Lupkynis*

Lupkynis je u kombinaciji s mofetilmikofenolatom indiciran za liječenje odraslih bolesnika s aktivnim lupusnim nefritisom klase III, IV ili V (uključujući mješovite klase III/V i IV/V).

Liječenje lijekom Lupkynis mora započeti i nadzirati kvalificiran liječnik s iskustvom u postavljanju dijagnoze i liječenju lupusnog nefritisa.

Doziranje

Preporučena doza je 23,7 mg (tri meke kapsule od 7,9 mg), dva puta na dan.

Lijek Lupkynis preporučuje se primjenjivati dosljedno u razmacima koji su što je moguće bliži 12 sati, a najmanji razmak između doza smije biti 8 sati. Ako se doza propusti, potrebno ju je uzeti što je prije moguće unutar 4 sata od propuštene doze. Ako je od propuštene doze prošlo više od 4 sata, sljedeću dozu potrebno je uzeti prema uobičajenom rasporedu. Sljedeća doza ne smije se udvostručiti.

Lijek Lupkynis treba se primjenjivati u kombinaciji s mofetilmikofenolatom.

Liječnici trebaju procijeniti djelotvornost liječenja nakon najmanje 24 tjedna te provesti odgovarajuću analizu koristi i rizika za nastavak liječenja.

Prilagodba doze prema eGFR-u

Prije početka liječenja voklosporinom preporučuje se odrediti početnu vrijednost procijenjene brzine glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) te je zatim pratiti svaka dva

2

tjedna tijekom prvog mjeseca liječenja, a nakon toga svaka četiri tjedna.

Prilagodbe doze potrebne su u bolesnika u kojih se potvrdi smanjen eGFR (tj. u dva uzastopna mjerenja unutar 48 sati) ispod 60 ml/min/1,73 m2. Ako je eGFR i dalje ≥ 60 ml/min/1,73 m2 nije potrebna prilagodba doze (vidjeti tablicu 1).

Tablica 1: Preporučene prilagodbe doze prema eGFR-u

903732-1635026Potvrđeno smanjenje eGFR-a u odnosu na početnu vrijednost1 Preporuka Smanjenje za ≥ 30 % Prekinuti primjenu voklosporina. Nakon oporavka eGFR-a ponovo započeti liječenje dozom od 7,9 mg (jedna kapsula) dva puta na dan te povećavati dozu prema podnošljivosti na temelju funkcije bubrega. Smanjenje za > 20 %, a < 30 % Smanjiti dozu voklosporina za 7,9 mg (jednu kapsulu) dva puta na dan. Provjeriti eGFR unutar 2 tjedna; ako se eGFR ne oporavi, smanjiti dozu za još 7,9 mg (jednu kapsulu) dva puta na dan. Smanjenje za ≤ 20 % Nastaviti s dosadašnjim doziranjem i pratiti. 1 Ako je eGFR i dalje ≥ 60 ml/min/1,73 m2, nije potrebno ništa poduzimati

U bolesnika kod kojih je bilo potrebno smanjenje doze preporučuje se provjeriti oporavak eGFR-a unutar dva tjedna. U bolesnika u kojih je doza lijeka Lupkynis smanjena zbog smanjenja eGFR-a, potrebno je razmotriti povećanje doze za 7,9 mg dva puta na dan za svako mjerenje eGFR-a koje pokaže vrijednost ≥ 80 % početne vrijednosti. Ne smije se premašiti početna doza.

Istodobna primjena s umjerenim inhibitorima CYP3A4

Kada se lijek Lupkynis primjenjuje istodobno s umjerenim inhibitorima citokroma P450 (CYP)3A4 (npr. verapamilom, flukonazolom, diltiazemom), dnevna doza mora se smanjiti na 15,8 mg ujutro i 7,9 mg navečer (vidjeti dio 4.5).

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A, odnosno B) preporučena početna doza iznosi 15,8 mg dva puta na dan. Učinak voklosporina u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) nije procijenjen te se voklosporin ne preporučuje u toj populaciji bolesnika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Preporučuje se pažljivo pratiti funkciju bubrega (vidjeti tablicu 1 i dio 4.4). Podaci o primjeni lijeka Lupkynis u bolesnika s početnom vrijednošću eGFR-a od 30 do < 45 ml/min/1,73 m2 su ograničeni. U tih se bolesnika primjena lijeka Lupkynis preporučuje samo ako korist nadmašuje rizik, i to u početnoj dozi od 23,7 mg dva puta na dan.

Lijek Lupkynis nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega

(eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) te se stoga ne preporučuje u tih bolesnika, osim ako korist nadmašuje rizik. Ako se primjenjuje, preporučena početna doza iznosi 15,8 mg dva puta na dan (vidjeti dio 5.2).

Starije osobe

Podaci za bolesnike s lupusnim nefritisom u dobi > 65 godina su ograničeni, a za bolesnike u dobi > 75 godina nema podataka. Lijek Lupkynis se ne preporučuje u bolesnika starijih od 75 godina (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Lupkynis u djece i adolescenata u dobi od 5 do 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Nema relevantne primjene lijeka Lupkynis u djece mlađe od 5 godina za indikaciju lupusnog nefritisa.

3

Način primjene

Peroralna primjena.

Meke kapsule moraju se progutati cijele i mogu se uzimati s hranom ili bez nje.

Ne preporučuje se uzimati lijek Lupkynis s grejpom ili sokom od grejpa (vidjeti dio 4.5).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobna primjena voklosporina i jakih inhibitora CYP3A4 (npr. ketokonazola, itrakonazola, klaritromicina) (vidjeti dio 4.5).

Limfomi i druge maligne bolesti

Imunosupresivi povećavaju rizik od razvoja limfoma i drugih malignih bolesti, osobito na koži. Preporučuje se bolesnicima savjetovati da izbjegavaju ili ograniče izlaganje sunčevoj i UV svjetlosti bez zaštite.

Ozbiljne infekcije

Imunosupresivi, uključujući voklosporin, mogu povećati rizik od razvoja bakterijskih, virusnih, gljivičnih i protozoalnih infekcija, uključujući i oportunističke infekcije koje mogu biti ozbiljne ili smrtonosne (vidjeti dio 4.8). Tijekom liječenja voklosporinom, bolesnike se mora pažljivo pratiti radi mogućih infekcija. Ako se razvije infekcija, potrebno je procijeniti korist od nastavka liječenja voklosporinom u odnosu na rizik od nastavka primjene.

Bubrežna toksičnost

U bolesnika liječenih voklosporinom uočene su nuspojave akutnog pogoršanja funkcije bubrega ili smanjenje eGFR-a, kao i s drugim inhibitorima kalcineurina. U prva četiri tjedna liječenja voklosporinom uočeno je hemodinamsko smanjenje eGFR-a (vidjeti dio 4.8). To se može zbrinuti prilagodbom doze. Preporučuje se redovito praćenje vrijednosti eGFR-a (vidjeti dio 4.2).

Izolirana aplazija crvene krvne loze

U bolesnika liječenih drugim inhibitorima kalcineurina prijavljeni su slučajevi izolirane aplazije crvene krvne loze (engl. pure red cell aplasia, PRCA). Svi ti bolesnici imali su čimbenike rizika za razvoj PRCA-e, kao što su infekcija parvovirusom B19, primarna bolest ili istodobno liječenje povezana s PRCA-om. Mehanizam razvoja PRCA-e uzrokovane primjenom inhibitora kalcineurina nije razjašnjen. Ako se dijagnosticira PRCA, potrebno je razmotriti prekid primjene lijeka Lupkynis.

