Lopinavir/ritonavir Accord 200 mg/50 mg filmom obložene tablete**

Lopinavir/ritonavir Accord je indiciran za liječenje odraslih, adolescenata i djece starije od 2 godine inficiranih virusom humane imunodeficijencije (HIV-1), u kombinaciji s ostalim antiretrovirusnim lijekovima.

Izbor lijeka Lopinavir/ritonavir Accord za liječenje osoba s HIV-1 infekcijom, koji su prethodno primali inhibitor proteaze, mora se zasnivati na provjeri individualne virusne rezistencije i povijesti liječenja bolesnika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Lopinavir/ritonavir Accord smiju propisivati liječnici s iskustvom u liječenju HIV infekcija.

Lopinavir/ritonavir Accord tablete treba progutati u jednom komadu, bez ţvakanja, lomljenja ili usitnjavanja.

Doziranje

Odrasli i adolescenti: uobičajena preporučena doza Lopinavir/ritonavir Accord tableta je 400/100 mg (dvije tablete od 200/50 mg) koja se daje dva puta dnevno s ili bez hrane. U odraslih bolesnika u kojih se doziranje jednom dnevno smatra nuţnim za liječenje bolesnika, Lopinavir/ritonavir Accord tablete se mogu primijeniti u dozi od 800/200 mg (odnosno četiri tablete od 200/50 mg) jednom dnevno s ili bez hrane. Jednodnevni reţim doziranja mora biti ograničen na odrasle bolesnike koji imaju vrlo malo mutacija povezanih s inhibitorom proteaze (PI) (t.j. manje od 3 IP mutacije u skladu s rezultatima kliničkog istraţivanja, vidjeti dio 5.1 za potpuni opis populacije) te se mora voditi računa o riziku smanjene odrţivosti supresije virusa (vidjeti dio 5.1) i višim rizikom za dijareju (vidjeti dio 4.8) u usporedbi s preporučenim standardnim reţimom davanja lijeka dva puta dnevno. Bolesnicima s oteţanim gutanjem na trţištu je dostupna oralna otopina.

Pedijatrijska populacija (djeca u dobi od 2 godine i starija): doza za odrasle Lopinavir/ritonavir Accord tableta (400/100 mg dva puta dnevno) moţe se dati djeci od 40 kg ili više ili s površinom tijela (PT)*

1

većom od 1.4 m². Tablete od 200/50 mg nisu prikladne djecu lakšu od 40 kg i površine tijela od 0,5 do 1,4 m². Na temelju trenutačno dostupnih podataka, Lopinavir/ritonavir Accord ne smije se primjenjivati u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 5.1). 60523129817100

* Površina tijela moţe se izračunati sljedećom formulom:

PT (m²) = √ (Visina (cm) X Teţina (kg) / 3600)

Djeca mlađa od 2 godine: sigurnost i djelotvornost lijeka Lopinavir/ritonavir Accord u djece mlađe od dvije godine nisu još ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.2 međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Istodobna primjena drugih lijekova: Efavirenz ili nevirapin

Sljedeća tablica sadrţi smjernice za doziranje Lopinavir/ritonavir Accord tableta, korištenih u djece u kombinaciji s efavirenzom ili nevirapinom, temeljeno na površini tijela.

1506728-2558104Smjernice za pedijatrijsko doziranje s istodobnom primjenom efavirenza ili nevirapina Površina tijela (m²) Preporučena doza lopinavira/ritonavira (mg) dva puta na dan. ≥0,5 do < 0,8 200/50 mg ≥0,8 do < 1,2 300/75 mg* ≥1,2 do < 1,4 400/100 mg ≥1,4 500/125 mg* Lopinavir/ritonavir Accord tablete se ne smiju ţvakati, lomiti ili usitnjavati.

* Ova doza ne moţe se postići s ovim lijekom jer je neophodna primjena jačine od 100/25 mg. Treba provjeriti dostupnost lopinavira/ritonavira u jačini od 100/25 mg drugog proizvoĎača.

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika zaraţenih HIV-om, s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre, uočena je 30% veća izloţenost lopinaviru, no ne očekuje se da bi to bilo klinički značajno (vidjeti dio 5.2). Nema podataka u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre. Lopinavir/ritonavir Accord se ne smije davati tim bolesnicima (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje funkcije bubrega: s obzirom da je bubreţni klirens lopinavira i ritonavira zanemariv, u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega se ne očekuju povišene koncentracije u plazmi. Lopinavir i ritonavir se velikim dijelom veţu za proteine te je malo vjerojatno da će se u značajnoj mjeri ukloniti hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom.

Trudnoća i poslijeporođajno razdoblje

• Nije potrebna prilagodba doze lopinavira/ritonavira tijekom trudnoće i poslijeporoĎajnog razdoblja.

• Kod trudnica se primjena lopinavira/ritonavira jednom dnevno ne preporučuje zbog nedostatka farmakokinetičkih i kliničkih podataka.

Način primjene

2

Lopinavir/ritonavir Accord tablete se primjenjuju peroralno i moraju se progutati čitave te se ne smiju ţvakati, lomiti ili drobiti. Lopinavir/ritonavir Accord tablete se mogu uzeti s ili bez hrane. 60523129817100

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Teška jetrena insuficijencija.

Lopinavir/ritonavir Accord sadrţi lopinavir i ritonavir, a oba su inhibitori P450 izoforme CYP3A. Lopinavir/ritonavir Accord se ne smije davati istodobno s lijekovima čiji je klirens značajno ovisan o CYP3A i čije su povišene koncentracije u plazmi povezane s ozbiljnim i/ili za ţivot ugroţavajućim dogaĎajima. Ti lijekovi uključuju:

829360166057hipot zije. Istodobna dronedarona ili 4.5). dermatoloških reakcije u i/ili re Skupina lijekova Lijek unutar skupine Objašnjenje Povišenje razina istodobno uzimanih lijekova Alfa1-adrenoreceptor antagonisti Alfuzosin Povišena koncentracija alfuzosina u plazmi koja moţe dovesti do teške primjena s alfuzosinom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.5). Antianginici Ranolazin Povišena koncentracija ranolazina u plazmi, što moţe povećati mogućnost nastupa ozbiljnih i/ili po ţivot opasnih reakcija (vidjeti dio 4.5). Antiaritmici Amiodaron, dronedaron Povišena koncentracija amiodarona i u plazmi. Time je povišen rizik od aritmija ostalih ozbiljnih nuspojava. (vidjeti dio Antibiotici Fusidatna kiselina Povišena koncentracija fusidatne kiseline u plazmi. Istodobna primjena s fusidatnom kiselinom je kontraindicirana kod infekcija (vidjeti dio 4.5). Protutumorski lijekovi Neratinib Povišena koncentracija neratiniba u plazmi, što moţe povećati mogućnost nastupa ozbiljnih i/ili po ţivot opasnih reakcija (vidjeti dio 4.5). Venetoklaks Povišena koncentracija venetoklaksa u plazmi. Povišen rizik od sindroma tumorske lize pri uvoĎenju liječenja i tijekom razdoblja povećavanja doze (vidjeti dio 4.5). Lijekovi za giht Kolhicin Povišena koncentracija kolhicina u plazmi. Moguće ozbiljne i/ili po ţivot opasne bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Antihistaminici Astemizol, terfenadin Povišena koncentracija astemizola i terfenadina u plazmi. Time je povišen rizik od ozbiljnih aritmija uzrokovanih ovim tvarima (vidjeti dio 4.5). Antipsihotici/ neuroleptici Lurasidon Povišena koncentracija lurasidona u plazmi, što moţe povećati mogućnost nastupa ozbiljnih i/ili po ţivot opasnih reakcija (vidjeti dio 4.5). Pimozid Povišena koncentracija pimozida u plazmi.

Time 3

605231298171008293603606794.5). plazmi što s plazmi Time uzroko nih (vidjeti je povišen rizik od ozbiljnih hematoloških poremećaja i ostalih ozbiljnih nuspojava uzrokovanih ovim tvarima (vidjeti dio Kvetiapin Povišena koncentracija kvetiapina u moţe dovesti do kome.Istodobna primjena kvetiapinom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.5). Ergot alkaloidi Dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilergonovin Povišena koncentracija derivata ergota u koja vodi do akutne ergotne toksičnosti, uključujući vazospazam i ishemiju (vidjeti dio 4.5). Lijekovi za gastrointestinalnu pokretljivost Cisaprid Povišena koncentracija cisaprida u plazmi. je povišen rizik od ozbiljnih aritmija ovom tvari (vidjeti dio 4.5). Direktno djelujući antivirotici za liječenje virusa hepatitisa C Elbasvir/grazoprevir Povišen rizik od porasta vrijednosti alanin transaminaze (ALT) (vidjeti dio 4.5). Ombitasvir/paritaprevir/ritona vir u kombinaciji s dasabuvirom ili bez njega Povišena koncentracija paritaprevira u plazmi; time je povišen rizik od porasta vrijednosti alanin transaminaze (ALT) (vidjeti dio 4.5). Lijekovi za modifikaciju lipida Inhibitori HMG Co-A reduktaze Lovastatin, simvastatin Povišena koncentracija lovastatina i simvastatina u plazmi; time je povišen rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu (vidjeti dio 4.5). Inhibitor mikrosomalnog prijenos triglicerida (MTTP) Lomitapid Povišena koncentracija lomitapida u plazmi (vidjeti dio 4.5). Inhibitori fosfodiesteraze (PDE5) Avanafil Povišena koncentracija avanafila u plazmi dio 4.4 i 4.5). Sildenafil Kontraindiciran kada se koristi samo za liječenje plućne arterijske hipertenzije (PAH). Povišena koncentracija sildenafila u plazmi. Time je povećana mogućnost pojave štetnih dogaĎaja povezanih sa sildenafilom (koje uključuju hipotenziju i sinkopu). Vidjeti dijelove 4.4 i 4.5 za istodobnu primjenu sildenafila kod bolesnika s erektilnom disfunkcijom. Vardenafil Povišena koncentracija vardenafila u plazmi (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Sedativi/hipnotici Oralni midazolam, triazolam Povišena koncentracija oralnog midazolama i triazolama u plazmi. Time je povišen rizik od ekstremne sedacije i respiratorne depresije uzrokovane ovim tvarima. Za oprez pri parenteralnoj primjeni midazolama vidjeti dio 4.5. Smanjenje razina lijeka lopinavir/ritonavir

4

60523129817100

829360-988060Biljni lijekovi Gospina trava Biljni pripravci koji sadrţe gospinu travu (Hypericum perforatum) zbog rizika od smanjenja koncentracije lopinavira i ritonavira u plazmi, a time i slabljenja njihovih kliničkih učinaka (vidjeti dio 4.5).

Bolesnici s pratećim bolestima

Oštećenje jetre: sigurnost i djelotvornost lijeka Lopinavir/ritonavir Accord u bolesnika sa znatnim podleţećim poremećajima funkcije jetre nisu ustanovljene. Lopinavir/ritonavir Accord je kontraindiciran u bolesnika s vrlo teškim poremećajem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3). Bolesnici s kroničnim hepatitisom B ili C, koji primaju kombiniranu terapiju antiretrovirusnim lijekovima, izloţeni su povećanom riziku od teških i za ţivot opasnih nuspojava. U

slučaju istodobne antivirusne terapije za hepatitis B ili C, valja pogledati odgovarajuće upute o uporabi tih lijekova.

U bolesnika s već postojećom disfunkcijom jetre, uključivši kronični hepatitis, učestaliji su poremećaji funkcije jetre za vrijeme kombinirane terapije antiretrovirusnim lijekovima, te bolesnike se mora pratiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom. Jave li se u tih bolesnika znaci pogoršanja bolesti jetre, valja razmotriti prekid ili ukidanje terapije.

Povišene transaminaze s ili bez povišenih razina bilirubina su zabiljeţene kod pojedinaca zaraţenih samo HIV-om 1 i kod onih liječenih profilaktički nakon izloţenosti već od 7. dana nakon započinjanja lopinavira/ritonavira zajedno s drugim antiretrovirusnim lijekovima. U nekim slučajevima disfunkcija jetre je bila ozbiljna.

Odgovarajuće laboratorijsko testiranje treba biti provedeno prije započinjanja liječenja lopinavirom/ritonavirom te je tijekom liječenja potrebno pomno praćenje.

Oštećenje bubrega: budući da je izlučivanje lopinavira i ritonavira kroz bubrege zanemarivo, u bolesnika s oštećenjem bubrega ne očekuje se povišenje koncentracije lijeka u plazmi. Budući da se lopinavir i ritonavir značajno vezuju na proteine, malo je vjerojatno da bi se znatnije mogli ukloniti hemodijalizom ili peritonealnom dijalizom.

Hemofilija: u bolesnika s hemofilijom tipa A i B liječenih inhibitorima proteaze zabiljeţeno je pojačano krvarenje, uključujući spontano stvaranje koţnih hematoma i hemartroze. Neki bolesnici su dodatno primali faktor VIII. U više od polovice zabiljeţenih slučajeva liječenje inhibitorima proteaze je nastavljeno ili je ponovno započeto ako je došlo do prekida. Posumnjalo se na uzročno-posljedičnu vezu, premda mehanizam djelovanja nije rasvijetljen. Stoga se bolesnike s hemofilijom mora obavijestiti da postoji povećani rizik od krvarenja.

Pankreatitis

Kod bolesnika liječenih lijekom Lopinavir/ritonavir Accord, uključujući i one koji su oboljeli od hipertrigliceridemije, zabiljeţena je pojava pankreatitisa. U većini slučajeva ti su bolesnici već bolovali od pankreatitisa i/ili su istodobno primali druge lijekove koji mogu prouzročiti pankreatitis. Izrazito povišena razina triglicerida čimbenik je rizika od pankreatitisa. U bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću moţe se povećati rizik od povišene razine triglicerida i od pankreatitisa.

5

Mogućnost pankreatitisa mora se uzeti u obzir ako se pojave klinički simptomi (mučnina, povraćanje ili bolovi u trbuhu), odnosno zapaze promjene laboratorijskih pretraga (npr. povišenje serumskih razina lipaze ili amilaze). Bolesnike s takvim znakovima i simptomima mora se pregledati, a liječenje lijekom Lopinavir/ritonavir Accord obustaviti ako se potvrdi dijagnoza pankreatitisa (vidjeti dio 4.8). 60523129817100

Sindrom imunološke upalne rekonstitucije

U bolesnika zaraţenih HIV-om i s teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvoĎenja kombinirane terapije antivirusnim lijekovima (CART, engl. combination antiretroviral therapy), moţe nastupiti upalna reakcija na asimptomatski ili rezidualni oportunistički patogen i prouzročiti ozbiljna klinička stanja ili pogoršati simptome. U tipičnom su slučaju takve reakcije uočene tijekom prvih nekoliko tjedana ili mjeseci nakon uvoĎenja CART-a. Mjerodavni su primjeri retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizirane i/ili fokalne infekcije mikobakterijama i upala pluća prouzročena s Pneumocystis jiroveci. Mora se evaluirati svaki simptom upale i po potrebi uvesti terapiju.

Prijavljena je pojava autoimunih poremećaja (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa) u slučajevima imunološke rekonstitucije. MeĎutim, zabiljeţeno vrijeme do pojave je vrlo varijabilno i moţe se pojaviti i mnogo mjeseci nakon početka liječenja.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija ove bolesti multifaktorijalna (uključujući upotrebu kortikosteroida, korištenje alkohola, jaku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase) zabiljeţeni su slučajevi osteonekroze osobito u bolesnika koji imaju uznapredovalu HIV bolest i/ili su primali kombiniranu antiretrovirusnu terapiju (CART) kroz duţi vremenski period. Bolesnike se mora savjetovati da potraţe liječnički savjet ukoliko osjete bol u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće u kretanju.

Produljenje PR intervala

Pokazalo se da lopinavir/ritonavir uzrokuje umjerenu asimptomatsku prolongaciju PR intervala u nekih zdravih odraslih osoba. U bolesnika koji su uzimali lopinavir/ritonavir zabiljeţeni su rijetki slučajevi AV bloka drugog i trećeg stupnja u bolesnika s podleţećom strukturalnom bolesti srca i prethodno prisutnim poremećajem sustava provoĎenja impulsa u srcu ili slučajevi bolesnika koji su uzimali lijekove za koje je poznato da izazivaju prolongaciju PR intervala (poput verapamila ili atazanavira). Lopinavir/ritonavir Accord se mora primjenjivati oprezno u tih bolesnika (vidjeti dio 5.1).

Tjelesna teţina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne teţine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom ţivota. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida u krvi date su preporuke u utvrĎenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Interakcije s lijekovima

Lopinavir/ritonavir Accord sadrţi lopinavir i ritonavir, a oba su inhibitori P450 izoforme CYP3A. Lopinavir/ritonavir Accord će vjerojatno povisiti plazmatske koncentracije lijekova koji se prvenstveno metaboliziraju putem CYP3A. Zbog povišenih koncentracija u plazmi istodobno primijenjenih lijekova moţe se pojačati ili produţiti njihov terapijski učinak te pojačati nuspojave i produţiti njihovo trajanje (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Snaţni inhibitori CYP3A4 poput inhibitora proteaza mogu povisiti izloţenost bedakilinu što moţe potencijalno dovesti do povećanog rizika od nuspojava uzrokovanih bedakilinom. Stoga se mora izbjegavati kombinacija bedakilina i lopinavira/ritonavira. MeĎutim, ukoliko korist nadmašuje rizik, prilikom istodobne primjene bedakilina s lopinavirom/ritonavirom potreban je

6

oprezbedakilin. Preporučuje se učestalije praćenje elektrokardiograma i transaminaza (vidjeti dio 4.5 te Saţetak opisa svojstava lijeka za bedakilin). 60523129817100

Istodobna primjena delamanida sa snaţnim inhibitorom CYP3A (poput lopinavira/ritonavira) moţe povisiti izloţenost metabolitu delamanida, koji je povezan s produljenjem QTc intervala. Stoga, ukoliko se istodobna primjena delamanida i lopinavira/ritonavira smatra nuţnom, preporučuje se vrlo učestalo praćenje EKG-a bolesnika tijekom cijelog razdoblja liječenja delamanidom (vidjeti dio 4.5 i Saţetak opisa svojstava lijeka za delamanid).

