Lojuxta*

Lojuxta je indicirana kao dodatak prehrani s malim udjelom masti i drugim lijekovima za snižavanje lipida u odraslih bolesnika s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom (HoFH), s aferezom lipoproteina niske gustoće (LDL) ili bez nje.

Potrebno je genetički utvrditi postojanje HoFH-a kad god je to moguće. Moraju se isključiti drugi oblici primarne hiperlipoproteinemije kao i sekundarni uzroci hiperkolesterolemije (npr. nefrotski sindrom, hipotireoidizam).

3

Liječenje lijekom Lojuxta treba započeti i pratiti liječnik s iskustvom u liječenju poremećaja metabolizma lipida.

Doziranje

Preporučena početna doza iznosi 5 mg jedanput na dan. Nakon 2 tjedna dozu se može povećati, prema odgovoru LDL kolesterola i na temelju prihvatljive sigurnosti i podnošljivosti, na 10 mg, a zatim u intervalima od najmanje 4 tjedna povećati na 20 mg, 40 mg i na maksimalnu preporučljivu dozu od 60 mg (vidjeti dio 4.4).

Dozu treba povećavati postupno kako bi se minimizirale incidencija i težina gastrointestinalnih nuspojava i porast aminotransferaza.

Pojava i težina gastrointestinalnih nuspojava povezanih s primjenom Lojuxte smanjuju se uz dijetu s malim udjelom masti. Prije početka liječenja bolesnici se trebaju pridržavati dijete pri kojoj se iz masti zadovoljava manje od 20% energijskih potreba i takvu dijetu trebaju nastaviti tijekom liječenja. Potrebno je savjetovanje o pravilnoj prehrani.

Bolesnici trebaju izbjegavati konzumaciju soka od grejpa i alkohola (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Kod bolesnika na stabilnoj dozi održavanja Lojuxte koji primaju atorvastatin ili:

· primijenite doze lijekova u razmaku od 12 sati ILI

· upola smanjite dozu Lojuxte. Bolesnici koji uzimaju 5 mg trebaju ostati na dozi od 5 mg. Sukladno odgovoru LDL kolesterola i sigurnosti/podnošljivosti se potom može razmotriti pažljiva titracija doze. Nakon prekida liječenja atorvastatinom dozu Lujoxte je potrebno postupno povećavati sukladno odgovoru LDL kolesterola i sigurnosti/podnošljivosti.

Kod bolesnika na stabilnoj dozi održavanja Lojuxte koji primaju bilo koji drugi slabi inhibitor citokroma P450 (CYP) 3A4, primijenite doze tih lijekova (Lojuxte i slabog inhibitora CYP3A4) u razmaku od 12 sati. Budite dodatno oprezni ako uz Lojuxtu primjenjujete više od 1 slabog inhibitora CYP3A4. Razmotrite ograničenje maksimalne doze Lojuxte sukladno željenim vrijednostima LDL kolesterola.

U kliničkim ispitivanjima su zabilježene snižene vrijednosti esencijalnih masnih kiselina i vitamina E, tijekom liječenja Lojuxtom. Stoga bolesnici trebaju svaki dan uzimati dodatke prehrani koji sadrže 400 IU vitamina E, približno 200 mg linolne kiseline, 110 mg eikosapentaenske kiseline (EPA),

210 mg alfa linolenske kiseline (ALA) i 80 mg dokosaheksaenske kiseline (DHA) (vidjeti dio 4.4).

Posebne populacije bolesnika

Starija populacija

Iskustvo s lomitapidom u bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih je ograničeno. Stoga je u tih bolesnika potreban poseban oprez.

Preporučeni režim doziranja uključuje početak liječenja s niskim dozama a zatim pažljivo titriranje prema višim vrijednostima u skladu s individualnom podnošljivošću bolesnika. Nema preporuke za prilagodbu režima doziranja u starijih osoba.

Oštećenje funkcije jetre

Lomitapid je kontraindiciran u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre uključujući i bolesnike koji imaju abnormalne nalaze jetrenih enzima duže razdoblje a bez poznatog uzroka (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2).

4

Za bolesnike s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh A) ukupna dnevna doza ne smije prijeći 40 mg.

Oštećenje funkcije bubrega

Za bolesnike s terminalnim stadijem bubrežnog zatajenja koji su na dijalizi ukupna dnevna doza ne smije prijeći 40 mg (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lomitapida u djece < 18 godina nije ustanovljena pa se stoga u djece ne preporučuje upotreba ovog lijeka. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Peroralna primjena.

Primjena s hranom može povećati izloženost lomitapidu. Lomitapid treba uzeti na prazan želudac, barem 2 sata nakon večernjeg obroka jer masnoće iz nedavnog obroka mogu negativno utjecati na gastrointestinalnu podnošljivost (vidjeti dio 4.4).

· Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

· Bolesnici s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre i oni koji imaju abnormalne nalaze jetrenih enzima duže razdoblje a bez poznatog uzroka (vidjeti dio 4.2).

· Bolesnici s poznatom značajnom ili kroničnom bolešću crijeva kao što je upalna bolest crijeva ili malapsorpcija.

· Istodobna primjena simvastatina > 40 mg (vidjeti dio 4.5).

· Istodobna primjena Lojuxte i jakih ili umjerenih inhibitora CYP3A4 (npr. azoli protiv gljivica kao što su itrakonazol, flukonazol, ketokonazol, vorikonazol, posakonazol; makrolidni antibiotici kao što su eitromicin ili klaritromicin; ketolidni antibiotici kao što je telitromicin; inhibitori proteaze HIV-a; blokatori kalcijevih kanala diltiazem i verapamil te antiaritmik dronedaron [vidjeti dio 4.5]).

· Trudnoća (vidjeti dio 4.6).

Abnormalnosti jetrenih enzima

Lomitapid može uzrokovati porast vrijednosti jetrenih enzima alanin aminotransferaze [ALT] i aspartat aminotransferaze [AST] te steatozu jetre (masnu jetru) (vidjeti dio 5.1). Nije bilo istodobnih ili kasnijih klinički značajnih povišenja serumskog bilirubina, međunarodnog normaliziranog omjera (INR) ili alkalne fosfataze. Nije poznato u kojoj mjeri steatoza jetre povezana s lomitapidom dovodi do porasta koncentracije aminotransferaza. Promjene jetrenih enzima mogu se javiti u bilo kojem trenutku za vrijeme liječenja, ali se najčešće javljaju tijekom povišenja doze.

