Lipex 80 mg filmom obložene tablete**

Hiperkolesterolemija

Za liječenje primarne hiperkolesterolemije ili miješane dislipidemije, kao dodatak dijeti u bolesnika koji nisu dobro kontrolirani odgovarajućom prehranom i drugim nefarmakološkim mjerama liječenja (npr. tjelovježba, smanjenje tjelesne težine).

Za liječenje homozigotne obiteljske hiperkolesterolemije (engl. homozygous familial hypercholesterolaemia, HoFH) kao dodatak dijeti i drugim postupcima za snižavanje lipida (npr. LDL aferezi) ili kada takvi oblici liječenja nisu prikladni.

Kardiovaskularna prevencija

Za smanjenje kardiovaskularnog mortaliteta i morbiditeta u bolesnika s vidljivom aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću ili dijabetesom melitusom, bez obzira na to imaju li normalne ili povišene vrijednosti kolesterola, kao dopuna mjerama za smanjenje drugih rizičnih čimbenika i drugoj

6049264104606kardioprotektivnoj terapiji (vidjeti dio 5.1).

106 - 07 - 2023

Doziranje

Simvastatin se uzima peroralno, kao jednokratna večernja doza u dozi od 5 do 80 mg. Doza se po potrebi može prilagoĎivati u razmacima ne kraćim od četiri tjedna do najviše dopuštene jednokratne dnevne doze od 80 mg navečer. Doza od 80 mg preporučuje se samo u bolesnika s teškom hiperkolesterolemijom i visokim rizikom od razvoja kardiovaskularnih komplikacija u kojih terapijski cilj nije postignut nižim dozama i kad je očekivana korist liječenja veća od mogućih rizika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Hiperkolesterolemija

Bolesnik treba biti na standardnoj prehrani za sniženje kolesterola i mora s njom nastaviti tijekom liječenja lijekom LIPEX. Uobičajena početna dnevna doza je jednokratna večernja doza od 10 do

20 mg. U bolesnika u kojih je potrebno veće sniženje LDL kolesterola (više od 45%) početna dnevna doza može biti jednokratna večernja doza od 20 do 40 mg. Pokaže li se potrebnim, doziranje treba prilagoditi kako je navedeno.

Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija

Na temelju rezultata kontroliranog kliničkog ispitivanja preporučena početna doza lijeka LIPEX je 40 mg/dan primijenjena navečer. U ovih bolesnika LIPEX treba primijeniti kao dodatak drugim mjerama za snižavanje lipida (npr. LDL-afereza) ili ako takve mjere nisu dostupne.

U bolesnika koji istodobno s lijekom LIPEX uzimaju lomitapid, doza lijeka LIPEX ne smije biti viša od 40 mg na dan (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 4.5).

Kardiovaskularna prevencija

U bolesnika s visokim rizikom od razvoja koronarne bolesti srca (CHD, s hiperlipidemijom ili bez nje) uobičajena dnevna doza lijeka LIPEX je jednokratna večernja doza od 20 do 40 mg. Istodobno s liječenjem može se započeti s odgovarajućom prehranom i tjelovježbom. Pokaže li se potrebnim, doziranje treba prilagoditi kako je već navedeno.

Istodobna primjena s drugim lijekovima

LIPEX je učinkovit kad je primijenjen sâm ili u kombinaciji sa sekvestrantima žučnih kiselina. Lijek se treba uzeti najmanje dva sata prije ili četiri sata nakon primjene sekvestranata žučnih kiselina.

U bolesnika koji uz LIPEX istodobno uzimaju fibrate, osim gemfibrozila (vidjeti dio 4.3) ili fenofibrata, doza lijeka LIPEX ne smije prelaziti 10 mg na dan. U bolesnika koji uz LIPEX istodobno uzimaju amiodaron, amlodipin, verapamil, diltiazem ili lijekove koji sadrže elbasvir ili grazoprevir, dnevna doza lijeka LIPEX ne smije prelaziti 20 mg na dan (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Oštećenje funkcije bubrega

PrilagoĎavanje doze nije potrebno u bolesnika s umjereno teškim oštećenjem funkcije bubrega.

U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) primjenu doza viših od 10 mg na dan treba pozorno razmotriti i ako su nužne primijeniti uz oprez.

Starije osobe

Nije potrebno prilagoĎavati dozu.

206 - 07 - 2023

Pedijatrijska populacija

U djece i adolescenata (dječaci II ili viši stupanj prema Tanneru i djevojčice koje su imale menarhe prije najmanje godinu dana, u dobi od 10 do 17 godina), s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom, uobičajena preporučena početna doza lijeka je 10 mg na dan, primijenjena navečer. Prije početka liječenja simvastatinom djeca i adolescenti trebaju biti na standardnoj prehrani za snižavanje kolesterola; s takvom prehranom treba nastaviti i tijekom liječenja simvastatinom.

Preporučeni raspon doza je od 10 do 40 mg na dan; najviša preporučena doza je 40 mg na dan. Doze treba prilagoditi bolesniku prema preporučenom cilju liječenja, a u skladu s preporukama za liječenje pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Doze se trebaju prilagoĎavati u razmacima od 4 ili više tjedana.

Podaci o primjeni lijeka LIPEX u djece predpubertetske dobi su ograničeni.

Način primjene

LIPEX je za peroralnu primjenu. LIPEX se može primjenjivati kao jednokratna doza navečer.

 Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

 Aktivna bolest jetre ili nerazjašnjene, trajno povišene vrijednosti serumskih transaminaza.  Trudnoća i dojenje (vidjeti dio 4.6).

 Istodobna primjena s potentnim inhibitorima CYP3A4 (lijekovi koji povećavaju AUC za približno 5 puta ili više) (npr. itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, inhibitori HIV proteaze (npr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, nefazodon i lijekovi koji sadrže kobicistat) (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

 Istodobna primjena s gemfibrozilom, ciklosporinom ili danazolom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).  Istodobna primjena lomitapida s dozama lijeka Lipex > 40 mg u bolesnika s homozigotnom

obiteljskom hiperkolesterolemijom (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.5).

Miopatija/rabdomioliza

Simvastatin, kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, katkad može izazvati miopatiju koja se očituje kao bol, osjetljivost (na dodir) ili slabost u mišićima s porastom kreatin kinaze (CK) više od 10 puta od gornje granice normale. Katkad se miopatija može razviti u rabdomiolizu s akutnim

zatajenjem bubrega ili bez akutnog zatajenja bubrega kao posljedice mioglobinurije, a rijetko su bili zabilježeni i smrtni ishodi. Rizik od razvoja miopatije raste s povišenjem inhibitorne aktivnosti HMG-CoA u plazmi (tj. povišenim razinama simvastatina i simvastatinske kiseline u plazmi), koje dijelom može biti uzrokovano lijekovima koji ulaze u interakcije i interferiraju s metabolizmom i/ili putevima prijenosa simvastatina (vidjeti dio 4.5.).

Kao i kod primjene drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze rizik od nastanka miopatije/rabdomiolize ovisan je o dozi. Prema bazi podataka iz kliničkih ispitivanja u kojima je 41 413 bolesnika liječeno lijekom LIPEX, u njih 24 747 (približno 60%) uključenih u ispitivanje s medijanom praćenja od najmanje 4 godine, incidencija miopatije bila je približno 0,03%, 0,08% odnosno 0,61% pri dozama od 20 mg, 40 mg i 80 mg na dan. U tim kliničkim ispitivanjima bolesnici su bili pozorno praćeni i nisu uzimali neke od lijekova za koje se zna da stupaju u interakcije sa simvastatinom.

U kliničkom ispitivanju u kojem su bolesnici s infarktom miokarda u povijesti bolesti bili liječeni lijekom LIPEX u dozi od 80 mg na dan (prosječno trajanje praćenja: 6,7 godina), incidencija miopatije bila je približno 1,0% naspram 0,02% u bolesnika koji su uzimali 20 mg na dan. Približno u polovici tih slučajeva miopatija je nastala tijekom prve godine liječenja. Učestalost miopatije tijekom svake sljedeće godine liječenja iznosila je približno 0,1%. (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1)

306 - 07 - 2023

Rizik od razvoja miopatije veći je u bolesnika koji uzimaju simvastatin u dozi od 80 mg u usporedbi s drugim statinskim lijekovima sa sličnim učinkom na sniženje LDL kolesterola. Stoga se doza lijeka LIPEX od 80 mg smije primjenjivati samo u bolesnika s teškom hiperkolesterolemijom i visokim rizikom od kardiovaskularnih komplikacija u kojih terapijski cilj nije postignut nižim dozama i kada je očekivana korist liječenja veća od mogućih rizika. U bolesnika koji uzimaju simvastatin u dozi od

80 mg, a trebaju uzimati i lijek koji ulazi u interakcije sa simvastatinom, treba primijeniti nižu dozu simvastatina ili neku drugu statinsku terapiju s manjom mogućnošću interakcija (vidjeti niže, Mjere za smanjenje rizika od miopatije uzrokovane interakcijom lijekova i dijelove 4.2, 4.3, i 4.5).

U kliničkom ispitivanju (medijan praćenja: 3,9 godina) u kojem su bolesnici s visokim rizikom od kardiovaskularne bolesti bili liječeni simvastatinom u dozi od 40 mg na dan, incidencija miopatije iznosila je približno 0,05% u bolesnika koji nisu Kinezi (n=7367) u usporedbi sa 0,24 u kineskih bolesnika (n=5468). Iako su Kinezi bili jedina azijatska populacija procijenjena u ovom kliničkom ispitivanju, potreban je oprez kod propisivanja simvastatina bolesnicima azijatskog porijekla te se treba uvesti najniža potrebna doza.

Smanjena funkcija transportnih proteina

Smanjena funkcija transportnih proteina OATP u jetri može povećati sistemsku izloženost simvastatinu i povisiti rizik od miopatije i rabdomiolize. Smanjena funkcija može se javiti kao posljedica inhibicije uzrokovane interakcijom lijekova (npr. ciklosporin) ili u bolesnika s genotipom SLCO1B1 c.521T>C.