U bolesnika liječenih kolhicinom i snaţnim inhibitorima CYP3A poput ritonavira zabiljeţene su po ţivot opasne i fatalne interakcije lijekova. Istodobna primjena s kolhicinom je je kontraindicirana kod bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i/ili jetre (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Kombinacija lijeka Lopinavir/ritonavir Accord sa:

- tadalafilom, indiciranim za liječenje plućne arterijske hipertenzije, se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5);

- riocigvatom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5);

- vorapaksarom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5);

- fusidatnom kiselinom kod osteoartikularne infekcije se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5); - salmeterolom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5);

- rivaroksabanom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena lijeka Lopinavir/ritonavir Accord s atorvastatinom se ne preporučuje. Ako se utvrdi da je primjena atorvastatina stvarno nuţna, mora se primijeniti najniţa moguća doza uz paţljivo nadziranje primjene. Oprez je takoĎer nuţan te se mora razmotriti smanjenje doze ako se Lopinavir/ritonavir Accord daje istodobno s rosuvastatinom. Ako je indicirano davanje inhibitora reduktaze HMG-CoA, preporučuju se pravastatin ili fluvastatin (vidjeti dio 4.5).

PDE5 inhibitori:Posebna paţnja mora se posvetiti prilikom prepisivanja sildenafila ili tadalafila za liječenje erektilne disfunkcije kod bolesnika koji uzimaju lijek Lopinavir/ritonavir Accord. Istodobna primjena lijeka Lopinavir/ritonavir Accord s ovim lijekovima moţe znatno povećati njihove koncentracije u krvi i rezultirati pratećim štetnim dogaĎajima kao što su hipotenzija, sinkopa, promjene vida i produţena erekcija (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena avanafila ili vardenafila s lopinavirom/ritonavirom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Istodobna primjena sildenafila propisanog zbog liječenja plućne arterijske hipertenzije zajedno s lijekom Lopinavir/ritonavir Accord je takoĎer kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Nuţan je osobit oprez kada se propisuje lijek Lopinavir/ritonavir Accord i lijekovi za koje se zna da produţuju QT-interval kao što su: klorfeniramin, kinidin, eritromicin, klaritromicin. Štoviše, lijek Lopinavir/ritonavir Accord mogu povisiti koncentracije tih istodobno primijenjenih lijekova, zbog čega se moţe povećati i učestalost srčanih nuspojava povezanih s tim lijekovima. Prijavljena je pojava srčanih nuspojava pri davanju lijeka Lopinavir/ritonavir Accord u pretkliničkim ispitivanjima; stoga se moguće srčane nuspojave lijeka Lopinavir/ritonavir Accord zasad ne mogu isključiti (vidjeti dijelove 4.8 i 5.3).

Ne preporučuje se istovremeno davanje lijeka Lopinavir/ritonavir Accord s rifampicinom. Rifampicin u kombinaciji s lijekom Lopinavir/ritonavir Accord moţe značajno sniziti koncentracije lopinavira i tako znatno smanjiti njegov terapijski učinak. Zadovoljavajuće razine lopinavira/ritonavira mogu se postići uzimanjem većih doza lijeka Lopinavir/ritonavir Accord, no to je povezano s povećanim rizikom jetrene i gastrointestinalne toksičnosti. Zbog toga se istodobna terapija lopinavira/ritonavira i rifampicina mora izbjegavati ukoliko nije neophodna (vidjeti dio 4.5).

Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Lopinavir/ritonavir Accord i flutikazona ni drugih glukokortikoida koji se metaboliziraju putem CYP3A4, kao što su budezonid i triamcinolon, osim ako očekivana korist od liječenja nadmašuje rizik od sistemskih učinaka kortikosteroida, uključujući pojavu Cushingov sindrom i supresiju nadbubreţne ţlijezde (vidjeti dio 4.5).

7

Ostalo 60523129817100

Lopinavir/ritonavir Accord nije lijek za infekciju HIV-om ili AIDS. Osobe koje uzimaju lijek Lopinavir/ritonavir Accord svejedno mogu razviti infekcije ili druge bolesti povezane s HIV bolešću i AIDS-om.

Natrij

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Lopinavir/ritonavir Accord sadrţi lopinavir i ritonavir koji su oba inhibitori P450 izoforme CYP3A in vitro. Istodobna primjena lijeka Lopinavir/ritonavir Accord i lijekova koji se metaboliziraju prvenstveno putem CYP3A moţe izazvati povišenje koncentracija drugog lijeka u plazmi te tako pojačati ili produţiti njihovo djelovanje i nuspojave. Lopinavir/ritonavir Accord pri klinički značajnim koncentracijama ne inhibira CYP2D6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1, CYP2B6 ni CYP1A2 (vidjeti dio 4.3).

UtvrĎeno je da lopinavir/ritonavir in vivo inducira vlastiti metabolizam i povećava biotransformaciju nekih lijekova koji se metaboliziraju putem enzima citokroma P450 (uključujući CYP2C9 i CYP2C19) i putem glukuronidacije. To moţe dovesti do sniţenih koncentracija u plazmi i mogućeg smanjenja učinkovitosti lijekova koji se uzimaju istodobno s lijekom Lopinavir/ritonavir Accord.

Lijekovi koji su kontraindicirani zbog očekivanog stupnja interakcije i mogućnosti izazivanja ozbiljnih nuspojava, navedeni su u dijelu 4.3.

Sve studije interakcija, ukoliko nije drugačije naznačeno, provedene su koristeći Lopinavir/ritonavir Accord tablete koje pruţaju za oko 20% manju izloţenost lopinaviru u usporedbi s 200/50 mg tabletama.

Poznate i teoretski moguće interakcije s odabranim antiretroviroticima i lijekovima koji nisu antiretrovirotici navedene su u tablici niţe. Ovaj popis interakcija nije sveobuhvatan i ne uključuje sve moguće interakcije. Potrebno je proučiti saţetak opisa svojstava pojedinog lijeka.

Tablica interakcija

U tablici su navedene interakcije izmeĎu lopinavira / ritonavira i istodobno primijenjenih lijekova (povišenje je označeno strelicom „↑“, sniţenje strelicom „↓“, bez promjene strelicom „↔“, doziranje jedanput na dan oznakom „QD“, dvaput na dan oznakom „BID“, a triput na dan oznakom „TID“).

Ako nije navedeno drugačije, u ispitivanjima čiji su rezultati potanko prikazani u nastavku, davala se preporučena doza lopinavira/ritonavira (tj. 400/100 mg dvaput na dan).

8

60523129817100913942673112↔ Abakavir, zidovudin Abakavir, zidovudin: koncentracije mogu biti smanjene zbog pojačane glukuronidacije izazvane lopinavirom/ritonavirom. Klinički značaj smanjenih koncentracija abakavira i zidovudina nije poznat. Tenofovirdizoproksilfu marat (DF), 300 mg QD (što odgovara 245 mg tenofovirdizoproksila) Tenofovir: AUC: ↑ 32% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% Lopinavir: ↔ Nije potrebno prilagoĎavanje doze. Veće koncentracije tenofovira mogu pojačati štetne dogaĎaje vezane uz tenofovir, uključujući poremećaje bubrega. Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI; engl. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor) Efavirenz, 600 mg QD Lopinavir: AUC: ↓ 20% Cmax: ↓ 13% Cmin: ↓ 42% Kada se daje istodobno s efavirenzom, dozu lijeka Lopinavir/ritonavir Accord u tabletama mora se povećati na 500/125 mg dvaput na dan. U kombinaciji s efavirenzom Lopinavir/ritonavir Accord se ne smije davati jednom dnevno. Efavirenz, 600 mg QD (Lopinavir/ritonavir 500/125 mg BID) Lopinavir: ↔ (U odnosu na 400/100 mg BID primijenjen sam) Nevirapin, 200 mg BID Lopinavir: AUC: ↓ 27% Cmax: ↓ 19% Cmin: ↓ 51% Kada se daje istodobno s nevirapinom, dozu lijeka Lopinavir/ritonavir Accord u tabletama mora se povećati na 500/125 mg dvaput na dan. U kombinaciji s nevirapinom Lopinavir/ritonavir Accord se ne smije davati jednom dnevno. Etravirin (Lopinavir/ritonavir tableta 400/100 mg BID) Etravirin: AUC: ↓ 35% Cmin: ↓ 45% Cmax: ↓ 30% Lopinavir : AUC: ↔ Cmin: ↓ 20% Cmax: ↔ Nije potrebno prilagoĎavanje doze. Rilpivirin (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID) Rilpivirin: AUC: ↑ 52% Cmin: ↑ 74% Cmax: ↑ 29% Lopinavir: AUC: ↔ Cmin: ↓ 11% Cmax: (inhibicija CYP3A enzima) Istodobna primjena lijeka Lopinavir/ritonavir Accord s rilpivirinom uzrokuje povišenje koncentracije rilpivirina u plazmi, ali nije potrebno prilagoĎavanje doze.

9

60523129817100913942673112HIV CCR5 antagonisti Maravirok Maravirok: AUC: ↑ 295% Cmax: ↑ 97% Zbog inhibicije CYP3A lopinavirom/ritonavirom. Dozu maraviroka treba smanjiti na 150 mg dvaput na dan prilikom istodobne primjene s lijekom Lopinavir/ ritonavir 400/100 mg dvaput na dan. Inhibitori integraze Raltegravir Raltegravir: AUC: ↔ Cmax: ↔ C12: ↓ 30% Lopinavir: ↔ Nije potrebno prilagoĎavanje doze. Istodobna primjena s drugim inhibitorima HIV proteaza (PI; engl. protease inhibitor) Prema postojećim smjernicama za liječenje, dvojno liječenje inhibitorima proteaza općenito se ne preporučuje. Fosamprenavir/ ritonavir (700/100 mg BID) (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID) ili Fosamprenavir (1400 mg BID) (Lopinavir/ritonavir 533/133 mg BID) Fosamprenavir: Koncentracije amprenavira značajno su smanjene. Istodobna primjena većih doza fosamprenavira (1400 mg BID) i lopinavira/ritonavira (533/133 mg BID) kod bolesnika koji su već primali inhibitore proteaza, rezultirala je povećanjem učestalosti gastrointestinalnih štetnih dogaĎaja i povišenjem vrijednosti triglicerida dok se virološka djelotvornost pritom nije povećala, u usporedbi sa standardnim dozama fosamprenavira/ritonavira. Istodobna primjena tih lijekova se ne preporučuje. U kombinaciji s amprenavirom Lopinavir/ritonavir Accord se ne smije davati jednom dnevno. Indinavir, 600 mg BID Indinavir: AUC: ↔ Cmin: ↑ 3,5 puta Cmax: ↓ (u odnosu na indinavir 800 mg TID sam) Lopinavir: ↔ (u odnosu na prethodne usporedbe) Odgovarajuće doze, s obzirom na djelotvornost i sigurnost, za tu kombinaciju nisu utvrĎene. Sakvinavir 1000 mg BID Sakvinavir: ↔ Nije potrebno prilagoĎavanje doze. Tipranavir/ritonavir (500/100 mg BID) Lopinavir: AUC: ↓ 55% Cmin: ↓ 70% Cmax: ↓ 47% Istodobna primjena ovih dvaju lijekova se ne preporučuje. Lijekovi koji smanjuju kiselost želučanog soka Omeprazol (40 mg QD) Omeprazole: ↔ Lopinavir: ↔ Nije potrebno prilagoĎavanje doze. Ranitidin (150 mg jednokratna doza) Ranitidine: ↔ Nije potrebno prilagoĎavanje doze. Alfa1-adrenoreceptor antagonisti

10

60523129817100913942673112Alfuzosin Alfuzosin: Zbog inhibicije CYP3A lopinavirom/ritonavirom, očekuje se povećanje koncentracije alfuzosina. Istodobna primjena lijeka Lopinavir /ritonavir Accord i alfuzosina je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3) jer moţe doći do povećanja toksičnosti povezane s alfuzosinom, uključujući hipotenziju. Analgetici Fentanil Fentanil: Povećan rizik od nuspojava (depresija disanja, sedacija) uslijed viših koncentracija u plazmi, nastalih zbog inhibicije CYP3A4 lopinavir/ritonavirom. Pri istodobnoj primjeni fentanila i lijeka Lopinavir/ritonavir Accord preporučuje se paţljivo praćenje nuspojava (osobito depresija disanja, ali i sedacija) Antianginici Ranolazin Zbog inhibicije CYP3A lopinavirom/ritonavirom, očekuje se povećanje koncentracija ranolazina. Istodobna primjena lopinavira/ritonavira i ranolazina je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Antiaritmici Amiodaron, dronedaron Amiodaron, dronedaron: Koncentracije mogu biti povećane zbog inhibicije CYP3A4 izazvane lopinavirom/ritonavirom. Istodobna primjena lijeka Lopinavir /ritonavir i amiodarona ili dronedarona je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3) jer moţe doći do povišenog rizika od aritmija ili ostalih ozbiljnih nuspojava. Digoksin Digoksin: Koncentracije u plazmi mogu biti povećane zbog inhibicije P- glikoproteina izazvane lopinavirom/ritonavirom. Povećana razina digoksina moţe se s vremenom smanjiti kako se razvija indukcija Pgp-a. Pri istodobnoj primjeni lijeka Lopinavir/ritonavir Accord i digoksina nuţan je oprez, a preporučuje se i terapijsko praćenje koncentracije digoksina, ukoliko je ono moguće. Osobito je nuţan oprez pri propisivanju lijeka Lopinavir/ritonavir Accord bolesnicima koji već uzimaju digoksin jer se očekuje da se značajno povećati razine digoksina zbog akutnog inhibicijskog učinka ritonavira na Pgp. Pri uvoĎenju digoksina bolesnicima koji već uzimaju lijek Lopinavi/ritonavir Accord, koncentracije digoksina vjerojatno će porasti manje nego što se očekuje. Bepridil, sistemski lidokain i kinidin Bepridil, sistemski lidokain i kinidin: Pri istodobnoj primjeni s lopinavirom/ritonavirom koncentracije mogu biti povećane. Nuţan je oprez, a preporučuje se i terapijsko praćenje lijekova, ukoliko je ono moguće. Antibiotici Klaritromicin Klaritromicin: Očekuje se umjereno povećanje AUC zbog inhibicijskog učinka lopinavira/ritonavira na CYP3A. Smanjenje doze klaritromicina mora se razmotriti u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min) (vidjeti dio 4.4). Kod bolesnika s oštećenom funkcijom jetre ili

11

60523129817100913942673112bubrega nuţan je oprez pri istodobnoj primjeni klaritormicina i lijeka Lopinavir/ritonavir Accord . Antitumorski lijekovi i inhibitori kinaze Abemaciklib Koncentracija u serumu moţe biti povećana zbog inhibicije CYP3A ritonavirom. Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu abemacikliba i lijeka Lopinavir/ritonavir Accord. Ako se procijeni da je istovremena primjena neizbjeţna, preporuke za prilagodbu doze potraţite u Saţetku opisa svojstava lijeka za abemaciklib. Nadzirati bolesnike zbog mogućih nuspojava poezanih s abemaciklibom. Apalutamid Apatulamid je umjereni do snaţni induktor CYP3A4 i moţe dovesti do smanjenja izloţenosti lopinaviru/ritonaviru. Serumske koncentracije apalutamida mogu biti povišene zbog inhibicije CYP3A lopinavirom/ritonavirom. Smanjena izloţenost lijeku Lopinavir/ritonavir Accord moţe dovesti do potencjalnog virološkog odgovora. Osim toga, istovremena primjena apalutamida i lijeka Lopinavir/ritonavir Accord moţe dovesti do ozbiljnih nuspojava, uključujući napadaje, zbog viših razina apalutamida. Ne preporučuje se istovremena primjena lijeka Lopinavir/ritonavir Accord s apalutamidom. Afatinib (Ritonavir 200 mg dvaput na dan) Afatinib: AUC: ↑ Cmax: ↑ Opseg povećanja ovisi o vremenu primjene ritonavira Zbog inhibicije proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistant protein, BCRP/ABCG2) i akutne inhibicije P-gp-a lopinavirom/ritonavirom. Potreban je oprez kada se afatinib primjenjuje zajedno s lijekom Lopinavir/ritonavir Accord. Vidjeti Saţetak opisa svojstava lijeka za afatinib za preporuke za prilagodbu doze. Nadzirati bolesnike zbog mogućih nuspojava povezanih s afatinibom. Ceritinib Serumske koncentracije mogu biti povišene zbog inhibicijskog učinka lopinavira/ritonavira na CYP3A i P-gp. Potreban je oprez kada se ceritinib primjenjuje zajedno s lijekom Lopinavir/ritonavir Accord. Vidjeti Saţetak opisa svojstava lijeka za ceritinib za preporuke za prilagodbu doze. Nadzirati bolesnike zbog mogućih nuspojava povezanih s ceritinibom. Većina inhibitora tirozin kinaze kao što su dasatinib i nilotinib, vinkristin, vinblastin Većina inhibitora tirozin kinaze kao što su dasatinib i nilotinib, takoĎer vinkristin i vinblastin: Rizik povećanja štetnih dogaĎaja zbog povišenih Potrebno je paţljivo praćenje podnošljivosti tih protutumorskih lijekova.

