Lorviqua*

Lijek Lorviqua indiciran je kao monoterapija za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim rakom pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC), pozitivnim na kinazu anaplastičnog limfoma (engl. anaplastic lymphoma kinase, ALK) koji nisu prethodno bili liječeni inhibitorom

ALK-a.

Lijek Lorviqua indiciran je kao monoterapija za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim NSCLC-om, pozitivnim na ALK čija je bolest uznapredovala nakon:

primjene alektiniba ili ceritiniba kao prve terapije inhibitorom tirozin kinaze (engl. tyrosine kinase inhibitor, TKI) ALK ili

primjene krizotiniba i najmanje jednog drugog inhibitora tirozin kinaze ALK.

2

Liječenje lorlatinibom treba započeti i nadzirati liječnik iskusan u primjeni lijekova protiv raka.

Potrebna je detekcija NSCLC-a pozitivnog na ALK za odabir bolesnika za liječenje lorlatinibom jer su to jedini bolesnici za koje je dokazana korist. Testiranje za NSCLC pozitivan na ALK trebaju napraviti laboratoriji s dokazanim iskustvom u specifičnoj tehnologiji koja se koristi. Neodgovarajuća izvedba testa može dovesti do nepouzdanih rezultata testiranja.

Doziranje

Preporučena doza lorlatiniba je 100 mg, a uzima se peroralno jednom na dan.

Trajanje liječenja

Liječenje lorlatinibom treba nastaviti do napredovanja bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Odgođene ili propuštene doze

Ako je doza lijeka Lorviqua propuštena, bolesnik je treba uzeti čim se sjeti, osim u slučaju da je preostalo manje od 4 sata do sljedeće doze jer tada bolesnik ne smije uzeti propuštenu dozu. Bolesnici ne smiju uzeti 2 doze istodobno kako bi nadoknadili propuštenu dozu.

Prilagodbe doze

Privremeni prekid doziranja ili smanjenje doze može biti potrebno ovisno o individualnoj sigurnosti i podnošljivosti. Razine smanjenja doze lorlatiniba sažete su u nastavku:

prvo smanjenje doze: 75 mg peroralno jednom na dan

drugo smanjenje doze: 50 mg peroralno jednom na dan.

Potrebno je trajno prekinuti primjenu lorlatiniba ako bolesnik ne podnosi dozu od 50 mg peroralno jednom na dan.

Preporuke za prilagodbu doze zbog toksičnosti i za bolesnike u kojih se razvije atrioventrikularni (AV) blok navedene su u tablici 1.

Preosjetljivost na lorlatinib ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobna primjena snažnih induktora CYP3A4/5 (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Hiperlipidemija

Primjena lorlatiniba povezana je s povišenim kolesterolom i trigliceridima u serumu (vidjeti dio 4.8). Medijan vremena pojave jakog povećanja kolesterola i triglicerida u serumu iznosi 201 dan

(raspon: od 29 do 729 dana), odnosno 127 dana (raspon: od 15 do 1367 dana). Potrebno je pratiti kolesterol i trigliceride u serumu prije početka liječenja lorlatinibom; 2, 4 i 8 tjedana nakon početka liječenja lorlatinibom te nakon toga redovito. Ako je indicirano, uvedite ili povećajte dozu lijekova za smanjenje koncentracije lipida (vidjeti dio 4.2).

Učinci na središnji živčani sustav

U bolesnika koji su primali lorlatinib opaženi su učinci na središnji živčani sustav, uključujući psihotične učinke i promjene u kognitivnoj funkciji, raspoloženju, mentalnom stanju ili govoru (vidjeti dio 4.8). Bolesnicima u kojih se pojave učinci na središnji živčani sustav može biti potrebno prilagoditi dozu ili prekinuti primjenu (vidjeti dio 4.2).

7

Atrioventrikularni blok

Lorlatinib je ispitivan u populaciji bolesnika koja nije uključivala one bolesnike koji su imali AV blok drugog ili trećeg stupnja (osim ako su imali elektrostimulator) ili bilo koji AV blok s PR-intervalom

> 220 ms. Zabilježeno je produljenje PR-intervala i AV blok u bolesnika koji primaju lorlatinib (vidjeti dio 5.2). Pratite EKG prije početka liječenja lorlatinibom i mjesečno nakon toga, osobito u bolesnika sklonih stanjima koja dovode do pojave klinički značajnih srčanih događaja. U bolesnika koji razviju AV blok može biti potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 4.2).

Smanjenje istisne frakcije lijeve klijetke

Smanjenje istisne frakcije lijeve klijetke zabilježeno je u bolesnika koji primaju lorlatinib i koji su imali početnu procjenu i najmanje jednu kontrolnu procjenu istisne frakcije lijeve klijetke. Nije moguće odrediti uzročni odnos između učinaka na promjene u srčanoj kontraktilnosti i lorlatiniba na temelju dostupnih podataka iz kliničkog ispitivanja. U bolesnika s čimbenicima srčanog rizika i bolesnika sa stanjima koja mogu utjecati na istisnu frakciju lijeve klijetke, potrebno je razmotriti praćenje srčane aktivnosti, uključujući procjenu istisne frakcije lijeve klijetke prije početka i tijekom liječenja. U bolesnika u kojih se tijekom liječenja razviju značajni znakovi/simptomi srčanih bolesti, potrebno je razmotriti praćenje srčane aktivnosti, uključujući procjenu istisne frakcije lijeve klijetke.

Povećane razine lipaze i amilaze

U bolesnika koji su primali lorlatinib pojavile su se povećane razine lipaze i/ili amilaze (vidjeti dio 4.8). Medijan vremena do pojave povećanja razine lipaze i amilaze u serumu iznosi 169 dana

(raspon: od 1 do 1755 dana), odnosno 158 dana (raspon: od 1 do 1932 dana). Potrebno je uzeti u obzir rizik od pankreatitisa u bolesnika koji primaju lorlatinib zbog istodobne hipertrigliceridemije i/ili potencijalnog intrinzičnog mehanizma. Zbog mogućeg povećanja razina lipaza i amilaza, bolesnike je potrebno pratiti prije početka liječenja lorlatinibom i redovito nakon toga prema kliničkoj potrebi (vidjeti dio 4.2).