Bolesnici koji nose alel gena SLCO1B1 (c.521T>C) koji kodira manje aktivni protein OATP1B1 imaju povećanu sistemsku izloženost simvastatinskoj kiselini i povišen rizik od miopatije. Rizik od miopatije povezane s visokom dozom (80 mg) simvastatina iznosi oko 1% općenito, bez genetskog testiranja. Na temelju rezultata ispitivanja SEARCH, homozigotni nositelji alela C (koji se još zovu CC) liječeni dozom od 80 mg imaju 15% rizik od miopatije unutar jedne godine, dok je taj rizik za heterozigotne nositelje alela C (CT) 1,5%. Taj je rizik 0,3% u bolesnika koji imaju najčešći genotip (TT) (vidjeti dio 5.2). Kad je dostupna, genotipizaciju za utvrĎivanje prisutnosti alela C treba razmotriti kao dio procjene omjera koristi i rizika prije propisivanja simvastatina u dozi od 80 mg pojedinim bolesnicima, a visoke doze izbjegavati u onih u kojih se pronaĎe da nose genotip CC. MeĎutim, odsutnost ovog gena nakon genotipizacije ne isključuje miopatiju koja i dalje može nastati.

Mjerenje kreatin kinaze

Mjerenje kreatin kinaze ne smije se provoditi nakon većeg napora ili u prisutnosti drugog mogućeg uzroka njezina povećanja, jer to može otežati tumačenje izmjerenih vrijednosti. Ako su početne vrijednosti kreatin kinaze značajno povišene (više od 5 puta iznad gornje granice normale) mjerenje treba ponoviti nakon 5 do 7 dana radi potvrde nalaza.

Prije početka liječenja

Svi bolesnici koji započinju liječenje simvastatinom ili u kojih se povećava doza simvastatina moraju biti upozoreni na rizik od razvoja miopatije te ih treba uputiti da odmah prijave nerazjašnjenu bol, osjetljivost (na dodir) ili slabost u mišićima.

Potreban je oprez u bolesnika s predisponirajućim čimbenicima za razvoj rabdomiolize. Da bi se utvrdile referentne početne vrijednosti, kreatin kinazu treba izmjeriti prije početka liječenja, i to u sljedećim slučajevima:

 u starijih osoba (u dobi od 65 godina),  u žena,

 u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega,

 u bolesnika s nekontroliranim hipotiroidizmom,

 u bolesnika s osobnom ili obiteljskom anamnezom nasljednih mišićnih poremećaja,  u bolesnika u kojih je prethodno uzimanje statina ili fibrata imalo toksične učinke na

mišiće,

 u bolesnika koji prekomjerno konzumiraju alkohol.

406 - 07 - 2023

U tim slučajevima treba razmotriti rizik prema mogućoj koristi liječenja, a preporučuje se i klinički nadzor bolesnika. Ako je bolesnik u vrijeme liječenja fibratom ili statinom imao mišićne tegobe, liječenje bilo kojim lijekom iz iste skupine treba započeti uz oprez. Liječenje se ne smije započeti ako su početne vrijednosti kreatin kinaze značajno povišene (više od 5 puta iznad gornje granice normale).

U vrijeme liječenja

Ako se u bolesnika koji uzimaju statine pojave bol, slabost ili grčevi u mišićima, treba im izmjeriti vrijednosti kreatin kinaze. Ako su vrijednosti kreatin kinaze značajno povišene (više od 5 puta iznad gornje granice normale), a nisu bile odreĎivane nakon većeg napora, liječenje treba prekinuti. Ako su simptomi u mišićima ozbiljni i javljaju se svakog dana, može se razmotriti prekid liječenja čak i kada su vrijednosti kreatin kinaze niže od 5 puta iznad gornje granice normale. Liječenje treba prekinuti ako iz bilo kojeg razloga postoji sumnja na miopatiju.

Tijekom ili nakon liječenja nekim statinima vrlo rijetko je prijavljena imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija (IMNM). IMNM je klinički karakterizirana perzistentnom slabošću proksimalnih mišića te povišenim razinama kreatin kinaze u serumu koje se ne povlače unatoč prekidu liječenja statinom (vidjeti dio 4.8).

Povuku li se simptomi, a vrijednosti kreatin kinaze vrate na normalne, treba razmotriti ponovno uvoĎenje statina ili uvoĎenje kojeg drugog statina i to uz najniže doze i strogi nadzor.

Veća učestalost miopatije prijavljena je u bolesnika titriranih na dozu od 80 mg (vidjeti dio 5.1). Preporučuje se periodično mjeriti vrijednosti kreatin kinaze, jer to može pridonijeti prepoznavanju subkliničkih slučajeva miopatije. MeĎutim, to ne znači da će se na taj način spriječiti miopatija. Liječenje simvastatinom treba privremeno prekinuti nekoliko dana prije planiranog većeg kirurškog zahvata ili u slučaju bilo kojeg akutnog stanja ili kirurškog zahvata.

Mjere za smanjenje rizika od miopatije uzrokovane interakcijom lijekova (također vidjeti dio 4.5) Rizik od razvoja miopatije i rabdomiolize značajno se povećava istodobnom primjenom simvastatina i potentnih inhibitora CYP3A4 (npr. itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, inhibitori HIV proteaze (npr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon i lijekovi koji sadrže kobicistat) kao i istodobnom primjenom s gemfibrozilom, ciklosporinom i danazolom. Primjena tih lijekova je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Rizik od razvoja miopatije i rabdomiolize takoĎer se povećava ako se simvastatin u odreĎenim dozama istodobno primjenjuje s amiodaronom, amlodipinom, verapamilom ili diltiazemom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5). Rizik od razvoja miopatije, uključujući i rabdomiolizu, može biti povećan i kod istodobne primjene fusidatne kiseline i statina (vidjeti dio 4.5). U bolesnika s HoFH-om, ovaj rizik može biti povećan kod istodobne primjene lomitapida sa simvastatinom.

Posljedično, istodobna primjena simvastatina s inhibitorima CYP3A4 itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, inhibitorima HIV proteaze (npr. nelfinavirom), boceprevirom, telaprevirom, eritromicinom, klaritromicinom, telitromicinom, nefazodonom i lijekovima koji sadrže kobicistat je kontraindicirana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5). Ako je liječenje potentnim CYP3A4 inhibitorima (lijekovi koji povećavaju AUC približno 5 puta ili više) neizbježno, terapija simvastatinom mora se prekinuti tijekom liječenja (i razmotriti primjena drugog statina). Nadalje, potreban je oprez i kod kombinirane primjene simvastatina s nekim drugim, manje potentnim inhibitorima CYP3A4: flukonazolom, verapamilom, diltiazemom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5). Treba izbjegavati istodobno uzimanje simvastatina i soka od grejpa.

Primjena simvastatina s gemfibrozilom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Zbog povećanog rizika od miopatije i rabdomiolize, dnevna doza simvastatina ne smije biti veća od 10 mg u bolesnika koji simvastatin uzimaju s drugim fibratima, osim fenofibratom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5). Potreban je oprez kad se fenofibrat propisuje sa simvastatinom, jer ta dva lijeka mogu prouzročiti miopatiju i kad se daju zasebno.

506 - 07 - 2023

Simvastatin se ne smije primjenjivati istodobno s fusidatnom kiselinom u obliku za sistemsku primjenu ili unutar sedam dana od prekida liječenja fusidatnom kiselinom. U bolesnika u kojih se sistemska primjena fusidatne kiseline smatra neophodnom, liječenje simvastatinom se mora prekinuti tijekom cijelog trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući neke smrtne slučajeve) u bolesnika koji su primali kombinaciju fusidatne kiseline i statina (vidjeti dio 4.5). Bolesnika je potrebno savjetovati da odmah potraži medicinski savjet ako primjeti ikakve simptome mišićne slabosti, boli ili pojačane osjetljivosti mišića. Liječenje statinom može se ponovno uvesti sedam dana nakon posljednje doze fusidatne kiseline. U iznimnim slučajevima, kada je potrebna produljena sistemska primjena fusidatne kiseline, npr. za liječenje teške infekcije, potreba za istodobnom primjenom lijeka LIPEX i fusidatne kiseline smije se razmotriti samo u zasebnim slučajevima i pod strogim medicinskim nadzorom.

Treba izbjegavati istodobnu primjenu simvastatina u dozama većima od 20 mg na dan s amiodaronom, amlodipinom, verapamilom ili diltiazemom. U bolesnika s HoFH-om, istodobna primjena simvastatina u dozama višim od 40 mg na dan s lomitapidom mora se izbjegavati (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.5).

Bolesnici koji istodobno sa simvastatinom uzimaju druge lijekove koji su umjereni

inhibitori CYP3A4, osobito kad se radi o višim dozama simvastatina, mogu imati povišeni rizik od razvoja miopatije. Kad se simvastatin primjenjuje istodobno s umjerenim CYP3A4 inhibitorom (lijekovi koji povećavaju AUC približno 2 do 5 puta), možda će biti potrebna prilagodba doze simvastatina. Za odreĎene umjerene CYP3A4 inhibitore npr. diltiazem, preporuča se maksimalna doza od 20 mg simvastatina (vidjeti dio 4.2).

Simvastatin je supstrat efluksnog prijenosnika proteina rezistencije raka dojke na lijekove (engl. Breast Cancer Resistant Protein, BCRP). Istodobna primjena lijekova koji inhibiraju BCRP (npr. elbasvir i grazoprevir) može dovesti do povećanja koncentracije simvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije; stoga je potrebno razmotriti prilagodbu doze simvastatina ovisno o dozi koja je propisana. Istodobna primjena elbasvira i grazoprevira sa simvastatinom nije bila ispitivana; meĎutim, doza simvastatina u bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji sadrţe elbasvir i grazoprevir ne smije biti veća od 20 mg na dan (vidjeti dio 4.5).

U rijetkim je slučajevima miopatija/rabdomioliza povezana s istodobnom primjenom inhibitora HMG-CoA reduktaze i hipolipemičkim dozama niacina (nikotinatne kiseline) (≥1 g/dan), jer svaki od tih lijekova može prouzročiti miopatiju i kad se daje zasebno.

U kliničkom ispitivanju (medijan praćenja: 3,9 godina) koje je uključivalo bolesnike s visokim rizikom od kardiovaskularne bolesti i dobro kontroliranim razinama LDL kolesterola pomoću simvastatina u dozi od 40 mg na dan s ezetimibom u dozi od 10 mg ili bez njega, nije bilo dodatnog poboljšanja kardiovaskularnih ishoda kad su se dodavale hipolipemičke doze niacina (nikotinatne kiseline) (≥ 1 g/dan). Stoga liječnici koji razmišljaju o primjeni kombinirane terapije simvastatinom i hipolipemičkim dozama niacina (nikotinatne kiseline) (≥ 1 g/dan) ili lijekova koji sadrže niacin trebaju pažljivo procijeniti moguću korist od liječenja u odnosu na rizike i pozorno pratiti pojavu znakova i simptoma u bolesnika, kao što su bol, osjetljivost (na dodir) ili slabost u mišićima, osobito tijekom prvih mjeseci liječenja i nakon povećanja doze nekog od tih lijekova.