12

60523129817100913942673112koncentracija u plazmi zbog inhibicije CYP3A4 lopinavirom/ritonavirom . Enkorafenib Serumske koncentracije mogu biti povišene zbog inhibicije CYP3A lopinavirom/ritonavirom. Istovremena primjena enkorafeniba s lijekom Lopinavir/ritonavir Accord moţe povećati izloţenost enkorafenibu, što moţe povećati rizik od toksičnosti, uključujući rizik od ozbiljnih nuspojava kao što je produţenje QT intervala. Treba izbjegavati istovremenu primjenu ankorafeniba s lijekom Lopinavir/ritonavir Accord. Ako se smatra da korist nadmašuje rizik i lijek Lopinavir/ritonavir Accord se mora koristiti, bolesnika treba pozorno pratiti u pogledu sigurnosti. Fostamatinib Povećanje izloţenosti metabolitu fostamatiniba R406. Istodobna primjena fostamatiniba s lijekom Lopinavir/ritonavir Accord moţe povećati izloţenost metabolitu fostamatiniba R406, što moţe dovesti do štetnih dogaĎaja ovisnih o dozi, kao što su hepatotoksičnost, neutropenija, hipertenzija ili proljev. U slučaju da se ti dogaĎaji pojave, vidjeti saţetak opisa svojstava lijeka za fostamatinib za preporuke vezane uz smanjenje doze. Ibrutinib Serumske koncetracije mogu biti povišene zbog inhibicijskog učinka lopinavira/ritonavira na CYP3A. Istodobna primjena ibrutiniba i lijeka Lopinavir/ritonavir Accord moţe povećati izloţenost ibrutinibu što moţe povećati rizik od toksičnosti uključujući rizik od sindroma tumorske lize. Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu ibrutiniba i lijeka Lopinavi/ritonavir Accord. Ukoliko se smatra da korist nadmašuje rizik i lijek Lopinavir/ritonavir Accord se mora koristiti, dozu ibrutiniba treba smanjiti na 140 mg i pomno pratiti bolesnika radi toksičnosti. Neratinib Koncentracija u serumu moţe biti povećana zbog inhibicije CYP3A ritonavirom. Istovremena primjena neratiniba s lijekom Lopinavir/ritonavir Accord kontraindicirana je zbog ozbiljih i/ili po ţivot opasnih potencijalnih reakcija uključujući hepatotoksičnost (vidjeti dio 4.3). Venetoklaks Zbog inhibicije CYP3A lopinavirom/ritonavirom. Serumske koncentracije mogu biti povišene zbog inhibicijskog učinka lopinavira/ritonavira na CYP3A, što moţe povećati rizik od sindroma tumorske lize pri uvoĎenju liječenja i tijekom razdoblja povećavanja doze (vidjeti dio 4.3 i Saţetak opisa svojstava lijeka za venetoklaks).

13

60523129817100913942673112U bolesnika koji su završili razdoblje povećavanja doze i koji primaju stabilnu dnevnu dozu venetoklaksa, dozu venetoklaksa treba smanjiti za najmanje 75% pri istodobnoj primjeni sa snaţnim inhibitorima CYP3A (za upute za doziranje vidjeti Saţetak opisa svojstava lijeka za venetoklaks). Bolesnike treba paţljivo nadzirati zbog mogućih znakova povezanih s toksičnošću venetoklaksa. Antikoagulansi Varfarin Varfarin: Pri istodobnoj primjeni s lopinavirom/ritonavirom moguć je utjecaj na koncentracije varfarina zbog indukcije CYP2C9. Preporučuje se praćenje meĎunarodnog normaliziranog omjera (INR). Rivaroksaban (Ritonavir 600 mg dvaput na dan) Rivaroksaban: AUC: ↑ 153% Cmax: ↑ 55% Zbog inhibicije CYP3A i Pgp-a lopinavirom/ritonavirom. Istodobna primjena rivaroksabana i lijeka Lopinavir/ritonavir Accord moţe povećati izloţenost rivaroksabanu što moţe povećati rizik od krvarenja. Ne preporučuje se primjena rivaroksabana kod bolesnika koji se istodobno liječe lijekom Lopinavir/ritonavir Accord (vidjeti dio 4.4). Vorapaksar Serumske koncentracije mogu biti povišene zbog inhibicijskog učinka lopinavira/ritonavira na CYP3A. Istodobna primjena vorapaksara i lijeka Lopinavir/ritonavir Accord se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4 i Saţetak opisa svojstava lijeka za vorapaksar). Antikonvulzivi Fenitoin Fenitoin: Koncentracije u stanju dinamičke ravnoteţe umjereno su se smanjile zbog indukcijskog učinka lijeka Lopinavir/ritonavir Accord na CYP2C9 i CYP2C19. Lopinavir: Koncentracije su smanjene zbog indukcijskog učinka fenitoina na CYP3A. Pri istodobnoj primjeni fenitoina i lijeka Lopinavir/ritonavir Accord nuţan je oprez. Razine fenitoina moraju se pratiti pri njegovoj istodobnoj primjeni s lijekom Lopinavir/ritonavir Accord. Pri istodobnoj primjeni s fenitoinom treba razmotriti povećanje doze lijeka Lopinavir/ritonavir Accord. PrilagoĎavanje doze nije ispitano u kliničkoj praksi. U kombinaciji s fenitoinom lijek Lopinavir/ritonavir Accord se ne smije davati jednom dnevno. Karbamazepin i Fenobarbital Karbamazepin: Serumske koncentracije mogu biti povećane zbog inhibicijskog učinka lopinavira/ritonavira na CYP3A. Pri primjeni karbamazepina ili fenobarbitala istodobno s lijekom Lopinavir/ritonavir Accord nuţan je oprez. Koncentracije karbamazepina i

14

60523129817100913942673112 Lopinavir: Koncentracije mogu biti smanjene zbog indukcijskog učinka karbamazepina i fenobarbitala na CYP3A. fenobarbitala moraju se pratiti pri njihovoj istodobnoj primjeni s lijekom Lopinavir/ritonavir Accord. Pri istodobnoj primjeni s karbamazepinom ili fenobarbitalom treba razmotriti povećanje doze lijeka Lopinavir/ritonavir Accord. PrilagoĎavanje doze nije ispitano u kliničkoj praksi. U kombinaciji s karbamazepinom i fenobarbitalom lijek Lopinavir/ritonavir Accord se ne smije davati jednom dnevno. Lamotrigin i Valproat Lamotrigi: AUC: ↓ 50% Cmax: ↓ 46% Cmin: ↓ 56% Zbog indukcije glukuronidacije lamotrigina Valproat: ↓ Bolesnike treba pomno pratiti zbog smanjenja učinka VPA kada se istodobno primjenjuju Lopinavir/ritonavir Accord i valproična kiselina ili valproat. Bolesnici koji počinju ili prestaju uzimati lijek Lopinavir/ritonavir Accord dok istodobno uzimaju dozu odrţavanja lamotrigina: Dozu lamotrigina će moţda trebati povećati ako se dodaje Lopinavir/ritonavir Accord, ili smanjiti ako se Lopinavir/ritonavir Accord prestaje uzimati; stoga treba provesti praćenje lamotrigina u plazmi, pogotovo prije i tijekom 2 tjedna nakon započinjanja ili prestanka uzimanja lijeka Lopinavir/ritonavir Accord, kako bi se utvrdilo je li potrebna prilagodba doze lamotrigina. Bolesnici koji trenutno uzimaju lijek Lopinavir/ritonavir Accord i započinju uzimanje lamotrigina: Nije potrebna prilagodba u vidu preporučenog povećanja doze lamotrigina. Antidepresivi i anksiolitici Trazodon jednokratna doza (Ritonavir, 200 mg BID) Trazodon: AUC: ↑ 2,4 puta Pri istodobnoj primjeni trazodona i ritonavira zamijećene su sljedeće nuspojave: mučnina, omaglica, hipotenzija i sinkopa. Nije poznato uzrokuje li kombinacija lijeka Lopinavir/ritonavir Accord sličan porast izloţenosti trazodonu. Ta kombinacija se mora primjenjivati s oprezom i razmotriti primjenu manje doze trazodona. Antimikotici Ketokonazol i itrakonazol Ketokonazol, itrakonazol: Serumske koncentracije mogu biti povećane zbog inhibicijskog učinka Ne preporučuju se velike doze ketokonazola ni itrakonazola (> 200 mg/dan).

15

60523129817100913942673099lopinavira/ritonavira na CYP3A. Vorikonazol Vorikonazol: Njegove koncentracije mogu biti smanjene. Mora se izbjegavati istodobna primjena vorikonazola i ritonavira u niskoj dozi (100 mg BID) kakvu sadrţi lijek Lopinavir/Ritonavir Accord, osim ako ocjena omjera koristi/rizika za bolesnika ne opravdava primjenu vorikonazola. Lijekovi protiv gihta Kolhicin u jednokratnoj dozi (Ritonavir 200 mg dvaput dnevno) Kolhicin: AUC: ↑ 3 puta Cmax: ↑ 1,8 puta Zbog inhibicijskog učinka ritonavira na P-gp i/ili CYP3A4. Istodobna primjena lijeka Lopinavir/ritonavir Accord i kolhicina je kontraindicirana kod bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega i/ili jetre jer moţe doći do povećanja ozbiljnih i/ili po ţivot opasnih reakcija povezanih s kolhicinom poput neuromuskularne toksičnosti (uključujući rabdomiolizu) (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Ukoliko je potrebno liječenje lijekom Lopinavir/ritonavir Accord kod bolesnika s normalnom funkcijom bubrega ili jetre, preporučuje se smanjenje doze kolhicina ili prekid liječenja kolhicinom. Vidjeti Saţetak opisa svojstava lijeka za kolhicin. Antihistaminici Astemizol Terfenadin Serumske koncentracije mogu biti povećane zbog inhibicijskog učinka lopinavira/ritonavira na CYP3A. Istodobna primjena lijeka Lopinavir/ritonavir Accord s astemizolom i terfenadinom je kontraindicirana jer moţe povećati rizik od ozbiljnih aritmija uzrokovanih tim lijekovima (vidjeti dio 4.3). Antiinfektivi Fusidatna kiselina Fusidatna kiselina: Koncentracije mogu biti povećane zbog inhibicijskog učinka lopinavira/ritonavira na CYP3A. Istodobna primjena lijeka Lopinavir/ritonavir Accord s fusidatnom kiselinom je kontraindicirana kod dermatoloških indikacija zbog povećanog rizika od štetnih dogaĎaja povezanih s fusidatnom kiselinom, osobito rabdomiolize (vidjeti dio 4.3). Kada se koristi za osteoartikularne infekcije pri čemu je istodobna primjena neizbjeţna, snaţno je preporučeno pomno kliničko praćenje štetnih dogaĎaja povezanih s mišićnim sustavom (vidjeti dio 4.4). Antimikobakterici

16

60523129817100913942673099Bedakilin (pojedinačna doza) (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID, višestruke doze) Bedakilin: AUC: ↑ 22 % Cmax: ↔ Mogući je izraţeniji učinak na izloţenost bedakilinu u plazmi tijekom produljene istodobne primjene s lopinavirom/ritonavirom. Moguća je inhibicija CYP3A4 zbog učinka lopinavira/ritonavira. Zbog povećanog rizika od štetnog dogaĎaja povezanog s bedakilinom, kombinacija bedakilina i lijeka Lopinavir/ritonavir Accord se mora izbjegavati. Ukoliko korist nadmašuje rizik, bedakilin se istodobno s lijekom Lopinavir/ritonavir Accord mora primjenjivati s oprezom. Preporučuje se učestalije praćenje elektrokardiograma i transaminaza (vidjeti dio 4.4 te Saţetak opisa svojstava lijeka za bedakilin). Delamanid (100 mg BID) (Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID) Delamanid: AUC:↑22 % DM-6705 (aktivni metabolit delamanida): AUC:↑30 % Mogući je izraţeniji učinak na izloţenost DM-6705 tijekom produljene istodobne primjene s lopinavirom/ritonavirom. Zbog rizika od produljenja QTc intervala povezanog s DM-6705, ukoliko se istodobna primjena delamanida i lijeka Lopinavir/ritonavir Accord smatra nuţnom, preporučuje se učestalo praćenje EKG-a bolesnika tijekom cijelog razdoblja liječenja delamanidom (vidjeti dio 4.4 i Saţetak opisa svojstava lijeka za delamanid)

17

60523129817100820977314961Rifabutin, 150 mg QD Rifabutin (matični lijek i djelatni 25-O-dezacetilni metabolit): AUC: ↑ 5,7 puta Cmax: ↑ 3,5 puta Kada se daje zajedno s lijekom Lopinavir/Ritonavir Accord preporučena doza rifabutina je 150 mg 3 puta tjedno u odreĎene dane (npr. ponedjeljak-srijeda-petak). Upozorava se na pojačano praćenje nuspojava povezanih s rifabutinom uključujući neutropeniju i uveitis zbog povećane izloţenosti rifabutinu. Daljnje smanjenje doze rifabutina na 150 mg dvaput tjedno u odreĎene dane se preporučuje kod bolesnika koji ne podnose dozu od 150 mg 3 puta tjedno. Mora se imati na umu da doza od 150 mg dvaput na tjedan ne moţe omogućiti optimalnu izloţenost rifabutinu što moţe voditi do rezistencije na rifampicin i neuspjeha terapije. Prilagodba doze lijeka Lopinavir/ritonavir Accord nije potrebna. Rifampicin Lopinavir: Moguće su jako smanjene koncentracije lopinavira zbog indukcijskog učinka rifampicina na CYP3A. Istodobna primjena lijeka Lopinavir/ritonavir Accord s rifampicinom se ne preporučuje jer smanjenje koncentracije lopinavira moţe značajno smanjiti terapijski učinak lopinavira. PrilagoĎavanjem doze lijeka Lopinavir/ritonavir Accord na 400 mg/400 mg (tj. Lopinavir/ritonavir Accord 400/100 mg + ritonavir 300 mg) dvaput na dan kompenziran je indukcijski učinak rifampicina na CYP 3A4. No takvo prilagoĎavanje doze moţe biti povezano s porastom razina ALT/AST i s porastom gastrointestinalnih poremećaja. Stoga se istodobna primjena tih lijekova mora izbjegavati, osim ako se ona ne ocijeni doista nuţnom. Ocijeni li se da je ta kombinacija neizbjeţna, povećana se doza lijeka Lopinavir/ritonavir Accord od 400 mg/400 mg dvaput na dan smije davati istodobno s rifampicinom uz paţljiv nadzor neškodljivosti i terapijskog djelovanja lijeka tijekom liječenja. Doza lijeka Lopinavir/ritonavir Accord smije se povećavati tek nakon uvoĎenja rifampicina (vidjeti dio 4.4). Antipsihotici

18

60523129817100820977314961 Lurasidon Zbog inhibicije CYP3A lopinavirom/ritonavirom, očekuje se povećanje koncentracija lurasidona. Istodobna primjena s lurasidonom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Pimozid Zbog inhibicije CYP3A lopinavirom/ritonavirom, očekuje se povećanje koncentracija pimozida. Istodobna primjena lijeka Lopinavir/ritonavir Accord i pimozida je kontraindicirana jer moţe povećati rizik od ozbiljnih hematoloških abnormalnosti ili drugih ozbiljnih nuspojava tog lijeka (vidjeti dio 4.3). Kvetiapin Zbog inhibicije CYP3A lopinavirom/ritonavirom mogu se očekivati povećane koncentracije kvetiapina. Istodobna primjena lijeka Lopinavir/ritonavir Accord i kvetiapina je kontraindicirana jer moţe povećati toksičnost povezanu s kvetiapinom. Benzodiazepini Midazolam Oralni midazolam: AUC: ↑ 13 puta Parenteralni midazolam: AUC: ↑ 4 puta Zbog inhibicijskog učinka lopinavira/ritonavira na CYP3A. Lopinavir/ritonavir Accord se ne smije davati istodobno s oralnim midazolamom (vidjeti dio 4.3), a pri istodobnoj primjeni s parenteralnim midazolamom nuţan je oprez. Ako se Lopinavir/ritonavir Accord daje istodobno s parenteralnim midazolamom, to se mora činiti u jedinici za intenzivno liječenje (JIL) ili u sličnim uvjetima, u kojima je osigurano pomno kliničko praćenje i primjereno medicinsko zbrinjavanje u slučaju depresije dišnog sustava i/ili produţene sedacije. Mora se razmotriti prilagoĎavanje doze midazolama, osobito ako se daje više od jedne doze midazolama. Agonisti Beta2-adrenoreceptora (dugodjelujući) Salmeterol Salmeterol: Očekuje se povećanje koncentracija zbog inhibicijskog učinka lijeka Lopinavir/ritonavir Accord na CYP3A. Kombinacija moţe rezultirati u povećanom riziku od kardiovaskularnih nuspojava povezanih sa salmeterolom, uključujući QT prolongaciju, palpitacije i sinusnu tahikardiju. Stoga nije preporučena istodobna primjena lijeka Lopinavir/ritonavir Accord i salmeterola (vidjeti dio 4.4). Blokatori kalcijevih kanala Felodipin, nifedipin i nikardipin Felodipin, nifedipin, nikardipin: Koncentracije mogu biti povećane zbog inhibicijskog učinka lopinavira/ritonavira na CYP3A. Pri primjeni ovih lijekova istodobno s lijekom Lopinavir/ritonavir Accord preporučuje se kliničko praćenje liječenja i nuspojava. Kortikosteroidi