Iako nisu zabilježeni slučajevi hepatičke disfunkcije (porast aminotransferaza s povećanjem bilirubina ili produljenim INR) ili zatajenja jetre, postoji zabrinutost da bi lomitapid, tijekom nekoliko godina, mogao izazvati steatohepatitis koji dalje može napredovati u cirozu. Nije vjerojatno da bi klinička ispitivanja koja podupiru sigurnost i djelotvornost lomitapida u bolesnika s HoFH-om, detektirala taj štetni ishod s obzirom na veličinu njihova uzorka i trajanje.

Nadzor pretraga funkcije jetre

Prije započinjanja liječenja Lojuxtom, potrebno je odrediti ALT, AST, alkalnu fosfatazu, ukupni bilirubin, gamaglutamiltransferazu (gama-GT) i serumski albumin. Lijek je kontraindiciran u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre i u bolesnika koji trajno imaju abnormalne nalaze jetrenih enzima bez poznatog uzroka. Ako su početne vrijednosti testova jetrene funkcije

5

abnormalne, potrebno je razmotriti uvođenje lijeka tek nakon konzultacije hepatologa i kada je otkriven uzrok abnormalnih nalaza jetrenih enzima ili kada se početni patološki nalazi normaliziraju.

Tijekom prve godine potrebno je kontrolirati jetrene nalaze (barem ALT i AST) prije svakog povećanja doze ili jednom mjesečno, što god je prije. Nakon prve godine navedene pretrage provodite barem svaka 3 mjeseca te prije svakog povećanja doze. U slučaju porasta vrijednosti aminotransferaza smanjite dozu Lojuxte. U slučaju trajnog ili klinički značajnog povišenja transaminaza potrebno je obustaviti liječenje (vidjeti tablicu 1).

Prilagodba doze na temelju povišenih jetrenih aminotransferaza

Tablica 1 sažeto prikazuje preporuke za prilagodbu doze i praćenje bolesnika kod kojih dođe do porasta vrijednosti aminotransferaza tijekom liječenja Lojuxtom.

Tablica 1: Prilagodba doze i praćenje bolesnika s povišenim aminotransferazama

903732-3999203ALT ili AST Preporuke za liječenje i nadzor* ≥ 3 x i < 5 x iznad gornje granice normale (GGN) · Potvrditi povećanje ponovljenim mjerenjem unutar tjedan dana. · Ako se potvrdi, smanjiti dozu i ako nisu učinjene, učinite dodatne pretrage za procjenu jetrene funkcije (kao što su alkalna fosfataza, ukupni bilirubin i INR). · Ponavljati pretrage svaki tjedan i prekinuti terapiju ako postoje znakovi abnormalne funkcije jetre (povećanje bilirubina ili INR-a, ako se vrijednosti aminotransferaza povise 5 x GGN ili ako vrijednosti aminotransferaze ne padnu ispod 3 x GGN unutar približno 4 tjedna. Bolesnike s trajno povišenim vrijednostima aminotransferaza > 3 x GGN uputiti hepatologu radi dodatne obrade. · Ako se liječenje Lojuxtom nastavi nakon snižavanja vrijednosti aminotransferaza na < 3 x GGN, razmotrite mogućnost smanjenja doze i češće kontrolirajte jetrene nalaze. ≥ 5 x GGN · Obustaviti terapiju i ako nisu učinjene, učinite dodatne pretrage za procjenu jetrene funkcije (kao što su alkalna fosfataza, ukupni bilirubin i INR). Ako vrijednosti aminotransferaza ne padnu ispod 3 x GGN unutar približno 4 tjedna, uputite bolesnika hepatologu radi dodatne obrade. · Ako se liječenje Lojuxtom nastavi nakon snižavanja vrijednosti aminotransferaza na < 3 x GGN, razmotrite mogućnost smanjenja doze i češće kontrolirajte jetrene nalaze. *Preporuke se temelje na GGN od približno 30-40 međunarodnih jedinica/l.

Ako su povišene vrijednosti aminotransferaza praćene kliničkim simptomima oštećenja jetre (kao što su mučnina, povraćanje, bol u trbuhu, vrućica, žutica, letargija, simptomi nalik gripi), povećanjem bilirubina ≥ 2 x GGN ili aktivnom bolešću jetre, prekinite liječenje Lojuxtom i uputite bolesnika hepatologu radi dodatne obrade.

Ponovno uvođenje liječenja može se razmotriti ako se smatra da koristi nadilaze rizike povezane s potencijalnom bolešću jetre.

Hepatička steatoza i rizik od progresivne bolesti jetre

U skladu s mehanizmom djelovanja lomitapida, većina liječenih bolesnika pokazala je povećanje sadržaja masti u jetri. U otvorenom ispitivanju faze 3, 18 od 23 bolesnika s HoFH-om razvilo je masnu jetru (mast u jetri > 5,56%) mjereno spektroskopskom metodom nuklearne magnetske rezonancije (MRS) (vidjeti dio 5.1). Medijan apsolutnog povećanja masti u jetri bio je 6% i nakon 26 i nakon 78 tjedana liječenja, s tim da je na početku bio 1%, mjereno spektroskopskom metodom nuklearne

6

magnetske rezonancije. Steatoza jetre čimbenik je rizika za progresivnu bolest jetre uključujući steatohepatitis i cirozu. Dugotrajne posljedice steatoze jetre povezane s liječenjem lomitapidom nisu poznate. Klinički podaci upućuju na to da je nakupljanje masti u jetri reverzibilno nakon prekida liječenja Lojuxtom, ali ostaje nepoznato ima li histoloških posljedica, osobito nakon dugotrajne primjene.

