Litfulo*

Litfulo je indiciran za liječenje teške alopecije areate u odraslih osoba i adolescenata u dobi od 12 godina i starijih (vidjeti dio 5.1).

Liječenje treba započeti i pratiti zdravstveni radnik iskusan u dijagnosticiranju i liječenju alopecije areate.

Doziranje

Preporučena doza je 50 mg jedanput na dan.

Omjer koristi i rizika liječenja treba iznova procjenjivati u pravilnim vremenskim razmacima za svaki pojedini slučaj.

Treba razmotriti prekid primjene lijeka kod bolesnika u kojih nema dokaza terapijske koristi nakon 36 tjedana.

2

Praćenje laboratorijskih nalaza

Preosjetljivost na djelatnu(e) tvar(i) ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Aktivne ozbiljne infekcije, uključujući tuberkulozu (vidjeti dio 4.4)

Teško oštećenje funkcije jetre (vidjeti dio 4.2) Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6)

Ozbiljne infekcije

Prijavljene su ozbiljne infekcije u bolesnika koji su primali ritlecitinib. Najčešće ozbiljne infekcije bile su apendicitis, infekcija COVID-19 (uključujući upalu pluća) i sepsa. Liječenje ritlecitinibom ne smije se započeti u bolesnika s aktivnom, ozbiljnom infekcijom (vidjeti dio 4.3).

8808721097Rizike i koristi liječenja treba razmotriti u bolesnika: s kroničnom ili rekurentnom infekcijom, koji su bili izloženi tuberkulozi,

s anamnezom ozbiljne ili oportunističke infekcije,

koji su boravili ili putovali u područja endemske tuberkuloze ili endemske mikoze, ili koji imaju osnovna stanja koja ih mogu učiniti sklonima infekciji.

Bolesnike treba pomno nadzirati radi mogućeg razvoja znakova i simptoma infekcije tijekom i nakon liječenja ritlecitinibom. Liječenje treba privremeno prekinuti ako bolesnik razvije ozbiljnu ili oportunističku infekciju. Bolesnik koji razvije novu infekciju tijekom liječenja ritlecitinibom mora se podvrgnuti neodgodivom i potpunom dijagnostičkom testiranju prikladnom za imunokompromitiranog bolesnika, potrebno je započeti odgovarajuću antimikrobnu terapiju te pomno nadzirati bolesnika. Ako se privremeno prekine primjena ritlecitiniba, može se nastaviti čim se infekcija stavi pod kontrolu.

Budući da općenito postoji veća incidencija infekcija u starijih osoba i populacije s dijabetesom, nužan je oprez pri liječenju starijih osoba i bolesnika s dijabetesom te treba obratiti osobitu pozornost na pojavu infekcija.

Tuberkuloza

Potrebno je provesti probir bolesnika na tuberkulozu prije početka terapije ritlecitinibom. Ritlecitinib se ne smije dati bolesnicima s aktivnom tuberkulozom (vidjeti dio 4.3). Terapiju protiv tuberkuloze treba započeti prije uvođenja terapije ritlecitinibom u bolesnika s novom dijagnozom latentne tuberkuloze ili prethodno neliječenom latentnom tuberkulozom. U bolesnika s negativnim testom na latentnu tuberkulozu koji su izloženi velikom riziku od tuberkuloze treba ipak uzeti u obzir terapiju protiv tuberkuloze prije uvođenja liječenja ritlecitinibom te ujedno treba uzeti u obzir i probir za bolesnike izložene velikom riziku od dobivanja tuberkuloze tijekom liječenja ritlecitinibom.

4

Reaktivacija virusa

Prijavljene su reaktivacije virusa, uključujući slučajeve reaktivacije virusa herpesa (npr. herpes zostera) (vidjeti dio 4.8). Ako se u bolesnika razvije herpes zoster, može se razmotriti privremeni prekid liječenja dok se epizoda ne povuče.

Probir na virusni hepatitis treba provesti u skladu s kliničkim smjernicama prije početka terapije ritlecitinibom. Bolesnici s dokazom prisustva infekcije virusom hepatitisa B ili C isključeni su iz ispitivanja s ritlecitinibom. Tijekom liječenja ritlecitinibom preporučuje se praćenje prema kliničkim smjernicama radi moguće reaktivacije virusnog hepatitisa. Ako postoji dokaz reaktivacije, potrebno je obratiti se specijalistu hepatologu za savjet.

Zloćudna bolest (uključujući nemelanomski rak kože)

Prijavljene su zloćudne bolesti, uključujući nemelanomski rak kože, u bolesnika koji su primali ritlecitinib.

Nije poznato može li selektivna inhibicija JAK3 biti povezana s nuspojavama inhibicije Janus kinaze (JAK) koja pretežno uključuje JAK1 i JAK2. U velikom, randomiziranom, aktivno kontroliranom ispitivanju tofacitiniba (još jedan inhibitor JAK-a) u bolesnika s reumatoidnim artritisom (RA), u dobi od 50 godina i starijih, s najmanje jednim dodatnim čimbenikom kardiovaskularnog rizika, kod primjene tofacitiniba zabilježena je veća stopa zloćudnih bolesti, osobito raka pluća, limfoma i nemelanomskog raka kože u usporedbi s primjenom inhibitora čimbenika nekroze tumora (engl. tumour necrosis factor, TNF).

Dostupni su ograničeni klinički podaci za procjenu moguće veze između izloženosti ritlecitinibu i razvoja zloćudnih bolesti. U tijeku su procjene dugoročne sigurnosti primjene. Trebaju se uzeti u obzir rizici i koristi liječenja ritlecitinibom prije uvođenja ili nastavka terapije u bolesnika s poznatom zloćudnom bolešću, isključujući uspješno liječen nemelanomski rak kože ili rak vrata maternice.

Za bolesnike koji su izloženi povećanom riziku od raka kože preporučuju se periodični pregledi kože.

Veliki kardiovaskularni štetni događaji, duboka venska tromboza i plućna embolija

Prijavljeni su događaji venske i arterijske tromboembolije, uključujući velike kardiovaskularne štetne događaje (engl. major adverse cardiovascular events, MACE), u bolesnika koji su primali ritlecitinib.