19

60523129817100820977314961 Deksametazon Lopinavir: Koncentracije mogu biti smanjene zbog indukcijskog učinka deksametazona na CYP3A. Kada se ti lijekovi daju istodobno s lijekom Lopinavir/ritonavir Accord preporučuje se kliničko praćenje protuvirusne djelotvornosti. Inhalacijski, injekcijski ili intranazalni flutikazonpropionat, budezonid, triamcinolon) Flutikazon propionat, 50 µg kroz nos 4 puta dnevno: Plazmatske koncentracije ↑ Razine kortizola ↓ 86% Jači se učinci mogu se očekivati kada se flutikonazol propionat inhalira. Učinci sistemskih kortikosteroida, uključujući Cushingov sindrom i supresiju adrenalne funkcije, prijavljeni su u bolesnika koji su primali ritonavir i inhalacijski ili intranazalno primijenjen flutikazon propionat; ti su učinci mogući i pri primjeni drugih kortikosteroida koji se metaboliziraju putem P450 3A, npr. pri primjeni budezonida i triamcinolona. Slijedom toga, ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Lopinavir/ritonavir Accord i tih glukokortikoida, osim ako očekivana korist od liječenja ne nadmašuje rizik od učinaka sistemskih kortikosteroida (vidjeti dio 4.4). Mora se razmotriti smanjenje doze glukokortikoida i paţljivo pratiti lokalne i sistemske učinke, ili prijeći na primjenu glukokortikoida koji nije supstrat enzima CYP3A4 (npr. beklometazon). Štoviše, u slučaju obustave glukokortikoida moţda će dozu trebati progresivno smanjivati tijekom duţeg vremenskog razdoblja. Inhibitori fosfodiesteraze 5 (PDE5) Avanafil (ritonavir 600 mg BID) Avanafil: AUC: ↑ 13 puta Zbog inhibicije CYP3A lopinavirom/ritonavirom. Primjena avanafila s lijekom Lopinavir/ritonavir Accord je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

20

60523129817100820977314961 Tadalafil Tadalafil: AUC: ↑ 2 puta Zbog inhibicijskog učinka lopinavira/ritonavira na CYP3A4. Za liječenje plućne arterijske hipertenzije: Istodobna primjena lijeka Lopinavir/ritonavir Accord i sildenafila je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Istodobna primjena lijeka Lopinavir/ritonavir Accord i tadalafila nije preporučena. Za erektilnu disfunkciju: Pri propisivanju sildenafila ili tadalafila bolesnicima koji primaju lijekLopinavir/ritonavir Accord nuţni su poseban oprez i pozornije praćenje štetnih dogaĎaja koji uključuju hipotenziju, sinkopu, promjene vida i produţenu erekciju (vidjeti dio 4.4). Pri istodobnoj primjeni s lijekom Lopinavir/ritonavir Accord, doze sildenafila ne smiju biti veće od 25 mg u 48 sati, a doze tadalafila ne smiju biti veće od 10 mg svaka 72 sata. Sildenafil Sildenafil: AUC: ↑ 11 puta Zbog inhibicijskog učinka lopinavira/ritonavira na CYP3A4 Vardenafil Vardenafil: AUC: ↑ 49 puta Zbog inhibicijskog učinka lopinavira/ritonavira na CYP3A4. Istodobna primjena vardenafila i lijeka Lopinavir/ritonavir Accord je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Ergot alkaloidi Dihidroergotamin, ergonovin, ergotamin, metilergonovin Serumske koncentracije mogu biti povećane zbog inhibicijskog učinka lopinavira/ritonavira na CYP3A. Istodobna primjena lijeka Lopinavir/ritonavir Accord i ergot alkaloida je kontraindicirana jer moţe dovesti do akutne ergotne toksičnosti, uključujući vazospazam i ishemiju (vidjeti dio 4.3). Lijekovi koji utječu na gastrointestinalni motilitet Cisaprid Serumske koncentracije mogu biti povećane zbog inhibicijskog učinka lopinavira/ritonavira na CYP3A. Istodobna primjena lijeka Lopinavir/ritonavir Accord i cisaprida je kontraindicirana jer moţe povećati rizik od ozbiljnih aritmija uzrokovanih tim lijekom (vidjeti dio 4.3). Direktno djelujući antivirotici za HCV

21

60523129817100820977314961Elbasavir/grazoprevir (50/200 mg QD) Elbasvir: AUC: ↑ 2,71 puta Cmax: ↑ 1,87 puta C24: ↑ 3,58 puta Grazoprevir: AUC: ↑ 11,86 puta Cmax: ↑ 6,31 puta C24: ↑ 20,70 puta (kombinacija mehanizama, uključujući inhibiciju CYP3A) Lopinavir: ↔ Istodobna primjena elbasvira/grazoprevira i lijeka Lopinavir/ritonavir Accord je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Glekaprevir/pibrentasvir Koncentracija u serumu moţe biti povećana zbog inhibicije P-glikoproteina, BCRP-a I OATP1B lopinavirom/ritonavirom. Istovremena primjena glekaprevira/pibrentastvira i lijeka Lopinavir/ritonavir Accord ne preporučuje se zbog povišenog rizika od povećanja ALT-a povezanog s povećanom izloţenošću glekapreviru. Ombitasvir/paritaprevir /ritonavir + dasabuvir (25/150/100 mg QD + 400 mg BID) Ombitasvir: ↔ Paritaprevir: AUC: ↑ 2,17 puta Cmax: ↑ 2,04 puta Cnajniţi: ↑ 2,36 puta (inhibicija CYP3A/efluksnih prijenosnika) Dasabuvir ↔ Lopinavir: ↔ Istodobna primjena je kontraindicirana. Lopinavir/ritonavir 800/200 mg QD primjenivao se s ombitasvirom/paritaprevirom/riton avirom u kombinaciji s dasabuvirom ili bez njega. Učinak na direktno djelujuće antivirotike i lopinavir bio je sličan onom opaţenom kod primjene lopinavira/ritonavira 400/100 mg BID (vidjeti dio 4.3). Ombitasvir/paritaprevir /Ritonavir (25/150/100 mg QD) Lopinavir/ritonavir 400/100 mg BID Ombitasvir: ↔ Paritaprevir: AUC: ↑ 6,10 puta Cmax: ↑ 4,76 puta Cnajniţi: ↑ 12,33 puta (inhibicija CYP3A/efluksnih prijenosnika) Lopinavir: ↔ Sofosbuvir/velpatasvir/ voksilaprevir Koncentracije sofosbuvira, velpatasvira i voksilaprevira u serumu mogu biti povećane zbog inhibicije P-glikoproteina, BCRP-a i OATP1B1/3 lopinavirom/ritonavirom. MeĎutim, samo povećanje izloţenosti voksilapreviru smatra se klinički značajnim. Ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Lopinavir/ritonavir Accord i sofosbuvira/velpatasvira/voksilapre vira.

22

60523129817100820977314961 Inhibitori HCV proteaze Simeprevir 200 mg dnevno (ritonavir 100 mg BID) Simeprevir: AUC: ↑ 7,2 puta Cmax: ↑ 4,7 puta Cmin: ↑ 14,4 puta Ne preporučuje se istovremena primjena lijeka Lopinavir/ritonavir Accord i simeprevira. Biljni pripravci Gospina trava (Hypericum perforatum) Lopinavir: Koncentracije mogu biti smanjene zbog indukcijskog učinka gospine trave na CYP3A. Biljni pripravci koji sadrţe gospinu travu ne smiju se kombinirati s lopinavirom ni ritonavirom. Ako bolesnik već uzima gospinu travu, treba ju prestati uzimati i ako je moguće provjeriti razinu virusa. Pri obustavi gospine trave mogu se povisiti razine lopinavira i ritonavira. Moţda će trebati prilagoditi dozu lijeka Lopinavir/ritonavir Accord . Inducirajući učinak traje najmanje dva tjedna nakon obustave liječenja gospinom travom (vidjeti dio 4.3). Stoga primjenu lijeka Lopinavir/ritonavir Accord, da bi bila sigurna, treba početi dva tjedna nakon obustave gospine trave. Imunosupresivi Ciklosporin, sirolimus (rapamicin) i takrolimus Ciklosporin, sirolimus (rapamicin), takrolimus: Koncentracije mogu biti povećane zbog inhibicijskog učinka lopinavira/ritonavira na CYP3A. Preporučuju se češće kontrole terapijskih koncentracija, sve dok se koncentracije tih pripravaka u plazmi ne stabiliziraju. Lijekovi za snižavanje lipida Lovastatin i simvastatin Lovastatin, simvastatin: Značajno povećane koncentracije u plazmi zbog inhibicijskog učinka lopinavira/ritonavira na CYP3A. Budući da povećane koncentracije inhibitora reduktaze HMG-CoA mogu prouzročiti miopatiju, uključujući rabdomiolizu, kombinacija tih lijekova s lijekom Lopinavir/ritonavir Accord je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Lijekovi za modifikaciju lipida Lomitapid Inhibitori CYP4A4 mogu povećati izloţenost lomitapidu, a snaţni inhibitori povećavaju izloţenost za oko 27 puta. Budući da lopinavir/ritonavir inhibira CYP3A, očekuje se da će doći do povećanja koncentracija lomitapida. Istovremena primjena lijeka Lopinavir/ritonavir Accord i lomitapida je kontraindicirana (pogledajte informacije o propisivanju lomitapida) (vidjeti dio 4.3).

23

60523129817100820977314961Atorvastatin Atorvastatin: AUC: ↑ 5,9 puta Cmax: ↑ 4,7 puta Zbog inhibicijskog učinka lopinavira/ritonavira na CYP3A. Kombinacija lijeka Lopinavir/ritonavir Accord s atorvastatinom se ne preporučuje. Ako se primjena atorvastatina ocijeni doista nuţnom, treba ga davati u najmanjoj mogućoj dozi i uz paţljivo praćenje sigurnosti primjene (vidjeti dio 4.4). Rosuvastatin, 20 mg QD Rosuvastatin: AUC: ↑ 2 puta Cmax: ↑ 5 puta Iako se rosuvastatin slabo metabolizira putem CYP3A4, uočene je povećanje njegovih koncentracija u plazmi. Mehanizam te interakcije mogla bi objasniti inhibicija transportnih proteina. Kada se Lopinavir/ritonavir Accord daje istodobno s rosuvastatinom nuţan je oprez i mora se razmotriti smanjenje doza (vidjeti dio 4.4). Fluvastatin i pravastatin Fluvastatin, pravastatin: Ne očekuje se klinički značajna interakcija. Pravastatin se ne metabolizira putem CYP450. Fluvastatin se djelomice metabolizira putem CYP2C9. Ako je indicirana primjena inhibitora reduktaze HMG-CoA, preporučuju se fluvastatin i pravastatin. Opioidi Buprenorfin, 16 mg QD Buprenorfin: ↔ Nije potrebno prilagoĎavanje doze. Metadon Metadon: ↓ Preporučuje se praćenje plazmatskih koncentracija metadona. Oralni kontraceptivi Etinilestradiol Etinilestradiol: ↓ U slučaju istodobne primjene lijeka Lopinavir/ritonavir Accord s kontraceptivima koji sadrţe etinilestradiol (bez obzira na formulaciju kontraceptiva, npr. je li primjena peroralni ili u flasteru), moraju se koristiti dodatne metode kontracepcije. Pripravci za odvikavanje od pušenja Bupropion Buproprion i njegov aktivni metabolit hidroksibupropion: AUC i Cmax ↓ ~50% Taj bi učinak mogao biti posljedica indukcije metabolizma bupropiona. Ako se istodobna primjena lopinavira/ritonavira s bupropionom ocijeni neizbjeţnom, lijekove treba davati uz pomno kliničko praćenje djelotvornosti bupropiona, pazeći da se unatoč opaţenoj indukciji ne prekorače preporučene doze. Nadomjesna terapija tireoidnog hormona

24

60523129817100820977314961Levotiroksin Nakon stavljanja lijeka u promet zabiljeţeni su slučajevi koji ukazuju na moguću interakciju lijekova koji sadrţe ritonavir i levotiroksina. U bolesnika liječenih levotiroksinom potrebno je pratiti tireostimulirajući hormon (TSH) barem prvi mjesec nakon početka i/ili kraja liječenja lopinavirom/ritonavirom. Vazodilatatori Bosentan Lopinavir - ritonavir: Mogu se smanjiti plazmatske koncentracije lopinavira/ritonavira zbog indukcije CYP3A4 bosentanom. Bosentan: AUC: ↑ 5 puta Cmax: ↑ 6 puta Početno, bosentan Cmin: ↑ za otprilike 48 puta Zbog inhibicije CYP3A4 lopinavirom/ritonavirom. Oprez je nuţan kada se lijek Lopinavir/ritonavir Accord primjenjuju s bosentanom. Pri istodobnoj primjeni lijeka Lopinavir/ritonavir Accord s bosentanom, mora se pratiti djelotvornost liječenja HIV-a te pomno pratiti bolesnike zbog toksičnosti bosentana, osobito tijekom prvog tjedna istodobne primjene. Riocigvat Serumske koncentracije mogu biti povišene zbog inhibicijskog učinka lopinavira/ritonavira na CYP3A i P-gp. Istodobna primjena riocigvata i lijeka Lopinavir/ritonavir Accord ne preporučuje se (vidjeti dio 4.4 i Saţetak opisa svojstava lijeka za riocigvat). Ostali lijekovi Na temelju saznanja o metaboličkim profilima, ne očekuju se klinički značajne interakcije izmeĎu lijeka Lopinavir/ritonavir Accord i dapsona, trimetoprima/sulfametoksazola, azitromicina ili flukonazola.

25

60523129815830

Trudnoća

Kao opće pravilo, kada se odluči za uporabu antiretrovirusnih lijekova za liječenje HIV infekcije kod trudnih ţena i posljedično smanjenje rizika vertikalnog prijenosa HIV-a na novoroĎenče, moraju se uzeti u obzir podaci dobiveni kod ţivotinja kao i klinička iskustva kod trudnica kako bi se utvrdila sigurnost za fetus.

Lopinavir/ritonavir je ispitivan u više od 3000 ţena tijekom trudnoće, uključujući više od njih 1000 tijekom prvog tromjesečja.

U praćenju nakon stavljanja lijeka u promet kroz Registar trudnoća izloţenih antiretroviralnim lijekovima „Antiretroviral Pregnancy Registry” utemeljen u siječnju 1989. nije zabiljeţen povećan rizik od kongenitalnih oštećenja kod više od 1000 ţena koje su bile izloţene lopinaviru/ritonavirutijekom prvog tromjesečja. Prevalencija kongenitalnih oštećenja nakon izloţenosti lopinaviru u bilo kojem tromjesečju je usporediva prevalenciji zabiljeţenoj kod opće populacije.

Nije zabiljeţen uzorak kongenitalnih oštećenja koji bi upućivao na zajedničku etiologiju. Ispitivanja u ţivotinja pokazala su da postoji reproduktivna toksičnost (vidjeti dio 5.3). Na osnovu spomenutih podataka, rizik malformacija kod čovjeka nije vjerojatan. Lopinavir se moţe uzimati tijekom trudnoće ukoliko je klinički potrebno.

Dojenje

Ispitivanja u štakora pokazala su da se lopinavir izlučuje u mlijeko. Nije poznato izlučuje li se ovaj lijek u majčino mlijeko u ljudi. Kao opće pravilo, ţenama koje ţive s HIV-om ne preporučuje se dojenje njihove djece kako bi se izbjegao prijenos HIV-a.

Plodnost

Ispitivanja na ţivotinjama pokazala su da nema učinaka na plodnost. Ne postoje podaci o učinku lopinavira/ritonavira na plodnost kod ljudi.

Nisu provedene studije utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnici moraju biti informirani da je zabiljeţena mučnina tijekom liječenja lopinavirom/ritonavirom (vidjeti dio 4.8).

a.Saţetak sigurnosnog profila

Sigurnost primjene lopinavira/ritonavira je ispitana u kliničkim ispitivanjima faze II-IV na preko 2600 bolesnika, od kojih je preko 700 primilo dozu od 800/200 mg (6 kapsula ili 4 tablete) jednom dnevno. Zajedno s nukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze (NRTI), u nekim se ispitivanjima lopinavir/ritonavir davao u kombinaciji s efavirenzom ili nevirapinom.

Najčešće nuspojave pri uzimanju lopinavira/ritonaviratijekom kliničkih ispitivanja bile su proljev, mučnina, povraćanje, hipertrigliceridemija i hiperkolesterolemija. Rizik od proljeva se moţe povećati s doziranjem lopinavira/ritonavira jednom dnevno. Proljev, mučnina i povraćanje mogu se pojaviti na početku liječenja dok se hipertrigliceridemija i hiperkolesterolemija mogu javiti kasnije. Liječenje hitnih štetnih dogaĎaja vodilo je prema preuranjenom obustavljanju ispitivanja faza II-IV kod 7% bolesnika.