Intersticijska plućna bolest/pneumonitis

Uz primjenu lorlatiniba pojavile su se teške plućne nuspojave ili plućne nuspojave opasne po život, koje se podudaraju s intersticijskom plućnom bolesti/pneumonitisom (vidjeti dio 4.8). U svakog bolesnika u kojeg se pogoršavaju respiratorni simptomi koji ukazuju na intersticijsku plućnu bolest/pneumonitis (npr. dispneja, kašalj i vrućica) treba odmah provesti pretrage na intersticijsku plućnu bolest/pneumonitis. Ovisno o težini stanja, potrebno je privremeno obustaviti i/ili trajno prekinuti primjenu lorlatiniba (vidjeti dio 4.2).

Hipertenzija

U bolesnika koji su primali lorlatinib prijavljena je hipertenzija (vidjeti dio 4.8). Potrebno je kontrolirati krvni tlak prije početka primjene lorlatiniba. Tijekom liječenja lorlatinibom treba pratiti krvni tlak nakon 2 tjedna i poslije toga najmanje jednom mjesečno. Ovisno o težini stanja, potrebno je privremeno prekinuti primjenu lorlatiniba i nastaviti s primjenom smanjene doze ili trajno prekinuti primjenu lorlatiniba (vidjeti dio 4.2).

Hiperglikemija

U bolesnika koji su primali lorlatinib pojavila se hiperglikemija (vidjeti dio 4.8). Potrebno je procijeniti razinu glukoze u serumu natašte prije početka primjene lorlatiniba i nakon toga je pratiti periodično prema nacionalnim smjernicama. Ovisno o težini stanja, potrebno je privremeno prekinuti primjenu lorlatiniba i nastaviti s primjenom smanjene doze ili trajno prekinuti primjenu lorlatiniba (vidjeti dio 4.2).

8

Interakcije lijekova

U ispitivanju provedenom na zdravim dobrovoljcima istodobna primjena lorlatiniba i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4/5, bila je povezana s povišenim vrijednostima alanin aminotransferaze (ALT-a) i aspartat aminotransferaze (AST-a) bez povećanja ukupnog bilirubina i alkalne fosfataze (vidjeti dio 4.5). Istodobna primjena snažnog induktora CYP3A4/5 je kontraindicirana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5). Nisu zabilježene klinički značajne promjene u rezultatima pretraga jetrene funkcije u zdravih ispitanika nakon što su primili kombinaciju lorlatiniba i umjerenog induktora enzima CYP3A4/5 modafinila (vidjeti dio 4.5).

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu lorlatiniba sa supstratima CYP3A4/5 uskog terapijskog indeksa, uključujući između ostalog alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, hormonalna kontracepcijska sredstva, pimozid, kinidin, sirolimus i takrolimus, budući da lorlatinib može smanjiti koncentraciju tih lijekova (vidjeti dio 4.5).

Plodnost i trudnoća

Muški bolesnici sa ženskim partnericama reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju, uključujući prezervativ, dok muški bolesnici s trudnim partnericama moraju koristiti prezervative tijekom liječenja lorlatinibom i još najmanje 14 tjedana nakon posljednje doze (vidjeti dio 4.6). Plodnost muškarca može biti smanjena tijekom liječenja lorlatinibom (vidjeti dio 5.3). Muškarci trebaju prije liječenja potražiti savjet o učinkovitom očuvanju plodnosti. Potrebno je savjetovati žene reproduktivne dobi da izbjegavaju trudnoću dok uzimaju lorlatinib. Tijekom liječenja lorlatinibom potrebna je visokoučinkovita nehormonalna metoda kontracepcije za bolesnice jer hormonalna kontracepcijska sredstva mogu postati neučinkovita zbog djelovanja lorlatiniba (vidjeti dijelove 4.5 i 4.6). Ako se ne može izbjeći hormonalna metoda kontracepcije, mora se koristiti prezervativ u kombinaciji s hormonalnom metodom. Potrebno je nastaviti s primjenom učinkovite kontracepcije najmanje 35 dana nakon završetka terapije (vidjeti dio 4.6). Nije poznato utječe li lorlatinib na plodnost žena.

Nepodnošenje laktoze

Ovaj lijek sadrži laktozu kao pomoćnu tvar. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti od 25 mg ili 100 mg. Bolesnici na prehrani s niskim udjelom natrija trebaju znati da ovaj lijek sadrži zanemarive količine natrija.

Farmakokinetičke interakcije

In vitro podaci pokazuju da se lorlatinib primarno metabolizira putem CYP3A4 i

uridin-difosfat-glukuronoziltransferaze (UGT)1A4 s manjim doprinosima CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 i UGT1A3.

Učinak drugih lijekova na lorlatinib

Induktori CYP3A4/5

Rifampicin, snažan induktor CYP3A4/5, primijenjen peroralno u dozama od 600 mg jednom na dan tijekom 12 dana, smanjio je u zdravih dobrovoljaca za 85 % srednju vrijednost površine ispod krivulje lorlatiniba uz vremenski profil ekstrapoliran od nule do beskonačnog vremena (engl. area under the curve from time zero to infinity, AUCinf) i Cmax za 76 % kod pojedinačne peroralno primijenjene doze

9

lorlatiniba od 100 mg, te su opažena i povećanja AST-a i ALT-a. Istodobna primjena lorlatiniba sa snažnim induktorima CYP3A4/5 (npr. rifampicinom, karbamazepinom, enzalutamidom, mitotanom, fenitoinom i gospinom travom) može smanjiti koncentracije lorlatiniba u plazmi.Primjena snažnog induktora CYP3A4/5 s lorlatinibom je kontraindicirana(vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Nisu zabilježene klinički značajne promjene u rezultatima pretraga jetrene funkcije nakon primjene kombinacije pojedinačne peroralne doze lorlatiniba od 100 mg i umjerenog induktora enzima CYP3A4/5 modafinila (400 mg jednom na dan tijekom 19 dana) u zdravih dobrovoljaca. Istodobna primjena modafinila nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku lorlatiniba.