Nije poznato može li selektivna inhibicija JAK3 biti povezana s nuspojavama inhibicije JAK-a koja pretežno uključuje JAK1 i JAK2. U velikom, randomiziranom, aktivno kontroliranom ispitivanju tofacitiniba (još jedan inhibitor JAK-a) u bolesnika s RA-om, u dobi od 50 godina i starijih, s najmanje jednim dodatnim čimbenikom kardiovaskularnog rizika, kod primjene tofacitiniba, u usporedbi s primjenom inhibitora TNF-a, zabilježena je veća stopa MACE-a, definiranog kao smrt zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda i moždani udar bez smrtnog ishoda, te veća stopa venske tromboembolije ovisna o dozi, uključujući duboku vensku trombozu (engl. deep venous thrombosis, DVT) i plućnu emboliju (engl. pulmonary embolism, PE).

U tijeku su procjene sigurnosti dugoročne primjene ritlecitiniba. Ritlecitinib treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s poznatim čimbenicima rizika za razvoj tromboembolije. Preporučuje se trajni prekid primjene ritlecitiniba i neodgodivi ponovan pregled bolesnika u kojih se sumnja na pojavu tromboembolijskog događaja. Potrebno je uzeti u obzir rizike i koristi liječenja ritlecitinibom prije uvođenja terapije u bolesnika.

Neurološki događaji

U ispitivanju kronične toksičnosti u pasmine pasa bigl zabilježena je aksonalna distrofija povezana s primjenom ritlecitiniba (vidjeti dio 5.3). Liječenje ritlecitinibom treba trajno prekinuti u slučajevima u kojima dođe do pojave neuroloških simptoma nepoznatog uzroka.

5

Hematološke abnormalnosti

Liječenje ritlecitinibom bilo je povezano sa smanjenjima razina limfocita i trombocita (vidjeti dio 4.8). Prije uvođenja liječenja ritlecitinibom treba odrediti apsolutni broj limfocita i broj trombocita. Liječenje ritlecitinibom ne smije se uvesti u bolesnika s ABL-om < 0,5 × 103/mm3 ili brojem trombocita < 100 × 103/mm3. Nakon uvođenja liječenja ritlecitinibom preporučuje se privremeni ili trajni prekid liječenja ovisno o abnormalnostima ABL-a i broja trombocita (vidjeti dio 4.2). Određivanje ABL-a i broja trombocita preporučuje se 4 tjedna nakon uvođenja terapije ritlecitinibom te nakon toga prema rutinskoj obradi bolesnika.

Cijepljenja

Nema dostupnih podataka o odgovoru na cijepljenje u bolesnika koji primaju ritlecitinib. Treba izbjegavati primjenu živih atenuiranih cjepiva tijekom ili odmah prije liječenja ritlecitinibom. Prije uvođenja ritlecitiniba preporučuje se da bolesnici prime sva cjepiva, uključujući profilaktička cjepiva protiv herpes zostera, prema važećim smjernicama za cijepljenje.

Starije osobe

Podaci su ograničeni u bolesnika u dobi ≥ 65 godina. Pokazalo se da je dob čimbenik rizika za niži ABL u bolesnika u dobi ≥ 65 godina.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Laktoza

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Potencijal drugih lijekova za utjecaj na farmakokinetiku ritlecitiniba

Istodobna primjena višestrukih doza od 200 mg itrakonazola, snažnog inhibitora enzima CYP3A, povećala je površinu ispod krivulje (engl. area under curve, AUC)inf ritlecitiniba za približno 15 %. To se ne smatra klinički značajnim i stoga nije potrebna prilagodba doze kada se ritlecitinib primjenjuje istodobno s inhibitorima enzima CYP3A.

Istodobna primjena višestrukih doza od 600 mg rifampicina, snažnog induktora enzima CYP, smanjila je AUCinf ritlecitiniba za približno 44 %. To se ne smatra klinički značajnim i stoga nije potrebna prilagodba doze kada se ritlecitinib primjenjuje istodobno s induktorima enzima CYP.

Potencijal ritlecitiniba za utjecaj na farmakokinetiku drugih lijekova

Višestruke doze ritlecitiniba od 200 mg primijenjene jedanput na dan povećale su vrijednosti AUCinf i Cmax midazolama, supstrata enzima CYP3A4, za približno 2,7 odnosno 1,8 puta. Ritlecitinib je umjereni inhibitor enzima CYP3A. Nužan je oprez pri istodobnoj primjeni ritlecitiniba sa supstratima enzima CYP3A (npr. kinidinom, ciklosporinom, dihidroergotaminom, ergotaminom, pimozidom) kod kojih umjerene promjene u koncentraciji mogu dovesti do ozbiljnih nuspojava. Treba uzeti u obzir preporuke za prilagodbu doze za supstrate enzima CYP3A (npr. kolhicin, everolimus, takrolimus, sirolimus).

Višestruke doze ritlecitiniba od 200 mg primijenjene jedanput na dan povećale su vrijednosti AUCinf i Cmax kofeina, supstrata enzima CYP1A2, za približno 2,7 puta odnosno 1,1 put. Ritlecitinib je umjereni inhibitor enzima CYP1A2. Nužan je oprez pri istodobnoj primjeni ritlecitiniba s drugim supstratima enzima CYP1A2 (npr. tizanidinom) kod kojih umjerene promjene u koncentraciji mogu dovesti do ozbiljnih nuspojava. Treba uzeti u obzir preporuke za prilagodbu doze za supstrate enzima CYP1A2 (npr. teofilin, pirfenidon).

6

Istodobna primjena pojedinačne doze ritlecitiniba od 400 mg povećala je AUCinf sumatriptana (supstrata prijenosnika organskih kationa [engl. organic cation transporter, OCT]1) za približno 1,3 do 1,5 puta, u odnosu na dozu sumatriptana kada se primjenjuje sama. Povećanje izloženosti sumatriptanu ne smatra se klinički značajnim. Nužan je oprez pri istodobnoj primjeni ritlecitiniba sa supstratima OCT1 kod kojih male promjene u koncentraciji mogu dovesti do ozbiljnih nuspojava.

