Lonsurf*

Kolorektalni karcinom

Lonsurf je u kombinaciji s bevacizumabom indiciran za liječenje odraslih bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom (KRK) koji su prethodno primili dva antineoplastična protokola, uključujući kemoterapije utemeljene na fluoropirimidinu, oksaliplatinu i irinotekanu, anti-VEGF lijekove i/ili anti-EGFR lijekove.

Lonsurf je indiciran kao monoterapija za liječenje odraslih bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom koji su prethodno liječeni, ili se ne smatraju kandidatima za liječenje dostupnim terapijama, uključujući kemoterapije koje se zasnivaju na fluoropirimidinu, oksaliplatinu i irinotekanu, anti-VEGF lijekove i anti-EGFR lijekove.

Karcinom želuca

Lonsurf je indiciran kao monoterapija za liječenje odraslih bolesnika s metastatskim karcinomom želuca uključujući adenokarcinom gastroezofagealnog spoja koji su prethodno bili liječeni s najmanje dva režima sistemskog liječenja uznapredovale bolesti (vidjeti dio 5.1).

2

Lonsurf mora propisati liječnik s iskustvom u primjeni antineoplastičnih lijekova.

Doziranje

Preporučena početna doza Lonsurfa u odraslih, bilo u monoterapiji ili u kombinaciji s bevacizumabom, iznosi 35 mg/m2 po dozi, a primjenjuje se peroralno dva puta dnevno od 1. do 5. dana i od 8. do 12. dana svakog 28-dnevnog ciklusa sve do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti (vidjeti dio 4.4).

Kad se Lonsurf primjenjuje u kombinaciji s bevacizumabom za liječenje metastatskog KRK-a, doza bevacizumaba iznosi 5 mg/kg tjelesne težine, a primjenjuje se jedanput svaka 2 tjedna. Vidjeti cjelovite informacije o lijeku za bevacizumab.

Doza se izračunava prema površini tijela (vidjeti Tablicu 1). Doza ne smije biti veća od 80 mg po dozi.

Ako se propusti ili odgodi uzimanje doze lijeka, bolesnik ne smije nadoknaditi propuštene doze.

Tablica 1 – Izračun početne doze prema površini tijela

Početna doza	Površina tijela (m2)	Doza u mg (2x dnevno)	Tablete po dozi (2x dnevno)	Ukupna dnevna doza (mg)
			15 mg/6,14 mg	20 mg/8,19 mg
35 mg/m2	< 1,07	35	1	1	70
	1,07 – 1,22	40	0	2	80
	1,23 - 1,37	45	3	0	90
	1,38 - 1,52	50	2	1	100
	1,53 - 1,68	55	1	2	110
	1,69 - 1,83	60	0	3	120
	1,84 - 1,98	65	3	1	130
	1,99 - 2,14	70	2	2	140
	2,15 - 2,29	75	1	3	150
	≥ 2,30	80	0	4	160

Preporučene prilagodbe doze

Prilagodbe doze mogu biti potrebne zbog individualne sigurnosti i podnošljivosti.

Smanjenje doze dozvoljeno je najviše 3 puta do najmanje doze od 20 mg/m2 dva puta dnevno. Povećanje doze nije dozvoljeno nakon što je smanjena.

U slučaju hematološke i/ili nehematološke toksičnosti kod bolesnika potrebno je pratiti kriterije za privremeni prekid primjene, nastavak primjene te smanjenje doze navedene u Tablici 2, Tablici 3 i Tablici 4.

3

Tablica 2: Kriteriji za privremeni prekid primjene i nastavak primjene u slučaju hematološke toksičnosti povezane s mijelosupresijom

969269-913566Parametar Kriterij za privremeni prekid primjene Kriterij za nastavak primjenea Broj neutrofila < 0,5 ´ 109/L ³ 1,5 ´ 109/L Broj trombocita < 50 ´ 109/L ³ 75 ´ 109/L a Kriteriji za nastavak primjene se primjenjuju na početku svakog idućeg ciklusa kod svih bolesnika bez obzira da li su imali prethodni prekid terapije.

Tablica 3 - Preporučene prilagodbe doze za lijek Lonsurf u slučaju hematoloških ili nehematoloških nuspojava

990600-2467905Nuspojava Preporučene prilagodbe doze · Febrilna neutropenija · CTCAE* 4. stupanj neutropenije (< 0,5 x 109/L) ili thrombocitopenije (< 25 ´ 109/L) koji rezultira odgađanjem početka idućeg ciklusa za više od tjedan dana · CTCAE* 3. ili 4. stupanj nehematološke nuspojave; osim za 3. stupanj mučnine i/ili povraćanja kontroliranog terapijom antiemeticima ili proljeva koji odgovara na terapiju antidijaroicima · Privremeno prekinuti doziranje dok se toksičnost ne povuče na 1. stupanj ili početnu vrijednost. · Kod nastavka doziranja, smanjiti dozu za 5 mg/m2/dozi u odnosu na prethodnu dozu (Tablica 4). · Smanjenja doze su dozvoljena do minimalne doze od 20 mg/m2/dozi primijenjeno dva puta dnevno (ili 15 mg/m2/dozi primijenjeno dva puta dnevno kod teškog oštećenja bubrega). · Nemojte povećavati dozu lijeka nakon što je smanjena. * Zajednički terminološki kriteriji za nuspojave (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)

Tablica 4 – Smanjenje doze lijeka prema površini tijela

Smanjena doza	Površina tijela (m2)	Doza u mg (2x	Tablete po dozi (2x dnevno)	Ukupna dnevna doza (mg)
			15 mg/6,14 mg	20 mg/8,19 mg
Stupanj 1 smanjenja doze: Sa 35 mg/m2 na 30 mg/m2
30 mg/m2	< 1,09	30	2	0	60
	1,09 - 1,24	35	1	1	70
	1,25 - 1,39	40	0	2	80
	1,40 - 1,54	45	3	0	90
	1,55 - 1,69	50	2	1	100
	1,70 - 1,94	55	1	2	110
	1,95 - 2,09	60	0	3	120
	2,10 - 2,28	65	3	1	130
	≥ 2,29	70	2	2	140
Stupanj 2 smanjenja doze: Sa 30 mg/m2 na 25 mg/m2

4

1051566-4040517Smanjena doza Površina tijela (m2) Doza u mg (2x dnevno) Tablete po dozi (2x dnevno) Ukupna dnevna doza (mg) 15 mg/6,14 mg 20 mg/8,19 mg 25 mg/m2 < 1,10 25a 2a 1a 50a 1,10 - 1,29 30 2 0 60 1,30 - 1,49 35 1 1 70 1,50 - 1,69 40 0 2 80 1,70 - 1,89 45 3 0 90 1,90 - 2,09 50 2 1 100 2,10 - 2,29 55 1 2 110 ≥ 2,30 60 0 3 120 Stupanj 3 smanjenja doze: Sa 25 mg/m2 na 20 mg/m2 20 mg/m2 < 1,14 20 0 1 40 1,14 – 1,34 25a 2a 1a 50a 1,35 – 1,59 30 2 0 60 1,60 – 1,94 35 1 1 70 1,95 – 2,09 40 0 2 80 2,10 – 2,34 45 3 0 90 ≥ 2,35 50 2 1 100 a Kod ukupne dnevne doze od 50 mg, bolesnici trebaju uzeti jednu tabletu od 20 mg/8,19 mg ujutro i 2 tablete od 15/6,14 mg mg navečer.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

· Blago oštećenje bubrega (CrCl 60 - 89 ml/min) ili umjereno oštećenje bubrega (CrCl 30 - 59 ml/min)

Nije potrebno prilagoditi početnu dozu u bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

· Teško oštećenje bubrega (CrCl 15 do 29 ml/min)

Za bolesnike s teškim oštećenjem bubrega preporučuje se početna doza od 20 mg / m2 primijenjeno dva puta dnevno (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Dopušteno je jedno smanjivanje doze na minimalnu dozu od 15 mg / m2 primijenjeno dva puta dnevno na temelju individualne sigurnosti i podnošljivosti (vidjeti Tablicu 5). Povećanje doze nije dopušteno nakon što je smanjena.

U slučaju hematološke i/ili nehematološke toksičnosti kod bolesnika potrebno je pratiti kriterije za privremeni prekid primjene, nastavak primjene te smanjenje doze navedene u Tablici 2, Tablici 3 i Tablici 5.

5

Tablica 5 – Početna doza i smanjenje doze lijeka u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega prema površini tijela

1051566-3835201Smanjena doza Površina tijela (m2) Doza u mg (2x dnevno) Tablete po dozi (2x dnevno) Ukupna dnevna doza (mg) 15 mg/6,14 mg 20 mg/8,19 mg Početna doza 20 mg/m2 < 1,14 20 0 1 40 1,14 – 1,34 25a 2a 1a 50a 1,35 – 1,59 30 2 0 60 1,60 – 1,94 35 1 1 70 1,95 – 2,09 40 0 2 80 2,10 – 2,34 45 3 0 90 ≥ 2,35 50 2 1 100 Smanjenje doze: Sa 20 mg/m2 na 15 mg/m2 15 mg/m2 < 1,15 15 1 0 30 1,15 – 1,49 20 0 1 40 1,50 – 1,84 25a 2a 1a 50a 1,85 – 2,09 30 2 0 60 2,10 – 2,34 35 1 1 70 ≥ 2,35 40 0 2 80 a Kod ukupne dnevne doze od 50 mg, bolesnici trebaju uzeti jednu tabletu od 20 mg/8,19 mg ujutro i 2 tablete od 15/6,14 mg navečer.

· Terminalna faza bubrežne bolesti (CrCl < 15 mL/min ili potrebna dijaliza)

Primjena lijeka se ne preporučuje u bolesnika s terminalnom fazom bubrežne bolesti jer nema dostupnih podataka za ove bolesnike (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje jetre

· Blago oštećenje jetre

Nije potrebno prilagoditi početnu dozu u bolesnika s blagim oštećenjem jetre (vidjeti dio 5.2).

· Umjereno ili teško oštećenje jetre

Primjena lijeka se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre na početku liječenja (skupina C i D prema kriterijima nacionalnog instituta za rak [engl. National Cancer Institute, NCI] definirano ukupnim bilirubinom > 1,5 x gornja granica normale) budući da je zabilježena povećana incidencija hiperbilirubinemije 3. ili 4. stupnja u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre na početku liječenja, iako se ovo temelji na vrlo ograničenim podacima (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Starije osobe

Nije potrebno prilagoditi početnu dozu u bolesnika starih ≥ 65 godina (vidjeti dijelove 4.8, 5.1 i 5.2). Ograničeni su podaci o djelotvornosti i sigurnosti u bolesnika starijih od 75 godina.

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene Lonsurfa u pedijatrijskoj populaciji za indikacije metastatskog kolorektalnog karcinoma ili metastatskog karcinoma želuca.

6

Rasa

Nije potrebno prilagoditi početnu dozu s obzirom na rasu bolesnika (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2). Postoje ograničeni podaci o primjeni Lonsurfa u bolesnika crne rase/Afroamerikanaca, ali ne postoji biološka opravdanost za očekivanje razlike između ove skupine i ukupne populacije.

Način primjene

Lonsurf se primjenjuje peroralno. Tablete se moraju uzeti s čašom vode unutar 1 sata od završetka jutarnjeg i večernjeg obroka.

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Supresija koštane srži

Lonsurf je uzrokovao povećanu incidenciju mijelosupresije uključujući anemiju, neutropeniju, leukopeniju i trombocitopeniju.

