentana u pedijatrijskih bolesnika sa simptomatskim PAH-om.

Primarna mjera ishoda bila je karakterizacija farmakokinetike (vidjeti dio 5.2).

604926480309H Ključna sekundarna objedinjena mjera ishoda bila je vrijeme do prve progresije bolesti koju je A L M E D 11 30 - 04 - 2025

potvrdilo Povjerenstvo za kliničke događaje (engl. Clinical Events Committee, CEC) u razdoblju od randomizacije do posjeta na kraju osnovnog razdoblja ispitivanja, a koja se definirala kao smrt (svi uzroci) ili atrijska septostomija ili Pottsova anastomoza ili stavljanje na popis za transplantaciju pluća ili hospitalizacija zbog pogoršanja PAH-a ili kliničko pogoršanje PAH-a. Kliničko pogoršanje PAH-a definiralo se kao potreba za uvođenjem ili uvođenje nove terapije specifične za PAH ili intravenskih diuretika ili kontinuirana primjena kisika I najmanje jedno od sljedećega: pogoršanje funkcionalne klase prema SZO-u ili pojava ili pogoršanje sinkope ili pojava ili pogoršanje najmanje 2 simptoma PAH-a ili pojava ili pogoršanje znakova zatajivanja desne strane srca koje ne odgovara na peroralne diuretike.

Druge sekundarne mjere ishoda uključivale su vrijeme do prve hospitalizacije zbog PAH-a koju je potvrdio CEC, vrijeme do smrti zbog PAH-a koju je potvrdio CEC, oboje u razdoblju od randomizacije do posjeta na kraju osnovnog razdoblja ispitivanja, vrijeme do smrti zbog bilo kojeg razloga od randomizacije do posjeta na kraju osnovnog razdoblja ispitivanja, promjenu funkcionalne klase prema SZO-u te podatke o vrijednosti N-terminalnog fragmenta prohormona moždanog natriuretskog peptida (engl. N-terminal probrain natriuremic peptide, NT-proBNP).

Pedijatrijska populacija (u dobi od ≥ 2 do manje od 18 godina)

Ukupno je 148 bolesnika u dobi od ≥ 2 do < 18 godina randomizirano u omjeru 1:1 za primanje macitentana ili standardnog liječenja. Standardno liječenje uključivalo je terapije koje nisu specifične za PAH i/ili najviše 2 lijeka specifična za PAH (uključujući drugi ERA) izuzevši macitentan i intravenske/supkutane prostanoide. Srednja vrijednost dobi bila je 9,8 godina (raspon: 2,1 – 17,9 godina), pri čemu je 35 (23,6%) bolesnika bilo u dobi od ≥ 2 do < 6 godina, 61 (41,2%) u dobi od ≥ 6 do < 12 godina, a njih 52 (35,1%) u dobi od ≥ 12 do < 18 godina. Većina bolesnika bila je bijele rase (51,4%) i ženskog spola (59,5%). Bolesnici su imali funkcionalnu klasu I (25,0%), II (56,1%) ili III (18,9%) prema kriterijima SZO-a.

Najčešća etiologija u ispitivanoj populaciji bio je idiopatski PAH (48,0%), a slijedili su PAH povezan s poslijeoperacijskom prirođenom srčanom bolešću (28,4%), PAH povezan s koincidentnom prirođenom srčanom bolešću (17,6%), nasljedni PAH (4,1%) i PAH povezan s bolešću vezivnog tkiva (2,0%). Koincidentna prirođena srčana bolest uključivala je samo tipično male koincidentne greške, kao što su pretrikuspidni ili posttrikuspidni šant, atrijski septalni defekt, ventrikularni septalni defekt ili otvoreni arterijski duktus, od kojih se nijedna ne smatra uzrokom prisutnog stupnja PAH-a.

Srednja vrijednost trajanja liječenja u randomiziranom ispitivanju iznosila je 183,4 tjedna u skupini liječenoj macitentanom te 130,6 tjedana u skupini koja je primala standardno liječenje.

U skupini liječenoj macitentanom opaženo je manje događaja ključne sekundarne mjere ishoda – progresije bolesti koju je potvrdio CEC – (21 događaj/73 bolesnika, 29%) nego u skupini koja je primala standardno liječenja (24 događaja/75 bolesnika, 32%), uz smanjenje apsolutnog rizika za 3%. Omjer hazarda iznosio je 0,828 (95% CI: 0,460; 1,492; 2-strana stratificirana p-vrijednost = 0,567). Na taj brojčani trend prema korisnom učinku uglavnom je utjecalo kliničko pogoršanje PAH-a.