Dodatno, u ovom je ispitivanju incidencija miopatije iznosila približno 0,24% u kineskih bolesnika na simvastatinu u dozi od 40 mg ili ezetimibu/simvastatinu u dozi od 10/40 mg u usporedbi s 1,24% u kineskih bolesnika na simvastatinu u dozi od 40 mg ili ezetimibu/simvastatinu u dozi od 10/40 mg primijenjenih istodobno s nikotinatnom kiselinom/laropiprantom s prilagoĎenim otpuštanjem u dozi od 2000 mg/40 mg. Iako su Kinezi bili jedina azijska populacija procijenjena u ovom kliničkom ispitivanju, zbog veće incidencije miopatije u bolesnika kineskog nego u ne-kineskog porijekla, ne preporučuje se istodobna primjena simvastatina s hipolipemičkim dozama niacina (nikotinatne kiseline) (1 g/dan) u bolesnika azijatskog porijekla.

Acipimoks je strukturno sličan niacinu. Iako acipimoks nije ispitivan, rizik od toksičnih učinaka na mišiće može biti sličan onome niacina.

6049264105083

606 - 07 - 2023

Daptomicin

Uz istodobnu primjenu inhibitora HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatina) i daptomicina, prijavljeni su slučajevi miopatije i/ili rabdomiolize. Prilikom propisivanja inhibitora HMG-CoA reduktaze s daptomicinom potreban je oprez budući da oba lijeka mogu uzrokovati miopatiju i/ili rabdomiolizu kad se daju sami. U bolesnika koji uzimaju daptomicin potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene lijeka LIPEX, osim ako je korist od istodobne primjene veća od rizika. Provjerite informacije o lijeku za daptomicin kako biste dobili dodatne informacije o ovoj potencijalnoj interakciji s inhibitorima HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatinom), kao i za dodatne naputke vezano uz nadzor bolesnika. (Vidjeti dio 4.5.).

Miastenija gravis i okularna miastenija

U nekoliko je slučajeva zabilježeno da statini induciraju de novo ili pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (vidjeti dio 4.8.). Primjenu lijeka LIPEX potrebno je prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Zabilježeno je ponovno pojavljivanje kada je isti ili neki drugi statin (ponovno) primijenjen.

Učinci na jetru

Trajno povišenje (do više od 3 puta od gornje granice normale) serumskih transaminaza zabilježeno je tijekom kliničkih ispitivanja u nekoliko odraslih bolesnika koji su primali simvastatin. Nakon privremenog ili potpunog prestanka liječenja simvastatinom, vrijednosti transaminaza u tih bolesnika postupno su se vratile na one prije početka liječenja.

Preporučuje se napraviti pretrage jetrene funkcije prije početka liječenja, a i poslije kada za to postoji klinička indikacija. Bolesnici u kojih titrirana doza dosegne 80 mg na dan trebaju napraviti dodatne pretrage prije titriranja, tri mjeseca nakon titriranja na dozu od 80 mg na dan, a nakon toga periodično (npr. svakih pola godine) u prvoj godini liječenja. Posebnu pozornost treba obratiti bolesnicima u kojih se povise vrijednosti transaminaza u serumu i u njih treba odmah ponoviti pretrage, a nakon toga ih treba češće ponavljati. Ako vrijednosti transaminaza imaju tendenciju porasta, a posebno budu li trajne i porastu li na tri puta više od gornje granice normale, treba prekinuti liječenje simvastatinom. Treba imati na umu da ALT može potjecati i iz mišića, pa stoga povišenje vrijednosti ALT-a i kreatin kinaze može ukazivati na miopatiju (vidjeti gore, Miopatija/rabdomioliza).

U bolesnika koji uzimaju statine uključujući i simvastatin, nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su rijetki slučajevi zatajenja jetre sa ili bez smrtnog ishoda. Ako se tijekom liječenja lijekom LIPEX pojavi teško oštećenje jetre s kliničkim simptomima i/ili hiperbilirubinemija ili žutica, odmah prekinite liječenje. Ukoliko se ne otkrije etiologija nemojte započeti ponovno liječenje lijekom LIPEX.

Lijek se mora primjenjivati s oprezom u bolesnika koji konzumiraju znatne količine alkohola.

Kao i kod drugih lijekova za snižavanje lipida tako je i nakon liječenja simvastatinom bilo prijavljeno umjereno povišenje vrijednosti transaminaza u serumu (manje od 3 puta iznad gornje granice normale). Do ovih je promjena dolazilo ubrzo nakon početka liječenja simvastatinom, najčešće su bile prolazne prirode, bez simptoma i zbog njih nije trebalo prekidati liječenje.

Dijabetes melitus

Neki dokazi upućuju na to da statini kao klasa povećavaju glukozu u krvi i u nekih bolesnika, koji su pod povećanim rizikom od budućeg razvoja dijabetes melitusa, mogu izazvati razinu hiperglikemije koju je primjereno liječiti na način kako se liječi dijabetes melitus. MeĎutim, smanjenje vaskularnog rizika uz statine nadilazi navedeni rizik koji stoga ne bi trebao biti razlog prekida liječenja statinima. Bolesnici u kojih postoji takav rizik (glukoza natašte 5,6 do 6,9 mmol/l, indeks tjelesne mase

[BMI] >30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija) trebaju biti pod kliničkim i biokemijskim nadzorom sukladno nacionalnim smjernicama.

Intersticijska plućna bolest

Pri primjeni nekih statina, uključujući simvastatin, bili su prijavljeni slučajevi intersticijske plućne bolesti, osobito pri dugotrajnom liječenju (vidjeti dio 4.8). Obilježja bolesti mogu biti dispneja,

706 - 07 - 2023

neproduktivni kašalj i pogoršanje općeg stanja (umor, gubitak tjelesne težine i vrućica). Posumnja li se na razvoj intersticijske plućne bolesti u bolesnika, liječenje statinom mora se prekinuti.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i učinkovitost primjene simvastatina ispitana je u kontroliranom kliničkom ispitivanju u djece u dobi od 10 do 17 godina s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom. U ispitivanje su bili uključeni dječaci II ili višeg stupnja prema Tanneru i djevojčice koje su imale menarhe prije najmanje godinu dana. Štetni dogaĎaji zabilježeni u bolesnika koji su primali simvastatin općenito su bili slični onima u bolesnika koji su primali placebo. U ovoj populacijskoj skupini nisu ispitivane doze više od 40 mg. U ovom ograničenom kontroliranom ispitivanju nije bio utvrĎen utjecaj na rast ili spolno sazrijevanje adolescenata (dječaka i djevojčica) ili bilo kakav utjecaj na trajanje menstrualnog ciklusa u djevojčica (vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.1). Adolescentice treba savjetovati o odgovarajućim metodama kontracepcije u vrijeme liječenja simvastatinom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6). U bolesnika mlaĎih od 18 godina djelotvornost i sigurnost nije ispitivana pri primjeni duljoj od 48 tjedana, pa nisu poznati dugoročni učinci na tjelesno, intelektualno i spolno sazrijevanje. Primjena simvastatina nije ispitivana u bolesnika mlaĎih od 10 godina, u djece u predpubertetskoj dobi i u djevojčica koje nisu imale menarhe.

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

Više mehanizama može pridonijeti potencijalnim interakcijama s inhibitorima HMG-CoA reduktaze. Lijekovi ili biljni pripravci koji inhibiraju odreĎene enzime (npr. CYP3A4) i/ili puteve prijenosa (npr. OATP1B) mogu povisiti koncentracije simvastatina i simvastatinske kiseline u plazmi te mogu dovesti do povećanog rizika od miopatije/rabdomiolize.

Provjerite informacije o lijeku za sve lijekove koji se istodobno primjenjuju kako biste dobili dodatne informacije o njihovim potencijalnim interakcijama sa simvastatinom i/ili njihovom potencijalu da izmijene enzime ili prijenosnike, te mogućnosti prilagodbe doze ili terapijskog reţima.

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Farmakodinamičke interakcije

Interakcije s lijekovima za sniženje lipida koji pri samostalnoj primjeni mogu uzrokovati miopatiju Rizik od razvoja miopatije, uključujući i rabdomiolizu, povećava se istodobnom primjenom s fibratima. Nadalje, farmakokinetičke interakcije s gemfibrozilom povećavaju vrijednosti simvastatina u plazmi (vidjeti niže, Farmakokinetičke interakcije i dijelove 4.3 i 4.4). Nema pokazatelja da je rizik od razvoja miopatije kod istodobne primjene simvastatina i fenofibrata veći od rizika povezanih s primjenom svakog lijeka zasebno. Nema odgovarajućih podataka o farmakokinetici i farmakovigilanciji za ostale fibrate. Rijetki slučajevi miopatije/rabdomiolize povezani su s istodobnom primjenom simvastatina i hipolipemičkih doza niacina u (≥1 g/dan) (vidjeti dio 4.4).

806 - 07 - 2023

Farmakokinetičke interakcije

U tablici niže je pregled preporuka vezanih za interakcije lijekova kod propisivanja lijeka (više pojedinosti naći ćete u ovom sažetku; vidjeti takoĎer dijelove 4.2, 4.3 i 4.4).

Interakcije lijekova povezane

s povećanim rizikom od razvoja miopatije/rabdomiolize

862888-6207351Lijekovi koji ulaze u interakcije Preporuke za propisivanje lijeka Potentni inhibitori CYP3A4 npr: Itrakonazol Ketokonazol Posakonazol Vorikonazol Eritromicin Klaritromicin Telitromicin Inhibitori HIV proteaze (npr. nelfinavir) Boceprevir Telaprevir Nefazodon Kobicistat Ciklosporin Danazol Gemfibrozil Kontraindicirana primjena sa simvastatinom. Drugi fibrati (osim fenofibrata) Dnevna doza simvastatina ne smije biti viša od 10 mg. Fusidatna kiselina Ne preporuča se sa simvastatinom Niacin (nikotinatna kiselina) (1 g/dan) Ne preporuča se sa simvastatinom u bolesnika azijatskog porijekla Amiodaron Amlodipin Verapamil Diltiazem Elbasvir Grazoprevir Dnevna doza simvastatina ne smije biti viša od 20 mg. Lomitapid U bolesnika s HoFH-om dnevna doza simvastatina ne smije biti viša od 40 mg. Daptomicin U bolesnika koji uzimaju daptomicin potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene simvastatina, osim ako je korist od istodobne primjene veća od rizika (vidjeti dio 4.4.) Tikagrelor Ne preporučuju se doze simvastatina veće od 40 mg na dan. Sok od grejpa Izbjegavati sok od grejpa u vrijeme uzimanja simvastatina.