Prije početka liječenja potrebno je učiniti kompletnu krvnu sliku te je ponoviti prema potrebi za praćenje toksičnosti, te kao minimum prije svakog idućeg ciklusa.

Liječenje se ne smije započeti ako je apsolutni broj neutrofila (ABN) < 1,5 ´ 109/L, ako je broj trombocita < 75 ´ 109/L, ili ako bolesnik ima klinički značajnu neriješenu nehematološku toksičnost 3. ili 4. stupnja od prethodnih terapija.

Ozbiljne infekcije prijavljene su nakon primjene Lonsurfa (vidjeti dio 4.8). Budući da se većina slučajeva prijavila u smislu supresije koštane srži, bolesnika se treba pažljivo pratiti, te se trebaju poduzeti potrebne mjere u slučaju kliničke indikacije kao što su primjena antimikrobnih lijekova te stimulirajućeg faktora kolonija granulocita (G-CSF). U ispitivanjima RECOURSE, TAGS i SUNLIGHT, 9,4%, 17,3% odnosno 19,5% bolesnika liječenih Lonsurfom primilo je G-CSF, uglavnom u terapijske svrhe. U ispitivanju SUNLIGHT, G-CSF je primilo 29,3% bolesnika liječenih Lonsurfom u kombinaciji s bevacizumabom, od čega njih 16,3% u terapijske svrhe.

Gastrointestinalna toksičnost

Lonsurf uzrokuje povećanu incidenciju gastrointestinalne toksičnosti uključujući mučninu, povraćanje i proljev.

Bolesnici s mučninom, povraćanjem, proljevom i ostalim gastrointestinalnim toksičnim reakcijama trebaju se pažljivo pratiti te se trebaju poduzeti potrebne mjere u slučaju kliničke indikacije kao što su primjena antiemetika, antidijaroika i drugih mjera kao što su nadoknada tekućine/elektrolita. Prilagodbe doze (odgoda uzimanja i/ili smanjenje doze) se provode prema potrebi (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje bubrega

Primjena Lonsurfa se ne preporučuje kod bolesnika s terminalnom fazom bubrežne bolesti (klirens kreatinina [CrCl] < 15 ml/min ili potrebna dijaliza), jer Lonsurf nije ispitivan kod tih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Ukupna incidencija štetnih događaja slična je u podskupinama s normalnom funkcijom bubrega (CrCl ≥ 90 mL/min), blagim (CrCl = 60 to 89 mL/min) ili umjerenim (CrCl = 30 to 59 mL/min) oštećenjem funkcije bubrega. Međutim, učestalost ozbiljnih, teških štetnih događaja i štetnih događaja koji dovode do prilagođavanja doze povećava se s povećanjem stupnja oštećenja bubrega. Nadalje, kod bolesnika s

7

umjerenim oštećenjem bubrega je primijećena veća izloženost trifluridinu i tipiracilkloridu u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega ili bolesnicima s blagim oštećenjem bubrega (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s teškim oštećenjem bubrega (CrCl = 15 do 29 ml/min) i prilagođenom početnom dozom od 20 mg/m2 primijenjeno dva puta dnevno imali su sigurnosni profil koji je u skladu sa sigurnosnim profilom Lonsurfa u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega ili blagim oštećenjem bubrega. Njihova izloženost trifluridinu bila je slična onoj u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom, a njihova je izloženost tipiracilkloridu povećana u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom, blagim i umjerenim oštećenjem bubrega (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Bolesnici s oštećenjem bubrega moraju se pažljivo pratiti tijekom primjene Lonsurfa, a bolesnici s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega se moraju češće pratiti zbog hematološke toksičnosti.

Oštećenje jetre

Primjena Lonsurfa se ne preporučuje u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre na početku liječenja (skupina C i D prema kriterijima nacionalnog instituta za rak [engl. National Cancer Institute, NCI] definirano ukupnim bilirubinom > 1,5 x gornja granica normale) budući da je zabilježena povećana incidencija hiperbilirubinemije 3. ili 4. stupnja u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetre na početku liječenja, iako se ovo temelji na vrlo ograničenim podacima (vidjeti dio 5.2).

Proteinurija

Preporučuje se praćenje proteinurije pomoću laboratorijskih trakica prije početka i tijekom liječenja (vidjeti dio 4.8).

Intolerancija laktoze

Lonsurf sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

In vitro ispitivanja ukazuju da trifluridin, tipiracilklorid i 5-[trifluorometil] uracil (FTY) ne inhibiraju aktivnost ljudskih izoformi citokroma P450 (CYP). In vitro ispitivanja ukazuju da trifluridin, tipiracilklorid i FTY nemaju indukcijski učinak na ljudske CYP izoforme (vidjeti dio 5.2).

In vitro ispitivanja ukazuju da je trifluridin supstrat za nukleozidne prijenosnike CNT1, ENT1 i ENT2. Shodno tome, preporučuje se oprez pri primjeni lijekova koji imaju interakcije s ovim prijenosnicima. Tipiracilklorid je supstrat za OCT2 i MATE1, i zbog toga može doći do povećanja koncentracije ako se Lonsurf primjenjuje istodobno s inhibitorima OCT2 ili MATE1.

Potreban je oprez kod primjene lijekova koji su supstrati ljudske timidin kinaze, npr. zidovudin. Takvi lijekovi se, ukoliko se primjenjuju istodobno s Lonsurfom, mogu natjecati s efektorom, trifluridinom, za aktivaciju putem timidin kinaze. Zbog toga, kod primjene antivirusnih lijekova koji su supstrati ljudske timidin kinaze, treba pratiti moguću smanjenu učinkovitost antivirusnog lijeka i treba razmisliti o prelasku na drugi antivirusni lijek koji nije supstrat ljudske timidin kinaze, kao što su lamivudin, didanozin i abakavir (vidjeti dio 5.1).

Nije poznato može li Lonsurf smanjiti učinkovitost hormonskih kontraceptiva. Zbog toga žene koje uzimaju hormonske kontraceptive moraju također koristiti mehaničku metodu kontracepcije.

Žene reproduktivne dobi/ Kontracepcija u muškaraca i žena

8

Na temelju ispitivanja na životinjama, trifluridin može izazvati oštećenja fetusa kada se primjeni u trudnica. Žene trebaju izbjegavati trudnoću tijekom liječenja Lonsurfom kao i do 6 mjeseci nakon prekida liječenja. Shodno tome, žene u generativnoj dobi moraju koristiti visokoučinkovite metode kontracepcije tijekom liječenja lijekom Lonsurf te šest mjeseci nakon prekida liječenja. Za sada nije poznato smanjuje li Lonsurf učinkovitost hormonalane kontracepcije, pa žene koje uzimaju hormonske kontraceptive trebaju također koristiti mehaničku metodu kontracepcije.

Muškarci s partnericama u generativnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja te do šest mjeseci nakon prekida liječenja.

Trudnoća

Nema dostupnih podataka o primjeni Lonsurfa u trudnica. Na temelju mehanizma djelovanja, sumnja se da trifluridin može uzrokovati kongenitalne malformacije ako se primjeni tijekom trudnoće. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Lonsurf se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako kliničko stanje žene zahtijeva liječenje s Lonsurfom.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se Lonsurf ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ispitivanja na životinjama pokazala su da se trifluridin, tipiracilklorid i/ili njihovi metaboliti izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za dojenče. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Lonsurfom.

Plodnost

Ne postoje dostupni podaci o utjecaju Lonsurfa na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama nisu ukazala na učinke Lonsurfa na plodnost u mužjaka ili ženki (vidjeti dio 5.3). Bolesnicama i bolesnicima koji žele začeti dijete treba preporučiti savjetovanje o reprodukciji i zamrzavanje jajnih stanica ili spermija prije početka liječenja Lonsurfom.

Lonsurf malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Umor, omaglica ili malaksalost se mogu javiti tijekom liječenja (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Najozbiljnije nuspojave zabilježene u bolesnika koji su primali Lonsurf su supresija koštane srži i gastrointestinalna toksičnost (vidjeti dio 4.4).

Lonsurf u monoterapiji

Sigurnosni profil Lonsurfa u monoterapiji temelji se na objedinjenim podacima prikupljenima u 1114 bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom ili karcinomom želuca u kontroliranim kliničkim ispitivanjima faze III.

Najčešće su nuspojave (≥ 30%) neutropenija (53% [34% ≥ 3. stupanj]), mučnina (31% [1% ≥ 3. stupanj]), umor (31% [4% ≥ 3. stupanj]) i anemija (30% [11% ≥ 3. stupanj]). Najčešće nuspojave (≥ 2%) koje su imale za posljedicu prekid liječenja, smanjenje doze, odgodu uzimanja doze ili privremeni prekid uzimanja bile su neutropenija, anemija, umor, leukopenija, trombocitopenija, proljev i mučnina.

Lonsurf u kombinaciji s bevacizumabom

Sigurnosni profil Lonsurfa u kombinaciji s bevacizumabom temelji se na podacima prikupljenima u 246 bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom u kontroliranom kliničkom ispitivanju faze III (SUNLIGHT).

Najčešće su nuspojave (≥ 30%) neutropenija (69% [48% ≥ 3. stupanj]), umor (35% [3% ≥ 3. stupanj]) i mučnina (33% [1% ≥ 3. stupanj]).

9

Najčešće nuspojave (≥ 2%) koje su imale za posljedicu prekid liječenja, smanjenje doze, odgodu uzimanja doze ili privremeni prekid uzimanja Lonsurfa kada je primjenjivan u kombinaciji s bevacizumabom bile su neutropenija, umor, trombocitopenija, mučnina i anemija. 8031485223764

Sljedeće su se nuspojave javljale češće kad se Lonsurf primjenjivao u kombinaciji s bevacizumabom nego kad se primjenjivao u monoterapiji: neutropenija (69% naspram 53%), teška neutropenija (48% naspram 34%), trombocitopenija (24% naspram 16%), stomatitis (11% naspram 6%).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave prijavljene u 533 liječena bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom u placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju faze III (RECOURSE), 335 liječenih bolesnika s metastatskim karcinomom želuca u placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju faze III (TAGS), 246 bolesnika liječenih Lonsurfom u monoterapiji te 246 bolesnika liječenih Lonsurfom u kombinaciji s bevacizumabom za metastatski kolorektalni karcinom u kontroliranom kliničkom ispitivanju faze III (SUNLIGHT) prikazane su u Tablici 6. Razvrstane su prema klasifikaciji organskih sustava (SOC, od engl. System Organ Class), a prikladan MedDRA (engl. Medical Dictionary for Regulatory Activities) pojam koristio se za opis određene nuspojave te njenih sinonima i srodnih stanja.

Nuspojave za koje se zna da se javljaju kod liječenja Lonsurfom ili bevacizumabom mogu se javiti i kod liječenja tim lijekovima u kombinaciji, čak i ako te nuspojave nisu prijavljene u kliničkim ispitivanjima kombinirane terapije.

Nuspojave su grupirane prema učestalosti. Skupine prema učestalosti definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); i rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000).

Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

Tablica 6 – Nuspojave prijavljene u bolesnika liječenih Lonsurfom u kliničkim ispitivanjima

Klasifikacija organskih sustava

Infekcije i infestacije infekcija donjih dišnih putova često -

Dobroćudne, zloćudne i bol povezana s rakom manje često - nespecificirane novotvorine

Poremećaji krvi i limfnog anemija vrlo često vrlo često sustava neutropenija vrlo često vrlo često

10

800106718807Klasifikacija organskih sustava (MedDRA)a Nuspojave Učestalost Monoterapija Kombinacija s bevacizumabom pancitopenija manje često manje često eritropenija manje često - leukocitoza manje često - monocitopenija manje često - monocitoza manje često - granulocitopenija rijetko - Poremećaji metabolizma i smanjen apetit vrlo često vrlo često prehrane hipoalbuminemija često manje često dehidracija manje često - hiperglikemija manje često manje često hiperkalijemija manje često - hipokalcijemija manje često - hipokalijemija manje često - hiponatrijemija manje često - hipofosfatemija manje često - giht rijetko - hipernatrijemija rijetko - Psihijatrijski poremećaji anksioznost manje često - nesanica manje često - Poremećaji živčanog sustava disgeuzija često često omaglica manje često često glavobolja manje često često periferna neuropatija manje često manje često parestezija manje često manje često letargija manje često - neurotoksičnost manje često - osjećaj žarenja rijetko - dizestezija rijetko - hiperestezija rijetko - hipoestezija rijetko - sinkopa rijetko - Poremećaji oka katarakta rijetko - diplopija rijetko - suho oko rijetko - zamagljen vid rijetko - smanjena oštrina vida rijetko - Poremećaji uha i labirinta vrtoglavica manje često - nelagoda u uhu rijetko - Srčani poremećaji angina pektoris manje često - aritmija manje često - palpitacije manje često - Krvožilni poremećaji hipertenzija manje često često navale vrućine manje često - hipotenzija manje često - embolija rijetko - Poremećaji dišnog sustava, dispneja često često prsišta i sredoprsja plućna embolijab manje često - disfonija manje često manje često kašalj manje često - epistaksa manje često - rinoreja rijetko manje često orofaringealna bol rijetko -

11

800106718807Klasifikacija organskih sustava (MedDRA)a Nuspojave Učestalost Monoterapija Kombinacija s bevacizumabom pleuralni izljev rijetko - Poremećaji probavnog sustava proljev vrlo često vrlo često povraćanje vrlo često vrlo često mučnina vrlo često vrlo često bol u abdomenu često često stomatitis često vrlo često konstipacija često često ileus manje često - krvarenje u probavnom sustavu manje često - kolitis manje često manje često ulceracija u ustima manje često često poremećaj usne šupljine manje često često distenzija abdomena manje često manje često analna upala manje često manje često dispepsija manje često manje često flatulencija manje često manje često gastritis manje često - gastroezofagealna refluksna manje često - bolest glositis manje često - poremećaj pražnjenja želuca manje često - nagon na povraćanje manje često - poremećaj zubi manje često - ascites rijetko - akutni pankreatitis rijetko - subileus rijetko - zadah rijetko - polip na bukalnoj sluznici rijetko - hemoragijski enterokolitis rijetko - krvarenje iz desni rijetko - ezofagitis rijetko - periodontalna bolest rijetko - proktalgija rijetko - refluksni gastritis rijetko - Poremećaji jetre i žuči hiperbilirubinemija često često hepatotoksičnost manje često - dilatacija žučnih vodova rijetko - Poremećaji kože i potkožnog alopecija često često tkiva suha koža često često pruritus često manje često osip često manje često poremećaj noktiju manje često manje često sindrom palmarno-plantarne manje često manje često eritrodizestezijec akne manje često - hiperhidroza manje često - urtikarija manje često - mjehurić rijetko - eritem rijetko - reakcija fotoosjetljivosti rijetko - ljuštenje kože rijetko - Poremećaji mišićno-koštanog artralgija manje često često

12

800106718807Klasifikacija organskih sustava (MedDRA)a Nuspojave Učestalost Monoterapija Kombinacija s bevacizumabom sustava i vezivnog tkiva mialgija manje često često mišićna slabost manje često manje često bol u ekstremitetu manje često manje često koštana bol manje često - nelagoda u udovima manje često - mišićni spazmi manje često - oticanje zglobova rijetko - Poremećaji bubrega i proteinurija često manje često mokraćnog sustava zatajivanje bubrega manje često - hematurija manje često - poremećaj mokrenja manje često - neinfektivni cistitis rijetko - leukociturija rijetko - Poremećaji reproduktivnog menstrualni poremećaj rijetko manje često sustava i dojki Opći poremećaji i reakcije na umor vrlo često vrlo često mjestu primjene vrućica često manje često upala sluznice često manje često malaksalost često - edem često - pogoršanje općeg tjelesnog manje često - zdravlja bol manje često manje često osjećaj promjene tjelesne manje često - temperature kseroza rijetko - Pretrage smanjenje tjelesne težine često često povišene vrijednosti jetrenih često često enzima povišene vrijednosti alkalne često manje često fosfataze u krvi povišene vrijednosti laktat manje često - dehidrogenaze u krvi povišene vrijednosti manje često - C-reaktivnog proteina povišene vrijednosti kreatinina manje često - u krvi povišene vrijednosti ureje u manje često - krvi snižene vrijednosti hematokrita manje često - povišen Međunarodni manje često - normalizirani omjer (od engl. International normalised ratio, INR) produljeno aktivirano rijetko - parcijalno tromboplastinsko vrijeme produljen QT interval na rijetko - elektrokardiogramu snižene vrijednosti ukupnih rijetko - proteina

13

a. Različiti MedDRA preporučeni pojmovi koji su smatrani klinički sličnim svedeni su pod jedan pojam.

b. Prijavljeni su slučajevi sa smrtnim ishodom. c. Kožna reakcija šaka-stopalo.

Starije osobe

U usporedbi s bolesnicima mlađima od 65 godina, bolesnici u dobi od 65 ili više godina koji su uzimali Lonsurf u monoterapiji imali su veću incidenciju (≥ 5%) sljedećih nuspojava povezanih s liječenjem: neutropenije (58,9% naspram 48,2%), teške neutropenije (41,3% naspram 27,9%), anemije (36,5% naspram 25,2%), teške anemije (14,1% naspram 8,9%), smanjenog apetita (22,6% naspram 17,4%) i trombocitopenije (21,4% naspram 12,1%). U usporedbi s bolesnicima mlađima od 65 godina, bolesnici u dobi od 65 ili više godina koji su uzimali Lonsurf u kombinaciji s bevacizumabom imali su veću incidenciju (≥ 5%) sljedećih nuspojava povezanih s liječenjem: neutropenije (75,0% naspram 65,1%), teške neutropenije (57,0% naspram 41,8%), umora (39,0% naspram 32,2%), trombocitopenije (28,0% naspram 20,5%) i stomatitisa (14,0% naspram 8,9%).

Infekcije

U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima faze III infekcije povezane s liječenjem češće su zabilježene kod bolesnika liječenih Lonsurfom (5,8%) u usporedbi s placebom (1,8%).

U kliničkom ispitivanju kombinacije s bevacizumabom, infekcije povezane s liječenjem javljale su se podjednako u bolesnika koji su primali Lonsurf u kombinaciji s bevacizumabom (2,8%) i onih koji su liječeni samo Lonsurfom (2,4%).

Proteinuria

U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima faze III, proteinurija povezana s liječenjem češće je zabilježena kod bolesnika liječenih Lonsurfom (1,8%) u usporedbi s placebom (0,9%), a po težini su sve bile 1. ili 2. stupnja (vidjeti dio 4.4).

U kliničkom ispitivanju kombinacije s bevacizumabom, jedan bolesnik liječen Lonsurfom u kombinaciji s bevacizumabom (0,4%) prijavio je proteinuriju 2. stupnja povezanu s liječenjem, dok među bolesnicima koji su liječeni Lonsurfom nije prijavljen nijedan takav slučaj (vidjeti dio 4.4).

Radioterapija

U kliničkom ispitivanju RECOURSE zabilježena je blago povećana incidencija hematoloških i mijelosupresivnih nuspojava u bolesnika koji su prethodno liječeni radioterapijom u usporedbi s bolesnicima koji nisu prethodno liječeni radioterapijom (54,6% u usporedbi s 49,2%), a incidencija značajnih febrilnih neutropenija veća je u bolesnika liječenih Lonsurfom nakon radioterapije u usporedbi s onima koji prethodno nisu liječeni radioterapijom.

U kliničkom ispitivanju kombinacije s bevacizumabom (SUNLIGHT), ni u jednoj od liječenih skupina nije opažen porast ukupne incidencije hematoloških i mijelosupresivnih nuspojava u bolesnika prethodno liječenih radioterapijom u odnosu na one koji nisu prethodno liječeni radioterapijom: incidencija je iznosila 73,7% naspram 77,4% u skupini koja je primala Lonsurf u kombinaciji s bevacizumabom te 64,7% naspram 67,7% u onoj koja se liječila samo Lonsurfom.

Iskustvo nakon stavljanja lijeka na tržište u bolesnika s neresektabilnim uznapredovalim ili rekurentnim kolorektalnim karcinomom

Zabilježeni su slučajevi intersticijske bolesti pluća u bolesnika koji su uzimali Lonsurf nakon što je lijek stavljen na tržište.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

14

58643521270900684162814prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Najviša doza Lonsurfa koja se primjenjivala u kliničkim ispitivanjima bila je 180 mg/m2 na dan.

Opažene nuspojave povezane s predoziranjem u skladu su sa utvrđenim sigurnosnim profilom lijeka.

Glavna očekivana komplikacija predoziranja je supresija koštane srži.

Nema specifičnog antidota za predoziranje Lonsurfom.

Liječenje predoziranja treba uključivati uobičajene terapijske i suportivne medicinske mjere s ciljem korekcije nastalih kliničkih manifestacija i sprečavanja njihovih mogućih komplikacija.

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, antimetaboliti, ATK oznaka: L01BC59

Mehanizam djelovanja

Lonsurf je sastavljen od trifluridina, nukleozidnog analoga koji se zasniva na timidinu a ima antineoplastični učinak, i tipiracilklorida, inhibitora timidin fosforilaze (TPaze), u molarnom omjeru 1:0,5 (maseni omjer 1:0,471).

Trifluridin se, nakon ulaska u tumorsku stanicu, fosforilira timidin kinazom, nadalje se metabolizira u stanicama u substrat za sintezu deoksiribonukleinske kiseline (DNA) i ugrađuje se izravno u DNA te na taj način interferira s ulogom DNA kako bi spriječio staničnu proliferaciju.

Međutim, trifluridin se brzo degradira TPazom i odmah metabolizira prvim prolaskom kroz jetru nakon oralne primjene, te je stoga u kombinaciji sa inhibitorom TPaze, tipiracilkloridom.

U nekliničkim je ispitivanjima trifluridin/tipiracilklorid pokazao antitumorsku aktivnost i na staničnim linijama kolorektalnog karcinoma koje su osjetljive na 5-fluorouracil (5-FU) i na onim rezistentnim.

Citotoksična aktivnost trifluridina/tipiracilklorida kod nekoliko ljudskih tumorskih ksenograftova visoko korelira s količinom ugrađenog trifluridina u DNA, sugerirajući to kao primarni mehanizam djelovanja.

Farmakodinamički učinci

U otvorenom ispitivanju u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima Lonsurf nije imao klinički relevantan učinak na produljenje QT/QTc intervala u usporedbi s placebom.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Metastatski kolorektalni karcinom

Randomizirano ispitivanje faze III u kojem se ispitivao Lonsurf u monoterapiji u odnosu na placebo Klinička djelotvornost i sigurnost Lonsurfa je ispitivana u internacionalnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju faze III (RECOURSE) u bolesnika s prethodno liječenim metastatskim kolorektalnim karcinomom. Primarna mjera ishoda djelotvornosti bilo je ukupno preživljenje (eng. overall survival, OS), a dodatne mjere ishoda djelotvornosti bili su

15

preživljenje bez progresije (eng. progression free survival, PFS), ukupna stopa odgovora (eng. overall response rate, ORR) i stopa kontrole bolesti (eng. disease control rate, DCR).

