Lipertance 20 mg/10 mg/5 mg filmom obložene tablete

7010402009Lipertance je indiciran za liječenje esencijalne hipertenzije i/ili stabilne koronarne arterijske bolesti, s pridruţenom primarnom hiperkolesterolemijom ili miješanom hiperlipidemijom kao zamjenska terapija u odraslih čija je bolest već dobro kontrolirana s istodobnom primjenom atorvastatina, perindoprila i amlodipina u istim dozama kao u fiksnoj kombinaciji, ali kao zasebni lijekovi.

701040-12704.2 Doziranje i način primjene

Doziranje

Uobičajena doza je jedna tableta jedanput na dan.

Fiksna kombinacija doza lijeka nije prikladna za započinjanje terapije.

Ako je potrebna promjena doziranja, titriranje treba provesti s pojedinačnim komponentama.

Istodobna primjena s drugim lijekovima (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5)

U bolesnika koji za liječenje hepatitisa C uzimaju antivirusne lijekove koji sadrţe elbasvir/grazoprevir ili letermovir za profilaksu kod citomegalovirusnih infekcija istodobno s Lipertanceom, doza atorvastatina u Lipertance ne smije biti viša od 20 mg dnevno.

Primjena Lipertancea se ne preporučuje u bolesnika koji uzimaju letermovir istodobno s ciklosporinom

7010405083Oštećenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4)

Lipertance se moţe primijeniti u bolesnika s klirensom kreatinina  60ml/min, ali nije prikladan za bolesnike s klirensom kreatinina < 60ml/min. U ovih bolesnika, preporuča se individualna titracija doze svake pojedine komponente.

Starije osobe (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2)

Starije osobe se mogu liječiti Lipertanceom u skladu s funkcijom bubrega.

Oštećenje funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2)

Lipertance se treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Lipertance je kontraindiciran u bolesnika s aktivnom bolešću jetre.

Pedijatrijska populacija

Djelotvornost i sigurnost primjene Lipertancea u djece i adolescenata nisu utvrĎene. Podaci nisu dostupni. Shodno tome, ne preporučuje se primjena u djece i adolescenata.

Način primjene

Za primjenu kroz usta.

Tableta Lipertancea mora se uzimati jedanput na dan, ujutro prije jela.

• Preosjetljivost na djelatne tvari ili na bilo koji ACE inhibitor, derivat dihidropiridina ili statin ili na neku od pomoćnih tvari lijeka navedenih u dijelu 6.1;

• aktivna bolest jetre ili neobjašnjiv trajni porast serumskih transaminaza, koje premašuje vrijednosti tri puta veće od gornje granice normalnih vrijednosti;

• tijekom trudnoće i dojenja i kod ţena generativne dobi koje ne koriste učinkovitu kontracepciju (vidjeti dio 4.6);

• istodobna primjena s glekaprevirom/pibrentasvirom, antivirusnim lijekovima protiv hepatitisa C;

• teška hipotenzija;

• šok (uključujući kardiogeni šok);

• opstrukcija izlaznog trakta lijeve klijetke (npr. hipertrofična opstruktivna kardiomiopatija i aortna stenoza);

• hemodinamički nestabilno zatajivanje srca nakon akutnog infarkta miokarda;

• povijest pojave angioedema (Quinckeov edem) povezanog s prethodnom terapijom ACE inhibitorima (vidjeti dio 4.4);

• hereditarni ili idiopatski angioedem;

• istodobna primjena s aliskirenom u bolesnika s dijabetesom ili oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1);

701040-1270• istodobna primjena sa sakubitrilom/valsartanom. Primjena Lipertancea se smije započeti tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5);

• izvantjelesno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt s negativno nabijenim površinama (vidjeti dio 4.5),

• značajna bilateralna stenoza bubreţne arterije ili stenoza bubreţne arterije u jednom funkcionalnom bubregu (vidjeti dio 4.4).

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi povezani s primjenom atorvastatina, perindoprila i amlodipina primjenjivi su na primjenu Lipertancea

Oštećenje jetre:

Zbog prisutnosti atorvastatina kao djelatne tvari u Lipertanceu, povremeno se moraju provesti pretrage funkcije jetre. Kod bolesnika kod kojih se pojavi bilo kakav znak ili simptom koji bi upućivao na oštećenje funkcije jetre, treba odmah učiniti laboratorijske testove. Bolesnike kod kojih porastu vrijednosti transaminaza treba pratiti sve dok se vrijednosti ne vrate na normalne razine. Ukoliko povećanje vrijednosti transaminaza koje premašuje vrijednosti tri puta veće od gornje granice normalnih vrijednosti potraje, preporučuje se smanjiti dozu atorvastatina koristeći pojedinačne komponente ili prekinuti liječenje atorvastatinom (vidjeti dio 4.8).

U rijetkim je slučajevima primjena ACE inhibitora bila povezana s pojavom sindroma koji započinje kolestatskom ţuticom i napreduje do fulminantne nekroze jetre i (katkada) smrti. Mehanizam nastanka ovog sindroma nije utvrĎen. Bolesnici koji primaju Lipertance i razviju ţuticu ili im se znatno povise vrijednosti jetrenih enzima trebaju prekinuti uzimanje Lipertancea te ih se treba odgovarajuće medicinski pratiti (vidjeti dio 4.8).

Poluvrijeme eliminacije amlodipina je produljeno i vrijednosti AUC-a su veće u bolesnika sa oštećenom funkcijom jetre, te još nisu utvrĎene preporuke za doziranje. Stoga paţljivo praćenje moţe biti potrebno u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre koji uzimaju Lipertance.

7010403505

Uzimajući u obzir učinak atorvastatina, perindoprila i amlodipina, Lipertance je kontraindiciran u bolesnika s aktivnom bolešću jetre ili s ustrajnim, neobjašnjivim povišenjem razine transaminaza koje premašuje vrijednosti tri puta veće od gornje granice normalnih vrijednosti. Lipertance se treba primijeniti uz oprez u bolesnika s oštećenjem jetre i u bolesnika koji konzumiraju značajne količine alkohola i/ili imaju u svojoj anamnezi bolest jetre. Ukoliko je potrebno prilagoditi dozu lijeka, titraciju je potrebno provesti pojedinačnim komponentama.

7010403937

Djelovanje na skeletne mišiće:

Atorvastatin, kao i drugi inhibitori HMG-KoA reduktaze mogu u rijetkim slučajevima djelovati na skeletne mišiće uzrokujući mijalgiju, miozitis i miopatiju koja moţe progredirati do rabdomiolize, potencijalno po ţivot opasnog stanja karakteriziranog značajno povišenom koncentracijom kreatin kinaze (> 10 puta višom od gornje granice normale), mioglobinemijom i mioglobinurijom koje mogu dovesti do zatajenja bubrega.

Tijekom ili nakon liječenja nekim statinima vrlo rijetko je prijavljena imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija (IMNM, eng. immune-mediated necrotising myopathy). IMNM je klinički karakterizirana perzistentnom slabošću proksimalnih mišića te povišenim razinama kreatin kinaze u serumu koje se ne povlače unatoč prekidu liječenja statinom, pozitivnim protutijelima na HMG CoA reduktazu i poboljšanju s imunosupresivima.

Mjerenje kreatin kinaze:

Kreatin kinazu (eng. creatine kinase, CK) ne smije se mjeriti nakon intenzivne fizičke aktivnosti, ili u prisutnosti bilo kojeg drugog uzroka povećanja CK, jer je tad interpretacija vrijednosti oteţana. Ako je početna vrijednost CK značajno povećana (> 5 puta više od gornje granice normale), mjerenje se treba ponoviti unutar 5 do 7 dana kako bi se potvrdili rezultati.

Prije liječenja:

3

1061008-1270H A L M Atorvastatin se propisuje s oprezom u bolesnika s povećanim rizikom za rabdomiolizu. U sljedećim situacijama potrebno je odrediti vrijednosti CK prije započinjanja liječenja statinom:

- oštećenje funkcije bubrega - hipotireoidizam

- mišićni poremećaji u osobnoj ili obiteljskoj anamnezi

- mišićna toksičnost uzrokovana statinom ili fibratom u prošlosti

- prijašnje jetrene bolesti i/ili konzumacija većih količina alkohola

- u starijih osoba (starijih od 70 godina), treba razmotriti neophodnost takvih mjera zbog prisutnosti drugih predisponirajućih čimbenika za nastanak rabdomiolize

- slučajevi u kojima moţe doći do porasta razine atorvastatina u plazmi, kao što su interakcije (vidjeti dio 4.5) te primjena u posebnim populacijama, uključujući i genetske subpopulacije (vidjeti dio 5.2)

U takvim je situacijama potrebno procijeniti rizik liječenja naspram moguće koristi, a takoĎer se preporučuje kliničko praćenje.

Ukoliko je početna vrijednost CK značajno povišena (> 5 puta više od gornje granice normale) ne smije se započeti liječenje.

Tijekom liječenja:

 Bolesnike treba uputiti da hitno prijave mišićnu bol, grčeve ili slabost, pogotovo ako su udruţeni s malaksalošću ili vrućicom.

 Ako se takvi simptomi pojave dok bolesnik uzima Lipertance, potrebno je izmjeriti vrijednost CK. Ukoliko se pokaţe da su vrijednosti značajno povišene (> 5 puta više od gornje granice normale), liječenje treba prekinuti.

 Ako su mišićni simptomi teški i uzrokuju svakodnevnu nelagodu, čak i ako su vrijednosti CK povišene ≤ 5 puta više od gornje granice normale, treba razmisliti o prekidu liječenja.

 Ako se simptomi povuku i CK vrijednosti vrate na normalu, moţe se razmotriti ponovno liječenje s atorvastatinom ili liječenje s drugim statinom u najniţoj dozi, ali uz strogi nadzor.

 Terapija Lipertanceom mora se prekinuti, ako se klinički značajno povisi razina CK (> 10 puta više od gornje granice normale) ili ako je dijagnosticirana rabdomioliza, odnosno ako se na nju sumnja.

Istodobna primjena s drugim lijekovima:

Zbog prisutnosti atorvastatina, rizik za nastanak rabdomiolize se povećava kada se Lipertance primjenjuje istodobno s nekim lijekovima koji mogu povećati koncentraciju atorvastatina u plazmi kao što su jaki inhibitori CYP3A4 ili transportni proteini (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, letermovir te inhibitori HIV proteaze, uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir, itd.). TakoĎer, istodobnom primjenom gemfibrozila i drugih derivata fibratne kiseline, antivirusnih lijekova za liječenje hepatitisa C (HCV) (boceprevir, telaprevir, elbasvir/grazoprevir, ledipasvir/sofosbuvir), eritromicina, niacina ili ezetimiba, moţe doći do povećanog rizika za pojavu miopatije. Stoga, ako je moguće, umjesto navedenih lijekova treba razmotriti primjenu drugih lijekova kod kojih ne dolazi do interakcija.

Rizik od miopatije i/ili rabdomiolize moţe biti povećan kod istodobne primjene inhibitora HMG-CoA reduktaze (npr. atorvastatina) i daptomicina (vidjeti dio 4.5). Potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene Lipertancea u bolesnika koji uzimaju daptomicin, osim ako su koristi istodobne primjene veće od rizika. Ako se istodobna primjena ne moţe izbjeći, razine CK-a treba mjeriti 2-3 puta tjedno, a bolesnike treba pomno pratiti kako bi se uočili bilo koji znakovi ili simptomi koji bi mogli upućivati na miopatiju.

U slučajevima kada je istodobna primjena ovih lijekova i Lipertancea neophodna, treba pozorno odvagnuti koristi i rizike takve terapije. Ako bolesnici uzimaju lijekove koji povećavaju koncentraciju atorvastatina u plazmi, preporuča se titraciju na niţu dozu provesti pojedinačnim komponentama. U slučaju jakih inhibitora CYP3A4, treba razmotriti primjenu niţe početne doze atorvastatina te se preporuča odgovarajući klinički nadzor tih bolesnika (vidjeti dio 4.5).

Zbog djelatne tvari atorvastatina, Lipertance se ne smije istodobno uzimati s formulacijama fusidatne

kiseline za sistemsku primjenu ili unutar 7 dana od prekida liječenja fusidatnom kiselinom. U E D

701040-1270bolesnika u kojih se primjena formulacija fusidatne kiseline za sistemsku primjenu smatra neophodnom, liječenje statinom se mora prekinuti tijekom cijelog trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući one sa smrtnim ishodom) u bolesnika koji su istodobno uzimali fusidatnu kiselinu i statine (vidjeti dio 4.5). Bolesnika je potrebno savjetovati da odmah zatraţi liječničku pomoć ako primijeti simptome poput slabosti, osjetljivosti ili boli u mišićima. Liječenje statinima se moţe ponovo započeti 7 dana nakon primjene posljednje doze fusidatne kiseline.

U iznimnim okolnostima, kada je potrebna produţena primjena formulacije fusidatne kiseline za sistemsku primjenu, npr. za liječenje teških infekcija, istodobnu primjenu lijeka Lipertance i fusidatne kiseline treba razmatrati pojedinačno, od slučaja do slučaja i pod strogim liječničkim nadzorom.

Miastenija gravis, okularnu miastenija

U nekoliko je slučajeva zabiljeţeno da statini induciraju de novo ili pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (vidjeti dio 4.8). Primjenu lijeka Lipertance potrebno je prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Zabiljeţeno je ponovno pojavljivanje kada je isti ili neki drugi statin (ponovno) primijenjen.

Intersticijska bolest pluća:

Zabiljeţeni su pojedinačni slučajevi intersticijske bolesti pluća pri primjeni nekih statina, posebice pri dugotrajnoj primjeni (vidjeti dio 4.8). Simptomi mogu uključivati: dispneju, neproduktivni kašalj, pogoršanje općeg zdravstvenog stanja (umor, gubitak tjelesne teţine, vrućica). Ukoliko se pojavi sumnja na intersticijsku bolest pluća, potrebno je prekinuti liječenje Lipertanceom.

Dijabetes mellitus:

Postoje dokazi da statini, kao klasa, povisuju razinu glukoze u krvi te u nekih bolesnika, s visokim rizikom za razvoj dijabetesa, mogu dovesti do razine hiperglikemije za koju je primjerena formalna dijabetička skrb. Doduše, s obzirom da smanjenje vaskularnog rizika zbog primjene statina prevladava ovaj rizik, ne bi smio biti razlogom prekida liječenja Lipertanceom. Bolesnici s povišenim rizikom (glukoza natašte 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija) trebaju biti pod kliničkim i biokemijskim promatranjem sukladno nacionalnim smjernicama tijekom liječenja Lipertanceom.

701040328721Glikemijske razine treba paţljivo pratiti u dijabetičara koji su prethodno liječeni oralnim antidijabeticima ili inzulinom tijekom prvog mjeseca liječenja Lipertanceom (vidjeti dio 4.5).

Zatajenje srca:

Lipertance se mora primijeniti s oprezom u liječenju bolesnika sa zatajenjem srca. U dugotrajnom placebo kontroliranom ispitivanju u koje su bili uključeni bolesnici s teškim zatajivanjem srca (NYHA stupanj III i IV) prijavljena incidencija pulmonalnog edema bila je viša u skupini liječenoj amlodipinom nego u skupini s placebom (vidjeti dio 5.1). Lijekovi koji sadrţe antagoniste kalcijevih kanala, uključujući i amlodipin, moraju se primijeniti s oprezom u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca, budući da mogu povećati rizik budućih kardiovaskularnih dogaĎaja i mortaliteta.

7010404122

Hipotenzija:

ACE inhibitori, poput perindoprila, mogu uzrokovati sniţenje krvnog tlaka. Simptomatska hipotenzija se rijetko javlja u bolesnika s nekompliciranom hipertenzijom, vjerojatnija je u bolesnika s nedostatnim volumenom, npr. zbog liječenja diureticima, zbog ograničenog unosa soli hranom, dijalize, proljeva ili povraćanja, te u bolesnika s teškom hipertenzijom ovisnom o reninu (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8). Simptomatska hipotenzija uočena je i u bolesnika sa simptomatskim zatajenjem srca, uz istodobnu bubreţnu insuficijenciju ili bez nje. Njena je pojava vjerojatnija u bolesnika s teţim stupnjevima zatajenja srca, koji uzimaju visoke doze diuretika Henleove petlje i u kojih postoji hiponatrijemija ili oštećenje funkcije bubrega. U bolesnika s povećanim rizikom od simptomatske hipotenzije, treba pomno pratiti početak liječenja i prilagodbu doze (vidjeti dio 4.8). Slično vrijedi i za bolesnike s ishemijskom bolešću srca i za one s cerebrovaskularnim inzultom, u kojih bi zbog pretjeranog sniţenja krvnog tlaka mogao nastupiti infarkt miokarda ili cerebrovaskularni dogaĎaj.