Hiperkalijemija

Kod liječenja inhibitorima kalcineurina, uključujući voklosporin, prijavljena je hiperkalijemija koja može biti ozbiljna i zahtijevati liječenje (vidjeti dio 4.8). Istodobna primjena lijekova koji su povezani s hiperkalijemijom (npr. diuretici koji štede kalij, inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE inhibitori), blokatori angiotenzinskih receptora (ARB)) može povećati rizik od hiperkalijemije. Preporučuje se tijekom liječenja periodički pratiti razine kalija u serumu bolesnika.

Hipertenzija

Voklosporin može uzrokovati ili pogoršati sistemsku hipertenziju (vidjeti dio 4.8). Nakon uvođenja voklosporina potrebno je pratiti krvni tlak svaka dva tjedna tijekom prvih mjesec dana, a zatim prema

4

kliničkim indikacijama. U slučaju klinički značajnog porasta krvnog tlaka potrebno je slijediti preporuke u tablici 2.

Tablica 2: Preporuke za liječenje hipertenzije

903732-1149245Krvni tlak Preporuka Sistolički tlak > 130 i ≤ 165 mmHg i dijastolički tlak > 80 i ≤ 105 mmHg Može se uvesti/prilagoditi antihipertenzivna terapija Krvni tlak > 165/105 mmHg, sa simptomima hipertenzije Prekinuti primjenu voklosporina i uvesti/prilagoditi antihipertenzivnu terapiju

Produljenje QT intervala

Primjena voklosporina u kombinaciji s drugim lijekovima za koje se zna da produljuju QTc interval može dovesti do klinički značajnog produljenja QT intervala. Određene okolnosti, uključujući bradikardiju, hipokalijemiju ili hipomagnezijemiju, istodobnu primjenu drugih lijekova koji produljuju QTc interval te kongenitalno produljenje QT intervala, mogu povećati rizik od pojave torsades de pointes i/ili iznenadne smrti povezane s primjenom lijekova koji produljuju QT interval.

Neurotoksičnost

Bolesnici koji se liječe imunosupresivima, uključujući voklosporin, imaju povećan rizik od neurotoksičnosti (vidjeti dio 4.8). Bolesnike je potrebno pratiti radi nastupa novih ili pogoršanja postojećih neuroloških simptoma, uključujući napadaje, tremor ili znakove i simptome koji upućuju na sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (engl. posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) te je, u slučaju njihove pojave, potrebno razmotriti smanjenje doze ili prekid primjene voklosporina.

Oštećenje funkcije jetre

Voklosporin nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C) te se stoga njegova primjena ne preporučuje u toj populaciji bolesnika.

Cijepljenje

Imunosupresivi mogu utjecati na odgovor na cjepivo te cijepljenje tijekom liječenja voklosporinom može biti manje djelotvorno. Potrebno je izbjegavati primjenu živih atenuiranih cjepiva.

Istodobna primjena s drugim lijekovima

Istodobna primjena voklosporina s umjerenim ili jakim induktorima CYP3A4 se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Sigurnost i djelotvornost voklosporina u kombinaciji s ciklofosfamidom nisu ustanovljene.

Pomoćne tvari

Etanol

Ovaj lijek sadrži 21,6 mg alkohola (etanola) u jednoj mekoj kapsuli. Dakle, doza od 23,7 mg lijeka Lupkynis sadrži 64,8 mg etanola. Količina alkohola u dozi od 23,7 mg ovog lijeka odgovara količini koja se nalazi u manje od 2 ml piva ili 1 ml vina. Mala količina alkohola prisutna u ovom lijeku neće imati nikakav zamjetan učinak.

Sorbitol

Ovaj lijek sadrži 28,7 mg sorbitola u jednoj mekoj kapsuli. Treba uzeti u obzir aditivni učinak istodobno primijenjenih lijekova koji sadrže sorbitol (ili fruktozu) te unos sorbitola (ili fruktoze)

5

prehranom. Sadržaj sorbitola u lijekovima za peroralnu primjenu može utjecati na bioraspoloživost drugih istodobno primijenjenih lijekova za peroralnu primjenu.

Sojin lecitin (mogući ostaci iz proizvodnog procesa)

Ovaj lijek može sadržavati sojin lecitin u tragovima. Bolesnici koji su imali anafilaktičke reakcije na soju ili kikiriki ne smiju uzimati ovaj lijek.

Voklosporin se metabolizira putem CYP3A4 i inhibitor je P-glikoproteina (P-gp) i polipeptida za prijenos organskih aniona (engl. organic-anion.transporting polypeptide, OATP) OATP1B1 i OATP1B3.

Mogući utjecaj drugih lijekova na izloženost voklosporinu

Voklosporin se metabolizira putem CYP3A4. Istodobna primjena lijekova ili biljnih pripravaka za koje je poznato da inhibiraju ili induciraju CYP3A4 može utjecati na metabolizam voklosporina te tako uzrokovati porast ili pad razine voklosporina u krvi.

Inhibitori CYP3A4

Izloženost voklosporinu bila je 18,6 puta veća u prisutnosti jakog inhibitora CYP3A4 ketokonazola u odnosu na izloženost pri primjeni samog voklosporina. Istodobna primjena voklosporina s jakim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazolom, itrakonazolom, klaritromicinom) je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Izloženost voklosporinu bila je 2,71 puta veća u prisutnosti umjerenog inhibitora CYP3A4 verapamila u odnosu na izloženost pri primjeni samog voklosporina. Kada se voklosporin primjenjuje istodobno s umjerenim inhibitorom CYP3A4 (npr. verapamilom, flukonazolom, eritromicinom, diltiazemom, grejpom ili sokom od grejpa) potrebno je smanjiti dozu na 15,8 mg ujutro i 7,9 mg navečer (vidjeti dio 4.2).

Slabi inhibitori CYP3A4 mogu povećati izloženost voklosporinu, ali nisu provedena ispitivanja in vivo. Nije potrebna prilagodba doze kada se voklosporin primjenjuje istodobno sa slabim inhibitorima CYP3A4, ali se preporučuje dodatno praćenje vrijednosti eGFR-a prilikom uvođenja liječenja slabim inhibitorom CYP3A4.

Induktori CYP3A4

Izloženost voklosporinu bila je 87 % manja, a maksimalna koncentracija (Cmaks) 68 % niža u prisutnosti jakog induktora CYP3A4, rifampicina, (600 mg jednom na dan tijekom 10 uzastopnih dana) u odnosu na izloženosti pri primjeni samog voklosporina. Očekuje se da će istodobna primjena višekratnih doza umjerenih induktora CYP3A4 također dovesti do klinički značajnog smanjenja izloženosti voklosporinu.

Ne preporučuje se istodobna primjena jakih i umjerenih induktora CYP3A4 (npr. karbamazepina, fenobarbitala, rifampicina, gospine trave, efavirenza) s voklosporinom (vidjeti dio 4.4). Slabi induktori CYP3A4 također mogu dovesti do smanjenja izloženosti, a moguće i smanjene djelotvornosti, ali klinički značaj nije poznat.

Mogući utjecaj voklosporina na izloženost drugim lijekovima

Supstrati P-glikoproteina

Voklosporin je inhibitor P-glikoproteina (P-gp). Istodobna primjena voklosporina s višekratnim dozama digoksina povećala je Cmaks digoksina za 1,51 puta, a površinu ispod krivulje (engl. area under the curve, AUC) za 1,25 puta. Potreban je oprez u slučaju istodobne primjene voklosporina s osjetljivim supstratima P-gp-a, osobito onima s uskim terapijskim indeksom (npr. digoksinom, dabigatraneteksilatom, feksofenadinom), pri čemu je bolesnike potrebno odgovarajuće pratiti sukladno uputama u pripadajućim informacijama o lijeku.

