Lonquex*

Lonquex je indiciran u odraslih i u djece u dobi od 2 godine i više za smanjenje duljine trajanja neutropenije i incidencije febrilne neutropenije u bolesnika koji se liječe citotoksičnom kemoterapijom zbog zloćudne bolesti (uz iznimku kronične mijeloične leukemije i mijelodisplastičnih sindroma).

Liječenje lijekom Lonquex trebaju započeti i nadzirati liječnici s iskustvom u onkologiji ili hematologiji.

2

Doziranje

Odrasli

Preporučena doza lijeka Lonquex je 6 mg (0,6 ml otopine u jednoj napunjenoj štrcaljki ili bočici) po jednom ciklusu kemoterapije, koja se primjenjuje približno 24 sata nakon citotoksične kemoterapije.

Djeca u dobi od 2 godine i više

Preporučena doza lijeka Lonquex za pedijatrijske bolesnike temelji se na tjelesnoj težini prema sljedećoj tablici.

Tablica 1: Preporučena doza u djece u dobi od 2 godine i više

900690-1167428Tjelesna težina (kg) Doza (po svakom ciklusu kemoterapije, koja se primjenjuje približno 24 sata nakon citotoksične kemoterapije) < 10 0,6 mg (0,06 ml) ≥ 10 do < 20 1,5 mg (0,15 ml) ≥ 20 do < 30 2,5 mg (0,25 ml) ≥ 30 do < 45 4,0 mg (0,40 ml) ≥ 45 6,0 mg (0,60 ml)

U djece tjelesne težine 45 kg ili više može se primijeniti Lonquex u bočici ili napunjenoj štrcaljki.

Posebne populacije

Stariji bolesnici

U kliničkim ispitivanjima s ograničenim brojem starijih bolesnika, nije bilo relevantne razlike u profilu djelotvornosti i sigurnosti lipegfilgrastima povezane s dobi. Stoga nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika.

Oštećenje funkcije bubrega

Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Oštećenje funkcije jetre

Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Pedijatrijski bolesnici (djeca mlađa od 2 godine)

Sigurnost i djelotvornost lijeka Lonquex u djece mlađe od 2 godine nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Otopina se mora injicirati supkutano (s.c.). Injekciju je potrebno primijeniti u abdomen, nadlakticu ili natkoljenicu.

Napunjena štrcaljka

Injekciju lijeka Lonquex sami sebi smiju davati samo bolesnici koji su dobro motivirani, primjereno obučeni i imaju mogućnost potražiti stručni savjet. Prvu injekciju je potrebno primijeniti pod izravnim liječničkim nadzorom.

Za upute o rukovanju lijekom prije primjene vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

3

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati u zdravstvenom kartonu bolesnika.

Općenito

Sigurnost i djelotvornost lijeka Lonquex nisu ispitane u bolesnika koji primaju visokodoznu kemoterapiju. Lonquex se ne smije primjenjivati kako bi se doza citotoksičnih kemoterapeutika povisila iznad ustanovljenih režima doziranja.

Alergijske reakcije i imunogenost

Bolesnici koji su preosjetljivi na G-CSF ili derivate također su pod rizikom od reakcija preosjetljivosti na lipegfilgrastim zbog moguće križne reakcije. Terapija lipegfilgrastimom ne smije se započeti u ovih bolesnika zbog rizika od križne reakcije.

Većina bioloških lijekova izaziva neku razinu odgovora protutijelima na lijek. Taj odgovor protutijelima može, u nekim slučajevima, dovesti do nuspojava ili gubitka djelotvornosti. Ako u bolesnika nema odgovora na liječenje, u bolesnika treba učiniti dodatnu procjenu.

Ako nastupe ozbiljne alergijske reakcije, potrebno je primijeniti odgovarajuću terapiju uz pažljivo praćenje tijekom nekoliko dana.

Krvotvorni sustav

Liječenje s lipegfilgrastimom ne sprječava trombocitopeniju i anemiju koje su uzrokovane mijelosupresivnom kemoterapijom. Lipegfilgrastim također može prouzročiti reverzibilnu trombocitopeniju (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se redoviti nadzor broja trombocita i hematokrita. Potreban je poseban oprez kad se primjenjuje bilo jedan kemoterapijski lijek ili kombinirana kemoterapija za koje se zna da uzrokuju tešku trombocitopeniju.

Može nastati leukocitoza (vidjeti dio 4.8). Nisu zabilježeni nikakvi štetni događaji koji bi se mogli izravno pripisati leukocitozi. Povećanje broja bijelih krvnih stanica sukladno je farmakodinamičkim učincima lipegfilgrastima. Broj leukocita treba provjeravati u redovitim vremenskim intervalima tijekom terapije, zbog kliničkih učinaka lipegfilgrastima i mogućeg nastanka leukocitoze. Ako broj leukocita premaši 50 x 109/l nakon očekivanog pada na najnižu vrijednost, potrebno je odmah prekinuti primjenu lipegfilgrastima.

Pojačana krvotvorna aktivnost koštane srži kao odgovor na terapiju faktorom rasta povezana je s prolaznim pozitivnim nalazima u kostima na metodama oslikavanja. To treba uzeti u obzir kad se tumače rezultati pregleda kostiju metodama oslikavanja.

Bolesnici s mijeloičnom leukemijom ili mijelodisplastičnim sindromima

Faktor stimulacije granulocitnih kolonija može poticati rast mijeloidnih stanica i nekih nemijeloidnih stanica in vitro.