Nastupi li hipotenzija, bolesnika treba staviti u leţeći poloţaj i, ako je potrebno, dati mu 0,9%-tnu otopinu natrijeva klorida (9 mg/ml) intravenskom infuzijom. Prolazni hipotenzivni odgovor nije kontraindikacija za

701040-1270uzimanje idućih doza, pri čijoj primjeni obično nema poteškoća jednom kada se tlak povisi, nakon povećanja volumena.

U nekih bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca i normalnim ili niskim krvnim tlakom, sistemski se krvni tlak moţe dodatno sniziti uz primjenu perindoprila. Ovaj učinak je očekivan i liječenje zbog toga obično ne treba prekidati. Postane li hipotenzija simptomatska, moţda će biti potrebno smanjenje doze ili prekid liječenja Lipertanceom.

Stenoza aortnog ili mitralnog zaliska:

Kao i sa svakim drugim lijekom koji sadrţi ACE inhibitor, poput perindoprila, tako i Lipertance treba oprezno davati bolesnicima sa stenozom mitralnog zaliska ili aortnom stenozom koji nije visokog stupnja. Primjena Lipertancea je kontraindicirana u bolesnika s opstrukcijom istjecanja krvi iz lijeve klijetke (vidjeti dio 4.3).

PresaĎivanje bubrega:

Nema iskustava s primjenom perindoprilarginina u bolesnika s nedavno presaĎenim bubregom.

Renovaskularna hipertenzija:

7010402127U nekih bolesnika s bilateralnom stenozom bubreţne arterije ili stenozom bubreţne arterije u jednom funkcionalnom bubregu, pri liječenju ACE inhibitorima uočen je povećan rizik nastanka hipotenzije i insuficijencije bubrega (vidjeti dio 4.3). Primjena diuretika moţe biti dodatni čimbenik rizika. Gubitak funkcije bubrega se moţe pojaviti uz male promjene kreatinina u serumu čak i kod bolesnika s jednostranom stenozom bubreţne arterije.

Oslabljena funkcija bubrega:

Lipertance se moţe primjenjivati u bolesnika s klirensom kreatinina  60ml/min, a nije prikladan za bolesnike s klirensom kreatinina < 60ml/min (umjereno do teško oštećenje bubrega). U ovih pacijenata preporučuje se individualna titracija doze s pojedinačnim komponentama. U tih bolesnika rutinsko praćenje razine kalija i kreatinina mora biti sastavni dio uobičajene medicinske prakse (vidjeti dio 4.8).

U bolesnika sa simptomatskim zatajenjem srca, hipotenzija na početku liječenja ACE inhibitorima, poput perindoprila, moţe dovesti do daljnjeg oštećenja funkcije bubrega. Bilo je prijava akutnog zatajenja bubrega, obično reverzibilnog, u takvim situacijama.

U nekih bolesnika s bilateralnom stenozom bubreţne arterije ili stenozom bubreţne arterije kada je postojao samo jedan bubreg, pri liječenju ACE inhibitorima uočen je porast vrijednosti ureje i kreatinina u serumu, obično reverzibilan nakon prekida liječenja. Ta je pojava posebno vjerojatna u bolesnika s insuficijencijom bubrega. Ako je prisutna i renovaskularna hipertenzija, povećava se rizik od teške hipertenzije i insuficijencije bubrega.

U nekih bolesnika s hipertenzijom i bez jasne bolesti bubreţnih krvnih ţila u anamnezi, porasla je razina uree i kreatinina u serumu, obično malo i prolazno, osobito ako se perindopril uzimao istodobno s diureticima. Ta je pojava vjerojatnija u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega u anamnezi. Moţe se pokazati potrebnim prilagoditi dozu ili obustaviti diuretik i/ili Lipertance.

Amlodipin se moţe primijeniti u bolesnika sa zatajenjem bubrega u uobičajenim dozama. Promjene u koncentraciji amlodipina u plazmi nisu povezane sa stupnjem oštećenja funkcije bubrega. Amlodipin se ne odstranjuje dijalizom.

701040496642Učinkovitost fiksne kombinacije Lipertancea nije ispitana u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Shodno tome, doze Lipertancea trebaju pratiti preporuke za doziranje svake pojedine komponente uzete samostalno.

Bolesnici na hemodijalizi:

Anafilaktoidne reakcije zabiljeţene su u bolesnika dijaliziranih s visokopropusnim membranama, i istodobno liječenih ACE inhibitorom. U ovih bolesnika potrebno je razmotriti uporabu druge vrste dijalitičke membrane ili primjenu antihipertenziva iz druge skupine.

Preosjetljivost/angioedem:

6

701040-1270Angioedem lica, udova, usana, mukoznih membrana, jezika, glotisa i/ili grkljana rijetko je zabiljeţen u bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući perindopril (vidjeti dio 4.8). On se moţe javiti bilo kada tijekom liječenja. U tim slučajevima Lipertance treba odmah obustaviti, a bolesnika pratiti na odgovarajući način sve dok simptomi posve ne nestanu. U slučajevima gdje je oteklina bila ograničena na lice i usne, stanje se općenito riješilo bez liječenja, premda su se antihistaminici pokazali korisnima u ublaţavanju simptoma. Angioedem povezan s edemom grkljana moţe imati smrtni ishod. Kada oteklina zahvaća jezik, glotis ili grkljan, vjerojatno je da će izazvati opstrukciju dišnih putova, treba odmah provesti odgovarajuće liječenje. Ono obuhvaća supkutanu primjenu otopine adrenalina i/ili mjere za osiguravanje prohodnosti dišnih putova. Bolesnik mora biti pod pomnim liječničkim nadzorom do potpunog nestanka simptoma. Bolesnici s poviješću pojave angioedema koji nije povezan s terapijom ACE inhibitorima mogu imati povećan rizik pojave angioedema kod primanja ACE inhibitora (vidjeti dio 4.3).

Intestinalni angioedem zabiljeţen je rijetko kod bolesnika liječenih ACE inhibitorima. Ovi bolesnici osjećali su bolove u abdomenu (s ili bez mučnine ili povraćanja); u nekim slučajevima i bez prethodne pojave angioedema lica i s normalnim vrijednostima C-1 esteraze. Angioedem se dijagnosticirao postupcima uključujući CT snimanje abdomena, ultrazvuk, pri operativnom zahvatu te prema simptomima koji su se povukli nakon prekida terapije ACE inhibitorima. Intestinalni angioedem treba uključiti u diferencijalnu dijagnozu bolesnika koji uzimaju Lipertance, a ţale se na bolove u abdomenu.

Istodobna primjena perindoprila sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika nastanka angioedema (vidjeti dio 4.3). Primjena sakubitrila/valsartana se smije započeti tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze perindoprila. Ako se liječenje sakubitrilom/valsartanom prekida, liječenje perindoprilom moţe započeti tek 36 sati nakon posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5). Istodobna primjena ACE inhibitora s NEP inhibitorima (npr. racekadotril), inhibitorima mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) moţe povećati rizik nastanka angioedema (npr. oticanje dišnih putova ili jezika, sa ili bez oštećenja respiratorne funkcije) (vidjeti dio 4.5). Treba biti oprezan prije započinjanja liječenje racekadotrilom, inhibitorima mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptinima (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) kod bolesnika koji već uzima ACE inhibitore.

Anafilaktoidne reakcije tijekom afereze lipoproteina niske gustoće (LDL):

Bilo je rijetkih slučajeva pojave anafilaktoidnih reakcija opasnih po ţivot u bolesnika koji su primali ACE inhibitore tijekom afereze lipoproteina niske gustoće (LDL) dekstran-sulfatom. Te su se reakcije izbjegavale privremenom obustavom terapije ACE inhibitorima prije svake afereze.

Anafilaktoidne reakcije tijekom desenzibilizacije:

Uočena je pojava anafilaktoidnih reakcija u bolesnika koji su uzimali lijekove koji sadrţe ACE inhibitore, poput Lipertancea, za vrijeme postupka desenzibilizacije (npr. otrovom opnokrilaca). U tih su se bolesnika reakcije izbjegle privremenom obustavom ACE inhibitora, no ponovno su se javile nakon nenamjernog ponovnog kontakta s alergenom.

Neutropenija/agranulocitoza/trombocitopenija/anemija:

Bilo je prijava neutropenije/agranulocitoze, trombocitopenije i anemije u bolesnika koji su primali ACE inhibitore. U bolesnika s normalnom funkcijom jetre i bez ostalih komplicirajućih čimbenika, neutropenija se javlja rijetko. Lipertance treba primjenjivati krajnje oprezno u bolesnika s kolagenskom vaskularnom bolesti, bolesnika koji primaju imunosupresijsko liječenje te onih koji uzimaju alopurinol ili prokainamid, kao i u bolesnika s kombinacijom tih komplicirajućih čimbenika, posebno ako je u anamnezi prisutno oštećenje funkcije bubrega. U nekih od tih bolesnika javile su se teške infekcije, koje u malobrojnim slučajevima nisu reagirale na intenzivno liječenje antibioticima. Ako se takvim bolesnicima daje Lipertance, savjetuje se periodična provjera broja bijelih krvnih stanica, a bolesnike treba uputiti da liječnika obavijeste o pojavi bilo kojeg znaka infekcije (npr. grlobolja, vrućica).

Rasa:

ACE inhibitori češće uzrokuju angioedem u bolesnika crne rase negoli u bolesnika ostalih rasa.

Lipertance, koji sadrţi ACE inhibitor perindopril, moţe se pokazati manje učinkovitim u sniţavanju krvnog tlaka u pripadnika crne rase negoli u pripadnika ostalih rasa, moţda zbog veće prevalencije niske razine

renina u pripadnika crne rase s hipertenzijom.

7

701040-1270Kašalj: 60492649817100

Bilo je prijava kašlja pri uzimanju ACE inhibitora. U karakterističnom slučaju, kašalj nije produktivan, traje i nestaje nakon prekida liječenja. Kašalj prouzročen uzimanjem ACE inhibitora treba uzeti u obzir pri diferencijalnoj dijagnostici kašlja u bolesnika liječenih Lipertanceom.

Kirurški zahvati/anestezija:

U bolesnika koji se podvrgavaju većim kirurškim zahvatima ili tijekom anestezije anesteticima koji izazivaju hipotenziju, Lipertance moţe blokirati stvaranje angiotenzina II nakon kompenzacijskog oslobaĎanja renina. Stoga liječenje treba prekinuti dan prije obavljanja kirurškog zahvata. Javi li se hipotenzija i ocijeni da je nastupila opisanim mehanizmom, ona se moţe riješiti povećanjem volumena.

Hiperkalijemija

Porast serumske koncentracije kalija zabiljeţen je u nekih bolesnika koji su liječeni ACE inhibitorima, uključujući perindopril. ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalijemiju jer inhibiraju oslobaĎanje aldosterona. Učinak obično nije značajan u bolesnika s normalnom bubreţnom funkcijom. Rizični faktori za razvoj hiperkalijemije uključuju: bubreţnu insuficijenciju, pogoršanje bubreţne funkcije, dob (> 70 godina), šećernu bolest, interkurentne dogaĎaje: posebno dehidraciju, akutno srčano zatajenje, metaboličku acidozu, istodobno uzimanje diuretika koji čuvaju kalij (npr. spironolakton, eplerenon, triamteren i amilorid), uzimanje pripravaka kalija ili nadomjestaka soli koji sadrţavaju kalij; rizik postoji i u bolesnika koji uzimaju druge lijekove povezane s porastom razine serumskog kalija (npr. heparin, kotrimoksazol, takoĎer poznat kao trimetoprim/sulfametoksazol) te osobito antagonisti aldosterona ili blokatori angiotenzinskih receptora. Primjena pripravaka kalija, diuretika koji čuvaju kalij ili nadomjestaka soli koji sadrţavaju kalij u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega moţe uzrokovati značajan porast serumske koncentracije kalija. Hiperkalijemija moţe uzrokovati ozbiljne, ponekad i fatalne aritmije. Diuretici koji štede kalij i blokatori angiotenzinskih receptora moraju se primjenjivati uz oprez kod bolesnika koji uzimaju ACE inhibitore te se moraju nadzirati razina kalija u serumu i bubreţna funkcija. U slučaju da se istodobna primjena Lipertancea s gore navedenim pripravcima smatra potrebnom, preporučuje se oprez kao i redovito praćenje razine serumskog kalija (vidjeti dio 4.5).

Litij:

Kombinacija litija i lijekova koji sadrţe perindopril, poput Lipertancea, se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene bubreţne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nuţnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz paţljivo praćenje bubreţne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Primarni aldosteronizam:

Bolesnici s primarnim hiperaldosteronizmom općenito neće reagirati na antihipertenzivne lijekove inhibitore renin – angiotenzinskog sustava. Stoga se kod njih ne preporučuje primjena ovog lijeka.

7010402195

Pomoćne tvari:

Budući da tablete sadrţe laktozu, bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, glukoza-galaktoza malapsorpcijom ili potpunim nedostatkom laktaze ne smiju uzimati Lipertance.

Razina natrija

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

8

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih dogaĎaja kao što su hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena bubreţna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1). 65074861634376416049077706162026671357496507488750046

7010405492

Nisu provedene studije interakcije Lipertancea i drugih lijekova, iako su provedene s atorvastatinom, perindoprilom i amlodipinom pojedinačno. Rezultati studija su niţe navedeni.

650748272Lijekovi koji povećavaju rizik nastanka angioedema:

Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika nastanka angioedema (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Primjena sakubitrila/valsartana se smije započeti tek 36 sati nakon uzimanja posljednje doze perindoprila. Ako se liječenje sakubitrilom/valsartanom prekida, liječenje perindoprilom moţe započeti tek 36 sati nakon posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Istodobna primjena ACE inhibitora i racekadotrila, inhibitora mTOR-a (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i gliptina (npr. linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin) moţe takoĎer povećati rizik nastanka angioedema (vidjeti dio 4.4).

Lijekovi koji uzrokuju hiperkalijemiju:

Iako kalij u serumu obično ostaje u granicama normale, kod nekih bolesnika liječenih Lipertanceom moţe se pojaviti hiperkalijemija. Neki lijekovi ili terapijske skupine mogu povećati pojavu hiperkalijemije: aliskiren, soli kalija, diuretici koji štede kalij kalij (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), ACE inhibitori, antagonisti angiotenzin II receptora, nesteroidni protuupalni lijekovi, heparini, imunosupresivi poput ciklosporina ili takrolimusa, trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da se trimetoprim moţe ponašati kao diuretik koji štedi kalij poput amilorida. Kombinacija ovih lijekova povisuje rizik nastanka hiperkalijemije. Shodno tome ne preporučuje se istodobna primjena Lipertancea s gore navedenim lijekovima. U slučaju da se istodobna primjena smatra potrebnom, preporučuje se oprez kao i redovito praćenje razine serumskog kalija.

Istodobna primjena je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3):

Komponenta Perindopril

Atorvastatin

Poznata interakcija s lijekom Aliskiren

Izvantjelesno liječenje

Glekaprevir/pibrentasvir

Interakcija s drugim lijekom

Istodobna primjena Lipertancea i aliskirena kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2), zbog povećanog rizika nastanka hiperkalijemije, pogoršanja funkcije bubrega kao i kardiovaskularnog oboljenja i smrtnosti.

Izvantjelesno liječenje kod kojeg krv dolazi u kontakt s negativno nabijenim površinama kao kod dijalize ili hemofiltracije s odreĎenim membranama visoke protočnosti (npr. poliakrilonitrilne membrane) te afereza lipoproteina niske gustoće s dekstran sulfatom kontraindicirani su zbog povećanog rizika od teških anafilaktoidnih reakcija (vidjeti dio 4.3). Ukoliko je potrebno takvo liječenje, u obzir treba uzeti mogućnost primjene drugačijeg tipa membrane za dijalizu ili nekog drugog antihipertenziva.

Istodobno liječenje s Lipertanceom je kontraindicirano zbog povećanog rizika nastanka miopatije

650748-1270Istodobna primjena se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4): 16172189333738

Komponenta Atorvastatin

Poznata interakcija s lijekom Jaki inhibitori CYP3A4

Interakcija s drugim lijekom

Atorvastatin se metabolizira putem citokroma P450 3A4 (CYP3A4) i supstrat je jetrenih transportera, polipeptida za prijenos organskih aniona 1B1 (OATP1B1) i 1B3

650748-501523(OATP1B3). Metaboliti atorvastatina supstrati su OATP1B1. Atorvastatin je takoĎer prepoznat kao supstrat efluksnih transportnih P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP), što moţe ograničiti crijevnu apsorpciju i klirens atorvastatina putem ţuči (vidjeti dio 5.2). Istodobna primjena lijekova koji inhibiraju CYP3A4 ili transportne proteine moţe dovesti do povećanja vrijednosti atorvastatina u plazmi te povećanog rizika od miopatije. Rizik se moţe povećati i istodobnom primjenom s ostalim lijekovima koji mogu uzrokovati miopatiju, kao što su derivati fibratne kiseline i ezetimib (vidjeti dio 4.4).