6

Supstrati prijenosnika OATP1B1/OATP1B3

Voklosporin je inhibitor prijenosnika OATP1B1 i OATP1B3. U jednom je kliničkom ispitivanju istodobna primjena jednokratne doze simvastatina od 40 mg s voklosporinom u dozi od 23,7 mg primijenjenim dva puta na dan dovela do porasta Cmax i AUC aktivnog metabolita simvastatinske kiseline (osjetljivog supstrata OATP1B1/OATP1B3) za 3,1 puta, odnosno 1,8 puta. U istom ispitivanju, izloženost ishodišnom lijeku simvastatinu (koji je i supstrat BCRP-a) izražena kao AUC nije se promijenila, dok je Cmax simvastatina porastao 1,6 puta, što bi se moglo pripisati interakciji BCRP-a u crijevima i voklosporina. Bolesnike je potrebno pratiti radi štetnih događaja kao što su miopatija i rabdomioliza kada se supstrati prijenosnika OATP1B1/OATP1B3 (npr. simvastatin, atorvastatin, pravastatin, rosuvastatin) primjenjuju istodobno s voklosporinom.

Supstrati prijenosnika BCRP

Voklosporin inhibira protein rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) in vitro. Ne može se isključiti klinički relevantna inhibicija BCRP-a u crijevima pa voklosporin može

izazvati porast koncentracije njegovih supstrata in vivo. Prilikom istodobne primjene s voklosporinom, potrebno je pratiti primjenu supstrata BCRP-a kod kojih male promjene koncentracije mogu dovesti do ozbiljne toksičnosti (npr. rosuvastatin).

Mofetilmikofenolat

Istodobna primjena voklosporina i mofetilmikofenolata (MMF) nije imala klinički značajan utjecaj na koncentraciju mikofenolatne kiseline u krvi.

Supstrati CYP3A4

Višekratna peroralna primjena voklosporina (0,4 mg/kg dva puta na dan) nije klinički značajno utjecala na farmakokinetiku midazolama, osjetljivog supstrata CYP3A4.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni voklosporina u trudnica ograničeni (manje od 300 ishoda trudnoće). Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Ne preporučuje se koristiti lijek Lupkynis tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

U ispitivanju provedenom na 12 dojilja najveća procijenjena doza voklosporina koju je unijelo potpuno dojeno dijete iznosila je 1,4 % majčine doze prilagođene za težinu (vidjeti dio 5.2). Učinak voklosporina na novorođenčad/dojenčad nije poznat.

Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja lijekom Lupkynis uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Nema podataka o utjecaju voklosporina na plodnost u ljudi. U ispitivanjima na životinjama, uočene su promjene u spolnom sustavu mužjaka, povezane s voklosporinom (vidjeti dio 5.3).

Lupkynis ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

7

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave uz primjenu voklosporina su smanjen eGFR (26,2 %) i hipertenzija (19,1 %).

Najčešće prijavljene ozbiljne nuspojave uz primjenu voklosporina bile su infekcije (10,1 %), akutno zatajenje bubrega (3 %) i hipertenzija (1,9 %).

U prva 4 tjedna liječenja voklosporinom često se javlja hemodinamsko smanjenje eGFR-a koje se kasnije stabilizira, čak i uz nastavak liječenja (vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

U tablici 3 prikazane su nuspojave koje su se javile u bolesnika s lupusnim nefritisom liječenih preporučenom dozom voklosporina s medijanom trajanja liječenja od godinu dana u dva placebom kontrolirana klinička ispitivanja i/ili u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet.

Sve nuspojave navedene su prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 3: Nuspojave

903732-4892407Klasifikacija organskih sustava Vrlo često Često Nepoznato Infekcije i infestacije Infekcija gornjih dišnih putova1 Pneumonija Gripa Herpes zoster Gastroenteritis Infekcija mokraćnog sustava Poremećaji krvi i limfnog sustava Anemija Poremećaji imunološkog sustava Preosjetljivost Poremećaji metabolizma i prehrane Hiperkalijemija Smanjen apetit Poremećaji živčanog sustava Glavobolja Napadaj Tremor Krvožilni poremećaji Hipertenzija2 Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Kašalj Poremećaji probavnog sustava Proljev Bol u abdomenu3 Mučnina Hiperplazija gingive4 Dispepsija Ulceracija u ustima Poremećaji kože i potkožnog tkiva Alopecija Hipertrihoza5 Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Smanjena brzina glomerularne filtracije6,7 Akutna bolest bubrega6 Akutno zatajenje bubrega6 1 Uključuje sljedeće preporučene pojmove: virusna infekcija gornjih dišnih putova i bakterijska infekcija gornjih dišnih putova

8

2 Uključuje sljedeće preporučene pojmove: povišen krvni tlak, povišen dijastolički krvni tlak, dijastolička hipertenzija

3 Uključuje sljedeće preporučene pojmove: bol u gornjem dijelu abdomena, nelagoda u abdomenu

4 Uključuje sljedeće preporučene pojmove: gingivitis, krvarenje gingive, hipertrofija gingive, oticanje gingive

5 Uključuje sljedeće preporučene pojmove: hipertrihoza, hirzutizam 6 Uključuje preporučeni pojam: oštećenje funkcije bubrega

7 Uključuje preporučeni pojam: povišena razina kreatinina u krvi

Opis odabranih nuspojava

Infekcije

Ukupna učestalost infekcija bila je 62,2 % u skupini koja je primala voklosporin, a 54,9 % u skupini koja je primala placebo. Infekcije koje su se javile u najmanje 5 % bolesnika koji su primali voklosporin te za najmanje 1 % češće nego u bolesnika koji su primali placebo bile su infekcije mokraćnog sustava, virusne infekcije gornjih dišnih putova, herpes zoster i gastroenteritis. Ozbiljne infekcije javile su se u 10,1 % bolesnika koji su primali voklosporin i 10,2 % bolesnika koji su primali placebo, a najčešće su bile pneumonija (voklosporin 4,1 %; placebo 3,8 %), gastroenteritis (voklosporin 1,5 %; placebo 0,4 %) i infekcije mokraćnog sustava (voklosporin 1,1 %; placebo 0,4 %). Ozbiljne oportunističke infekcije javile su se u 1,1 % bolesnika koji su primali voklosporin te u 0,8 % bolesnika koji su primali placebo. Infekcije sa smrtnim ishodom javile su se u 0,7 % bolesnika koji su primali voklosporin i u 0,8 % bolesnika koji su primali placebo (vidjeti dio 4.4).

Bubrežna toksičnost

Nuspojave koje upućuju na bubrežnu toksičnost i koje su se javile s učestalošću za ≥ 1 % većom uz voklosporin nego uz placebo bile su smanjen eGFR (26,2 % naspram 9,4 %), oštećenje funkcije bubrega (5,6 % naspram 2,6 %), akutno zatajenje bubrega (3,4 % naspram 0,8 %) i hiperkalijemija (1,9 % naspram 0,8 %). Ozbiljne nuspojave prijavljene su u 5,2 % bolesnika koji su primali voklosporin i 3,4 % bolesnika koji su primali placebo.

Najčešće nuspojave koje su dovele do prilagodbe doze (smanjenje doze ili privremeni prekid) bile su smanjen eGFR (voklosporin 23,6 %; placebo 6,8 %), oštećenje funkcije bubrega (voklosporin 3,0 %; placebo 0,8 %) i akutno zatajenje bubrega (voklosporin 0,7 %; placebo 0). Najčešće nuspojave koje su dovele do trajnog prekida primjene lijeka bile su smanjen eGFR (voklosporin 3,7 %; placebo 1,9 %) i oštećenje funkcije bubrega (voklosporin 1,9 %; placebo 1,5 %). Nakon smanjenja eGFR-a, medijan vremena do oporavka u bolesnika liječenih voklosporinom u kojih je eGFR bio smanjen za ≥ 20 % iznosio je 49 dana. Slično tome, u bolesnika u kojih je eGFR bio smanjen za ≥ 30 % medijan vremena do oporavka u skupini liječenoj voklosporinom iznosio je 102 dana.