26

60523129815830

Vaţno je napomenuti da je u bolesnika koji su uzimali lopinavir/ritonavir bilo i prijava pankreatitisa, uključivši i one u kojih je nastupila hipertrigliceridemija. Bilo je, nadalje, i rijetkih prijava produţenog PR-intervala pri uzimanju lopinavira/ritonavira (vidjeti dio 4.4).

b.Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave iz kliničkih ispitivanja i praćenja nakon stavljanja lijeka na tržište kod odraslih i pedijatrijskih bolesnika:

Niţe navedeni dogaĎaji su zabiljeţeni kao nuspojave. Kategorija učestalosti uključuje sve zabiljeţene dogaĎaje, po teţini umjerene do teške, nevezano za individualnu procjenu povezanosti. Nuspojave su navedene prema organskim sustavima. Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) i nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka)

27

60523129815830

976426-6747891Poremećaji probavnog sustava Vrlo često Često Manje često Proljev, mučnina Pankreatitis1, povraćanje, gastroezofagealna refluksna bolest, gastroenteritis i kolitis, bol u abdomenu (gornji i donji dio), distenzija abdomena, dispepsija, hemoroidi, flatulencija Gastrointestinalno krvarenje, uključujući gastrointestinalni vrijed, duodenitis, gastritis i rektalno krvarenje, stomatitis, ulceracije usne šupljine, inkontinencija fecesa, konstipacija, suha usta Poremećaji jetre i ţuči Često Manje često Hepatitis, uključujući povišenje AST-a, ALT-a i GGT-a Ţutica, steatoza jetre, hepatomegalija, kolangitis, hiperbilirubinemija Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva Često Manje često Nepoznato Osip uključujući makulopapularni osip, dermatitis/osip uključujući ekcem i seboroični dermatitis, noćno znojenje, svrbeţ Alopecija, kapilaritis, vaskulitis Stevens-Johnsonov sindrom, erythema multiforme Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Često Manje često Mialgija, bol u mišićno-koštanom sustavu uključujući artralgiju i bol u leĎima, poremećaj mišića kao što su slabost i grčevi Rabdomioliza, osteonekroza Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Manje često Nepoznato Smanjenje klirensa kreatinina, nefritis, hematurija Nefrolitijaza Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Često Erektilna disfunkcija, poremećaji menstrualnog ciklusa – amenoreja, menoragija Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Često Umor uključujući asteniju 1 Vidjeti dio 4.4: pankreatitis i lipidi

Opis izabranih nuspojava

Cushingov sindrom je zabiljeţen kod bolesnika kojima je tijekom uzimanja ritonavira davan flutikazon propionat inhalacijski ili intranazalno; to se takoĎer moţe dogoditi i s ostalim kortikosteroidima, koji se metaboliziraju preko P450 3A npr. budezonid (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Povišenje kreatin fosfokinaze (CPK), mialgija, miozitis i rijetko rabdomioliza zabiljeţeni su tijekom primjene inhibitora proteaze, pogotovo u kombinaciji s nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze.

28

60523129815830

Metabolički parametri

Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna teţina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Kod bolesnika zaraţenih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u trenutku započinjanja kombinirane antiretrovirusne terapije (CART) moţe se pojaviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke reakcije. Zabiljeţena je pojava autoimunih poremećaja (kao što je Gravesova bolest i autoimuni hepatitis), meĎutim, zabiljeţeno vrijeme do pojave je vrlo varijabilno i moţe se pojaviti i mnogo mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Zabiljeţeni su slučajevi osteonekroze, posebno kod bolesnika s opće poznatim faktorima rizika, uznapredovalom HIV bolesti ili kod dugotrajnog uzimanja kombinirane antiretroviralne terapije (CART). Učestalost ovih slučajeva nije poznata (vidjeti dio 4.4).

c. Pedijatrijska populacija

Kod djece stare 2 godine ili više, sigurnosni profil lijeka je sličan kao i kod odraslih bolesnika (vidjeti tablicu u dijelu b).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

989380485829Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Zasad su iskustva o akutnom predoziranju lopinavirom/ritonavirom u čovjeka ograničena.

Klinički znakovi predoziranja zabiljeţeni u pasa obuhvaćaju pojačanu salivaciju, povraćanje i proljev/nenormalnu stolicu. Znakovi otrovanja kod miševa, štakora ili pasa obuhvaćaju smanjenu aktivnost, ataksiju, ekstremno mršavljenje, dehidraciju i tremor.

Nema specifičnog antidota za predoziranje lijekom Lopinavir/ritonavir Accord. Liječenje predoziranja lijekom Lopinavir/ritonavir Accord treba se sastojati od općih suportivnih mjera, uključivši praćenje vitalnih znakova i kliničkog statusa bolesnika. Bude li indicirano, eliminacija neapsorbirane djelatne tvari moţe se postići povraćanjem ili ispiranjem ţeluca. Moţe se dati i aktivni ugljen, kao pomoć pri uklanjanju neapsorbirane djelatne tvari. Budući da je veći dio lopinavira/ritonavira vezan za proteine, dijaliza vjerojatno ne bi znatnije pomogla u uklanjanju djelatne tvari.

Farmakoterapijska skupina: antivirusni lijekovi za sistemsku primjenu, kombinirani antivirusni lijekovi za liječenje infekcije HIV-om, ATK oznaka: J05AR10.

Mehanizam djelovanja: Za antivirusnu aktivnost lijeka Lopinavir/ritonavir Accord odgovoran je lopinavir. Lopinavir je inhibitor HIV 1 i HIV 2 proteaza. Inhibicijom proteaze HIV-a sprječava se cijepanje poliproteina gag-pol, zbog čega se stvara nezreli, neinfektivni virus.

29

60523129815830

Utjecaj na elektrokardiogram: QTcF interval procijenjen je u randomiziranom, s placebom i aktivnom kontrolom (moksifloksacin 400 mg jednom dnevno) kontroliranoj crossover studiji u 39 zdravih osoba, s 10 mjerenja kroz 12 sati tijekom trećeg dana studije. Najveće razlike srednjih vrijednosti QTcF-a (Interval pouzdanosti uz 95% vjerojatnost) u odnosu na placebo bile su 3,6 (6,3) u bolesnika koji su uzimali 400/100 mg lopinavira/ritonavira dva puta dnevno i 13,1 (15,8) u bolesnika koji su uzimali supraterapijsku dozu od 800/200 mg lopinavira/ritonavira dva puta dnevno. Visokom dozom lopinavira/ritonavira (800/200 mg dva puta dnevno) inducirana prolongacija QRS intervala sa 6 ms na 9.5 ms pridonosi QT prolongaciji. Ova dva reţima uzimanja lopinavira/ritonavira u trećem su danu studije rezultirala izloţenošću lijeku koja je 1,5 i 3 puta veće nego ona uočena u bolesnika koji su uzimali preporučenu dozu lopinavira/ritonavira jednom ili dva puta dnevno, u stanju dinamičke ravnoteţe. Niti jedna osoba koja je sudjelovala u studiji nije imala povećanje QTcF ≥ 60 ms u odnosu na početnu vrijednost ili QTcF interval koji je prešao klinički značajan prag od 500 ms.

Malo produljenje PR intervala takoĎer je primijećeno trećeg dana studije u osoba koje su uzimale lopinavir/ritonavir. Srednja vrijednost promjena u odnosu na početne vrijednosti PR intervala bile su od 11,6 ms do 24,4 ms u periodu od 12 sati nakon uzimanja lijeka. Najveći PR interval bio je 286 ms, a srčani blok drugog ili trećeg stupnja nije primijećen (vidjeti dio 4.4).

Antivirusna aktivnost in vitro:

Antivirusna aktivnost lopinavira na laboratorijske i kliničke sojeve HIV-a ispitivano je na akutno inficiranim limfoblastičnim staničnim lozama i limfocitima iz periferne krvi in vitro. U odsutnosti ljudskog seruma srednja vrijednost IC50 lopinavira prema pet različitih laboratorijskih sojeva HIV-a 1 iznosila je 19 nM. U odsutnosti i prisutnosti 50% ljudskog seruma, srednje vrijednosti IC50 lopinavira prema HIV-1IIIB u stanicama MT4 iznosile su, redom, 17 nM i 102 nM. U odsutnosti ljudskog seruma srednja vrijednost IC50 lopinavira iznosila je 6,5 nM prema nekoliko kliničkih izolata HIV-a 1.

Rezistencija

In vitro izdvojena rezistencija:

Izdvojeni su izolati HIV-a 1 sa smanjenom osjetljivošću na lopinavir in vitro. HIV-1 inkubiran je in vitro s lopinavirom samim te s lopinavirom i ritonavirom u omjerima koncentracija koje su oponašale omjere koncentracija u plazmi izmjerene pri uzimanju lopinavira/ritonavira. Genotipska i fenotipska analiza virusa izdvojenih nakon inkubacija pokazuje da prisutnost ritonavira u tim omjerima koncentracija nije na mjerljiv način utjecala na selekciju virusa rezistentnih na lopinavir. Sveukupno, in vitro karakterizacija fenotipske kriţne rezistencije izmeĎu lopinavira i ostalih inhibitora proteaze upućuje na zaključak da smanjena osjetljivost na lopinavir pokazuje jasnu korelaciju sa smanjenom osjetljivošću na ritonavir i indinavir, a da nema jasne korelacije sa smanjenom osjetljivošću na amprenavir, sakvinavir ni nelfinavir.

Analiza rezistencije u bolesnika koji nisu primali antitretrovirusne lijekove:

U kliničkim ispitivanjima s ograničenim brojem analiziranih izolata, u bolesnika koji nisu prethodno primali antiretrovirusne lijekove, a bez značajne rezistencije inhibitora proteaza na početku, nije uočena rezistencija na lopinavir. Vidjeti detaljni opis kliničkih ispitivanja

Analiza rezistencije u bolesnika liječenih inhibitorima proteaze:

Rezistencija na lopinavir u bolesnika u kojih prethodna terapija inhibitorom proteaze nije uspjela odreĎena je analizom longitudinalnih izolata 19 bolesnika koji su prethodno bili na terapiji inhibitorom proteaze iz dva istraţivanja faze II i jednog istraţivanja faze III, a u kojih je zamijećena ili nepotpuna virusna supresija ili ponovni porast broja virusa (rebound) nakon početnog odgovora na lopinavir/ritonavir te u kojih je primijećen in vitro porast rezistencije u fazi ponovnog porasta broja virusa (definiran kao pojava nove mutacije ili dvostruka promjena fenotipske osjetljivosti na lopinavir) u odnosu na početak. Porast rezistencije bio je češći u

30

60523129815830

bolesnika čiji su početni izolati imali nekoliko uz inhibitore vezanih mutacija, ali početnu osjetljivost na lopinavir manju od četrdeseterostruke. Najčešće su se pojavljivale mutacije V82A, I54V i M46I. TakoĎer su zamijećene mutacije L33F, I50V i V32I u kombinaciji s mutacijom I47V/A. Ukupno 19 izolata pokazalo je porast od 4,3 puta u IC50 u usporedbi s početnim izolatima (povećanje od 6,2 puta do 43 puta, u usporedbi s divljim tipom virusa).

Genotipski korelati smanjene fenotipske osjetljivosti na lopinavir u virusa izdvojenih na temelju djelovanja inhibitora proteaze. Procijenjena je protuvirusna aktivnost lopinavira in vitro u 112 kliničkih izolata izdvojenih u bolesnika koji nisu reagirali na prethodnu terapiju jednim ili više inhibitora proteaze. U tom rasponu virusnih izolata sljedeće su mutacije HIV proteaze bile povezane sa smanjenom osjetljivošću na lopinavir in vitro: L10F/I/R/V, K20M/R, L24I, M46I/L, F53L, I54L/T/V, L63P, A71I/L/T/V, V82A/F/T, I84V i L90M. Medijan EC50 lopinavira prema izolatima s 0− 3, 4 − 5, 6 − 7 i 8 − 10 mutacija na mjestima gore navedenih aminokiselina bio je, redom, 0,8; 2,7; 13,5 i 44,0 puta veći u odnosu na EC50 divljeg tipa HIV-a. Svih 16 virusa koji su pokazali > 20 puta promjenu u osjetljivosti sadrţavalo je mutacije na poloţajima 10, 54, 63 plus 82 i/ili 84. Uz to su sadrţavali u prosjeku medijan od 3 mutacije na poloţajima aminokiselina 20, 24, 46, 53, 71 i 90. Vezano uz gore navedene mutacije, mutacije V32I i I47A su primijećene u izolatima kod ponovnog porasta broja virusa uz smanjenu osjetljivost na lopinavir u odnosu na bolesnike koji su bili liječeni inhibitorima proteaze i uzimali lopinavir/ritonavir, a mutacije I47A i L76V su primijećene u izolatima kod ponovnog porasta broja virusa sa smanjenom osjetljivosti na lopinavir u bolesnika koji uzimaju lopinavir/ritonavir.

Zaključci o nekoj mutaciji ili mutacijskom uzorku mijenjaju se s pojavom dodatnih podataka i preporučuje se uvijek u analizi rezultata testa rezistencije konzultirati sustav interpretacije koji je u tom trenutku u uporabi.

Antivirusna aktivnost lopinavira/ritonavira u bolesnika koji nisu reagirali na terapiju inhibitorima proteaze: Klinički značaj smanjene osjetljivosti na lopinavir in vitro odreĎen je procjenom virološkog odgovora na terapiju lopinavirom/ritonavirom u odnosu na početni virusni genotip i fenotip u 56 bolesnika koji prethodno nisu reagirali na terapiju s više inhibitora proteaze. EC50 lopinavira prema 56 virusnih izolata izdvojenih na početku bila je 0,6 do 96 puta veća od EC50 prema divljem tipu HIV-a. Nakon 48 tjedana terapije lopinavirom/ritonavirom, efavirenzom i nukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze, ≤ 400 kopija HIV RNA/ml plazme naĎeno je, redom, u 93% (25/27), 73% (11/15), i 25% (2/8) bolesnika s <10 puta manjom, 10-40 puta manjom, i >40 puta manjom početnom osjetljivošću na lopinavir. Uz to, virološki je odgovor uočen u, redom, 91% (21/23), 71% (15/21) i 33% (2/6) bolesnika s 0 − 5, 6 −7 i 8 − 10 gore navedenih mutacija proteaze HIV-a povezanih sa smanjenom osjetljivošću na lopinavir in vitro. Budući da bolesnici dotad nisu primali ni lopinavir/ritonavirni efavirenz, odgovor se djelomice moţe pripisati i protuvirusnoj aktivnosti efavirenza, osobito u bolesnika zaraţenih virusom izrazito rezistentnim na lopinavir. U ispitivanju nije bilo kontrolne skupine bolesnika bez terapije lopinavirom/ritonavirom.

Križna rezistencija: Aktivnost ostalih inhibitora proteaze kod izoliranih sojeva koji su razvili pojačanu otpornost na lopinavir nakon terapije lopinavirom/ritonaviromu bolesnika koji su već uzimali inhibitore proteaze: Prisutnost kriţne rezistencije na druge inhibitore proteaze je analizirana u 18 izoliranih sojeva u bolesnika s ponovnim porastom broja virusa. Pokazana je evolucija rezistencije tijekom 3 istraţivanja faze II i jednog istraţivanja faze III primjene lopinavira/ritonavirau bolesnika koji su već uzimali inhibitore proteaze. Medijan povećanja IC50 lopinavira za ovih 18 izoliranih sojeva na početku i nakon ponovnog porasta broja virusa bio je povećanje od 6,9 puta odnosno 63 puta u odnosu na divlji soj virusa. Izolirani sojevi kod porasta broja virusa su, uglavnom, sadrţavali (ako su bili kriţno rezistentni na početku) ili razvili značajnu kriţnu rezistenciju na indinavir, sakvinavir i atazanavir. Umjerena sniţenja aktivnosti amprenavira su primijećena s medijanom porasta IC50 od 3,7 puta u sojeva izoliranih na početku do 8 puta u izoliranih sojeva nakon ponovnog porasta broja virusa. Izolirani sojevi zadrţali su osjetljivost na tipranavir s medijanom porasta IC50 od 1,9 puta u sojeva na početku i 1,8 puta u izoliranih sojeva

31

60523129815830

kod ponovnog porasta broja virusa u odnosu na divlje sojeve virusa. Za detaljnije podatke o primjeni tipranavira, uključujući genotipske prediktore odgovora, u terapiji HIV-1 infekcija otpornih na lopinavir, pogledati Saţetak opisa svojstava lijeka za Aptivus.

Klinički rezultati

Učinci lopinavira/ritonavira(u kombinaciji s ostalim antiretrovirusnim lijekovima) na biološke biljege (razinu HIV RNA u plazmi i broj CD4+ T stanica) ispitivani su u nadziranom ispitivanju lopinavira/ritonavira u trajanju od 48 do 360 tjedana.

Primjena u odraslih

Bolesnici bez ranije terapije antiretrovirusnim lijekovima

Studija M98-863 bila je randomizirano, dvostrukoslijepo ispitivanje lopinavira/ritonavira (400/100 mg dvaput na dan) u usporedbi s nelfinavirom (750 mg triput na dan) plus tavudin i lamivudin u 653 bolesnika bez prethodne antiretrovirusne terapije. Srednja početna vrijednost broja CD4+ T stanica je bila 259 stanica/mm3 (raspon 2 do 949 stanica/mm3) i srednja početna vrijednost HIV-1 RNA u plazmi je bila 4,9 log10 kopija/ml (raspon: 2,6 do 6,8 log10 kopija/ml).

Tablica 1

1361948-16661173 Rezultati u 48. tjednu: studija M98-863 Lopinavir/ritonavir (N=326) Nelfinavir (N=327) HIV RNA < 400 kopija/ml* 75% 63% HIV RNA < 50 kopija/ml*† 67% 52% Srednja vrijednost porasta od početne vrijednosti u broju CD4+ T-stanica 207 195 * analiza svih bolesnika koji su predviĎeni za liječenje u ispitivanju (intent to treat analysis), u kojoj su bolesnici s nedostajućim vrijednostima smatrani kao virološki neuspjeh

† p < 0.001

113 bolesnika liječenih nelfinavirom i 74 bolesnika liječenih lopinavirom/ritonavirom imali su HIV RNA iznad 400 kopija/ml tijekom liječenja od 24 do 96 tjedna. Od prethodno navedenih, izolati 96 bolesnika liječenih nelfinavirom i 51 liječenih lopinavirom/ritonavirom mogli su se pojačati za testiranje rezistencije. Rezistencija na nelfinavir, definirana kao prisustvo D30N ili L90M mutacije u proteazi je zabiljeţena kod 41/96 (43%) bolesnika. Rezistencija na lopinavir, definirana kao prisustvo bilo kojeg primarnog ili aktivnog mjesta mutacije u proteazi (vidjeti gore), je zabiljeţena kod 0/51 (0%) bolesnika. Izostanak rezistencije na lopinavir je potvrĎen fenotipskom analizom.