Praćenje dokaza za progresivnu bolest jetre

Redoviti probir na steatohepatitis/fibrozu treba provoditi na početku liječenja te jedanput godišnje primjenom sljedećih slikovnih metoda i biomarkera:

· oslikavanje u svrhu procjene elastičnosti tkiva, npr. Fibroscan, ARFI (engl. acoustic radiation force impulse) ili elastografija magnetskom rezonancijom (MR)

· gama-GT i serumski albumin za otkrivanje mogućeg oštećenja jetre

· barem jedan marker iz svake od sljedećih kategorija:

· C-reaktivni protein visoke osjetljivosti (hs-CRP), brzina sedimentacije eritrocita (ESR), fragment citokeratina CK-18, NASH test (upala jetre)

· panel biomarkera za uznapredovalu fibrozu jetre (Enhanced Liver Fibrosis, ELF), Fibrometer test, omjer AST/ALT, rezultat Fib-4, Fibrotest (fibroza jetre)

U izvedbi tih testova i njihovoj interpretaciji trebaju surađivati nadležni liječnik i hepatolog. Za bolesnike čiji rezultati učinjenih pretraga upućuju na steatohepatitis ili fibrozu treba razmotriti biopsiju jetre.

Ako se biopsijom dokaže dijagnoza steatohepatitisa ili fibroze, potrebno je ponovno procijeniti omjer koristi i rizika te, ako je potrebno, prekinuti terapiju.

Dehidracija

Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi dehidracije i hospitalizacije u bolesnika liječenih lomitapidom. Bolesnike liječene lomitapidom potrebno je upozoriti na potencijalan rizik od dehidracije u vezi s gastrointestinalnim nuspojavama i poduzeti mjere opreza kako bi se izbjegla deplecija tekućine.

Istodobna primjena inhibitora enzima CYP3A4

Čini se da je lomitapid osjetljiv supstrat za metabolizam CYP3A4. Inhibitori enzima CYP3A4 povećavaju izloženost lomitapidu, s tim da jaki inhibitori povećavaju izloženost približno 27 puta. Kontraindicirana je istodobna primjena umjerenih ili jakih inhibitora CYP3A4 s Lojuxtom (vidjeti dio 4.3). U kliničkim ispitivanjima lomitapida, jedan bolesnik s HoFH-om razvio je izrazito povišene aminotransferaze (ALT 24 x GGN, AST 13 x GGN) unutar nekoliko dana od uvođenja klaritromicina, snažnog inhibitora enzima CYP3A4. Ako je liječenje umjerenim ili snažnim inhibitorima CYP3A4 neizbježno, Lojuxtu treba prekinuti za vrijeme liječenja navedenim lijekovima.

Očekuje se da će slabi inhibitori CYP3A4 povisiti izloženost lomitapidu kad se uzimaju istovremeno. Kad se primjenjuje s atorvastatinom, dozu Lojuxte treba uzeti u razmaku od 12 sati ili je upola smanjiti (vidjeti dio 4.2). Dozu Lojuxte treba primijeniti u razmaku od 12 sati od bilo kojeg drugog slabog inhibitora CYP3A4.

Istodobna primjena induktora CYP3A4

Od lijekova koji induciraju CYP3A4 očekuje se da će povećati brzinu i opseg metabolizma lomitapida. Induktori CYP3A4 iskazuju svoj učinak u ovisnosti o vremenu pa nakon uvođenja može

7

trebati najmanje 2 tjedna da dosegnu maksimalni učinak. Obrnuto, u slučaju prekida, za smanjenje indukcije CYP3A4 može trebati najmanje 2 tjedna.

Očekuje se da će istodobna primjena induktora CYP3A4 smanjiti učinak lomitapida. Svaki utjecaj na djelotvornost vjerojatno će se razlikovati. Kada se Lojuxta primjenjuje istodobno s induktorima CYP3A4 (tj. aminoglutetimidom, nafcilinom, nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze, fenobarbitalom, rifampicinom, karbamazepinom, pioglitazonom, glukokortikoidima, modafinilom i fenitoinom), treba uzeti u obzir mogućnost da interakcija lijekova utječe na djelotvornost. Uz lijek Lojuxta valja izbjegavati upotrebu gospine trave.

Preporučuje se povećati učestalost mjerenja LDL kolesterola tijekom takvih istodobnih primjena i razmisliti o povećanju doze Lojuxte kako bi se osiguralo održavanje željene razine djelotvornost ako je induktor CYP3A4 namijenjen za kroničnu upotrebu. Prilikom povlačenja induktora CYP3A4 treba uzeti u obzir mogućnost povećane izloženosti pa je možda potrebno smanjiti dozu Lojuxte.

Istodobna primjena inhibitora reduktaze HMG-CoA („statini“)

Lomitapid povećava plazmatske koncentracije statina. Bolesnike koji primaju Lojuxtu kao dodatnu terapiju statinu treba nadzirati zbog nuspojava povezanih s primjenom visokih doza statina. Statini katkad prouzroče miopatiju. U rijetkim slučajevima miopatija može poprimiti oblik rabdomiolize sa ili bez akutnog zatajenja bubrega uslijed mioglobinurije, što može dovesti do smrtnog ishoda. Sve bolesnike koji uz statin primaju lomitapid valja upozoriti na potencijalni povećan rizik od miopatije i reći im da odmah prijave bilo kakve bolove u mišićima te osjetljivost ili slabost mišića za koje ne postoji objašnjenje. Doze simvastatina > 40 mg ne smiju se primjenjivati s Lojuxtom (vidjeti dio 4.3).

Sok od grejpa

Za vrijeme liječenja Lojuxtom bolesnici moraju iz prehrane izbaciti sok od grejpa.

Rizik od supraterapijske ili supterapijske antikoagulacije uz primjenu kumarinskih antikoagulansa

Lomitapid povećava plazmatske koncentracije varfarina. Povećanja doze Lojuxte mogu dovesti do supraterapijske antikoagulacije, a smanjenja doze do supterapijske antikoagulacije. Teškoće u kontroli INR-a pridonijele su prijevremenom prekidu sudjelovanja u ispitivanju faze 3 jednog od pet bolesnika koji su istodobno uzimali varfarin. U bolesnika koji uzimaju varfarin treba redovito kontrolirati INR, osobito nakon bilo kakve promjene doze lijeka Lojuxta. Dozu varfarina treba prilagoditi kako je klinički indicirano.