Sigurnost i djelotvornost lijeka Lonquex nisu ispitani u bolesnika s kroničnom mijeloičnom leukemijom, mijelodisplastičnim sindromima ili sekundarnom akutnom mijeloičnom leukemijom pa se stoga ne smije primjenjivati u takvih bolesnika. Posebnu je pažnju potrebno posvetiti kako bi se razlikovala dijagnoza blastične transformacije kronične mijeloične leukemije od akutne mijeloične leukemije.

4

Mijelodisplastični sindrom i akutna mijeloična leukemija u bolesnika s rakom dojke i pluća

U opservacijskom ispitivanju nakon stavljanja lijeka u promet, pegfilgrastim, zamjenski G-CSF, zajedno s kemoterapijom i/ili radioterapijom bio je povezan s razvojem mijelodisplastičnog sindroma (MDS) i akutne mijeloične leukemije (AML) u bolesnika s rakom dojke i pluća. Nije poznato da postoji slična povezanost između lipegfilgrastima i MDS-a/AML-a. U svakom slučaju, potrebno je pratiti bolesnike s rakom dojke i bolesnike s rakom pluća zbog moguće pojave znakova i simptoma MDS-a/AML-a.

Nuspojave vezane uz slezenu

Nakon primjene lipegfilgrastima (vidjeti dio 4.8) bili su zabilježeni općenito asimptomatski slučajevi splenomegalije, a nakon primjene G-CSF ili derivata rijetki slučajevi rupture slezene, uključujući one sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Stoga je potrebno pažljivo pratiti veličinu slezene (npr. kliničkim pregledom, ultrazvukom). Dijagnozu rupture slezene treba razmotriti u bolesnika koji navode bol u gornjem lijevom dijelu abdomena ili vrhu ramena.

Plućne nuspojave

Nakon primjene lipegfilgrastima zabilježene su plućne nuspojave, osobito intersticijska pneumonija (vidjeti dio 4.8). Bolesnici koji su nedavno imali plućne infiltrate ili upalu pluća mogu biti pod povećanim rizikom.

Početak plućnih simptoma kao što su kašalj, vrućica i dispneja povezani s radiološkim znakovima plućnih infiltrata i pogoršanja plućne funkcije zajedno s povišenim brojem neutrofila mogu biti preliminarni znakovi akutnog respiratornog distres sindroma (ARDS) (vidjeti dio 4.8). U takvim okolnostima potrebno je prekinuti primjenu lijeka Lonquex prema prosudbi liječnika i dati odgovarajuće liječenje.

Krvožilne nuspojave

Sindrom povećane propusnosti kapilara prijavljen je nakon primjene G-CSF ili njegovih derivata, a karakteriziraju ga hipotenzija, hipoalbuminemija, edemi i hemokoncentracija. Bolesnici koji razviju simptome sindroma povećane propusnosti kapilara moraju se pažljivo nadzirati i primiti standardno simptomatsko liječenje, koje može uključivati i potrebu za intenzivnom njegom (vidjeti dio 4.8).

U zdravih osoba i bolesnika oboljelih od raka nakon primjene G-CSF-a zabilježen je aortitis, čiji su simptomi uključivali vrućicu, bol u abdomenu, malaksalost, bol u leđima i povišene upalne markere (npr. C-reaktivni protein i broj leukocita). U većini slučajeva aortitis je dijagnosticiran CT snimkom i uglavnom se povukao nakon prestanka primjene G-CSF-a. Vidjeti dio 4.8.

Bolesnici s anemijom srpastih stanica

Kriza srpastih stanica je bila povezivana s primjenom G-CSF ili derivata u bolesnika s anemijom srpastih stanica (vidjeti dio 4.8). Liječnici stoga trebaju biti oprezni kad primjenjuju Lonquex u bolesnika s anemijom srpastih stanica, pratiti odgovarajuće kliničke parametre i laboratorijske rezultate te paziti na moguću povezanost lipegfilgrastima s povećanjem slezene i vazookluzivnim krizama.

Hipokalijemija

Može nastati hipokalijemija (vidjeti dio 4.8). Kod bolesnika s povećanim rizikom za nastanak hipokalijemije, zbog osnovne bolesti ili istovremeno primijenih lijekova, preporučuje se pažljivo nadzirati razinu kalija u serumu i po potrebi nadoknaditi kalij.

5

Glomerulonefritis

Glomerulonefritis je prijavljen u bolesnika koji su primali filgrastim, lenograstim ili pegfilgrastim. Općenito, događaji glomerulonefritisa povukli su se nakon sniženja doze ili prekida primjene filgrastima, lenograstima ili pegfilgrastima. Preporučuje se praćenje analize mokraće (vidjeti dio 4.8).

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži sorbitol. Potrebno je uzeti u obzir aditivni učinak istodobno primijenjenih lijekova koji sadrže sorbitol (ili fruktozu) te unos sorbitola (ili fruktoze) prehranom.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po napunjenoj štrcaljki ili bočici, tj. zanemarive količine natrija.