Djelovanje drugih lijekova na simvastatin

Interakcije koje uključuju inhibitore CYP3A4

Simvastatin je supstrat citokroma P450 3A4. Potentni inhibitori citokroma P450 3A4 povećavaju rizik od razvoja miopatije i rabdomiolize tako što povećavaju inhibitornu aktivnost HMG-CoA reduktaze u plazmi u vrijeme liječenja simvastatinom. MeĎu ovim inhibitorima su itrakonazol, ketokonazol, posakonazol, vorikonazol, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, inhibitori HIV proteaze (npr. nelfinavir), boceprevir, telaprevir, nefazodon i lijekovi koji sadrže kobicistat. Istodobna primjena s itrakonazolom dovela je do više od deseterostrukog povećanja koncentracije simvastatinske kiseline (aktivni beta-hidroksi kiselina metabolit). Telitromicin je povisio koncentraciju simvastatinske kiseline

906 - 07 - 2023

11 puta.

Zbog toga je kontraindicirana istodobna primjena s itrakonazolom, ketokonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, inhibitorima HIV proteaze (npr. nelfinavirom), boceprevirom, telaprevirom, eritromicinom, klaritromicinom, telitromicinom, nefazodonom i lijekovima koji sadrže kobicistat, kao i gemfibrozilom, ciklosporinom i danazolom (vidjeti dio 4.3). Ako je liječenje potentnim

CYP3A4 inhibitorima (lijekovi koji povećavaju AUC približno 5 puta ili više) neizbježno, terapija simvastatinom mora se prekinuti tijekom liječenja (i razmotriti primjena drugog statina). Potreban je oprez kod primjene simvastatina u kombinaciji s odreĎenim lijekovima koji su manje potentni inhibitori CYP3A4: flukonazol, verapamil ili diltiazem (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Flukonazol

Zabilježeni su rijetki slučajevi rabdomiolize povezane s istodobnom primjenom simvastatina i flukonazola (vidjeti dio 4.4).

Ciklosporin

Rizik od razvoja miopatije/rabdomiolize povećava se istodobnom primjenom ciklosporina i simvastatina; stoga je primjena s ciklosporinom kontraindicirana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Premda taj mehanizam nije potpuno jasan, pokazalo se da ciklosporin povećava AUC inhibitora HMG-

CoA reduktaze. Porast AUC-a simvastatinske kiseline je najvjerojatnije, dijelom, posljedica inhibicije CYP3A4 i/ili OATP1B1.

Danazol

Rizik od razvoja miopatije i rabdomiolize povećava se istodobnom primjenom danazola i simvastatina; stoga je primjena s danazolom kontraindicirana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Gemfibrozil

Gemfibrozil povećava AUC simvastatinske kiseline 1,9 puta, vjerojatno zbog inhibicije puteva glukuronidacije i/ili OATP1B1 (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Istodobna primjena s gemfibrozilom je kontraindicirana.

Fusidatna kiselina

Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, može biti povećan kod istodobne primjene sistemske fusidatne kiseline i statina. Mehanizam ove interakcije (bilo da je farmakodinamička ili farmakokinetička ili oboje) još nije poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući neke smrtne slučajeve) u bolesnika koji su primali tu kombinaciju. Istodobna primjena ove kombinacije može prouzročiti povišene koncentracije oba lijeka u plazmi. Ako je liječenje sistemskom fusidatnom kiselinom neophodno, liječenje simvastatinom se mora prekinuti tijekom cijelog trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. Vidjeti i dio 4.4.

Amiodaron

Rizik od razvoja miopatije i rabdomiolize povećava se istodobnom primjenom amiodarona i simvastatina (vidjeti dio 4.4). U kliničkom ispitivanju miopatija je prijavljena u 6% bolesnika koji su uzimali simvastatin u dozi od 80 mg i amiodaron. Stoga dnevna doza simvastatina u bolesnika koji istodobno uzimaju amiodaron ne smije biti viša od 20 mg.

Blokatori kalcijevih kanala  Verapamil

Rizik od razvoja miopatije i rabdomiolize povećan je kod istodobne primjene verapamila i simvastatina u dozi od 40 ili 80 mg (vidjeti dio 4.4). U jednom je farmakokinetičkom ispitivanju istodobna primjena s verapamilom povisila koncentraciju simvastatinske kiseline 2,3 puta, dijelom najvjerojatnije zbog inhibicije CYP3A4. Zbog toga dnevna doza simvastatina u bolesnika koji istodobno uzimaju verapamil ne smije biti viša od 20 mg.

 Diltiazem

Rizik od razvoja miopatije i rabdomiolize povećan je kod istodobne primjene diltiazema i

604926485205H A simvastatina u dozi od 80 mg (vidjeti dio 4.4). U jednom je farmakokinetičkom ispitivanju L M E D

10 06 - 07 - 2023

istodobna primjena diltiazema povisila koncentraciju simvastatinske kiseline 2,7 puta, najvjerojatnije zbog inhibicije CYP3A4. Zbog toga dnevna doza simvastatina u bolesnika koji istodobno uzimaju diltiazem ne smije biti viša od 20 mg.

 Amlodipin

Bolesnici koji istodobno uzimaju amlodipin i simvastatin imaju povećan rizik od razvoja miopatije. U jednom je farmakokinetičkom ispitivanju istodobna primjena amlodipina povisila koncentraciju simvastatinske kiseline 1,6 puta. Zbog toga dnevna doza simvastatina u bolesnika koji istodobno uzimaju amlodipin ne smije biti viša od 20 mg.

Lomitapid

Rizik od miopatije i rabdomiolize može biti povećan kod istodobne primjene lomitapida sa simvastatinom (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Stoga, kod bolesnika s HoFH-om, doza simvastatina ne smije biti viša od 40 mg na dan u bolesnika koji istodobno primaju lijek s lomitapidom.

Umjereni inhibitori CYP3A4:

U bolesnika koji uzimaju druge lijekove koji umjereno inhibiraju CYP3A4 istodobno sa simvastatinom, osobito sa višim dozama simvastatina, može postojati povećan rizik od razvoja miopatije (vidjeti dio 4.4).

Inhibitori transportnog proteina OATP1B1:

Simvastatinska kiselina supstrat je transportnog proteina OATP1B1. Istodobna primjena lijekova koji inhibiraju transportni protein OATP1B1 može dovesti do povećane koncentracije simvastatinske kiseline u plazmi i povećanog rizika od miopatije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Inhibitori proteina rezistencije raka dojke na lijekove (engl. Breast Cancer Resistant Protein, BCRP): Istodobna primjena lijekova koji inhibiraju BCRP, uključujući lijekove koji sadrže elbasvir ili grazoprevir, može dovesti do povećanja koncentracije simvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Niacin (nikotinatna kiselina):

Rijetki slučajevi miopatije/rabdomiolize povezani su s istodobnom primjenom simvastatina i niacina (nikotinatne kiseline) u hipolipemičkim dozama (1 g/dan). U jednom je farmakokinetičkom ispitivanju istodobna primjena jednokratne doze nikotinatne kiseline s produljenim oslobaĎanjem u dozi od 2 g i simvastatina u dozi od 20 mg dovela do umjerenog povećanja AUC-a simvastatina i simvastatinske kiseline te Cmax simvastatinske kiseline u plazmi.

Tikagrelor

Istodobna primjena tikagrelora i simvastatina povećala je Cmax i AUC simvastatina za 81% odnosno 56%, kao i Cmax i AUC simvastatinske kiseline za 64% odnosno 52%, uz nekoliko pojedinačnih povećanja za 2 do 3 puta. Istodobna primjena tikagrelora s dozama simvastatina koje premašuju 40 mg na dan mogla bi izazvati nuspojave simvastatina i stoga je treba odvagnuti u odnosu na moguće koristi. Simvastatin nije utjecao na plazmatske razine tikagrelora. Ne preporučuje se istodobna primjena tikagrelora s dozama simvastatina većima od 40 mg.

Sok od grejpa:

Sok od grejpa inhibira citokrom P450 3A4. Istodobnim uzimanjem simvastatina i velikih količina soka od grejpa (više od 1 litre na dan) koncentracija simvastatinske kiseline povisila se više od 7 puta. Kada se sok od grejpa uzimao samo ujutro u količini od 240 ml, a simvastatin navečer, koncentracija se povisila 1,9 puta. Stoga se u vrijeme liječenja simvastatinom mora izbjegavati uzimanje soka od grejpa.

Kolhicin:

Slučajevi miopatije i rabdomiolize zabilježeni su u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega kod istodobne primjene simvastatina i kolhicina. Savjetuje se pozorno praćenje bolesnika koji uzimaju ovu kombinaciju.

11 06 - 07 - 2023

Daptomicin:

Rizik od miopatije i/ili rabdomiolize može biti povećan pri istodobnoj primjeni inhibitora HMG-CoA reduktaze (npr. simvastatina) i daptomicina (vidjeti dio 4.4.).

Rifampicin:

Budući da je rifampicin potentni induktor CYP3A4, u bolesnika koji dugoročno uzimaju terapiju rifampicinom (npr. liječenje tuberkuloze) može doći do gubitka djelotvornosti simvastatina. U jednom farmakokinetičkom ispitivanju u zdravih dobrovoljaca, područje ispod krivulje koncentracije simvastatinske kiseline u plazmi (AUC) smanjilo se za 93% kod istodobne primjene s rifampicinom.

Učinak simvastatina na farmakokinetiku drugih lijekova:

Simvastatin ne inhibira citokrom P450 3A4. Stoga se ne očekuje da će utjecati na koncentracije u plazmi onih tvari koje se metaboliziraju putem citokroma P450 3A4.

