Leuject 2 mg/ml otopina za injekciju

Leuject je indiciran za liječenje leukemije vlasastih stanica.

Liječenje lijekom Leuject treba započeti kvalificirani liječnik s iskustvom u kemoterapiji tumora.

Doziranje

Za liječenje leukemije vlasastih stanica preporučuje se jedan ciklus liječenja lijekom Leuject koji se daje supkutanom bolus injekcijom u dnevnoj dozi od 0,14 mg/kg tjelesne težine tijekom 5 uzastopnih dana.

Odstupanja od gore navedenog doziranja se ne preporučuju.

Stariji bolesnici

Iskustvo s bolesnicima starijim od 65 godina je ograničeno. Liječenje starijih bolesnika nalaže procjenu svakog bolesnika pojedinačno i pažljivo praćenje broja krvnih stanica te funkcije bubrega i jetre. Rizik se procjenjuje za svakog bolesnika pojedinačno (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Nema podataka o primjeni lijeka Leuject u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Leuject je kontraindiciran u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina ≤ 50 ml/min) ili umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh score > 6) (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Leuject je kontraindiciran u bolesnika mlaĎih od 18 godina (vidjeti dio 4.3).

Način primjene

Leuject dolazi u obliku otopine za injekciju spremne za primjenu. Preporučena doza izravno se navuče u štrcaljku i injicira kao supkutana bolus injekcija bez razrjeĎivanja. Prije primjene treba vizualno provjeriti da Leuject ne sadrži vidljive čestice i da nije došlo do promjene boje. Prije primjene Leuject treba ugrijati do sobne temperature.

357073247858 1 22 - 10 - 2024

Samoprimjena lijeka

Bolesnik može sam primjenjivati Leuject. Bolesnici trebaju dobiti odgovarajuće upute i poduku. Detaljne upute nalaze se u uputi o lijeku.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Trudnoća i dojenje.

Bolesnici mlaĎi od 18 godina.

Umjereno do teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina ≤ 50 ml/min) ili umjereno do teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh score > 6) (vidjeti dio 4.4).

Istovremena primjena drugih mijelosupresivnih lijekova.

Kladribin je antineoplastična i imunosupresivna tvar koja može izazvati značajne toksične nuspojave, kao što su mijelo- i imunosupresija, dugotrajna limfocitopenija i oportunističke infekcije. Bolesnike koji se liječe kladribinom potrebno je pomno pratiti zbog znakova hematološke i nehematološke toksičnosti.

Savjetuje se poseban oprez i pažljiva procjena omjera rizika i koristi ako se razmatra primjena kladribina u bolesnika s povećanim rizikom od infekcija, znakovima zatajenja ili infiltracije koštane srži, u bolesnika koji su prethodno primali mijelosupresivnu terapiju, kao i u bolesnika u kojih postoje znakovi ili se sumnja na insuficijenciju bubrega i jetre. Bolesnike s aktivnom infekcijom treba liječiti od temeljnog stanja prije nego što prime terapiju kladribinom. Iako se antiinfektivna profilaksa općenito ne preporučuje, može biti korisna za imunokompromitirane bolesnike ili bolesnike s već postojećom agranulocitozom prije terapije kladribinom.

U slučaju razvoja teške toksičnosti, liječnik treba razmotriti odgodu ili prekid liječenja ovim lijekom sve dok se ozbiljne komplikacije ne razriješe. U slučaju infekcija treba započeti liječenje odgovarajućim antibiotikom.

Bolesnicima koji primaju kladribin preporučuje se davati ozračene derivate krvnih stanica kako bi se spriječila reakcija presatka protiv domaćina povezana s transfuzijom (Ta-GVHD).

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML)

Slučajevi PML-a, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, prijavljeni su pri primjeni kladribina. Slučajevi PML-a prijavljeni su u razdoblju od 6 mjeseci do nekoliko godina nakon liječenja kladribinom. U nekoliko od tih slučajeva zabilježena je povezanost s produljenom limfopenijom. Liječnici moraju uzeti u obzir pojavu PML-a u diferencijalnoj dijagnozi u bolesnika s novim ili pogoršanim neurološkim, kognitivnim ili bihevioralnim znakovima ili simptomima.