Uporaba alkohola

Alkohol može povećati razine masti u jetri i potaknuti ili pogoršati oštećenje jetre. U ispitivanju faze 3, u 3 od 4 bolesnika s povišenjem vrijednosti ALT > 5 x GGN zabilježena je konzumacija alkohola iznad ograničenja preporučenog protokolom. Tijekom liječenja lomitapidom ne preporučuje se uzimanje alkohola.

Hepatotoksični lijekovi

Treba postupati oprezno kada se Lojuxta primjenjuje s drugim lijekovima koji su potencijalno hepatotoksični kao što su izotretinoin, amiodaron, acetaminofen (> 4 g na dan tijekom ≥ 3 dana tjedno), metotreksat, tetraciklini i tamoksifen. Učinak istodobne primjene lomitapida s drugim hepatotoksičnim lijekom nije poznat. Opravdano je češće praćenje laboratorijskih parametara za procjenu jetrene funkcije.

Smanjena apsorpcija vitamina topivih u masti i serumskih masnih kiselina

S obzirom na mehanizam djelovanja u tankom crijevu, lomitapid može smanjiti apsorpciju nutrijenata topivih u masti. U ispitivanju faze 3 bolesnici su svakodnevno primali dodatke prehrani vitamina E,

8

linolne kiseline, alfa linolenske kiseline, eikosapentaenske kiseline i dokosaheksaenske kiseline. U ovom ispitivanju medijan serumskih vrijednosti vitamina E, alfa linolenske kiseline, linolne kiseline, eikosapentaenske kiseline, dokosaheksaenske kiseline i arahidonske kiseline je bio manji u odnosu na početne vrijednosti do 26. tjedna, ali je ostao iznad donje granice referentnog raspona. Štetne kliničke posljedice tih smanjenja nisu opažene uz terapiju lomitapidom do 78. tjedna. Bolesnici liječeni Lojuxtom trebaju svakodnevno uzimati dodatke prehrani koji sadrže 400 međunarodnih jedinica vitamina E i približno 200 mg linolne kiseline, 210 mg alfa linolenske kiseline, 110 mg eikosapentaenske kiseline i 80 mg dokosaheksaenske kiseline.

Mjere kontracepcije u žena reproduktivne dobi

Prije nego što se započne liječenje žena reproduktivne dobi treba ih posavjetovati o učinkovitim metodama kontracepcije te uvesti učinkovitu kontracepciju. Bolesnice koje upotrebljavaju peroralne kontraceptive na bazi estrogena treba upozoriti na mogući prestanak učinkovitosti u slučaju proljeva i/ili povraćanja (vidjeti dio 4.5). Peroralni kontraceptivi koji sadrže estrogen slabi su inhibitori CYP3A4 (vidjeti dio 4.2).

Bolesnice treba upozoriti da odmah obavijeste liječnika i prestanu uzimati Lojuxtu ako zatrudne (vidjeti dio 4.6).

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Laktoza

Lojuxta sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.

9

Učinci drugih lijekova na lomitapid i drugi oblici interakcija

Tablica 2: Interakcije Lojuxte i drugih lijekova i drugi oblici interakcija

10

903732718807Lijekovi Učinci na razine lomitapida Preporuke za istodobnu primjenu s Lojuxtom Slabi inhibitori Očekuje se da će slabi inhibitori CYP3A4 povećati izloženost lomitapidu kad se uzimaju istodobno. Kad se lomitapid 20 mg primjenjivao istodobno s atorvastatinom, slabim inhibitorom CYP3A4, AUC i Cmax lomitapida povećali su se približno dvaput. Kad se doza lomitapida uzimala u razmaku od 12 sati od atorvastatina, nije bilo opaženo klinički značajno povećanje u izloženosti lomitapidu. Kad se lomitapid 20 mg primjenjivao istovremeno ili u razmaku od 12 sati s etinilestradiolom/norgestimatom, slabim inhibitorom CYP3A4, nije bilo opaženo klinički značajno povećanje u izloženosti lomitapidu. Slabi inhibitori Kad se primjenjuje s atorvastatinom, dozu Lojuxte treba uzeti ili u razmaku od 12 sati ili je upola smanjiti (vidjeti dio 4.2). Dozu Lojuxte treba primijeniti u razmaku od 12 sati od bilo kojeg drugog slabog inhibitora CYP3A4. Slabi inhibitori CYP3A4 su: alprazolam, amiodaron, amlodipin, atorvastatin, azitromicin, bikalutamid, cilostazol, cimetidin, ciklosporin, klotrimazol, fluoksetin, fluvoksamin, fosaprepitant, ginkgo, kanadska žutika, izoniazid, ivakaftor, lacidipin, lapatinib, linagliptin, nilotinib, peroralni kontraceptivi koji sadrže estrogen, pazopanib, ulje peperminta, propiverin, ranitidin, ranolazin, roksitromicin, seviljske naranče, takrolimus, tikagrelor i tolvaptan. Ovaj popis nije namijenjen kao sveobuhvatan pa liječnici koji propisuju lijek moraju provjeriti podatke o propisivanju lijekova koji se mogu uzimati istodobno s Lojuxtom, zbog potencijalnih interakcija posredovanih enzimom CYP3A4. Učinak primjene više od jednog slabog inhibitora CYP3A4 nije ispitan, ali očekuje se da će učinak na izloženost lomitapidu biti veći nego u slučaju istodobne primjene pojedinačnih inhibitora s lomitapidom. Budite dodatno oprezni ako uz Lojuxtu primjenjujete više od 1 slabog inhibitora CYP3A4. Induktori enzima CYP3A4 Od lijekova koji induciraju CYP3A4 očekuje se da će povećati brzinu i opseg metabolizma lomitapida što će smanjiti učinak lomitapida. Svaki utjecaj na djelotvornost vjerojatno će se razlikovati. Kad se Lojuxta primjenjuje istodobno s induktorima CYP3A4 (tj. aminoglutetimidom, nafcilinom, nenukleozidnim inhibitorima reverzne transkriptaze, fenobarbitalom, rifampicinom, karbamazepinom, pioglitazonom, gospinom travom, glukokortikoidima, modafinilom i fenitoinom), potrebno je uzeti u obzir mogućnost interakcije lijekova koja utječe na djelotvornost. Preporučuju se češće kontrole LDL kolesterola tijekom takvih istodobnih primjena i razmisliti o povećanju doze Lojuxte kako bi se osiguralo održavanje željene razine djelotvornosti ako je induktor CYP3A4 namijenjen za kroničnu upotrebu.