Ritlecitinib nije doveo do klinički značajnih promjena u izloženosti peroralnim kontraceptivima (npr. etinilestradiolu ili levonorgestrelu), supstratima enzima CYP2B6 (npr. efavirenzu), supstratima enzima CYP2C (npr. tolbutamidu) ili supstratima prijenosnika organskih aniona (engl. organic anion transporter, OAT)P1B1, proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistant protein, BCRP) i OAT3 (npr. rosuvastatinu).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih osoba.

Žene reproduktivne dobi

Ne preporučuje se koristiti ritlecitinib u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju. Žene reproduktivne dobi trebaju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Litfulo i još 1 mjesec nakon posljednje doze.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni ritlecitiniba u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ritlecitinib je u velikim dozama bio teratogen u štakora i kunića (vidjeti dio 5.3). Litfulo je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u životinja pokazuju da se ritlecitinib izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Rizik za novorođenčad/dojenčad se ne može isključiti. Lijek Litfulo je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Nije procijenjen učinak ritlecitiniba na plodnost u ljudi. Nije bilo učinaka na plodnost u štakora pri klinički značajnoj izloženosti (vidjeti dio 5.3).

Litfulo ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave su: proljev (9,2 %), akne (6,2 %), infekcije gornjih dišnih puteva (6,2%), koprivnjača (4,6 %), osip (3,8 %), folikulitis (3,1 %) i omaglica (2,3 %).

Tablični sažetak nuspojava

Ukupno je 1630 bolesnika liječeno ritlecitinibom s ukupno 3751 bolesnik-godine izloženosti. Tri placebom kontrolirana ispitivanja bila su integrirana (130 sudionika je primalo 50 mg svaki dan, a

7

213 sudionika placebo) radi procjene sigurnosti primjene ritlecitiniba u usporedbi s placebom, do 24 tjedana nakon uvođenja liječenja.

Sve nuspojave opažene u placebom kontroliranim ispitivanjima alopecije areate navedene su u

tablici 2 prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti, korištenjem sljedećih kategorija: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su poredane od više prema manje ozbiljnim.

880872916Ritlecitinib je bio primjenjivan u placebom kontroliranim ispitivanjima do pojedinačne peroralne doze od 800 mg i višekratnih peroralnih doza od 400 mg svaki dan tijekom 14 dana. Nisu bile utvrđene nikakve posebne toksičnosti. U slučaju predoziranja preporučuje se nadzirati bolesnika na znakove i simptome nuspojava (vidjeti dio 4.8). Ne postoji poseban protulijek za predoziranje ritlecitinibom. Liječenje mora biti simptomatsko i suportivno.

Farmakokinetički podaci do i uključujući pojedinačnu peroralnu dozu od 800 mg u zdravih odraslih dobrovoljaca pokazuju da se očekuje da će se više od 90 % primijenjene doze eliminirati unutar

48 sati.

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, Inhibitori Janus kinaze (JAK), ATK oznaka: L04AF08

Mehanizam djelovanja

Ritlecitinib ireverzibilno i selektivno inhibira Janus kinazu (JAK) 3 i obitelj tirozin kinaza izraženih u hepatocelularnom karcinomu (TEC) blokiranjem mjesta za vezanje adenozintrifosfata. U staničnom okruženju ritlecitinib specifično inhibira signaliziranje citokina sa zajedničkim γ-lancem (IL-2, IL-4, IL-7, IL-15 i IL-21) putem receptora za zajednički γ-lanac ovisnih o JAK3. Osim toga, ritlecitinib inhibira TEC obitelj kinaza, što dovodi do smanjene citolitičke aktivnosti NK stanica i

CD8+ T stanica.

Oba signalna puta, posredovana JAK3 i TEC obitelji, su uključena u patogenezu alopecije areate, iako još nije jasna potpuna patofiziologija.

Farmakodinamički učinci

Podskupine limfocita

U bolesnika s alopecijom areatom je liječenje ritlecitinibom bilo povezano s ranim, o dozi ovisnim smanjenjima apsolutnih razina limfocita, T-limfocita (CD3) i podskupina T-limfocita (CD4 i CD8). Nakon početnog smanjenja, razine su se djelomično oporavile i ostale stabilne do 48 tjedana. Nije opažena nikakva promjena kod B-limfocita (CD19) u nijednoj ispitivanoj skupini. Došlo je do ranog, o dozi ovisnog smanjenja u razini NK stanica (CD16/56) koje su ostale stabilne na niskoj razini do

48. tjedna.

Imunoglobulini

U bolesnika s alopecijom areatom liječenje ritlecitinibom nije bilo povezano s klinički značajnim promjenama u razinama imunoglobulina (Ig)G, IgM ili IgA do 48. tjedna, što ukazuje na izostanak sistemske humoralne imunosupresije.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost i sigurnost ritlecitiniba procijenjene su u pivotalnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju (ispitivanje AA-I) u bolesnika s alopecijom areatom, u

10

dobi od 12 godina i starijih, s gubitkom dlaka na vlasištu ≥ 50 %, uključujući totalnu alopeciju (alopecia totalis) i univerzalnu alopeciju (alopecia universalis). U ovom ispitivanju se ujedno procjenjivao odnos doza-odgovor za ritlecitinib. Razdoblje liječenja tijekom ispitivanja obuhvaćalo je placebom kontrolirano razdoblje od 24 tjedna i razdoblje produžetka od 24 tjedna. Ispitivanje AA-I procjenjivalo je ukupno 718 bolesnika randomiziranih kako bi tijekom 48 tjedana primali jedan od sljedećih režima liječenja: 1) 200 mg jedanput na dan tijekom 4 tjedna, nakon čega slijedi 50 mg jedanput na dan tijekom 44 tjedna; 2) 200 mg jedanput na dan tijekom 4 tjedna, nakon čega slijedi

30 mg jedanput na dan tijekom 44 tjedna; 3) 50 mg jedanput na dan tijekom 48 tjedana; 4) 30 mg jedanput na dan tijekom 48 tjedana; 5) 10 mg jedanput na dan tijekom 48 tjedana; 6) placebo tijekom 24 tjedna, nakon čega slijedi 200 mg jedanput na dan tijekom 4 tjedna i 50 mg jedanput na dan tijekom 20 tjedana ili 7) placebo tijekom 24 tjedna, nakon čega slijedi 50 mg tijekom 24 tjedna.