Studija M05-730 je bila randomizirano, otvoreno (''open-label''), multicentrično ispitivanje u kojem se usporeĎivalo liječenje lopinavirom/ritonavirom 800/200 mg jednom dnevno plus tenofovir DF i emtricitabin nasuprot lopinavira/ritonavira 400/100 mg dva puta dnevno plus tenofovir DF i emtricitabin, u 664 bolesnika koji prethodno nisu koristili antiretrovirusnu terapiju. Obzirom na farmakokinetičku interakciju lopinavira/ritonavira i tenofovira (vidjeti dio 4.5), rezultati ove studije moţda nisu doslovno primjenjivi kada se u kombinaciji s lopinavirom/ritonavirom primjenjuju

32

605231298158301051864457542910518644903089

drugi lijekovi. Bolesnici su bili podijeljeni u grupe u omjeru 1:1 na taj način da su jedni primali lopinavir/ritonavir 800/200 mg jednom dnevno (n=333), a drugi lopinavir/ritonavir 400/100 mg dva puta dnevno (n=331). Daljnja podjela svake grupe bila je takoĎer u omjeru

1:1 (tablete naspram kapsula). Bolesnicima je davana ili formulacija tableta ili formulacija mekih kapsula kroz 8 tjedana, nakon čega je svim bolesnicima davana samo formulacija tableta jednom dnevno ili dva puta dnevno u preostalom djelu studije. Bolesnicima su takoĎer davani emtricitabin 200 mg jednom dnevno i tenofovir DF 300 mg jednom dnevno (što odgovara 245 mg tenofovirdizoproksila). Protokolom definirana neinferiornost doziranja jednom dnevno naspram doziranja dva puta dnevno pokazana je ako donja granica 95%-nog intervala pouzdanosti za razliku u proporciji odgovora ispitanika (jednom dnevno minus dva puta dnevno) ne prelazi -12 % u 48. tjednu. Srednja dob uključenih bolesnika bila je 39 godina (raspon od 19 do 71); 75% su bili bijelci i 78% su bili muškarci. Srednja početna vrijednost broja stanica CD4+

bila je 216 stanica/mm³ (raspon od 20 do 775 stanica/mm³), a srednja početna vrijednost HIV-1 RNA u plazmi bila je 5,0 log10 kopija/ml (raspon od 1,7 do 7,0 log10 kopija/ml).

Tablica 2

U 96. tjednu rezultati testiranja genotipske rezistencije su bili dostupni od 25 bolesnika iz QD grupe i 26 bolesnika iz BID grupe koji su imali nepotpun virološki odgovor. U QD grupi nije zabiljeţena rezistencija na lopinavir niti kod jednog bolesnika, dok je u BID grupi kod 1 bolesnika, koji je na početku pokazivao značajnu rezistenciju na inhibitor proteaze, zabiljeţena je dodatna rezistencija na lopinavir u studiji.

Odrţani virološki odgovor na lopinavir/ritonavir (u kombinaciji s nukleozidnim/nukleotidnim inhibitorima reverzne transkriptaze) zabiljeţen je i u malom ispitivanju II. faze (M97-720), u kojem su bolesnici primali terapiju 360 tjedana. U početku studije ukupno je 100 bolesnika liječeno lopinavirom/ritonavirom (51 bolesnik primao je 400/100 mg dva puta dnevno, a 49 bolesnika primalo je 200/100 mg dva puta dnevno ili 400/200 mg dva puta dnevno). IzmeĎu 48. i 72. tjedna svi bolesnici prešli su na lopinavir/ritonavir 400/100 mg dva puta dnevno. 39 bolesnika (39%) je prekinulo ispitivanje uključujući 16 (16%) prekida zbog nuspojava od kojih je jedna povezana sa smrću. 61 bolesnik završio je studiju (35 bolesnika primalo je preporučenu dozu lopinavira/ritonavira 400/100 mg dva puta dnevno tijekom cijelog ispitivanja).

Tablica 3

1281938-77514Rezultati u 360. tjednu: studija M97-720

33

60523129815830

Kroz 360 tjedana liječenja genotipska analiza virusnih izolata, koja je uspješno provedena u 19 od 28 bolesnika kod kojih je potvrĎen HIV RNA iznad 400 kopija/ml je otkrila nepostojanje primarnih ili aktivnih mjesta mutacija u proteazi (amino kiseline na pozicijama 8, 30, 32, 46, 47, 48, 50, 82, 84 i 90) ili fenotipsku rezistenciju inhibitora proteaze.

Bolesnici koji su već ranije primali antiretrovirusnu terapiju

M06-802 je bilo randomizirano, otvoreno ispitivanje koje je usporeĎivalo sigurnost, podnošljivost i antivirusnu aktivnost kod doziranja lopinavir/ritonavir tableta jednom dnevno i doziranja dva puta dnevno kod 599 ispitanika s mjerljivom količinom virusa za vrijeme primanja njihove antivirusne terapije. Bolesnici nisu bili na ranijoj terapiji lopinavirom/ritonavirom. Bili su randomizirani u omjeru 1:1 te su primali 800/200 mg lopinavir/ritonavira jednom dnevno (n=300), odnosno 400/100 mg lopinavir/ritonavira dva puta dnevno (n=299). Prema odabiru ispitivača bolesnicima su davana najmanje dva nukleozidna/nukletidna inhibitora reverzne transkriptaze. Uključena populacija bila je umjereno izloţena inhibitorima proteaze (IP) s više od pola bolesnika koji nikad nisu primali IP i oko 80% bolesnika u kojih je bio prisutan virusni soj s manje od 3 IP mutacije. Srednja dob uključenih bolesnika bila je 41 godina (raspon od 21 do 73); 51 % su bili bijelci i 66% muškarci. Srednja početna vrijednost CD4+T stanica je bila 254 stanica/mm³ (raspon: 4 do 952 stanica/mm³) i srednja početna vrijednost HIV-1 RNA u plazmi bila je 4,3 log10 kopija/ml (raspon: 1,7 do 6,6 log10 kopija/ml). Oko 85% bolesnika je imalo količinu virusa manju od 100.000 kopija/ml.

Tablica 4

Nakon 48 tjedana rezultati testiranja genotipske rezistencije su dostupni od 75 bolesnika iz QD grupe i 75 bolesnika iz BID grupe koji su imali nepotpun virološki odgovor. U QD grupi kod 6/75 (8%) bolesnika je zabiljeţene nove primarne mutacije inhibitora proteaze (kodoni 30, 32, 48, 50, 82, 84, 90) kao i kod 12/77 (16%) bolesnika iz BID grupe.

Primjena u pedijatriji

M98-940 bilo je otvoreno ispitivanje lopinavira/ritonavira u tekućem obliku u 100 pedijatrijskih bolesnika, od kojih neki prethodno nisu primali antiretrovirusne lijekove (44 %), a neki jesu (56 %). Nijedan bolesnik nije prethodno primao nenukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze.

34

60523129815830

Bolesnici su randomizirani u dvije skupine, od kojih je jedna primala 230 mg lopinavira/57,5 mg ritonavira po m², a druga 300 mg lopinavira/75 mg ritonavira po m². Bolesnici bez prethodne terapije primali su i nukleozidne inhibitore reverzne transkriptaze. Bolesnici koji su prethodno već bili liječeni, primali su nevirapin plus i do dva nenukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze. U svakog su bolesnika nakon 3 tjedna liječenja procijenjeni sigurnost, djelotvornost i farmakokinetički profil sheme od dvije doze dnevno. Potom su svi bolesnici nastavili primati dozu od 300/75 mg/m². Srednja dob bolesnika bila je 5 godina (raspon od 6 mjeseci do 12 godina), pri čemu je 14 bolesnika bilo mlaĎe od 2 godine, a njih 6 bilo je u dobi od jedne godine ili mlaĎe. Srednja početna vrijednost broja CD4+ T stanica limfocita iznosila je na početku terapije 838 stanica/mm3, a srednja početna vrijednost broja kopija HIV-1 RNA iznosila je 4,7 log10 kopija/ml.

Tablica 5

1361948-1591966Rezultati u 48. tjednu: studija M98-940 Bolesnici koji nisu primali antiretrovirusnu terapiju (N=44) Bolesnici koji su primali antiretrovirusnu terapiju (N=56) HIV RNA < 400 kopija/ml 84% 75% Srednja vrijednost porasta od početne vrijednosti u broju CD4+ T-stanica 404 284 3

KONCERT/PENTA 18 je prospektivno, multicentrično, randomizirano, otvoreno ispitivanje u kojem je ocijenjen farmakokinetički profil, djelotvornost i sigurnost doziranja dvaput na dan u odnosu na doziranje jednom dnevno lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg tabletama doziranim na temelju tjelesne teţine kao dio kombinirane terapije antiretrovirusnim lijekovima (cART, engl. combination antiretroviral therapy) u virološki suprimirane djece s HIV-1 infekcijom (n=173). Djeca su morala biti <18 godina, ≥15 kg tjelesne teţine, primati cART koje uključuje lopinavir/ritonavir, imati HIV-1 ribonukleinsku kiselinu (RNK) <50 kopija/ml najmanje 24 tjedna te su morala moći progutati tablete. U 48. tjednu su djelotvornost i sigurnost pri doziranju dvaput na dan (n=87) tabletama lopinavir/ritonavir 100 mg/25 mg kod pedijatrijske populacije bili u skladu s rezultatima dosadašnjih ispitivanja djelotvornosti i sigurnosti u odraslih i pedijatrijskih bolesnika lopinavirom/ritonavirom dvaput na dan. Postotak bolesnika s potvrĎenim ponovnim porastom broja virusa (rebound) >50 kopija/ml tijekom 48 tjedana praćenja bio je viši u pedijatrijskih bolesnika koji su primali lopinavir/ritonavir tablete jednom dnevno (12 %) u odnosu na bolesnike koji su primali lopinavir/ritonavir dvaput na dan (8 %, p=0,19), uglavnom zbog slabije suradljivosti radi neredovitijeg uzimanja lijeka u skupini koja je primala lijek jednom dnevno. Podaci o učinkovitosti govore u prilog doziranju dvaput na dan kao i razlike u farmakokinetičkim parametrima koji značajno govore u prilog doziranju dvaput na dan (vidjeti dio 5.2).

Farmakokinetička svojstva lopinavira, primijenjenog u kombinaciji s ritonavirom, ocijenjena su u zdravih odraslih dragovoljaca i bolesnika zaraţenih HIV-om; izmeĎu dviju skupina nije uočena znatnija razlika. Lopinavir se gotovo posve metabolizira putem CYP3A. Ritonavir inhibira metabolizam lopinavira, čime povećava razinu lopinavira u plazmi. Ispitivanja su pokazala da se u bolesnika zaraţenih HIV-om pri primjeni lopinavira/ritonavirau dozi od 400/100 mg dvaput na dan postiţu srednje vrijednost plazmatske koncentracije lopinavira, koje su u stanju ravnoteţe 15-20 puta veće od koncentracija ritonavira. Koncentracije ritonavira u plazmi su manje od 7% od onih koje se postiţu pri dozi ritonavira od 600 mg dvaput na dan. Antivirusna EC50 lopinavira oko 10 puta je manja od one ritonavira in vitro. Stoga lopinavir/ritonavir djeluje antivirusno zahvaljujući

35

60523129815830

lopinaviru.

Apsorpcija: pri uzimanju lopinavira/ritonavira u dozi od 400/100 mg dvaput na dan tijekom 2 tjedna, bez ograničenja uzimanja hrane, vršne koncentracija lopinavira u plazmi (Cmax) postignuta je oko 4 sata nakon uzimanja, a iznosila je 12,3 ± 5,4 μg/ml (srednja vrijednost ± SD ). Srednja vrijednost najniţe koncentracije u stanju dinamičke ravnoteţe, prije jutarnje doze, iznosila je 8,1 ± 5,7 μg/ml. AUC lopinavira pri doziranju u razmacima po 12 sati iznosila je 113,2 ± 60,5 μg•h/ml. Apsolutna bioraspoloţivost lopinavira, primijenjenog s ritonavirom u kombiniranom pripravku, u čovjeka još nije odreĎena.

Utjecaj hrane na apsorpciju nakon peroralne primjene: primjena jedne 400/100 mg doze tableta lopinavira/ritonavira u uvjetima nakon obroka (hrana s visokim sadrţajem masti, 872 kcal, 56% iz masti) u usporedbi sa stanjem na tašte nije pokazala značajne promjene u Cmax i AUCinf. Iz toga proizlazi da se tablete lopinavira/ritonavira mogu uzimati s ili bez hrane. Tablete lopinavira/ritonavira su takoĎer pokazale manju farmakokinetičku varijabilnost u svim uvjetima obroka u odnosu na meke kapsule lopinavira/ritonavira.

Distribucija: u stanju dinamičke ravnoteţe, oko 98 – 99% lopinavira vezano je na serumske proteine. Lopinavir se veţe i na alfa-1-kiseli glikoprotein (AAG) i na albumin, no ima veći afinitet za AAG. U stanju dinamičke ravnoteţe, vezanje lopinavira ostaje konstantno u rasponu koncentracija koje se postiţu pri uzimanju lopinavir/ritonaviru dozi od 400/100 mg dvaput na dan, i istovjetno je izmeĎu zdravih dragovoljaca i bolesnika s HIV-om.

317512757957114 Biotransformacija: in vitro pokusi s ljudskim mikrosomima iz jetre pokazuju da se lopinavir metabolizira prvenstveno oksidacijskim metabolizmom. Lopinavir se ekstenzivno metabolizira sustavom citokroma P450 iz jetre i to gotovo isključivo putem izoenzima CYP3A. Ritonavir je snaţan inhibitor CYP3A, koji koči metabolizam lopinavira i stoga povisuje razinu lopinavira u plazmi. Ispitivanje provedeno u ljudi s C-lopinavirom pokazalo je da je 89% radioaktivnosti izmjerene u plazmi nakon jednokratne doze lopinavira/ritonavira od 400/100 mg pripadalo nepromijenjenom lijeku. U čovjeka je otkriveno najmanje 13 metabolita koji su proizvod oksidacijskog metabolizma lopinavira. Epimerni par 4-okso- i 4- hidroksimetabolita glavni su metaboliti s antivirusnim djelovanjem, no njihov je udio u ukupno izmjerenoj radioaktivnosti u plazmi bio neznatan. Pokazalo se da ritonavir inducira metaboličke enzime, čime inducira i svoj vlastiti metabolizam, a vjerojatno i metabolizam lopinavira. Pri višekratnom doziranju, koncentracije lopinavira prije davanja sljedeće doze s vremenom se smanjuju i stabiliziraju nakon otprilike 10 dana do 2 tjedna.

203022215431214 Eliminacija:nakon jednokratne doze od 400/100 mg 14C-lopinavira/ritonavira, oko 10,4 ± 2,3% primijenjene doze C-lopinavira naĎeno je u urinu, a oko 82,6±2,5 % u fecesu. U nepromijenjenu se obliku u urin izlučilo oko 2,2 %, a u feces oko 19,8 % lopinavira. Nakon višekratnog se doziranja u nepromijenjenu obliku u urin izlučilo manje od 3 % lopinavira. Efektivno poluvrijeme lopinavira (od najviše do najniţe koncentracije), pri doziranju u razmacima po 12 sati, iznosilo je u prosjeku 5-6 sati, a prividni klirens lopinavira nakon peroralno uzete doze (CL/F) iznosio je 6 do 7 l/h.

Doziranje jednom dnevno: procijenjivana je farmakokinetika doziranja lopinavira/ritonavira jednom dnevno kod bolesnika zaraţenih HIV-om koji nisu prethodno primali antiretrovirusne lijekove. Lopinavir/ritonavir 800/200 mg je davana u kombinaciji s 200 mg emtricitabina i 300 mg tenofovira DF kao dio liječenja jednom dnevno. Višekratne doze lopinavira/ritonavira 800/200 mg jednom dnevno kroz 2 tjedna bez ograničavanja jela (n=16) proizvele su srednje vrijednosti ± SD maksimalne koncentracije lopinavira u plazmi (Cmax) od 14,8 ± 3,5 μg/ml, koje se postiţu otprilike 6 sati nakon primjene. U stanju dinamičke ravnoteţe srednja najniţa koncentracija prije jutarnje doze bila je 5,5 ± 5,4 μg/ml. Vrijednost AUC lopinavira je tijekom 24 satnog doziranja prosječno bila 206,5 ± 89,7 μg·h/ml.

U usporedbi s BID reţimom, doziranje jednom dnevno je povezano sa smanjenjem Cmin /Cnajniţi

36

60523129815830

vrijednostima za otprilike 50%.