Hipertenzija

Hipertenzija je prijavljena u 19,1 % bolesnika koji su primali voklosporin te u 8,6 % bolesnika koji su primali placebo. Učestalost hipertenzije bila je najveća u prva 4 tjedna liječenja voklosporinom, a zatim je opadala. Hipertenzija je bila teška u 1,1 % bolesnika koji su primali voklosporin i 0,8 % bolesnika koji su primali placebo. Ozbiljna hipertenzija javila se u 1,9 % bolesnika koji su primali voklosporin i u 0,4 % bolesnika koji su primali placebo.

Dugotrajna izloženost (do 36 mjeseci)

Profil nuspojava uz dugotrajno liječenje (od 12 do 36 mjeseci) odgovarao je onom uočenom tijekom prve godine liječenja, međutim, učestalost većine nuspojava bila je manja u narednim godinama. Ukupna učestalost infekcija bila je 49,1 % u skupini koja je primala voklosporin, a 43,0 % u skupini koja je primala placebo. Infekcije koje su se javile u najmanje 5 % bolesnika koji su primali voklosporin te za najmanje 1 % češće nego u bolesnika koji su primali placebo bile su infekcije mokraćnog sustava, infekcije gornjih dišnih putova, virusne infekcije gornjih dišnih putova i gastroenteritis. Ozbiljne infekcije javile su se u 6,9 % bolesnika koji su primali voklosporin i 8,0 % bolesnika koji su primali placebo, a najčešće su bile infekcija koronavirusom (voklosporin 1,7 %; placebo 5,0 %) i virusna pneumonija (voklosporin 1,7 %; placebo 0 %). Nuspojave koje upućuju na bubrežnu toksičnost, a koje su se javile češće uz voklosporin nego uz placebo bile su smanjen eGFR (10,3 % naspram 5,0 %) i oštećenje funkcije bubrega (3,4 % naspram 2,0 %). Hipertenzija je

9

prijavljena u 8,6 % bolesnika koji su primali voklosporin te u 7,0 % bolesnika koji su primali placebo.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5863590322304900684483084Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Uz voklosporin su prijavljeni slučajevi nenamjernog predoziranja, a simptomi su uključivali tremor i tahikardiju. U ispitivanju interakcija u zdravih dobrovoljaca, istodobna primjena ketokonazola i voklosporina dovela je do porasta izloženosti voklosporinu za 18,6 puta te su uočeni porast razine kreatinina u serumu, smanjenje razine magnezija u serumu i porast krvnog tlaka. Simptomi predoziranja drugim inhibitorima kalcineurina (ali koji nisu uočeni uz voklosporin) uključuju glavobolju, mučninu i povraćanje, infekcije, urtikariju, letargiju, promjene razina elektrolita te porast ureje i alanin aminotransferaze u krvi.

Nije dostupan specifičan antidot za voklosporin. Ako dođe do predoziranja, potrebno je provoditi opće potporne mjere i simptomatsko liječenje, uključujući privremeni prekid liječenja voklosporinom te određivanje ureje u krvi, kreatinina u serumu, eGFR-a te razine alanin aminotransferaze.

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, inhibitori kalcineurina, ATK oznaka: L04AD03

Mehanizam djelovanja

Voklosporin je inhibitor kalcineurina, imunosupresiv koji inhibira kalcineurin ovisno o dozi, sve do maksimalne doze od 1,0 mg/kg. Aktivacija limfocita uključuje porast intracelularne koncentracije kalcija. Kalcineurin je fosfataza ovisna o kalciju/kalmodulinu čija je aktivnost potrebna za indukciju proliferacije T-stanica i proizvodnje limfokina u njima. Imunosupresivno djelovanje dovodi do inhibicije proliferacije limfocita, inhibicije stvaranja T-staničnih citokina i sprječava ekspresiju površinskih antigena za aktivaciju T-stanica.

Farmakodinamički učinci

Elektrofiziologija srca

U randomiziranom, placebom i aktivno kontroliranom (moksifloksacin 400 mg) ispitivanju jednokratne doze s paralelnim skupinama, uz voklosporin je uočen učinak na produljenje QT intervala ovisan o dozi, u rasponu doza od 0,5 mg/kg do 4,5 mg/kg (do 9 puta veća izloženost od terapijske). Produljenje QT intervala ovisno o dozi doseglo je maksimum produljenja QTc intervala između 4 sata i 6 sati nakon uzimanja pri različitim režimima doziranja. Maksimalne prosječne promjene

QTcF intervala od početne vrijednosti uz dozu voklosporina od 0,5 mg/kg; 1,5 mg/kg; 3,0 mg/kg i 4,5 mg/kg, prilagođene prema placebu, iznosile su 6,4 ms; 17,5 ms; 25,7 ms, odnosno 34,6 ms.

U odvojenom, randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju s ukriženim skupinama u 31 zdravog ispitanika nakon 7 dana liječenja voklosporinom u dozama od 0,3 mg/kg; 0,5 mg/kg i

1,5 mg/kg dva puta na dan (približno 6 puta veća izloženost od terapijske) uočen je izostanak velikih prosječnih produljenja (tj. > 20 ms). Mehanizam djelovanja na produljenje QT intervala kakvo je uočeno u ispitivanju jednokratnog i višekratnog doziranja nije poznat.

Prema podacima o bolesnicima s lupusnim nefritisom koji su primali 23,7 mg ili 39,5 mg voklosporina

10

dva puta na dan, regresijska analiza promjene QTcF intervala od početne vrijednosti prilagođena prema placebu pokazala je minimalan negativni nagib (−0,065344 ms/ng/ml), bez statističke razlike u odnosu na nagib od 0 (p = 0,1042).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Sigurnost i djelotvornost voklosporina ispitivane su u dva placebom kontrolirana klinička ispitivanja (AURORA 1 i AURA-LV) u bolesnika s lupusnim nefritisom klase III ili IV (samima ili u kombinaciji s klasom V) ili samo klase V. Svi bolesnici primali su i osnovnu terapiju: mofetilmikofenolat (2 g/dan) i kortikosteroide (do ukupno 1 g metilprednizolona intravenski (i.v.) 1. i 2. dana, a zatim početnu dozu peroralnih kortikosteroida od 25 mg/dan (ili 20 mg/dan ako je tjelesna težina bila < 45 kg) koja se postupno smanjivala do 2,5 mg/dan do 16. tjedna).

Bolesnici koji su završili ispitivanje AURORA 1 mogli su prijeći u dvogodišnji nastavak ispitivanja (AURORA 2).

Ispitivanje faze 3, AURORA 1

Ispitivanje AURORA 1 bilo je prospektivno, randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje faze 3 u kojem se uspoređivala primjena 23,7 mg (što odgovara dozi od 0,37 mg/kg) voklosporina dva puta na dan (n = 179) i placeba (n = 178) tijekom razdoblja liječenja od 52 tjedna. Demografske značajke bolesnika u ispitivanju bile su dobro usklađene među terapijskim skupinama. Prosječna dobi bila je 33 godine (raspon od 18 do 72 godine), a većina bolesnika bile su žene (87,7 %), od kojih je 81,8 % bilo reproduktivne dobi.

Većina bolesnika bili su bijelci (36,1 %) ili azijci (30,5 %), a približno trećina ispitivane populacije bili su Hispanoamerikanci i Latinoamerikanci. Prosječna tjelesne težine bila je 66,5 kg (raspon

od 36 kg do 142 kg). Medijan vremena od postavljanja dijagnoze sistemskog eritemskog lupusa bio je 5,0 godina, a medijan vremena od postavljanja dijagnoze lupusnog nefritisa bio je 2,0 godine.

Prije uključivanja u ispitivanje AURORA 1, većina bolesnika (98 %) prethodno je primala terapiju za liječenje lupusnog nefritisa, a njih 55 % uzimalo je mofetilmikofenolat u vrijeme probira. Udio bolesnika s lupusnim nefritisom koji prethodno nisu bili liječeni bio je vrlo nizak (2 %).