Druge sekundarne analize djelotvornosti

Isti broj događaja prve potvrđene hospitalizacije zbog PAH-a opaţen je u objema skupinama (11 uz macitentan naspram 11 uz standardno liječenje; prilagođeni HR = 0,912; 95% CI: 0,393; 2,118). Što se tiče vremena do smrti zbog PAH-a koju je potvrdio CEC i smrti zbog bilo kojeg uzroka, zabilježeno je ukupno 7 smrtnih slučajeva (od kojih je 6 bilo uzrokovano PAH-om prema potvrdi CEC-a) u skupini liječenoj macitentanom u odnosu na 6 smrtnih slučajeva (od kojih su 4 bila uzrokovana PAH-om prema potvrdi CEC-a) u skupini koja je primala standardno liječenje.

Prijavljen je brojčano veći udio bolesnika s PAH-om funkcionalne klase I ili II prema SZO-u u skupini liječenoj macitentanom u odnosu na skupinu koja je primala standardno liječenje u 12. tjednu (88,7% u skupini liječenoj macitentanom naspram 81,7% u skupini koja je primala standardno liječenje) i u

24. tjednu (90,0% u skupini liječenoj macitentanom naspram 82,5% u skupini koja je primala standardno liječenje).

Liječenje macitentanom pokazalo je tendenciju postotnog smanjenja početne vrijednosti

NT-proBNP (pmol/L) u 12. tjednu u odnosu na skupinu koja je primala standardno liječenje (omjer geometrijskih srednjih vrijednosti: 0,72; 95% CI: 0,49 do 1,05), no rezultati nisu bili statistički značajni (2-strana p-vrijednost = 0,086). Taj neznačajan trend bio je manje izraţen u 24. tjednu (omjer geometrijskih srednjih vrijednosti: 0,97; 95% CI: 0,66 do 1,43; 2-strana p-vrijednost = 0,884).

Rezultati za djelotvornost u bolesnika u dobi od ≥ 2 do manje od 18 godina bili su slični onima u odraslih bolesnika.

Pedijatrijska populacija (u dobi od ≥ 1 mjeseca do manje od 2 godine)

Uključeno je dodatnih 11 bolesnika u dobi od ≥ 1 mjeseca do manje od 2 godine, koji su primali macitentan bez randomizacije: 9 bolesnika iz skupine koja je primala otvoreno liječenje u ispitivanju TOMORROW i 2 japanska bolesnika iz ispitivanja PAH3001. PAH3001 bilo je multicentrično, otvoreno, neusporedno ispitivanje faze 3 u japanskih pedijatrijskih bolesnika (u dobi od ≥ 3 mjeseca do manje od 15 godina) s PAH-om, provedeno radi procjene farmakokinetike i djelotvornosti macitentana.

Na početku ispitivanja, 6 bolesnika iz ispitivanja TOMORROW primalo je terapiju inhibitorom PDE5. Pri uključivanju u ispitivanje raspon dobi bolesnika iznosio je 1,2 – 1,9 godina. Bolesnici su imali PAH funkcionalne klase II (4 bolesnika) ili I (5 bolesnika) prema kriterijima SZO-a. Najčešća etiologija bio je PAH povezan s prirođenom srčanom bolešću (5 bolesnika), a zatim idiopatski PAH

(4 bolesnika). Na početku se primjenjivala dnevna doza od 2,5 mg macitentana dok bolesnici nisu navršili 2 godine. Nakon medijana praćenja od 37,3 tjedna ni u jednog bolesnika nisu zabiljeţeni događaj progresije bolesti koju je potvrdio CEC, hospitalizacija zbog PAH-a koju je potvrdio CEC, smrt zbog PAH-a koju je potvrdio CEC ni događaj smrti zbog bilo kojeg uzroka. Vrijednost

NT-proBNP sniţena je za 42,9% (n = 6) u 12. tjednu, za 53,2% (n = 5) u 24. tjednu te za 26,1% (n = 6) u 36. tjednu.