U ovom ispitivanju se kao primarni ishod ocjenjivao udio ispitanika koji su postigli rezultat na ljestvici za ocjenu težine alopecije (engl. Severity of Alopecia Tool, SALT) od ≤ 10 (90 % ili više vlasišta prekriveno dlakama) u 24. tjednu. Osim toga, u ovom se ispitivanju kao ključni sekundarni ishod ocjenjivao odgovor na ljestvici bolesnikovog općeg dojma promjene (engl. Patient’s Global Impression of Change, PGI-C) u 24. tjednu te su se ujedno kao sekundarni ishodi ocjenjivali rezultat na ljestvici SALT ≤ 20 (80 % ili više vlasišta prekriveno dlakama) u 24. tjednu i poboljšanja u ponovnom rastu obrva i/ili trepavica u 24. tjednu.

Početne značajke

Bolesnici ili bolesnice u dobi od 12 godina i stariji ocijenjeni su u ispitivanju AA-I. Svi bolesnici su imali alopeciju areatu s ≥ 50 % gubitka dlaka na vlasištu (rezultat na ljestvici SALT ≥ 50) bez dokaza o ponovnom rastu terminalne dlake unutar prethodnih 6 mjeseci i s trenutnom epizodom gubitka dlaka na vlasištu u trajanju od ≤ 10 godina i bez ikakvog drugog poznatog uzroka gubitka dlake (npr. androgena alopecija).

U svim ispitivanim skupinama 62,1 % ispitanika su bile žene, 68,0 % su bili pripadnici bijele rase, 25,9 % su bili Azijati, dok je 3,8 % bilo pripadnika crne rase ili Amerikanaca afričkog porijekla. Srednja vrijednost dobi bolesnika iznosila je 33,7 godina te su većina bolesnika (85,4 %) bile odrasle osobe (≥ 18 godina). Ukupno je 105 (14,6 %) bolesnika u dobi od 12 do < 18 godina i

20 (2,8 %) bolesnika u dobi od 65 godina i starijih bilo uključeno u ispitivanje. Srednja vrijednost (SD) početnog apsolutnog rezultata na ljestvici SALT kretala se u rasponu od 88,3 (16,87) do

93,0 (11,50) u svim ispitivanim skupinama. Među bolesnicima koji na početku ispitivanja nisu imali totalnu alopeciju/univerzalnu alopeciju, srednja vrijednost rezultata na ljestvici SALT kretala se u rasponu od 78,3 do 87,0. U svim ispitivanim skupinama većina bolesnika imala je abnormalne obrve (83,0 %) i trepavice (74,7 %) na početku ispitivanja. Medijan trajanja od postavljanja dijagnoze alopecije areate iznosio je 6,9 godina, dok je medijan trajanja trenutne epizode alopecije areate iznosio 2,5 godina. Randomizacija bolesnika bila je stratificirana prema statusu totalne alopecije/univerzalne alopecije, pri čemu je 46 % bolesnika razvrstano u skupinu s totalnom alopecijom/univerzalnom alopecijom na temelju početnog rezultata na ljestvici SALT od 100.

Klinički odgovor

Značajno veći udio bolesnika je postigao odgovor na ljestvici SALT ≤ 10 kod primjene 50 mg ritlecitiniba u usporedbi s placebom u 24. tjednu (tablica 3). Stopa odgovora na ljestvici SALT ≤ 10 kod primjene 50 mg ritlecitiniba dodatno se povećala u 48. tjednu (slika 1).

Značajno veći udio bolesnika je postigao odgovor na ljestvici PGI-C kod primjene 50 mg ritlecitiniba u usporedbi s placebom u 24. tjednu (tablica 3), sa stopama odgovora koje su se nastavile povećavati do 48. tjedna (slika 1).

Značajno veći udio bolesnika je postigao odgovor na ljestvici SALT ≤ 20 kod primjene 50 mg ritlecitiniba u usporedbi s placebom u 24. tjednu (tablica 3). Stopa odgovora na ljestvici SALT ≤ 20 dodatno se povećala u 48. tjednu.

11

Poboljšanja u ponovnom rastu obrva i/ili trepavica primijećena su u 24. tjednu (tablica 3) kod primjene 50 mg ritlecitiniba među bolesnicima s abnormalnim obrvama i/ili trepavicama na početku ispitivanja, uz dodatna povećanja primijećena u 48. tjednu.39639243792347

Učinci liječenja u 24. tjednu u podskupinama (dob, spol, rasa, područje, tjelesna težina, trajanje bolesti od postavljanja dijagnoze, trajanje trenutne epizode, prethodno farmakološko liječenje) podudarali su se s rezultatima u ukupnoj ispitivanoj populaciji. Učinci liječenja u 24. tjednu u podskupini s totalnom alopecijom/univerzalnom alopecijom bili su manji u usporedbi s onima zabilježenim u podskupini bez totalne alopecije/univerzalne alopecije. Učinci liječenja u 24. tjednu u adolescenata u dobi od 12 do manje od 18 godina podudarali su se s rezultatima u ukupnoj ispitivanoj populaciji.

Apsorpcija

Apsolutna peroralna bioraspoloživost ritlecitiniba iznosi oko 64 %. Na temelju peroralne i intravenske primjene označene djelatne tvari, relativni urinarni povrat (peroralno/intravenski) označenih spojeva iznosio je oko 89 %, što ukazuje na apsorpciju velikog udjela (fa). Vršne koncentracije u plazmi postignute su unutar 1 sata nakon primjene višekratnih peroralnih doza. Hrana nema klinički značajan utjecaj na opseg apsorpcije ritlecitiniba, jer je obrok s visokim udjelom masti smanjio Cmax ritlecitiniba za ~ 32 % i povećao AUCinf za ~ 11 %. U placebom kontroliranim ispitivanjima ritlecitinib se primjenjivao bez obzira na jela (vidjeti dio 4.2).