U skupini koja je primala voklosporin više je bolesnika postiglo bubrežni odgovor, koji je bio primarna mjera ishoda, nego u skupini koja je primala placebo (tablica 4).

Tablica 4: AURORA 1 – Sažetak ključnih mjera ishoda djelotvornosti

903732-2125876 Voklosporin n = 179 n (%) Placebo n = 178 n (%) Omjer izgleda naspram placeba (95 % CI) p-vrijednost Bubrežni odgovor u 52. tjednu 73 (40,8) 40 (22,5) 2,65 (1,64; 4,27) < 0,001 Bubrežni odgovor u 24. tjednu 58 (32,4) 35 (19,7) 2,23 (1,34; 3,72) = 0,002 Djelomični bubrežni odgovor* u 24. tjednu 126 (70,4) 89 (50,0) 2,43 (1,56; 3,79) < 0,001 Djelomični bubrežni odgovor* u 52. tjednu 125 (69,8) 92 (51,7) 2,26 (1,45; 3,51) < 0,001 * Djelomični bubrežni odgovor definiran je kao 50 %-tno smanjenje UPCR-a.

Napomene: CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); UPCR = omjer proteina i kreatinina u urinu (engl. urine protein to creatinine ratio)

Ukupan udio bolesnika koji je postigao pojedine komponente procjenjivane u sklopu primarne mjere ishoda nakon 52 tjedna u skupini koja je primala voklosporin naspram skupine koja je primala placebo bio je:

11

- omjer proteina i kreatinina u urinu (engl. urine protein to creatinine ratio, UPCR) ≤ 0,5 mg/mg:

- normalna, stabilna funkcija bubrega (definirana kao

eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m2 ili bez potvrđenog smanjenja eGFR-a od početne vrijednosti za > 20 %):

- održana mala doza steroida (ne viša od 10 mg tijekom

≥ 3 uzastopna dana ili ukupno ≥ 7 dana u razdoblju od 44. do 52. tjedna:

- bez primanja terapije spasa (rescue) za lupusni nefritis:

45,3 % naspram 23,0 %

82,1 % naspram 75,8 %

87,2 % naspram 85,4 % 91,1 % naspram 86,5 %

U skupini koja je primala voklosporin više je bolesnika doseglo UPCR ≤ 0,5 mg/mg nego u skupini koja je primala placebo (64,8 % naspram 43,8 %), a i vrijeme do postizanja UPCR-a ≤ 0,5 mg/mg bilo je značajno kraće uz liječenje voklosporinom (medijan vremena: 169 dana naspram 372 dana uz primanje placeba; omjer hazarda (HR) 2,02; 95 % CI: 1,51; 2,70; p < 0,001).

Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja vremena (dani) do postizanja UPCR-a ≤ 0,5 mg/mg

900428-2389682

Vrijeme do postizanja 50 %-tnog smanjenja UPCR-a bilo je značajno kraće u skupini koja je primala voklosporin nego u skupini koja je primala placebo (HR 2,05; 95 % CI: 1,62; 2,60; p < 0,001). Medijan vremena do postizanja 50 %-tnog smanjenja UPCR-a bio je 29 dana uz voklosporin naspram 63 dana uz placebo (Slika 2).

Slika 2: Kaplan-Meierova krivulja vremena (dani) do postizanja 50 %-tnog smanjenja UPCR-a od početne vrijednosti

900428-2389195

12

Više od 80 % bolesnika u ispitivanju AURORA 1 postiglo je smanjenje peroralne doze kortikosteroida na ≤ 2,5 mg/dan u 24. tjednu i tu je dozu uspjelo zadržati više od 75 % bolesnika u 52. tjednu.

Ispitivanje faze 3, AURORA 2

Ispitivanje AURORA 2 bilo je nastavak ispitivanja za procjenu sigurnosti i djelotvornosti dugotrajne primjene voklosporina u bolesnika koji su završili liječenje u ispitivanju AURORA 1. Bolesnici su se liječili jednako kao na kraju ispitivanja AURORA 1 i primali istu dozu voklosporina (n = 116) ili placebo (n = 100) te su nastavili liječenje tijekom sljedeće 2 godine. Više od 85 % bolesnika završilo je ispitivanje (voklosporin: 87,1 %, placebo 85,0 %), a 79,3 % bolesnika koji su primali voklosporin i 73 % bolesnika koji su primali placebo još su uvijek primali ispitivano liječenje na kraju ispitivanja.

Udio bolesnika s bubrežnim odgovorom nakon 36 mjeseci iznosio je 33 % (59/179) u skupini liječenoj voklosporinom i 22 % (39/178) u skupini koja je primala placebo (populacija predviđena za liječenje [engl. intent to treat, ITT], AURORA 1) te 51 % (59/116) u skupini liječenoj voklosporinom i 39 % (39/100) u skupini koja je primala placebo (ITT, AURORA 2).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Lupkynis u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za indikaciju lupusnog nefritisa (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene (voklosporin 23,7 mg dva puta na dan) medijan vremena do postizanja maksimalne koncentracije u punoj krvi (Cmax) je 1,5 sat (raspon: od 0,75 do 2 sata). Uz režim doziranja od dva puta na dan, voklosporin postiže stanje dinamičke ravnoteže nakon 6 dana, a akumulira se približno dvostruko u odnosu na jednokratnu dozu. U stanju dinamičke ravnoteže prosječan Cmax voklosporina u punoj krvi iznosio je 120 mg/ml (32 % CV) (koeficijent varijacije [engl. coefficient of variation, CV]), a najniža koncentracija prije sljedeće doze 15,0 ng/ml (49 % CV). Podaci iz in vitro ispitivanja s ciljem utvrđivanja je li voklosporin supstrat efluksnih prijenosnika P-gp-a ili BCRP-a nisu dovela do jasnih zaključaka, ali se ne očekuje klinički relevantan utjecaj inhibitora P-gp-a/BCRP-a.

Primjena voklosporina istodobno s hranom smanjila je i brzinu i opseg apsorpcije. Cmax i AUC voklosporina bili su smanjeni za 53 %, odnosno 25 % kada se voklosporin davao uz obrok bogat masnoćama, a za 29 %, odnosno 15 % kada se davao uz posni obrok. Ove promjene nisu se smatrale klinički značajnima. Zato se voklosporin može uzimati s hranom ili bez nje.

Distribucija

Postotak vezanja voklosporina za proteine plazme iznosi 97 %. Voklosporin se u značajnoj mjeri raspodjeljuje u eritrocite, a distribucija voklosporina između pune krvi i plazme ovisna je o koncentraciji i temperaturi. Analizom populacijske farmakokinetike u bolesnika određen je prividni volumen distribucije (Vss/F) od 2154 l.

Biotransformacija

Voklosporin se opsežno metabolizira, uglavnom putem CYP3A4 u oksidativne metabolite. Nakon primjene jednokratne doze [14C]-voklosporina, glavna cirkulirajuća komponenta je voklosporin. U punoj krvi u ljudi pronađen je jedan glavni metabolit i on je bio zaslužan za 16,7 % ukupne izloženosti. Ne očekuje se da glavni metabolit doprinosi farmakološkoj aktivnosti voklosporina jer se pokazao otprilike 8 puta manje potentnim u testu proliferacije limfocita, a i izloženost metabolitu manja je nego izloženost voklosporinu.

13

Eliminacija

Prosječan prividni klirens u stanju dinamičke ravnoteže (CLss/F) nakon 23,7 mg voklosporina dva puta na dan je 63,6 l/h (37,5 % CV). Prosječan terminalni poluvijek (t½) u stanju dinamičke ravnoteže je približno 30 sati (raspon: 24,9 do 36,5 sati).