Zbog moguće osjetljivosti mijeloičnih stanica koje se brzo dijele na citotoksičnu kemoterapiju, Lonquex treba primjenjivati približno 24 sata nakon primjene citotoksične kemoterapije. Nije ispitivana istovremena primjena lipegfilgrastima s nekim kemoterapijskim lijekom u bolesnika. Na životinjskim modelima, pokazano je da istovremena primjena G-CSF i 5-fluorouracila (5-FU) ili drugih antimetabolita pojačava mijelosupresiju.

Sigurnost i djelotvornost lijeka Lonquex nisu procijenjene u bolesnika koji primaju kemoterapiju povezanu s kasnom mijelosupresijom, npr. nitrozourejama.

Moguća interakcija s litijem, koji također potiče oslobađanje neutrofila, nije posebno istražena. Nema dokaza da bi takva interakcija bila štetna.

Trudnoća

Podaci o primjeni lipegfilgrastima u trudnica vrlo su ograničeni (manje od 300 trudnoća). Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Lonquex tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se lipegfilgrastim/metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Lonquex.

Plodnost

Nema dostupnih podataka. Ispitivanja G-CSF i derivata na životinjama ne ukazuju na štetne učinke na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Lonquex ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće su nuspojave mišićno-koštana bol i mučnina.

6

Sindrom povećane propusnosti kapilara, koji može biti životno ugrožavajući ako se ne počne liječiti na vrijeme, prijavljen je većinom u bolesnika s rakom koji su na kemoterapiji nakon primjene G-CSF ili njegovih derivata (vidjeti dio 4.4 i dio 4.8).

Tablični popis nuspojava

Sigurnost lipegfilgrastima procijenjena je na temelju rezultata kliničkih ispitivanja u 506 bolesnika i 76 zdravih dobrovoljaca koji su najmanje jedanput bili liječeni lipegfilgrastimom.

Niže navedene nuspojave u tablici 2 kategorizirane su prema klasifikaciji organskih sustava. Skupine učestalosti definirane su prema sljedećoj konvenciji: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 2: Nuspojave

900690-3965780Klasifikacija organskih sustava Učestalost Nuspojava Poremećaji krvi i limfnog sustava Često trombocitopenija* Manje često leukocitoza*, splenomegalija* Poremećaji imunološkog sustava Manje često reakcije preosjetljivosti* Poremećaji metabolizma i prehrane Često hipokalijemija* Poremećaji živčanog sustava Često glavobolja Krvožilni poremećaji Nepoznato sindrom povećane propusnosti kapilara*, aortitis* Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Često hemoptiza Manje često plućne nuspojave*, plućna hemoragija Poremećaji probavnog sustava Vrlo često mučnina* Poremećaji kože i potkožnog tkiva Često kožne reakcije* Manje često reakcije na mjestu injekcije* Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Vrlo često mišićno-koštana bol* Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Često bol u prsištu Pretrage Manje često povišena alkalna fosfataza u krvi*, povišena laktat dehidrogenaza u krvi* *Vidjeti dio „Opis odabranih nuspojava”, niže

Opis odabranih nuspojava

Zabilježene su trombocitopenija i leukocitoza (vidjeti dio 4.4).

Zabilježena je splenomegalija, općenito asimptomatska (vidjeti dio 4.4).

Mogu nastati reakcije preosjetljivosti, kao što su alergijske kožne reakcije, urtikarija, angioedem i ozbiljne alergijske reakcije.

Zabilježena je hipokalijemija (vidjeti dio 4.4).

Zabilježene su plućne nuspojave, osobito intersticijska pneumonija (vidjeti dio 4.4). Ove plućne nuspojave također mogu uključivati: plućni edem, plućne infiltrate, plućnu fibrozu, respiratorno zatajenje ili ARDS (vidjeti dio 4.4).

7

U bolesnika koji su primali kemoterapiju vrlo često je opažena mučnina.

Mogu nastati kožne reakcije kao što su eritem i osip.

Mogu nastati reakcije na mjestu injekcije, kao što su induracija na mjestu injekcije i bol na mjestu injekcije.

Najčešće nuspojave uključuju mišićno-koštane bolove poput bolova u kostima i mialgije. Mišićno-koštana bol općenito je blage do umjerene težine, prolazne naravi i u većine se bolesnika može kontrolirati standardnim analgeticima. Međutim, prijavljeni su slučajevi teške mišićno-koštane boli (uglavnom boli u kostima i boli u leđima), uključujući slučajeve koji su doveli do hospitalizacije.

Mogu nastati reverzibilna, blaga do umjerena povišenja alkalne fosfataze i laktat dehidrogenaze, bez s time povezanih kliničkih učinaka. Porast alkalne fosfataze i laktat dehidrogenaze najvjerojatnije proizlaze iz povećanja broja neutrofila.

Određene nuspojave još nisu opažene uz primjenu lipegfilgrastima, iako su već općenito prihvaćene kao nuspojave koje se mogu pripisati G-CSF i derivatima:

Poremećaji krvi i limfnog sustava

- ruptura slezene uključujući neke smrtne slučajeve (vidjeti dio 4.4)

- kriza srpastih stanica u bolesnika s anemijom srpastih stanica (vidjeti dio 4.4)

Krvožilni poremećaji

- Sindrom povećane propusnosti kapilara

Slučajevi sindroma povećane propusnosti kapilara nakon primjene G-CSF ili njegovih derivata prijavljeni su nakon stavljanja lijeka na tržište. Obično su se javili u bolesnika s uznapredovalom malignom bolesti, sepsom, bolesnika koji su uzimali kemoterapiju s više lijekova ili bolesnika na aferezi (vidjeti dio 4.4).