Pokazalo se da jaki inhibitori CYP3A4 dovode do izrazitog povećanja koncentracije atorvastatina. Kad je god to moguće, treba izbjegavati istodobnu primjenu jakih CYP3A4 inhibitora (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol, neki antivirusni lijekovi koji se koriste u liječenju HCV-a (npr. elbasvir/grazoprevir) i inhibitore HIV proteaze, uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir itd.) s Lipertanceom. U slučajevima kad istodobnu primjenu ovih lijekova s Lipertanceom nije moguće izbjeći, potrebno je razmotriti niţe doze atorvastatina u Lipertanceu te se preporuča

Perindopril Aliskiren

Istodobna primjena ACE

odgovarajući klinički nadzor bolesnika (vidjeti Tablicu 1).

Kod bolesnika, osim onih s dijabetesom ili s oštećenjem bubrega, istodobna primjena Lipertancea i aliskirena se ne preporučuje.

U literaturi je prijavljeno da je istodobna primjena ACE

1617218-165326inhibitora i blokatora inhibitora, poput perindoprila koji se nalazi u angiotenzinskih receptora Lipertanceu, i blokatora angiotenzinskih receptora kod bolesnika s aterosklerotskom bolešću, zatajenjem srca

ili dijabetesom s oštećenjem krajnjih organa povezana s povišenom pojavom hipotenzije, sinkope, hiperkalijemije i pogoršanjem funkcije bubrega (uključujući i akutno zatajenje bubrega) u usporedbi sa samostalnom primjenom lijeka koji utječe na sustav renin-angiotenzin-aldosteron. Dvostruka blokada (npr. istodobna primjena ACE inibitora s blokatorom angiotenzinskih receptora) treba se ograničiti samo na pojedinačne slučajeve s briţnim praćenjem bubreţne

Estramustin

funkcije, razine kalija i krvnog tlaka.

Povećan je rizik nastanka nuspojava kao što je angioneurotski edem (angioedem).

1617218-2400Litij Reverzibilna povećanja koncentracija litija u serumu i

10

H A L M 15 - 05 -

E D 2025

650748718820650748891031

Komponenta Poznata interakcija s lijekom

Diuretici koji štede kalij (npr. triamteren, amilorid, eplerenon, spironolakton), soli kalija

Interakcija s drugim lijekom

pojava toksičnosti zabiljeţeni su tijekom istodobne primjene litija i ACE inhibitora. Primjena Lipertancea s litijem se ne preporučuje, no ako se ova kombinacija pokaţe neophodnom, treba pomno nadzirati razinu litija u serumu (vidjeti dio 4.4).

Poznato je da ovi lijekovi mogu uzrokovati hiperkalijemiju (moguće smrtonosnu), osobito povezanu s oštećenjem bubrega (dodatni hiperkalemični učinak). Ne preporučuje se istodobna primjena Lipertance s gore

650748659355navedenim lijekovima (vidjeti dio 4.4). MeĎutim, ukoliko je istodobna primjena nuţna, moraju se primijeniti uz oprez i s čestim odreĎivanjem vrijednosti serumskog kalija.

Amlodipin Dantrolen (infuzija) U ţivotinja je zabiljeţena fatalna ventrikularna

fibrilacija i kardiovaskularni kolaps povezani s hiperkalijemijom nakon primjene verapamila i intravenoznog dantrolena. Zbog rizika od nastanka hiperkalijemije, preporučuje se izbjegavanje istodobne primjene lijekova koji sadrţe blokator kalcijevih kanala kao što je Lipertance kod bolesnika podloţnih malignoj hipertermiji i kod liječenja maligne hipertermije.

Atorvastatin/ Grejp ili sok od grejpa Tijekom liječenja atorvastatinom, ne preporuča se Amlodipin uzimanje velikih količina soka od grejpa (vidjeti

Tablicu 1).

641604662349Primjena Lipertancea, koji sadrţi amlodipin, uz grejp ili sok od grejpa se ne preporučuje jer bioraspoloţivost moţe biti povećana u nekih bolesnika što ima za posljedicu pojačani antihipertenzivni učinak.

650748-1270Istodobna primjena koja zahtijeva posebnu pozornost:

Komponenta

Atorvastatin

Poznata interakcija s lijekom

Umjereni inhibitori CYP3A4

Interakcija s drugim lijekom

Umjereni inhibitori CYP3A4 (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu povećati

koncentraciju atorvastatina u plazmi (vidjeti Tablicu 1). Opaţen je povećan rizik od miopatije pri primjeni eritromicina u kombinaciji sa statinima. Studije interakcija koje bi procijenile učinak amiodarona ili verapamila na atorvastatin nisu provedene. I amiodaron i verapamil inhibiraju aktivnost CYP3A4 te istodobna primjena s atorvastatinom moţe dovesti do povećane izloţenosti atorvastatinu. Stoga je potrebno razmotriti smanjenje najveće doze atorvastatinske komponente u Lipertanceu te se preporuča odgovarajući klinički nadzor bolesnika tijekom istodobne primjene s umjerenim inhibitorima CYP3A4. Odgovarajući nadzor se preporuča nakon uvoĎenja ili prilagoĎavanja doze inhibitora.

Induktori CYP3A4 Istodobna primjena atorvastatina s induktorima citokroma CYP3A4 (npr. efavirenz, rifampicin, pripravci s gospinom travom) moţe dovesti do promjenjivog smanjenja koncentracije atorvastatina u plazmi (vidjeti Tablicu 1). Obzirom na dvojni mehanizam interakcije rifampicina (indukcija citokroma P4503A i inhibicija transportera OATP1B1 koji je odgovoran za unos atorvastatina u hepatocite), preporuča se istodobna primjena Lipertancea s rifampicinom, jer je odgoĎena primjena atorvastatina nakon primjene rifampicina povezana sa značajnim smanjenjem koncentracije atorvastatina u plazmi. MeĎutim, utjecaj rifampicina na koncentraciju atorvastatina u hepatocitima nije poznat te kada se istodobna primjena ne moţe izbjeći, treba pratiti djelotvornost lijeka u bolesnika.

Digoksin Pri istodobnoj primjeni višestrukih doza digoksina i 10 mg atorvastatina, koncentracije digoksina u stanju dinamičke ravnoteţe (steady-state) malo su porasle (vidjeti Tablicu 2). Stoga bolesnike koji uzimaju digoksin treba odgovarajuće nadzirati.

Ezetimib Primjena ezetimiba kao monoterapije ponekad je

povezana s miotoksičnošću, uključujući i rabdomiolizu. Rizik nastanka miotoksičnosti moţe se stoga povećati istodobnom primjenom ezetimiba i Lipertancea. Preporučuje se kliničko praćenje ovakvih bolesnika.

650748718820

Komponenta Poznata interakcija s lijekom

Fusidatna kiselina

Interakcija s drugim lijekom

Tijekom istodobnog uzimanja fusidatne kiseline

650748-168896 za sistemsku primjenu i statina moţe biti povećan rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu. Mehanizam te interakcije (bilo da je farmakodinamički ili farmakokinetički, ili oba) nije još poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući one sa smrtnim ishodom) u bolesnika koji su istodobno uzimali fusidatnu kiselinu i statine.

Ako je liječenje fusidatnom kiselinom za sistemsku primjenu neophodno, liječenje Lipertanceom se mora prekinuti tijekom razdoblja uzimanja fusidatne kiseline (vidjeti takoĎer dio 4.4).

Gemfibrozil / derivati fibratne Primjena samih fibrata ponekad je povezana s kiseline miotoksičnošću, uključujući i rabdomiolizu

(vidjeti Tablicu 1). Rizik nastanka ovih stanja moţe se povećati istodobnom primjenom derivata fibratne kiseline i atorvastatina. Ako istodobnu primjenu nije moguće izbjeći, potrebno je dati najniţu dozu atorvastatina u Lipertanceu kojom se postiţe terapijski cilj te je bolesnike potrebno pratiti na odgovarajući način (vidjeti dio 4.4).

Inhibitori transportera Inhibitori transportnih proteina (npr. ciklosporin, letermovir) mogu povećati sistemsku izloţenost atorvastatina (vidjeti Tablicu 1). Učinak inhibicije transportnih proteina odgovornih za unos u jetru na koncentracije atorvastatina u hepatocitima nije poznat. Ako je istodobna primjena prijeko potrebna preporučuje se razmotriti smanjenje doze i kliničko praćenje djelotvornosti.

Primjena Lipertancea se ne preporučuje u bolesnika koji uzimaju letermovir istodobno sa ciklosporinom (vidjeti dio 4.4).

65074871882020759425683378202412670138306507487515225

Komponenta Poznata interakcija s lijekom

Varfarin

Interakcija s drugim lijekom

Klinička studija koja je uključivala bolesnike na dugotrajnoj terapiji varfarinom je pokazala da pri istodobnoj primjeni dnevne doze od 80 mg

650748-503710atorvastatina i varfarina dolazi do malog smanjenja protrombinskog vremena za otprilike 1,7 sekundi tijekom prva 4 dana liječenja, koje se normaliziralo unutar 15 dana od početka liječenja atorvastatinom. Iako su primijećeni samo rijetki slučajevi značajne antikoagulacijske interakcije, prije početka terapije Lipertanceom potrebno je utvrditi protrombinsko vrijeme u bolesnika koji uzimaju kumarinske antikoagulanse. TakoĎer, je potrebno učestalije mjeriti protrombinsko vrijeme u početku terapije atorvastatinom kako bi se spriječila bilo kakva promjena protrombinskog vremena. Kad je evidentirano stabilno protrombinsko vrijeme, potrebno ga je pratiti u intervalima koji su uobičajeno preporučeni za bolesnike na kumarinskim antikoagulansima. Ako se promijeni doza atorvastatinske komponente u Lipertanceu ili se prekine terapija, postupak treba ponoviti. Terapija atorvastatinom nije povezana s krvarenjem ili promjenama u protrombinskom vremenu u bolesnika koji ne uzimaju

Perindopril

Antidijabetici (inzulini, oralni hipoglikemici)

Baklofen

antikoagulanse.

Epidemiološka ispitivanja upućuju na pretpostavku da se pri istodobnoj primjeni ACE inhibitora s antidijabeticima (inzulini, oralni hipoglikemijski lijekovi) moţe pojačati učinak na sniţenje razine glukoze, te se javlja rizik od hipoglikemije. Čini se da je ta pojava vjerojatnija u prvim tjednima uzimanja kombinacije tih lijekova i u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega. Tijekom prvog mjeseca liječenja treba se pozorno pratiti glikemijska kontrola.

Pojačani antihipertenzivni učinak. Potrebno je praćenje krvnog tlaka i bubreţne funkcije te prilagodba doze antihipertenziva ako je potrebno.

650748-1270650748335533Komponenta Poznata interakcija s Interakcija s drugim lijekom lijekom

Nesteroidni protuupalni Istodobna primjena ACE inhibitora s

lijekovi (NSAID) uključujući acetilsalicilatnu kiselinu (≥ 3 g/dan)

nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAID, npr. acetilsalicilna kiselina pri protuupalnim dozama, COX-2 inhibitori, te neselektivni NSAID) moţe dovesti do slabljenja njihovih

antihipertenzivnih učinaka.

Istodobna primjena ACE inhibitora i nesteroidnih protuupalnih lijekova dovodi do povećanog rizika od pogoršanja bubreţne funkcije, uključujući i nastanak akutne bubreţne insuficijencije te porasta razine kalija, osobito kod bolesnika s postojećom slabom funkcijom bubrega. Kombinaciju Lipertancea i NSAID-a treba primijeniti s oprezom, osobito kod starijih bolesnika. Bolesnike treba dobro hidrirati te se mora razmotriti mogućnost praćenja bubreţne funkcije na početku konkomitantne terapije i periodično tijekom liječenja.

6507483366Amlodipin Inhibitori CYP3A4 Istodobna primjena amlodipina s jakim ili umjerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitori proteaze, azolni antifungici, makrolidi kao npr. eritromicin ili klaritromicin, verapamil ili diltiazem) mogu dovesti do povećane izloţenosti amlodipinu. Klinički značaj ovih farmakokinetičkih varijacija moţe biti više naglašen u starijoj populaciji. Zbog toga moţe biti potrebno kliničko praćenje i prilagodba doze. Povećan je rizik od nastanka hipotenzije kod bolesnika koji istovremeno uzimaju klaritromicin s amlodipinom. Preporučuje se paţljivo praćenje bolesnika kod istovremene primjene amlodipina s klaritromicinom.

Induktori CYP3A4 Pri istodobnoj primjeni poznatih induktora CYP3A4, koncentracija amlodipina u plazmi moţe se razlikovati. Stoga je potrebno pratiti krvni tlak i razmotriti reguliranje doze tijekom i nakon istodobnog liječenja, osobito s jakim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin, Hypericum perforatum).

650748-1270Istodobna primjena koju treba razmotriti: 16476985535244159740658738776507486847713650748734606115974065210683

Komponenta Poznata interakcija s lijekom Interakcija s drugim lijekom

6507483469Atorvastatin Kolhicin Iako nisu provedene studije interakcije

atorvastatina i kolhicina, zabiljeţeni su slučajevi miopatija tijekom istodobne primjene atorvastatina i kolhicina, te je potreban oprez tijekom njihove istodobne primjene.

Kolestipol Uočene su sniţene koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi (za oko 25%) kada se atorvastatin primjenjivao istodobno s kolestipolom. MeĎutim, učinak na lipide bio je veći pri istodobnoj primjeni atorvastatina i kolestipola nego kada se svaki lijek uzimao zasebno.

Daptomicin Prijavljeni su slučajevi miopatije i/ili rabdomiolize kod istodobne primjene inhibitora HMG-CoA reduktaze (npr. atorvastatina) i

Oralni kontraceptivi

Perindopril Simpatomimetici

Triciklički antidepresivi/ antipsihotici/anestetici

Soli zlata

daptomicina. Ako se istodobna primjena ne moţe izbjeći, preporučuje se odgovarajuće kliničko praćenje (vidjeti dio 4.4).

Pri istodobnoj primjeni atorvastatina i oralnih kontraceptiva dolazi do porasta koncentracija noretindrona i etinilestradiola u plazmi (vidjeti Tablicu 2).

Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivni učinak ACE inhibitora.

Pri istodobnoj primjeni odreĎenih anestetika, tricikličkih antidepresiva i antipsihotika s ACE inhibitorima, krvni se tlak moţe još više sniziti (vidjeti dio 4.4).

Nitroidne reakcije (simptomi uključuju crvenilo lica uz osjećaj vrućine, mučninu, povraćanje i hipotenziju) rijetko su zabiljeţene pri istodobnoj

parenteralnoj aurotiomalat) perindopril.

primjeni soli zlata (natrijev i ACE inhibitora, uključujući

Amlodipin

Digoksin, atorvastatin, ili varfarin

Takrolimus

U kliničkim ispitivanjima interakcija, amlodipin nije djelovao na farmakokinetiku atorvastatina, digoksina, varfarina.

Postoji rizik od povišene razine takrolimusa u krvi kada se primjenjuje zajedno s amlodipinom. Kako bi se izbjegla toksičnost takrolimusa, kod istovremene primjene s amlodipinom, potrebno je pratiti razinu takrolimusa u krvi i ako je potrebno prilagoditi dozu takrolimusa.

650748947 Inhibitori ciljne molekule rapamicina Inhibitori mTOR-a, kao što su sirolimus, u sisavaca (mTOR) temsirolimus i everolimus, supstrati su CYP3A.

641604657409Amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Uz istodobnu primjenu inhibitora mTOR-a amlodipin moţe povećati izloţenost inhibitorima mTOR-a.

650748-1270Komponenta Poznata interakcija s lijekom Interakcija s drugim lijekom 6507482547874

6507482045 Ciklosporin Nisu provedena ispitivanja interakcija ciklosporina i amlodipina u zdravih dobrovoljaca ili drugim skupinama osim u bolesnika s transplantacijom bubrega u kojih je opaţeno varijabilno povećanje najniţe koncentracije (prosječno 0% - 40%) ciklosporina. Potrebno je razmotriti praćenje razine ciklosporina u bolesnika s transplantiranim bubregom koji

Perindopril / Amlodipin

Antihipertenzivni lijekovi i vazodilatatori

primaju amlodipin te po potrebi, smanjiti dozu ciklosporina.