Nakon jednokratne peroralne primjene 70 mg [14C]-voklosporina, 94,8 % radioaktivnosti prikupljeno je unutar 168 sati od primjene: 92,7 % prikupljeno je u fecesu (uključujući 5 % u obliku nepromijenjenog voklosporina), a 2,1 % je prikupljeno u urinu (uključujući 0,25 % u obliku nepromijenjenog voklosporina).

Linearnost/nelinearnost

U zdravih dobrovoljaca uočena je nelinearnost između doze i izloženosti uz manje doze u ispitivanom rasponu (od 0,25 mg/kg do 1,5 mg/kg dva puta na dan), što je relativno malo utjecalo na farmakokinetiku. Faktor proporcionalnosti s dozom uvijek je bio manji od 1,5. Ova nelinearnost nije zabilježena u rasponu doza koje su ispitivane u bolesnika s lupusnim nefritisom.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Oštećenje funkcije bubrega

U kliničkim se ispitivanjima funkcija bubrega pratila određivanjem eGFR-a i doze su se prilagođavale u skladu s prethodno definiranim protokolom za prilagodbu doze. Uključeni bolesnici s lupusnim nefritisom imali su početnu vrijednost eGFR-a > 45 ml/min/1,73 m2. Prilagodbe doza moraju biti u skladu s preporukama navedenim u tablici 1.

U posebnom ispitivanju oštećenja funkcije bubrega pokazalo se da su nakon jednokratnih i višekratnih doza voklosporina, Cmax i AUC u dobrovoljaca s blagim (klirens kreatinina (CLCr) 60 ml/min do

89 ml/min, procijenjeno Cockcroft Gaultovom formulom) i umjerenim (CLCr 30 ml/min do 59 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega bili slični onima u dobrovoljaca s normalnom funkcijom bubrega

(CLCr ≥ 90 ml/min). Nakon jednokratne doze voklosporina u dobrovoljaca s teškim oštećenjem funkcije bubrega (CLCr < 30 ml/min), Cmax i AUC porasli su za 1,5 odnosno 1,7 puta. Utjecaj bolesti bubrega u završnom stadiju (s hemodijalizom ili bez nje) na farmakokinetiku voklosporina nije poznat (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

U posebnom ispitivanju oštećenja funkcije jetre uspoređena je sistemska izloženost voklosporinu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A, odnosno B) i zdravih ispitanika s normalnom funkcijom jetre. U bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre Cmax i AUC0-48 voklosporina porasli su za 1,5 odnosno približno 2 puta (vidjeti dio 4.2). Voklosporin nije ispitivan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) te se njegova primjena u tih bolesnika ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).

Dob, spol, rasa i tjelesna težina

Analiza populacijske farmakokinetike u kojoj je ocijenjen utjecaj dobi, spola, rase i tjelesne težine ne upućuje na klinički značajan utjecaj ovih kovarijata na izloženost voklosporinu.

Dojenje

Nakon jedne doze od 23,7 mg voklosporina u dobrovoljno prijavljenih dojilja (vidjeti dio 4.6) prosječno 0,00472 mg voklosporina izlučeno je u majčino mlijeko u 48 sati, pri čemu se 80 % izlučilo unutar 12 sati. Podaci su pokazali da je omjer izloženosti voklosporinu u mlijeku i majčinoj krvi bio u rasponu od 0,42 do 0,95. Za unos majčinog mlijeka od 200 ml/kg/dan najveća relativna doza za dojenčad bila je 1,4 % majčine doze prilagođene za težinu.

Nuspojave koje nisu zabilježene u kliničkim ispitivanjima, ali su zapažene u životinja pri razinama

14

izloženosti sličnima razinama izloženosti u ljudi i s mogućom važnošću za kliničku primjenu, bile su sljedeće:

U ispitivanjima ponovljenih doza u životinja zabilježeni su neurohistološki nalazi glioze i perivaskularnih infiltrata u mozgu i kralježničnoj moždini u štakora, ali ne u pasa ni majmuna. Takvi nalazi nisu opaženi pri dozama koje iznose približno 0,3 puta maksimalne preporučene doze u ljudi (engl. maximum recommended human dose, MRHD) od 23,7 mg voklosporina dva puta na dan, na temelju izloženosti lijeku (AUC).

U toksikološkom ispitivanju peroralne primjene na makaki majmunima u trajanju od 39 tjedana, došlo je do razvoja malignih limfoma pri dozi od 150 mg/kg na dan (približno 4 i 7 puta iznad MRHD-a na temelju izloženosti lijeku (AUC) u mužjaka, odnosno ženki). Pri toj dozi u majmuna su postignute visoke razine imunosupresije, na koje su upućivale maksimalne razine inhibicije kalcineurina (Emax) veće od 80 %. Doza bez opaženog štetnog učinka (engl. no-observed-adverse-effect level, NOAEL) za ove nalaze iznosila je 75 mg/kg na dan (približno 4 puta MRHD, na temelju izloženosti lijeku (AUC), u mužjaka i ženki).

U konvencionalnim ispitivanjima genotoksičnosti nisu uočeni mutageni niti genotoksični učinci voklosporina.

U dvogodišnjem ispitivanju kancerogenosti pri peroralnoj primjeni voklosporina u miševa uočena je povećana učestalost malignih limfoma uz najveću ispitivanu dozu (30 mg/kg na dan, koja je približno 7,5 puta veća od MRHD-a, na temelju izloženosti lijeku (AUC)). Taj se nalaz smatrao posljedicom imunosupresije povezane s voklosporinom. NOAEL je iznosio 10 mg/kg na dan (približno jednako MRHD-u, na temelju izloženosti lijeku (AUC)).

U ispitivanju plodnosti sa smjesom voklosporina i njegovog cis-izomera u omjeru 50:50 u štakora, uz dozu od 25 mg/kg na dan zabilježena je smanjena težina reproduktivnih organa mužjaka, uključujući rep epididimisa, epididimis, sjemenske mjehuriće, prostatu i testise. NOAEL za ove nalaze iznosio je 10 mg/kg na dan (približno 5 puta MRHD, na temelju izloženosti lijeku (AUC)). Nije bilo utjecaja na parametre povezane s parenjem i plodnošću, na pokretljivost, broj i koncentraciju spermija, na broj estrusnih stadija unutar 14 dana, niti na parametre povezane s carskim rezom. Smanjenje težine prostate i testisa uočeno je i u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u trajanju od 13 i 26 tjedana sa smjesom voklosporina i njegovog cis-izomera u omjeru 50 : 50 pri peroralnoj primjeni doza od

25 mg/kg na dan i 10 mg/kg na dan, ili 18 puta odnosno 7 puta većih od MRHD-a, na temelju izloženosti lijeku (AUC). NOAEL za ove učinke u 26-tjednom ispitivanju ponovljene doze iznosio je 2,5 mg/kg na dan (približno jednako MRHD-u, na temelju izloženosti lijeku (AUC)).

Ispitivanja embriofetalnog razvoja provedena su sa smjesom voklosporina i njegovog cis-izomera u omjeru 50:50 u štakora i kunića te s voklosporinom u kunića. Embriofetalna toksičnost uočena je samo pri dozama koje su bile povezane s toksičnošću za majku (za štakore je to bilo pri dozama koje su bile 15 puta veće od MRHD-a, na temelju izloženosti lijeku (AUC), a za kuniće je to bilo pri dozama približno jednakim MRHD-u). Učinci na majku uključivali su promjene tjelesne težine i/ili oticanje mliječnih žlijezda dok su učinci na fetus obuhvaćali blago smanjenje tjelesne težine i povezane razvojne varijacije skeleta. U tim ispitivanjima nije primijećeno uzrokovanje malformacija. NOAEL je iznosio 10 mg/kg na dan u štakora i 1 mg/kg na dan u kunića (približno 7 puta i 0,01 puta MRHD, na temelju izloženosti lijeku (AUC) u štakora, odnosno kunića).