- Aortitis (vidjeti dio 4.4)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

- akutna febrilna neutrofilna dermatoza (Sweetov sindrom) - kožni vaskulitis

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava - glomerulonefritis (vidjeti dio 4.4)

Pedijatrijska populacija

Ocjena sigurnosti u pedijatrijskih bolesnika ograničena je na kliničke podatke iz sljedećih ispitivanja: - ispitivanja faze I s 21 pedijatrijskim bolesnikom u dobi od 2 do 16 godina s tumorom iz skupine

Ewingovih tumora ili rabdomiosarkomom koji su primili lipegfilgrastim nakon jednog ciklusa kemoterapije (vidjeti i dio 5.1)

- ispitivanja faze II s 21 pedijatrijskim bolesnikom u dobi od 2 do 18 godina s tumorom iz skupine Ewingovih tumora ili rabdomiosarkomom koji su primili jednu dozu lipegfilgrastima po ciklusu kemoterapije tijekom 4 uzastopna ciklusa (vidjeti i dio 5.1).

U cjelini, sigurnosni profil u pedijatrijskih bolesnika izgledao je slično onome opaženom u kliničkim ispitivanjima u odraslih. Neki poremećaji krvi i limfnog sustava (anemija, limfopenija, trombocitopenija) i poremećaji probavnog sustava (povraćanje) bili su opaženi s većom učestalošću u pedijatrijskih bolesnika u odnosu na klinička ispitivanja u odraslih (vidjeti i dio 5.1).

8

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864352323369900684483389Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Ne postoji iskustvo s predoziranjem lipegfilgrastimom. U slučaju predoziranja, broj bijelih krvnih stanica i trombocita treba redovito provjeravati i pažljivo nadzirati veličinu slezene (npr. kliničkim pregledom, ultrazvukom).

Farmakoterapijska skupina: imunostimulansi, faktori koji stimuliraju kolonije, ATK oznaka: L03AA14

Mehanizam djelovanja

Lipegfilgrastim je kovalentni konjugat filgrastima i jedne molekule metoksipolietilenglikola (PEG) preko ugljikohidratne poveznice, koji se sastoji od glicina, N-acetilneuraminske kiseline i

N-acetilgalaktozamina. Prosječna molekularna masa iznosi približno 39 kDa od čega proteinski dio čini približno 48 %. Ljudski G-CSF je glikoprotein koji regulira stvaranje i oslobađanje funkcionalnih neutrofila iz koštane srži. Filgrastim je neglikozilirani rekombinantni metionilni ljudski G-CSF. Zahvaljujući svom smanjenom bubrežnom klirensu, lipegfilgrastim je dugotrajni oblik filgrastima. Lipegfilgrastim se veže za receptor ljudskog G-CSF poput filgrastima i pegfilgrastima.

Farmakodinamički učinci

Lipegfilgrastim i filgrastim su izazvali izrazito povećanje broja neutrofila u perifernoj krvi unutar 24 sata, uz manja povećanja broja monocita i/ili limfocita. Ovi rezultati pokazuju da je G-CSF dio lipegfilgrastima zaslužan za očekivanu aktivnost ovog faktora rasta: stimulaciju proliferacije

krvotvornih progenitorskih stanica, diferencijaciju u zrele stanice i oslobađanje u perifernu krv. Ovaj učinak uključuje ne samo neutrofilnu lozu, nego zahvaća i jednu ili više drugih loza progenitorskih stanica i pluripotentnih krvotvornih matičnih stanica. G-CSF također povećava antibakterijsku aktivnost neutrofila uključujući fagocitozu.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Doziranje lipegfilgrastima jedanput po ciklusu ispitano je u dva ključna randomizirana, dvostruko slijepa klinička ispitivanja u bolesnika na mijelosupresivnoj kemoterapiji.

Prvo ključno (faze III) kliničko ispitivanje XM22-03 bilo je ispitivanje s aktivnom kontrolom u kojem je 202 bolesnika s rakom dojke stadija II-IV primalo do 4 ciklusa kemoterapije koja se je sastojala od doksorubicina i docetaksela. Bolesnici su bili randomizirani 1:1 u skupinu koja je primala 6 mg lipegfilgrastima ili u skupinu koja je primala 6 mg pegfilgrastima. Ispitivanje je pokazalo neinferiornost 6 mg lipegfilgrastima u odnosu na 6 mg pegfilgrastima u pogledu primarnog ishoda, trajanja teške neutropenije (TTN) u prvom ciklusu kemoterapije (vidjeti tablicu 3).

9

900690322833 Pegfilgrastim 6 mg (n = 101) Lipegfilgrastim 6 mg (n = 101) TTN Srednja vrijednost ± SD (d) 0,9 ± 0,9 0,7 ± 1,0 Δ LS srednja vrijednost -0,186 95 % CI -0,461 do 0,089 TN Incidencija (%) 51,5 43,6 FN Incidencija (%) 3,0 1,0 ITT = populacija predviđena za liječenje (svi randomizirani bolesnici) SD = standardna devijacija d = dani CI = interval pouzdanosti Δ LS srednja vrijednost (razlika srednje vrijednosti lipegfilgrastim – pegfilgrastim dobivene metodom najmanjih kvadrata) i CI iz multivarijatne Poissonove regresijske analize.