11

903732-1296047Lijekovi Učinci na razine lomitapida Preporuke za istodobnu primjenu s Lojuxtom Sekvestranti žučne kiseline Lomitapid nije bio ispitan za interakciju sa sekvestrantima žučne kiseline (smole kao što su kolesevelam i kolestiramin). S obzirom da sekvestranti žučne kiseline mogu interferirati s apsorpcijom peroralnih lijekova, sekvestrante žučne kiseline treba uzimati najmanje 4 sata prije ili najmanje 4 sata poslije Lojuxte.

Učinci lomitapida na druge lijekove

Inhibitori reduktaze HMG-CoA („statini“)

Lomitapid povećava plazmatske koncentracije statina. Primjena lomitapida 60 mg u stanju dinamičke ravnoteže prije simvastatina 40 mg uzrokovala je povećanje AUC i Cmax simvastatinske kiseline za 68% odnosno 57%. Primjena lomitapida 60 mg u stanju dinamičke ravnoteže prije atorvastatina

20 mg, uzrokovala je povećanje AUC i Cmax atorvastatinske kiseline za 52% odnosno 63%. Primjena lomitapida 60 mg u stanju dinamičke ravnoteže prije rosuvastatina 20 mg, vrijednost Tmax rosuvastatina povećala se s 1 na 4 sata, AUC se povećao 32%, a Cmax bio je nepromijenjen. Rizik od miopatije uz primjenu simvastatina povezan je s dozom. Primjena Lojuxte kontraindicirana je u bolesnika liječenih visokim dozama simvastatina (> 40 mg) (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Kumarinski antikoagulansi

Primjena lomitapida 60 mg u stanju dinamičke ravnoteže i 6 dana nakon 10 mg varfarina dovela je do povećanja INR 1,26 puta. Vrijednosti AUC za R(+)-varfarin povećale su se 25% a za S(-)-varfarin 30%. Vrijednosti Cmax za R(+)-varfarin povećale su se 14% a za S(-)-varfarin 15%. U bolesnika koji istodobno uzimaju kumarine (kao što je varfarin) i Lojuxtu, INR treba odrediti prije nego što započnu uzimati Lojuxtu te redovito kontrolirati a dozu kumarinskih antikoagulansa prilagoditi kliničkoj indikaciji (vidjeti dio 4.4).

Fenofibrat, niacin i ezetimib

Pri primjeni lomitapida u stanju dinamičke ravnoteže prije mikroniziranog fenofibrata 145 mg, niacina s produljenim otpuštanjem 1 000 mg ili ezetimiba 10 mg, nisu opaženi nikakvi klinički značajni učinci na izloženost bilo kojem od tih lijekova. Kad se primjenjuju s Lojuxtom nisu potrebne prilagodbe doze.

Oralni kontraceptivi

Kada je lomitapid 50 primjenjivan u stanju dinamičke ravnoteže zajedno s kontraceptivima na bazi estrogena, nije opažen klinički važan ili statistički značajan utjecaj na farmakokinetiku komponenata peroralnog kontraceptiva (etinilestradiol i 17-deacetil norgestimat, metabolit norgestimata). Ne očekuje se da će lomitapid izravno utjecati na djelotvornost oralnih kontraceptiva na bazi estrogena; međutim, proljev i/ili povraćanje mogu smanjiti apsorpciju hormona. U slučajevima produljenog ili teškog proljeva i/ili povraćanja koji traju više od 2 dana, potrebne su dodatne kontracepcijske mjere koje treba upotrebljavati još 7 dana nakon nestanka simptoma.

P-gp supstrati

Lomitapid inhibira P-gp in vitro i može povećati apsorpciju supstrata P-gp-a. Istodobna primjena Lojuxte i supstrata P-gp-a (kao što su aliskiren, ambrisentan, kolhicin, dabigatran eteksilat, digoksin, everolimus, feksofenadin, imatinib, lapatinib, maravirok, nilotinib, posakonazol, ranolazin, saksagliptin, sirolimus, sitagliptin, talinolol, tolvaptan, topotekan) može povećati apsorpciju supstrata P-gp-a. Kada se primjenjuje istodobno s Lojuxtom valja razmotriti smanjenje doze supstrata P-gp-a.

In vitro procjena interakcije lijekova

Lomitapid inhibira CYP3A4. Lomitapid ne inducira CYP 1A2, 3A4 ili 2B6 te ne inhibira CYP 1A2, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 ili 2E1. Lomitapid nije supstrat P-gp-a ali inhibira P-gp. Lomitapid ne inhibira protein koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na lijekove (engl. breast cancer resistance protein, BCRP).

12

Primjena u žena reproduktivne dobi

Prije nego što se započne liječenje u žena reproduktivne dobi, potrebno je isključiti trudnoću, pružiti odgovarajuće savjetovanje o učinkovitim metodama kontracepcije te započeti učinkovitu kontracepciju. Bolesnice koje uzimaju peroralne kontraceptive na bazi estrogena treba upozoriti na mogući gubitak učinkovitosti u slučaju proljeva i/ili povraćanja. Potrebne su dodatne mjere kontracepcije do nestanka simptoma (vidjeti dio 4.5).

Trudnoća

Lijek Lojuxta kontraindiciran je u trudnoći. Nema pouzdanih podataka o njegovoj primjeni u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su razvojnu toksičnost (teratogenost, embriotoksičnost, vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se lomitapid u majčino mlijeko u ljudi. Zbog mogućih štetnih učinaka na temelju rezultata ispitivanja lomitapida na životinjama (vidjeti dio 5.3) potrebno je odlučiti treba li prekinuti dojenje ili terapiju lijekom, uzimajući u obzir važnost lijeka za majku.

Plodnost

Nisu opaženi štetni učinci na plodnost u ženki i mužjaka štakora kojima je davan lomitapid pri sistemskoj izloženosti (AUC) 4 do 5 puta višoj od maksimalno preporučene doze izloženosti za ljude (vidjeti dio 5.3).