Na početku ispitivanja, 1 japanski bolesnik iz ispitivanja PAH3001 primao je terapiju inhibitorom PDE5. Oba su japanska bolesnika bila muškog spola, a pri uključivanju su bila stara 21 mjesec odnosno 22 mjeseca. Oba su ispitanika imala PAH funkcionalne klase I i II prema Panama kriterijima, a vodeća etiologija bio je poslijeoperacijski PAH. U 24. tjednu opaţeno je smanjenje početne vrijednosti NT-proBNP od -3,894 pmol/L odnosno -16,402 pmol/L.

U ovoj dobnoj skupini nije ustanovljena izloženost usporediva s onom u odraslih bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Farmakokinetika macitentana i njegovog aktivnog metabolita uglavnom je dokumentirana na zdravim odraslim ispitanicima. Izloţenost macitentanu u bolesnika s PAH-om bila je približno 1,2 puta veća nego kod zdravih ispitanika. Izloţenost aktivnom metabolitu, koji je pribliţno 5 puta manje potentan od macitentana, u bolesnika bila je približno 1,3 puta veća nego kod zdravih ispitanika. Farmakokinetika macitentana u bolesnika s PAH-om nije bila pod utjecajem teţine bolesti.

Nakon ponovljene primjene, farmakokinetika macitentana je proporcionalna dozi do i uključujući 30 mg.

Apsorpcija

Maksimalne plazmatske koncentracije macitentana postiţu se otprilike 8–9 sati nakon primjene filmom obloženih tableta i tableta za oralnu suspenziju. Stoga se plazmatske koncentracije macitentana i njegovog aktivnog metabolita smanjuju polako s prividnim poluvijekom eliminacije od pribliţno 16 odnosno 48 sati.

6049264146334

U zdravih ispitanika, izloţenost macitentanu i njegovom aktivnom metabolitu nije izmijenjena u prisutnosti hrane i stoga se macitentan moţe uzimati s hranom ili bez nje.

Distribucija

Macitentan i njegov aktivni metabolit u velikoj se mjeri veţu za proteine plazme (> 99%), prvenstveno na albumin i u manjoj mjeri na alfa-1 kiseli glikoprotein. Macitentan i njegov aktivni metabolit

ACT-132577 dobro se distribuiraju u tkiva kako je to naznačeno prividnim volumenom distribucije (Vss/F) od približno 50 L za macitentan odnosno 40 L za ACT-132577.

Biotransformacija

Macitentan ima četiri primarna puta metaboličke razgradnje. Oksidativna depropilacija sulfamida daje farmakološki aktivni metabolit. Ova reakcija ovisi o sustavu citokroma P450, uglavnom CYP3A4 (približno 99%) s manjim doprinosima CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19. Aktivni metabolit cirkulira u humanoj plazmi i može doprinijeti farmakološkom učinku. Drugi metabolički putevi daju produkte bez farmakološke aktivnosti. Kod tih puteva najvaţniju ulogu igra CYP2C9, uz manji doprinos CYP2C8, CYP2C19 i CYP3A4.

Eliminacija

Macitentan se izlučuje samo nakon opseţnog metabolizma. Glavni put izlučivanja je putem mokraće na što otpada otprilike 50% doze.

Posebne populacije

Utjecaj dobi, spola ili etničkog podrijetla na farmakokinetiku macitentana i njegovog aktivnog metabolita nije klinički značajan.

Oštećenje funkcije bubrega

Izloženost macitentanu i njegovom aktivnom metabolitu povećana je za 1,3 odnosno 1,6 puta u odraslih bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega. Ovaj porast nije se smatrao klinički značajnim (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Izloţenost macitentanu bila je smanjena za 21%, 34% i 6% te za aktivni metabolit za 20%, 25% odnosno 25% u odraslih ispitanika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre. Ovo smanjenje nije se smatralo klinički značajnim (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Pedijatrijska populacija (u dobi od ≥ 1 mjeseca do manje od 18 godina)

Farmakokinetika macitentana i njegova aktivnog metabolita aprocitentana okarakterizirana je u

47 pedijatrijskih bolesnika u dobi od ≥ 2 godine i 11 bolesnika u dobi od ≥ 1 mjeseca do manje od 2 godine.

Reţimi doziranja macitentana na temelju tjelesne teţine doveli su do opaţenih/simuliranih razina izloženosti u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do manje od 18 godina koje su bile usporedive s izloţenošću u odraslih bolesnika s PAH-om i zdravih ispitanika koji su primali dozu od 10 mg jednom dnevno.