Istodobna primjena ovih lijekova moţe pojačati antihipertenzivne učinke Lipertancea. Istodobna primjena s nitroglicerinom te drugim nitratima ili vazodilatatorima mogu još jače sniziti vrijednosti krvnog tlaka.

624840-2211070Istodobno primijenjen lijek i reţim doziranja Atorvastatin Doza Omjer AUC& Klinička preporuka# 20 mg tijekom istodobne primjene s boceprevirom Glekaprevir 400 mg jednom dnevno/ Pibrentasvir 120 mg jednom dnevno, 7 dana 10 mg jednom dnevno tijekom 7 dana 8,3 Kontraindicirana je istodobna primjena s lijekovima koji sadrţe glekaprevir ili pibrentasvir (vidjeti dio 4.3) Elbasvir 50 mg jednom dnevno / Grazoprevir 200 mg jednom dnevno, 13 dana Jednokratna doza od 10 mg 1,95 Dnevna doza atorvastatina ne smije prelaziti 20 mg tijekom istodobne primjene s lijekovima koji sadrţe elbasvir ili grazoprevir. Atorvastatin i reţim doziranja Istodobno primijenjeni lijek Lijek/Doza (mg) Omjer AUC& Klinička preporuka 80 mg jednom dnevno tijekom 10 dana Digoksin 0,25 mg jednom dnevno, 20 dana 1,15 Bolesnike koji uzimaju digoksin treba paţljivo pratiti. 40 mg jednom dnevno tijekom 22 dana Oralni kontraceptivi jednom dnevno, 2 mjeseca - noretindron, 1 mg - etinilestradiol, 35 µg 1,28 1,19 Nema posebnih preporuka. 80 mg jednom dnevno tijekom 15 dana *Fenazon, 600 mg, jednokratna doza 1,03 Nema posebnih preporuka. 10 mg, jednokratna doza Tipranavir 500 mg, dva puta dnevno / ritonavir 200 mg dva puta dnevno, 7 dana 1,08 Nema posebnih preporuka. 10 mg, jednom dnevno, tijekom 4 dana Fosamprenavir 1400 mg, dva puta dnevno, 14 dana 0,73 Nema posebnih preporuka. 10 mg, jednom dnevno, tijekom 4 dana Fosamprenavir 700 mg dva puta dnevno / ritonavir 100 mg dva puta dnevno, 14 dana 0,99 Nema posebnih preporuka.

& Predstavlja omjer liječenja (istodobno primijenjen lijek plus atorvastatin naspram samo atorvastatina). # Vidjeti dijelove 4.4. i 4.5. radi kliničkog značaja.

* Sadrţi jednu ili više komponenti koje inhibiraju CYP3A4 i mogu povećati koncentraciju lijeka u plazmi koji se metabolizira putem CYP3A4. Unos jedne čaše od 240 ml soka od grejpa smanjuje AUC za 20,4% za aktivni orto-hidroksi metabolit. Veće količine soka od grejpa (preko 1,2 l dnevno tijekom 5 dana) povećava AUC atorvastatina 2,.5-struko te AUC aktivne tvari (atorvastatina i metabolita) inhibitora HMGCoA reduktaze 1,3- struko.

** Omjer na temelju uzorka uzetog 8-16 h nakon uzimanja doze.

Tablica 2: Učinak atorvastatina na farmakokinetiku istodobno primijenjenih lijekova

& Predstavlja omjer liječenja (istodobno primijenjen lijek plus atorvastatin naspram samo atorvastatina).

* Istodobna primjena višestrukih doza atorvastatina i fenazona pokazala je manji ili gotovo nikakav učinak na klirens fenazola.

Lipertance je kontraindiciran u trudnoći i za vrijeme dojenja (vidjeti dio 4.3).

701040-1270Žene generativne dobi

Ţene u generativnoj dobi trebaju primijeniti odgovarajuću kontracepciju tijekom terapije Lipertanceom (vidjeti dio 4.3).

7010405460

Trudnoća: Atorvastatin

Sigurnost u trudnoći nije dokazana. Nema kontroliranih kliničkih studija koje uključuju trudnice i primjenu atorvastatina. Zabiljeţeni su rijetki slučajevi uroĎenih anomalija nakon intrauterinog izlaganja inhibitorima HMGCoA reduktaze. Ispitivanja na ţivotinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Liječenje majke atorvastatinom moţe umanjiti razine mevalonata u fetusa, koji je prekursor u biosintezi kolesterola. Ateroskleroza je kronični proces te uobičajeni prekid terapije s lijekovima koji smanjuju količinu lipida tijekom trudnoće ima vrlo mali učinak na dugoročni rizik koji se povezuje s primarnom hiperkolesterolemijom.

Zbog toga se atorvastatin ne smije koristiti kod trudnica, ţena koje nastoje zatrudnjeti ili ţena koje sumnjaju na trudnoću. Terapiju atorvastatinom treba prekinuti tijekom trudnoće ili dok se ne utvrdi da ţena nije trudna (vidjeti dio 4.3.)

Perindopril

Ne preporučuje se primjena ACE inhibitora u prvom tromjesečju trudnoće. Primjena ACE inhibitora je kontraindicirana u drugom i trećem tromjesečju trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Epidemiološka ispitivanja teratogenosti kao posljedice izloţenosti ACE inhibitorima u prvom tromjesečju trudnoće nisu donijela jasan zaključak, meĎutim, ne moţe se isključiti povišeni rizik. Osim u slučaju da je liječenje ACE inhibitorom neophodno, bolesnice koje planiraju trudnoću moraju liječenje zamijeniti drugim antihipertenzivom kojem je utvrĎen bolji sigurnosni profil u trudnoći. Ukoliko se utvrdi trudnoća, liječenje perindoprilom treba odmah obustaviti i po potrebi prijeći na liječenje alternativnim lijekom.

Poznato je da izloţenost ACE inhibitoru tijekom drugog i trećeg tromjesečja izaziva u čovjeka fetotoksičnost (oslabljena funkcija bubrega, oligohidramnoza, usporena osifikacija kostiju lubanje) i neonatalnu toksičnost (neonatalno zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3). U slučaju izloţenosti ACE inhibitoru u razdoblju od drugog tromjesečja trudnoće nadalje, nuţni su pregledi ultrazvukom radi procjene bubreţne funkcije i stanja lubanje. Djecu čija je majka uzimala ACE inhibitore mora se paţljivo pratiti zbog hipotenzije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Amlodipin

Sigurnost primjene amlodipina u trudnica nije utvrĎena. U ispitivanjima na ţivotinjama opaţena je reproduktivna toksičnost kod visokih doza (vidjeti dio 5.3).

Dojenje: Atorvastatin

Nije poznato izlučuju li se atorvastatin ili njegovi metaboliti u ljudsko mlijeko. U štakora su koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi bile slične onima u mlijeku (vidjeti dio 5.3). Zbog mogućih ozbiljnih nuspojava, ţene koje uzimaju atorvastatin ne smiju dojiti. Atorvastatin je kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Perindopril

Budući da ne postoje podaci o primjeni perindoprila tijekom dojenja, ne preporučuje se njegova primjena tijekom dojenja te je poţeljno liječenje započeti s lijekovima koji imaju ustanovljen bolji sigurnosni profil tijekom dojenja, osobito u novoroĎenčadi i nedonoščadi.

Amlodipin

Amlodipin se izlučuje u mlijeko liječenih ţena. Procijenjen je udio majčine doze koju primi dojenče, i njegov interkvartilni raspon iznosio je od 3 do 7 %, uz maksimum od 15 %. Učinak amlodipina na dojenčad nije poznat.

701040-1270Plodnost: Atorvastatin 70104084559141835150862050636993838460486369938387104224787773871042258743858710422183515089573103699383895731047877738957310587438589573101835150915695436993839156954478777391569545874385915695470104093580711835150935807136993839358071478777393580715874385935807118351509554668369938395546684787773955466858743859554668

U istraţivanjima na ţivotinjama atorvastatin nije pokazao utjecaj na mušku i ţensku plodnost (vidjeti dio 5.3).

7010402299Perindopril

Nema učinka na reproduktivnu učinkovitost ili plodnost.

Amlodipin

U nekih bolesnika liječenih blokatorima kalcijevih kanala zabiljeţene su reverzibilne biokemijske promjene u glavi spermija. Klinički podaci u vezi potencijalnog učinka amlodipina na plodnost su nedostatni. U jednom ispitivanju na štakorima zabiljeţeni su neţeljeni učinci na plodnost muţjaka (vidjeti dio 5.3).

Utjecaj Lipertancea na sposobnost upravljanja motornim vozilima i strojevima nije ispitivan.

- Atorvastatin zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

- Perindopril ne utječe izravno na upravljanje motornim vozilima ili strojevima, no individualno se u nekih bolesnika mogu javiti poteškoće zbog sniţenja krvnog tlaka, osobito na početku liječenja i kada se lijek kombinira s drugim antihipertenzivnim lijekovima.

7010405710- Amlodipin moţe imati mali ili umjeren utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima. Ukoliko bolesnici pate od omaglice, glavobolje, iscrpljenosti, umora ili mučnine, njihova sposobnost reagiranja moţe biti smanjena.

Kao posljedica toga, sposobnost upravljanja vozilima ili rada na strojevima moţe biti smanjena u bolesnika koji uzimaju Lipertance. Preporučuje se oprez osobito na početku liječenja.

Saţetak sigurnosnog profila:

Najčešće prijavljene nuspojave s atorvastatinom, perindoprilom i amlodipinom u pojedinačnoj primjeni su: nazofaringitis, preosjetljivost, hiperglikemija, glavobolja, faringolaringealna bol, epistaksa, konstipacija, flatulencija, dispepsija, mučnina, proljev, promjene navike praţnjenja crijeva, mijalgija, artralgija, bol u ekstremitetima, mišićni grčevi, oticanje zglobova, oticanje gleţnjeva, bolovi u leĎima, poremećaji testova jetrene funkcije, porast vrijednosti kreatinina u krvi, somnolencija, omaglica, palpitacije, crvenilo uz osjećaj vrućine, bolovi u abdomenu, edemi, umor, parestezija, oštećenje vida, dvoslike, tinitus, vrtoglavica, hipotenzija, kašalj, dispneja, povraćanje, disgeuzija, osip, pruritus, astenija.

Tablični prikaz nuspojava:

701040499468Niţe su navedene nuspojave uočene pri liječenju atorvastatinom, perindoprilom, amlodipinom, ili u pojedinačnoj primjeni koje su klasificirane prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i prema učestalosti:

vrlo česte (1/10); česte (1/100 i <1/10); manje česte (1/1000 i <1/100); rijetke (1/10000 i <1/1000); vrlo rijetke (<1/10000); nepoznate (učestalost se ne moţe utvrditi na temelju raspoloţivih podataka).

MedDRA Klasifikacija organskih sustava	Nuspojava	Učestalost
		Atorvastatin	Perindopril	Amlodipin
Infekcije i infestacije	Nazofaringitis	Često	-	-
	Rinitis	-	Vrlo rijetko	Manje često
Poremećaji krvi i limfnog sustava	Trombocitopenija	Rijetko	Vrlo rijetko	Vrlo rijetko
	Leukopenija/neutropenija	-	Vrlo rijetko	Vrlo rijetko
	Eozinofilija	-	Manje često*	-
21	H A L M E D 15 - 05 - 2025

650747-6147435MedDRA Klasifikacija organskih sustava Nuspojava Učestalost Atorvastatin Perindopril Amlodipin Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Impotencija/erektilna disfunkcija - Manje često Manje često Ginekomastija Vrlo rijetko - Manje često Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Astenija Manje često Često Često Umor Manje često - Često Edem - - Vrlo često Bolovi u prsima Manje često Manje često* Manje često Bol - - Manje često Slabost Manje često Manje često* Manje često Periferni edemi Manje često Manje često* Pireksija Manje često Manje često* - Pretrage Porast vrijednosti ureje u krvi - Manje često* - Porast vrijednosti kreatinina u krvi - Manje često* - Povišene vrijednosti jetrenih enzima - Rijetko Vrlo rijetko** Povišene vrijednosti bilirubina u krvi - Rijetko - Povišenje tjelesne teţine Manje često - Manje često Urin pozitivan na prisutnost leukocita Manje često - - Smanjenje tjelesne teţine - - Manje često Poremećaji testova jetrene funkcije Često - - Povišena kreatin kinaza u krvi Često - - Pad vrijednosti hemoglobina i hematokrita - Vrlo rijetko - Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije Padovi - Manje često* - * Učestalost izračunata iz kliničkih ispitivanja za nuspojave zabilježene iz spontanih prijava **Najčešće povezano s kolestazom

Kao i kod ostalih inhibitora HMG-CoA reduktaze, u bolesnika koji su uzimali atorvastatin prijavljen je porast serumskih transaminaza. Te su promjene obično bile blage i prolazne te nisu zahtijevale prekid liječenja. Klinički značajan porast (više nego tri puta veći od gornje granice normale) koncentracije serumskih transaminaza uočen je u 0,8 % bolesnika koji su uzimali atorvastatin. Taj je porast ovisio o dozi i u svih je bolesnika bio reverzibilan.

Porast koncentracije serumske kreatin kinaze (CK) više nego tri puta veći od gornje granice normale uočen je u 2,5 % bolesnika koji su uzimali atorvastatin, što je slično vrijednosti uočenoj u kliničkim ispitivanjima ostalih inhibitora reduktaze HMG-CoA. Vrijednosti više nego deset puta veće od gornje granice normale zabiljeţene su u 0,4 % bolesnika koji su uzimali atorvastatin (vidjeti dio 4.4).

Sljedeće su nuspojave primijećene kod primjene nekih statina:

• Seksualna disfunkcija.

• Depresija.

• Pojedini slučajevi intersticijske bolesti pluća, posebice uz dugotrajnu terapiju (vidjeti dio 4.4).

25 15 - 05 - 2025

7010404445• Dijabetes mellitus: učestalost će ovisiti o prisutnosti ili odsutnosti faktora rizika (glukoza natašte ≥ 5,6 mmol/L, BMI >30kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija u anamnezi).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu:

701040327350Nakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava navedenog u

Nema podataka o predoziranju Lipertanceom u ljudi.

Atorvastatin:

Simptomi i liječenje

Specifično liječenje predoziranja atorvastatinom nije dostupno. Ako doĎe do toga, bolesnika treba simptomatski liječiti te treba primijeniti suportivnu terapiju prema potrebi. Treba pratiti funkciju jetre i razinu kreatin kinaze. Zbog opseţnog vezanja lijeka za proteine plazme, ne moţe se očekivati da bi hemodijaliza znatnije povećala klirens atorvastatina.

Perindopril:

Simptomi:

MeĎu simptome povezane s predoziranjem ACE inhibitorima ubrajaju se hipotenzija, cirkulacijski šok, poremećaji elektrolita, zatajenje bubrega, hiperventilacija, tahikardija, palpitacije, bradikardija, omaglica, anksioznost i kašalj.

Liječenje:

Preporučeno liječenje pri predoziranju je intravenska infuzija 0,9%-tne otopine natrijevog klorida (9 mg/ml). Nastupi li hipotenzija, bolesnika treba staviti u poloţaj predviĎen za stanje šoka. Ako je moguće, valja razmotriti i davanje infuzije angiotenzina II i/ili intravenskih kateholamina. Perindopril se iz sistemskog krvotoka moţe ukloniti hemodijalizom (vidjeti dio 4.4). Postavljanje stimulatora srca indicirano je u slučaju bradikardije koja ne reagira na liječenje. Treba neprekidno provjeravati vitalne znakove, te razinu serumskih elektrolita i kreatinina.

Amlodipin:

Ograničeni su podaci o namjernom predoziranju amlodipinom u ljudi.

Simptomi:

Dostupni podaci ukazuju na to da bi značajno predoziranje moglo izazvati prekomjernu perifernu vazodilataciju i moguću refleksnu tahikardiju. Zabiljeţeni su i slučajevi značajne i vjerojatno produljene sustavne hipotenzije sve do šoka sa smrtnim ishodom.

Prijavljeni su rijetki slučajevi nekardiogenog plućnog edema kao posljedice predoziranja amlodipinom, koji se moţe manifestirati s odgoĎenim početkom (24-48 sati nakon ingestije) i zahtijevati respiratornu potporu. Rano uvedene mjere oţivljavanja (uključujući preopterećenje tekućinom) radi odrţavanja perfuzije i minutnog volumena srca mogu biti precipitirajući čimbenici.