Posebne populacije

Pedijatrijski bolesnici:

Ograničeni su farmakokinetički podaci u djece mlaĎe od 2 godine. Farmakokinetika oralne otopine lopinavira/ritonavira u dozi od 300/75 mg/m² dvaput na dan i 230/57,5 mg/m² dvaput na dan ispitana je u ukupno 53 pedijatrijska bolesnika u dobi od 6 mjeseci do 12 godina. Srednje vrijednosti AUC, Cmax, i Cmin lopinavira u ravnoteţnom stanju pri uzimanju oralne otopine lopinavira/ritonavira u dozi od 230/57,5 mg/m² dvaput na dan bez nevirapina (n=12) iznosile su, redom, 72,6 ± 31,1 µg•h/ml, 8,2 ± 2,9 µg/ml i 3,4 ± 2,1 µg/ml, dok su pri uzimanju oralne otopine lopinavira/ritonavira u dozi od 300/75 mg/m² dvaput na dan s nevirapinom (n=12) iznosile, redom, 85,8 ± 36,9 µg•h/ml, 10,0 ± 3,3 µg/ml i 3,6 ± 3,5 µg/ml. Pri dozama od 230/57,5 mg/m² dvaput na dan bez nevirapina i 300/75 mg/m² dvaput na dan s nevirapinom koncentracije lopinavira u plazmi bile su slične onima u odraslih bolesnika koji su primali dozu od 400/100 mg dvaput na dan bez nevirapina.

Spol, rasa i dob:

Farmakokinetika lopinavira/ritonavirau starijih ljudi nije ispitana. U odraslih bolesnika nisu uočene razlike u farmakokinetici s obzirom na dob niti s obzirom na spol. Nisu uočene ni razlike u farmakokinetici s obzirom na rasu.

Trudnoća i poslijeporođajno razdoblje:

U otvorenom farmakokinetičkom ispitivanju je 12 trudnica inficiranih HIV-om, koje su bile trudne manje od 20 tjedana i uzimale kombiniranu terapiju antiretrovirusnim lijekovima, početno uzimalo 400 mg/100 mg lopinavira/ritonavira (dvije 200/50 mg tablete) dvaput na dan do gestacijske dobi od 30 tjedana. U gestacijskoj dobi od 30 tjedana doza je povećana na 500/125 mg (dvije 200/50 mg tablete i jedna 100/25 mg tableta) dvaput na dan do razdoblja od 2 tjedna nakon poroda. Plazmatske koncentracije lopinavira mjerene su tijekom četiri 12-satna razdoblja u drugom tromjesečju (20-24 tjedana trudnoće), trećem tromjesečju prije povećanja doze (30 tjedana trudnoće), trećem tromjesečju nakon povećanja doze (32 tjedna trudnoće) i 8 tjedana nakon poroda. Povećanje doze nije dovelo do značajnog povećanja plazmatskih koncentracija lopinavira.

U drugom otvorenom farmakokinetičkom ispitivanju je 19 trudnica inficiranih HIV-om uzimalo 400 mg/100 mg lopinavira/ritonavira dvaput na dan kao dio kombinirane terapije antiretrovirusnim lijekovima tijekom trudnoće, a koja je započeta prije začeća. Sakupljena je serija uzoraka krvi prije početka liječenja te u vremenskim razmacima tijekom 12 sati u 2. tromjesečju i 3. tromjesečju, pri porodu, te od 4. –6. tjedna nakon poroda (kod ţena koje su nastavile liječenje nakon poroda) za farmakokinetičku analizu ukupne i nevezane koncentracije lopinavira u plazmi.

Farmakokinetički podaci trudnica s HIV-1 infekcijom koje su uzimale 400/100 mg tablete lopinavira/ritonavira dvaput na dan prikazani su u Tablici 6 (vidjeti dio 4.2).

Tablica 6

37

60523129815830

971854-2286184886668516max * n = 18 for C

** n = 16 for Cprije početka liječenja

Insuficijencija bubrega

Farmakokinetika lopinavira/ritonavirau bolesnika s insuficijencijom bubrega nije ispitana; ali, budući da je bubreţni klirens lopinavira zanemarivo malen, u bolesnika s bubreţnom insuficijencijom ne očekuje se smanjenje ukupnog tjelesnog klirensa lopinavira.

Insuficijencija jetre

Farmakokinetički pokazatelji lopinavira u stanju dinamičke ravnoteţe, u ispitivanju pri višekratnim dozama lopinavira/ritonavira od 400/100 mg dvaput na dan u bolesnika zaraţenih HIV-om, s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre usporeĎeni su s onim u bolesnika zaraţenih HIV-om u kojih je funkcija jetre bila uredna. Uočen je ograničeni porast ukupnih koncentracija lopinavira od oko 30 %, no ne očekuje se da bi to moglo biti od kliničkog značaja (vidjeti dio 4.2).

Ispitivanjem toksičnosti višekratnih doza u glodavaca i pasa pokazalo se da su glavni ciljni organi jetra, bubrezi, štitnjača, slezena i eritrociti u cirkulaciji. Promjene u jetri uputile su na oteknuće stanica praćeno fokalnom degeneracijom. Dok je izloţenost koja je izazvala te promjene bila usporediva s kliničkom izloţenošću u ljudi ili je bila manja, doze su u ţivotinja bile više od šest puta veće od preporučenih kliničkih doza. Blaga degeneracija bubreţnih kanalića uočena je u miševa u kojih je izloţenost bila najmanje dvostruko veća od one preporučene u ljudi; ni u štakora ni u pasa nije bilo učinaka na bubrege. Sniţena razina serumskog tiroksina prouzročila je pojačano oslobaĎanje TSH, čija je posljedica bila hipertrofija folikularnih stanica štitnjače u štakora. Te su promjene bile reverzibilne i stanje se normaliziralo nakon obustave davanja djelatne tvari, a u miševa i pasa te se promjene nisu ni javile. U štakora, no ne i u miševa i pasa, uočene su anizocitoza i poikilocitoza negativne na Coombsov test. U štakora, ali ne i u drugih vrsta, uočena je povećana slezena praćena histiocitozom.

Razina serumskog kolesterola bila je povišena u glodavaca, no ne i u pasa, dok je razina triglicerida bila povišena samo u miševa.

Ispitivanja in vitro pokazala su da su lopinavir/ritonavir pri najvećim koncentracijama inhibirali klonirane kalijeve kanale ljudskog srca (HERG) za 30 %, a te su koncentracije bile 7 puta veće od ukupnih koncentracija lopinavira i 15 puta veće od vršnih koncentracija lopinavira, koje se postiţu u plazmi ljudi pri najvećim preporučenim terapijskim dozama. Nasuprot tome, lopinavir/ritonavir u tim istim koncentracijama nisu odgodili repolarizaciju Purkinjeovih vlakana iz psećeg srca. Lopinavir/ritonavir u manjim koncentracijama nisu izazvali znatniju blokadu struje kalija (HERG). Ispitivanja distribucije u tkivima, provedena u štakora, nisu uputila na znatnije zadrţavanje lijeka u srcu; AUC u srcu nakon 72 sata bila je otprilike 50 % od AUC izmjerene u plazmi. Stoga ima razloga očekivati da razine lopinavira u srcu neće biti znatno više od onih u plazmi.

U pasa su uočeni izraţeni U-valovi na elektrokardiogramu, povezani s produţenim PR-intervalom, te bradikardijom. Drţi se da su ti učinci bili prouzročeni poremećenom ravnoteţom elektrolita.

Klinički značaj tih pretkliničkih podataka nije poznat, no ne mogu se isključiti mogući kardijalni učinci ovog lijeka u čovjeka (vidjeti takoĎer dijelove 4.4 i 4.8).

U štakora je, pri dozama koje izazivaju materinsku toksičnost, uočena embriofetotoksičnost (pobačaj, smanjena ţivotnost ploda, smanjena tjelesna teţina ploda, povećana učestalost promjena skeleta) i toksičnost tijekom postnatalnog razvoja (smanjeno preţivljenje mladunčadi). Sistemska

38

60523129815830

izloţenost lopinaviru/ritonaviru pri dozama koje su izazvale materinsku i razvojnu toksičnost, bila je manja od one koja se pri terapijskim dozama očekuje u ljudi.

U dugoročnim ispitivanjima kancerogenosti lopinavira/ritonavira u miševa uočena je indukcija tumora jetre, koja nije bila ni genotoksična ni mitogena, i općenito se drţi da nema mnogo veze s rizikom u ljudi.

U ispitivanjima kancerogenosti u štakora nisu naĎeni dokazi o tumorogenosti. Serija in vitro i in vivo ispitivanja, uključujući i Amesov bakterijski test reverzne mutacije, test mišjeg limfoma, test mišjih mikronukleusa i test kromosomskih aberacija ljudskih limfocita, nije pokazala mutagenost niti klastogenost lopinavira/ritonavira.

Sadrţaj tablete: kopovidon sorbitanlaurat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni natrijev stearilfumarat

Film ovojnica: hipromeloza (E464)

titanijev dioksid (E171) makrogol (polietilenglikol 400) hidroksipropilceluloza (E463) talk (E553b)

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni (E551) makrogol (polietilenglikol 3350)

ţeljezov oksid ţuti (E172) polisorbat 80 (E433)

Nije primjenjivo.

Bočice od polietilena visoke gustoće (HDPE) i PVC/PVDC-Alu blisteri: 2 godine

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Bijele bočice od polietilena visoke gustoće (HDPE) s 2 grama sredstva za sušenje (silica gel) zatvorena bijelim propilenskim zatvaračem. Svaka bočica sadrţi 120 tableta.

Raspoloţive su dvije veličine pakiranja:  1 bočica sa 120 tableta

 3 bočice sa 120 tableta (360 tableta)

39

60523129815830

Blister pakiranja

Raspoloţive su tri veličine pakiranja:

- PVC/PVDC-Alu blisteri u kutiji koji sadrţe 60 filmom obloţenih tableta - PVC/PVDC-Alu blisteri u kutiji koji sadrţe 120 filmom obloţenih tableta

- PVC/PVDC-Alu blisteri u kutiji koji sadrţe 40 filmom obloţenih tableta. Jedno pakiranje sadrţi 3 kutije (120 tableta).

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva.

 Liječnik Vam je propisao Lopinavir/ritonavir Accord bi Vam pomogao u kontroli infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV; engl. Human Immunodeficiency Virus). Lopinavir/ritonavir Accord to čini usporavajući širenje infekcije u Vašem tijelu.

 Lopinavir/ritonavir Accord neće izliječiti HIV infekciju ni sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS; engl. acquired immunodeficiency syndrome).

 Lopinavir/ritonavir Accord je namijenjen za liječenje djece s navršene 2 godine ili starije i odraslih koji su zaraženi HIV-om, tj. virusom koji uzrokuje sindrom stečene imunodeficijencije (AIDS; engl. acquired immunodeficiency syndrome).

 Lopinavir/ritonavir Accord sadrži djelatne tvar lopinavir i ritonavir. Lopinavir/ritonavir Accord je antiretrovirusni lijek i spada u skupinu lijekova koje nazivamo inhibitorima proteaze.

 Lopinavir/ritonavir Accord se koristi u kombinaciji s drugim antivirusnim lijekovima. Liječnik će odrediti koji od tih lijekova su najbolji za Vas.

2. Što morate znati prije nego što Vi ili Vaše dijete počnete uzimati Lopinavir/ritonavir Accord

Nemojte uzimati Lopinavir/ritonavir Accord:

 ako ste alergični na lopinavir, ritonavir ili neki drugi sastojak ovog lijeka (navedenog u dijelu 6).  ako imate teške jetrene tegobe.

Nemojte uzimati Lopinavir/ritonavir Accord ako uzimate neke od sljedećih lijekova:

 astemizol ili terfenadin (lijekovi koji se obično koriste za liječenje simptoma alergija – ovi lijekovi mogu se dobiti bez recepta);

 midazolam primijenjen peroralno (uzet kroz usta), triazolam (lijek za liječenje tjeskobe i/ili smetnji spavanja);

 pimozid (lijek za liječenje shizofrenije);

 kvetiapin (lijek za liječenje shizofrenije, bipolarnog poremećaja i velikog depresivnog poremećaja);

 lurasidon (lijek za liječenje depresije);

 ranolazin (lijek za liječenje kronične boli u prsištu [angine]);

 cisaprid (lijek za ublažavanje određenih želučanih tegoba);

 ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin, metilergonovin (lijekovi za liječenje glavobolje);  amiodaron, dronedaron (lijekovi za liječenje nepravilnih srčanih otkucaja);

 lovastatin, simvastatin (lijek za snižavanje kolesterola u krvi);  lomitapid (lijek za snižavanje kolesterola u krvi);

 alfuzosin (lijek za liječenje simptoma povećane prostate kod muškaraca (benigna hiperplazija prostate, BHP));

 fusidatnu kiselinu (za liječenje kožnih infekcija uzrokovanih bakterijom roda Staphylococcus kao što su impetigo i infektivni dermatitis. Kada se koristi za liječenje dugotrajnih infekcija kostiju i zglobova, fusidatna kiselina se može uzimati pod liječničkim nadzorom (pogledajte dio Drugi lijekovi i Lopinavir/ritonavir Accord);

 kolhicin (koristi se za liječenje gihta) ako imate tegobe s bubrezima i/ili jetrom (pogledajte dio Drugi lijekovi i Lopinavir/ritonavir Accord);

 elbasvir/grazoprevir (za liječenje kronične infekcije virusom hepatitisa C [HCV]);

 ombitasvir/paritaprevir/ritonavir, u kombinaciji s dasabuvirom ili bez njega (za liječenje kronične infekcije virusom hepatitisa C [HCV]);

 neratinib (lijek za liječenje raka dojke);

 avanafil ili vardenafil (lijek za liječenje erektilne disfunkcije);

 sildenafil koji se koristi za plućnu arterijsku hipertenziju (visok krvni tlak u plućnoj arteriji). Sildenafil koji se koristi za liječenje erektilne disfunkcije može se koristiti samo pod liječničkim nadzorom (pogledajte dio Drugi lijekovi i Lopinavir/ritonavir Accord).

 pripravke koji sadrže gospinu travu (Hypericum perforatum).

Pročitajte popis lijekova naveden u nastavku, u poglavlju ”Drugi lijekovi i Lopinavir/ritonavir Accord” za informacije o posebnim upozorenjima kod uporabe s drugim lijekovima.

Ako uzimate bilo koji od spomenutih lijekova, zamolite svog liječnika da napravi nužne izmjene u liječenju drugih bolesti ili u antiretrovirusnom liječenju.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete lijek Lopinavir/ritonavir Accord.

Važne informacije

 Ljudi koji uzimaju Lopinavir/ritonavir Accord mogu ipak razviti infekcije ili druge bolesti povezane s HIV bolesti i AIDS-om. Stoga je važno da budete pod nadzorom liječnika za vrijeme liječenja lijekom Lopinavir/ritonavir Accord.

Kažite svome liječniku ako ste Vi ili Vaše dijete imali/imate:

 Hemofiliju tip A ili tip B jer Lopinavir/ritonavir Accord može povećati rizik od krvarenja.  Dijabetes (šećernu bolest) jer je u bolesnika koji su uzimali lopinavir/ritonavir zabilježena

povećana razina šećera u krvi.

 Jetrene tegobe jer u bolesnika koji imaju ili su imali jetrene tegobe, uključujući kronični hepatitis B ili C, postoji povećan rizik od pojave teških i po život opasnih nuspojava vezanih za jetru.

Kažite svom liječniku ako Vi ili Vaše dijete iskusite:

 Mučninu, povraćanje, bol u trbuhu, otežano disanje i tešku slabost mišića u nogama i rukama jer ti simptomi mogu upućivati na povećanu koncentraciju mliječne kiseline.

 Žeđ, učestalo mokrenje, zamućenje vida ili gubitak težine jer to može upućivati na povišene razine šećera u krvi.

 Mučninu, povraćanje, bol u trbuhu, jer to može upućivati na pankreatitis (upalu gušterače) za koji povećana koncentracija triglicerida (masnoće u krvi) predstavlja rizičan faktor.

 Kod nekih bolesnika s uznapredovalom HIV infekcijom i oportunističkom infekcijom u povijesti

bolesti, znakovi i simptomi upale od prethodno preboljelih infekcija mogu se pojaviti ubrzo nakon početka anti-HIV liječenja. Pretpostavlja se da se ti simptomi javljaju zbog poboljšanja u odgovoru imunološkog sustava omogućavajući organizmu da se bori protiv infekcije koja je bila prisutna bez jasnih simptoma.

 Nakon početka uzimanja lijeka za liječenje Vaše infekcije HIV-om, uz oportunističke infekcije dodatno se mogu pojaviti autoimuni poremećaji (stanja koja se događaju kada imunološki sustav napadne zdravo tkivo). Autoimuni poremećaji se mogu pojaviti više mjeseci nakon početka liječenja. Ukoliko primijetite bilo koji simptom infekcije ili druge simptome kao što su mišićna slabost, slabost koja započinje u rukama i stopalima te se širi gore prema trupu, lupanje srca, nevoljno drhtanje ili hiperaktivnost, molimo da odmah obavijestite svog liječnika kako bi dobili potrebno liječenje.

 Ukočenost zglobova, tupi bolovi i probadanja (osobito u kuku, koljenu i ramenu) i teškoće u kretanju jer neki bolesnici koji uzimaju ove lijekove mogu razviti bolest kostiju koja se naziva osteonekroza (odumiranje tkiva kostiju zbog gubitka opskrbe krvlju). Neki od brojnih čimbenika rizika za razvoj ove bolesti mogu biti i duljina kombinirane antiretrovirusne terapije, uporaba kortikosteroida, konzumacija alkohola, teška imunosupresija (smanjenje aktivnosti imunološkog sustava), povišen indeks tjelesne mase i dr.

 Mišićnu bol, osjetljivost ili slabost, osobito prilikom uzimanja ovih lijekova. U rijetkim slučajevima ovi su mišićni poremećaji bili ozbiljni.