U dobnoj skupini od ≥ 1 mjeseca do manje od 2 godine nisu postignute razine izloţenosti macitentanu usporedive s onima u odraslih bolesnika s PAH-om koji su primali dozu od 10 mg jednom dnevno (vidjeti dio 4.2).

U pasa je macitentan smanjio krvni tlak pri izloţenosti sličnoj terapijskoj izloţenosti u ljudi. Zadebljanje intime koronarnih arterija uočeno je pri 17 puta većoj izloţenosti nego kod ljudi nakon 4 do 39 tjedana liječenja. Zbog osjetljivosti specifične za pojedine vrste i sigurnosne granice, smatra se da ovaj nalaz nije relevantan za ljude.

Povećana teţina jetre i hepatocelularna hipertrofija uočene su u miševa, štakora i pasa nakon liječenja macitentanom. Ove su promjene bile uvelike reverzibilne i smatrane su bezopasnim prilagodbama

14 30 - 04 - 2025

60492649817100

Macitentan je inducirao minimalnu do blagu hiperplaziju sluznice i upalnu infiltraciju podsluznice nosne šupljine u ispitivanjima kancerogenosti na miševima u svim dozama. Nisu zabiljeţene nikakve promjene na nosnoj šupljini u tromjesečnom ispitivanju toksičnosti u miševa ili štakora i pasa.

Macitentan se nije pokazao genotoksičan u standardnoj bateriji in vitro i in vivo testova. Macitentan nije bio fototoksičan in vivo nakon pojedinačne doze pri izloţenosti do 24 puta većoj od izloţenosti u ljudi.

Dvogodišnja ispitivanja kancerogenosti u miševa i štakora, nisu otkrila kancerogeni potencijal pri izloţenosti 18 puta većoj odnosno 116 puta većoj od izloţenosti kod ljudi.

Dilatacija tubula testisa uočena je u ispitivanjima kronične toksičnosti kod muţjaka štakora i pasa sa sigurnosnom granicom od 11,6 odnosno 5,8. Dilatacija tubula bila je u potpunosti reverzibilna. Nakon 2 godine liječenja, atrofija tubula testisa uočena je u štakora pri 4 puta većoj izloţenosti od one kod ljudi.

Hipospermatogeneza je uočena u doživotnom ispitivanju kancerogenosti u štakora i ispitivanjima toksičnosti s ponovljenom dozom u pasa pri izloţenostima koje pruţaju sigurnosne granice od 9,7 u štakora i 23 u pasa. Sigurnosne granice za plodnost bile su 18 za muţjake i 44 za ţenke štakora. Nisu uočene nikakve promjene na testisima u miševa nakon liječenja u trajanju do dvije godine.

Macitentan se pokazao teratogen u kunića i štakora pri svim ispitanim dozama. U obje vrste uočeni su kardiovaskularni poremećaji te nenormalna fuzija mandibularnog luka.

Primjena macitentana na ženkama štakora od kasnog graviditeta do laktacije pri izloţenosti majke 5 puta većoj od izloţenosti kod ljudi uzrokovala je smanjeno preţivljavanje mladunčadi i oštećenje

sposobnosti razmnoţavanja podmlatka izloţenog macitentanu tijekom kasne faze boravka u maternici i putem mlijeka tijekom perioda sisanja.

Liječenje mladih štakora od postnatalnog dana 4 do dana 114 uzrokovalo je smanjeno dobivanje na tjelesnoj teţini, koje je imalo sekundarne učinke na razvoj (blaga odgoda spuštanja testisa, reverzibilna redukcija duljine dugih kostiju i produljeni ciklus estrusa). Kod izloţenosti sedam puta većoj od izloţenosti kod ljudi uočeni su blago povišen preimplantacijski i postimplantacijski gubitak, smanjen prosječan broj mladunčadi i smanjena teţina testisa i epididimisa. Atrofija tubula testisa i minimalni učinci na reproduktivne varijable kao i na morfologiju sperme uočeni su pri izloţenosti 3,8 puta većoj od one kod ljudi.

Jezgra tablete: manitol

celuloza, mikrokristalična povidon K-30

natrijev škroboglikolat (vrsta A) magnezijev stearat

Film-ovojnica:

poli(vinilni alkohol) (E1203) titanijev dioksid (E171) PEG 3350 (E1521)

talk (E533b)

15

Nije primjenjivo.

3 godine

Blisteri: Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C.