7010404445Liječenje:

Klinički značajna hipotenzija uzrokovana predoziranjem amlodipinom zahtijeva aktivnu kardiovaskularnu potporu, uključujući često praćenje funkcije srca i disanja, povišen poloţaj ekstremiteta i pozorno praćenje volumena tekućine u cirkulaciji te volumena izlučene mokraće. Vazokonstriktor moţe biti koristan u uspostavljanju vaskularnoga tonusa i krvnoga tlaka, pod uvjetom da nema kontraindikacija za njegovu primjenu. Intravenski primijenjen kalcijev glukonat moţe pomoći u suzbijanju učinaka blokade kalcijevih kanala. Lavaţa ţeluca moţe biti korisna u nekim slučajevima. Primjena aktivnog ugljena unutar dva sata nakon primjene 10 mg amlodipina značajno je smanjila apsorpciju amlodipina u zdravih dobrovoljaca. Kako se amlodipin u velikoj mjeri veţe za proteine plazme, dijaliza vjerojatno ne bi bila korisna.

701040159892

Farmakoterapijska skupina: Pripravci koji modificiraju lipide u kombinaciji s drugim lijekovima, atorvastatin, amlodipin i perindopril

ATK oznaka: C10BX11

Mehanizam djelovanja:

Atorvastatin

Atorvastatin je selektivni, kompetitivni inhibitor HMG-CoA reduktaze, enzima koji konvertira pretvorbu 3-hidroksi-3 metilglutaril koenzima A u mevalonat, prekursor sterola uključujući kolesterol. U jetri se trigliceridi i kolesterol ugraĎuju u lipoproteine vrlo niske gustoće (VLDL) i otpuštaju u plazmu kojom se prenose u periferna tkiva. Iz VLDL-a nastaje lipoprotein male gustoće (LDL), koji se primarno katabolizira putem receptora visokog afiniteta za LDL (LDL receptor).

Perindopril

Perindopril je inhibitor enzima koji katalizira pretvorbu angiotenzina I u angiotenzin II (angiotenzin konvertirajući enzim, ACE). Enzim konvertaza, ili kinaza, je egzopeptidaza koja omogućava pretvorbu angiotenzina I u vazokonstrikcijski angiotenzin II, kao i pretvorbu vazodilatatora bradikinina u nedjelatni heptapeptid. Inhibicijom ACE smanjuje se razina angiotenzina II u plazmi, zbog čega raste aktivnost renina u plazmi (inhibicijom negativne povratne sprege pri oslobaĎanju renina), a smanjuje se lučenje aldosterona. Budući da ACE inaktivira bradikinin, inhibicijom ACE povećava se i sistemska i lokalna aktivnost sustava kalikrein-kinin (a time i aktivacija prostaglandinskog sustava). Moguće je da taj mehanizam pridonosi djelovanju ACE inhibitora na sniţavanje krvnog tlaka i da je djelomice odgovoran za neke od njihovih nuspojava (npr. kašalj).

Perindopril djeluje putem svog djelatnog metabolita perindoprilata. Ostali metaboliti ne pokazuju sposobnost inhibicije ACE in vitro.

Amlodipin

Amlodipin je inhibitor dotoka kalcijevih iona dihidropiridinske grupe (blokator sporih kanala ili antagonist kalcijevih iona) i inhibira transmembranski dotok kalcijevih iona u srčani mišić i glatke mišiće krvnih ţila.

Farmakodinamički učinci:

Atorvastatin

Atorvastatin sniţava razinu kolesterola i lipoproteina u plazmi inhibirajući HMG-CoA reduktazu i posljedično sintezu kolesterola u jetri, te povećava broj LDL receptora na površini stanica jetre za bolji unos i katabolizam LDL-a.

Atorvastatin smanjuje stvaranje i broj čestica LDL-a. TakoĎer povećava aktivnost LDL receptora što rezultira povoljnijom promjenom kakvoće cirkulirajućih LDL čestica u krvi. Atorvastatin učinkovito smanjuje koncentraciju LDL-kolesterola u bolesnika s obiteljskom homozigotnom hiperkolesterolemijom koji obično ne reagiraju dobro na liječenje hipolipemicima.

701040-1270Perindopril Hipertenzija:

Perindopril djeluje pri svim stupnjevima hipertenzije: blagoj, umjerenoj i teškoj. Sniţava sistolički i dijastolički arterijski tlak u leţećem i stojećem poloţaju.

Perindopril smanjuje otpor u perifernim krvnim ţilama, čime se snizuje krvni tlak. Posljedica toga je pojačan protok krvi kroz periferne krvne ţile, bez utjecaja na puls.

Protjecanje krvi kroz bubrege u pravilu se pojačava, pri čemu glomerularna filtracija (GFR) u pravilu ostaje nepromijenjena.

Zatajenje srca:

Perindopril smanjuje rad srca smanjenjem punjenja (“pre-load”) i praţnjenja (“after-load”) srca.

Amlodipin

Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja amlodipina temelji se na izravnom učinku opuštanja glatkih mišića krvnih ţila. Točan mehanizam kojim amlodipin ublaţava anginu nije u potpunosti utvrĎen, meĎutim, amlodipin smanjuje ukupno ishemijsko opterećenje na sljedeća dva načina:

1) Amlodipin širi periferne arteriole i time smanjuje ukupan periferni otpor (tlačno opterećenje). Kako srčana frekvencija ostaje stabilna, odterećenje srca smanjuje potrošnju energije u miokardu i potrebu za kisikom.

2) Mehanizam djelovanja amlodipina takoĎer vjerojatno uključuje širenje glavnih koronarnih arterija i arteriola, kako u normalnim tako i u ishemijskim područjima. Širenjem se povećava dotok kisika u miokard u bolesnika sa spazmom koronarnih arterija (Prinzmetalova ili varijantna angina).

Klinička djelotvornost i sigurnost:

Učinci Lipertancea na morbiditet i mortalitet nisu istraţeni.

Atorvastatin

U ispitivanjima učinka pojedinih doza atorvastatina pokazalo se da on sniţava koncentraciju ukupnog kolesterola (UK) (30% - 46%), LDL-kolesterola (41% - 61%), apolipoproteina B (34% - 50%) i triglicerida (14% - 33%) te da je istodobno uzrokovao varijabilno povećanje razine HDL-kolesterola i apolipoproteina A1. Ti su rezultati konzistentni u bolesnika s obiteljskom heterozigotnom hiperkolesterolemijom, s oblicima hiperkolesterolemije koje nisu obiteljski te s miješanom hiperlipidemijom, uključujući bolesnike s dijabetesom melitusom neovisnim o inzulinu.

Dokazano je da smanjenje koncentracije ukupnog kolesterola, LDL-kolesterola i apolipoproteina B smanjuje opasnost od kardiovaskularnih dogaĎaja te kardiovaskularne smrtnosti.

Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija

U jednom multicentričnom otvorenom istraţivanju u trajanju od 8 tjedana koje je uključivalo mogućnost faze nastavka ispitivanja neodreĎenog vremenskog trajanja i 335 bolesnika, 89 bolesnika je imalo homozigotnu obiteljsku hiperkolesterolemiju. Kod navedenih 89 bolesnika, srednji postotak smanjenja LDL-kolesterola bio je otprilike 20%. Atorvastatin je primijenjen u dozama od najviše 80 mg/dan.

Prevencija kardiovaskularne bolesti

ASCOT (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial) je randomizirano kliničko ispitivanje uz 2x2 faktorijalni dizajn, u kojoj su usporeĎivana dva različita antihipertenzivna reţima liječenja u ukupno 19 257 bolesnika (ASCOT-BPLA – blood pressure lowering arm), kao i učinak dodatka 10 mg atorvastatina u usporedbi s placebom u 10 305 bolesnika (ASCOT-LLA – lipid lowering arm) na smrtonosne i nesmrtonosne koronarne dogaĎaje.

Učinci atorvastatina na smrtonosne i nesmrtonosne koronarne dogaĎaje ispitan je u hipertenzivnih bolesnika u dobi izmeĎu 40 i 79 godina bez prethodnog infarkta miokarda (IM) ili liječenja angine pektoris te s razinom ukupnog kolesterola (UK) ≤ 6,5 mmol/l (251 mg/dl). Nadalje, svi su bolesnici imali najmanje 3 od sljedećih predefiniranih kardiovaskularnih čimbenika rizika: muški spol, dob ≥55 godina, pušenje, dijabetes, povijest preuranjene KBS (koronarne bolesti srca) meĎu roĎacima prvog koljena, UK: HDL-kolesterola > 6,

701040-1270bolest perifernih krvnih ţila, hipertrofija lijeve klijetke, prethodni cerebrovaskularni dogaĎaj, specifične EKG abnormalnosti, proteinurija/albuminurija.

Bolesnici su liječeni antihipertenzivnim reţimom koji se temeljio na amlodipinu ili atenololu. Kako bi se postigle ciljne vrijednosti krvnog tlaka (<140/90 mmHg za bolesnike bez dijabetesa, odnosno <130/80 mmHg za dijabetičare), u skupini koja je dobivala amlodipin mogao se u terapiju dodati perindopril, a u skupini koja je dobivala atenolol, bendroflumetijazid. Bolesnici su liječeni antihipertenzivnom terapijom (liječenje temeljeno na amlodipinu ili atenololu) uz atorvastatin 10 mg (n=5168) ili placebo (n=5137). Kombinacija amlodipina i atorvastatina imala je za posljedicu značajno smanjenje rizika kompozitnog primarnog ishoda smrtonosne koronarne bolesti srca i ne-smrtonosnog infarkta miokarda od 53% (95% CI [0,31; 0,69] p<0,0001) u usporedbi sa skupinom amlodipin + placebo i 39% (95% CI [0,08; 0,59] p<0,016) u usporedbi sa skupinom atenolol + atorvastatin.

U podskupini bolesnika iz studije ASCOT-LLA, definirani u post-hoc analizi, koji su istodobno primali atorvastatin, perindopril i amlodipin (N=1814), postojalo je 38% smanjenje koronarnih dogaĎaja sa smrtnim ishodom i nefatalnog infarkta miokarda (95% CI [0,36; 1,08]) u usporedbi s atorvastatinom, atenololom i bendroflumetijazidom (N=1978). Zabiljeţeno je takoĎer značajno sniţenje od 24% za ukupne kardiovaskularne dogaĎaje i postupke (95%CI [0,59; 0,97]), sniţenje od 31% za ukupne koronarne dogaĎaje (95% CI [0,48; 1,00]) i značajno sniţenje od 50% moţdanog udara sa i bez smrtnog ishoda (95% CI [0,29; 0,86]), 39% za kombinirani ishod koji se sastoji od infarkta miokarda bez smrtnog ishoda, koronarnih dogaĎaja sa smrtnim ishodom i koronarnih revaskularizacija (95% CI (0,38; 0,97]) i 42% za kombinirani ishod koji se sastoji od kardiovaskularne smrtnosti, infarkta miokarda i moţdanog udara (95% CI [0,40; 0,85]).

Perindopril Hipertenzija:

Antihipertenzivna je aktivnost najveća 4-6 sati nakon jednokratne doze, a odrţava se tijekom 24 sata: najslabije djelovanje iznosi oko 87-100% vršnog djelovanja.

Krvni se tlak brzo sniţava. U bolesnika koji odgovaraju na liječenje, normalizacija se postiţe unutar mjesec dana i odrţava se bez pojave tahifilaksije.

Nakon obustave lijeka ne javlja se povratni („rebound“) učinak. Perindopril smanjuje hipertrofiju lijeve klijetke.

PotvrĎeno je da perindopril u čovjeka djeluje vazodilatacijski. Poboljšava elastičnost velikih arterija i smanjuje omjer medija:lumen malih arterija.

Kada se daje kao dopunsko liječenje u kombinaciji s tijazidskim diureticima, postiţe se aditivni oblik sinergije. Kombinacijom ACE inhibitora i tijazida smanjuje se i rizik od hipokalijemije izazvane davanjem diuretika.

Bolesnici sa stabilnom koronarnom arterijskom bolešću:

Ispitivanje EUROPA bilo je multicentrično, meĎunarodno, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano kliničko ispitivanje u trajanju od 4 godine.

Dvanaest tisuća dvjesto osamnaest (12218) bolesnika starijih od 18 godina bilo je randomizirano na dobivanje perindopril tert-butilamina od 8 mg (što je ekvivalentno 10 mg perindoprilarginina) (n=6110) ili placeba (n=6108).

Bolesnici ispitivane populacije imali su dokazanu koronarnu arterijsku bolest bez dokazanih kliničkih znakova zatajivanja srca. Ukupno je 90% bolesnika prije preboljelo srčani infarkt i/ili se podvrglo koronarnoj revaskularizaciji. Većina bolesnika ispitivani lijek dobila je uz uobičajenu terapiju koja je uključivala antitrombocitne lijekove, hipolipemike i betablokatore.

Glavni kriterij učinkovitosti bio je sastavljen od kardiovaskularnog mortaliteta, nefatalnog srčanog infarkta i/ili srčanog zastoja poslije kojeg je bolesnik uspješno oţivljen. Liječenje perindoprilom u dozi od 8 mg jedanput na dan dovelo je do značajnog apsolutnog smanjenja u pogledu primarne krajnje točke od 1,9% (smanjenje relativnog rizika za 20%, 95% CI [9,4; 28,6] p<0,001).

U bolesnika sa srčanim infarktom i/ili revaskularizacijom u anamnezi u pogledu primarne krajnje točke zabiljeţeno je apsolutno smanjenje od 2,2%, što odgovara RRR-u od 22,4% (95% CI [12,0; 31,6] p<0,001) u

usporedbi s placebom.

Drugo: dvojna inhibicija renin - angiotenzin - aldosteron sustava (RAAS)

29

ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom.

Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubreţne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moţdani udar oboje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni dogaĎaji i ozbiljni štetni dogaĎaji od značaja (hiperkalijemija, hipotenzija i bubreţna disfunkcija) bili su učestalije zabiljeţeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Amlodipin

U bolesnika s hipertenzijom, doziranje jednom dnevno omogućuje klinički značajno sniţenje krvnog tlaka (u leţećem i u uspravnom poloţaju) tijekom razdoblja od 24 sata. Zbog polagana nastupa djelovanja, terapija amlodipinom nije praćena akutnom hipotenzijom.

U bolesnika s anginom, primjena amlodipina jednom dnevno povećava ukupno vrijeme podnošenja napora, odgaĎa pojavu napada angine i odgaĎa pojavu sniţavanja ST intervala za 1 mm. Amlodipin smanjuje i učestalost napada angine i uzimanje tableta gliceriltrinitrata.

Amlodipin nije povezan ni sa kakvim nepoţeljnim metaboličkim učincima ili promjenama lipida plazme, te je prikladan za primjenu u bolesnika s astmom, dijabetesom i gihtom.

Primjena u bolesnika s koronarnom bolešću srca (KBS)

Djelotvornost amlodipina u prevenciji kliničkih dogaĎaja u bolesnika s koronarnom bolešću srca (KBS-om) ispitivana je u neovisnom, multicentričnom, randomiziranom, dvostruko-slijepom, placebo kontroliranom ispitivanju na 1997 bolesnika: usporedba amlodipina u odnosu na enalapril obzirom na sprečavanje pojave tromboze (CAMELOT, eng. Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis). Ukupno 663 bolesnika bila su na terapiji amlodipinom 5-10 mg, 673 na terapiji enalaprilom 10-20 mg, a 655 bolesnika primalo je placebo, kao dodatak standardnoj terapiji koja uključuje statine, beta blokatore, diuretike i acetilsalicilnu kiselinu, kroz 2 godine. Ključni pokazatelji djelotvornosti prikazani su u tablici niţe. Rezultati upućuju da je liječenje amlodipinom bilo povezano s manjim brojem hospitalizacija zbog angine i postupaka revaskularizacije u bolesnika s KBS-om.

Incidencija značajnih kliničkih ishoda za CAMELOT

60492649817100

Koronarna revaskularizacija

Hospitalizacija zbog angine

Nefatalni IM

Moţdani udar ili TIA

Kardiovaskularna smrt

Hospitalizacija zbog KZS

Reanimacija zbog zastoja srca

Novi nastup periferne

vaskularne bolesti

78 (11,8)

51 (7,7)

14 (2,1)

6 (0,9)

5 (0,8)

3 (0,5)

0

5 (0,8)

103 (15,7)

84 (12,8)

19 (2,9)

12 (1,8)

2 (0,3)

5 (0,8)

4 (0,6)

2 (0,3)

95 (14,1)

86 (12,8)

11 (1,6)

8 (1,2)

5 (0,7)

4 (0,6)

1 (0,1)

8 (1,2)

0,73 (0,54-0,98) 0,03

0,58 (0,41-0,82) 0,002

0,73 (0,37-1,46) 0,37

0,50 (0,19-1,32) 0,15

2,46 (0,48-12,7) 0,27

0,59 (0,14-2,47) 0,46

nije primjenjivo 0,04

2,6 (0,50-13,4) 0,24

638556-2091169Kratice: KZS = kongestivno zatajenje srca; CI = interval pouzdanosti; IM = infarkt miokarda; TIA = prolazni ishemični napadaj.