U ispitivanjima prenatalnog i postnatalnog razvoja u štakora, doza od 25 mg/kg na dan mješavine voklosporina i njegovog cis-izomera u omjeru 50 : 50 (približno 17 puta veća od MRHD-a, na temelju izloženosti lijeku (AUC)), toksična za majku, izazvala je produljenu parturiciju (distociju), što je dovelo do smanjenja prosječnog ukupnog broja okoćenih mladunaca te preživjelih mladunaca po leglu. Ova doza bila je povezana s toksičnošću za majke koja se očitovala smanjenjem porasta tjelesne težine. Nuspojave u štakorica i njihove mladunčadi nisu uočene pri dozama do približno 3 puta većim od MRHD-a (na temelju izloženosti lijeku (AUC) uz NOAEL od 10 mg/kg na dan peroralno u majki). Nije bilo utjecaja na bihevioralni i tjelesni razvoj niti na reproduktivne funkcije muške i ženske mladunčadi. Doza kod koje nije zabilježen nikakav učinak na okot i preživljavanje mladunčadi bila je

15

10 mg/kg na dan.

Nakon peroralne primjene [14C]-voklosporina u štakorica u laktaciji došlo je do brze distribucije radioaktivnosti lijeka u mlijeko. Ako je lijek prisutan u mlijeku životinja, vjerojatno će biti prisutan i u majčinom mlijeku u ljudi.

Sadržaj kapsule

Etanol

Vitamin E (E307) polietilenglikolsukcinat (tokofersolan) Polisorbat 40

Trigliceridi srednje duljine lanca

Ovojnica kapsule

Želatina Sorbitol Glicerin Pročišćena voda

Titanijev dioksid (E171) Željezov oksid, crveni (E172) Željezov oksid, žuti (E172)

Pomoćna sredstva u proizvodnom postupku

Sojin lecitin

Nije primjenjivo

4 godine

Čuvati u originalnom blisteru radi zaštite od vlage.

Meke kapsule dostupne su u hladno oblikovanim aluminijskim blisterima s laminiranom stražnjom stranom i pokrovnim materijalom koji su toplinski zavareni. Jedan blister sadrži 18 mekih kapsula. Jedna kutija sadrži 180 ili 576 mekih kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

16

Lupkynis sadrži djelatnu tvar voklosporin. Koristi se za liječenje odraslih u dobi od 18 godina i starijih s lupusnim nefritisom (upala bubrega koju uzrokuje lupus).

Djelatna tvar u lijeku Lupkynis pripada skupini lijekova koji se zovu inhibitori kalcineurina i mogu se primjenjivati za kontrolu imunosnog odgovora Vašeg tijela (imunosupresivi). Kod lupusa, imunosni sustav (prirodna obrana organizma) greškom napada dijelove vlastitog dijela, uključujući bubrege (lupusni nefritis). Smirivanjem odgovora imunosnog sustava, lijek smanjuje upalu u bubrezima i ublažava simptome kao što su oticanje nogu, gležnjeva ili stopala, visok krvni tlak i umor, a poboljšava i funkciju bubrega.

Nemojte uzimati Lupkynis

- Ako ste alergični na voklosporin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6). - Ako uzimate druge lijekove kao što su tablete ketokonazola (koje se koriste za liječenje

Cushingovog sindroma kod kojeg tijelo proizvodi previše kortizola), itrakonazol ili klaritromicin (koji se koriste za liječenje nekih gljivičnih i bakterijskih infekcija).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Lupkynis ako se išta od navedenog u nastavku odnosi na Vas:

- ako Vam se bolest bubrega pogorša, može biti potrebno promijeniti dozu lijeka. Vaš će liječnik redovito provjeravati koliko dobro Vam rade bubrezi.

- ako imate rizične faktore za izoliranu aplaziju crvene krvne loze – rijetki poremećaj u kojem koštana srž ne stvara dovoljno crvenih krvnih stanica. U te rizične faktore ubraja se prijašnja infekcija parvovirusom B19 ili druge vrste liječenja u prošlosti koje mogu uzrokovati izoliranu

aplaziju crvene krvne loze

- ako već imate ili ako dobijete visoki krvni tlak. Vaš će Vam liječnik provjeriti krvni tlak svaka dva tjedna tijekom prvog mjeseca liječenja te redovito nakon toga. Može Vam dati lijek za snižavanje krvnog tlaka ili Vam reći da prestanete uzimati ovaj lijek.

- ovaj lijek može povećati rizik od poremećaja živčanog sustava, kao što su glavobolja, tresenje, promjene vida, napadaji, smetenost ili slabost jednog ili više udova. Ako Vam se javi bilo koji od ovih simptoma ili se pogorša ako ste ga već imali, Vaš liječnik može razmotriti prekid liječenja ili smanjenje doze lijeka (pogledajte dio 4).

- ako se planirate cijepiti ili ste se cijepili u proteklih 30 dana. Ovaj lijek može utjecati na odgovor na cijepljenje te cijepljenje tijekom liječenja ovim lijekom može biti manje djelotvorno.

- ako ste ranije imali iznenadne alergijske reakcije opasne po život (anafilaktičke reakcije) na soju ili kikiriki, nemojte uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek može uzrokovati porast razine kalija u krvi, što može biti ozbiljno i zahtijevati liječenje. Vaš će Vam liječnik povremeno tijekom liječenja provjeriti razinu kalija.

Ovaj lijek nije ispitivan u bolesnika s teškim bolestima jetre te se stoga ne preporučuje u tih bolesnika.

Ovaj lijek može utjecati na električnu aktivnost Vašeg srca (produljenje QT intervala). To može dovesti do ozbiljnog poremećaja srčanog ritma. Rani simptomi su omaglica i nesvjestica.

Sunčeva svjetlost i UV svjetlost

Ovaj lijek može povećati rizik od razvoja nekih vrsta raka, osobito na koži. Trebate izbjegavati ili ograničiti izlaganje sunčevoj i UV svjetlosti nošenjem odgovarajuće zaštitne odjeće i čestim nanošenjem kreme za sunčanje s visokim zaštitnim faktorom.

Infekcije

Ovaj lijek može povećati rizik od razvoja infekcija, a neke od njih mogu biti ozbiljne i čak uzrokovati smrt. Ako imate bilo kakve znakove infekcije kao što su vrućica, zimica ili grlobolja, obratite se liječniku. Vaš će liječnik odlučiti trebate li prestati uzimati ovaj lijek (pogledajte dio 4).

Djeca i adolescenti

Nemojte uzimati ovaj lijek ako ste mlađi od 18 godina jer nije ispitivan u toj dobnoj skupini.

Starije osobe

Ovaj se lijek ne preporučuje ako ste stariji od 75 godina jer nije ispitivan u toj dobnoj skupini.

Drugi lijekovi i Lupkynis

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Naročito recite svom liječniku ako uzimate:

- Lijekove koji se koriste za liječenje gljivičnih infekcija, kao što su itrakonazol i flukonazol. - Lijekove koji se koriste za liječenje Cushingovog sindroma (kad tijelo proizvodi previše

kortizola), kao što su tablete ketokonazola.

- Lijekove koji se koriste za liječenje visokog krvnog tlaka ili bolesti srca, kao što su digoksin, diltiazem i verapamil.

- Lijekove za sprečavanje zgrušavanja krvi, kao što je dabigatraneteksilat.

- Lijekove koji se koriste za liječenje epilepsije, kao što su karbamazepin i fenobarbital. - Biljne pripravke koji sadrže gospinu travu, koji se koriste za liječenje blage depresije.

- Lijekove za ublažavanje simptoma povezanih sa sezonskom alergijskom hunjavicom, kao što je feksofenadin.

- Antibiotike koji se koriste za liječenje bakterijskih infekcija, kao što su rifampicin, klaritromicin i eritromicin.