Bočice: Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

PVC/PVdC/Alu blisteri koji sadrţe 30, 60 ili 120 filmom obloţenih tableta ili PVC/PVdC/Alu perforiranim blisterima za jediničnu dozu koji sadrţe 30x1 filmom obloţenih tableta.

HDPE bočica s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu i 2 jedinice silikagel sredstva za sušenje: 30 filmom obloţenih tableta.

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva.

Macitentan Teva sadrži djelatnu tvar macitentan koja pripada skupini lijekova zvanih „antagonisti receptora endotelina“.

Macitentan Teva se koristi za dugoročno liječenje plućne arterijske hipertenzije (PAH):

 u odraslih osoba s bolešću funkcionalne klase II do III prema kriterijima Svjetske zdravstvene organizacije (SZO)

 u djece mlaĎe od 18 godina i tjelesne težine od najmanje 40 kg s bolešću funkcionalne klase II do III prema kriterijima SZO-a.

Može se koristiti samostalno ili u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje PAH-a. PAH je visoki krvni tlak u krvnim žilama koje prenose krv iz srca u pluća (plućne arterije). U osoba s PAH-om ove se arterije sužavaju tako da srce teže pumpa krv kroz njih. To uzrokuje umor, omaglicu i nedostatak zraka kod ljudi.

Macitentan Teva širi plućne arterije što olakšava srcu pumpanje krvi kroz njih. To snižava krvni tlak, olakšava simptome te poboljšava tijek bolesti.

Nemojte uzimati Macitentan Teva

- ako ste alergični na macitentan, soju ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

- ako ste trudni, ako planirate zatrudnjeti ili ako biste mogli zatrudnjeti jer ne koristite pouzdanu metodu kontrole začeća (kontracepcija). Pogledajte dio „Trudnoća i dojenje“.

- ako dojite. Pogledajte dio „Trudnoća i dojenje“.

- ako bolujete od bolesti jetre ili ako su Vam razine jetrenih enzima u krvi vrlo visoke. Razgovarajte sa svojim liječnikom, koji će odlučiti je li taj lijek prikladan za Vas.

Ako se išta od navedenog odnosi na Vas, molimo obavijestite svog liječnika.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Macitentan Teva.

Trebat ćete krvne pretrage, kako to navodi Vaš liječnik

Vaš liječnik će provesti krvne pretrage prije početka liječenja lijekom Macitentan Teva i tijekom liječenja kako bi ispitao:

- imate li anemiju (smanjeni broj crvenih krvnih stanica) - radi li Vam jetra ispravno

Ako imate anemiju (smanjeni broj crvenih krvnih stanica), možete imati sljedeće znakove: - omaglica

- umor/malaksalost/slabost

- ubrzan puls, osjećaj lupanja srca - bljedilo kože

Ako primijetite bilo koji od navedenih znakova, obavijestite svog liječnika.

Znakovi da Vaša jetra ne radi normalno mogu uključivati: - mučninu

- povraćanje - vrućicu

- bol u trbuhu (abdomenu)

- žutilo kože i bjeloočnica (žuticu) - tamno obojanu mokraću

- svrbež kože

- neuobičajeni umor ili iscrpljenost (letargiju ili umor)

- sindrom nalik gripi (bol u zglobovima i mišićima s vrućicom)

Ukoliko primijetite ijedan od ovih znakova, odmah obavijestite svog liječnika.

Ako imate problema s bubrezima, obavijestite svog liječnika prije primjene lijeka Macitentan Teva. Macitentan može dovesti do sniženja krvnog tlaka i smanjenja hemoglobina u bolesnika s bubrežnim problemima.

U bolesnika sa venookluzivnom bolešću pluća (začepljenje plućnih vena), primjena lijekova za liječenje PAH-a, uključujući Macitentan Teva, može izazvati plućni edem. Ako kod uzimanja lijeka Macitentan Teva imate znakove plućnog edema, poput iznenadnog, značajno pojačanog nedostatka zraka i smanjenog unosa kisika, odmah obavijestite svog liječnika. Vaš liječnik može obaviti dodatne pretrage i odrediti koji je režim liječenja najprikladniji za Vas.

Djeca i adolescenti

Nemojte davati ovaj lijek djeci mlaĎoj od 2 godine jer djelotvornost i sigurnost nisu utvrĎene.

Drugi lijekovi i Macitentan Teva

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. Macitentan Teva može utjecati na druge lijekove.