Primjena u bolesnika sa zatajenjem srca

Hemodinamičke studije i klinička ispitivanja koja se temelje na opterećenju u bolesnika sa zatajenjem srca skupine II-IV po NYHA pokazala su da amlodipin nije doveo do kliničkog pogoršanja, prema rezultatima podnošenja napora i ejekcijske frakcije lijevog ventrikula te kliničke simptomatologije.

Placebom kontrolirano ispitivanje (PRAISE) osmišljeno za evaluaciju bolesnika u NYHA skupini III-IV bolesnika sa zatajenjem srca koji su primali digoksin, diuretike i ACE inhibitore pokazalo je da amlodipin nije doveo do povećanog rizika od mortaliteta ili kombiniranog rizika od mortaliteta i morbiditeta uz zatajenje srca.

U nastavku dugotrajnog placebom kontroliranog ispitivanja (PRAISE-2) u bolesnika sa zatajivanjem srca NYHA klase III i IV bez kliničkih simptoma ili objektivnog nalaza za ishemijsku bolest u podlozi, a koji su uzimali stabilne doze ACE inhibitora, digitalisa i diuretika, nije zabiljeţen utjecaj amlodipina na ukupnu kardiovaskularnu smrtnost. U istih bolesnika zabiljeţena je veća učestalost plućnog edema povezana s primjenom amlodipina.

Liječenje za prevenciju srčanog udara (ALLHAT)

Randomizirano, dvostruko-slijepo ispitivanje morbiditeta i mortaliteta pod nazivom Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to prevent Heart Attack Trial (ALLHAT) provedeno je s ciljem usporedbe novijih lijekova: amlodipin 2,5 - 10 mg/dan (blokator kalcijevih kanala) ili lizinopril 10 - 40 mg/dan (ACE inhibitor) kao terapija prve linije s tijazidskim diuretikom, klortalidonom u dozi 12,5 - 25 mg/dan u liječenju blage do umjerene hipertenzije.

Ukupno je randomizirano 33 357 bolesnika s hipertenzijom, starijih od 55 godina, koji su praćeni u prosjeku 4,9 godina. Bolesnici su imali najmanje jedan dodatni čimbenik rizika koronarne bolesti srca uključujući: prethodni infarkt miokarda ili moţdani udar (>6 mjeseci prije uključivanja) ili dokumentiranu drugu aterosklerotsku kardiovaskularnu bolest (ukupno 51,5%), šećernu bolest tipa II (36,1%), HDL kolesterol <35 mg/dl (11,6%), elektrokardiogramom ili ehokardiogramom dijagnosticiranu hipertrofiju lijevog ventrikula (20,9%), aktivno pušenje (21,9%).

Primarna mjera ishoda bila je sastavljena od fatalne koronarne bolesti srca ili ne-fatalnog infarkta miokarda. Nije bilo značajne razlike u primarnom ishodu izmeĎu terapije koja se temeljila na amlodipinu i terapije koja se temeljila na klortalidonu: RR 0,98 (95% CI [0,90-1,07] p=0,65). MeĎu sekundarnim ishodima, incidencija zatajivanja srca (komponenta udruţenog kardiovaskularnog cilja ispitivanja), bila je značajno viša u skupini liječenoj amlodipinom u usporedbi s klortalidonskom grupom (10,2% prema 7,7% RR 1,38, (95% CI [1,25-1,52] p<0,001)). Ipak, nije bilo značajnije razlike u smrtnosti zbog svih uzroka izmeĎu amlodipinske i klortalidonske skupine (RR 0,96 95% CI [0,89-1,02] p=0,20).

Pedijatrijska populacija

Nema dostupnih podataka o primjeni Lipertancea u djece.

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja Lipertancea u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju koronarne arterijske bolesti srca, hipertenzije i povišenog

kolesterola (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

31

70104053475.2 Farmakokinetička svojstva

Kliničko ispitivanje interakcija lijekova, provedeno na zdravim dobrovoljcima, pokazalo je da istovremena primjena 40 mg atorvastatina, 10 mg perindoprilarginina i 10 mg amlodipina rezultirala s 23% povećanjem AUC atorvastatina koje nije klinički značajno. Maksimalna koncentracija perindoprila je povećana za oko 19%, ali nije bilo utjecaja na aktivni metabolit perindoprilat. Brzina i stupanj apsorpcije amlodipina primijenjenog istovremeno s atorvastatinom i perindoprilom se nije razlikovala od brzine i stupnja apsorpcije amlodipina primijenjenog samostalno.

Atorvastatin:

Apsorpcija

Atorvastatin se brzo apsorbira, najviše koncentracije u plazmi (Cmax) se postiţu unutar 1 do 2 sata. Obim apsorpcije povećava se razmjerno dozi atorvastatina. Apsolutna bioraspoloţivost atorvastatina (izvornog lijeka) je otprilike 12%, a sustavna raspoloţivost inhibitorske aktivnosti HMG-CoA reduktaze je otprilike 30%. Niska sustavna raspoloţivost pripisuje se presustavnom klirensu u gastrointestinalnoj sluznici i/ili metabolizmu prvog prolaska kroz jetru.

Distribucija

Srednja vrijednost volumena raspodjele atorvastatina je otprilike 381 litra. Atorvastatin se ≥ 98% veţe za proteine plazme.

Biotransformacija

7010404118H A L M Atorvastatin se metabolizira putem citokroma P450 3A4 u orto- i parahidroksilirane derivate i različite produkte β-oksidacije. Izuzev drugih puteva, ti se derivati dalje metaboliziraju glukuronidacijom. Inhibicija HMG- CoA reduktaze orto- i parahidroksiliranim metabolitima ekvivalentna je inhibiciji atorvastatinom in vitro. Pribliţno 70% cirkulirajuće inhibitorne aktivnosti HMG-CoA reduktaze odnosi se na aktivne metabolite.

Eliminacija

Atorvastatin se primarno izlučuje preko ţuči nakon metabolizma u jetri i/ili izvan nje. No čini se da lijek u znatnijoj mjeri ne podlijeţe enterohepatičkoj recirkulaciji. Prosječno poluvrijeme eliminacije u plazmi čovjeka je oko 14 sati. Poluvrijeme inhibitorne aktivnosti HMG-CoA reduktaze je 20 do 30 sati, zbog doprinosa aktivnih metabolita.

Atorvastatin je supstrat jetrenih transportera, polipeptida za prijenos organskih aniona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina supstrati su OATP1B1. Atorvastatin je takoĎer prepoznat kao supstrat efluksnih transportnih proteina P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije raka dojke (BCRP), što moţe ograničiti crijevnu apsorpciju i klirens atorvastatina putem ţuči.

Posebne populacije

Starije osobe: Plazmatska koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita je viša u zdrave starije populacije nego u mlaĎih odraslih osoba, dok je utjecaj na lipide usporediv.

Spol: Koncentracije atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u ţena se razlikuju od onih u muškaraca (ţene: pribliţno 20% viši Cmax te pribliţno 10% niţi AUC). Te razlike nisu klinički značajne, niti postoje klinički značajne razlike u djelotvornosti na lipide kod ţena i muškaraca.

Oštećena funkcija bubrega: Bolest bubrega ne utječe na koncentraciju atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita u plazmi, niti na njihovo djelovanje na lipide.

Oštećena funkcija jetre: Plazmatska koncentracija atorvastatina i njegovih aktivnih metabolita je značajno povišena (pribliţno 16 puta Cmax i 11 puta AUC) u bolesnika s kroničnom bolesti jetre izazvanom alkoholom (Child-Pugh B).

SLOC1B1 polimorfizam: Ulazak inhibitora HMG-CoA reduktaze u jetru, uključujući atorvastatin, uključuje transportni protein OATP1B1. U bolesnika sa SLCO1B1 polimorfizmom postoji rizik od povećanog izlaganja atorvastatinu, što moţe dovesti do povećanog rizika od nastanka rabdomiolize (vidjeti dio 4.4). Polimorfizam gena koji kodira transporter OATP1B1 (SLCO1B1 c. 521CC) povezuje se s 2,4-struko većem E D

32 15 - 05 - 2025

701040-1270izlaganjem atorvastatinu (AUC) nego kod pojedinaca bez ove genotipske varijante (c.521TT). TakoĎer je u ovih bolesnika moguć genetički poremećaj ulaska atorvastatina na jetru. Nisu poznate moguće posljedice na djelotvornost.

Perindopril:

Apsorpcija

Perindopril se nakon peroralne primjene brzo apsorbira, a vršna se koncentracija postiţe za 1 sat. Poluvrijeme perindoprila u plazmi iznosi 1 sat.

Biotransformacija

Perindopril je predlijek. Oko 27% ukupne količine apsorbiranog perindoprila pretvara se u djelatni metabolit perindoprilat. Osim djelatnog perindoprilata, iz perindoprila nastaje još pet metabolita koji nisu djelatni. Vršna koncentracija perindoprilata u plazmi postiţe se unutar 3 do 4 sata.

Budući da se uzimanjem hrane smanjuje pretvorba u perindoprilat, a time i bioraspoloţivost, perindoprilarginin treba peroralno uzimati u jednokratnoj dnevnoj dozi, ujutro prije jela.

Linearnost

Dokazana je linearna farmakokinetika izmeĎu doze perindoprila i njegove koncentracije u plazmi.

Distribucija

Volumen distribucije nevezanog perindoprilata iznosi oko 0,2 l/kg. Vezanje perindoprilata na proteine iznosi 20%, uglavnom na angiotenzin konvertirajući enzim, ali je ovisno o koncentraciji.

Eliminacija

Perindoprilat se eliminira urinom, a poluvrijeme eliminacije nevezane frakcije je oko 17 sati, pa se stanje ravnoteţe postiţe unutar 4 dana.

Posebne populacije

Starije osobe: Eliminacija perindoprilata je sporija u starijih osoba i bolesnika sa zatajenjem srca ili bubrega. Oštećena funkcija bubrega: U bolesnika s insuficijencijom bubrega poţeljno je prilagoĎavanje doze, ovisno o stupnju insuficijencije (klirens kreatinina).

Klirens perindoprilata pri dijalizi iznosi 70 ml/min.

Bolesnici sa cirozom: Kinetika perindoprila promijenjena je u bolesnika sa cirozom: jetreni klirens matične molekule je prepolovljen. No količina nastalog perindoprilata se ne smanjuje te dozu ne treba prilagoĎavati (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Amlodipin:

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene terapijske doze, amlodipin se dobro apsorbira, uz vršne razine u krvi koje postiţe za 6 do 12 sati nakon doziranja. Procijenjena apsolutna biološka raspoloţivost iznosi izmeĎu 64% i 80%. Hrana ne utječe na bioraspoloţivost amlodipina.

Distribucija

Volumen raspodjele iznosi otprilike 21 l/kg. Ispitivanja in vitro pokazala su da je oko 97,5 % cirkulirajućeg amlodipina vezano na proteine plazme.

Biotransformacija i eliminacija

Terminalno poluvrijeme izlučivanja iz plazme iznosi oko 35-50 sati i sukladno je s doziranjem jednom na dan. Amlodipin se u velikoj mjeri metabolizira u jetri u inaktivne metabolite, dok se 10% djelatne tvari i

60% metabolita izlučuje putem mokraće.

Posebne populacije

33

701040-1270Oštećena funkcija jetre: Dostupni su vrlo ograničeni podaci vezani uz primjenu amlodipina u bolesnika s oštećenjem jetre. Bolesnici s insuficijencijom jetre imaju smanjen klirens amlodipina, a u vezi s tim i dulje poluvrijeme izlučivanja i povećanje vrijednosti AUC (površina ispod krivulje) za otprilike 40-60%.

Starije osobe: Vrijeme potrebno da se postignu vršne koncentracije amlodipina u plazmi slično je u starijih i mlaĎih osoba. U starijih se bolesnika klirens amlodipina smanjuje, a u vezi s time povećava se vrijednost AUC i poluvrijeme izlučivanja. Povećanja AUC i poluvremena eliminacije u bolesnika s kongestivnim zatajivanjem srca bila su u skladu s očekivanjima s obzirom na dob ispitivanih bolesnika.

Neklinička ispitivanja nisu provedena s Lipertanceom.

Atorvastatin:

Reproduktivna toksičnost i utjecaj na plodnost: Postoje dokazi temeljem ispitivanja provedenih na ţivotinjama da inhibitori HMG-CoA reduktaze mogu utjecati na razvoj embrija i fetusa. U štakora, kunića i pasa atorvastatin nije imao utjecaj na plodnost niti je pokazao teratogeno djelovanje. MeĎutim, pri dozama koje su bile toksične za ţenke štakora i kunića, primijećena je toksičnost i za fetus. Primijećen je odgoĎeni razvoj mladunčadi štakora i smanjeno postnatalno preţivljavanje kada su majke izlagane visokim dozama atorvastatina. U štakora postoje dokazi o placentarnom prolasku lijeka. U štakora su koncentracije atorvastatina u plazmi slične onima u mlijeku. Nije poznato izlučuju li se atorvastatin ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko.

Karcinogeneza, mutageneza: Atorvastatin nije pokazao mutageni i klastogeni potencijal u 4 in vitro testa i 1 in vivo testu. Atorvastatin nije pokazao kancerogeno djelovanje u štakora, ali su visoke doze u miševa (koje su rezultirale u 6 - 11-strukoj AUC 0-24 h koja je postignuta u ljudi pri najvišim preporučenim dozama) pokazale pojavnost hepatocelularnog adenoma u muţjaka i hepatocelularnog karcinoma u ţenki.

Perindopril:

Kronična toksičnost: Ispitivanja kronične toksičnosti pri peroralnoj primjeni (štakori i majmuni) pokazala su da je ciljni organ bubreg, a njegova oštećenja reverzibilna.

Reproduktivna toksičnost i utjecaj na plodnost: Ispitivanja reprodukcijske toksikologije (štakori, miševi, kunići i majmuni) nisu pokazala ni na kakav znak embriotoksičnosti ni teratogenosti. No pokazalo se da su inhibitori angiotenzin konvertirajućeg enzima, kao skupina, imali neţeljenih učinaka na kasni fetalni razvoj, uzrokujući smrt ploda i priroĎene promjene u glodavaca i kunića: uočena je pojava oštećenja bubrega te povećane perinatalna i postnatalna smrtnost. Nije bilo štetnog utjecaja na plodnost muţjaka niti ţenke štakora.

701040328308Karcinogeneza, mutageneza: Nije uočena mutagenost ni u ispitivanjima in vitro niti in vivo. U dugoročnim ispitivanjima nisu uočeni znaci kancerogenosti u štakora ni u miševa.

Amlodipin:

Reproduktivna toksičnost: Reproduktivna ispitivanja na štakorima i miševima pokazala su produljeno trajanje trudnoće, produljeno trajanje poroda kao i smanjenje broja preţivjelih mladunčadi pri dozama otprilike 50 puta većim od maksimalne preporučene doze za čovjeka u mg/kg.

Oštećenje plodnosti: Nije bilo učinka na plodnost štakora tretiranih amlodipinom (muţjaci tijekom 64 dana i ţenke tijekom 14 dana prije parenja) s dozama do 10 mg/kg/dan (8 puta* veće od maksimalne preporučene doze za čovjeka od 10 mg izračun na bazi mg/m2). U drugom ispitivanju na štakorima, muţjaci su tretirani amlodipinbesilatom tijekom 30 dana, dozom koja je usporediva s ljudskom dozom, izračun na bazi mg/kg, rezultati su pokazali smanjenje koncentracije u plazmi folikul-stimulirajućeg hormona i testosterona kao i smanjenje gustoće sperme te smanjenje broja zrelih spermatida i Sertolijevih stanica.

Karcinogeneza, mutageneza: Ispitivanje na štakorima i miševima koji su tretirani amlodipinom u prehrani tijekom 2 godine, čije koncentracije su izračunate da osiguraju dnevnu dozu od 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dan nije pokazalo karcinogenost. Najveća doza (za miša slična, i za štakora 2 puta* veća od maksimalne preporučene kliničke doze od 10 mg na bazi mg/m2) je bila blizu maksimalne podnošljive doze za miša, ali ne za štakora. Ispitivanja mutagenosti nisu pokazala djelovanje lijeka na gene ili kromosome.