Lojuxta malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najozbiljnije nuspojave tijekom liječenja bile su abnormalnosti jetrenih aminotransferaza (vidjeti dio 4.4).

Najčešće nuspojave bile su gastrointestinalni učinci. U kliničkom ispitivanju faze 3 gastrointestinalne nuspojave zabilježene su u 27 (93%) od 29 bolesnika. Proljev se pojavio u 79% bolesnika, mučnina u 65%, dispepsija u 38% a povraćanje u 34% bolesnika. Druge nuspojave zabilježene u najmanje 20% bolesnika uključuju abdominalnu bol, abdominalnu nelagodu, abdominalnu distenziju, konstipaciju i flatulenciju. Gastrointestinalne nuspojave javljale su se u ispitivanju češće za vrijeme faze povećanja doze, a smanjivale su se kad je bolesnicima utvrđena maksimalna podnošljiva doza lomitapida.

Gastrointestinalne nuspojave jakog intenziteta prijavilo je 6 (21%) od 29 bolesnika u kliničkom ispitivanju faze 3, a najčešće nuspojave bile su proljev (4 bolesnika, 14%), povraćanje (3 bolesnika, 10%), te abdominalna bol, distenzija i/ili nelagoda (2 bolesnika, 7%). Gastrointestinalne nuspojave su pridonijele prijevremenom prekidu sudjelovanja u ispitivanju u 4 (14%) bolesnika.

Najčešće prijavljivane nuspojave jakog intenziteta bile su proljev (4 ispitanika, 14%), povraćanje (3 bolesnika, 10%) te abdominalna distenzija i povišene vrijednosti ALT (za svaku nuspojavu 2 ispitanika, 7%).

13

Tablični popis nuspojava 3032760307035230327608408911

Nuspojave su navedene ispod prema klasifikaciji organskih sustava i prema učestalosti, prvo najčešće reakcije. Učestalost nuspojava definirana je kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nije poznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 3 navodi sve nuspojave zabilježe u 35 bolesnika liječenih u ispitivanju UP1001 faze 2 i ispitivanju UP1002/AEGR-733-005 faze 3 ili u njegovu nastavku, ispitivanje AEGR-733-012.

Tablica 3: Učestalost nuspojava u bolesnika s HoFH-om

14

903732-2273947Klasifikacija organskih sustava Učestalost Nuspojava Pretrage Vrlo često povišena alanin aminotransferaza povišena aspartat aminotransferaza smanjena težina Često povišen INR povišena razina alkalne fosfataze u krvi smanjena razina kalija u krvi smanjeni karoten poremećen INR poremećeni nalazi pretraga funkcije jetre produljeno protrombinsko vrijeme povišene transaminaze smanjen vitamin E smanjen vitamin K

Tablica 4 navodi sve nuspojave u ispitanika koji su primali monoterapiju lomitapida (N = 291) liječenih u ispitivanjima faze 2 provedenim u ispitanika s povišenim LDL kolesterolom (N = 462).

Tablica 4: Učestalosti nuspojava u bolesnika s povišenim LDL kolesterolom

15

903732-9084957Klasifikacija organskih sustava Učestalost Nuspojave Poremećaji probavnog sustava Vrlo često proljev mučnina flatulencija Često bol u gornjem dijelu trbuha abdominalna distenzija bol u trbuhu povraćanje nelagoda u trbuhu dispepsija eruktacija bol u donjem dijelu trbuha česta pražnjenja crijeva Manje često suha usta tvrda stolica gastroezofagealna refluksna bolest abdominalna osjetljivost nelagoda u epigastriju dilatacija želuca hematemeza krvarenje donjeg dijela probavnog sustava refluksni ezofagitis Poremećaji jetre i žuči Manje često hepatomegalija Poremećaji kože i potkožnog tkiva Manje često mjehurići na koži suha koža hiperhidroza Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Često mišićni grčevi Manje često artralgija mialgija bol u udovima oticanje zglobova trzanje mišića Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Manje često hematurija Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Često umor astenija Manje često bol u prsištu zimica brzo postizanje osjećaja sitosti poremećeno hodanje malaksalost pireksija Pretrage Često povišena alanin aminotransferaza povišena aspartat aminotransferaza povišeni jetreni enzimi poremećeni nalazi pretraga funkcije jetre smanjeni broj neutrofila smanjeni broj bijelih krvnih stanica Manje često smanjena težina povišen bilirubin u krvi povišena gama-glutamiltransferaza povišen postotak neutrofila proteini u mokraći produljeno protrombinsko vrijeme abnormalnosti testova plućne funkcije povišen broj bijelih krvnih stanica

16

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864352322833900684482853Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nema specifične terapije u slučaju predoziranja. U slučaju predoziranja, bolesnika treba liječiti simptomatski i uvesti potporne mjere po potrebi. Potrebno je pratiti jetrene testove. Nije vjerojatno da će hemodijaliza biti korisna jer se lomitapid u visokom postotku veže za proteine.

Ispitivanja na glodavacima su pokazala dobru podnošljivost jednostruke peroralne doze lomitapida ≥ 600 puta više od maksimalne preporučene doze u ljudi (1 mg/kg). Maksimalna doza

primijenjena u ljudi u kliničkim ispitivanjima bila je jednostruka doza od 200 mg; nije bilo nuspojava.