Oralni antikoagulansi:

Tijekom dvaju kliničkih ispitivanja, jednog na zdravim dobrovoljcima, a drugog na bolesnicima s hiperkolesterolemijom, simvastatin je u dozi od 20 do 40 mg na dan umjereno pojačavao djelovanje kumarinskih antikoagulanasa: protrombinsko vrijeme, mjereno kao tzv. International Normalized Ratio (INR), povećalo se od početne vrijednosti 1,7 na 1,8 u zdravih dobrovoljaca, odnosno sa 2,6 na 3,4 u bolesnika. Vrlo su rijetko zabilježeni slučajevi povećanog INR-a. U bolesnika koji uzimaju kumarinske antikoagulanse, protrombinsko vrijeme treba odrediti prije početka liječenja simvastatinom i dovoljno često u ranoj fazi liječenja kako ne bi došlo do značajnih promjena protrombinskog vremena. Jednom kad se postigne stabilno protrombinsko vrijeme treba ga odreĎivati periodično, u skladu s preporukama za bolesnike koji uzimaju kumarinske antikoagulanse. Isti postupak treba ponoviti u slučaju promjene doze ili prekida liječenja simvastatinom. Liječenje simvastatinom nije bilo povezano s krvarenjem ili promjenama protrombinskog vremena u bolesnika koji ne uzimaju antikoagulanse.

Trudnoća

LIPEX je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Sigurnost primjene u trudnica nije utvrĎena. Kontrolirana klinička ispitivanja primjene simvastatina u trudnica nisu provedena. Prijavljeno je nekoliko rijetkih slučajeva kongenitalnih anomalija u djece čije su majke tijekom trudnoće uzimale inhibitore HMG-CoA reduktaze. Prospektivnim praćenjem oko 200 trudnica koje su u prvom tromjesečju trudnoće uzimale LIPEX ili drugi lijek strukturno sličan inhibitorima HMG-CoA reduktaze učestalost kongenitalnih anomalija bila je slična onoj zabilježenoj u općoj populaciji. Broj praćenih trudnoća statistički je bio dovoljan da se isključi porast uroĎenih anomalija od 2,5 puta ili veći u odnosu na njihovu učestalost u općoj populaciji.

Iako nema dokaza da je učestalost kongenitalnih anomalija u djece kod trudnica koje su primale LIPEX ili drugi lijek strukturno sličan inhibitorima HMG-CoA reduktaze različita od one zabilježene u općoj populaciji, uzimanje lijeka LIPEX u trudnoći može u fetusa smanjiti količinu mevalonata koji je važan prekursor u sintezi kolesterola. Ateroskleroza je kronični proces i prekid liječenja lijekovima za sniženje kolesterola tijekom trudnoće trebao bi imati slab utjecaj na rezultate dugotrajna liječenja primarne hiperkolesterolemije. Zbog svega navedenog LIPEX ne smiju uzimati žene koje su trudne, planiraju trudnoću ili sumnjaju da su trudne. Liječenje lijekom LIPEX mora se prekinuti tijekom trudnoće ili dok se ne utvrdi da žena nije trudna (vidjeti dijelove 4.3 i 5.3).

Dojenje

Nema podataka o izlučivanju simvastatina ili njegovih metabolita u majčino mlijeko. Budući da se mnogi lijekovi izlučuju u majčino mlijeko i zbog mogućih ozbiljnih nuspojava, žene koje uzimaju LIPEX ne smiju dojiti (vidjeti dio 4.3).

6049264120561

12 06 - 07 - 2023

Plodnost 60492649817100

Nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja o učincima simvastatina na plodnost u ljudi. U ispitivanjima na štakorima simvastatin nije imao nikakvog utjecaja na plodnost mužjaka i ženki štakora (vidjeti dio 5.3).

LIPEX ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ipak, prije upravljanja vozilima ili rada sa strojevima mora se voditi računa o tome da je nakon stavljanja lijeka u promet, u vrlo rijetkim slučajevima, bila prijavljena omaglica.

Učestalost niže navedenih nuspojava koje su prijavljene tijekom kliničkih ispitivanja i/ili nakon stavljanja lijeka u promet procijenjena je na osnovu njihove učestalosti u velikim, dugoročnim placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima, uključujući ispitivanja pod nazivom 'Heart Protection Study' (HPS) i 'Scandinavian Simvastatin Survival Study' (4S) koja su obuhvatila 20 536 odnosno 4444 bolesnika (vidjeti dio 5.1). U HPS ispitivanju od niže navedenih nuspojava prijavljivane su samo ozbiljne nuspojave i mialgija, povišene vrijednosti transaminaza u serumu i kreatin kinaze. U 4S ispitivanju prijavljivane su sve niže navedene nuspojave. Nuspojave koje su u ovom sažetku svrstane u rijetke u kliničkim ispitivanjima su se javljale s manjom ili sličnom učestalošću kao u skupini koja je primala placebo i one koje su prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet za koje postoji vjerojatna uzročno posljedična povezanost s primjenom lijeka.

U petogodišnjem HPS ispitivanju u kojem je bilo uključeno 20 536 bolesnika (vidjeti dio 5.1) sigurnost primjene lijeka bila je slična u bolesnika koji su primali LIPEX u dozi od 40 mg na dan (n=10 269) i u onih koji su primali placebo (n=10 267). Postotak bolesnika koji je prekinuo liječenje zbog nuspojava takoĎer je bio podjednak (4,8% u bolesnika koji su primali LIPEX u dozi od 40 mg u usporedbi sa 5,1% bolesnika koji su primali placebo). U bolesnika koji su primali LIPEX u dozi od 40 mg na dan učestalost miopatije bila je <0,1%. Povišene vrijednosti transaminaza (više od 3 puta iznad gornje granice normale, potvrĎene ponovljenom pretragom) zabilježene su u 0,21% (n=21) bolesnika koji su primali LIPEX u dozi od 40 mg na dan, za razliku od 0,09% (n=9) bolesnika koji su primali placebo.

Nuspojave su razvrstane prema sljedećoj učestalosti: vrlo često (1/10), često (1/100 i <1/10), manje često (1/1000 i <1/100), rijetko (1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Poremećaji krvi i limfnog sustava: Rijetko: anemija

Poremećaji imunološkog sustava: Vrlo rijetko: anafilaksija

Psihijatrijski poremećaji: Vrlo rijetko: nesanica Nepoznato: depresija

Poremećaji živčanog sustava:

Rijetko: glavobolja, parestezija, omaglica, periferna neuropatija Vrlo rijetko: poteškoće s pamćenjem

Nepoznato: miastenija gravis

Poremećaji oka:

Rijetko: zamagljen vid, oštećenje vida Nepoznato: okularna miastenija

13

Poremećaji dišnoga sustava, prsišta i sredoprsja: Nepoznato: intersticijska plućna bolest (vidjeti dio 4.4)

Poremećaji probavnog sustava:

Rijetko: konstipacija, bol u trbuhu, flatulencija, dispepsija, proljev, mučnina, povraćanje, pankreatitis

Poremećaji jetre i žuči: Rijetko: hepatitis/žutica

Vrlo rijetko: zatajenje jetre s ili bez smrtnog ishoda

Poremećaji kože i potkožnog tkiva: Rijetko: osip, pruritus, alopecija

Vrlo rijetko: izbijanje lihenoidnih kožnih promjena uzrokovano lijekom

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva:

Rijetko: miopatija* (uključujući miozitis), rabdomioliza s akutnim zatajenjem bubrega ili bez njega (vidjeti dio 4.4), mialgija, grčevi u mišićima

* U kliničkom ispitivanju u bolesnika liječenih lijekom LIPEX u dozi od 80 mg na dan miopatija se javljala često, za razliku od bolesnika liječenih dozom od 20 mg na dan (1,0% naspram 0,02%) (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Vrlo rijetko: ruptura mišića

Nepoznato: tendinopatija, ponekad komplicirana rupturom; imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija (IMNM)**

** Tijekom ili nakon liječenja nekim statinima vrlo rijetko je prijavljena imunološki posredovana miopatija (IMNM), autoimuna miopatija. IMNM je klinički karakterizirana perzistentnom slabošću proksimalnih mišića te povišenim razinama kreatin kinaze u serumu koje se ne povlače unatoč prekidu liječenja statinom, biopsijom mišića koja pokazuje nekrotizirajuću miopatiju bez značajne upale; poboljšanje uz primjenu imunosupresiva (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki: Vrlo rijetko: ginekomastija

Nepoznato: erekcijska disfunkcija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene lijeka: Rijetko: astenija

Rijetko je bio zabilježen jasan sindrom preosjetljivosti koji je obuhvaćao neke od sljedećih simptoma: angioedem, sindrom nalik lupusu, reumatičnu polimialgiju, dermatomiozitis, vaskulitis, trombocitopeniju, eozinofiliju, ubrzanu sedimentaciju eritrocita, artritis i artralgiju, urtikariju, osjetljivost na svjetlost (fotosenzitivna reakcija), povišenu tjelesnu temperaturu, crvenilo, dispneju i opću slabost.

Pretrage:

Rijetko: povišene vrijednosti transaminaza u serumu (alanin aminotransferaza, aspartat aminotransferaza, gama-glutamil transpeptidaza) (vidjeti dio 4.4 Učinci na jetru), povišene vrijednosti alkalne fosfataze; povišene vrijednosti kreatin-kinaze u serumu (vidjeti dio 4.4).

Povišene vrijednosti HbA1c i glukoze natašte prijavljene su sa statinima, uključujući LIPEX.

Nakon stavljanja lijeka u promet rijetko je prijavljeno kognitivno oštećenje (npr. gubitak pamćenja, zaboravljivost, amnezija, poteškoće s pamćenjem, konfuzija) povezano s primjenom statina, uključujući simvastatin. Općenito navedene prijave nisu ozbiljne te su reverzibilne po prestanku liječenja statinima uz promijenjivo vrijeme do pojave simptoma (1 dan do nekoliko godina) i prestanak simptoma (medijan od 3 tjedna).

6049264105402

14 06 - 07 - 2023

Pri primjeni nekih statina prijavljene su sljedeće nuspojave:  poremećaji spavanja, uključujući noćne more

 spolna disfunkcija

 dijabetes melitus: Učestalost će ovisiti o prisutnosti ili odsutnosti čimbenika rizika (glukoza natašte ≥5,6 mmol/l, BMI >30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija u anamnezi).