Ukupno je 800 bolesnika bilo randomizirano u omjeru 2:1 ili u skupinu koja je primala Lonsurf (N=534) uz najbolju potpornu njegu (eng. best supportive care, BSC) ili u skupinu koja je primala placebo uz BSC. Doziranje Lonsurfa se temeljilo na površini tijela s početnom dozom 35 mg/m2/dozi. Lijek se u ispitivanju uzimao peroralno dva puta dnevno, poslije jutarnjeg i večernjeg obroka tijekom 5 dana u tjednu s 2 dana pauze. Primjena je trajala 2 tjedna, nakon čega je slijedila pauza od 14 dana. Ciklus se ponavljao svaka 4 tjedna. Bolesnici su nastavili s liječenjem do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti (vidjeti dio 4.2).

U 800 randomiziranih bolesnika medijan dobi bio je 63 godine, 61% su bili muškarci, 58% bijelci, 35% Azijati, 1% crnci/Afroamerikanci, te su svi bolesnici imali početni ECOG PS (engl. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) 0 ili 1. Primarno sijelo tumora je bio kolon (62%) ili rektum (38%). Na početku ispitivanja status gena KRAS bio je divlji tip (49%) ili mutacija (51%). Medijan prijašnjeg broja linija liječenja metastatskog karcinoma je bio 3. Svi bolesnici su ranije primili kemoterapiju na bazi fluoropirimidina, oksaliplatine i irinotekana. Svi osim 1 bolesnika su primili bevacizumab, te svi osim 2 bolesnika s KRAS divljim tipom tumora su primili panitumumab ili cetuksimab. Obje skupine bolesnika su bile usporedive s obzirom na demografske i početne karakteristike bolesti.

Analiza ukupnog preživljenja (OS), provedena kako je planirana, za 72% (N=574) događaja, pokazala je klinički i statistički značajnu korist u smislu preživljenja kod primjene Lonsurfa uz BSC u usporedbi sa primjenom placeba uz BSC (omjer hazarda 0,68%, 95% interval pouzdanosti [CI] [0,58 do 0,81]; p < 0,0001) te medijan OS iznosi 7,1 mjesec u usporedbi sa 5,3 mjeseca kod placeba; sa stopom jednogodišnjeg preživljenja od 26,6% u usporedbi sa 17,6% kod placeba. Preživljenje bez progresije (PFS) je značajno bolje u bolesnika koji su primali Lonsurf uz BSC (omjer hazarda 0,48 %; 95% CI [0,41 do 0,57]; p < 0,0001 (vidjeti Tablicu 7, Sliku 1 i Sliku 2).

Tablica 7: Rezultati djelotvornosti iz kliničkog ispitivanja faze III (RECOURSE) u bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom

832104-2608130 Lonsurf uz BSC (N=534) Placebo uz BSC (N=266) Ukupno preživljenje (OS) Broj smrtnih slučajeva, N (%) 364 (68,2) 210 (78,9) Medijan OS (mjeseci)a [95% CI]b 7,1 [6,5; 7,8] 5.3 [4,6; 6,0] Omjer hazarda [95% CI] 0,68 [0,58; 0,81] P-vrijednostc < 0,0001 (1-strano i 2-strano) Preživljenje bez progresije (PFS) Broj slučajeva progresije bolesti ili smrtnih slučajeva, N (%) 472 (88,4) 251 (94,4) Medijan PFS-a (mjeseci)a [95% CI]b 2,0 [1,9; 2,1] 1.7 [1,7; 1,8] Omjer hazarda [95% CI] 0,48 [0,41; 0,57] P-vrijednostc <0,0001 (1-strano i 2-strano) a Procijenjeno pomoću Kaplan-Meierove metode b Brookmeyerovom i Crowleyjevom metodom

c Stratificirani log-rank test (stratifikacija: KRAS status, vrijeme od dijagnoze prve metastaze, regija)

16

Slika 1 - Kaplan-Meierove krivulje ukupnog preživljenja bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom (RECOURSE)

1170304-692391Vjerojatnost preživljenja (%) Omjer hazarda za smrt, 0,68 (95% CI, 0,58-0,81) P<0,0001

Broj bolesnika pod rizikom Mjeseci od randomizacije

Slika 2 - Kaplan-Meierove krivulje preživljenja bez progresije bolesti u bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom (RECOURSE)

1258569-869156Vjerojatnost preživljenja bez progresije (%) Omjer hazarda za progresiju bolesti ili smrt, 0,48 (95% CI, 0,41-0,57) P<0,0001; log-rank test

Broj bolesnika pod rizikom Mjeseci od randomizacije

Ažurirana analiza OS u ispitivanju provedena je za 89% (N=712) događaja, te je potvrdila kliničku i statistički značajnu korist u smislu preživljenja kod primjene Lonsurfa uz BSC u usporedbi sa primjenom placeba uz BSC (omjer hazarda 0,69%, 95% [CI] [0,59 do 0,81]; p < 0,0001) te medijan OS koji iznosi 7,2 mjeseca u usporedbi sa 5,2 mjeseca kod placeba; sa stopom jednogodišnjeg preživljenja od 27,1% u usporedbi sa 16,6% kod placeba.

Korist u smislu OS i PFS je konzistentno zabilježena u svih relevantnih, prethodno specificiranih, podskupina, uključujući rasu, geografsku regiju, starost (< 65; ≥ 65), spol, ECOG PS, KRAS status, vrijeme od dijagnoze prve metastaze, broj metastatskih sijela i mjesto primarnog tumora. Korist u smislu preživljenja uz primjenu Lonsurfa je održana i nakon prilagodbe za sve prognostički značajne čimbenike, i to vrijeme od dijagnoze prve metastaze, ECOG PS i broj metastatskih sijela (omjer hazarda 0,69; 95% CI [0,58 do 0,81]).

17

Šezdeset i jedan posto (61%, N=485) svih randomiziranih bolesnika je primilo fluoropirimidin u sklopu njihovog zadnjeg režima liječenja prije randomizacije, od kojih je 455 (94%) bilo refraktorno na fluoropirimidin u tom času. U toj skupini bolesnika, korist u smislu OS uz primjenu Lonsurfa je bila održana (omjer hazarda 0,75; 95% CI [0,59 do 0,94]).

Osamnaest posto (18%, N=144) svih randomiziranih bolesnika je primilo regorafenib prije randomizacije. U toj skupini bolesnika, korist u smislu OS uz primjenu Lonsurfa je bila održana (omjer hazarda 0,69; 95% CI [0,45 do 1,05]). Učinak je bio također održan i kod bolesnika koji nisu prije primili regorafenib (omjer hazarda 0,69; 95% CI [0,57 do 0,83]).

Stopa kontrole bolesti (DCR, bolesnici s potpunim odgovorom, djelomičnim odgovorom ili stabilnom bolesti) je bila značajno viša u bolesnika liječenih Lonsurfom (44% naspram 16%, p < 0,0001).

Liječenje Lonsurfom uz BSC rezultiralo je statistički značajnim produljenjem PS-a <2 u usporedbi s placebom uz BSC. Medijan vremena do PS ≥ 2 u skupini liječenoj Lonsurfom bio je 5,7 mjeseci, a u placebo skupini 4,0 mjeseci s omjerom hazarda 0,66 (95% CI [0,56; 0,78]), p < 0,0001.

Randomizirano ispitivanje faze III u kojem se ispitivao Lonsurf u kombinaciji s bevacizumabom u odnosu na Lonsurf u monoterapiji

Klinička djelotvornost i sigurnost Lonsurfa u kombinaciji s bevacizumabom u odnosu na Lonsurf u monoterapiji ocjenjivale su se u međunarodnom, randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze III (SUNLIGHT) u bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom prethodno liječenih najviše dvama sistemskim protokolima za liječenje uznapredovale bolesti, uključujući fluoropirimidin, irinotekan, oksaliplatin, monoklonsko protutijelo na VEGF i/ili monoklonsko protutijelo na EGFR za bolesnike čiji tumor sadrži divlji tip gena RAS. Primarna mjera ishoda djelotvornosti bilo je ukupno preživljenje (OS), dok je ključna sekundarna mjera ishoda djelotvornosti bilo preživljenje bez progresije bolesti (PFS).

Ukupno su 492 bolesnika bila randomizirana (1:1) za primanje Lonsurfa u kombinaciji s bevacizumabom (N = 246) ili Lonsurfa u monoterapiji (N = 246).

Bolesnici su uzimali Lonsurf (početna doza od 35 mg/m2) peroralno dvaput na dan od 1. do 5. dana i od 8. do 12. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Lonsurf se uzimao sam ili u kombinaciji s bevacizumabom (5 mg/kg) primijenjenim intravenski svaka 2 tjedna (1. i 15. dana) svakog 4-tjednog ciklusa. Bolesnici su nastavili liječenje do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti (vidjeti dio 4.2). Monoterapija bevacizumabom nije bila dopuštena.

Početne značajke općenito su bile ujednačene između dviju skupina. Medijan dobi iznosio je

63 godine (raspon: 20 - 90), s time da je 44% bolesnika imalo ≥ 65 godina, dok je njih 12% imalo

≥ 75 godina, 52% bolesnika bili su muškarci, 95% njih bili su bijelci, ECOG PS je u 46% bolesnika iznosio 0, dok je u njih 54% iznosio 1. Primarno sijelo bolesti bio je kolon (73%) ili rektum (27%). Sveukupno je 71% bolesnika imalo tumor s mutacijom u genu RAS. Medijan trajanja liječenja iznosio je 5 mjeseci u skupini liječenoj Lonsurfom i bevacizumabom te 2 mjeseca u onoj liječenoj samo Lonsurfom. Ukupno je 92% bolesnika prethodno primilo dva antineoplastična protokola za liječenje uznapredovalog KRK-a, 5% bolesnika primilo je jedan, a njih 3% više od dva. Svi su bolesnici prethodno primali fluoropirimidin, irinotekan i oksaliplatin, njih 72% prethodno je primalo monoklonsko protutijelo na VEGF, dok je 94% bolesnika čiji je tumor imao divlji tip gena RAS prethodno primalo monoklonsko protutijelo na EGFR.

Lonsurf je u kombinaciji s bevacizumabom statistički značajno produljio OS i PFS u odnosu na monoterapiju Lonsurfom (vidjeti Tablicu 8 te Slike 3 i 4).