Općenito

Zdravi dobrovoljci

U 3 ispitivanja (XM22-01, XM22-05, XM22-06) u zdravih dobrovoljaca, maksimalna koncentracija u krvi postignuta je nakon medijana od 30 do 36 sati, a prosječni terminalni poluvijek je bio u rasponu od približno 32 do 62 sata nakon jednokratne supkutane injekcije 6 mg lipegfilgrastima.

Nakon supkutane injekcije 6 mg lipegfilgrastima na tri različita mjesta (nadlaktica, abdomen i natkoljenica) u zdravih dobrovoljaca, bioraspoloživost (vršna koncentracija i površina ispod krivulje [AUC]) bila je niža nakon supkutane injekcije u natkoljenicu u odnosu na subkutanu injekciju u abdomen i nadlakticu. U ovom ograničenom ispitivanju XM22-06, bioraspoloživost lipegfilgrastima i opažene razlike među mjestima primjene injekcija bile su više u muškaraca nego u žena. Ipak, farmakodinamički učinci su bili slični i nisu ovisili o spolu i mjestu primjene injekcije.

11

Metabolizam

Lipegfilgrastim se metabolizira putem unutarstanične ili izvanstanične razgradnje proteolitičkim enzimima. Lipegfilgrastim ulazi u neutrofile (nelinearni proces), potom ga proteolitički enzimi razgrađuju unutar stanice. Linearni put najvjerojatnije je posljedica izvanstanične razgradnje proteina neutrofilnom elastazom i drugim plazmatskim proteazama.

Interakcije lijekova

In vitro podaci pokazuju da lipegfilgrastim malo ili nimalo ne utječe, izravno ili putem imunološkog sustava, na aktivnost: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Stoga lipegfilgrastim najvjerojatnije neće utjecati na metabolizam putem enzima citokroma P450.

Posebne populacije

Onkološki bolesnici

U 2 ispitivanja (XM22-02 and XM22-03) u bolesnika s rakom dojke koji su primali kemoterapiju doksorubicinom i docetakselom, srednje vrijednosti maksimalne koncentracije u krvi od 227 i

262 ng/ml postignute su nakon medijana vremena do maksimalne koncentracije (tmax) od 44 odnosno 48 sati. Srednja vrijednost terminalnog poluvijeka iznosila je približno 29 odnosno 31 sat nakon jedne supkutane injekcije od 6 mg lipegfilgrastima u prvom ciklusu kemoterapije. Nakon jedne supkutane injekcije od 6 mg lipegfilgrastima u četvrtom ciklusu, maksimalne koncentracije u krvi bile su niže od onih opaženih u prvom ciklusu (srednje vrijednosti 77, odnosno 111 ng/ml) i postignute su nakon medijana tmax od 8 sati. Srednja vrijednost terminalnog poluvijeka u četvrtom ciklusu iznosila je 39 odnosno 42 sata.

U ispitivanju (XM22-04) u bolesnika s rakom pluća ne-malih stanica koji su primali kemoterapiju sastavljenu od cisplatina i etoposida, srednja vrijednost maksimalne koncentracije u krvi od 317 ng/ml postignuta je nakon medijana tmax od 24 sata, a srednja vrijednost terminalnog poluvijeka iznosila je približno 28 sati nakon jedne supkutane injekcije 6 mg lipegfilgrastima u prvom ciklusu kemoterapije. Nakon jedne supkutane injekcije od 6 mg lipegfilgrastima u četvrtom ciklusu, srednja vrijednost maksimalne koncentracije u krvi od 149 ng/ml postignuta je nakon medijana tmax od 8 sati, a srednja vrijednost terminalnog poluvijeka iznosila je približno 34 sata.

Čini se da se lipegfilgrastim uglavnom eliminira klirensom posredovanim neutrofilima, koji postaje zasićen pri višim dozama. Sukladno samoregulirajućem mehanizmu klirensa, koncentracija lipegfilgrastima u serumu sporo opada tijekom kemoterapijom izazvanog prolaznog najnižeg sniženja broja neutrofila i brzo nakon početka oporavka neutrofila (vidjeti sliku 1).

12

Slika 1: Profil medijana serumske koncentracije lipegfilgrastima i medijana apsolutnog broja neutrofila (ABN) u bolesnika liječenih kemoterapijom nakon jedne injekcije od 6 mg lipegfilgrastima

82867583565Medijan serumske koncentracije lipegfilgrastima (ng/ml)

6191211-151421Medijan ABN (x 109 stanica/l) Lipegfilgrastim ABN

900623129698

Dani ispitivanja, injekcija lipegfilgrastima 0. dana

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre

Zbog mehanizma klirensa posredovanog neutrofilima, ne očekuje se da će na farmakokinetiku lipegfilgrastima utjecati oštećenje funkcije bubrega ili jetre.

Stariji bolesnici

Ograničeni podaci prikupljeni u bolesnika pokazuju da je farmakokinetika lipegfilgrastima u starijih bolesnika (u dobi od 65 do 74 godine) slična onoj u mlađih bolesnika. Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka u bolesnika u dobi od ≥ 75 godina.