Pedijatrijska populacija

U jednom ispitivanju u trajanju od 48 tjedana koje je uključivalo djecu i adolescente (dječaci II ili višeg stupnja prema Tanneru i djevojčice koje su imale menarhe prije najmanje godinu dana) u dobi od 10 do 17 godina s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom (n=175), sigurnost i podnošljivost u pravilu je bila jednaka u skupini koja je primala LIPEX i u placebo skupini. Dugoročni učinci na tjelesno, intelektualno i spolno sazrijevanje nisu poznati. Raspoloživi podaci koji su dobiveni nakon godine dana liječenja nisu dovoljni (vidjeti dijelove 4.2., 4.4. i 5.1.).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5905246321883900988483427Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Do danas je opisano tek nekoliko slučajeva predoziranja; najviša uzeta doza bila je 3,6 g. Svi su se bolesnici oporavili bez posljedica. U slučaju predoziranja nema posebnih mjera liječenja. Treba primijeniti simptomatske i suportivne mjere.

Farmakoterapijska skupina: inhibitor HMG-CoA reduktaze, ATK oznaka: C10A A01

Mehanizam djelovanja

Nakon peroralne primjene simvastatin, koji je inaktivni lakton, u jetri se hidrolizira u odgovarajući aktivni oblik beta-hidroksi kiselinu, koja je potentni inhibitor HMG-CoA reduktaze

(3-hidroksi-3-metilglutaril-koenzim A reduktaza). Ovaj enzim katalizira pretvorbu HMG-CoA u mevalonat, rani i najsporiji korak u biosintezi kolesterola.

Pokazalo se da LIPEX snižava normalni i povišeni LDL kolesterol. LDL nastaje iz lipoproteina vrlo niske gustoće (VLDL), a razgraĎuje se putem LDL receptora s visokim afinitetom za LDL. Mehanizam kojim LIPEX snižava LDL može uključivati i snižavanje koncentracije VLDL kolesterola i indukciju LDL receptora, što dovodi do smanjenog stvaranja i pojačane razgradnje LDL kolesterola. LIPEX značajno snižava i vrijednosti apolipoproteina B. Osim toga, LIPEX umjereno povisuje koncentraciju HDL kolesterola i snižava koncentraciju triglicerida u plazmi. Posljedica spomenutih promjena su sniženi omjeri ukupni/HDL kolesterol i LDL/HDL kolesterol.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Visoki rizik od razvoja koronarne bolesti srca ili postojeće koronarne bolesti srca

U 'Heart Protection Study' (HPS) ispitivanju odreĎivana je djelotvornost lijeka LIPEX u 20 536 bolesnika (u dobi od 40 do 80 godina), s hiperlipidemijom ili bez nje i s koronarnom bolesti srca, drugim okluzivnim bolestima arterija ili dijabetesom melitusom. U ovom je ispitivanju, u prosječnom trajanju od pet godina, 10 269 bolesnika primalo LIPEX u dozi od 40 mg na dan, a 10 267 bolesnika placebo. Na početku ispitivanja vrijednosti LDL kolesterola bile su ispod 116 mg/dl, u 6793 bolesnika

15 06 - 07 - 2023

(33%); u 5063 bolesnika (25%) te su vrijednosti bile izmeĎu 116 mg/dl i 135 mg/dl, a u 8680 bolesnika (42%) više od 135 mg/dl.

Liječenje lijekom LIPEX u dozi od 40 mg na dan značajno je, u usporedbi s placebom, smanjilo rizik od ukupne smrtnosti bez obzira na uzrok (1328 [12,9%] bolesnika na simvastatinu naspram 1507 [14,7%] bolesnika na placebu; p=0,0003), i to zbog 18%-tnog smanjenja smrtnosti uzrokovane koronarnim dogaĎajem (587 [5,7%] naspram 707 [6,9%]; p=0,0005; smanjenje apsolutnog rizika za 1,2%). Smanjenje broja smrti čiji uzrok nije bio povezan s kardiovaskularnim dogaĎajima nije bilo statistički značajno. LIPEX je takoĎer smanjio rizik od velikih koronarnih dogaĎaja (zbirni cilj ispitivanja obuhvaćao je infarkt miokarda bez fatalnog ishoda ili koronarnu smrt) za 27% (p<0,0001). LIPEX je smanjio potrebu za koronarnom revaskularizacijom (uključujući premoštenje koronarnih arterija ili perkutanu transluminalnu koronarnu angioplastiku), kao i potrebu za perifernim i drugim ne-koronarnim zahvatima revaskularizacije za 30% (p<0,0001) i 16% (p=0,006), pojedinačno. LIPEX je smanjio i rizik od moždanog udara za 25% (p<0,0001), što se može pripisati 30%-tnom smanjenju ishemičnog moždanog udara (p<0,0001). Osim toga, LIPEX je u podskupini bolesnika s dijabetesom smanjio rizik od razvoja makrovaskularnih komplikacija, uključujući i zahvate periferne revaskularizacije (kirurški zahvati ili angioplastika), amputaciju donjih udova ili ulceracije na nogama za 21% (p=0,0293). Smanjenje udjela dogaĎaja bilo je proporcionalno u svakoj ispitivanoj podskupini bolesnika, uključujući i one koji nisu imali koronarnu bolest ali su imali cerebrovaskularnu bolest ili

bolest perifernih arterija, muškarce i žene, one koji su pri uključivanju u ispitivanje bili stariji ili mlaĎi od 70 godina, one s hipertenzijom ili bez nje, i napose one koji su pri uključivanju u ispitivanje imali vrijednosti kolesterola manje od 3,0 mmol/l.

Učinak lijeka LIPEX na ukupan mortalitet ispitivan je u kliničkom ispitivanju 'Scandinavian Simvastatin Survival Study' (4S) u 4444 bolesnika s koronarnom bolesti srca i početnom vrijednosti kolesterola od 212 do 309 mg/dl (5,5 do 8,0 mmol/l). U tom multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju su bolesnici s anginom ili s prethodnim infarktom miokarda bili na odgovarajućoj prehrani i uzimali ili LIPEX 20 do 40 mg na dan (n=2221) ili placebo (n=2223) tijekom medijana od 5,4 godine. LIPEX je smanjio rizik od smrti za 30% (smanjenje apsolutnog rizika za 3,3%). Rizik od koronarne smrti smanjen je za 42% (smanjenje apsolutnog rizika za 3,5%). LIPEX je takoĎer smanjio rizik od velikih koronarnih dogaĎaja (koronarna smrt s tihim infarktom miokarda bez fatalnog ishoda koji je potvrĎen u bolnici) za 34%. Nadalje, LIPEX je značajno smanjio rizik od fatalnih i nefatalnih cerebrovaskularnih dogaĎaja (moždani udar i prolazni ishemički napad) za 28%. Nije bilo statistički značajne razlike izmeĎu skupina s obzirom na smrtnost uzrokovanu drugim dogaĎajima osim kardiovaskularnim.

U kliničkom ispitivanju 'Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine' (SEARCH) procijenjen je učinak liječenja lijekom LIPEX u dozi od 80 mg naspram doze od 20 mg (središnje vrijeme praćenja: 6,7 godina) na velike vaskularne dogaĎaje (MVE; definirani kao koronarna bolest srca sa smrtnim ishodom; infarkt miokarda bez smrtnog ishoda; postupak koronarne revaskularizacije; moždani udar sa ili bez smrtnog ishoda; postupak periferne revaskularizacije) u 12 064 bolesnika s infarktom miokarda u povijesti bolesti. Nije bilo značajne razlike u učestalosti MVE izmeĎu dvije skupine; lijek LIPEX u dozi od 20 mg (n=1553; 25,7%) naspram lijeka LIPEX u dozi od 80 mg (n=1477; 24,5%); relativni rizik 0,94, 95% CI: 0,88 do 1,01. Apsolutna razlika u LDL kolesterolu izmeĎu dvije skupine tijekom trajanja ispitivanja iznosila je 0,35 ± 0,01 mmol/l. Sigurnost primjene bila je slična u obje terapijske skupine osim što je učestalost miopatije bila približno 1,0% kod bolesnika koji su uzimali LIPEX u dozi od 80 mg, a samo 0,02% kod bolesnika koji su uzimali dozu od 20 mg. Približno je u polovice tih slučajeva miopatija nastala

tijekom prve godine liječenja. Miopatija se tijekom svake sljedeće godine liječenja javljala učestalošću od približno 0,1%.

Primarna hiperkolesterolemija i miješana hiperlipidemija

U kliničkim ispitivanjima u kojima su usporeĎivani djelotvornost i sigurnost simvastatina od 10, 20, 40 i 80 mg na dan u bolesnika s hiperkolesterolemijom zabilježeno je prosječno sniženje LDL kolesterola za 30, 38, 41 i 47%, pojedinačno. U bolesnika s kombiniranom (mješovitom) hiperlipidemijom koji su primali simvastatin u dozama od 40 mg i 80 mg srednje sniženje triglicerida

16 06 - 07 - 2023

iznosilo je 28% i 33% (placebo: 2%) pojedinačno, a prosječni porast HDL kolesterola iznosio je 13% i 16% (placebo 3%), pojedinačno.

Pedijatrijska populacija

U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju koje je uključivalo

175 bolesnika (99 dječaka II ili višeg stupnja prema Tanneru i 76 djevojčica koje su imale menarhe prije najmanje godinu dana) od 10 do 17 godina (prosječna dob 14,1 godina) s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom (HeFH) nasumce rasporeĎenih u skupine koje su primale simvastatin ili placebo tijekom 24 tjedna (osnovno ispitivanje). Kriteriji za uključivanje u ispitivanje bili su početne vrijednosti LDL kolesterola izmeĎu 160 i 400 mg/dl i uvjet da je u barem jednog roditelja vrijednost LDL kolesterola viša od 189 mg/dl. U prvih 8 tjedana doza simvastatina (jedanput na dan, navečer) bila je 10 mg, u idućih 8 tjedana 20 mg, a zatim 40 mg. U produžetku ispitivanja, u trajanju od 24 tjedna, 144 bolesnika su nastavila primati simvastatin u dozi od 40 mg ili placebo.

LIPEX je značajno snizio vrijednosti LDL kolesterola, triglicerida i Apo B u plazmi. Rezultati produžetka ispitivanja u 48. tjednu bili su usporedivi s onima iz osnovnog ispitivanja. Nakon 24 tjedna liječenja, srednja ostvarena vrijednost LDL kolesterola bila je 124,9 mg/dl (raspon: 64,0-289,0 mg/dl) u skupini koja je primala LIPEX 40 mg, odnosno 207,8 mg/dl (raspon: 128,0-334,0 mg/dl) u skupini koja je primala placebo.