* bazirano na teţini bolesnika od 50 kg

34

701040-1270 60492649817100

Jezgra tablete: laktoza hidrat

kalcijev karbonat (E170) hidroksipropilceluloza (E463) natrijev škroboglikolat, vrste A celuloza, mikrokristalična (E460) maltodekstrin

magnezijev stearat (E470b)

Film ovojnica tablete: glicerol (E422) hipromeloza (E464) makrogol 6000

magnezijev stearat (E470b) titanijev dioksid (E171) ţeljezov oksid ţuti (E172)

Nije primjenjivo.

2 godine

Nakon otvaranja spremnika od polietilena visoke gustoće sa 100 tableta, tablete se moraju upotrijebiti unutar 100 dana.

7010404427

PP spremnik: Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi.

HDPE spremnik (sve osim HDPE bočice sa 100 tableta) (jačina 40/10/10 mg): Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi.

HDPE spremnik (samo za HDPE bočicu sa 100 tableta) (jačina 40/10/10 mg): Čuvati na temperaturi ispod 30°C.

Spremnik čuvati čvrsto zatvoren radi zaštite od vlage.

7010402082

28 filmom obloţenih tableta u polipropilenskom spremniku za tablete sa čepom od polietilena niske gustoće. Čep sadrţi sredstvo za sušenje. Spremnik za jačinu 10 mg/5 mg/5 mg sadrţi usporivač protoka od polietilena niske gustoće.

30 filmom obloţenih tableta u polipropilenskom spremniku za tablete sa čepom od polietilena niske gustoće. Čep sadrţi sredstvo za sušenje. Spremnik za jačinu 10 mg/5 mg/5 mg sadrţi usporivač protoka od polietilena

niske gustoće.

35

100 filmom obloţenih tableta u spremniku za tablete od polietilena visoke gustoće s polipropilenskim zatvaračem s navojem. Zatvarač s navojem sadrţi sredstvo za sušenje. Spremnik sadrţi kapsule kao sredstvo za sušenje.

Kutija s 28, 30, 84 (3 spremnika za tablete s 30 tableta), 90 (3 spremnika za tablete s 30 tableta) ili 100 filmom obloţenih tableta.

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva.

Lipertance sadrži tri djelatne tvari, atorvastatin, perindoprilarginin i amlodipin u jednoj tableti.

Atorvastatin pripada skupini lijekova pod nazivom statini, a to su lijekovi za regulaciju masnoća (lipida) u krvi.

Perindoprilarginin je ACE inhibitor (inhibitor angiotenzin konvertirajućeg enzima). U bolesnika s visokim krvnim tlakom djeluje tako da proširuje krvne žile, čime omogućava srcu da kroz njih lakše potiskuje krv.

Amlodipin spada u skupinu lijekova koji se nazivaju antagonisti kalcija. U bolesnika s visokim krvnim tlakom djeluje tako da opušta krvne žile i tako omogućava lakši protok krvi kroz njih. U bolesnika s anginom (koja uzrokuje bolove u prsima), djeluje tako da poboljšava opskrbu srčanog mišića krvlju, na taj način dovodeći više kisika u srce, što sprječava pojavu boli u prsištu.

Lipertance se koristi za liječenje visokog krvnog tlaka (hipertenzije) i/ili stabilne koronarne arterijske bolesti (stanje u kojem je opskrba srčanog mišića krvlju smanjena ili prekinuta) u odraslih koji takoĎer imaju jedno od sljedećih stanja:

- Povišenu razinu kolesterola (primarna hiperkolesterolemija), ili

- Istovremeno povišenu razinu kolesterola i masnoća (triglicerida) (kombinirana ili mješovita hiperlipidemija).

Lipertance je namijenjen osobama koje se već liječe atorvastatinom, perindoprilargininom i amlodipinom u odvojenim tabletama. Umjesto uzimanja odvojenih tableta atorvastatina, perindoprilarginina i amlodipina uzet ćete jednu tabletu Lipertancea koja sadržava sva tri sastojka u

istoj dozi.

Nemojte uzimati Lipertance:

- ako ste alergični na atorvastatin ili na bilo koji drugi statin, na perindopril ili na bilo koji drugi ACE inhibitor, na amlodipin ili bilo koji drugi antagonist kalcijevih kanala, ili na neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6),

- ako bolujete od neke bolesti jetre,

- ako imate poremećene bilo koje testove jetrene funkcije nerazjašnjenog uzroka, - ako Vam je krvni tlak izrazito nizak (hipotenzija),

- ako imate kardiogeni šok (stanje kod kojeg Vaše srce ne može tijelo opskrbljivati dovoljnom količinom krvi),

- ako imate blokadu protoka krvi iz lijeve klijetke (npr. hipertrofičnu opstruktivnu kardiomiopatiju i aortnu stenozu visokog stupnja),

- ako bolujete od zatajenja srca nakon infarkta srca,

- ako ste imali simptome poput piskanja pri disanju, oticanja lica ili jezika, intenzivan svrbež ili jako izražen kožni osip kod prethodnog liječenja ACE inhibitorima ili ako ste Vi ili član Vaše obitelji imali ove simptome u bilo kojim drugim okolnostima (stanje koje se naziva angioedem),

- ako imate šećernu bolest ili oštećenu bubrežnu funkciju i liječite se lijekom za snižavanje krvnog tlaka koji sadrži aliskiren,

- ako primate dijalizu ili bilo kakvu drugu vrstu filtracije krvi. Ovisno o aparatu koji se koristi, Lipertance možda nije prikladan za Vas.

- ako imate poteškoće s bubrezima kada je smanjena njihova opskrba krvlju (stenoza bubrežne arterije),

- ako ste uzimali ili trenutno uzimate sakubitril/valsartan, lijek koji se koristi u liječenju zatajenja srca jer je povećan rizik za nastanak angioedema (naglo oticanje potkožnog tkiva na području kao što je vrat) (vidjeti dio „Upozorenja i mjere opreza“ i „Drugi lijekovi i Lipertance“),

- ako uzimate kombinaciju glekaprevira/pibrentasvira za liječenje hepatitisa C,

- ako ste trudni ili pokušavate zatrudnjeti, ako ste žena koja može raĎati, a ne primjenjujete pouzdane metode kontracepcije,

- ako dojite.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Lipertance: - ako imate problema s jetrom, ili bolesti jetre u anamnezi

- ako imate umjereno ili jako izražene tegobe s bubrezima, - ako redovito konzumirate veće količine alkohola,

- ako uzimate ili ste uzimali u zadnjih 7 dana lijek koji koji se zove fusidatna kiselina (lijek za liječenje bakterijskih infekcija), bilo da ste ga uzimali kroz usta ili putem injekcije. Istodobno uzimanje fusidatne kiseline i Lipertancea može dovesti do ozbiljnih mišićnih problema (rabdomiolize),

- ako imate ponavljajuće ili neobjašnjive bolove u mišićima, odnosnu ako imate osobnu ili obiteljsku povijest nasljedne bolesti mišića,

- ako Vi ili blisko srodna osoba imate poteškoće s mišićima koje se javljaju u obitelji,

- ako ste ranije imali problema s mišićima tijekom liječenje s drugim lijekovima koji snižavaju masnoće u krvi (npr. drugi lijekovi iz skupine „statina“ ili „fibrata“)

- ako bolujete od smanjene aktivnosti štitne žlijezde (hipotireoza)

- imate bolesti ili stanje koje uzrokuje povišene razine atorvastatina u krvi - ako tijekom liječenja razvijete znakove teškog zatajivanja disanja,

- ako bolujete od dijabetesa (visoka razina šećera u krvi), - ako imate bilo kakvih drugih poteškoća sa srcem,

- ako imate ili ste preboljeli srčani udar,

- ako ste nedavno imali proljev ili povraćali, ili ste dehidrirali,

- ako imate suženje aortalnog ili mitralnog zaliska niskog stupnja (suženje glavne krvne žile koja vodi od srca ili mitralnog zaliska u srcu)

- ako imate poteškoće s bubrezima, nedavno se podvrgli transplantaciji bubrega ili primate dijalizu,

- ako imate povišenu razinu hormona aldosterona u krvi (primarni aldosteronizam), - ako ste starija osoba,

- ako osjetite oticanje lica, usnica, usta, jezika ili grla koji može uzrokovati poteškoće u gutanju ili disanju (angioedema), što se može pojaviti bilo kada tijekom liječenja, odmah prestanite uzimati Lipertance i obavijestite svog liječnika,

- ako ste pripadnik crne rase, možete imati veću učestalost pojave angioedema i manju učinkovitost u smanjenju krvnog tlaka nego osobe koje nisu crne rase,

- ako uzimate bilo koji od navedenih lijekova, povećan je rizik za nastanak angioedema: - racekadotril (primjenjuje se za liječenje proljeva),

- sirolimus, everolimus, temsirolimus i ostale lijekove koji pripadaju skupini lijekova koji se nazivaju inhibitori mTOR-a (primjenjuju se za sprječavanje odbacivanja presaĎenih organa i za liječenje raka),

- sakubitril (dostupan u fiksnoj kombinaciji s valsartanom), koji se koristi u liječenju dugotrajnog zatajenja srca,

- linagliptin, saksagliptin, sitagliptin, vildagliptin i druge lijekove koji pripadaju skupini koja se naziva gliptini (za liječenje dijabetesa).

- ako se morate podvrgnuti postupku afereze LDL-a (postupak pomoću kojeg se kolesterol odstranjuje iz krvi pomoću aparata),

- ako ćete primiti tretman desenzibilizacije kako bi smanjili učinke alergije na ubode pčela i osa, - ako ćete biti podvrgnuti anesteziji i/ili većem operativnom zahvatu,

- ako bolujete od kolagenske vaskularne bolesti (bolesti vezivnog tkiva) npr. sistemskog eritemskog lupusa ili sklerodermije,

- ako ste na dijeti sa smanjenim sadržajem soli ili uzimate nadomjestke soli koji sadržavaju kalij, - ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere,

- ako uzimate bilo koji od lijekova navedenih u nastavku, koji se koriste za liječenje visokog krvnog tlaka:

- blokator angiotenzin II receptora (ARB) (nazivaju se i sartanima – primjerice valsartan, telmisartan, irbesartan), osobito ako imate bubrežne tegobe povezane sa šećernom bolešću;

- aliskiren,

- ako imate ili ste imali miasteniju (bolest s općom slabosti mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju) ili okularnu miasteniju (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića) jer statini ponekad mogu pogoršati stanje ili dovesti do pojave miastenije (vidjeti dio 4.).

Ako se bilo što od gore navedenog odnosi na Vas, obavijestite svog liječnika prije ili tijekom uzimanja Lipertancea.

Možda će Vaš liječnik morati napraviti krvnu pretragu tijekom Vašeg liječenja kako bi provjerio stanje Vaših mišića (vidjeti dio 2 “Drugi lijekovi i Lipertance“).

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako imate slabost mišića koja ne prestaje. Možda ćete trebati učiniti dodatne pretrage ili lijekove da dijagnosticirate i liječite to stanje.

Vaš liječnik može redovito pratiti funkciju Vaših bubrega, krvni tlak i razinu elektrolita (npr. kalij) u krvi. Vidjeti informacije pod “Nemojte uzimati Lipertance”.

Dok uzimate ovaj lijek, liječnik Vas može pomnije pratiti ako imate šećernu bolest ili imate rizik od razvoja šećerne bolesti. Postoji veća vjerojatnost za rizik od razvoja šećerne bolesti ako imate visoke razine šećera i masnoća u krvi, prekomjernu tjelesnu težinu ili visok krvni tlak.

Djeca i adolescenti

Lipertance se ne preporučuje primjenjivati u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina.

Drugi lijekovi i Lipertance

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate ili ste nedavno uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Postoje odreĎeni lijekovi koji mogu mijenjati učinkovitost Lipertancea ili Lipertance može mijenjati njihovu učinkovitost. Ovakva vrsta interakcije može dovesti do smanjenog učinka jednog ili obaju lijekova. U suprotnom slučaju, može doći i do povećanja rizika ili izraženosti nuspojava, uključujući i ozbiljno stanje razgradnje mišića pod nazivom rabdomioliza, opisano u dijelu 4. Obavezno obavijestite svog liječnika ukoliko uzimate bilo koje od sljedećih lijekova:

- imunosupresivi (lijekovi koji smanjuju obrambeni mehanizam organizma) koji se upotrebljavaju za liječenje autoimunih bolesti ili nakon transplantacije (npr. ciklosporin, takrolimus),

- ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol (lijekovi protiv gljivičnih oboljenja),

- rifampicin, eritromicin, klaritromicin, telitromicin, fusidatna kiselina*, trimetoprim (antibiotici za liječenje bakterijskih infekcija),

- kolhicin (za liječenje gihta, bolest s bolnim oteklim zglobovima koja nastaje zbog taloženje kristala mokraćne kiseline),

- drugi lijekovi za regulaciju razine masnoća (lipida) u krvi npr. gemfibrozil, drugi fibrati, kolestipol, ezetimib,

- nekih od blokatora kalcijevih kanala koji se koriste u liječenju angine ili visokog krvnog tlaka, npr. diltiazem,

- lijekovi za regulaciju srčanog ritma npr. digoksin, verapamil, amiodaron,

- letermovir, lijek koji sprječava da obolite od bolesti koji je uzrokovano citomegalovirisom - lijekovi koji se koriste u liječenju infekcije HIV-om ili bolesti jetre, poput hepatitisa C, npr.

delavirdin, efavirenz, ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, telaprevir, boceprevir i kombinacija elbasvira/grazoprevira, ledipasvir/sofosbuvir

- varfarin (lijek koji smanjuje zgrušavanje krvi), - oralni kontraceptivi,

- stiripentol (lijek protiv epileptičkih napadaja),

- cimetidin (lijek koji se koristi u liječenju žgaravice i čira na želucu), - fenazon (lijek protiv bolova),

- antacidi (lijekovi protiv probavnih tegoba koje sadrže aluminij ili magnezij),

- lijekovi koje možete nabaviti bez recepta: hypericum perforatum ili Gospina trava (biljni lijek koji se koristi u liječenju depresije),

- dantrolen (infuzija za liječenje tegoba povezanih s jako visokom tjelesnom temperaturom), - druge lijekove za liječenje visokog tlaka, uključujući aliskiren, blokatore angiotenzin II

receptora (npr. valsartan) vidjeti takoĎer informacije pod naslovima “Nemojte uzimati Lipertance” i “Upozorenja i mjere opreza”),

- lijekovi koji štede kalij (npr. triamteren, amilorid, eplerenon, spironolakton), nadomjestke kalija ili nadomjestke soli koji sadržavaju kalij, drugi lijekovi koji mogu povećati razinu kalija u Vašem tijelu (poput heparina, lijeka koji se upotrebljava za razrjeĎivanje krvi; trimetoprima i kotrimoksazola, poznat još kao i trimetoprim/sulfametoksazol za liječenje infekcije uzrokovane bakterijama),

- estramustin (koji se koristi u liječenju raka), - litij za liječenje manije ili depresije,

- lijekove koji se često primjenjuju u liječenju proljeva (racekadotril) ili za sprječavanje odbacivanja presaĎenih organa (sirolimus, everolimus, temsirolimus i drugi lijekovi koji pripadaju skupini koja se naziva inhibitori mTOR-a). Vidjeti dio “Upozorenja i mjere opreza”,

- sakubitril/valsartan (primjenjuje se u liječenju dugotrajnog zatajenja srca). Vidjeti dijelove „Nemojte uzimati Lipertance“ i „Upozorenja i mjere opreza“,

- lijekovi za liječenje dijabetesa (poput inzulina, metformina i gliptina),

- baklofen (za liječenje ukočenosti mišića koja se pojavljuje kod bolesti poput multiple skleroze), - nesteroidni protuupalni lijekovi (npr. ibuprofen) za liječenje boli ili upale (npr. u slučaju

reumatoidnog artritisa) ili visoke doze acetilsalicilatne kiseline, tvari prisutne u mnogim

lijekovima koji se koriste za ublažavanje bolova i snižavanje vrućice, kao i za sprečavanje zgrušavanja krvi,

- vazodilatatori uključujući nitrate (lijekovi koji šire krvne žile),

- lijekove za liječenje duševnih poremećaja kao što su depresija, tjeskoba, shizofrenija itd. (npr. triciklički antidepresivi, antipsihotici),

- lijekovi za liječenje niskog krvnog tlaka, šoka ili astme (npr. efedrin, noradrenalin ili adrenalin), - soli zlata, posebno kod intravenske primjene (upotrebljavaju se za liječenje simptoma

reumatoidnog artritisa),

- alopurinol (za liječenje gihta),

- prokainamid (za liječenje nepravilnih srčanih otkucaja),

- daptomicin (lijek koji se koristi za liječenje kompliciranih infekcija kože i kožnih struktura te stanja kod kojeg su bakterije prisutne u krvi).