18

Tablica 8 – Rezultati djelotvornosti iz kliničkog ispitivanja faze III (SUNLIGHT) u bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom

832104-2614096 Lonsurf plus bevacizumab (N=246) Lonsurf (N=246) Ukupno preživljenje (OS) Broj smrtnih slučajeva, N (%) 148 (60,2) 183 (74,4) Medijan OS-a (mjeseci)a [95% CI]b 10,8 [9,4; 11,8] 7,5 [6,3; 8,6] Omjer hazarda [95% CI] 0,61 [0,49; 0,77] P-vrijednostc < 0,001 (1-strano) Preživljenje bez progresije bolesti (PFS) (prema ocjeni ispitivača) Broj slučajeva progresije bolesti ili smrtnih slučajeva, N (%) 206 (83,7) 236 (95,9) Medijan PFS-a (mjeseci)a [95% CI]b 5,6 [4,5; 5,9] 2,4 [2,1; 3,2] Omjer hazarda [95% CI] 0,44 [0,36; 0,54] P-vrijednostc < 0,001 (1-strano) a Procijenjeno Kaplan-Meierovom metodom b Brookmeyerova i Crowleyjeva metoda

c Stratificirani log-rang test (stratifikacija prema regiji, vremenu od dijagnoze prvih metastaza i statusu gena RAS)

Slika 3 – Kaplan-Meierove krivulje ukupnog preživljenja u bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom (SUNLIGHT)

900429-116368Vjerojatnost preživljenja (%) Lonsurf+bevacizumab Lonsurf

Omjer hazarda za smrt: 0,61 (95% CI: 0,49 - 0,77) P < 0,001 (1-strano)

OS (mjeseci od randomizacije)

Broj bolesnika pod rizikom Lonsurf+bevacizumab

Lonsurf

19

Slika 4 - Kaplan-Meierove krivulje preživljenja bez progresije bolesti u bolesnika s metastatskim kolorektalnim karcinomom (SUNLIGHT)

900429-112001Vjerojatnost preživljenja bez progresije bolesti (%) Lonsurf+bevacizumab Lonsurf

Omjer hazarda za progresiju bolesti ili smrt: 0,44 (95% CI: 0,36 - 0,54) P < 0,001 (1-strano)

PFS (mjeseci od randomizacije)

Broj bolesnika pod rizikom Lonsurf+bevacizumab

Lonsurf

Povoljan učinak na OS i PFS dosljedno je opažen u svim randomizacijskim stratumima i unaprijed specificiranim podskupinama, uključujući spol, dob (< 65 godina, ≥ 65 godina), sijelo primarne bolesti (desno, lijevo), ECOG funkcionalni status (0, ≥ 1), prethodna kirurška resekcija, broj metastatskih sijela (1 - 2, ≥ 3), omjer neutrofila i limfocita (engl. neutrophils to lymphocytes ratio, NLR) (NLR < 3, NLR ≥ 3), broj prethodnih protokola za liječenje metastatske bolesti (1, ≥ 2), status gena BRAF, status mikrosatelitske nestabilnosti (engl. microsatellite instability, MSI) te prethodno liječenje bevacizumabom i zatim regorafenibom.

Metastatski karcinom želuca

Klinička djelotvornost i sigurnost Lonsurfa ispitivane su u internacionalnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju faze III (TAGS) u bolesnika s prethodno liječenim metastatskim karcinomom želuca (uključujući adenokarcinom gastroezofagealnog spoja) koji su prethodno bili liječeni s najmanje dva režima sistemskog liječenja uznapredovale bolesti, uključujući kemoterapije na bazi fluoropirimidina, platine, taksana ili irinotekana te, ukoliko je bilo prikladno, ciljanu terapiju receptora humanog epidermalnog čimbenika rasta 2 (HER2). Primarna mjera ishoda za djelotvornost bilo je ukupno preživljenje (eng. overall survival, OS), a dodatne mjere ishoda za djelotvornost su bili preživljenje bez progresije (eng. progression-free survival, PFS), ukupna stopa odgovora (eng. overall response rate, ORR), stopa kontrole bolesti (eng. disease control rate, DCR), vrijeme do pogoršanja ECOG izvedbenog statusa ≥2 i kvaliteta života (eng. Quality of Life, QoL). Procjene tumora, prema Kriterijima procjene odgovora kod čvrstih tumora (RECIST), verzija 1.1, provodio je istraživač / lokalni radiolog svakih 8 tjedana.

Ukupno je 507 bolesnika bilo randomizirano u omjeru 2:1 ili u skupinu koja je primala Lonsurf (N=337) uz najbolju potpornu njegu (eng. best supportive care, BSC) ili u skupinu koja je primala placebo (N = 170) uz BSC. Doziranje Lonsurfa se temeljilo na površini tijela s početnom dozom 35 mg/m2/dozi. Lijek se u ispitivanju uzimao peroralno dva puta dnevno, poslije jutarnjeg i večernjeg obroka tijekom 5 dana u tjednu s 2 dana pauze tijekom 2 tjedna, nakon čega je slijedila pauza od 14 dana, što se ponavljalo svaka 4 tjedna. Bolesnici su nastavili s liječenjem sve do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti (vidjeti dio 4.2).

20

U 507 randomiziranih bolesnika medijan dobi bio je 63 godine, 73% su bili muškarci, 70% bijelci, 16% Azijati, <1% crnci/Afroamerikanci, te su svi bolesnici imali početni ECOG PS (engl. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status) 0 ili 1. Primarno sijelo tumora je bio želudac (71,0%) ili gastroezofagealni spoj (28,6%) ili oboje (0,4%). Medijan prijašnjeg broja linija liječenja metastatskog karcinoma je bio 3. Skoro svi bolesnici (99,8%) su ranije primili kemoterapiju na bazi fluoropirimidina, 100% ih je primilo kemoterapiju na bazi platine, a 90,5% je ranije primilo kemoterapiju na bazi taksana. Približno polovica (55,4%) bolesnika primila je ranije irinotekan, 33,3% ranije je primalo ramucirumab, a 16,6% primalo je prethodno ciljanu terapiju HER2. Obje skupine bolesnika su bile usporedive s obzirom na demografske i početne karakteristike bolesti.

Analiza ukupnog preživljenja (OS), provedena kako je planirana za 76% (N=384) događaja, pokazala je klinički i statistički značajnu korist u smislu ukupnog preživljenja kod primjene Lonsurfa uz BSC u usporedbi sa primjenom placeba uz BSC uz omjer hazarda 0,69 (95% interval pouzdanosti [CI]: 0,56; 0,85; jedno- i dvostrane p vrijednosti iznosile su 0,0003, odnosno 0,0006) što je odgovaralo 31% smanjenju rizika od smrti u skupini koja je primala Lonsurf. Medijan OS iznosio je 5,7 mjeseci (95% CI: 4,8; 6,2) u usporedbi sa 3,6 mjeseci kod placeba (95% CI: 3,1; 4,1); sa stopom jednogodišnjeg preživljenja od 21,2% u usporedbi sa 13,0% kod placeba. Preživljenje bez progresije (PFS) je značajno bolje u bolesnika koji su primali Lonsurf uz BSC u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo uz BSC (omjer hazarda 0,57; 95% CI [0,47 do 0,70]; p < 0,0001 (vidjeti Tablicu 9, Sliku 5 i Sliku 6).

Tablica 9 - Rezultati djelotvornosti iz kliničkog ispitivanja faze III (TAGS) u bolesnika s metastatskim karcinomom želuca

832104-2634284 Lonsurf uz BSC (N=337) Placebo uz BSC (N=170) Ukupno preživljenje (OS) Broj smrtnih slučajeva, N (%) 244 (72,4) 140 (82,4) Medijan OS (mjeseci)a [95% CI]b 5,7 [4,8; 6,2] 3,6 [3,1; 4,1] Omjer hazarda [95% CI] 0,69 [0,56; 0,85] P-vrijednostc 0,0003 (1-strano), 0,0006 (2-strano) Preživljenje bez progresije (PFS) Broj progresija ili smrtnih slučajeva, N (%) 287 (85,2) 156 (91,8) Medijan PFS (mjeseci)a [95% CI]b 2,0 [1,9; 2,3] 1,8 [1,7; 1,9] Omjer hazarda [95% CI] 0,57 [0,47; 0,70] P-vrijednostc < 0.0001 (1-strano i 2-strano) a Procijenjeno pomoću Kaplan-Meierove metode b Brookmeyerovom i Crowleyjevom metodom

c Stratificirani log-rang test (strata: regija, ECOG status na početku, ranije liječenje ramucirumabom)

21

Slika 5 - Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja bolesnika s metastatskim

karcinomom želuca (TAGS)

Lonsurf Placebo

997712-625690Vjerojatnost preživljenja (%) Omjer hazarda za smrt, 0,69 (95% CI, 0,56-0,85) P<0,0003 (1-strano); p = 0,0006 (2-strano)

Broj bolesnika pod rizikom

Lonsurf Placebo

Mjeseci od randomizacije

Slika 6 - Kaplan-Meierova krivulja preživljenja bez progresije bolesti u bolesnika s metastatskim karcinomom želuca (TAGS)

1146809-13340 Vjerojatnost preživljenja bez progresije (%) Lonsurf Placebo

Omjer hazarda za progresiju bolesti ili smrt: 0,57 (95% CI: 0,47 - 0,70)

P < 0,0001 (1-strano i 2-strano)

Mjeseci od randomizacije Broj pod rizikom:

Lonsurf

Placebo

Korist u smislu OS i PFS je konzistentno zabilježena u svim slojevima randomizacije i u većini

prethodno specificiranih podskupina, uključujući spol, starost (< 65; ≥ 65), rasu, ECOG PS, prethodno liječenje ramucirumabom, prethodno liječenje irinotekanom, broj prethodnih ciklusa liječenja (2; 3;

≥ 4), prethodnu gastrektomiju, mjesto primarnog tumora (želudac; gastroezofagealna spojnica) i HER2 status.

Ukupna stopa odgovora (eng. overall response rate, ORR) (potpuni odgovor + djelomični odgovor) nije bio značajno veći u bolesnika liječenih Lonsurfom (4,5% naspram 2,1%, p-vrijednost = 0,2833), ali je DCR (potpuni odgovor ili djelomični odgovor ili stabilna bolest) bio značajno veći u bolesnika liječenih Lonsurfom (44,1% naspram 14,5%, p <0,0001).

Medijan vremena do pogoršanja ECOG izvedbenog statusa na ≥2 bio je 4,3 mjeseca za skupinu koja je primala Lonsurf u odnosu na 2,3 mjeseca za placebo skupinu s omjerom hazarda od 0,69 (95% CI: 0,562; 0,854), p vrijednost = 0,0005.

22

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja Lonsurfa u svim podskupinama pedijatrijske populacije s refraktornim metastatskim kolorektalnim karcinomom i s refraktornim metastatskim karcinomom želuca (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Starije osobe

Ograničeni su podaci u bolesnika liječenih Lonsurfom u dobi od 75 i više godina starosti:

- 87 bolesnika (10%) u objedinjenim podacima iz istraživanja RECOURSE i TAGS, od čega su 2 bolesnika imala 85 ili više godina. Učinak lijeka Lonsurf na ukupno preživljenje bio je sličan u bolesnika koji su imali < 65 godina i onih u dobi od ≥ 65 godina.

- 58 bolesnika (12%) u ispitivanju SUNLIGHT imalo je 75 ili više godina, od čega je 1 bolesnik imao 85 ili više godina. Učinak Lonsurfa u kombinaciji s bevacizumabom na ukupno preživljenje bio je sličan u bolesnika koji su imali < 65 godina i onih u dobi od ≥ 65 godina.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene Lonsurfa s [14C]-trifluridinom, najmanje 57% primijenjenog trifluridina je bilo apsorbirano i samo je 3% doze izlučeno fecesom. Nakon peroralne primjene Lonsurfa s [14C]-tipiracilkloridom, najmanje je 27% primijenjenog tipiracilklorida apsorbirano i 50% ukupne radioaktivno obilježene doze određeno u fecesu, što upućuje na umjerenu gastrointestinalnu apsorpciju tipiracilklorida.

Nakon primjene jedne doze Lonsurfa (35 mg/m2) u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorom, srednja vrijednost vremena postizanja vršne koncentracije u plazmi (tmax) trifluridina je iznosila oko 2 sata, a tipiracilklorida oko 3 sata.