Inhibitori CYP3A4/5

Itrakonazol, snažan inhibitor CYP3A4/5, primijenjen peroralno u dozama od 200 mg jednom na dan tijekom 5 dana povećao je u zdravih dobrovoljaca srednju vrijednost AUCinf lorlatiniba za 42 % i Cmax za 24 % kod pojedinačne peroralne doze lorlatiniba od 100 mg. Istodobna primjena lorlatiniba sa snažnim inhibitorima CYP3A4/5 (npr. boceprevirom, kobicistatom, itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, troleandomicinom, vorikonazolom, ritonavirom, paritaprevirom u kombinaciji s ritonavirom i ombitasvirom i/ili dasabuvirom te ritonavirom u kombinaciji bilo s elvitegravirom, indinavirom, lopinavirom ili tipranavirom) može povećati koncentracije lorlatiniba u plazmi.Proizvodi koji sadrže grejp također mogu povećati koncentracije lorlatiniba u plazmi te ih je potrebno izbjegavati. Potrebno je razmotriti istodobnu primjenu nekog drugog lijeka koji ima manji potencijal za inhibiciju CYP3A4/5. Ako se istodobno mora primijeniti snažan inhibitor CYP3A4/5, preporučuje se smanjenje doze lorlatiniba(vidjeti dio 4.2).

Učinak lorlatiniba na druge lijekove

Supstrati CYP3A4/5

In vitro ispitivanja pokazala su da je lorlatinib o vremenu ovisan inhibitor, a također i induktor CYP3A4/5. Lorlatinib primijenjen u dozi od 150 mg peroralno jednom na dan tijekom 15 dana smanjio je AUCinf i Cmax pojedinačne peroralno primijenjene doze od 2 mg midazolama (supstrat osjetljiv na CYP3A) za 61 % odnosno 50 %; dakle, lorlatinib je umjereni induktor CYP3A. Stoga je potrebno izbjegavati istodobnu primjenu lorlatiniba sa supstratima CYP3A4/5 uskog terapijskog indeksa, uključujući između ostalog alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, fentanil, hormonalna kontracepcijska sredstva, pimozid, kinidin, sirolimus i takrolimus, budući da lorlatinib može smanjiti koncentraciju tih lijekova (vidjeti dio 4.4).

Supstrati enzima CYP2B6

Lorlatinib primijenjen u dozi od 100 mg jednom na dan tijekom 15 dana smanjio je AUCinf i Cmax pojedinačne peroralno primijenjene doze od 100 mg bupropiona (kombinirani supstrat enzima CYP2B6 i CYP3A4) za 49,5 % odnosno 53 %. Prema tome, lorlatinib je slab induktor enzima CYP2B6 i nije potrebna prilagodba doze kada se lorlatinib primjenjuje u kombinaciji s lijekovima koji se uglavnom metaboliziraju putem enzima CYP2B6.

Supstrati enzima CYP2C9

Lorlatinib primijenjen u dozi od 100 mg jednom na dan tijekom 15 dana smanjio je AUCinf i Cmax pojedinačne peroralno primijenjene doze od 500 mg tolbutamida (supstrat osjetljiv na enzim CYP2C9) za 43 % odnosno 15 %. Prema tome, lorlatinib je slab induktor enzima CYP2C9 i nije potrebna prilagodba doze lijekova koji se uglavnom metaboliziraju putem enzima CYP2C9. Međutim, u slučaju istodobnog liječenja lijekovima s uskim terapijskim indeksom koji se metaboliziraju putem enzima CYP2C9 (npr. kumarinski antikoagulansi) bolesnike je potrebno pratiti.

Supstrati UGT-a

Lorlatinib primijenjen u dozi od 100 mg jednom na dan tijekom 15 dana smanjio je AUCinf i Cmax pojedinačne peroralno primijenjene doze od 500 mg acetaminofena (supstrata UGT-a, SULT-a te

10

enzima CYP1A2, 2A6, 2D6 i 3A4) za 45 % odnosno 28 %. Prema tome, lorlatinib je slab induktor UGT-a i nije potrebna prilagodba doze lijekova koji se uglavnom metaboliziraju putem UGT-a. Međutim, u slučaju istodobnog liječenja lijekovima s uskim terapijskim indeksom koji se metaboliziraju putem UGT-a bolesnike je potrebno pratiti.

Supstrati P-glikoproteina

Lorlatinib primijenjen u dozi od 100 mg jednom na dan tijekom 15 dana smanjio je AUCinf i Cmax pojedinačne peroralno primijenjene doze od 60 mg feksofenadina [supstrat osjetljiv na P-glikoprotein (P-gp)] za 67 % odnosno 63 %. Prema tome, lorlatinib je umjeren induktor P-gp-a. Potreban je oprez kada se lijekovi s uskim terapijskim indeksom koji su supstrati P-gp-a (npr. digoksin, dabigatraneteksilat) primjenjuju u kombinaciji s lorlatinibom zbog mogućih smanjenih koncentracija navedenih supstrata u plazmi.

In vitro ispitivanja inhibicija i indukcija drugih enzima CYP

In vitro lorlatinib ima mali potencijal za uzrokovanje interakcija lijekova indukcijom CYP1A2.

In vitro ispitivanja s prijenosnicima lijekova, isključujući P-gp

In vitro ispitivanja pokazala su da lorlatinib može imati potencijal za inhibiciju proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP, u probavnom traktu), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 i OAT3 pri klinički značajnim koncentracijama. Lorlatinib se u kombinaciji sa supstratima BCRP-a, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 i OAT3 mora primjenjivati uz oprez, jer se klinički značajne promjene u izloženosti navedenim supstratima u plazmi ne mogu isključiti.