In vitro je ritlecitinib supstrat P-glikoproteina (P-gp) i BCRP-a. Međutim, budući da se veliki udio ritlecitiniba apsorbira (fa) uz povećanja vrijednosti Cmax i AUC proporcionalna povećanju doze (raspon pojedinačne doze od 20 do 200 mg), ne očekuje se da će P-gp i BCRP imati značajan utjecaj na apsorpciju ritlecitiniba.

Distribucija

Nakon intravenske primjene, volumen distribucije ritlecitiniba iznosi oko 74 l. Približno 14 % cirkulirajućeg ritlecitiniba vezano je na proteine plazme, primarno albumin. Omjer distribucije ritlecitiniba u krvi/plazmi iznosi 1,62. Ritlecitinib je kovalentni inhibitor za kojeg se pokazalo da se veže za proteine koji nisu bili ciljni, kao što su MAP2K7, DOCK10, albumin, CYP1A2, CYP3A, UGT1A1 i UGT1A4, od kojih neki možda imaju klinički značaj u interakcijama lijekova (vidjeti dio 4.5).

Biotransformacija

Višestruke izoforme glutation-S-transferaze (GST: citosolni GST A1/3, M1/3/5, P1, S1, T2, Z1 i mikrosomalni membranski proteini u metabolizmu eikosanoida i glutationa [MAPEG]1/2/3) i

enzimi CYP (CYP3A, CYP2C8, CYP1A2 i CYP2C9) posreduju u metabolizmu ritlecitiniba, pri čemu nijedan put klirensa ne pridonosi s više od 25 %. Stoga nije vjerojatno da će lijekovi koji inhibiraju selektivni metabolički put utjecati na sistemsku izloženost ritlecitinibu. Nije vjerojatno da će posebni inhibitori prijenosnika dovesti do klinički značajnih promjena u bioraspoloživosti ritlecitiniba.

13

880872-160147U ispitivanju radioaktivnog obilježavanja u ljudi, ritlecitinib je bio najrasprostranjenija cirkulirajuća vrsta (30,4 % cirkulirajuće radioaktivnosti) nakon peroralne primjene, s glavnim metabolitom konjugatom cisteina M2 (16,5 %), koji je farmakološki neaktivan.

Eliminacija

Ritlecitinib se primarno eliminira putem mehanizama metaboličkog klirensa, pri čemu se približno 4 % doze izlučuje kao nepromijenjena djelatna tvar u urinu. Približno 66 % radioaktivno obilježene doze ritlecitiniba izlučuje se u urinu, a 20 % u stolici. Nakon višekratnih peroralnih doza, stanje

dinamičke ravnoteže je bilo postignuto do približno 4. dana zbog promjenjive farmakokinetike. Čini se da se farmakokinetički parametri AUCtau i Cmax u stanju dinamičke ravnoteže povećavaju približno proporcionalno povećanju doze do 200 mg, sa srednjom vrijednošću terminalnog poluvijeka koja se kreće u rasponu od 1,3 do 2,3 sata.

Posebne populacije

Tjelesna težina, spol, genotip, rasa i dob

Tjelesna težina, spol, GST P1, M1 i T1 genotip, rasa i dob nisu imali klinički značajan učinak na izloženost ritlecitinibu.

Adolescenti (≥ 12 do < 18 godina)

Na temelju analize populacijske farmakokinetike, nije bilo klinički značajne razlike u izloženosti ritlecitinibu u bolesnika adolescenata u usporedbi s odraslim bolesnicima.

Pedijatrijska populacija (< 12 godina)

Farmakokinetika ritlecitiniba u djece mlađe od 12 godina nije još ustanovljena.

Oštećenje funkcije bubrega

Vrijednosti AUC24 i Cmax u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije [engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR] < 30 ml/min) bile su oko 55 % odnosno 44 % veće u usporedbi s izjednačenim sudionicima s normalnom funkcijom

bubrega. To je potvrđeno analizom populacijske farmakokinetike. Te razlike se ne smatraju klinički značajnim. Ritlecitinib nije ispitan u bolesnika s blagim (eGFR 60 do < 90 ml/min) ili umjerenim (eGFR 30 do < 60 ml/min) oštećenjem funkcije bubrega. Međutim, na temelju rezultata dobivenih u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, ne očekuje se klinički značajno povećanje izloženosti ritlecitinibu u tih bolesnika. eGFR i klasifikacija statusa bubrežne funkcije sudionika obavljena je primjenom formule modifikacije prehrane u bubrežnoj bolesti (engl. Modification of Diet in Renal Disease, MDRD).

Na temelju gore navedenih razmatranja, nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega. Ritlecitinib nije ispitan u bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega odnosno u bolesnika s presađenim bubregom (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s umjerenim (Child-Pugh stadij B) oštećenjem funkcije jetre zabilježeno je 18,5 %-tno povećanje u vrijednosti AUC24 ritlecitiniba u usporedbi sa sudionicima s normalnom funkcijom jetre. Ritlecitinib nije ispitan u bolesnika s blagim (Child-Pugh stadij A) oštećenjem funkcije jetre. Međutim, na temelju rezultata dobivenih u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, ne očekuje se klinički značajno povećanje izloženosti ritlecitinibu u tih bolesnika. Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2). Ritlecitinib nije ispitan u bolesnika s teškim (Child-Pugh stadij C) oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3).

14

Opća toksičnost

U nekliničkim ispitivanjima toksičnosti zabilježeni su smanjen broj limfocita i smanjena limfoidna celularnost organa i tkiva imunološkog i hematolimfopoetskog sustava te su pripisani farmakološkim svojstvima (inhibicija JAK3/TEC-a) ritlecitiniba.

Kronična primjena ritlecitiniba u pasmine pasa bigl dovela je do pojave aksonalne distrofije pri sistemskim izloženostima najmanje 7,4 puta većim od očekivanih izloženosti u bolesnika liječenih s 50 mg na dan (na bazi vrijednosti AUC24 nevezanog lijeka). Aksonalna distrofija je vjerojatno povezana s vezanjem na proteine u neuronima koji nisu bili ciljni. Nije poznato pojavljuje li se aksonalna distrofija u pasa pri nižim sistemskim izloženostima. Pri sistemskoj izloženosti koja je bila 33 puta veća od očekivane izloženosti u bolesnika liječenih s 50 mg na dan (na bazi vrijednosti AUC24 nevezanog lijeka), aksonalna distrofija je bila povezana s neurološkim gubitkom sluha. Iako se pokazalo da su ti nalazi reverzibilni nakon prekida doziranja ritlecitiniba u pasa, ne može se u potpunosti isključiti rizik za bolesnike pri režimu kroničnog doziranja (vidjeti dio 4.4).