U farmakokinetičkoj (PK) analizi višestruko primijenjenih doza Lonsurfa (35 mg/m2/dozi, dva puta dnevno tijekom 5 dana u tjednu s 2 dana pauze. Primjena je trajala 2 tjedna, a nakon toga je slijedila pauza od 14 dana. Ciklus se ponovljao svaka 4 tjedna), površina ispod krivulje koncentracija vrijeme za trifluridin je od vremena 0 do zadnje mjerljive koncentracije (AUC0-zadnje) bila oko 3 puta veća, a maksimalna koncentracija (Cmax) je bila oko 2 puta veća nakon višekratne primjene (12. dan, 1. ciklus) Lonsurfa u usporedbi s vrijednostima nakon jedne doze (1. dan, 1. ciklus).

Međutim, nije došlo do akumulacije tipiracilklorida niti daljnje akumulacije trifluridina sa sljedećim ciklusima (12. dan ciklusa 2. i 3.) primjene Lonsurfa. Nakon višekratnih doza lijeka Lonsurf (35 mg/m2/dozi, dva puta dnevno) u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorom, srednja vrijednost vremena do postizanja vršne koncentracije u plazmi (tmax) trifluridina je iznosilo oko 2 sata, a tipiracilklorida oko 3 sata.

Doprinos tipiracilklorida

Primjena jedne doze Lonsurfa (35 mg/m2/dozi) povećava srednju vrijednost AUC0-zadnje trifluridina za 37 puta i Cmax za 22 puta sa smanjenom varijabilnošću u usporedbi sa samim trifluridinom (35 mg/m2/dozi).

Djelovanje hrane

Kada je primijenjena jedna doza Lonsurfa od 35 mg/m2/dozi u 14 bolesnika sa solidnim tumorima nakon standardiziranog punomasnog, visokokaloričnog obroka, površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC) za trifluridin se nije promijenila, ali su Cmax trifluridina i Cmax tipiracilklorida kao i AUC smanjene za oko 40% u usporedbi s vrijednostima na tašte. U kliničkim ispitivanjima Lonsurf je primjenjivan unutar 1 sata nakon završetka jutarnjih i večernjih obroka (vidjeti dio 4.2).

23

Distribucija

Trifluridin se vezao više od 96% za proteine u ljudskoj plazmi, i to uglavnom za albumin. Tipiracilklorid se vezao manje od 8% za proteine plazme. Nakon jedne doze Lonsurfa (35 mg/m2) u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima, prividni volumen distribucije (Vd/F) za trifluridin iznosio je 21 L, a za tipiracilklorid 333 L.

Biotransformacija

Trifluridin se većinom eliminirao metabolizmom putem TPaze u inaktivni metabolit FTY. Apsorbirani trifluridin se metabolizirao i izlučivao urinom kao FTY i izomeri trifluridin glukuronida. Ostali manji metaboliti, 5-karboksiuracil i 5-karboksi-2'-deoksiuridin, su otkriveni, ali njihove razine u plazmi i urinu su niske ili u tragovima.

Tipiracilklorid se nije metabolizirao u ljudskoj jetri S9 niti u zamrznutim ljudskim hepatocitima. Tipiracilklorid je bio glavna komponenta a 6-hidroksimetiluracil je bio glavni metabolit koji se dosljedno nalazio u ljudskoj plazmi, urinu i fecesu.

Eliminacija

Nakon višekratno primijenjenih doza Lonsurfa u preporučenoj dozi i režimu, srednja vrijednost poluvremena eliminacije (t1/2) trifluridina na 1. dan, 1. ciklusa je bila 1,4 sata, a na 12. dan, 1. ciklusa 2,1 sat. Srednja vrijednost poluvremena eliminacije (t1/2) tipiracilklorida na 1. dan, 1. ciklusa je bila 2,1 sata, a na 12. dan, 1. ciklusa 2,4 sat.

Nakon primjene jedne doze Lonsurfa (35 mg/m2) u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorom, klirens nakon peroralne primjene (CL/F) za trifluridin je bio 10,5 L/h, a za tipiracilklorid 109 L/h. Nakon peroralne primjene jedne doze Lonsurfa s [14C]-trifluridinom, ukupno kumulativno izlučivanje radioaktivnosti je iznosilo 60% primijenjene doze. Većina radioaktivnosti je bila eliminirana urinom (55% doze) unutar 24 sata, a izlučivanje fecesom i izdahnutim zrakom je bilo manje od 3% za oba načina. Nakon peroralne primjene jedne doze Lonsurfa s [14C]-tipiracilkloridom, eliminirana radioaktivnost je iznosila 77% doze, pri čemu je 27% izlučeno urinom, a 50% fecesom.

Linearnost/nelinearnost

U ispitivanju doziranja (15 do 35 mg/m2 dva puta dnevno), AUC trifluridina od vremena 0 do 10 sati (AUC0-10) je naginjala većem povećanju od onog očekivanog na temelju povećanja doze; ipak, klirens (CL/F) i prividni volumen distribucije (Vd/F) trifluridina su bili generalno konstantni kod raspona doze od 20 do 35 mg/m2. Kao i kod drugih parametara izloženosti trifluridinu i tipiracilkloridu i ovi su čini se proporcionalni dozi.

Farmakokinetika u posebnim skupinama

Dob, spol i rasa

Temeljem analize populacijske PK, ne postoji klinički bitan utjecaj dobi, spola ili rase na PK trifluridina niti tipiracilklorida.

Oštećenje funkcije bubrega

Od 533 bolesnika uključenih u RECOURSE ispitivanje koji su primili Lonsurf, 306 (57%) bolesnika je imalo normalnu funkciju bubrega (CrCl ≥90 mL/min), 178 (33%) bolesnika je imalo blago oštećenu funkciju bubrega (CrCl 60 - 89 mL/min), a 47 (9%) bolesnika umjereno oštećenu funkciju bubrega (CrCl 30 - 59 mL/min), podaci su nedostajali za 2 bolesnika. Bolesnici s ozbiljno oštećenom funkcijom bubrega nisu uključeni u ispitivanje.

24

Temeljem analize populacijske PK, izloženost Lonsurfu u bolesnika s blago oštećenom funkcijom bubrega (CrCl 60 - 89 mL/min) je bila slična izloženosti u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom (CrCl ≥90 mL/min). Veća izloženost Lonsurfu je primijećena kod umjereno oštećene funkcije bubrega (CrCl 30 - 59 mL/min). Procjena klirensa (CrCl) je bila značajna kovarijanta za CL/F u oba finalna modela trifluridina i tipiracilklorida. Srednja vrijednost relativnog omjera AUC-a za trifluridin u bolesnika s blago (n=38) oštećenom funkcijom bubrega je bila 1,31 i umjereno (n=16) oštećenom funkcijom bubrega je iznosila 1,43 u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom (n=84); dok je srednji relativni omjer AUC za tipiracilklorid iznosio 1,34 i 1,65 u usporedbi istih skupina bolesnika.

U posebnom istraživanju procijenjena je farmakokinetika trifluridina i tipiracilklorida u bolesnika koji boluju od karcinoma s normalnom bubrežnom funkcijom (CrCl ≥ 90 mL/min, N=12), blagim oštećenjem bubrega (CrCl = 60 do 89 mL/min, N=12) umjerenim oštećenjem bubrega (CrCl = 30 do 59 ml/min, N=11) ili ozbiljno oštećenom funkcijom bubrega (CrCl = 15 do 29 ml/min, N = 8). Bolesnici s teškim oštećenjem bubrega primali su prilagođenu početnu dozu od 20 mg/m2 primijenjeno dva puta dnevno (smanjenu na 15 mg/m2 primijenjeno dva puta dnevno na temelju individualne sigurnosti i podnošljivosti). Učinak oštećenja bubrega nakon opetovane primjene bio je 1,6 i 1,4 puta povećanje ukupne izloženosti trifluridinu u bolesnika s umjerenim, odnosno teškim oštećenjem bubrega, u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega; Cmax je ostao sličan. Ukupna izloženost tipiracilkloridu u bolesnika s umjerenim i teškim oštećenjem bubrega nakon opetovane primjene bila je 2,3 odnosno 4,1 puta veća, u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega; ovo je povezano sa smanjenim klirensom s povećanjem oštećenja bubrega. Farmakokinetika trifluridina i tipiracilklorida nije bila ispitivana u bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti (CrCl < 15 mL/min ili potrebna dijaliza) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Temeljem analize populacijske PK, parametri funkcije jetre uključujući alkalnu fosfatazu (ALP, 36-2322 U/L), aspartat aminotransferazu (AST, 11-197 U/L), alanin aminotransferazu (ALT, 5-182 U/L) , i ukupni bilirubin (0,17-3,20 mg/dL), nisu bili značajne kovarijante za PK parametre niti za trifluridin niti tipiracilklorid. Potvrđeno je da vrijednost serumskog albumina značajno utječe na klirens trifluridina, s negativnom korelacijom. Za niske razine vrijednosti albumina od 2,2 do 3,5 g/dl, odgovarajuće vrijednosti klirensa iznose od 4,2 do 3,1 l/h.

U posebnom PK ispitivanju trifluridina i tipiracilklorida ocjenjivani su onkološki bolesnici s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (skupina B odnosno C prema kriterijima nacionalnog instituta za rak [engl. National Cancer Institute, NCI]) kao i bolesnici s normalnom jetrenom funkcijom. Temeljem ograničenih podataka sa značajnom varijabilnošću, nisu primjećene statistički značajne razlike u farmakokinetici bolesnika s normalnom jetrenom funkcijom i bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Nije dokazana povezanost između PK parametara i AST i/ili ukupnog bilirubina u krvi niti za trifluridin niti za tipiracilklorid. Poluvijek života (t1/2) i udio akumulacije trifluridina i tipiracilklorida su bili slični kod bolesnika s normalnom funkcijom jetre i kod bolesnika s blagim i umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Nije potrebno prilagođavati početnu dozu kod bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 4.2).

Gastrektomija

Utjecaj gastrektomije na PK parametre se nije mogla ispitati u analizi populacijske PK jer je samo nekoliko bolesnika prošlo gastrektomiju (1% od ukupnog broja).

In vitro ispitivanje interakcije

Trifluridin je supstrat TPaze, ali se ne metabolizira putem citokroma P450 (CYP). Tipiracilklorid se ne metabolizira niti u ljudskoj jetri S9 niti smrznutim hepatocitima.

In vitro ispitivanja upućuju da ni trifluridin, ni tipiracilklorid niti FTY (neaktivni metabolit trifluridin) ne inhibiraju testirane izoforme CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4/5). In vitro ispitivanja upućuju da ni trifluridin, ni tipiracilklorid niti FTY nemaju induktivno djelovanja na ljudske CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4/5. Prema tome za

25

trifluridin i tipiracilklorid se ne očekuje da uzrokuju ili da budu podložni značajnim interakcijama lijeka posredovanih CYP-om.

In vitro ispitivanja trifluridina i tipiracilklorida su provedena upotrebom ljudskih transportnih proteina za unos u stanice i efluks transportnih proteina (trifluridin s MDR1, OATP1B1, OATP1B3 i BCRP; tipiracilklorid s OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MDR1 i BCRP). Niti trifluridin niti tipiracilklorid ne inhibiraju ljudske transportne proteine za unos i efluks niti su njihovi supstrati, što se temelji na in vitro ispitivanjima, osim OCT2 i MATE1. Tipiracilklorid je bio inhibitor OCT2 i MATE1 in vitro, ali pri koncentracijama značajno većim nego je Cmax u stanju dinamičke ravnoteže. Prema tome, nije vjerojatno da će pri primjeni preporučenih doza uzrokovati interakciju s drugim lijekovima zbog inhibicije OCT2 i MATE1. Prijenos tipiracilklorida putem OCT2 i MATE1 može biti pod negativnim utjecajem ukoliko se Lonsurf primjenjuje istodobno s inhibitorima OCT2 i MATE1.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

Djelotvornost i sigurnost Lonsurfa u metastatskom kolorektalnom karcinomu uspoređena je između skupine s visokom izloženosti (> medijana) i skupine s niskom izloženosti (£ medijana) u odnosu na medijan AUC vrijenosti trifluridina. Ukupno preživljenje je bilo povoljnije u skupini s visokim AUC-om u usporedbi sa skupinom s niskim AUC-om (medijan OS je bio 9,3 u usporedbi s 8,1 mjeseci). Sve AUC skupine imali su bolje opće stanje nego placebo skupine tijekom praćenja. Incidencija neutropenije 3. stupnja ili više bila je veća u AUC skupini s visokim trifluridinom (47,8%) u usporedbi sa skupinom s niskim trifluridinom (30,4%).

Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza

Ispitivanje toksičnosti trifluridina i tipiracilklorida je napravljeno u štakora, pasa i majmuna. Ciljno su se pratili limfatički i hematopoetski sustav te gastrointestinalni sustav. Sve promjene, npr. leukopenija, anemija, hipoplazija koštane srži, atrofičke promjene na limfatičkom, hematopoetskom i gastrointestinalnom sustavu, su bile reverzibilne unutar 9 tjedana od prestanka davanja lijeka. Kod zubiju štakora kojima je davan trifluridin/tipiracilklorid je primjećeno izbjeljivanje, lomljivost te malokluzija, no to se smatra specifičnim za glodavce te nevažnim za ljude.

Kancerogeneza i mutageneza

Na životinjama nisu provedena dugoročna ispitivanja kancerogenosti trifluridin/tipiracilklorida. Trifluridin je pokazao genotoksičnost ispitivanjem reverzne mutacije na bakterijama, ispitivanjem kromosomskih aberacija na kulturama stanica sisavaca i testu mikronukleusa u miša. Zbog toga se Lonsurf treba tretirati kako potencijalni kancerogen.

Reproduktivna toksičnost

Rezultati ispitivanja u životinja nisu ukazala utjecaj trifluridina ni tipiracilklorida na plodnost niti u mužjaka niti u ženki štakora. Povećanje broja žutih tijela i povećan broj implantiranih embrija primijećen u ženki štakora pri visokim dozama se nije smatralo nuspojavom (vidjeti dio 4.6). Doze Lonsurfa manje od onih koje su propisane su pokazale embrio-fetalnu smrtnost i embrio-fetalnu toksičnost u skotnih ženki štakora. Nisu provedena ispitivanja toksičnosti pre- i postnatalnog razvoja.

Jezgra tablete

Laktoza hidrat

26

Škrob, prethodno geliran (kukuruzni) Stearatna kiselina

Film ovojnica

Lonsurf 15 mg/ 6,14 mg filmom obložene tablete Hipromeloza

Makrogol (8000) Titanijev dioksid (E171) Magnezijev stearat

Lonsurf 20 mg/ 8,19 mg mg filmom obložene tablete Hipromeloza

Makrogol (8000) Titanijev dioksid (E171)

Željezov oksid crveni (E172) Magnezijev stearat

Tinta za označavanje Šelak

Željezov oksid crveni (E172) Željezov oksid žuti (E172) Titanijev dioksid (E171)

Boja indigo carmine aluminium lake (E132) Karnauba vosak

Talk

Nije primjenjivo.

3 godine.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Aluminij/aluminij blister sa laminiranim sredstvom za sušenje (kalcijev oksid) koji sadrži 10 tableta.

Pakiranje sadrži 20, 40 ili 60 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Ruke se trebaju oprati nakon rukovanja s tabletama.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je Lonsurf

Lonsurf je vrsta kemoterapije koja pripada skupini lijekova koji se nazivaju „citostatski antimetabolički lijekovi“.

Lonsurf sadrži dvije djelatne tvari: trifluridin i tipiracil.

· Trifluridin zaustavlja rast stanica raka.

· Tipiracil spriječava da se trifluridin razgradi u tijelu, i na taj način trifluridin dulje djeluje.

Lonsurf se primjenjuje u odraslih bolesnika za liječenje raka debelog ili završnog dijela debelog crijeva (koji se ponekad naziva kolorektalni karcinom) i raka želuca (uključujući rak u spoju između jednjaka i želuca).

· Koristi se kada se rak proširio na druge dijelove tijela (metastaze).

· Koristi se kada drugi lijekovi nisu bili učinkoviti – ili kada se ne možete liječiti drugim lijekovima. Lonsurf se može primjenjivati u kombinaciji s bevacizumabom. Važno je da pročitate i uputu o lijeku za bevacizumab. Ako imate bilo kakvih pitanja o tom lijeku, obratite se svom liječniku.

Nemojte uzimati Lonsurf

· ako ste alergični na trifluridin ili tipiracil ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6). Nemojte uzimati Lonsurf ako se gore navedeno odnosi na Vas. Ako niste sigurni, obratite se svom liječniku prije nego počnete uzimati Lonsurf.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Lonsurf:

· ako imate poteškoće s bubrezima

· ako imate poteškoće s jetrom

Ukoliko niste sigurni, obratite se liječniku ili ljekarniku prije uzimanja Lonsurfa.

Liječenje može dovesti do sljedećih nuspojava (pogledajte dio 4):

· smanjenje broja određenih vrsta bijelih krvnih stanica (neutropenija) koje su važne za zaštitu tijela od bakterijskih ili gljivičnih infekcija. Mogu se pojaviti vrućica (febrilna neutropenija) i infekcija krvi (septički šok) kako posljedica neutropenije.

· smanjenje broja crvenih krvnih stanica (anemija)

· smanjenje broja trombocita u krvi (trombocitopenija) koji su važni u zaustavljanju krvarenja i koji djeluju tako da se skupljaju i stvaraju ugrušak kod oštećenih krvnih žila.

· poteškoće sa želucem i crijevima

Pretrage i kontrole

· Prije svakog ciklusa liječenja lijekom Lonsurf, Vaš liječnik će napraviti krvne pretrage. Novi ciklus započinjete svaka 4 tjedna. Ove su pretrage potrebne budući da Lonsurf može ponekad utjecati na Vaše krvne stanice.

Djeca i adolescenti

· Ovaj lijek nije indiciran za primjenu u djece i adolescenata mlađih od 18 godina. To je zbog toga što može biti nedjelotvoran ili nije siguran.

Drugi lijekovi i Lonsurf

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. Ovo uključuje lijekove koji se nabavljaju bez recepta i biljne lijekove.

To je zbog toga što Lonsurf može utjecati na učinak nekih lijekova. Također, neki lijekovi mogu utjecati na učinak lijeka Lonsurf.

Obavezno obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ukoliko uzimate:

· lijekove koji se koriste za liječenje HIV-a, kao što je zidovudin. To je zbog toga što zidovudin možda neće imati isti učinak ako se istodobno liječite lijekom Lonsurf. Posavjetujte se sa svojim liječnikom je li potrebno promijeniti lijek za liječenje HIV-a.

Ako se gore navedeno odnosi na Vas (ili ako niste sigurni), razgovarajte sa svojim liječnikom ili ljekarnikom prije uzimanja lijeka Lonsurf.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. Lonsurf može naškoditi Vašem nerođenom djetetu.

Ako zatrudnite, Vi i Vaš liječnik ćete morati odlučiti je li korist od primjene lijeka Lonsurf veća od potencijalnog rizika za dijete.

Nemojte dojiti tijekom liječenja s lijekom Lonsurf budući da nije poznato izlučuje li se Lonsurf u majčino mlijeko.

Kontracepcija

Ne smijete ostati trudni dok uzimate ovaj lijek jer može štetiti Vašem nerođenom djetetu.

Vi i Vaš partner morate koristiti pouzdane metode kontracepcije tijekom primjene ovog lijeka. Morate je također koristiti i šest mjeseci nakon što prestanete uzimati ovaj lijek. Ako Vi ili Vaša partnerica ostanete trudni tijekom tog vremena, odmah se obratite svom liječniku ili ljekarniku.

Plodnost

Lonsurf može utjecati na Vašu sposobnost da zatrudnite odnosno začnete dijete. Posavjetujte se sa svojim liječnikom prije nego što ga uzmete.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nije poznato utječe li Lonsurf na Vašu sposobnost vožnje ili upravljanja strojevima. Nemojte voziti ili koristiti bilo koje alate ili strojeve ako doživite simptome koji mogu utjecati na Vašu sposobnost koncentracije i reagiranja.

Lonsurf sadrži laktozu

Ako Vam je liječnik rekao da imate poremećaj nepodnošenja nekih šećera, prije nego što počnete uzimati ovaj lijek posavjetujete se sa svojim liječnikom.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Koliko uzeti

· Vaš Liječnik će odrediti dozu koja je za Vas najbolja – doza ovisi o Vašoj težini i visini i o tome imate li oštećenje bubrega.

· Lonsurf dolazi u dvije jačine. Vaš liječnik može Vam propisati obje jačine zbog postizanja potrebne doze.

· Liječnik će Vam reći koliko točno tableta morate uzimati.

· Uzimati ćete dozu dva puta na dan.

Kada uzeti Lonsurf

Uzimati ćete Lonsurf 10 dana tijekom prva dva tjedna, zatim tijekom sljedeća dva tjedna lijek nećete uzimati. Ova četiri tjedna se nazivaju jedan ciklus. Specifična shema uzimanja lijeka je:

· 1. tjedan

- uzmite dozu dva puta dnevno tijekom 5 dana - dva dana ne uzimajte lijek – stanka

· 2. tjedan

- uzmite dozu dva puta dnevno tijekom 5 dana - dva dana ne uzimajte lijek – stanka

· 3. tjedan

- bez lijeka

· 4. tjedan

- bez lijeka

Zatim ćete započeti sa sljedećim ciklusom u trajanju od 4 tjedna na isti način kako je gore navedeno.

Kako uzeti

· Uzmite ovu tabletu kroz usta.

· Tablete progutatajte cijele s čašom vodom.

· Uzmite lijek unutar sat vremena nakon jutarnjeg i večernjeg obroka.

· Operite ruke nakon rukovanja lijekom.

Ako uzmete više lijeka Lonsurf nego što ste trebali

Ako ste uzeli više lijeka Lonsurf nego što ste trebali, obratite se liječniku ili odmah otiđite u bolnicu. Ponesite pakiranje(a) lijeka sa sobom.

Ako ste zaboravili uzeti Lonsurf

· Ako ste zaboravili uzeti dozu, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

· Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Sljedeće se nuspojave mogu javiti kad se ovaj lijek uzima sam ili u kombinaciji s bevacizumabom:

Ozbiljne nuspojave

Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite bilo koju od sljedećih ozbiljnih nuspojava (mnoge nuspojave vidljive su u laboratorijskim pretragama – npr. one koje utječu na Vaše krvne stanice):

· Neutropenija (vrlo često), febrilna neutropenija (često) i septički šok (rijetko). Znaci uključuju zimicu, vrućicu, znojenje ili druge znakove bakterijske ili gljivične infekcije (pogledajte dio 2),

· Anemija (vrlo često). Znaci uključuju osjećaj nedostatka zraka, umora ili bljedilo kože (pogledajte dio 2).

· Povraćanje (vrlo često) i proljev (vrlo često), koje mogu dovesti do dehidracije ako su ozbiljne i potraju.