Predložena dijagnostička obrada za utvrĎivanje PML-a uključuje neurološki pregled, snimanje mozga magnetskom rezonancijom (MR), analizu cerebrospinalnog likvora na DNK JC virusa (JCV) metodom lančane reakcije polimerazom (engl. polymerase chain reaction, PCR) ili biopsijom mozga s testiranjem na JCV. Negativni rezultat metode PCR na JCV ne isključuje PML. Ako se ne ustanovi druga dijagnoza, daljnje praćenje i ocjena stanja bolesnika može biti opravdana. Liječenje kladribinom treba obustaviti u bolesnika u kojih postoji sumnja na PML.

357073247706 2 22 - 10 - 2024

Sekundarne zloćudne bolesti

Poput drugih analoga nukleozida, liječenje kladribinom povezano je s mijelosupresijom te dubokom i produljenom imunosupresijom. Liječenje ovim lijekovima može dovesti do pojave sekudarnih zloćudnih bolesti. Sekundarne zloćudne bolesti očekivana su pojava kod bolesnika s leukemijom vlasastih stanica. Njihova učestalost znatno varira, u rasponu od 2% do 21%. Vršni rizik je 2 godine nakon dijagnoze s medijanom izmeĎu 40 i 66 mjeseci. Kumulativna učestalost

sekundarnih zloćudnih bolesti je 5%, 10-12% i 13-14%, nakon 5, 10, odnosno 15 godina nakon dijagnoze leukemije vlasastih stanica. Nakon liječenja kladribinom učestalost sekundarnih zloćudnih bolesti je u rasponu od 0% do 9,5% nakon medijana razdoblja promatranja od 2,8 do 8,5 godina. Učestalost sekundarnih zloćudnih tvorbi nakon liječenja kladribinom bila je 3,4% u svih 232 liječenih bolesnika s leukemijom vlasastih stanica tijekom razdoblja od 10 godina. Najveća incidencija sekundarnih zloćudnih tvorbi kod primjene kladribina bila je 6,5% nakon medijana praćenja od 8,4 godine. Stoga bolesnike koji su liječeni kladribinom treba redovito nadzirati.

Hematološka toksičnost

Tijekom prvog mjeseca nakon liječenja mijelosupresija je najizraženija i može zahtijevati transfuziju crvenih krvnih stanica ili krvnih pločica. Potreban je oprez kod liječenja bolesnika sa simptomima depresije koštane srži, jer se može očekivati daljnja supresija funkcije koštane srži.

Rizike i koristi liječenja treba pažljivo procijeniti kod bolesnika s aktivnom infekcijom ili sumnjom na infekciju. Rizik od teške mijelotoksičnosti i dugotrajne imunosupresije povećan je u bolesnika s infiltracijom koštane srži povezanom s bolešću ili u bolesnika koji su prethodno primali mijelosupresivno liječenje. U takvim slučajevima potrebno je smanjenje doze i redovito praćenje bolesnika. Pancitopenija je obično reverzibilna, a intenzitet aplazije koštane srži ovisi o dozi. Povećana incidencija oportunističkih infekcija očekuje se tijekom liječenja kladribinom i 6 mjeseci nakon liječenja. Pažljivo i redovito praćenje broja perifernih krvnih stanica neophodno je tijekom liječenja i 2 do 4 mjeseca nakon liječenja kladribinom, kako bi se otkrili mogući štetni učinci i posljedične komplikacije (anemija, neutropenija, trombocitopenija, infekcije, hemoliza ili krvarenja) te kako bi se pratio hematološki oporavak. Vrućica nepoznatog porijekla javlja se u bolesnika liječenih od leukemije vlasastih stanica te je najviše izražena tijekom prva 4 tjedna liječenja. Porijeklo vrućice treba istražiti pomoću odgovarajućih laboratorijskih i radioloških pretraga. Manje od trećine slučajeva vrućice povezano je s dokumentiranom infekcijom. U slučaju vrućice povezane s infekcijom ili agranulocitozom treba primijeniti antibiotsko liječenje.

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Nema podataka o primjeni kladribina u bolesnika oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Kliničko iskustvo je jako ograničeno te sigurnost primjene kladribina u ovih bolesnika nije dobro utvrĎena (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2).