Farmakoterapijska skupina: pripravci koji modificiraju lipide, drugi pripravci koji modificiraju lipide, ATK oznaka: C10AX12

Mehanizam djelovanja

Lomitapid je selektivni inhibitor mikrosomalnog transportnog proteina (MTP), unutarstaničnog transportnog proteina za prijenos lipida koji se nalazi u lumenu endoplazmatskog retikuluma, a odgovoran je za vezivanje i prebacivanje pjedinačnih molekula lipida između membrana. MTP ima ključnu ulogu u sintezi lipoproteina koji sadrže apolipoprotein B u jetri i crijevima. Inhibicija MTP-a smanjuje sekreciju lipoproteina i cirkulirajućih koncentracija lipida koje prenose lipoproteini, uključujući kolesterol i trigliceride.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U otvorenom ispitivanju (UP1002/AEGR-733-005) s jednom skupinom ispitanika procjenjivala se djelotvornost i sigurnost lomitapida kada se primjenjivao istodobno s dijetom s niskim udjelom masti i drugim lijekovima za snižavanje lipida u odraslih bolesnika s HoFH-om. Pri uključivanju u ispitivanje, bolesnici su dobili upute da se od 6 tjedana prije početka ispitivanja do najmanje 26. tjedna pridržavaju dijete s niskim udjelom masti (< 20% kalorija iz masti) te da uzimaju svoju uobičajenu terapiju za snižavanje lipida, uključujući aferezu ako je primjenjivo. Doza lomitapida povećavala se od 5 mg do pojedinačno određene maksimalno podnošljive doze do 60 mg. Nakon 26. tjedna bolesnici su ostali na lomitapidu kako bi se odredili učinci dugotrajnije terapije, a bila im je dopuštena promjena osnovne terapije za snižavanje lipida. Ispitivanje je omogućilo ukupno 78 tjedana liječenja.

Bilo je uključeno 29 bolesnika, a ispitivanje do 78. tjedna završilo je 23 bolesnika. Uključeno je 16 muškaraca (55%) i 13 žena (45%) prosječne dobi od 30,7 godina u rasponu od 18 do 55 godina. Srednja doza lomitapida iznosila je 45 mg u 26. tjednu i 40 mg u 78. tjednu. U 26. tjednu, u populaciji predviđenoj za liječenje (ITT) srednja vrijednost postotka promjene vrijednosti LDL kolesterola u odnosu na početnu vrijednost LDL kolesterola iznosila je -40% (p < 0,001). Srednja vrijednost postotka promjene u odnosu na početne vrijednosti do 26. tjedna na temelju zadnjeg prenesenog opažanja (LOCF) za svaku procjenu prikazana je u slici 1.

17

Slika 1: Srednja vrijednost postotka promjene u odnosu na početnu za LDL kolesterol u glavnom ispitivanju učinkovitosti UP1002/AEGR-733-005 do 26. tjedna (primarni ishod), na temelju zadnjeg prenesenog opažanja za svaku procjenu (N = 29)

80391033473-8-17-25-38-39--43Srednja vrijednost postotka promjene LDL kolesterola od početne vrijednosti 0

-5

-10

-15

-20

-25

-30

-35

-40

40

-45

-50

Apsorpcija

Apsolutna peroralna bioraspoloživost lomitapida iznosi 7%. Apsorpcija nije ograničena prolazom djelatne tvari kroz intestinalnu barijeru ali je u najvećem djelu pod utjecajem prvog prolaska kroz jetru. Vršne koncentracije lomitapida u plazmi dosegnute su 4 - 8 sati nakon peroralne primjene. Pri peroralno primijenjenima pojedinačnim dozama u terapijskom rasponu, farmakokinetika lomitapida približno je proporcionalna dozi. Doze iznad 60 mg upućuju na tendenciju prema nelinearnosti i ne preporučuju se.

U višekratnom doziranju vrijednosti Cmax i AUC povećale su se približno proporcionalno dozi lomitapida. Vrijednosti Cmax i AUC povećale su se i nakon obroka s visokim udjelom masti (77% odnosno 58%) i nakon obroka s niskim udjelom masti (70% odnosno 28%). Nakupljanje lomitapida u plazmi bilo je u skladu s onim predviđenim za jednostruku dozu nakon peroralnih doza većih od

25 mg uzimanih jedanput na dan u trajanju do 4 tjedna. Interindividualna varijabilnost AUC-a lomitapida bila je približno 50%.

U stanju dinamičke ravnoteže akumulacija lomitapida bila je 2,7 uz 25 mg i 3,9 uz 50 mg.

Distribucija

Nakon intravenske primjene, volumen distribucije lomitapida bio je visok (srednja vrijednost = 1200 litara) unatoč visokom stupnju (> 99,8%) vezanja na proteine plazme. U

ispitivanjima na životinjama nađene su visoke koncentracije lomitapida u jetri (200 puta više).

Biotransformacija

Lomitapid se ekstenzivno metabolizira, uglavnom enzimom CYP3A4. Izoforme CYP-a 2E1, 1A2, 2B6, 2C8 i 2C19 uključene su u manjem opsegu, a izoforme 2D6 i 2C9 nisu uključene u metabolizam lomitapida.

Eliminacija

Nakon primjene doze radioaktivno obilježene peroralne otopine zdravim ispitanicima, 93% primijenjene doze nađeno je u mokraći i stolici. Približno 33% radioaktivnosti izlučeno je u mokraći kao metaboliti. Ostatak se izlučio u stolici, prvenstveno kao oksidirani metaboliti. Poluvijek eliminacije lomitapida bio je otprilike 29 sati.

Posebne populacije

Podaci pivotalnog kliničkog ispitivanja analizirani su s obzirom na utjecaj potencijalnih kovarijanata na izloženost lomitapidu. Od ispitivanih parametara (rasa, indeks tjelesne mase (BMI), spol, težina, dob), samo indeks tjelesne mase može se klasificirati kao potencijalna kovarijanta.

Dob i spol

Nije bilo klinički značajnog utjecaja dobi (od 18 do 64 godine) ili spola na farmakokinetiku lomitapida. Lomitapid nije ispitivan u bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih.

Rasa

Za bijelce ili latinoameričke bolesnike nije bila potrebna prilagodba doze. Nema dovoljno podataka da bi se moglo odrediti zahtijeva li Lojuxta prilagodbu doze u pripadnika drugih rasa. Međutim, budući

21

da se doza lijeka povećava u skladu sa sigurnošću i podnošljivošću za svakog bolesnika pojedinačno, ne preporučuje se prilagodba režima doziranja na temelju rase.

Insuficijencija bubrega

U populaciji s oštećenjem funkcije bubrega lomitapid je ispitan samo u bolesnika s terminalnim stadijem kroničnog bubrežnog zatajenja (engl. end-stage renal disease, ESRD). Farmakokinetičko ispitivanje u bolesnika s ESRD koji su bili na hemodijalizi pokazalo je povećanje srednje vrijednosti koncentracije lomitapida u plazmi od 36% u usporedbi sa zdravim kontrolnim ispitanicima. Terminalni poluvijek lomitapida nije se mijenjao.