Žene reproduktivne dobi/Kontracepcija u muškaraca i žena

Ženama reproduktivne dobi potrebno je savjetovati da izbjegavaju trudnoću dok primaju lorlatinib. Bolesnice moraju koristiti visokoučinkovitu nehormonalnu kontracepciju tijekom liječenja lorlatinibom jer hormonalna kontracepcijska sredstva mogu postati neučinkovita zbog djelovanja lorlatiniba (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Ako se ne može izbjeći hormonalna metoda kontracepcije, mora se koristiti prezervativ u kombinaciji s hormonalnom metodom. Potrebno je nastaviti s primjenom učinkovite kontracepcije još najmanje 35 dana nakon završetka terapije.

Muški bolesnici sa ženskim partnericama reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju, uključujući prezervativ, dok muški bolesnici s trudnim partnericama moraju koristiti prezervative tijekom liječenja lorlatinibom i još najmanje 14 tjedana nakon posljednje doze.

Trudnoća

Ispitivanja na životinjama pokazala su embriofetalnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nema podataka o primjeni lorlatiniba u trudnica. Lorlatinib može naštetiti fetusu ako se primjenjuje u trudnica.

Ne preporučuje se koristiti lorlatinib tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se lorlatinib i njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče.

Lorlatinib se ne smije primjenjivati tijekom dojenja. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lorlatinibom i tijekom 7 dana nakon posljednje doze.

11

Plodnost

Na temelju nekliničkih rezultata o sigurnosti primjene, plodnost muškarca može biti smanjena tijekom liječenja lorlatinibom (vidjeti dio 5.3). Nije poznato utječe li lorlatinib na plodnost žena. Muškarci trebaju prije liječenja potražiti savjet o učinkovitom očuvanju plodnosti.

Lorlatinib umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nužan je oprez pri upravljanju vozilima ili strojevima budući da se u bolesnika mogu pojaviti učinci na središnji živčani sustav (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće zabilježene nuspojave bile su hiperkolesterolemija (79,0 %), hipertrigliceridemija (67,5 %), edem (55,4 %), periferna neuropatija (44,2 %), umor (30,7 %), povećana tjelesna težina (29,8 %), artralgija (27,8 %), učinci na kognitivne funkcije (27,4 %), proljev (22,7 %) i učinci na raspoloženje (21,4 %).

Ozbiljne nuspojave prijavljene su u 9,1 % bolesnika koji su primali lorlatinib. Najčešće ozbiljne nuspojave bile su učinci na kognitivne funkcije i pneumonitis.

Smanjenja doze zbog nuspojava provedena su u 20,1 % bolesnika koji su primali lorlatinib. Najčešće nuspojave koje su dovele do smanjenja doze bile su edem, učinci na kognitivne funkcije i periferna neuropatija. Trajni prekid liječenja povezan s nuspojavama dogodio se u 4,0 % bolesnika koji su primali lorlatinib. Najučestalije nuspojave koje su dovele do trajnih prekida liječenja bili su učinci na kognitivne funkcije, periferna neuropatija, pneumonitis i psihotični učinci.

Tablični popis nuspojava

Tablica 2 prikazuje nuspojave koje su se pojavile u 547 odraslih bolesnika s uznapredovalim rakom pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC), liječenih lorlatinibom u dozi od

100 mg jednom na dan, iz ispitivanja A (N=327), ispitivanja CROWN (N=149) i ispitivanja B (N=71).

Nuspojave navedene u tablici 2 prikazane su prema klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti na temelju sljedeće podjele: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često

(≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema medicinskoj ozbiljnosti.

12

Liječenje predoziranja sastoji se od općih potpornih mjera. S obzirom na učinak na PR-interval ovisan o dozi, preporučuje se praćenje EKG-a. Ne postoji antidot za lorlatinib.

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01ED05

Mehanizam djelovanja

Lorlatinib je selektivan, adenozin trifosfat (ATP)-kompetitivan inhibitor ALK i c-ros onkogen 1 (ROS1) tirozin kinaza.

U nekliničkim ispitivanjima lorlatinib je inhibirao katalitičke aktivnosti nemutiranog ALK-a i klinički značajnih mutiranih ALK kinaza u testovima temeljenim na rekombinantnim enzimima i stanicama. Lorlatinib je pokazao izrazitu antitumorsku aktivnost u miševa koji nose tumorske ksenografte koji izražavaju EML4 (engl. echinoderm microtubule-associated protein-like 4) fuzije s ALK-inačicom 1 (v1), uključujući mutacije ALK-a L1196M, G1269A, G1202R i I1171T. Za dvije od navedenih mutacija ALK-a, G1202R i I1171T, poznato je da omogućuju rezistenciju na alektinib, brigatinib, ceritinib i krizotinib. Lorlatinib je ujedno pokazao sposobnost prolaska kroz krvno-moždanu barijeru. Lorlatinib je pokazao aktivnost u miševa koji nose ortotopne implantate tumora na mozgu EML4-ALK ili EML4-ALKL1196M.

Klinička djelotvornost

Prethodno neliječeni uznapredovali NSCLC pozitivan na ALK (ispitivanje CROWN)

Djelotvornost lorlatiniba u liječenju bolesnika s NSCLC-om pozitivnim na ALK koji prethodno nisu primili sistemsku terapiju za metastatsku bolest dokazana je u otvorenom, randomiziranom, aktivnim komparatorom kontroliranom, multicentričnom ispitivanju B7461006 (ispitivanje CROWN). Bolesnici su morali imati funkcionalni status od 0-2 prema Istočnoj kooperativnoj onkološkoj skupini (engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) i NSCLC pozitivan na ALK utvrđen testom VENTANA ALK (D5F3) CDx. Uvjete za uključivanje u ispitivanje ispunjavali su neurološki stabilni bolesnici s liječenim ili neliječenim asimptomatskim metastazama u središnjem živčanom sustavu, uključujući leptomeningealne metastaze. Bolesnici su morali završiti s terapijom zračenjem, uključujući stereotaktičko ili djelomično zračenje mozga unutar 2 tjedna prije randomizacije; zračenje cijelog mozga unutar 4 tjedna prije randomizacije.

Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1 kako bi primali lorlatinib u dozi od 100 mg peroralno jednom na dan ili krizotinib u dozi od 250 mg peroralno dva puta na dan. Randomizacija bolesnika bila je raslojena prema etničkom porijeklu (azijsko naspram neazijskog) i prisutnosti ili odsutnosti metastaza u središnjem živčanom sustavu na početku ispitivanja. Liječenje obiju skupina nastavilo se do napredovanja bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. Glavna mjera ishoda za djelotvornost bilo je preživljenje bez napredovanja bolesti utvrđeno slijepom neovisnom centralnom procjenom prema

15

Kriterijima za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST) verzije 1.1 (v1.1). Dodatne mjere ishoda za djelotvornost bile su ukupno preživljenje, preživljenje bez napredovanja bolesti prema procjeni ispitivača, drugo preživljenje bez napredovanja bolesti i podaci povezani s procjenom tumora prema slijepoj neovisnoj centralnoj procjeni, uključujući stopu objektivnog odgovora, trajanje odgovora i vrijeme do intrakranijalne progresije. U bolesnika s metastazama u središnjem živčanom sustavu na početku ispitivanja, dodatne mjere ishoda bile su stopa objektivnog intrakranijalnog odgovora i trajanje intrakranijalnog odgovora, sve prema slijepoj neovisnoj centralnoj procjeni.

Ukupno je 296 bolesnika bilo randomizirano u skupinu koja je primala lorlatinib (n=149) ili krizotinib (n=147). Demografske značajke cjelokupne ispitivane populacije bile su: medijan dobi 59 godina (raspon: 26 do 90 godina), dob ≥ 65 godina (35 %), 59 % žena te 49 % bolesnika bijele,

44 % bolesnika azijske i 0,3 % bolesnika crne rase. Većina bolesnika je imala adenokarcinom (95 %) i nikad nisu pušili (59 %). Metastaze u središnjem živčanom sustavu utvrđene slijepom neovisnom centralnom procjenom neuroradiologa bile su prisutne u 26 % (n=78) bolesnika: među njima je

30 bolesnika imalo mjerljive lezije u središnjem živčanom sustavu.

Rezultati iz ispitivanja CROWN sažeto su prikazani u tablici 3. Do datuma završetka prikupljanja podataka podaci o ukupnom preživljenju i drugom preživljenju bez napredovanja bolesti nisu bili spremni.

Apsorpcija

Vršne koncentracije lorlatiniba u plazmi dosegnute su brzo, s medijanom Tmax od 1,2 sata nakon primjene pojedinačne doze od 100 mg i 2,0 sata nakon višestrukog doziranja od 100 mg jednom na dan.

Nakon peroralne primjene tableta lorlatiniba srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti iznosi 80,8 % (90 % CI: 75,7; 86,2) u usporedbi s intravenskom primjenom.

Primjena lorlatiniba s visokokaloričnim obrokom s visokim udjelom masti rezultirala je 5 % većom izloženosti u usporedbi s primjenom natašte. Lorlatinib se može primijeniti s hranom ili bez hrane.

Pri dozi od 100 mg primijenjenoj jednom na dan geometrijska sredina (% koeficijent varijacije) vršne koncentracije u plazmi iznosila je 577 (42) ng/ml, dok je AUC24 iznosio 5650 (39) ng h/ml u bolesnika s rakom. Geometrijska sredina (% koeficijent varijacije) klirensa nakon peroralne primjene iznosila je 17,7 (39) l/h.

Distribucija

In vitro vezanje lorlatiniba na proteine ljudske plazme iznosi 66 % s umjerenim vezanjem na albumin ili na α1-kiseli glikoprotein.

Biotransformacija

U ljudi lorlatinib podliježe oksidaciji i glukuronidaciji kao primarnim metaboličkim putevima. In vitro podaci pokazuju da se lorlatinib prvenstveno metabolizira putem CYP3A4 i UGT1A4 s manjim doprinosima CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 i UGT1A3.

U plazmi je metabolit benzoatne kiseline, dobiven oksidativnim cijepanjem amidnih i aromatskih eterskih veza lorlatiniba, opažen kao glavni metabolit odgovoran za 21 % cirkulirajuće radioaktivnosti. Metabolit oksidativnog cijepanja farmakološki je neaktivan.

Eliminacija

Nakon pojedinačne doze od 100 mg poluvijek lorlatiniba u plazmi bio je 23,6 sati. Procijenjeni efektivni poluvijek lorlatiniba u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže nakon završetka samoindukcije bio je 14,83 sati. Nakon peroralne primjene radioaktivno obilježene doze lorlatiniba od 100 mg, srednja vrijednost radioaktivnosti nađene u mokraći bila je 47,7 %, a u stolici 40,9 % te je srednja vrijednost ukupno nađene radioaktivnosti iznosila 88,6 %.

Nepromijenjeni lorlatinib bio je glavna komponenta u ljudskoj plazmi i stolici, te je činio 44 % odnosno 9,1 % ukupne radioaktivnosti. U mokraći je nađeno manje od 1 % nepromijenjenog lorlatiniba.

Nadalje, lorlatinib je induktor putem ljudskog receptora za pregnan X i ljudskog konstitutivnog receptora za androstan.

20

Linearnost/nelinearnost

Pri primjeni pojedinačne doze u rasponu doza od 10 do 200 mg, sistemska izloženost (AUCinf i Cmax) lorlatinibu povećavala se ovisno o dozi. Malo je podataka dostupno o primjeni doze u rasponu od

10 do 200 mg, no nije opaženo odstupanje od linearnosti za AUCinf i Cmax nakon pojedinačne doze.