Bolesnike u kojih je potvrĎeno ili se sumnja na oštećenje funkcije bubrega ili jetre treba pažljivo liječiti. Za sve bolesnike koji primaju kladribin preporučuje se povremena provjera funkcije bubrega i jetre u skladu s kliničkim indikacijama.

Starije osobe

Starije bolesnike treba liječiti prema procjeni svakog zasebnog slučaja, te je potrebno pažljivo praćenje krvne slike i funkcije bubrega i jetre. Rizik treba procjenjivati od slučaja do slučaja (vidjeti dio 4.2).

Sprečavanje sindroma lize tumora

U bolesnika s velikom tumorskom masom, 24 sata prije početka kemoterapije treba započeti s profilaktičkim liječenjem alopurinolom radi kontrole razine mokraćne kiseline u serumu zajedno s odgovarajućom ili povećanom hidracijom. Preporučuje se dnevna oralna doza alopurinola od 100 mg tijekom 2 tjedna. U slučaju nakupljanja serumske mokraćne kiseline iznad raspona normalnih vrijednosti, doza alopurinola može se povećati na 300 mg/dan.

357073247960 3 22 - 10 - 2024

Plodnost

Muškarci liječeni kladribinom ne bi smjeli začeti dijete najmanje do 3 mjeseci nakon liječenja te mogu potražiti savjet o kriokonzervaciji sperme prije liječenja, budući da liječenje kladribinom može uzrokovati neplodnost (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3).

LEUJECT sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količina natrija.

Uslijed mogućeg povećanja hematološke toksičnosti i supresije koštane srži, kladribin se ne smije uzimati istovremeno s drugim mijelosupresivnim lijekovima. Nije primijećen utjecaj kladribina na djelovanje drugih antineoplastičkih lijekova niti in vitro (npr. doksorubicinom, vinkristinom, citarabinom, ciklofosfamidom) ni in vivo. MeĎutim, ispitivanje in vitro pokazalo je križnu rezistenciju izmeĎu kladribina i dušikovog plikavca (klormetina), dok jedan autor navodi križnu reakciju kladribina i citarabina in vivo bez gubitka djelovanja.

Zbog sličnog unutarstaničnog metabolizma, može se pojaviti križna rezistencija s drugim analozima nukleozida kao što su fludarabin ili 2'-deoksiformicin. Stoga se ne savjetuje istodobna primjena nukleozidnih analoga s kladribinom.

Pokazalo se da kortikosteroidi povećavaju rizik od teških infekcija kada se primjenjuju u kombinaciji s kladribinom te se stoga ne smiju dati zajedno i kladribina.

Budući da se mogu očekivati interakcije s lijekovima koji podliježu unutarstaničnoj fosforilaciji, poput antivirusnih lijekova, ili s inhibitorima unosa adenozina, ne preporučuje se njihova primjena istovremeno s kladribinom.

Trudnoća

Kladribin uzrokuje ozbiljne kongenitalne malformacije ukoliko se primjenjuje tijekom trudnoće. Ispitivanja na životinjama i ispitivanja in vitro na humanim staničnim linijama dokazala su teratogenost i mutagenost kladribina. Kladribin je kontraindiciran tijekom trudnoće.

Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja kladribinom i 6 mjeseci nakon posljednje doze kladribina. U slučaju trudnoće tijekom liječenja kladribinom, žena mora biti informirana o mogućoj opasnosti za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se kladribin u majčino mlijeko. Budući da postoji mogućnost ozbiljnih nuspojava u dojenčadi, dojenje je kontraindicirano tijekom liječenja kladribinom i 6 mjeseci nakon posljednje doze kladribina.

Plodnost

Učinci kladribina na plodnost nisu ispitani na životinjama. MeĎutim, ispitivanja toksičnosti provedena na makaki majmunima pokazala su da kladribin suprimira sazrijevanje stanica koje se brzo dijele, uključujući testikularne stanice. Učinak na plodnost u ljudi nije poznat. Od antineoplastičkih lijekova, kao što je kladribin, koji ometaju sintezu DNK, RNK i proteina, može se očekivati da imaju štetne učinke na gametogenezu u ljudi (vidjeti dio 5.3).