- Lijekove za snižavanje kolesterola, kao što su simvastatin, atorvastatin, rosuvastatin i pravastatin.

- Lijekove koji se koriste za liječenje infekcije HIV-om, kao što je antiretrovirusni lijek efavirenz.

Lupkynis s hranom i pićem

Ovaj lijek može se uzimati s hranom ili bez nje. Izbjegavajte jesti grejp i piti sok od grejpa tijekom liječenja ovim lijekom, jer to može utjecati na djelovanje lijeka.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Ovaj lijek se ne preporučuje tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Obavijestite svog liječnika ako dojite. Ovaj lijek može prijeći u majčino mlijeko i nije poznato može li utjecati na Vaše dijete. Vaš će liječnik razgovarati s Vama o tome je li bolje prekinuti liječenje ovim lijekom dok dojite ili prekinuti dojenje.

Nema podataka o utjecaju ovog lijeka na plodnost u ljudi.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ne očekuje se da će lijek Lupkynis utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Lupkynis sadrži alkohol

Ovaj lijek sadrži 21,6 mg alkohola (etanola) u jednoj kapsuli. Stoga, doza od 3 kapsule lijeka Lupkynis sadrži 64,8 mg etanola, što odgovara količini koja se nalazi u manje od 2 ml piva ili 1 ml vina. Mala količina alkohola prisutna u ovom lijeku neće imati nikakav zamjetan učinak.

Lupkynis sadrži sorbitol

Ovaj lijek sadrži 28,7 mg sorbitola u jednoj kapsuli.

Lupkynis može sadržavati sojin lecitin

Ovaj lijek može sadržavati sojin lecitin u tragovima. Ako Vam se javi anafilaktička reakcija na soju ili kikiriki, ne smijete uzimati ovaj lijek.

Uvijek uzimajte ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Preporučena doza lijeka Lupkynis je tri kapsule dva puta na dan, uzete kroz usta.

Kapsule se moraju progutati cijele i mogu se uzimati s hranom ili bez hrane.

Uzimajte dnevne doze u otprilike isto vrijeme svaki dan, s razmakom od najmanje 8 sati, a najbolje je da razmak bude što bliže 12 sati (na primjer, u 8 sati ujutro i u 20 sati navečer).

Ovaj se lijek treba uzimati s drugim imunosupresivnim lijekom, mofetilmikofenolatom.

Ako uzmete više lijeka Lupkynis nego što ste trebali

Ako slučajno uzmete previše kapsula, odmah se obratite svom liječniku ili na najbliži odjel hitne pomoći. Simptomi predoziranja mogu uključivati brze otkucaje srca i tremor (nevoljno tresenje ili drhtanje jednog ili više dijelova tijela).

Ako ste zaboravili uzeti Lupkynis

Ako zaboravite uzeti dozu, uzmite je što je prije moguće unutar 4 sata od propuštene doze. Ako je od

propuštene doze prošlo više od 4 sata, jednostavno preskočite tu dozu i uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Lupkynis

Nemojte prekidati liječenje ako Vam liječnik ne kaže da ga prekinete.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Uz ovaj lijek može doći do sljedećih nuspojava:

Ozbiljne nuspojave

Ako se javi bilo koja od njih, odmah potražite savjet liječnika jer može biti potrebno prekinuti uzimanje lijeka ili smanjiti dozu.

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

- Simptomi infekcije (kao što su vrućica, bolovi u tijelu, osjećaj umora, kašalj ili kihanje, mučnina, povraćanje ili proljev)

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

- Pojava novih simptoma poremećaja živaca ili mozga, kao što su napadaji

Druge nuspojave

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) - Upala gornjih dišnih putova

- Smanjenje broja crvenih krvnih stanica zbog kojeg koža može biti blijeda te može doći do slabosti ili nedostatka zraka (anemija)

- Glavobolja

- Povišen krvni tlak - Kašalj

- Proljev

- Bol u trbuhu

- Promjene u radu bubrega zbog kojih može doći do smanjenja stvaranja mokraće te pojave ili pogoršanja oticanja nogu ili stopala

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

- Vrućica, kašalj, otežano ili bolno disanje, piskanje, bol u prsištu pri disanju (mogući simptomi upale pluća)

- Infekcije, koje mogu biti bakterijske, kao što su infekcije mokraćnog sustava, ili virusne, kao što je herpes zoster

- Upala želuca i crijeva - Gripa

- Povišene razine kalija koje se vide iz nalaza krvne pretrage - Smanjen apetit

- Nevoljno drhtanje - Osjećaj mučnine

- Neuobičajeno oticanje, krvarenje i/ili upala zubnog mesa - Čirevi u ustima

- Probavne smetnje - Gubitak kose

- Pretjeran i/ili neuobičajen rast dlaka na bilo kojem dijelu tijela

Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) - Preosjetljivost

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u originalnom blisteru radi zaštite od vlage.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Lupkynis sadrži

- Djelatna tvar je voklosporin. Jedna meka kapsula lijeka Lupkynis sadrži 7,9 mg voklosporina. - Drugi sastojci su:

Sadržaj kapsule: etanol, vitamin E (E307) polietilenglikolsukcinat (tokofersolan), polisorbat 40, trigliceridi srednje duljine lanca

Ovojnica kapsule: želatina, sorbitol, glicerin, pročišćena voda, titanijev dioksid (E171), željezov oksid, crveni (E172), željezov oksid, žuti (E172)

Pomoćna sredstva u proizvodnom postupku: sojin lecitin

Kako Lupkynis izgleda i sadržaj pakiranja

Lupkynis 7,9 mg ružičaste/narančaste meke kapsule, veličine približno 13 mm × 6 mm, pakirane u blisterima. Jedan blister sadrži 18 mekih kapsula. Jedna kutija sadrži 180 ili 576 mekih kapsula. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Herikerbergweg 292

1101 CT Amsterdam Nizozemska

Proizvođač

Millmount Healthcare Limited

Block-7, City North Business Campus, Stamullen, Co. Meath, K32 YD60, Irska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tél/Tel: +31 (0) 20 85 46 555

Lietuva

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555

Bъlgariя

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555

Česká republika

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555

Danmark

Otsuka Pharma Scandinavia AB Tlf.: +46 (0) 8 545 286 60

Deutschland

Otsuka Pharma GmbH Tel: +49 (0) 69 1700 860

Eesti

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555

Ελλάδα

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Thλ: +31 (0) 20 85 46 555

España

Otsuka Pharmaceutical S.A Tel: +34 (0) 93 208 1020

France

Otsuka Pharmaceutical France SAS Tél: +33 (0) 1 47 08 00 00

Hrvatska

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555

Ireland

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555

Ísland

Otsuka Pharma Scandinavia AB Sími: +46 (0) 8 545 286 60

Italia

Otsuka Pharmaceutical Italy S.r.l. Tel: +39 (0) 2 0063 2710

Κύπρος

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Thλ: +31 (0) 20 85 46 555

Latvija

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555

Luxembourg/Luxemburg

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tél/Tel: +31 (0) 20 85 46 555

Magyarország

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555

Malta

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555

Nederland

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555

Norge

Otsuka Pharma Scandinavia AB Tlf: +46 (0) 8 545 286 60

Österreich

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555

Polska

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555

Portugal

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555

România

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555

Slovenija

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555

Slovenská republika

Otsuka Pharmaceutical Netherlands B.V. Tel: +31 (0) 20 85 46 555

Suomi/Finland

Otsuka Pharma Scandinavia AB Puh/Tel: +46 (0) 8 545 286 60

Sverige

Otsuka Pharma Scandinavia AB Tel: +46 (0) 8 545 286 60

Ova uputa je zadnji puta revidirana u .

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu. Tamo se također nalaze poveznice na druge internetske stranice o rijetkim bolestima i njihovom liječenju.