Nakon 24 tjedna liječenja simvastatinom (uz povišenje doze s 10 mg na 20 mg, pa do 40 mg na dan u razmacima od 8 tjedana), LIPEX je snizio srednju vrijednost LDL kolesterola za 36,8% (placebo: povišenje za 1,1% u odnosu na početnu vrijednost), Apo B za 32,4% (placebo: 0,5%) i triglicerida za 7,9% (placebo 3,2%) i povisio srednju vrijednost HDL kolesterola za 8,3% (placebo 3,6%). Nisu poznati dugoročni učinci lijeka LIPEX na smanjenje kardiovaskularnih dogaĎaja u djece s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom.

Nije ispitivana sigurnost i djelotvornost primjene doza viših od 40 mg na dan u djece s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom. Nije utvrĎeno smanjuje li dugoročno liječenje simvastatinom u djece mortalitet i morbiditet u odrasloj dobi.

Simvastatin je inaktivni lakton koji se in vivo brzo hidrolizira u odgovarajuću beta-hidroksi kiselinu, potentnog inhibitora HMG-CoA reduktaze. Hidroliza se uglavnom odvija u jetri; hidroksilacija je u ljudskoj plazmi vrlo spora.

Farmakokinetička svojstva lijeka ispitivana su u odraslih osoba. Podaci o farmakokinetici lijeka u djece i adolescenata nisu raspoloživi.

Apsorpcija

Simvastatin se u ljudi dobro apsorbira i podložan je snažnom utjecaju prvog prolaska kroz jetru. Prolaz kroz jetru ovisi o njezinoj prokrvljenosti. Jetra je primarno mjesto djelovanja aktivnog oblika lijeka. Bioraspoloživost beta-hidroksi kiseline u krvotoku nakon oralne primjene simvastatina niža je od 5% primijenjene doze. Najviša koncentracija aktivnih inhibitora u plazmi postiže se približno 1 do 2 sata nakon uzimanja simvastatina. Istodobno uzimanje s hranom ne utječe na apsorpciju lijeka.

Farmakokinetika jednokratnih i višekratnih doza simvastatina pokazala je da nema nakupljanja lijeka nakon višekratnoga doziranja.

Distribucija

Više od 95% simvastatina i njegova aktivnog metabolita vezano je za bjelančevine plazme.

Eliminacija

Simvastatin je supstrat CYP3A4 (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5). Glavni metaboliti simvastatina u ljudskoj plazmi su beta-hidroksi kiselina i četiri druga aktivna metabolita. Nakon peroralne primjene

6049264105202radioaktivnoga simvastatina u ljudi oko 13% radioaktivnosti izlučilo se mokraćom i oko 60% fecesom,

17 06 - 07 - 2023

tijekom 96 sati. Količina pronaĎena u fecesu odgovara količini apsorbiranoga lijeka izlučenog putem žuči i neapsorbiranoga lijeka. Poluvrijeme eleminacije metabolita, beta-hidroksi kiseline, nakon intravenske primjene u prosjeku iznosi 1,9 sati. U prosjeku se samo 0,3% intravenski primijenjene doze izlučilo mokraćom u obliku inhibitora.

Simvastatinska kiselina ulazi u hepatocite aktivnim prijenosom preko transportera OATP1B1.

Simvastatin je supstrat efluksnog prijenosnika BCRP-a.

Posebne populacije SLOC1B1 polimorfizam

Nositelji alela c.521T>C gena SLCO1B1 imaju slabije aktivan OATP1B1. Srednja vrijednost izloženosti (AUC) glavnom djelatnom metabolitu, simvastatinskoj kiselini je 120% u heterozigotnih nositelja (CT) alela C, a 221% u homozigotnih (CC) nositelja u odnosu na bolesnike koji imaju najčešći genotip (TT). Učestalost alela C je 18% u europskoj populaciji. U bolesnika sa SLCO1B1 polimorfizmom postoji rizik od povećane izloženosti simvastatinskoj kiselini, koja može doesti do povećanog rizika od rabdomiolize (vidjeti dio 4.4).

Podaci dobiveni iz konvencionalnih ispitivanja farmakodinamike, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala na životinjama ne ukazuju na postojanje posebnih rizika za ljude osim onih koji očekivano proizlaze iz farmakološkog mehanizma. Pri najvišim podnošljivim dozama u štakora i kunića, simvastatin nije izazvao malformacije fetusa i nije utjecao na plodnost, reproduktivnu funkciju ili neonatalni razvoj.

Jezgra tablete butilhidroksianizol (E320) askorbatna kiselina (E300) citratna kiselina hidrat (E330)

celuloza, mikrokristalična (E460) škrob, prethodno geliran magnezijev stearat (E572) laktoza hidrat

Ovojnica tablete hipromeloza (E464)

hidroksipropilceluloza (E463) titanijev dioksid (E171)

talk (E553b)

željezov oksid, crveni (E172)

željezov oksid, žuti (E172) (tablete od 10 i 20 mg)

Nije primjenjivo.

24 mjeseca

18 06 - 07 - 2023

Čuvati na temperaturi ispod 30C.

Blisteri od trilaminatnog filma od polivinil klorida (PVC)/polietilena (PE)/polivinilidin klorida (PVDC) s aluminijskom folijom u pakiranju od 28 tableta.

Nema posebnih zahtjeva.

LIPEX sadrži djelatnu tvar simvastatin. LIPEX je lijek koji snižava razinu ukupnog kolesterola, "štetnog" kolesterola (LDL kolesterol) i masnih tvari, koje se nazivaju trigliceridi, u krvi. LIPEX takoĎer povisuje razinu "korisnog" kolesterola (HDL kolesterol). LIPEX pripada skupini lijekova koji se zovu statini.

Kolesterol je jedna od nekoliko masnih tvari koje se nalaze u krvotoku. Vaš ukupni kolesterol sastoji se uglavnom od LDL i HDL kolesterola.

LDL kolesterol često se naziva "štetnim" kolesterolom zato što se može nakupljati u stjenkama arterija i stvarati plak. Nakupljeni plak naposljetku može dovesti do suženja arterija. Suženje arterija može usporiti ili prekinuti protok krvi do vitalnih organa, kao što su srce i mozak. Takav prekid protoka krvi može rezultirati srčanim ili moždanim udarom.

HDL kolesterol često se naziva "korisnim" kolesterolom, zato što pomaže u sprječavanju nakupljanja štetnog kolesterola u arterijama i štiti od srčane bolesti.

Trigliceridi su još jedan oblik masti u krvi koji mogu povećati Vaš rizik od srčane bolesti.

Za vrijeme uzimanja ovog lijeka nastavite s dijetom za snižavanje kolesterola.

LIPEX se uzima kao dodatak dijeti za snižavanje kolesterola ako imate:

 povišene vrijednosti kolesterola u krvi (primarna hiperkolesterolemija) ili povišene masnoće u krvi (miješana hiperlipidemija),

 nasljednu bolest (homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija) koja povisuje vrijednosti kolesterola u Vašoj krvi. Možda ćete uzimati i drugi oblik liječenja,

 koronarnu bolest srca ili povećan rizik za koronarnu bolest srca (zbog toga jer imate šećernu bolest ili ste imali moždani udar ili drugu bolest krvnih žila). LIPEX Vam može produljiti život jer smanjuje rizik za nastanak bolesti srca, bez obzira na vrijednosti kolesterola u Vašoj krvi.

Simptomi povišenih vrijednosti kolesterola u većine ljudi nisu odmah vidljivi. Liječnik može jednostavnim testom izmjeriti vrijednosti kolesterola u krvi. Redovito posjećujte liječnika i pratite vrijednosti kolesterola u krvi. Razgovarajte s liječnikom o ciljevima liječenja koje trebate ostvariti.

Nemojte uzimati LIPEX

 ako ste alergični na simvastatin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.),  ako trenutno imate tegobe s jetrom,

 ako ste trudni ili dojite,

 ako uzimate lijek(ove) sa jednom ili više sljedećih djelatnih tvari:

o itrakonazol, ketokonazol, posakonazol ili vorikonazol (primjenjuju se za liječenje gljivičnih infekcija),

o eritromicin, klaritromicin ili telitromicin (primjenjuju se za liječenje infekcija),

o inhibitore HIV proteaze kao što su indinavir, nelfinavir, ritonavir i sakvinavir (inhibitori HIV proteaze primjenjuju se za liječenje HIV infekcije),

o boceprevir ili telaprevir (primjenjuju se za liječenje infekcije virusom hepatitisa C), o nefazodon (primjenjuje se za liječenje depresije),

o kobicistat,

o gemfibrozil (primjenjuje se za snižavanje kolesterola),

o ciklosporin (primjenjuje se u bolesnika s presaĎenim organom),

o danazol (sintetski hormon za liječenje endometrioze, stanja kod kojeg sluznica maternice raste izvan maternice).

 ako uzimate, ili ste u proteklih 7 dana uzeli, lijek koji se zove fusidatna kiselina (lijek za liječenje bakterijske infekcije) kroz usta ili primjenjeno injekcijom. Kombinacija fusidatne kiseline i lijeka LIPEX može dovesti do ozbiljnih problema s mišićima (rabdomioliza). Nemojte uzimati LIPEX u dozi višoj od 40 mg na dan ako uzimate lomitapid (primjenjuje se za liječenje ozbiljne i rijetke nasljedne bolesti kolesterola).

Ako niste sigurni uzimate li koji od navedenih lijekova, upitajte svog liječnika.

Upozorenja i mjere opreza Obavijestite svog liječnika:

 o svim zdravstvenim stanjima koja imate uključujući alergije,  ako pijete znatne količine alkohola,

 ako ste ikada imali bolest jetre. LIPEX možda nije lijek za Vas,

 ako planirate operativni zahvat. Možda ćete nakratko trebati prekinuti uzimanje lijeka LIPEX,  ako ste azijskog porijekla, zato što bi za Vas mogle vrijediti drugačije doze,

 ako imate ili ste imali miasteniju (bolest s općom slabosti mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju) ili okularnu miasteniju (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića) jer statini ponekad mogu pogoršati stanje ili dovesti do pojave miastenije (vidjeti dio 4.).

Liječnik treba napraviti krvne pretrage prije uzimanja lijeka LIPEX, te ako imate bilo kakve simptome koji ukazuju na tegobe s jetrom, i za vrijeme uzimanja lijeka LIPEX. Na ovaj način će provjeriti kako radi Vaša jetra.

Liječnik će možda željeti ponoviti krvne pretrage nakon što počnete uzimati LIPEX kako bi provjerio

kako radi Vaša jetra.