Nakon višestruke primjene doze jednom na dan, Cmax lorlatiniba povećavao se razmjerno primijenjenoj dozi, dok se AUCtau povećao neznatno manje nego razmjerno kod primjene doze u rasponu od 10 do 200 mg jednom na dan.

Isto tako, izloženosti lorlatinibu u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže niže su od onih očekivanih kod farmakokinetike pojedinačne doze, što ukazuje na neto učinak autoindukcije ovisne o vremenu.

Oštećenje funkcije jetre

Budući da se lorlatinib metabolizira u jetri, vjerojatno je da će oštećenje funkcije jetre povećati koncentracije lorlatiniba u plazmi. Provedena klinička ispitivanja isključila su bolesnike s AST-om ili ALT-om > 2,5 × GGN, odnosno > 5,0 × GGN ako je to uzrokovano osnovnom malignom bolešću, ili s ukupnim bilirubinom > 1,5 × GGN. Populacijske farmakokinetičke analize pokazale su da se izloženost lorlatinibu nije klinički značajno promijenila u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre (n = 50). Ne preporučuju se prilagodbe doze za bolesnike s blagim oštećenjem funkcije jetre. Nisu dostupni podaci za bolesnike s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre.

Oštećenje funkcije bubrega

Manje od 1 % primijenjene doze nađeno je u obliku nepromijenjenog lorlatiniba u mokraći. Populacijske farmakokinetičke analize pokazale su da se izloženost lorlatinibu u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže i vrijednosti Cmax blago povećavaju kod pogoršanja funkcije bubrega na početku ispitivanja. Na temelju ispitivanja oštećenja funkcije bubrega ne preporučuju se prilagodbe početne doze za bolesnike s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega [eGFR temeljen na vrijednosti eGFR -a izvedenoj prema jednadžbi iz ispitivanja izmjene prehrane kod bubrežne bolesti

(u ml/min/1,73 m2) × izmjerena površina tijela/1,73 ≥ 30 ml/min]. U ovom se ispitivanju vrijednost AUCinf lorlatiniba povećala za 41 % u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (apsolutna vrijednost eGFR < 30 ml/min), u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega (apsolutna vrijednost eGFR ≥ 90 ml/min). Preporučuje se primjena smanjene doze lorlatiniba u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, npr. početna doza od 75 mg primijenjena peroralno jednom na dan (vidjeti dio 4.2). Nema podataka za bolesnike na bubrežnoj dijalizi.

Dob, spol, rasa, tjelesna težina i fenotip

Populacijske farmakokinetičke analize u bolesnika s uznapredovalim NSCLC-om i u zdravih dobrovoljaca pokazuju da nema klinički značajnih učinaka dobi, spola, rase, tjelesne težine i fenotipova CYP3A5 i CYP2C19.

Elektrofiziologija srca

U ispitivanju A, 2 su bolesnika (0,7 %) imala apsolutne vrijednosti QT intervala korigiranog prema Fridericiji (QTcF) > 500 ms, dok je u 5 bolesnika (1,8 %) bila zabilježena promjena u QTcF intervalu od početne vrijednosti > 60 ms.

Nadalje, učinak pojedinačne peroralno primijenjene doze lorlatiniba (50 mg, 75 mg i 100 mg), uz primjenu 200 mg itrakonazola jednom na dan i bez te primjene, procijenjen je u dvosmjernom ukriženom ispitivanju na 16 zdravih dobrovoljaca. U ovom ispitivanju nisu opažena povećanja srednje vrijednosti korigiranog QT intervala pri srednjim vrijednostima zabilježenih koncentracija lorlatiniba.

U 295 bolesnika, koji su primali lorlatinib u preporučenoj dozi od 100 mg jednom na dan i obavili mjerenje EKG-om tijekom ispitivanja A, lorlatinib je ispitivan u populaciji bolesnika gdje nisu bili

21

uključeni oni bolesnici koji su imali korigirani QT interval > 470 ms. U ispitivanoj populaciji, maksimalna srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti za PR interval iznosila je 16,4 ms (gornja granica dvostranog 90 %-tnog CI-a iznosila je 19,4 ms) (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.8). Od svih bolesnika njih 7 imalo je početnu vrijednost PR-a > 200 ms. Među 284 bolesnika s PR intervalom

< 200 ms, 14% je imalo produljenje PR intervala ≥ 200 ms nakon početka uzimanja lorlatiniba. Produljenje PR intervala pokazalo je ovisnost o koncentraciji. Atrioventrikularni blok se pojavio u 1,0 % bolesnika.

U bolesnika koji razviju produljenje PR intervala može biti potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 4.2).

Toksičnost ponovljenih doza

Glavne opažene toksičnosti bile su upale različitih tkiva (kože i vrata maternice u štakora te pluća, dušnika, kože, limfnih čvorova i/ili usne šupljine, uključujući mandibularnu kost u pasa; povezane s povišenim vrijednostima bijelih krvnih stanica, fibrinogena i/ili globulina te smanjenim vrijednostima albumina) i promjene u gušterači (s povišenim vrijednostima amilaza i lipaza), hepatobilijarnom sustavu (s povišenim vrijednostima jetrenih enzima), muškom reproduktivnom sustavu, kardiovaskularnom sustavu, bubrezima i probavnom traktu, perifernim živcima i središnjem živčanom sustavu (potencijal za oštećenje kognitivnih funkcija) pri dozi koja odgovara kliničkoj izloženosti ljudi pri preporučenom doziranju. Promjene u krvnom tlaku i srčanoj frekvenciji te QRS-kompleksu i

PR-intervalu bile su opažene i u životinja nakon akutnog doziranja (na temelju Cmax pri izloženosti približno 2,6 puta većoj od kliničke izloženosti ljudi pri dozi od 100 mg nakon pojedinačne doze). Svi nalazi ciljnih organa s iznimkom hiperplazije žučovoda bili su djelomično do potpuno reverzibilni.