 Simptome omaglice, ošamućenost, nesvjesticu ili osjećaj nepravilnih otkucaja srca. Lopinavir/ritonavir Accord može uzrokovati promjene u Vašem srčanom ritmu i u električnoj aktivnosti srca. Te promjene se mogu vidjeti na EKG-u (elektrokardiogram).

Drugi lijekovi i Lopinavir/ritonavir Accord

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako Vi ili Vaše dijete uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

 antibiotici (npr. rifabutin, rifampicin, klaritromicin);

 lijekovi za liječenje tumora (npr. abemaciklib, afatinib, apalutamid, ceritinib, enkorafenib, ibrutinib, venetoklaks, većina inhibitora tirozin kinaze kao što su dasatinib i nilotinib, ali i vinkristin i vinblastin);

 antikoagulansi (npr. varfarin, rivaroksaban, vorapaksar);  antidepresivi (npr. trazodon, bupropion);

 lijekovi za liječenje epilepsije (npr. karbamazepin, fenitoin, fenobarbital, lamotrigin i valproat);  lijekovi za liječenje gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol);

 lijekovi za liječenje gihta (npr. kolhicin). Ne smijete uzimati Lopinavir/ritonavir Accord 200 mg/50 mg filmom obložene tablete s kolhicinom ako imate tegobe s bubrezima i/ili jetrom (pogledajte i dio “Nemojte uzimati Lopinavir/ritonavir Accord” iznad);

 lijek za liječenje tuberkuloze (bedakilin, delamanid);

 antivirusni lijekovi za liječenje kronične infekcije virusom hepatitisa C (HCV) kod odraslih (npr. glekaprevir/pibrentasvir, simeprevir i sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir);

 lijekovi za liječenje erektilne disfunkcije (npr. sildenafil i tadalafil);

 fusidatna kiselina koja se koristi za liječenje dugotrajnih infekcija kostiju i zglobova (npr. osteomijelitis);

 lijekovi za srce uključujući:  digoksin;

 antagoniste kalcijevih kanala (npr. felodipin, nifedipin, nikardipin);

 lijekove za ispravljanje srčanog ritma (npr. bepridil, sistemski lidokain, kinidin);  HIV CCR5 antagonisti (npr. maravirok);

 HIV-1 inhibitori integraza (npr. raltegravir);

 lijekovi za liječenje niskog broja trombocita (npr. fostamatinib);

 lijekovi za sniženje razine kolesterola u krvi (npr. atorvastatin, lovastatin, rosuvastatin ili simvastatin);

 lijekovi za liječenje astme i ostalih problema povezanih s plućima kao što je kronična opstruktivna plućna bolest (KOPB) (npr. salmeterol);

 lijekovi za liječenje plućne arterijske hipertenzije (visok krvni tlak u plućnoj arteriji) (npr. bosentan, riocigvat, sildenafil, tadalafil);

 lijekovi koji djeluju na imunološki sustav (npr. ciklosporin, sirolimus (rapamicin), takrolimus);  lijekovi koji se koriste kod prestanka pušenja (npr. bupropion);

 lijekovi za ublažavanje bolova (npr. fentanil);  lijekovi slični morfinu (npr. metadon);

 nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI) (npr. efavirenz, nevirapin);  oralni kontraceptivi ili flaster kontraceptivi za prevenciju trudnoće (pogledajte dio

Kontraceptivi);

 inhibitori proteaze (npr. fosamprenavir, indinavir, ritonavir, sakvinavir, tipranavir);  sedativi (npr. midazolam primijenjen putem injekcije);

 steroidi (npr. budezonid, deksametazon, flutikazon propionat, etinil estradiol, triamcinolon);  levotiroksin (primjenjuje se za liječenje problema sa štitnjačom).

Pročitajte popis lijekova naveden prethodno u dijelu "Nemojte uzimati Lopinavir/ritonavir Accord ako istodobno uzimate neke od sljedećih lijekova" za informacije o lijekovima koje ne smijete uzimati dok uzimate Lopinavir/ritonavir Accord.

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako Vi ili Vaše dijete uzimate, nedavno uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući i one koji se mogu nabaviti bez recepta.

Lijekovi za liječenje erektilne disfunkcije (avanafil, vardenafil, sildenafil, tadalafil)

 Ne uzimajte Lopinavir/ritonavir Accord ako trenutno uzimate avanafil ili vardenafil.  Ne smijete uzimati Lopinavir/ritonavir Accord sa sildenafilom koji se koristi za liječenje

plućne arterijske hipertenzije (visok krvni tlak u plućnoj arteriji) (pogledajte prethodno navedeni dio Nemojte uzimati Lopinavir/ritonavir Accord).

 Ako uzimate sildenafil ili tadalafil i Lopinavir/ritonavir Accord zajedno, možete riskirati pojavu nuspojava poput sniženog krvnog taka, gubitka svijesti, promjene vida i erekcije dulje od 4 sata. Ukoliko erekcija traje dulje od 4 sata, odmah potražite pomoć liječnika kako bi izbjegli trajno oštećenje penisa. Liječnik Vam može objasniti ove simptome.

Kontraceptivi

 Ukoliko koristite oralne ili flaster kontraceptive za prevenciju trudnoće, morali biste koristiti i dodatnu kontracepciju ili drugi oblik kontracepcije (npr. kondom) jer Lopinavir/ritonavir Accord može smanjiti učinkovitost oralnih i flaster kontraceptiva.

Trudnoća i dojenje

 Ako planirate imati dijete, ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili dojite odmah o tome obavijestite svog liječnika.

 Ako dojite ili razmišljate o dojenju, razgovarajte o tome sa svojim liječnikom što je prije moguće.  Dojenje se ne preporučuje ženama koje žive s HIV-om jer postoji mogućnost zaraze djeteta HIV-

om putem majčinog mlijeka.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nije posebno proučavan učinak lijeka Lopinavir/ritonavir Accord na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima. Ne vozite i ne upravljate strojem ukoliko primijetite bilo koju nuspojavu (npr. mučninu) koja može utjecati na Vašu sposobnost sigurne vožnje vozila ili upravljanje strojem. Umjesto toga se javite svom liječniku.

Lopinavir/ritonavir Accord sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Važno je da Lopinavir/ritonavir Accord tablete progutate cijele. Nemojte ih žvakati, lomiti ili drobiti.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni kako biste trebali uzimati Vaš lijek.

Koliko lijeka Lopinavir/ritonavir Accord treba uzimati i kada?

Primjena u odraslih

 Uobičajena doza za odrasle je 400 mg/100 mg dva puta dnevno, tj. svakih 12 sati u kombinaciji s drugim anti- HIV lijekovima. Odrasli bolesnici koji prethodno nisu uzimali druge antivirusne lijekove mogu uzimati Lopinavir/ritonavir Accord tablete jednom dnevno u dozi od 800 mg/200 mg. Liječnik će Vam savjetovati broj tableta koje trebate uzimati. Odrasli bolesnici koji su prethodno uzimali druge antivirusne lijekove mogu uzimati Lopinavir/ritonavir Accord tablete jednom dnevno u dozi od 800 mg/200 mg ako je njihov liječnik tako odlučio.

 Lopinavir/ritonavir Accord se ne smije uzimati jednom dnevno s efavirenzom, nevirapinom, karbamazepinom, fenobarbitalom i fenitoinom.

 Lopinavir/ritonavir Accord tablete mogu se uzimati neovisno o uzimanju hrane.

Primjena u djece

 Liječnik će odlučiti o odgovarajućoj dozi (broju tableta) lijeka Lopinavir/ritonavir Accord za dijete, na temelju djetetove težine i visine.

 Lopinavir/ritonavir Accord tablete mogu se uzimati neovisno o uzimanju hrane.

Ako Vi ili Vaše dijete uzmete više lijeka Lopinavir/ritonavir Accord nego što ste trebali

 Ako shvatite da ste uzeli više lijeka Lopinavir/ritonavir Accord nego što ste trebali, odmah obavijestite svog liječnika.

 Ako ne možete obavijestiti svog liječnika, javite se u bolnicu.

Ako ste Vi ili Vaše dijete zaboravili uzeti Lopinavir/ritonavir Accord

Ako uzimate Lopinavir/ritonavir Accord dva puta dnevno

 Ako primijetite da ste propustili dozu unutar 6 sati od uobičajenog vremena uzimanja doze, uzmite propuštenu dozu što je moguće prije, a zatim nastavite s uobičajenim uzimanjem doze u uobičajeno vrijeme koji Vam je propisao liječnik.

 Ako primijetite da ste propustili dozu nakon što je proteklo više od 6 sati od uobičajenog vremena uzimanja doze, nemojte uzimati propuštenu dozu. Uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili propuštenu.

Ako uzimate Lopinavir/ritonavir Accord jednom dnevno

 Ako primijetite da ste propustili dozu unutar 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja doze, uzmite propuštenu dozu što je moguće prije, a zatim nastavite s uobičajenim uzimanjem doze u uobičajenom vremenu koji Vam je propisao liječnik.

 Ako primijetite da ste propustili dozu nakon što je proteklo više od 12 sati od uobičajenog vremena uzimanja doze, nemojte uzimati propuštenu dozu. Uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili propuštenu.

Ako Vi ili Vaše dijete prestanete uzimati Lopinavir/ritonavir Accord

 Ne prekidajte uzimanje i ne mijenjajte dnevnu dozu lijeka Lopinavir/ritonavir Accord bez prethodne konzultacije s liječnikom.

 Bez obzira koliko se bolje počnete osjećati, Lopinavir/ritonavir Accord morate uzimati svaki dan kako bi pomogao u kontroli Vaše HIV infekcije.

 Uzimanje lijeka Lopinavir/ritonavir Accord sukladno preporukama daje najveće šanse za odgađanjem razvoja otpornosti na lijek.

 Ukoliko zbog nuspojave ne možete nastaviti uzimati Lopinavir/ritonavir Accord, recite to svom liječniku odmah.

 Pazite da uvijek imate dovoljno lijeka Lopinavir/ritonavir Accord kako Vam ne bi ponestalo lijeka. Ukoliko putujete ili ostajete neko vrijeme u bolnici, uzmite dovoljnu količinu lijeka Lopinavir/ritonavir Accord koja će potrajati dok ne dobijete novu količinu lijeka Lopinavir/ritonavir Accord.

 Uzimajte ovaj lijek dok Vam liječnik ne kaže suprotno.

Kao i drugi lijekovi, Lopinavir/ritonavir Accord može izazvati nuspojave, iako se one neće javiti kod svakoga. Katkada je teško razlikovati nuspojave koje uzrokuje Lopinavir/ritonavir Accord od onih koje mogu biti uzrokovane drugim lijekovima koje uzimate istovremeno s lijekom Lopinavir/ritonavir Accord, odnosno od komplikacija same infekcije HIV-om.

Tijekom terapije HIV-a moguće je povećanje tjelesne težine i povišenje razina lipida i glukoze u krvi. To je djelomično povezano s poboljšanim zdravljem i stilom života, dok je u slučaju lipida u krvi katkad povezano i s lijekovima za liječenje HIV-a. Vaš liječnik će obaviti provjeru tih promjena.

Sljedeće nuspojave zabilježene su kod bolesnika koji su uzimali ovaj lijek. Odmah obavijestite liječnika o ovim ili bilo kojim drugim simptomima. Ukoliko simptomi potraju ili se pogoršaju, potražite medicinsku pomoć.

Vrlo česte: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba  proljev;

 mučnina;

 infekcija gornjeg dišnog sustava.

Česte: mogu se javiti u do 1 na 10 osoba  upala gušterače;

 povraćanje, povećanje trbuha, bol u donjem i gornjem području trbuha, vjetrovi, probavne tegobe, smanjen apetit, povrat sadržaja iz želuca u jednjak što može uzrokovati bol;

- Obavijestite svog liječnika ako se pojave mučnina, povraćanje ili bol u trbuhu jer to mogu biti simptomi pankreatitisa (upale gušterače).

 oticanje ili upala trbuha, tankog i debelog crijeva;

 povećane razine kolesterola u krvi, povećane razine triglicerida (oblik masnoće) u krvi, visoki krvni tlak;

 smanjena sposobnost tijela da regulira šećer uključujući šećernu bolest (diabetes mellitus), gubitak tjelesne težine;

 nizak broj crvenih krvnih stanica, nizak broj bijelih krvnih stanica koje sudjeluju u obrani organizma od infekcije;

 osip, ekcem, nakupljanje ljuskica masne kože;  omaglica, tjeskoba, poteškoće sa spavanjem;

 osjećaj umora, manjak snage i energije, glavobolja uključujući migrenu;  hemoroidi;

 upala jetre uključujući povišenje jetrenih enzima;

 alergijske reakcije uključujući koprivnjaču i upale u ustima;  infekcije donjih dišnih puteva;

 povećanje limfnih čvorova;

 impotencija, preobilno ili produženo menstrualno krvarenje ili izostanak menstruacije;  poremećaj mišića kao što su slabosti i grčevi, bol u zglobovima, mišićima i leđima;

 oštećenje živaca perifernog živčanog sustava;

 noćno znojenje, svrbež, osip uključujući ispupčenja na koži, kožne infekcije, upalu kože ili pora dlačica, nakupljanje tekućine u stanicama ili tkivima.

Manje česte: mogu se javiti u do 1 na 100 osoba  neuobičajeni snovi;

 gubitak ili promjena osjeta okusa;  gubitak kose;

 promjene na elektrokardiogramu (EKG) koje se zovu atrioventrikularni blok;

 stvaranje plakova na stijenkama arterija koje mogu dovesti do srčanog ili moždanog udara;  upala krvnih žila i kapilara;

 upala žučnog kanala;

 nekontrolirano drhtanje tijela;  zatvor;

 duboka venska upala povezana s krvnim ugruškom;  suha usta;

 nemogućnost kontrole crijeva;

 upala početnog dijela tankog crijeva koje se nastavlja odmah na želudac, rana ili čir probavnog trakta, krvarenje iz probavnog trakta ili rektuma (završni dio debelog crijeva);

 crvene krvne stanice u urinu;

 žutilo kože ili bjeloočnica (žutica);

 masne nakupine u jetri, povećana jetra;  oslabljena funkcija testisa;

 pojava simptoma povezanih s neaktivnom infekcijom u Vašem tijelu (imunološka rekonstitucija);

 povećan apetit;

 neuobičajeno visoka razina bilirubina (pigmenta koji nastaje raspadanjem crvenih krvnih stanica) u krvi;

 smanjena seksualna želja;  upala bubrega;

 odumiranje kosti uzrokovano njenom slabom prokrvljenošću;  rane i čirevi u usnoj šupljini, upala želuca i crijeva;

 zatajenje bubrega;

 pucanje mišićnih vlakana što rezultira oslobađanjem sadržaja mišićnih vlakana (mioglobina) u krvotok;

 zvuk u jednom ili oba uha, kao što je zujanje, zvonjenje ili zviždanje;  nevoljno drhtanje;

 nepravilno zatvaranje jednog od zalistaka (trikuspidalni zalistak u srcu);  vrtoglavica (osjećaj vrtnje);

 poremećaj oka, poremećen vid;  povećanje tjelesne težine.

Rijetke: mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba

 teški ili po život opasni osipi i mjehurići na koži (Stevens-Johnsonov sindrom i erythema multiforme).

Nepoznato: učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka

 bubrežni kamenci.

Ako bilo koja od ovih nuspojava postane ozbiljna ili ako primijetite bilo koju nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi o lijeku, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

 Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

 Lopinavir/ritonavir Accord se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju.

 Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

 Ovaj se lijek ne smije upotrijebiti ako primijetite da je promijenio boju.

Kako treba ukloniti neiskorišteni lijek Lopinavir/ritonavir Accord ?

 Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad.

 Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Lopinavir/ritonavir Accord sadrži

Djelatne tvari su lopinavir i ritonavir.

Svaka tableta lijeka Lopinavir/ritonavir Accord 200 mg/50 mg filmom obložene tablete sadrži 200 mg lopinavira i 50 mg ritonavira.

Drugi sastojci su:

Tableta: kopovidon, sorbitanlaurat, bezvodni koloidni silicijev dioksid, natrijev stearilfumarat.

Ovojnica tablete: hipromeloza (E464), titanijev dioksid (E171), makrogol (polietilenglikol 400), hidroksipropilceluloza (E463), talk (E553b), bezvodni koloidni silicijev dioksid (E551), makrogol (polietilenglikol 3350), žuti željezov oksid (E172), polisorbat 80 (E433).

Kako Lopinavir/ritonavir Accord izgleda i sadržaj pakiranja

Lopinavir/ritonavir Accord tablete su žute, ovalne, bikonveksne, filmom obložene tablete s utisnutim „H“ s jedne strane i „L3“ s druge strane.

Lopinavir/ritonavir Accord filmom obložene tablete su dostupne u pakiranju od 120 tableta (1 plastična boca sa 120 tableta) i 360 tableta (3 plastične boce od kojih svaka sadrži 120 tableta).

Višestruka blister pakiranja koja sadrže 60 i 120 tableta (1 pakiranje od 120 tableta ili 3 pakiranja od kojih svako sadrži po 40 tableta) su također dostupna.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač:

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet: Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.,

ul. Taśmowa 7,

02-677, Warszawa, Mazowieckie, Poljska

ProizvoĎač

Pharmadox Healthcare, Ltd. KW20A Kordin Industrial Park, Paola, PLA 3000, Malta

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku: PharmaS d.o.o.

Radnička cesta 47 10 000 Zagreb Tel: 01/6285 220 [email protected]

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u travnju 2023.