Muškarci koji se liječe kladribinom trebali bi koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja kladribinom i najmanje 3 mjeseca nakon posljednje doze kladribina te mogu potražiti savjet o kriokonzervaciji sperme prije liječenja, budući da liječenje kladribinom može uzrokovati neplodnost (vidjeti dio 4.4).

357073248154 4 22 - 10 - 2024

Leuject značajno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. U slučaju pojave odreĎenih nuspojava koje bi mogle utjecati na sposobnosti (npr. omaglica, vrlo često, ili pospanost, koje mogu nastati zbog anemije, koja je vrlo česta), bolesnicima treba savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rade sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Vrlo česte nuspojave primijećene tijekom tri najvažnija klinička ispitivanja kladribina u 279 bolesnika liječenih u različitim indikacijama i 62 bolesnika s leukemijom vlasastih stanica (‘hairy cell leukaemia’, HCL) bile su mijelosupresija, osobito teška neutropenija (41% (113/279), HCL 98% (61/62)), teška trombocitopenija (21% (58/279), HCL 50% (31/62)) i teška anemija (14% (21/150), HCL 55% (34/62)), kao i teška imunosupresija/limfopenija (63% (176/279), HCL 95% (59/62)), infekcije (39% (110/279), HCL 58% (36/62)) i vrućica (do 64%).

Vrućica koja nije povezana s infekcijom javlja se u 10-40% bolesnika s leukemijom vlasastih stanica nakon liječenja kladribinom, a rijetko je primijećena u bolesnika s drugim neoplastičkim poremećajima. Kožni osip (2-31%) uglavnom je opisan u bolesnika koji istovremeno uzimaju druge lijekove koji izazivaju osip (antibiotici i/ili alopurinol). Tijekom liječenja kladribinom zabilježene su nuspojave probavnog sustava poput mučnine (5-28%), povraćanja (1-13%) i proljeva (3-12%), kao i umor (2-48%), glavobolja (1-23%) i smanjen apetit (1-22%). Mala je vjerojatnost pojave alopecije; blaga i prolazna alopecija tijekom nekoliko dana primijećena je u 4/523 bolesnika tijekom liječenja, ali nije bila dovedena u jasnu vezu s kladribinom.

Tablični popis neželjenih reakcijanuspojava

Nuspojave koje su bile prijavljene navedene su u sljedećoj tablici prema prikazu učestalosti nuspojava i klasifikaciji organskih sustava. Učestalost je definirana na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko

(< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Za ozbiljnost navedenih nuspojava vidjeti tekst ispod tablice.

357073247724 5 22 - 10 - 2024

*vidjeti opis dolje.

357073248165 6 22 - 10 - 2024

Opis odabranih nuspojava Nehematološke nuspojave

Nehematološke nuspojave uglavnom su blage do umjerene ozbiljnosti. Liječenje mučnine antiemeticima obično nije potrebno. Nuspojave vezane za kožu i potkožno tkivo su uglavnom blage ili umjerene i prolazne, obično prestaju tijekom intervala ciklusa od 30 dana.

Krvna slika

Budući da bolesnici s aktivnom leukemijom vlasastih stanica uglavnom imaju nisku krvnu sliku, osobito nizak broj neutrofila, u više od 90% slučajeva javlja se prolazna teška neutropenija

(< 1,0 x 109/l). Primjena hematopoetskih čimbenika rasta ne poboljšava niti oporavak broja neutrofila niti smanjuje incidenciju vrućice. Teška trombocitopenija (< 50 x 109/l) primijećena je u oko 20% do 30% svih bolesnika. Očekuje se limfocitopenija u trajanju od nekoliko mjeseci i imunosupresija s povećanim rizikom od infekcija. Do oporavka citotoksičnih T limfocita i stanica ubojica dolazi za 3 do 12 mjeseci. Potpuni oporavak pomagačkih T limfocita i B limfocita odgoĎen je do 2 godine. Kladribin izaziva teško i dugotrajno smanjenje broja CD4+ i CD8+ T-limfocita. Trenutno ne postoje iskustva o mogućim dugoročnim posljedicama ove imunosupresije.