Genotoksičnost

Ritlecitinib nije bio mutagen u bakterijskom testu mutagenosti (Amesov test). Ritlecitinib nije aneugen niti klastogen pri izloženosti 130 puta većoj od maksimalne preporučene doze za ljude (engl. maximum recommended human dose, MRHD) prema AUC-u nevezanog lijeka na temelju rezultata in vivo mikronukleus testa koštane srži štakora.

Kancerogenost

Nije zabilježen dokaz tumorogenosti u 6-mjesečnih Tg.ras H2 miševa koji su primali ritlecitinib pri izloženosti 11 puta većoj od MRHD-a na temelju AUC-a nevezanog lijeka. U 2-godišnjem ispitivanju kancerogenosti u štakora, zabilježena je veća incidencija benignih timoma u ženki štakora i benignih folikularnih adenoma štitnjače u mužjaka štakora nakon primjene ritlecitiniba pri izloženosti 29 puta većoj od MRHD-a na temelju AUC-a nevezanog lijeka. Pri ovoj izloženosti ritlecitinibu ne može se isključiti veća incidencija zloćudnih timoma u ženki štakora. Nisu zabilježeni timomi ili folikularni adenomi štitnjače povezani s primjenom ritlecitiniba pri izloženosti 6,3 puta većoj od MRHD-a na temelju AUC-a nevezanog lijeka.

Reproduktivna i razvojna toksičnost

Ritlecitinib nije imao učinke na plodnost ženki štakora pri izloženosti 55 puta većoj od MRHD-a na temelju AUC-a nevezanog lijeka. Zabilježeni su učinci na plodnost mužjaka štakora (veći predimplantacijski gubitak koji dovodi do manjeg broja implantacijskih mjesta i odgovarajuće manje veličine legla prethodno neliječenih ženki koje su se parile s mužjacima koji su primili ritlecitinib) pri izloženosti 55 puta većoj od MRHD-a na temelju AUC-a nevezanog lijeka. Nisu zabilježeni učinci na plodnost mužjaka pri izloženosti 14 puta većoj od MRHD-a na temelju AUC-a nevezanog lijeka. Nisu zabilježeni učinci na spermatogenezu (broj spermija, stopa proizvodnje spermija, pokretljivost i morfologija) pri bilo kojoj dozi u ispitivanju plodnosti štakora.

U ispitivanju embriofetalnog razvoja u gravidnih ženki štakora, peroralna primjena ritlecitiniba od

6. do 17. dana gestacije dovela je do skeletnih malformacija i varijacija u fetusa te niže tjelesne težine fetusa pri izloženosti jednakoj ili većoj od 49 puta AUC nevezanog lijeka kod MRHD-a (vidjeti

dio 4.3). Nije bilo učinaka na embriofetalni razvoj pri izloženosti 16 puta većoj od AUC-a nevezanog lijeka kod MRHD-a.

U ispitivanju embriofetalnog razvoja u gravidnih ženki kunića, peroralna primjena ritlecitiniba od

7. do 19. dana gestacije dovela je do niže srednje vrijednosti tjelesne težine fetusa i većih incidencija visceralnih malformacija, skeletnih malformacija i skeletnih varijacija pri izloženosti 55 puta većoj od

15

AUC-a nevezanog lijeka kod MRHD-a (vidjeti dio 4.3). Nije bilo učinaka na embriofetalni razvoj pri izloženosti 12 puta većoj od AUC-a nevezanog lijeka kod MRHD-a.

U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja štakora, peroralna primjena ritlecitiniba od 6. dana gestacije do 20. dana dojenja dovela je do razvojne toksičnosti koja je obuhvaćala manje postnatalno preživljenje, nižu tjelesnu težinu mladunčadi i sekundarna razvojna kašnjenja pri izloženosti 41 put većoj od AUC-a nevezanog lijeka kod MRHD-a (vidjeti dio 4.3). Uzgojene ženke F1 generacije imale su manje srednje vrijednosti brojeva žutih tijela pri izloženosti 41 put većoj od AUC-a nevezanog lijeka kod MRHD-a. Nije bilo učinaka na prenatalni i postnatalni razvoj pri izloženosti 14 puta većoj od AUC-a nevezanog lijeka kod MRHD-a.

U ispitivanju toksičnosti u mladih štakora, peroralna primjena ritlecitiniba od 10. do 60. postnatalnog dana (usporedivo s ljudskom dobi od dojenčeta do adolescenta) nije bila povezana s učincima na živčani ili koštani sustav.

Laktacija

Nakon primjene ritlecitiniba za vrijeme laktacije u ženki štakora, koncentracije ritlecitiniba u mlijeku su s vremenom postale veće od onih u plazmi, pri čemu je utvrđena srednja vrijednost omjera AUC-a u mlijeku i plazmi iznosila 2,2 (vidjeti dio 4.3).

Sadržaj tvrde kapsule

Mikrokristalična celuloza Laktoza hidrat Krospovidon Gliceroldibehenat

Ovojnica tvrde kapsule

Hipromeloza (E464) Titanijev dioksid (E171) Žuti željezov oksid (E172)

Boja Brilliant Blue FCF (E133)

Tinta za označavanje

Šelak Propilenglikol

Koncentrirana otopina amonijaka Crni željezov oksid (E172) Kalijev hidroksid

Nije primjenjivo.

3 godine

16

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Bočica od polietilena visoke gustoće (engl. high-density polyethylene, HDPE) sa silika gelom kao sredstvom za sušenje i polipropilenskim zatvaračem, koja sadrži 28 tvrdih kapsula.

OPA/Al/PVC/Al blisteri koji sadrže 10 tvrdih kapsula. Jedno pakiranje sadrži 30 ili 90 tvrdih kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Litfulo sadrži djelatnu tvar ritlecitinib. Koristi se za liječenje teške alopecije areate u odraslih osoba i adolescenata u dobi od 12 godina i starijih. Alopecija areata je bolest kod koje vlastiti imunološki sustav tijela napada folikule dlake, što uzrokuje upalu koja dovodi do gubitka dlake na vlasištu, licu i/ili drugim dijelovima tijela.