· Ozbiljne poteškoće s probavom: bolovi u trbuhu (često), ascites (rijetko), kolitis (manje često), akutni pankreatitis (rijetko), ileus (manje često) i subileus (rijetko). Znaci uključuju snažne bolove u želucu ili trbuhu koji mogu biti povezani s povraćanjem, potpuna ili djelomična opstrukcija crijeva, vrućica ili nadutost trbuha.

· Trombocitopenija (vrlo često). Znaci uključuju neobjašnjive modrice ili krvarenja (pogledajte dio 2).

· Plućna embolija (manje često): krvni ugrušci u plućima. Znaci uključuju nedostatak zraka i bolove u prsištu ili nogama.

· Intersticijska bolest pluća zabilježena je u bolesnika koji su uzimali lijek. Znakovi bolesti uključuju otežano disanje, nedostatak zraka, s kašljem ili vrućicom.

Neke od ovih ozbiljnih nuspojava mogu dovesti do smrti.

Druge nuspojave

Obavijestite svog liječnika ako primijetite bilo koju od sljedećih nuspojava. Mnoge od nuspojava su vidljive na laboratorijskim pretragama - primjerice one koje utječu na Vaše krvne stanice. Vaš liječnik će tražiti te nuspojave u rezultatima Vaših pretraga.

Vrlo često: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba:

· smanjeni apetit

· osjećaj izrazitog umora

· mučnina

· smanjenje broja bijelih krvnih stanica koje se nazivaju leukociti – može povećati rizik za infekciju

· oticanje sluznica u ustima

Često: mogu se javiti u do 1 na 10 osoba:

· vrućica

· gubitak kose

· gubitak težine

· promjene u okusu

· zatvor

· opće loše osjećanje (malaksalost)

· niska vrijednost albumina u krvi

· povećana vrijednost bilirubina u krvi - može izazvati žutilo kože ili očiju

· smanjeni broj bijelih krvnih stanica koje se nazivaju limfociti - može povećati rizik za infekcije

· oticanje u Vašim rukama ili nogama ili stopalima

· bol ili poteškoće u ustima

· oticanje sluznica - to može biti sluznica u nosu, grlu, očima, rodnici, plućima ili crijevima

· povećane vrijednosti jetrenih enzima

· nalaz proteina u mokraći

· osip, svrbež ili suha koža

· nedostatak zraka, infekcije dišnih putova, pluća ili prsnog koša

· virusna infekcija

· bol u zglobovima

· omaglica, glavobolja

· visok krvni tlak

· vrijedovi u ustima

· bol u mišićima

Manje često: mogu se javiti u do 1 u 100 osoba

· nizak krvni tlak

· krvne pretrage koje upućuju na poteškoće sa zgrušavanjem krvi što ima za posljedicu da lakše krvarite

· jači osjećaj srčanih otkucaja, bolovi u prsima

· nenormalno povećanje ili smanjenje brzine otkucaja srca

· povećani broj bijelih krvnih stanica

· povećani broj bijelih krvnih stanica koje se nazivaju monociti

· povišene vrijednosti laktat dehidrogenaze u krvi

· niske vrijednosti fosfata, natrija, kalija ili kalcija u krvi

· smanjeni broj bijelih krvnih stanica koje se nazivaju monociti - može povećati rizik za infekcije

· visoka vrijednost šećera u krvi (hiperglikemija), povećana vrijednost ureje, kreatinina ili kalija u krvi

· krvne pretrage koje upućuju na upalu (povišena razina C reaktivnog proteina)

· osjećaj vrtoglavice (vertigo)

· curenje ili krvarenja nosa, poteškoće sa sinusima

· grlobolja, promuklost glasa, poteškoće s glasom

· crvenilo, svrbež oka, infekcije oka, suzne oči

· dehidracija

· nadutost, vjetrovi, probavne smetnje

· upala u donjem dijelu probavnog sustava

· oteklina ili krvarenje u crijevima

· upala ili povećana razina kiseline u Vašem želucu ili jednjaku, refluks

· bolnost jezika, dizanje želudca

· karijes zuba, poteškoće sa zubima, infekcije desni

· crvenilo kože

· bol ili nelagoda u rukama ili nogama

· bol, uključujući bol povezanu s rakom

· bol u kostima, slabost mišića ili grčevi

· osjećaj hladnoće

· herpes zoster (bol i vezikularni osip na koži uzduž živčanih puteva pogođenih upalom živca s herpes zoster virusom)

· poremećaj jetre

· upala ili infekcija žučnih vodova

· zatajenje bubrega

· kašalj, infekcija sinusa, infekcija grla

· infekcija mokraćnog mjehura

· krv u mokraći

· problemi s mokrenjem (zadržavanje mokraće), gubitak kontroliranja mokraćnog mjehura (inkontinencija)

· promjene u menstrualnom ciklusu

· anksioznost

· neurološke poteškoće koje nisu teške

· uzdignuti osip koji svrbi, koprivnjača, akne

· znojenje više nego što je normalno, poteškoće s noktima

· poteškoće sa spavanjem ili usnivanjem

· utrnulost ili trnci i bockanje u šakama ili stopalima

· crvenilo, oticanje, bol u dlanovima i tabanima (sindrom šaka-stopalo)

Rijetko: mogu se javiti u do 1 u 1000 osoba

· upala i infekcija crijeva

· atletsko stopalo – gljivična infekcija stopala, infekcije kvascima

· smanjen broj bijelih krvnih stanica koje se zovu granulociti – može povećati rizik od infekcije

· oticanje ili bol u nožnim palcima

· oticanje zglobova

· povišene vrijednosti soli u krvi

· osjećaj žarenja, neugodan ili pojačan osjet dodira ili njegov gubitak

· nesvjestica (sinkopa)

· vidne tegobe kao što su zamagljen vid, dvoslike, oslabljen vid, katarakta

· suho oko

· bol u uhu

· upala u gornjem dijelu probavnog sustava

· bol u gornjem ili donjem dijelu probavnog sustava

· nakupljanje tekućine u plućima

· zadah, tegobe s desnima, krvarenje iz desni

· polipi u ustima

· upala ili krvarenje u debelom crijevu

· proširenje žučnih vodova

· izdignuto crvenilo kože, mjehurići, ljuštenje kože

· osjetljivost na svjetlost

· upala mokraćnog mjehura

· promjene u nalazima mokraćne pretrage

· krvni ugrušci, npr. u mozgu ili nogama

· promjene u električnoj aktivnosti srca (EKG – elektrokardiogram)

· niska vrijednost ukupnih proteina u krvi

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza oznake “EXP.” Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek nema posebnih uvjeta čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Lonsurf sadrži

Lonsurf 15 mg/6,14 mg filmom obložene tablete

· Djelatne tvari su trifluridin i tipiracil. Jedna filmom obložena tableta sadrži 15 mg trifluridina i 6,14 mg tipiracila

· Drugi sastojci su:

- Jezgra tablete: laktoza hidrat, škrob, prethodno geliran (kukuruzni) i stearatna kiselina (pogledajte dio 2 „Lonsurf safrži laktozu“).

- Film ovojnica: hipromeloza, makrogol (8000), titanijev dioksid (E171), i magnezijev stearat.

- Tinta za označavanje: šelak, željezov oksid crveni (E172), željezov oksid žuti (E172), titanijev dioksid (E171), boja indigo carmin aluminium lake (E132), karnauba vosak i talk.

Lonsurf 20 mg/8,19 mg filmom obložene tablete

· Djelatne tvari su trifluridin i tipiracil. Jedna filmom obložena tableta sadrži 20 mg trifluridina i 8,19 mg tipiracila

· Drugi sastojci su:

- Jezgra tablete: laktoza hidrat, škrob, prethodno geliran (kukuruzni) i stearatna kiselina (pogledajte dio 2 „Lonsurf safrži laktozu“).

- Film ovojnica: hipromeloza, makrogol (8000), titanijev dioksid (E171), željezov oksid crveni (E172) i magnezijev stearat.

- Tinta za označavanje: šelak, željezov oksid crveni (E172), željezov oksid žuti (E172), titanijev dioksid (E171), boja indigo carmin aluminium lake (E132), karnauba vosak i talk.

Kako Lonsurf izgleda i sadržaj pakiranja

· Lonsurf 15 mg/6,14 mg je bijela, bikonveksna, okrugla filmom obložena tableta, s oznakom “15” na jednoj strani, i “102” i “15 mg” na drugoj, u sivoj tinti.

· Lonsurf 20 mg/8,19 mg je blijedo crvena, bikonveksna, okrugla filmom obložena tableta, s oznakom “20” na jednoj strani, i “102” i “20 mg” na drugoj, u sivoj tinti.

Jedno pakiranje sadrži 20 filmom obloženih tableta (2 blistera po 10 tableta) ili 40 filmom obloženih tableta (4 blistera po 10 tableta), ili 60 filmom obloženih tableta (6 blistera po 10 tableta). U svaku blister foliju ugrađen je desikant (sredstvo za sušenje).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Les Laboratoires Servier

50 rue Carnot

92284 Suresnes Cedex Francuska

Proizvođač

Les Laboratoires Servier Industrie 905, route de Saran

45520 Gidy Francuska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien S.A. Servier Benelux N.V. Tel: +32 (0)2 529 43 11

Bъlgariя

Servie Medikal EOOD Tel.: +359 2 921 57 00

Česká republika Servier s.r.o.

Tel: +420 222 118 111

Lietuva

UAB “SERVIER PHARMA” Tel: +370 (5) 2 63 86 28

Luxembourg/Luxemburg S.A. Servier Benelux N.V. Tel: +32 (0)2 529 43 11

Magyarország Servier Hungaria Kft. Tel: +36 1 238 7799

Danmark

Servier Danmark A/S Tlf: +45 36 44 22 60

Deutschland

Servier Deutschland GmbH Tel: +49 (0)89 57095 01

Eesti

Servier Laboratories OÜ Tel:+ 372 664 5040

Eλλάδα

ΣΕΡΒΙΕ ΕΛΛΑΣ ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ ΕΠΕ Τηλ: +30 210 939 1000

España

Laboratorios Servier S.L. Tel: +34 91 748 96 30

France

Les Laboratoires Servier Tel: +33 (0)1 55 72 60 00

Hrvatska

Servier Pharma, d. o. o. Tel.: +385 (0)1 3016 222

Ireland

Servier Laboratories (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0)1 663 8110

Ísland

Servier Laboratories c/o Icepharma hf Sími: +354 540 8000

Italia

Servier Italia S.p.A. Tel: +39 06 669081

Κύπρος

C.A. Papaellinas Ltd. Τηλ: +357 22741741

Latvija

SIA Servier Latvia Tel: +371 67502039

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Malta

V.J. Salomone Pharma Ltd Tel: + 356 21 22 01 74

Nederland

Servier Nederland Farma B.V. Tel: +31 (0)71 5246700

Norge

Servier Danmark A/S Tlf: +45 36 44 22 60

Österreich

Servier Austria GmbH Tel: +43 (1) 524 39 99

Polska

Servier Polska Sp. z o.o. Tel: +48 (0) 22 594 90 00

Portugal

Servier Portugal, Lda Tel.: +351 21 312 20 00

România

Servier Pharma SRL Tel: +4 021 528 52 80

Slovenija

Servier Pharma d. o. o. Tel.: +386 (0)1 563 48 11

Slovenská republika Servier Slovensko spol. s r.o. Tel.:+421 (0) 2 5920 41 11

Suomi/Finland Servier Finland Oy

P. /Tel: +358 (0)9 279 80 80

Sverige

Servier Sverige AB

Tel : +46 (0)8 522 508 00

United Kingdom (Northern Ireland) Servier Laboratories (Ireland) Ltd. Tel: +44 (0)1753 666409

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.