Učinci lijeka Macitentan Teva ili drugih lijekova mogu se promijeniti ako uzimate lijek Macitentan Teva zajedno s drugim lijekovima uključujući one navedene u nastavku. Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova:

- rifampicin, klaritromicin, telitromicin, ciprofloksacin, eritromicin (antibiotici za liječenje infekcija),

- fenitoin (lijek za liječenje epileptičkih napadaja), - karbamazepin (za liječenje depresije i epilepsije),

- gospina trava (biljni pripravak koji se koristi za liječenje depresije), - ritonavir, sakvinavir (koriste se za liječenje HIV infekcije),

- nefazodon (koristi se za liječenje depresije),

- ketokonazol (osim šampona), flukonazol, itrakonazol, mikonazol, vorikonazol (lijekovi protiv gljivičnih infekcija),

- amiodaron (za kontrolu srčanog ritma),

- ciklosporin (koristi se za sprječavanje odbacivanja organa nakon presaĎivanja),

- diltiazem, verapamil (za liječene visokog krvnog tlaka ili odreĎenih srčanih problema)

Macitentan Teva s hranom

Ako uzimate piperin kao dodatak prehrani, to može promijeniti način na koji tijelo odgovara na neke lijekove, uključujući Macitentan Teva. U tom slučaju obavijestite svog liječnika ili ljekarnika.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Macitentan Teva može naškoditi neroĎenoj djeci začetoj prije, tijekom ili neposredno nakon liječenja.

- Ako postoji mogućnost da zatrudnite, koristite pouzdanu metodu kontrole začeća (kontracepcije) dok uzimate lijek Macitentan Teva. Razgovarajte sa svojim liječnikom o tome.

- Nemojte uzimati Macitentan Teva ako ste trudni ili planirate zatrudnjeti.

- Ako zatrudnite ili mislite da biste mogli zatrudnjeti dok uzimate Macitentan Teva, ili kratko nakon prekida uzimanja lijeka Macitentan Teva (do 1 mjeseca), odmah potražite svog liječnika.

Ako ste žena koja bi mogla zatrudnjeti, Vaš liječnik će od Vas tražiti da obavite testiranje na trudnoću prije početka uzimanja lijeka Macitentan Teva te redovito (jednom mjesečno) sve dok uzimate Macitentan Teva.

Nije poznato prelazi li Macitentan Teva u majčino mlijeko. Nemojte dojiti dok uzimate Macitentan Teva. Razgovarajte sa svojim liječnikom o tome.

Plodnost

Ako ste muškarac i uzimate Macitentan Teva, postoji mogućnost da će Vam ovaj lijek smanjiti broj spermija. Razgovarajte sa svojim liječnikom ako imate bilo kakvih pitanja ili ste zabrinuti u vezi navedenoga.

Upravljanje vozilima i strojevima

Macitentan Teva može uzrokovati nuspojave poput glavobolje i sniženog krvnog tlaka (navedene u dijelu 4.), a simptomi Vašeg stanja Vas takoĎer mogu učiniti manje sposobnima za upravljanje vozilima ili rad sa strojevima.

Macitentan Teva sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Macitentan Teva smije propisati samo liječnik s iskustvom u liječenju plućne arterijske hipertenzije.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ako niste sigurni.

Odrasli i djeca mlaĎa od 18 godina i tjelesne težine od najmanje 40 kg

Preporučena doza lijeka Macitentan Teva je jedna tableta od 10 mg, jednom dnevno. Progutajte tabletu cijelu, s čašom vode, nemojte žvakati ili lomiti tabletu. Macitentan Teva možete uzeti s hranom ili bez nje. Najbolje je uzeti tabletu u isto vrijeme svaki dan.

Za djecu tjelesne težine manje od 40 kg Macitentan Teva je dostupan u obliku tableta za oralnu suspenziju od 2,5 mg. Liječnik će Vam dati upute o Vašoj dozi.

Ako uzmete više lijeka Macitentan Teva nego što ste trebali

Ako ste uzeli više tableta nego što ste trebali, možete osjetiti glavobolju, mučninu ili povraćanje. Obratite se liječniku za savjet.

Ako ste zaboravili uzeti Macitentan Teva

Ako ste zaboravili uzeti Macitentan Teva, uzmite dozu čim se sjetite, a potom nastavite uzimati svoje tablete u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu.