Litfulo djeluje na način da smanjuje aktivnost enzima koji se zovu JAK3 i TEC kinaze te su uključeni u upalu folikula dlake. To smanjuje upalu, čime dolazi do ponovnog rasta dlake u bolesnika s alopecijom areatom.

Nemojte uzimati Litfulo

- ako ste alergični na ritlecitinib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). - ako imate aktivnu ozbiljnu infekciju, uključujući tuberkulozu.

- ako imate teške probleme s jetrom,

- ako ste trudni ili dojite (pogledajte dio „Trudnoća, kontracepcija, dojenje i plodnost“).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije i tijekom liječenja lijekom Litfulo:

- ako imate infekciju (mogući znakovi mogu biti: vrućica, znojenje, zimica, bolovi u mišićima, kašalj, nedostatak zraka, krv u iskašljaju, gubitak tjelesne težine, proljev, bol u trbuhu, osjećaj pečenja pri mokrenju, češće mokrenje nego što je to uobičajeno, osjećaj velikog umora). Litfulo

može smanjiti sposobnost Vašeg organizma da se bori protiv infekcija i može pogoršati postojeću infekciju ili Vas učiniti podložnijim novim infekcijama.

- ako imate dijabetes ili ste stariji od 65 godina, možda ćete imati povećani rizik od infekcija

- ako imate ili ste imali tuberkulozu ili ste bili u bliskom kontaktu s nekim s tuberkulozom ili ako boravite ili putujete u područja u kojima je tuberkuloza vrlo česta. Vaš liječnik će Vas testirati na tuberkulozu prije početka terapije lijekom Litfulo i može Vas ponovno testirati tijekom terapije.

- ako ste ikad imali infekciju herpesom (kao što su vodene kozice ili herpes zoster), jer Litfulo može omogućiti da se ona vrati. Obavijestite svog liječnika ako dobijete bolan osip na koži s mjehurićima jer to može biti znak herpes zostera.

- ako ste ikad imali hepatitis B ili hepatitis C. Vaš liječnik će Vas testirati na hepatitis prije početka terapije lijekom Litfulo i može Vas ponovno testirati tijekom terapije.

- ako imate ili ste imali rak. Nije jasno povećava li Litfulo rizik od dobivanja raka te će Vaš liječnik razmotriti s Vama je li liječenje ovim lijekom prikladno i hoće li liječnički pregledi, koji uključuju redovite preglede kože, biti potrebni tijekom liječenja.

- ako ste imali krvne ugruške u venama nogu (duboka venska tromboza) ili plućima (plućna embolija). Obavijestite svog liječnika ako Vam noga bude bolna i otečena, ako imate bol u prsnom košu ili nedostatak zraka jer to mogu biti znakovi krvnih ugrušaka u venama.

- ako ste imali krvne ugruške u arteriji oka (okluzija retinalne arterije) ili srca (srčani udar). Obavijestite svog liječnika ako primijetite akutne promjene u Vašem vidu (mutan vid, djelomičan ili potpun gubitak vida), bol u prsnom košu ili nedostatak zraka, jer te promjene mogu biti znak postojanja krvnih ugrušaka u arterijama.

- ako ste se nedavno cijepili (imunizacija) ili se planirate cijepiti. To je zbog toga jer se ne preporučuje primjena određenih cjepiva (živa cjepiva) tijekom liječenja lijekom Litfulo. Prije početka liječenja lijekom Litfulo provjerite s Vašim liječnikom jeste li primili sva cjepiva i trebate li primiti dodatna cjepiva, uključujući cjepivo za herpes zoster.

- ako ste dobili simptome nepoznatog uzroka zbog problema sa živčanim sustavom tijekom uzimanja lijeka Litfulo. Liječnik će razgovarati s Vama o tome treba li liječenje trajno prekinuti.

Dodatne pretrage praćenja

Liječnik će Vam obaviti krvne pretrage kako bi provjerio imate li nizak broj bijelih krvnih stanica ili nizak broj trombocita prije i oko 4 tjedna nakon početka liječenja lijekom Litfulo i može prilagoditi Vaše liječenje ako to bude potrebno.

Djeca

Ovaj lijek nije odobren za korištenje u djece mlađe od 12 godina jer sigurnost primjene i koristi lijeka Litfulo nisu ustanovljene u ovoj dobnoj skupini.

Drugi lijekovi i Litfulo

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Posebice, obavijestite svog liječnika ili ljekarnika prije nego uzmete lijek Litfulo ako uzimate neki od lijekova za liječenje:

- tjeskobe ili poremećaja spavanja (kao što je midazolam), - problema sa srčanim ritmom (kao što je kinidin),

- gihta (kao što je kolhicin),

- odbacivanja presađenog organa (kao što su: ciklosporin, everolimus, takrolimus i sirolimus), - migrene (kao što su dihidroergotamin i ergotamin),

- shizofrenije i kronične psihoze (kao što je pimozid), - astme (kao što je teofilin),

- grčeva u mišićima (kao što je tizanidin),

- idiopatske plućne fibroze (kao što je pirfenidon).

Litfulo može povećati količinu ovih lijekova u Vašoj krvi.

Ako se bilo što gore navedeno odnosi na Vas ili ako niste sigurni, obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete lijek Litfulo.

Trudnoća, kontracepcija, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Kontracepcija u žena

Ako ste žena reproduktivne dobi, morate koristiti učinkovitu metodu kontracepcije tijekom liječenja lijekom Litfulo i tijekom najmanje jednog mjeseca nakon posljednje doze. Liječnik Vam može preporučiti prikladne metode sprječavanja začeća.

Trudnoća

Nemojte koristiti Litfulo ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete. Ovaj lijek može naškoditi djetetu u razvoju. Odmah obavijestite svog liječnika ako zatrudnite ili mislite da ste zatrudnjeli tijekom liječenja.