* Ako trebate uzimati kroz usta fusidatnu kiselinu za liječenje bakterijske infekcije morate privremeno prestati uzimati Lipertance. Vaš će Vam liječnik reći kada je sigurno da ponovno počnete uzimati Lipertance. Istodobno uzimanje Lipertancea i fusidatne kiseline u rijetkim slučajevima može dovesti do mišićne slabosti, osjetljivosti ili bolova u mišićima (rabdomioliza). Za više informacija o rabdomiolizi pogledajte dio 4.

Lipertance s hranom, pićem i alkoholom Preporučljivo je uzeti Lipertance prije obroka.

Grejp i sok od grejpa

Bolesnici koji uzimaju Lipertance ne smiju konzumirati sok od grejpa i grejp. To je zbog toga što grejp i sok od grejpa može u odreĎenoj mjeri povećati koncentraciju aktivne tvari amlodipina u plazmi, što može imati za posljedicu nepredvidivi pojačani učinak Lipertancea na sniženje krvnog tlaka.

Ukoliko uzimate Lipertance, nemojte uzimati više od jedne do dvije male čaše soka od grejpa na dan jer sok od grejpa u velikim količinama može promijeniti učinke djelatne tvari atorvastatina.

Alkohol

Izbjegavajte konzumiranje alkohola u većim količinama tijekom uzimanje ovog lijeka. Za detalje vidjeti dio 2 “Upozorenja i mjere opreza”.

Trudnoća

Nemojte uzimati Lipertance ukoliko ste trudni ili pokušavate zatrudnjeti ili ostanete trudni osim ako ne primjenjujete pouzdane kontracepcijske mjere (vidjeti “Nemojte uzimati Lipertance”).

Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Ovaj lijek se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće.

Dojenje

Nemojte uzimati Lipertance ukoliko dojite. Odmah obavijestite svog liječnika ukoliko dojite ili ćete započeti s dojenjem.

Upravljanje vozilima i strojevima

Lipertance može uzrokovati omaglicu, glavobolju, umor ili mučninu. Ako Vam se to dogodi, Vaša sposobnost vožnje ili upravljanja strojem može biti narušena, osobito na početku liječenja.

Lipertance sadrži laktozu

Ako Vam je liječnik rekao da imate bolest nepodnošenja nekih šećera, prije nego što počnete uzimati ovaj lijek posavjetujete se sa svojim liječnikom.

Lipertance sadrži natrij

Lipertance sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik. Provjerite sa svojim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Preporučena doza je jedna tableta na dan. Progutajte tabletu s čašom vode, po mogućnosti svaki dan u isto vrijeme, ujutro prije obroka.

Primjena u djece i adolescenata

Lipertance nije preporučen za primjenu u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina.

Ako uzmete više Lipertancea nego što ste trebali

Ako ste uzeli više tableta, odmah se javite u najbližu hitnu službu ili se odmah posavjetujte sa svojim liječnikom. Uzimanje previše tableta može uzrokovati da Vam se krvni tlak snizi, čak i opasno snizi, što je ponekad povezano s mučninom, povraćanjem, grčevima, pospanošću, smetenošću, smanjenjem količine mokraće ili prestankom mokrenja. Možete osjetiti ošamućenost, nesvjesticu ili slabost. Ako je pad krvnog tlaka dosta jak, može nastupiti šok. Koža će Vam biti hladna i vlažna i možete izgubiti svijest.

U plućima se može nakupiti višak tekućine (plućni edem) te uzrokovati nedostatak zraka koji se može razviti do 24-48 sati nakon uzimanja lijeka.

Ako ste zaboravili uzeti Lipertance

Važno je da lijek uzimate redovito zbog njegovog boljeg djelovanja. Ipak, ako ste zaboravili uzeti Lipertance, iduću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Lipertance

S obzirom da je liječenje Lipertanceom obično doživotno, trebali biste se posavjetovati sa svojim liječnikom prije prekida uzimanja ovog lijeka.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Prekinite uzimanje lijeka i obratite se odmah svom liječniku ako se kod Vas pojave sljedeće nuspojave ili simptomi koji mogu biti ozbiljni:

- oticanje kapaka, lica, usnica, usta, jezika ili ždrijela, poteškoće pri disanju (angioedem) (vidjeti dio 2 “ Upozorenja i mjere opreza ”),

- teške kožne reakcije uključujući jako izražen kožni osip, koprivnjaču, crvenilo kože cijelog tijela, jak svrbež, mjehuriće, ljuštenje i oticanje kože, upalu sluznica (Stevens Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza) ili druge alergijske,

- slabost u mišićima, osjetljivosti, bol, puknuće mišića ili crveno-smeĎa promjena boje mokraće, osobito, ukoliko pritom osjećate slabost ili imate povišenu temperaturu, moguće je da je uzrokovano neuobičajenim oštećenjem mišića koje može biti životno ugrožavajuće i dovesti do zatajenja bubrega,

- slabost u rukama ili nogama, ili poteškoće s govorom koje mogu biti znak mogućeg moždanog udara,

- teška omaglica ili nesvjestica zbog niskog krvnog tlaka, - neuobičajeno brz ili nepravilan rad srca,

- bolovi u prsima (angina) ili srčani udar,

- iznenadno piskanje pri disanju, bolovi u prsima, nedostatak zraka ili otežano disanje

(bronhospazam),

- upala gušterače koja može uzrokovati snažne bolove u trbuhu i u leĎima praćene s jakom mučninom,

- ukoliko se pojavi neočekivano ili neuobičajeno krvarenje ili se pojave modrice, to može ukazivati na oštećenje jetre,

- žuta boja kože ili očiju (žutica) koja može biti znak upale jetre,

- kožni osip koji započinje crvenim mrljama koje svrbe na licu, rukama i nogama, uz moguću pojavu plikova (multiformni eritem),

- sindrom sličan lupusu (uključujući osip, poremećaj zglobova i učinke na krvne stanice).

Obratite se svom liječniku ako primijetite bilo koju od sljedećih nuspojava: Vrlo često (može se pojaviti u više od 1 na 10 osoba)

- edem (zadržavanje tekućine)

Često (može se pojaviti u do 1 na 10 osoba):

- upalu nosnih putova, grlobolju, krvarenje iz nosa - alergijske reakcije (poput osipa, svrbež)

- porast vrijednosti šećera u krvi (ako bolujete od šećerne bolesti, nastavite pozorno pratiti razinu šećera u svojoj krvi), porast vrijednosti kreatin kinaze u krvi

- glavobolju, omaglicu, vrtoglavicu, trnce i bockanje, osjećaj umora - oštećenje vida, dvoslike

- tinitus (zujanje u ušima) - kašalj, zaduhu (dispneja)

- poremećaj probave: mučnina, povraćanje, zatvor, vjetrovi, loša probava, poremećaj pražnjenja crijeva, proljev, bolovi u trbuhu, poremećaj osjeta okusa, nelagoda u gornjem dijelu trbuha

- bolove u zglobovima i mišićima, spazam mišića i bolove u leĎima - umor, slabost

- oticanje gležnjeva, palpitacije (osjećaj lupanja srca), crvenilo uz osjećaj vrućine - rezultate krvnih pretraga koji ukazuju na promjene jetrenih funkcija.

Manje često (može se pojaviti u do 1 na 100 osoba):

- anoreksiju (gubitak apetita), povećanje ili smanjenje tjelesne težine,

- noćne more, nesanicu, poremećaji sna, promjene raspoloženja, tjeskobu, depresiju

- utrnulost ili trnce u prstima ruku i nogu ili u udovima, smanjen osjet boli ili dodira, gubitak pamćenja

- zamućen vid,

- kihanje/ curenje iz nosa uzrokovano upalom nosne sluznice (rinitis) - podrigivanje, suha usta

- jak svrbež ili kožni osip, crvene mrlje po koži, promjene boje kože, nakupine mjehurića po koži, koprivnjaču, reakcije fotosenzitivnosti (povećana osjetljivost kože na sunce), gubitak kose

- poteškoće s bubrezima, poremećaj u mokrenju, povećanu potreba za mokrenjem noću, češće mokrenje

- nemogućnost postizanja erekcije, impotenciju, osjećaj nelagode u dojkama ili povećanje dojki u muškaraca

- bolove u vratu, umor mišića

- osjećaj kao da ste bolesni, drhtavicu, nesvjesticu, padove, bolove u prsima, malaksalost, povišenu temperaturu (vrućicu), pojačano znojenje, bolove

- tahikardiju (ubrzani rad srca),

- ljubičaste kožne promjene (znakovi upale krvnih žila, vaskulitisa) - prekomjeran broj eozinofila (vrsta bijelih krvnih stanica)

- nalaz bijelih krvnih stanica u mokraći

- promjene u laboratorijskim nalazima: povišena razina kalija u krvi koja se vraća na normalu nakon prekida liječenja, niska razina natrija, hipoglikemija (vrlo niska razina šećera u krvi) kod bolesnika koji boluju od šećerne bolesti, povišene razine ureje i kreatinina u krvi

Rijetko (može se pojaviti u do 1 na 1000 osoba):

- akutno zatajenje bubrega

- tamna mokraća, mučnina ili povraćanje, grčevi u mišićima, smetenost i napadaji. To mogu biti simptomi stanja koje se naziva neodgovarajuće izlučivanje antidiuretskog hormona (SIADH).

- smanjena količina mokraće ili prestanak mokrenja - pogoršanje psorijaze

- smetenost

- neuobičajeno krvarenje ili pojavu modrica - kolestazu (žutilo kože i bjeloočnica)

- ozljede tetiva

- promjene u laboratorijskim nalazima: povišena razina jetrenih enzima, povišena razina bilirubina u serumu

- poremećaj živaca koji može uzrokovati slabost, trnce ili utrnulost

- osip koji se može javiti na koži ili rane u ustima (lihenoidna reakcija na lijek)

Vrlo rijetko (može se pojaviti u do 1 na 10 000 osoba):

- eozinofilnu pneumoniju (rijetka vrsta upale pluća) - gubitak sluha

- povišenu mišićnu napetost - oticanje desni

- nadimanje trbuha (gastritis)

- poremećaj funkcije jetre, žuto obojenje kože (žutica), povišenje razine jetrenih enzima koji mogu utjecati na neke medicinske pretrage

- poremećaj krvi kao smanjeni broj bijelih i crvenih krvnih stanica, niski hemoglobin, niski broj trombocita što može dovesti do neuobičajene pojave modrica ili lakog krvarenja (oštećenje crvenih krvnih stanica), bolesti koje su posljedica uništenja crvenih krvnih stanica

Nepoznato

- neprekidna slabost mišića,

- drhtanje, ukočenost, ukočeno lice, spori pokreti i poteškoće u hodanju,

- promjena boje, utrnulost i bol u prstima ruku ili nogu (Raynaudov fenomen),

- miastenija gravis (bolest koja uzrokuje opću slabost mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju)

- okularna miastenija (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića).

- Obratite se svojem liječniku ako primijetite slabost u rukama ili nogama koja se pogoršava nakon razdoblja aktivnosti, dvostruku sliku ili spuštanje očnih kapaka, otežano gutanje ili nedostatak zraka.

Ukoliko Vam se jave ovi simptomi, odmah se javite svom liječniku.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. Ovo uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i bočici.

Nakon otvaranja spremnika od polietilena visoke gustoće sa 100 tableta, tablete se moraju upotrijebiti unutar 100 dana.

Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Spremnik čuvati čvrsto zatvoren radi zaštite od vlage.

Sve jačine lijeka osim 40 mg/10 mg/10 mg u HDPE spremniku sa 100 tableta: Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi.

Jačina 40 mg/10 mg/10 mg u HDPE spremniku sa 100 tableta: Čuvati na temperaturi ispod 30°C.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Lipertance sadrži

- Djelatne tvari su atorvastatin, perindoprilarginin i amlodipin.

- Jedna tableta Lipertancea 20 mg/5 mg/5 mg sadrži 21,64 mg atorvastatinkalcij trihidrata što odgovara 20 mg atorvastatina, 5 mg perindoprilarginina što odgovara 3,40 mg perindoprila i 6,94 mg amlodipinbesilata što odgovara 5 mg amlodipina

- Jedna tableta Lipertancea 20 mg/10 mg/5 mg sadrži 21,64 mg atorvastatinkalcij trihidrata što odgovara 20 mg atorvastatina, 10 mg perindoprilarginina što odgovara 6,79 mg perindoprila i 6,94 mg amlodipinbesilata što odgovara 5 mg amlodipina

- Jedna tableta Lipertancea 20 mg/10 mg/10 mg sadrži 21,64 mg atorvastatinkalcij trihidrata što odgovara 20 mg atorvastatina, 10 mg perindoprilarginina što odgovara 6,79 mg perindoprila i 13,87 mg amlodipinbesilata što odgovara 10 mg amlodipina

- Jedna tableta Lipertancea 40 mg/10 mg/10 mg sadrži 43,28 mg atorvastatinkalcij trihidrata što odgovara 40 mg atorvastatina, 10 mg perindoprilarginina što odgovara 6,79 mg perindoprila i 13,87 mg amlodipinbesilata što odgovara 10 mg amlodipina.

- Drugi sastojci su:

- jezgra tablete: laktoza hidrat, kalcijev karbonat (E170), hidroksipropilceluloza (E463), natrijev škroboglikolat (vrste A), mikrokristalična celuloza (E460), maltodekstrin, magnezijev stearat (E470b).

- film ovojnica tablete: glicerol (E422), hipromeloza (E464), makrogol 6000, magnezijev stearat (E470b), titanijev dioksid (E171), željezov oksid žuti (E172).

Kako Lipertance izgleda i sadržaj pakiranja

Lipertance 20 mg/5 mg/5 mg tablete su žute, okrugle, filmom obložene tablete promjera 8,8 mm polumjera zakrivljenosti 32 mm, s utisnutim “ ”na jednoj strani i na drugoj strani.

Lipertance 20 mg/10 mg/5 mg tablete su žute, četvrtaste, filmom obložene tablete, dužine stranica 9 mm, polumjera zakrivljenosti 16 mm, s utisnutim “ ”na jednoj strani i na drugoj strani. Lipertance 20 mg/10 mg/10 mg tablete su žute, duguljaste, filmom obložene tablete 12,7 mm duge i 6,35 mm široke, s utisnutim “ ”na jednoj strani i na drugoj strani.

Lipertance 40 mg/10 mg/10 mg tablete su žute, duguljaste, filmom obložene tablete 16 mm duge i 8 mm široke, s utisnutim “ ”na jednoj strani i na drugoj strani.

Tablete su dostupne u spremnicima od 10 (samo za jačinu 10 mg/5 mg/5 mg), 28, 30 i 100 tableta. TakoĎer postoji veličina pakiranja od 84 (3 spremnika za tablete s 28 tableta) i 90 tableta (3 spremnika za tablete sa 30 tableta).

28 ili 30 filmom obloženih tableta u spremniku zatvoren sa čepom. Čep sadrži sredstvo za sušenje.

100 filmom obloženih tableta u spremniku sa zatvaračem s navojem. Zatvarač sadrži sredstvo za sušenje. Spremnik sadrži 1-4 kapsule kao sredstvo za sušenje.

Kapsule kao sredstvo za sušenje ne smiju se ukloniti niti progutati.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Servier Pharma d.o.o.

Ulica Grge Tuškana 37 10000 Zagreb

ProizvoĎač

Les Laboratoires Servier Industrie 905, route de Saran

45520 Gidy Francuska

i

Anpharm Przedsiebiorstwo Farmaceutyczne S.A. 03-236 Warszawa

ul. Annopol 6b Poljska

i

EGIS Pharmaceuticals PLC

H-9900 Körmend, Mátyás király u.65 MaĎarska

i

Servier (Ireland) Industries Ltd (SII) Moneylands - Gorey Road – Arklow Co. Wicklow

Irska

Ovaj lijek je odobren u državama Europskog ekonomskog prostora (EEA) pod sljedećim nazivima:

Belgija Lipertance Bugarska Lipertance Hrvatska Lipertance Republika Češka Lipertance Cipar Triveram Estonija Triveram Finska Triveram Francuska Triveram Njemačka Triveram Grčka Triveram Irska Lipertance Italija Triveram Latvija Triveram Litva Triveram Luksemburg Lipertance

Poljska Portugal Rumunjska Slovačka

Triveram Triveram Lipertance Lipertance

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni

Ova uputa je zadnji puta revidirana u svibnju 2025.