Pedijatrijska populacija

U ispitivanju faze I (vidjeti dio 5.1) geometrijske srednje vrijednosti maksimalnih koncentracija u krvi (Cmax) nakon jedne supkutane injekcije od 100 μg/kg (najviše 6 mg) lipegfilgrastima uz prvi ciklus kemoterapije bile su 243 ng/ml u dobnoj skupini od 2 do < 6 godina, 255 ng/ml u dobnoj skupini od 6 do < 12 godina i 224 ng/ml u dobnoj skupini od 12 do < 18 godina. Maksimalna koncentracija u krvi dosegnuta je nakon medijana vremena (tmax) od 23,9 sati, 30,0 sati, odnosno 95,8 sati.

Farmakokinetičko i farmakodinamičko (PK-PD) modeliranje podataka u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 2 do < 18 godina i primijenjene doze od 100 µg/kg), uključujući dodatne podatke iz ispitivanja faze II (vidjeti dio 5.1) i kombiniranje s prethodnim PK podacima u odraslih, podupire opažanje da su u pedijatrijskih bolesnika postignute usporedive izloženosti lipegfilgrastimu u serumu u usporedbi s odraslim bolesnicima i da su PK i PD parametri bili usporedivi u svim pedijatrijskim ispitivanim skupinama tjelesne težine te podupire preporučene doze za raspone tjelesne težine u pedijatrijskih bolesnika.

Bolesnici prekomjerene tjelesne težine

Opažen je trend smanjenja izloženosti lipegfilgrastimu s povećanjem tjelesne težine. To može dovesti do smanjenih farmakodinamičkih odgovora u bolesnika s velikom tjelesnom težinom (> 95 kg). Posljedično smanjenje djelotvornosti u ovih bolesnika ne može se isključiti na temelju postojećih podataka.

13

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti jedne i ponovljenih doza te lokalne podnošljivosti.

U ispitivanju reproduktivne i razvojne toksičnosti na kunićima, povećana incidencija gubitaka nakon implantacije i pobačaja opažena je pri visokim dozama lipegfilgrastima, najvjerojatnije zbog prejakog farmakodinamičkog učinka specifičnog za kuniće. Nema dokaza da je lipegfilgrastim teratogen. Ovi nalazi sukladni su rezultatima ispitivanja G-CSF i derivata. Objavljeni podaci o G-CSF i derivatima ne pokazuju dokaze štetnih učinaka na plodnost i embriofetalni razvoj u štakora ili prenatalnih/postnatalnih učinaka osim onih povezanih i s toksičnošću za majku. Dokazi pokazuju da se filgrastim i pegfilgrastim mogu prenositi u niskim koncentracijama kroz placentu u štakora, iako nema dostupnih informacija za lipegfilgrastim. Važnost ovih nalaza za ljude nije poznata.

ledena acetatna kiselina

natrijev hidroksid (za podešavanje pH) sorbitol (E420)

polisorbat 20 voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

3 godine

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C).

Ne zamrzavati.

Napunjenu štrcaljku ili bočicu čuvati u vanjskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Lonquex se može izvaditi iz hladnjaka i čuvati na temperaturi ispod 25 °C tijekom jednokratnog razdoblja do najviše 7 dana. Nakon što se jednom izvadi iz hladnjaka, lijek se mora primijeniti unutar tog razdoblja ili baciti.

Napunjena štrcaljka

Napunjena štrcaljka (staklo tipa I) s čepom klipa [poli(etilen-ko-tetrafluoroetilen)-obložena brombutilna guma] i pričvršćenom iglom za injekciju (nehrđajuči čelik, 29G [0,34 mm] ili 27G [0,4 mm] x 0,5 inča [12,7 mm]).

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 0,6 ml otopine.

Veličine pakiranja od 1 i 4 napunjene štrcaljke sa sigurnosnom napravom (koja sprječava ubodnu ozljedu iglom i ponovnu uporabu) ili od 1 napunjene štrcaljke bez sigurnosne naprave.

14

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Bočica

Bočica od prozirnog, borosilikatnog stakla tipa I s čepom od brombutilne gume i aluminijskim prstenom s polipropilenskom flip-off kapicom.

Jedna bočica sadrži 0,6 ml otopine.

Veličine pakiranja od 1 ili 6 bočica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Prije primjene otopinu treba vizualno pregledati. Smiju se primijeniti samo bistre, bezbojne otopine koje ne sadrže vidljive čestice.

Otopini treba dopustiti da dosegne ugodnu temperaturu (15 °C – 25 °C) za injekciju.

Potrebno je izbjegavati žustro potresanje. Pretjerano potresanje može izazvati agregaciju lipegfilgrastima, te ga tako učiniti biološki neaktivnim.

Lonquex ne sadrži nikakve konzervanse. Zbog mogućeg rizika od mikrobiološke kontaminacije, štrcaljke ili bočice lijeka Lonquex namijenjene su samo za jednokratnu uporabu. Neiskorišteni lijek koji je preostao u bočici mora se baciti na odgovarajući način. Ne čuvati neiskorišteni dio lijeka za kasnije primjene.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je Lonquex

Lonquex sadrži djelatnu tvar lipegfilgrastim. Lipegfilgrastim je dugodjelujući modificirani protein proizveden biotehnologijom u bakteriji koja se zove Escherichia coli. Pripada skupini proteina koji se zovu citokini i sličan je prirodnom proteinu (faktoru koji stimulira granulocitne kolonije [G-CSF]) koji proizvodi Vaše vlastito tijelo.

Za što se Lonquex koristi

Lonquex se primjenjuje u odraslih i u djece u dobi od 2 godine i više.