Dojenje

Nemojte koristiti Litfulo dok dojite jer nije poznato prelazi li ovaj lijek u majčino mlijeko ili utječe li na dojenčad. Vi i Vaš liječnik trebate odlučiti hoćete li dojiti ili koristiti ovaj lijek.

Plodnost

Nije poznato smanjuje li lijek Litfulo plodnost u žena i muškaraca reproduktivne dobi.

Upravljanje vozilima i strojevima

Lijek Litfulo ne utječe ili ima ograničen utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Litfulo sadrži laktozu

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se svom liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Preporučena doza je 50 mg primijenjena jedanput na dan kroz usta.

Trebate progutati cijelu kapsulu s vodom. Ne smijete otvarati, zdrobiti ili žvakati kapsulu prije nego je progutate, jer time možete promijeniti količinu lijeka koji uđe u Vaše tijelo.

Možete uzeti kapsulu s hranom ili bez nje.

Ako uzmete više lijeka Litfulo nego što ste trebali

Ako uzmete više lijeka Litfulo nego što ste trebali, javite se svom liječniku. Možete dobiti neke od nuspojava opisanih u dijelu 4.

Ako ste zaboravili uzeti lijek Litfulo

- Ako propustite uzeti dozu, uzmite je čim se sjetite, osim ako je preostalo manje od 8 sati do Vaše sljedeće doze.

- Ako je preostalo manje od 8 sati do Vaše sljedeće doze, samo preskočite propuštenu dozu i uzmite svoju sljedeću dozu kao i obično, prema rasporedu.

- Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu kapsulu.

Ako prestanete uzimati lijek Litfulo

Ne smijete prestati uzimati lijek Litfulo bez konzultacija sa svojim liječnikom.

Ako trebate prestati uzimati lijek Litfulo na kratko vrijeme (ne dulje od 6 tjedana), rizik da ćete izgubiti dlake na vlasištu je nizak.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ozbiljne nuspojave

Obavijestite svog liječnika i odmah zatražite liječničku pomoć ako dobijete bilo koje znakove: - herpes zostera, bolnog osipa na koži s mjehurićima sa ili bez vrućice,

- koprivnjače, osipa na koži koji svrbi.

Druge nuspojave

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba) - Infekcije nosa, grla ili dušnika

- Proljev

- Omaglica - Akne

- Osip (osim koprivnjače i herpes zostera)

- Upala (oticanje) folikula dlaka koja može svrbjeti ili biti bolna (folikulitis)

- Povećanje razina enzima poznatog pod nazivom kreatin fosfokinaza koje se pokazuje u krvnim pretragama (povećana razina kreatin fosfokinaze u krvi)

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

- Nizak broj trombocita koji se pokazuje na krvnim pretragama (smanjen broj trombocita)

- Nizak broj bijelih krvnih stanica koji se pokazuje na krvnim pretragama (smanjen broj limfocita) - Povećanje razine jetrenih enzima u krvi (povećane vrijednosti ALT-a i AST-a)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji, boci ili blisteru iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što lijek Litfulo sadrži

- Djelatna tvar je ritlecitinib.

Jedna tvrda kapsula sadrži 50 mg ritlecitiniba u obliku ritlecitinibtosilata.

- Drugi sastojci su:

Sadržaj tvrde kapsule: mikrokristalična celuloza, laktoza hidrat, krospovidon, gliceroldibehenat (pogledajte dio 2., „Lijek Litfulo sadrži laktozu hidrat“).

Ovojnica tvrde kapsule: hipromeloza (E464), titanijev dioksid (E171), žuti željezov oksid (E172), boja Brilliant Blue FCF (E133).

Tinta za označavanje: šelak, propilenglikol, koncentrirana otopina amonijaka, crni željezov oksid (E172), kalijev hidroksid.

Kako lijek Litfulo izgleda i sadržaj pakiranja

Litfulo 50 mg neprozirne tvrde kapsule imaju žuto tijelo s plavom kapicom, približne su duljine od 16 mm i širine od 6 mm te je na tijelu otisnuto „RCB 50“, a na kapici „Pfizer“ u crnoj boji.

Tvrde kapsule od 50 mg dostupne su u bočicama od polietilena visoke gustoće s polipropilenskim zatvaračem, koje sadrže 28 tvrdih kapsula, ili u OPA/Al/PVC/Al blisterima, koji sadrže 30 ili 90 tvrdih kapsula. Bočica sadrži silika gel kao sredstvo za sušenje kako bi kapsule ostale suhe. Nemojte progutati silika gel koji služi kao sredstvo za sušenje.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles

Belgija

Proizvođač

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1

79108 Freiburg Im Breisgau Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer NV/SA

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Bъlgariя

Pfaйzer Lюksemburg SARL, Klon Bъlgariя Tel.: +359 2 970 4333

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel: +370 5 251 4000

Magyarország Pfizer Kft.

Tel.: + 36 1 488 37 00

Česká republika Pfizer, spol. s r.o.

Tel: +420 283 004 111

Danmark Pfizer ApS

Tlf: +45 44 20 11 00

Deutschland

PFIZER PHARMA GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000

Eesti

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500

Ελλάδα

Pfizer Ελλάς A.E. Τηλ: +30 210 6785800

España Pfizer, S.L.

Tel: +34 91 490 99 00

France Pfizer

Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Hrvatska

Pfizer Croatia d.o.o. Tel: +385 1 3908 777

Ireland

Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Tel: +1800 633 363 (toll free)

Tel: +44 (0)1304 616161

Ísland Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000

Italia Pfizer S.r.l.

Tel: +39 06 33 18 21

Malta

Vivian Corporation Ltd. Tel: +356 21344610

Nederland Pfizer bv

Tel: +31 (0)800 63 34 636

Norge Pfizer AS

Tlf: +47 67 52 61 00

Österreich

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00

Portugal

Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500

România

Pfizer Romania S.R.L. Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Slovenija

Pfizer Luxembourg SARL

Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Tel: +386 (0)1 52 11 400

Slovenská republika

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: + 421 2 3355 5500

Suomi/Finland Pfizer Oy

Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Sverige Pfizer AB

Tel: +46 (0)8 550 520 00

Κύπρος

Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Τηλ: +357 22817690

Latvija

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel: + 371 670 35 775

Ova uputa je zadnji puta revidirana u .

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.