Infekcije

Teška dugotrajna limfocitopenija rijetko je zabilježena, meĎutim, ne može se dovesti u vezu s kasnim infekcijskim komplikacijama. Vrlo česte teške komplikacije, koje u nekim slučajevima s smrtnim ishodom, čine oportunističke infekcije (npr. Pneumocistitis carinii, Toxoplasmosa gondii, listeria, kandida, herpes virusi, citomegalovirus i atipične mikobakterije). Četrdeset posto bolesnika liječenih kladribinom u dozi od 0,7 mg/kg tjelesne težine po ciklusu imalo je infekcije. Te su infekcije u prosjeku bile ozbiljnije od infekcija koje su se javile u 27% bolesnika koji su primali smanjenu dozu od 0,5 mg/kg tjelesne težine po ciklusu. Četrdeset tri posto bolesnika s leukemijom vlasastih stanica imalo je infekcijske komplikacije kod standardnog režima doziranja. Trećina ovih infekcija trebaju se smatrati teškima (npr. septikemija, pneumonija). Zabilježeno je najmanje 10 slučajeva s akutnom autoimunom hemolitičkom anemijom. Svi bolesnici uspješno su liječeni kortikosteroidima.

Rijetke ozbiljne nuspojave

Ozbiljne nuspojave kao što su ileus, teško zatajenje jetre, zatajenje bubrega, zatajenje srca, fibrilacija atrija, srčana dekompenzacija, apopleksija, neurološke smetnje u govoru i gutanju, sindrom lize tumora s akutnim zatajenjem bubrega, reakcija presatka protiv domaćina povezana s transfuzijom, Stevens-Johnsonov sindrom/Lyellov sindrom (toksična epidermalna nekroliza), hemolitička anemija, hipereozinofilija (s eritematoznim kožnim osipom, svrbežom i oticanjem lica) su rijetke.

Smrtni ishod

Većina smrtnih slučajeva povezanih s ovim lijekom prouzročena je infekcijskim komplikacijama. Ostali rijetki slučajevi sa smrtnim ishodom zabilježeni u vezi s kemoterapijom kladribinom bili su sekundarne zloćudne bolesti, moždani i kardiovaskularni infarkti, reakcija presatka protiv domaćina uzrokovana brojnim transfuzijama neozračene krvi, kao i sindrom lize tumora s hiperuricemijom, metaboličkom acidozom i akutnim zatajenjem bubrega.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

59357263318199009884948871006144494887Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: : navedenog u

357073248005 7 22 - 10 - 2024

Često opaženi simptomi predoziranja su mučnina, povraćanje, proljev, teška depresija koštane srži (uključujući anemiju, trombocitopeniju, leukopeniju i agranulocitozu), akutna bubrežna insuficijencija, kao i ireverzibilna neurološka toksičnost (parapareza/kvadripareza), Guillain-Barréov sindrom i Brown-Séquardov sindrom. Akutna ireverzibilna neuro- i nefrotoksičnost opisane su u pojedinih bolesnika liječenih dozom koja je bila ≥4 viša od preporučenog režima doziranja za leukemiju vlasastih stanica.

Ne postoji specifični antidot. U slučaju predoziranja kladribina treba odmah prekinuti terapiju, pažljivo promatrati bolesnika i primijeniti odgovarajuće potporne mjere (transfuzija krvi, dijaliza, hemofiltracija, antiinfektivna terapija). Bolesnike predozirane kladribinom treba hematološki pratiti najmanje četiri tjedna.

Farmakoterapijska skupina: analog purina, ATK oznaka: L01BB04

Kladribin je purinski nukleozidni analog koji djeluje kao antimetabolit. Zamjena klora vodikom u položaju 2 razlikuje kladribin od njegovog prirodnog analoga 2’-deoksiadenozina te molekulu čini otpornom na dezaminaciju adenozin-deaminazom.

Mehanizam djelovanja

Kladribin je predlijek koji nakon parenteralne primjene brzo ulazi u stanice gdje se unutar stanice fosforilira u aktivni nukleotid 2-klorodeoksiadenozin-5’-trifosfat (CdATP) pomoću deoksicitidin- kinaze (dCK). Nakupljanje aktivnog CdATP-a najviše je primijećeno u stanicama s visokom aktivnošću dCK i niskom aktivnošću deoksinukleotidaze, pogotovo u limfocitima i drugim hematopoetskim stanicama. Citotoksičnost kladribina ovisi o dozi. Čini se da kladribin ne djeluje na nehematološka tkiva, što objašnjava nisku incidenciju nehematopoetske toksičnosti kladribina.