Liječnik je propisao Lonquex Vama ili Vašem djetetu kako bi se skratilo trajanje stanja koje se zove neutropenija (nizak broj bijelih krvnih stanica) i smanjila pojava febrilne neutropenije (nizak broj bijelih krvnih stanica s vrućicom). Ta stanja može uzrokovati primjena citotoksične kemoterapije (lijekova koji uništavaju stanice koje se brzo dijele).

Kako Lonquex djeluje

Lipegfilgrastim potiče koštanu srž (tkivo u kojem se stvaraju nove krvne stanice) na pojačano stvaranje bijelih krvnih stanica. Bijele krvne stanice su važne jer pomažu Vašem tijelu u borbi protiv infekcije. Te su stanice jako osjetljive na učinke kemoterapije, što može prouzročiti smanjenje broja tih stanica u Vašem tijelu. Ako broj bijelih krvnih stanica padne na nisku razinu, možda ih neće biti dovoljno u tijelu za obranu od bakterija pa možete imati povećan rizik od infekcije.

Lonquex se ne smije primijeniti

· ako ste Vi ili Vaše dijete alergični na lipegfilgrastim ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primijenite Lonquex.

· ako se Vama ili Vašem djetetu pojavi bol u gornjem lijevom dijelu trbuha ili na vrhu ramena. To može biti posljedica poremećaja slezene (pogledajte dio

Lonquex obično primjenjuje liječnik ili medicinska sestra. Injekcija se primjenjuje u tkivo neposredno ispod kože (potkožna injekcija).

Koja je preporučena doza

Preporučena doza za odrasle je 6 mg (jedna bočica od 0,6 ml) jedanput po ciklusu kemoterapije.

Preporučena doza za djecu i adolescente temelji se na njihovoj tjelesnoj težini:

Lonquex je dostupan i kao napunjena štrcaljka jačine 6 mg za odrasle i svu djecu tjelesne težine 45 kg i više.

Kada se primjenjuje Lonquex

Doza lijeka Lonquex obično se primjenjuje injekcijom približno 24 sata nakon zadnje doze kemoterapije na kraju svakog ciklusa kemoterapije.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Najozbiljnije nuspojave

· Alergijske reakcije kao što su kožni osip, odignuta područja na koži koja svrbe i ozbiljne alergijske reakcije sa slabošću, padom krvnog tlaka, otežanim disanjem i otokom lica bile su zabilježene manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba). Ako mislite da imate ovu vrstu reakcije, odmah morate prekinuti s primjenom injekcije Lonquex i hitno potražiti medicinsku pomoć.

· Povećana slezena zabilježena je manje često i slučajevi prsnuća slezene zabilježeni su uz druge lijekove slične lijeku Lonquex. Neki slučajevi prsnuća slezene završili su smrću. Važno je odmah javiti se liječniku ako osjetite bol u gornjoj lijevoj strani trbuha ili u lijevom ramenu budući da to može biti povezano s tegobama sa slezenom.

· Kašalj, vrućica i otežano ili bolno disanje mogu biti znakovi manje čestih, ozbiljnih plućnih nuspojava, kao što su upala pluća i akutni respiratorni distres sindrom, koji mogu imati smrtni ishod. Ako imate vrućicu ili bilo koji od ovih simptoma, važno je odmah javiti se svom liječniku.

· Važno je da se odmah obratite liječniku ako imate bilo koji od sljedećih simptoma: oticanje ili podbuhlost koji mogu biti povezani s rjeđim mokrenjem, otežano disanje, oticanje trbuha i osjećaj punoće te opći osjećaj umora. Ovi simptomi se obično brzo razvijaju.

Ovo mogu biti simptomi stanja zabilježenog s nepoznatom učestalošću (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka), koje se naziva „sindrom povećane propusnosti kapilara“ koji uzrokuje izlaženje krvi iz malih krvnih žila unutar tijela i zahtijeva hitnu liječničku pomoć.

Druge nuspojave

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

· mišićno-koštana bol, primjerice bol u kostima i bol u zglobovima, mišićima, udovima, prsnom košu, vratu ili leđima. Obavijestite svog liječnika ako Vam se javi snažna mišićno-koštana bol.

· mučnina

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

· smanjenje broja krvnih pločica, što povećava rizik od krvarenja ili modrica

· glavobolja

· kožne reakcije, kao što su crvenilo ili osip

· niske razine kalija u krvi, što može prouzročiti mišićnu slabost, trzanje mišića ili poremećen srčani ritam

· bol u prsištu

· iskašljavanje krvi

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

· povećanje broja bijelih krvnih stanica

· lokalne reakcije na mjestu primjene injekcije, kao što su bol i otvrdnuće

· mogu nastupiti neke promjene u Vašoj krvi, ali otkrit će se rutinskim krvnim pretragama

· krvarenje iz pluća

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

· upala aorte (velika krvna žila koja prenosi krv iz srca u tijelo), pogledajte dio 2.

Nuspojave koje su opažene uz slične lijekove, ali još nisu primijećene uz Lonquex

· krize srpastih stanica u bolesnika s anemijom srpastih stanica

· uzdignute bolne ranice ljubičaste boje na udovima te ponekad na licu i vratu, s vrućicom (Sweetov sindrom)

· upala krvnih žila u koži

· oštećenje sićušnih filtera u Vašim bubrezima (glomerulonefritis, pogledajte dio 2 pod „Upozorenja i mjere opreza”)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na vanjskoj kutiji i na naljepnici bočice iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C).

Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u vanjskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Lonquex se može izvaditi iz hladnjaka i čuvati na temperaturi ispod 25 °C tijekom jednokratnog neprekinutog razdoblja od najviše 7 dana. Nakon što se jednom izvadi iz hladnjaka, lijek se mora primijeniti u tom razdoblju ili baciti.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako je zamućen ili sadrži vidljive čestice.

Što Lonquex sadrži

· Djelatna tvar je lipegfilgrastim. Jedan ml otopine sadrži 10 mg lipegfilgrastima. Jedna bočica od 0,6 ml sadrži 6 mg lipegfilgrastima.

· Drugi sastojci (pomoćne tvari) su: ledena acetatna kiselina, natrijev hidroksid (pogledajte dio 2 „Lonquex sadrži natrij“), sorbitol (E420) (pogledajte dio 2 „Lonquex sadrži sorbitol“), polisorbat 20 i voda za injekcije.

Kako Lonquex izgleda i sadržaj pakiranja

Lonquex je otopina za injekciju (injekcija) koja se nalazi u staklenoj bočici kao bistra i bezbojna otopina.

Lonquex je dostupan u pakiranjima koja sadrže 1 ili 6 bočica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem Nizozemska

Proizvođač

Teva Biotech GmbH Dornierstraße 10 89079 Ulm Njemačka

Merckle GmbH Graf-Arco-Straße 3 89079 Ulm Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG Tél/Tel: +32 38207373

Bъlgariя

Teva Farma EAD Tel: +359 24899585

Česká republika

Teva Pharmaceuticals CR, s.r.o. Tel: +420 251007111

Danmark

Teva Denmark A/S Tlf: +45 44985511

Deutschland TEVA GmbH

Tel: +49 73140208

Eesti

UAB Teva Baltics Eesti filiaal Tel: +372 6610801

Lietuva

UAB Teva Baltics Tel: +370 52660203

Luxembourg/Luxemburg

Teva Pharma Belgium N.V./S.A./AG Belgique/Belgien

Tél/Tel: +32 38207373

Magyarország

Teva Gyógyszergyár Zrt. Tel: +36 12886400

Malta

Teva Pharmaceuticals Ireland L-Irlanda

Tel: +44 2075407117

Nederland

Teva Nederland B.V. Tel: +31 8000228400

Norge

Teva Norway AS Tlf: +47 66775590

Ελλάδα

TEVA HELLAS Α.Ε. Τηλ: +30 2118805000

España

Teva Pharma, S.L.U. Tel: +34 913873280

France Teva Santé

Tél: +33 155917800

Hrvatska

Pliva Hrvatska d.o.o. Tel: +385 13720000

Ireland

Teva Pharmaceuticals Ireland Tel: +44 2075407117

Ísland Alvogen ehf.

Sími: +354 5222900

Italia

Teva Italia S.r.l. Tel: +39 028917981

Κύπρος

TEVA HELLAS Α.Ε. Ελλάδα

Τηλ: +30 2118805000

Latvija

UAB Teva Baltics filiāle Latvijā Tel: +371 67323666

Österreich

ratiopharm Arzneimittel Vertriebs-GmbH Tel: +43 1970070

Polska

Teva Pharmaceuticals Polska Sp. z o.o. Tel: +48 223459300

Portugal

Teva Pharma - Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 214767550

România

Teva Pharmaceuticals S.R.L. Tel: +40 212306524

Slovenija

Pliva Ljubljana d.o.o. Tel: +386 15890390

Slovenská republika

TEVA Pharmaceuticals Slovakia s.r.o. Tel: +421 257267911

Suomi/Finland Teva Finland Oy

Puh/Tel: +358 201805900

Sverige

Teva Sweden AB Tel: +46 42121100

United Kingdom (Northern Ireland) Teva Pharmaceuticals Ireland

Ireland

Tel: +44 2075407117

Ova uputa je zadnji puta revidirana u {mjesec GGGG}.

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Čuvanje i provjera

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati. Bočicu čuvati u vanjskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Otopini treba dopustiti da dosegne ugodnu temperaturu (15 °C – 25 °C) za injekciju.

Nakon što se jednom izvadi iz hladnjaka, Lonquex se može čuvati na temperaturi ispod 25 °C tijekom jednokratnog neprekinutog razdoblja od najviše 7 dana.

Prije primjene otopinu treba vizualno pregledati. Smiju se primijeniti samo bistre, bezbojne otopine koje ne sadrže vidljive čestice.

Potrebno je izbjegavati žustro potresanje. Pretjerano potresanje može izazvati agregaciju lipegfilgrastima, te ga tako učiniti biološki neaktivnim.

Način primjene

Preporučena doza mora se ubrizgati supkutano (s.c.) prikladnom štrcaljkom s odgovarajućom graduacijom za propisanu dozu.

Injekciju je potrebno primijeniti u abdomen, nadlakticu ili natkoljenicu.

Lonquex je namijenjen samo za jednokratnu uporabu. Neiskorišteni lijek koji je preostao u bočici mora se baciti na ispravan način. Ne čuvati neiskorišteni dio lijeka za kasniju primjenu.

Lonquex se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Postupak za ispravno zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek, sav pribor koji je bio u doticaju s lijekom i otpadni materijal moraju se zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.