Insuficijencija jetre

Otvoreno ispitivanje s jednostrukom dozom provedeno je kako bi se procijenila farmakokinetika doze lomitapida od 60 mg u zdravih dobrovoljaca s normalnom funkcijom jetre, u usporedbi s bolesnicima s blagim (Child-Pugh A) i umjerenim (Child-Pugh B) oštećenjem funkcije jetre. U usporedbi sa zdravim dobrovoljcima, u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, AUC i Cmax lomitapida bili su viši 164% odnosno 361%. U usporedbi sa zdravim dobrovoljcima, u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre, AUC i Cmax lomitapida bili su viši 47% odnosno 4%. Lijek Lojuxta nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (rezultat Child-Pugh 10 - 15).

Pedijatrijska populacija

Lomitapid nije ispitivan u djece mlađe od 18 godina.

U toksikološkim ispitivanjima peroralnih ponovljenih doza u glodavaca i pasa, glavni nalazi povezani s lijekom bili su akumulacija lipida u tankom crijevu i/ili jetri povezana sa smanjenjem razina serumskog kolesterola i/ili triglicerida. Te su promjene posljedica mehanizma djelovanja lomitapida. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u štakora i pasa, druge promjene vezane uz jetru uključivale su povećane serumske aminotransferaze, subakutne upale (samo štakori) i nekrozu pojedinačnih stanica. U 1-godišnjem ispitivanju ponovljenih doza u pasa nije bilo mikroskopskih promjena u jetri, iako su vrijednosti AST u serumu bile minimalno povišene u ženki.

Plućna histiocitoza opažena je u glodavaca. Snižene vrijednosti crvenih krvnih stanica te poikilocitoza i/ili anizocitoza opaženi su u pasa. Testikularna toksičnost opažena je u pasa tijekom ispitivanja u trajanju od 6 mjeseci, pri izloženosti 205 puta većoj od ljudske izloženosti (AUC) uz dozu od 60 mg. U 1-godišnjem ispitivanju u pasa nisu primijećeni štetni učinci na testisima pri izloženosti 64 puta većoj od izloženosti u ljudi uz 60 mg.

U ispitivanju prehrambene kancerogenosti provedenom u miševa, lomitapid je primjenjivan do 104 tjedna u rasponu doza od 0,3 do 45 mg/kg na dan. Opaženo je statistički značajno povećanje incidencije adenoma jetre i karcinoma pri dozama ≥ 1,5 mg/kg na dan u mužjaka (≥ 2 puta veća izloženost u odnosu na izloženost u ljudi uz 60 mg na dan na temelju AUC-a) i ≥ 7,5 mg/kg na dan u ženki (≥ 9 puta veća izloženost u odnosu na izloženost u ljudi uz 60 mg na dan na temelju AUC-a). Incidencije karcinoma tankog crijeva i/ili kombinacije adenoma i karcinoma (rijetki tumori u miševa) bili su značajno povećane pri dozama ≥ 15 mg/kg na dan u mužjaka (≥ 26 puta veća izloženost u odnosu na izloženost u ljudi uz 60 mg na dan na temelju AUC-a) i pri dozi od 15 mg/kg na dan u ženki (22 puta veća izloženost u odnosu na izloženost u ljudi uz 60 mg na dan na temelju AUC-a).

U ispitivanju oralne kancerogenosti u štakora, lomitapid je primjenjivan do 99 tjedana u dozama do 7,5 mg/kg na dan u mužjaka i 2,0 mg/kg na dan u ženki. Fokalna fibroza jetre opažena je u mužjaka i ženki, a cistična degeneracija jetre samo u mužjaka. U mužjaka koji su primali visoku dozu, incidencija adenoma acinarnih stanica pankreasa opažena je pri izloženosti 6 puta većoj od one u ljudi uz 60 mg na temelju AUC-a.

Lomitapid nije bio mutagen ili genotoksičan u bateriji ispitivanja in vitro i in vivo.

22

Lomitapid nije imao učinka na reproduktivnu funkciju ženki štakora pri dozama do 1 mg/kg ili mužjaka pri dozama do 5 mg/kg. Sistemske izloženosti lomitapidu pri tim dozama procijenjene su kao 4 puta veće (ženke) i 5 puta veće (mužjaci) od izloženosti u ljudi uz 60 mg na temelju AUC-a.

Lomitapid je bio teratogen u štakora u odsutnosti maternalne toksičnosti uz izloženost (AUC) za koju je procijenjeno da je dva puta veća od one u ljudi uz 60 mg. Nije bilo dokaza za embriofetalnu toksičnost u kunića pri dozi 3 puta većoj od maksimalne preporučene doze u ljudi (MRHD) od 60 mg na temelju tjelesne površine. Embriofetalna toksičnost opažena je u kunića u odsutnosti maternalne toksičnosti pri dozi ≥ 6,5 puta većoj od maksimalne preporučene doze u ljudi. U tvorova lomitapid je bio i maternalno toksičan i teratogen pri dozi < 1 puta većoj od maksimalne preporučene doze u ljudi.

Sadržaj kapsule:

škrob, prethodno geliran (kukuruzni) natrijev škroboglikolat (vrsta A) celuloza, mikrokristalična

laktoza hidrat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat

Ovojnica kapsule:

Lojuxta 5 mg, 10 mg tvrde kapsule želatina

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crveni (172)

Lojuxta 20 mg tvrde kapsule želatina

titanijev dioksid (E171)

Lojuxta 30 mg tvrde kapsule želatina

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crveni (172) željezov oksid, žuti (172)

Lojuxta 40 mg, 60 mg tvrde kapsule želatina

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, žuti (172)

Tinta za označavanje:

šelak

željezov oksid, crni (E172) propilenglikol

Nije primjenjivo.

23

3 godine.

Čuvati na temperaturi ispod 30 °C.

Bočicu čuvati čvrsto zatvorenu radi zaštite od vlage.

Bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) s pričvršćenim pokrovom od poliestera/aluminijske folije/kartona i navojnim polipropilenskim zatvaračem.

Veličine pakiranja: 28 kapsula

Nema posebnih zahtjeva.