Za razliku od drugih nukleozidnih analoga, kladribin je toksičan za stanice koje se brzo dijele kao i za stanice u mirovanju. Citotoksičnost kladribina nije primijećena u staničnim linijama solidnih tumora. Mehanizam djelovanja kladribina pripisuje se ugradnji CdATP-a u lance DNK: sinteza nove DNK u stanicama koje se dijele je zaustavljena i mehanizam popravka DNK je inhibiran, što dovodi do nakupljanja prekida lanaca DNK i smanjenja koncentracije NAD-a (nikotinamid-adenin-dinukleotida) i ATP-a čak i u stanicama u mirovanju. Nadalje, CdATP inhibira ribonukleotid-reduktazu koja je odgovorna za konverziju ribonukleotida u deoksiribonukleotide. Stanična smrt nastupa zbog nedostatka energije i apoptoze.

Klinička djelotvornost

U kliničkom ispitivanju potkožne primjene kladribina bilo je liječeno 63 bolesnika s leukemijom vlasastih stanica (33 novodijagnosticirana bolesnika i 30 bolesnika s relapsom ili progresivnom bolešću). Ukupna stopa odgovora bila je 97% s dugotrajnom remisijom, sa 73% bolesnika u kojih je kompletna remisija ostala nakon 4 godine praćenja.

Apsorpcija

Kladribin pokazuje potpunu bioraspoloživost nakon parenteralne primjene; prosječna površina ispod krivulje koncentracije naspram vremena (AUC) nakon kontinuirane ili intermitentne dvosatne intravenske infuzije usporediva je s onom nakon supkutane injekcije.

357073248175 8 22 - 10 - 2024

Distribucija

Nakon supkutane bolus injekcije doze kladribina od 0,14 mg/kg tjelesne težine, Cmax od 91 ng/ml u prosjeku se postiže već nakon 20 minuta. U drugom ispitivanju gdje je primijenjena doza od

0,10 mg/kg tjelesne težine/dan, vršna koncentracija u plazmi Cmax nakon kontinuirane intravenske infuzije bila je 5,1 ng/ml (tmax: 12 sati) u odnosu na 51 ng/ml nakon supkutane bolus injekcije (tmax: 25 minuta).

Unutarstanična koncentracija kladribina veća je od koncentracije u plazmi 128 do 375 puta.

Prosječni volumen distribucije kladribina je 9,2 l/kg. Vezanje kladribina za proteine plazme je u prosjeku 25% s velikim interindividualnim razlikama (5-50%).

Biotransformacija

Predlijek kladribin metabolizira se unutar stanice uglavnom pomoću deoksicitidin-kinaze do 2-klorodeoksiadenozin-5’-monofosfata koji se dalje fosforilira u difosfat pomoću nukleozid- monofosfat-kinaze i u aktivni metabolit 2-klorodeoksiadenozin-5’-trifosfat (CdATP) pomoću nukleozid-difosfat-kinaze.

Eliminacija

Farmakokinetička ispitivanja u ljudi pokazala su da krivulja koncentracije kladribina u plazmi odgovara modelu s dva ili tri odjeljka s poluživotom α u prosjeku 35 minuta i poluživotom β 6,7 sati. Bieksponencijalno opadanje serumske koncentracije kladribina nakon potkožne bolus injekcije usporedivo je s eliminacijskim pokazateljima nakon dvosatne intravenske infuzije s početnim i terminalnim poluvremenom eliminacije od približno 2 odnosno 11 sati. Unutarstanično vrijeme zadržavanja kladribin-nukleotida in vivo je produljeno u odnosu na vrijeme zadržavanja u plazmi: u leukemijskim stanicama izmjeren je početni poluvijek t1/2 od 15 sati i krajnji od 30 sati.