Dok uzimate ovaj lijek, liječnik će Vas pažljivo pratiti ako imate šećernu bolest ili postoji rizik od razvoja šećerne bolesti. Vjerojatno postoji rizik od razvoja šećerne bolesti ako imate visoke razine šećera i masnoća u krvi, prekomjernu tjelesnu težinu i povišen krvni tlak.

Obavijestite liječnika ako imate tešku bolest pluća.

Osjetite li bol, osjetljivost (na dodir) ili slabost u mišićima nepoznatog uzroka, odmah se obratite liječniku. Tegobe s mišićima u rijetkim slučajevima mogu postati ozbiljne te mogu uzrokovati i razgradnju mišićnog tkiva s posljedičnim oštećenjem bubrega; a vrlo rijetko su bili zabilježeni smrtni ishodi.

Rizik od razgradnje mišićnog tkiva povećan je kad se uzimaju više doze lijeka LIPEX, osobito kod doze od 80 mg. Rizik od razgradnje mišićnog tkiva povećan je i u odreĎenih bolesnika. Obavijestite svog liječnika ako se nešto od spomenutog odnosi na Vas:

 uzimate znatne količine alkohola,  imate tegobe s bubrezima,

 imate tegobe sa štitnjačom,  imate 65 ili više godina,

 ženskog ste spola,

 imali ste tegobe s mišićima u vrijeme liječenja lijekovima za snižavanje kolesterola koji se zovu "statini" ili fibrati,

 Vi ili član Vaše uže obitelji imate nasljedni mišićni poremećaj.

TakoĎer obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako imate konstantnu mišićnu slabost. Možda će biti potrebni dodatni testovi i lijekovi kako bi se to dijagnosticiralo i liječilo.

Djeca i adolescenti

Sigurnost i učinkovitost lijeka LIPEX bili su ispitani u dječaka u dobi od 10 do 17 godina i u djevojčica koje su prvu mjesečnicu (menstruaciju) dobile prije više od godine dana (vidjeti dio

Liječnik će odrediti odgovarajuću dozu tablete za Vas, ovisno o Vašem stanju, trenutnom liječenju te

osobnom riziku.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

U vrijeme liječenja lijekom LIPEX trebate nastaviti s odgovarajućom prehranom za snižavanje kolesterola.

Doziranje:

Preporučena doza je LIPEX od 10 mg, 20 mg, 40 mg ili 80 mg, jedanput na dan, kroz usta.

Odrasli:

Uobičajena početna doza je 10 mg, 20 mg ili, u nekim slučajevima, 40 mg na dan. Nakon 4 tjedna liječnik Vam može prilagoditi dozu lijeka do najviše doze od 80 mg na dan. Nemojte uzimati više od 80 mg na dan.

Liječnik Vam može propisati i nižu dozu, osobito ako istodobno uzimate neke od prethodno nabrojenih lijekova ili imate problema s bubrezima.

Doza od 80 mg preporučuje se samo odraslim bolesnicima s vrlo visokim vrijednostima kolesterola i s visokim rizikom za razvoj bolesti srca, koji nisu postigli ciljnu vrijednost kolesterola uzimajući niže doze.

Primjena u djece i adolescenata:

Preporučena uobičajena početna doza za djecu (od 10 do 17 godina) je 10 mg na dan, navečer. Najviša preporučena doza je 40 mg na dan.

Način primjene:

LIPEX uzmite navečer. Možete ga uzimati s hranom ili bez nje. Nastavite uzimati LIPEX sve dok Vam liječnik ne kaže da prestanete.

Ako Vam je liječnik propisao LIPEX zajedno s drugim lijekom za snižavanje kolesterola koji sadrži neki sekvestrant žučnih kiselina, LIPEX morate uzimati najmanje 2 sata prije ili 4 sata nakon uzimanja sekvestranta žučnih kiselina.

Ako uzmete više lijeka LIPEX nego što ste trebali

 Molimo Vas obratite se liječniku ili ljekarniku.

Ako ste zaboravili uzeti LIPEX

 Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu, samo uzmite uobičajenu dozu lijeka LIPEX prema uobičajenom rasporedu.

Ako prestanete uzimati LIPEX

 Obratite se liječniku ili ljekarniku jer se vrijednosti kolesterola mogu ponovo povisiti.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Sljedeći izrazi opisuju koliko su često bile prijavljene pojedine nuspojave:

 Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba).

 Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba).

 Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Pojavi li se bilo koja od niže nabrojenih nuspojava prestanite uzimati lijek i odmah obavijestite svog liječnika ili se javite hitnoj službi u najbližoj bolnici.

Prijavljene su sljedeće rijetke ozbiljne nuspojave:

 bol, osjetljivost (na dodir), slabost ili grčevi u mišićima. U rijetkim slučajevima tegobe s mišićima mogu postati ozbiljne te mogu uzrokovati i razgradnju mišićnog tkiva s posljedičnim oštećenjem bubrega; a vrlo rijetko bili su zabilježeni smrtni ishodi.

 reakcije preosjetljivosti (alergijske reakcije) uključujući:

 oticanje lica, jezika i grla, što može uzrokovati otežano disanje (angioedem),  jaku bol u mišićima, obično u ramenima i kukovima,

 osip i slabost u mišićima ruku, nogu i vrata,

 bol ili upalu zglobova (polymyalgia reumatica),  upalu krvnih žila (vaskulitis),

 nastanak neuobičajenih modrica, osip i oticanje kože (dermatomiozitis), koprivnjaču, osjetljivost na sunce, vrućicu te crvenilo uz osjećaj vrućine,

 nedostatak zraka (dispneju) i loše osjećanje,

 simptome bolesti slične lupusu (uključujući osip, tegobe sa zglobovima i promjene u krvnoj slici),

 upala jetre sa sljedećim simptomima: žućkasta boja kože i bjeloočnica, svrbež, tamno obojeni urin ili svijetla stolica, osjećaj umora ili slabosti, gubitak apetita, zatajenje jetre (vrlo rijetko),

 upala gušterače često sa jakim bolovima u trbuhu.

Prijavljene su sljedeće vrlo rijetke ozbiljne nuspojave:

 ozbiljna alergijska reakcija koja uzrokuje otežano disanje ili omaglicu (anafilaksija),

 osip koji se može pojaviti na koži ili ranice u ustima (izbijanje lihenoidnih kožnih promjena uzrokovano lijekom),

 puknuće mišića,

 ginekomastija (povećanje dojki u muškaraca).

Rijetko su prijavljene i niže nabrojene nuspojave:

 smanjeni broj crvenih krvnih stanica (anemija),  utrnulost ili slabost ruku i nogu,

 glavobolja, trnci, omaglica,

 zamagljen vid; oštećenje vida

 probavne smetnje (bol u trbuhu, zatvor, vjetrovi, loša probava, proljev, mučnina, povraćanje),  osip, svrbež, gubitak kose,

 slabost,

 poteškoće sa spavanjem (vrlo rijetko),

 slabo pamćenje (vrlo rijetko), gubitak pamćenja, smetenost.

Prijavljene su i sljedeće nuspojave, ali se njihova učestalost ne može procijeniti iz dostupnih podataka (nepoznata učestalost):

 erektilna disfunkcija,  depresija,

 upala pluća koja uzrokuje otežano disanje, uključujući dugotrajni kašalj i/ili nedostatak zraka ili vrućicu,

 tegobe s tetivama, ponekad komplicirane puknućem tetive,

 miastenija gravis (bolest koja uzrokuje opću slabost mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju),

 okularna miastenija (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića).

Obratite se svojem liječniku ako primijetite slabost u rukama ili nogama koja se pogoršava nakon razdoblja aktivnosti, dvostruku sliku ili spuštanje očnih kapaka, otežano gutanje ili nedostatak zraka.

Dodatne moguće nuspojave koje su prijavljene s nekim statinima:  poremećaji spavanja, uključujući noćne more,

 poremećaji spolne funkcije,

 šećerna bolest. Vjerojatnost nastanka šećerne bolesti veća je ako imate visoke razine šećera i masnoća u krvi, prekomjernu tjelesnu težinu i povišen krvni tlak. Liječnik će Vas pratiti tijekom uzimanja ovog lijeka,

 bol u mišićima, osjetljivost (na dodir) ili mišićna slabost koja je konstantna i ne prestaje unatoč prekidu liječenja lijekom LIPEX (učestalost nepoznata).

Laboratorijski nalazi

Kod nekih laboratorijskih krvnih pretraga zapažen je porast vrijednosti jetrenih enzima i enzima u mišićima (kreatin kinaza).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake "EXP". Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati na temperaturi ispod 30°C.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što LIPEX sadrži

Djelatna tvar je simvastatin (10 mg, 20 mg, 40 mg ili 80 mg).

Pomoćne tvari su: butilhidroksianizol (E320), askorbatna kiselina (E300), citratna kiselina hidrat (E330), mikrokristalična celuloza (E460), prethodno gelirani škrob, magnezijev stearat (E572) i laktoza hidrat. Ovojnica tablete: hipromeloza (E464), hidroksipropilceluloza (E463), titanijev dioksid (E171) i talk (E553b). LIPEX tablete od 10 mg i 20 mg takoĎer sadrže žuti željezov oksid (E172) i crveni željezov oksid (E172). LIPEX tablete od 40 mg i 80 mg takoĎer sadrže crveni željezov oksid (E172).

Kako LIPEX izgleda i sadržaj pakiranja

LIPEX 10 mg filmom obložena tableta je ružičasta, okrugla i ravna s obiju strana.

LIPEX 20 mg filmom obložena tableta je žutosmeĎa, ovalna, s utisnutom oznakom "MSD 740" na jednoj strani i ravna na drugoj strani.

LIPEX 40 mg filmom obložena tableta je ciglastocrvena, ovalna, s utisnutom oznakom "MSD 749" na

jednoj strani i ravna na drugoj strani.

LIPEX 80 mg filmom obložena tableta je ciglastocrvena, oblika kapsule, s utisnutom oznakom "543" na jednoj strani i "80" na drugoj strani.

Veličina pakiranja: 28 tableta.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođači Nositelj odobrenja

Organon Pharma d.o.o.

Slavonska avenija 1c, 10 000 Zagreb

Proizvođači

Merck Sharp & Dohme B. V. Waarderweg 39, 2031 BN, Haarlem Nizozemska

Organon Heist bv

Industriepark 30, 2220 Heist-op-den-Berg Belgija

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u srpnju 2023.