Genotoksičnost

Lorlatinib nije mutagen, ali je aneugeničan in vitro i in vivo s razinom pri kojoj nije uočen učinak za aneugeničnost koja je približno 16,5 puta veća od kliničke izloženosti u ljudi pri dozi od 100 mg na temelju AUC-a.

Kancerogenost

Ispitivanja kancerogenosti nisu provedena s lorlatinibom.

Reproduktivna toksičnost

U štakora i pasa opažene su degeneracija seminifernih tubula i/ili atrofija u testisima te epididimalne promjene (upala i/ili vakuolizacija). U pasa je opažena minimalna do blaga žljezdana atrofija u prostati pri dozi koja odgovara kliničkoj izloženosti ljudi pri preporučenom doziranju). Učinci na muške reproduktivne organe bili su djelomično do potpuno reverziblni.

U ispitivanjima embriofetalne toksičnosti provedenim na štakorima i kunićima, opažene su povećana smrtnost embrija, smanjena tjelesna težina fetusa i malformacije. Morfološke abnormalnosti fetusa uključivale su zaokrenute udove, polidaktiliju, gastroshizu, malformaciju bubrega, kupolastu glavu, visoko nepce i dilataciju ventrikula mozga. Izloženost pri najnižim dozama koja je dovela do embriofetalnih učinaka u životinja odgovarala je, na temelju AUC-a, kliničkoj izloženosti ljudi pri dozi od 100 mg.

22

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična kalcijev hidrogenfosfat natrijev škroboglikolat magnezijev stearat

Film-ovojnica

hipromeloza laktoza hidrat makrogol triacetin

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crni (E172) željezov oksid, crveni (E172)

Nije primjenjivo.

3 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Blisteri od OPA/Al/PVC-a s pokrovom od aluminijske folije sadrže 10 filmom obloženih tableta.

Lorviqua 25 mg filmom obložene tablete

Jedno pakiranje sadrži 90 filmom obloženih tableta u 9 blistera.

Lorviqua 100 mg filmom obložene tablete

Jedno pakiranje sadrži 30 filmom obloženih tableta u 3 blistera.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je Lorviqua

Lorviqua sadrži djelatnu tvar lorlatinib, lijek koji se koristi za liječenje odraslih osoba s uznapredovalim stadijima oblika raka pluća koji se zove „rak pluća nemalih stanica“ (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC). Lorviqua pripada skupini lijekova koji koče enzim koji se zove kinaza anaplastičnog limfoma (engl. anaplastic lymphoma kinase, ALK). Lorviqua se isključivo daje bolesnicima s promjenom u genu za ALK, vidjeti „Kako djeluje lijek Lorviqua“ u nastavku.

Za što se Lorviqua koristi

Lijek Lorviqua se koristi za liječenje odraslih osoba s vrstom raka pluća koji se naziva rak pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC). Koristi se za liječenje Vašeg raka pluća ako je:

- pozitivan na ALK – to znači da Vaše stanice raka imaju pogrešku u genu koji stvara enzim koji se zove ALK (kinaza anaplastičnog limfoma), pogledajte „Kako djeluje lijek Lorviqua“ u nastavku, i

- uznapredovao.

Lijek Lorviqua Vam može biti propisan ako:

- niste prethodno bili liječeni inhibitorom ALK-a ili

- ako ste bili prethodno liječeni lijekom koji se zove alektinib ili ceritinib, koji su inhibitori ALK-a; ili

- ako ste bili prethodno liječeni krizotinibom nakon kojeg je bio primijenjen neki drugi inhibitor ALK-a.

Kako djeluje lijek Lorviqua

Lijek Lorviqua koči vrstu enzima koji se zove tirozin kinaza i potiče smrt stanica raka u bolesnika s promjenama u genima za ALK. Lorviqua se isključivo daje bolesnicima čija je bolest nastala zbog promjene u genu za tirozin kinazu ALK.

Ako imate dodatnih pitanja u vezi s djelovanjem lijeka Lorviqua ili razlogom zašto Vam je ovaj lijek propisan, obratite se liječniku.

- kašalj, nedostatak zraka, bol u prsnom košu ili pogoršanje problema s disanjem

- spor puls, (50 ili manje otkucaja u minuti), osjećaj umora, omaglice, nesvjestice ili gubljenje svijesti

- bol u trbuhu, bol u leđima, mučnina, povraćanje, svrbež ili žutilo kože i bjeloočnica

- promjene mentalnog stanja; promjene u umnoj aktivnosti uključujući smetenost, gubitak pamćenja, smanjenu mogućnost koncentracije; promjene u raspoloženju uključujući razdražljivost i nagle promjene raspoloženja; promjene u govoru uključujući otežan govor, kao što je nerazgovijetan ili spor govor; ili gubitak kontakta sa stvarnošću, primjerice, ako vjerujete u nešto što nije stvarno, vidite ili čujete stvari koje ne postoje

Druge nuspojave lijeka Lorviqua mogu uključivati:

Vrlo česte: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba

- povećanje kolesterola i triglicerida (masnoće u Vašoj krvi koje se pokazuju tijekom krvnih pretraga)

- oticanje udova ili kože

- problemi s očima, poput poteškoće gledanja na jedno ili oba oka, dvostruke slike ili bljeskovi svjetla pred očima

- problemi sa živcima u rukama i nogama, kao što je bol, utrnulost, neuobičajeni osjeti poput žarenja ili bockanja, otežano hodanje ili poteškoće kod uobičajenih aktivnosti svakodnevnog života poput pisanja

- povećana razina enzima koji se zovu lipaze i/ili amilaze u krvi koja se pokazuje tijekom krvnih pretraga

- nizak broj crvenih krvnih stanica poznat pod nazivom anemija koji se pokazuje tijekom krvnih pretraga

- proljev - zatvor

- bol u zglobovima

- dobivanje na težini - glavobolja

- osip

- bol u mišićima

- povećanje krvnog tlaka

Česte: mogu se javiti u do 1 na 10 osoba - povećanje razine šećera u krvi

- višak bjelančevina u mokraći

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik, ljekarnik ili medicinska sestra. Provjerite s liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom ako niste sigurni.