Kladribin se eliminira uglavnom putem bubrega. Bubrežno izlučivanje nemetaboliziranog kladribina odvija se unutar 24 sata i tako se izluči 15% odnosno 18% doze nakon dvosatne intravenske odnosno potkožne primjene. Sudbina ostatka lijeka nije poznata. Prosječni klirens u plazmi iznosi 794 ml/min nakon intravenske infuzije i 814 ml/min nakon potkožne bolus injekcije kod doze od 0,10 mg/kg tjelesne težine/dan.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega i jetre

Nema dostupnih ispitivanja kladribina u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre (vidjeti dio 4.2 i 4.4). Kliničko iskustvo je vrlo ograničeno i sigurnost primjene kladribina u ovih bolesnika nije dovoljno utvrĎena. Leuject je kontraindiciran u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre (vidjeti dio 4.3).

Pedijatrijska primjena

Primjena kladribina u djece nije ispitivana (vidjeti dio 4.2).

Stariji bolesnici

Iskustvo s bolesnicima starijim od 65 godina je ograničeno. Liječenje starijih bolesnika nalaže procjenu svakog pojedinačnog bolesnika i pažljivo praćenje broja krvnih stanica te funkcije bubrega i jetre.

Kladribin je umjereno akutno toksičan za miševe, s LD50 od 150 mg/kg kod intraperitonealne primjene.

357073248179 9 22 - 10 - 2024

Pri ispitivanjima 7-dnevne i 14-dnevne kontinuirane intravenske infuzije u makaki majmuna ciljni organi bili su imuni sustav (≥ 0,3 mg/kg/dan), koštana srž, koža, sluznice, živčani sustav i testisi 35707321009929460523129823450

(≥ 0,6 mg/kg/dan) te bubrezi (≥ 1 mg/kg/dan). Ako nisu izazvali smrt, pokazalo se da su većina ili svi učinci bili reverzibilni nakon prestanka izlaganja lijeku.

Kladribin je teratogen za miševe (u dozama od 1,5-3,0 mg/kg/dan, primijenjen 6.-15. gestacijskog dana). Utjecaj na okoštavanje primijećen je za doze od 1,5 i 3,0 mg/kg/dan. Povećane resorpcije, smanjena veličina živog okota, smanjena težina ploda i povećane fetalne malformacije glave, trupa i ekstremiteta viĎene su kod doze od 3,0 mg/kg/dan. U zečeva je kladribin teratogen u dozi od

3,0 mg/kg/dan (primijenjen 7-19. gestacijskog dana). Kod ove doze viĎene su teške anomalije udova kao i značajno smanjenje prosječne težine ploda. Smanjeno okoštavanje primijećeno je kod doze od 1,0 mg/kg/dan.

Kancerogeneza/mutageneza

Nisu provedena dugoročna ispitivanja kancerogenosti kladribina u životinja. Na temelju dostupnih podataka ne može se procijeniti kancerogeni rizik kladribina za ljude.

Kladribin je citotoksični lijek, mutagen za kulture stanica sisavaca. Kladribin se ugraĎuje u lance DNK i inhibira sintezu i popravak DNK. Izloženost kladribinu izaziva fragmentaciju DNK i staničnu smrt u različitim normalnim i leukemijskim stanicama i staničnim linijama u koncentracijama od

5 nM do 20 μM.

Plodnost

Utjecaj kladribina na plodnost nije ispitan na životinjama. MeĎutim, ispitivanja toksičnosti na makaki majmunima su pokazala da kladribin sprječava sazrijevanje stanica koje se brzo dijele, uključujući stanice testisa. Utjecaj na plodnost u ljudi nije poznat. Antineoplastička sredstva poput kladribina koja ometaju sintezu DNK, RNK i proteina, mogu imati štetne učinke na gametogenezu u ljudi (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

Natrijev klorid

Natrijev hidroksid (za podešavanje pH) Kloridna kiselina (za podešavanje pH) Voda za injekcije

Leuject se ne smije miješati s drugim lijekovima.

4 godine.

S mikrobiološkog stanovišta, osim ako način otvaranja lijeka ne nosi rizik od mikrobiološkog zagaĎenja, lijek se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, korisnik je odgovoran za uvjete i vrijeme čuvanja.

Čuvati u hladnjaku (2ºC-8ºC).

Ne zamrzavati.

10

Staklena bočica tipa I s gumenim čepom (brombutil) i „flip-off“ aluminijskim zatvaračem.