Ako prestanete uzimati Macitentan Teva

Macitentan Teva je terapija koju trebate nastaviti uzimati kako biste kontrolirali svoj PAH. Nemojte prestati uzimati Macitentan Teva osim ako se niste o tome dogovorili sa svojim liječnikom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Manje česte ozbiljne nuspojave (mogu se javiti kod do 1 na 100 osoba)

 alergijske reakcije (oticanje oko očiju, lica, usana, jezika ili grla, svrbež i/ili osip) Ako primijetite bilo koji od navedenih znakova, odmah obavijestite svog liječnika.

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti kod više od 1 na 10 osoba)

 anemija (nizak broj crvenih krvnih stanica) ili sniženi hemoglobin  glavobolja

 bronhitis (upala dišnih putova)  nazofaringitis (upala grla i nosa)

 edem (oticanje), naročito gležnjeva i stopala

Česte nuspojave (mogu se javiti kod do 1 na 10 osoba)  faringitis (upala grla)

 influenca (gripa)

 infekcija mokraćnog sustava (infekcija mokraćnog mjehura)  hipotenzija (niski krvni tlak)

 kongestija nosa (začepljen nos)

 povišene vrijednosti jetrenih pretraga

 leukopenija (snižene vrijednosti leukocita)

 trombocitopenija (snižene vrijednosti trombocita)  navale crvenila (crvenilo kože)

 pojačano krvarenje iz maternice

Nuspojave u djece i adolescenata

Navedene nuspojave mogu se javiti i u djece. Dodatne nuspojave vrlo često opažene kod djece uključuju infekciju gornjih dišnih putova (infekciju nosa, sinusa ili grla) i gastroenteritis (upalu želuca i crijeva). Rinitis (svrbež nosa, curenje iz nosa ili začepljen nos) je često opažen kod djece.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem

nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete M E D

pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Macitentan Teva se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji, bočici i blisteru iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Macitentan Teva sadrži

- Djelatna tvar je macitentan. Jedna tableta sadrži 10 mg macitentana.

- Drugi sastojci su; jezgra tablete: manitol, mikrokristalična celuloza, povidon K-30, natrijev škroboglikolat, vrsta A, magnezijev stearat. Film ovojnica: poli (vinilni alkohol) (E1203), titanijev dioksid (E171), PEG 3350 (E1521), talk (E533b).

Kako Macitentan Teva izgleda i sadržaj pakiranja

Bijela, okrugla filmom obložena tableta, s utisnutim “TV” s jedne i “J7” s druge strane. Promjer tablete je približno 5 mm.

Macitentan Teva filmom obložene tablete dostupne su blisterima koji sadrže 30, 60 ili 120 filmom obloženih tableta, perforiranim blisterima za jediničnu dozu koji sadrže 30x1 filmom obloženih tableta ili bočici (sa sredstvom za sušenje) koja sadrži 30 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Teva GmbH

Graf-Arco-Strasse 3 89079 Ulm Njemačka

ProizvoĎač

Balkanpharma - Dupnitsa AD 3 Samokovsko Shosse Str. 2600 Dupnitsa

Bugarska

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku PLIVA HRVATSKA d.o.o.

Prilaz baruna Filipovića 25 10 000 Zagreb

Tel: 01 37 20 000

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim

nazivima:

Nizozemska: Macitentan Teva 10 mg, filmomhulde tabletten Austrija: Macitentan ratiopharm 10 mg Filmtabletten

Belgija: Macitentan Teva 10 mg filmomhulde tabletten/comprimés pelliculés/Filmtabletten Bugarska: Macitentan Teva 10 mg filmirani tabletki; Macitentan Teva 10 mg film-coated tablets

Češka: Macitentan Teva

Njemačka: Macitentan-ratiopharm 10 mg Filmtabletten Danska: Macitentan Teva

Španjolska: Macitentan Teva 10 mg comprimidos recubiertos con pelicula EFG MaĎarska: Macitentan Teva 10 mg filmtabletta

Irska: Macitentan Teva 10 mg film-coated tablets Island: Macitentan Teva

Italija: Macitentan Teva

Luksemburg: Macitentan-ratiopharm 10 mg Filmtabletten Norveška: Macitentan Teva

Poljska: Macitentan Teva Portugal: Macitentano Teva

Rumunjska: Macitentan Teva 10 mg comprimate filmate Švedska: Macitentan Teva

Slovačka: Macitentan Teva 10 mg

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u travnju 2025.