- Preporučena doza je jedna tableta od 100 mg koja se uzima kroz usta jednom na dan. - Uzimajte dozu u otprilike isto vrijeme svaki dan.

- Tablete možete uzeti s hranom ili između obroka s tim da uvijek izbjegavate grejp i sok od grejpa.

- Progutajte tablete cijele i nemojte ih lomiti, žvakati ili rastopiti.

- S vremena na vrijeme liječnik Vam može smanjiti dozu, prekinuti liječenje na kraće vrijeme ili potpuno prekinuti liječenje ako se osjećate loše.

Ako povraćate nakon uzimanja lijeka Lorviqua

Ako povratite nakon uzimanja doze lijeka Lorviqua, nemojte uzeti dodatnu dozu, samo uzmite svoju sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

Ako uzmete više lijeka Lorviqua nego što ste trebali

Ako slučajno uzmete previše tableta, odmah obavijestite o tome svog liječnika ili ljekarnika. Možda će Vam biti potrebna medicinska pomoć.

Ako ste zaboravili uzeti lijek Lorviqua

Što trebate učiniti ako ste zaboravili uzeti tabletu ovisi o tome koliko vremena ima do Vaše sljedeće doze.

- Ako trebate uzeti svoju sljedeću dozu za 4 sata ili više, uzmite propuštenu tabletu čim se sjetite. Nakon toga uzmite sljedeću tabletu u uobičajeno vrijeme.

- Ako trebate uzeti svoju sljedeću dozu za manje od 4 sata, preskočite propuštenu tabletu. Nakon toga uzmite sljedeću tabletu u uobičajeno vrijeme.

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati lijek Lorviqua

Važno je da uzimate lijek Lorviqua svaki dan dok god liječnik to traži od Vas. Ako ne možete uzeti lijek kako je liječnik propisao ili osjećate da ga više ne trebate, odmah razgovarajte sa svojim liječnikom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Neke nuspojave mogu biti ozbiljne.

Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite bilo koju od sljedećih nuspojava (pogledajte također dio

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na foliji blistera i kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite da je pakiranje oštećeno ili ima znakove neovlaštene uporabe.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Lorviqua sadrži

- Djelatna tvar je lorlatinib.

Lorviqua 25 mg: jedna filmom obložena tableta (tableta) sadrži 25 mg lorlatiniba. Lorviqua 100 mg: jedna filmom obložena tableta (tableta) sadrži 100 mg lorlatiniba.

- Pomoćne tvari su:

Jezgra tablete: mikrokristalična celuloza, kalcijev hidrogenfosfat, natrijev škroboglikolat, magnezijev stearat.

Film ovojnica: hipromeloza, laktoza hidrat, makrogol, triacetin, titanijev dioksid (E171), crni željezov oksid (E172) i crveni željezov oksid (E172).

Vidjeti „Lorviqua sadrži laktozu“ i „Lorviqua sadrži natrij“ u dijelu 2.

Kako Lorviqua izgleda i sadržaj pakiranja

Lorviqua 25 mg dostupna je u obliku okruglih svjetloružičastih filmom obloženih tableta s utisnutom oznakom „Pfizer“ na jednoj strani te „25“ i „LLN“ na drugoj strani.

Lorviqua 25 mg dostupna je u blisterima s po 10 tableta koji se nalaze u pakiranjima od 90 tableta (9 blistera).

Lorviqua 100 mg dostupna je u obliku ovalnih tamnoružičastih filmom obloženih tableta s utisnutom oznakom „Pfizer“ na jednoj strani i „LLN 100“ na drugoj strani.

Lorviqua 100 mg dostupna je u blisterima s po 10 tableta koji se nalaze u pakiranjima od 30 tableta (3 blistera).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles

Belgija

Proizvođač

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1

79108 Freiburg Im Breisgau Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer NV/SA

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Bъlgariя

Pfaйzer Lюksemburg SARL, Klon Bъlgariя Tel: +359 2 970 4333

Česká republika Pfizer, spol. s r.o.

Tel: +420 283 004 111

Danmark Pfizer ApS

Tlf.: +45 44 20 11 00

Deutschland

PFIZER PHARMA GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000

Eesti

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: + 372 666 7500

Ελλάδα

Pfizer Ελλάς A.E.

Τηλ: + 30 210 6785800

Latvija

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel: +371 670 35 775

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel: +370 5 251 4000

Magyarország Pfizer Kft.

Tel.: +36-1-488-37-00

Malta

Vivian Corporation Ltd. Tel: +356 21344610

Nederland Pfizer bv

Tel: +31 (0)800 63 34 636

Norge Pfizer AS

Tlf: +47 67 52 61 00

Österreich

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0

España Pfizer, S.L.

Tel: + 34 91 490 99 00

France Pfizer

Tél: + 33 (0)1 58 07 34 40

Hrvatska

Pfizer Croatia d.o.o. Tel: +385 1 3908 777

Ireland

Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Tel: +1800 633 363 (toll free)

Tel: +44 (0)1304 616161

Ísland Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000

Italia Pfizer S.r.l.

Tel: +39 06 33 18 21

Kύπρος

Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Τηλ: + 357 22817690

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00

Portugal

Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500

România

Pfizer Romania S.R.L. Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Slovenija

Pfizer Luxembourg SARL

Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Tel: +386 (0)1 52 11 400

Slovenská republika

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421 2 3355 5500

Suomi/Finland Pfizer Oy

Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Sverige Pfizer AB

Tel: +46 (0)8 550 520 00

Ova uputa je zadnji puta revidirana u {MM/GGGG}.

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.