Pakiranje sadrži 1 ili 5 bočica, svaku s 5 ml otopine. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Potrebno je pridržavati se postupaka za pravilno rukovanje antineoplastičkim lijekovima i njihovo odlaganje. S citotoksičnim lijekovima treba oprezno rukovati. Trudnice trebaju izbjegavati dodir s ovim lijekovima.

Kod rukovanja i davanja lijeka Leuject preporučuje se korištenje rukavica za jednokratnu uporabu i zaštitne odjeće. Ako Leuject doĎe u dodir s kožom ili sluznicom, odmah isperite zahvaćeno područje obilnom količinom vode.

Parenteralne lijekove potrebno je prije primjene vizualno provjeriti na prisutnost čestica ili promjenu boje.

Bočice su isključivo za jednokratnu uporabu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

LEUJECT sadrži djelatnu tvar kladribin. Kladribin je citostatik. Utječe na rast zloćudnih (stanica raka) bijelih krvnih stanica koje imaju ulogu u leukemiji vlasastih stanica. Leuject se koristi za liječenje ove bolesti.

Nemojte primjenjivati Leuject

 ako ste alergični na kladribin ili neki drugi sastojak lijeka Leuject (naveden u dijelu 6.),  ako ste trudni ili dojite,

 ako ste mlaĎi od 18 godina,

 ako imate umjereno do teško oštećenje funkcije bubrega ili jetre,

 ako uzimate druge lijekove koji utječu na stvaranje krvnih stanica u koštanoj srži (mijelosupresija).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego primijenite Leuject.

U bilo kojem trenutku tijekom ili nakon liječenja, odmah obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako:

Vam se pojavi zamagljen vid, gubitak vida ili dvostruka slika, poteškoće u govoru, slabost u rukama ili nogama, promjene u načinu hoda ili problemi s ravnotežom, trajna utrnulost, smanjen osjet ili gubitak osjeta, gubitak pamćenja ili smetenost. Sve to mogu biti simptomi ozbiljnog i potencijalno smrtonosnog oštećenja mozga poznatog kao progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML).

Ako ste imali ove simptome prije početka liječenja kladribinom, obavijestite svog liječnika o svim promjenama tih simptoma.

Obavijestite liječnika ako imate ili ste imali:  tegobe s jetrom ili bubrezima

 infekcije

 ako bolujete od infekcije, potrebno ju je liječiti prije nego počnete primjenjivati Leuject.

 primijetite li ikakve znakove infekcije (kao što su simptomi slični gripi ili vrućica) tijekom ili nakon liječenja lijekom Leuject, odmah obavijestite svog liječnika.

 vrućicu

Krvne pretrage

Prije i tijekom liječenja lijekom Leuject, redovito ćete raditi krvne pretrage radi provjere sigurnosti nastavka liječenja. Vaš liječnik može odlučiti da trebate primiti transfuziju krvi kako bi se popravio broj krvnih stanica. Uz to će Vam provjeravati ispravnu funkciju jetre i bubrega.

Drugi lijekovi i Leuject

Obavijestite svog liječnika ako uzimate,ili ste nedavno uzeli bilo koje druge lijekove, uključujući i one koje ste nabavili bez recepta. Osobito trebate reći liječniku ako uzimate neke od lijekova koji sadrže:

 kortikosteroide, koji se obično koriste za liječenje upale

 antivirusne lijekove, koji se koriste za liječenje virusnih infekcija

Ne smijete primjenjivati Leuject s drugim lijekovima koji utječu na stvaranje krvnih stanica u koštanoj srži (mijelosupresija).

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni, ne smijete primjenjivati Leuject. Morate primjenjivati odgovarajuću kontracepcijsku zaštitu tijekom liječenja i najmanje 6 mjeseci nakon posljednje doze lijeka Leuject. Ako tijekom liječenja nastupi trudnoća, odmah obavijestite liječnika.

Ne smijete dojiti tijekom liječenja lijekom Leuject i najmanje 6 mjeseci nakon posljednje doze lijeka Leuject.

Želite li začeti dijete, recite to svome liječniku prije početka liječenja lijekom cladribine. Morate primjenjivati odgovarajuću kontracepcijsku zaštitu tijekom liječenja i najmanje 3 mjeseci nakon posljednje doze lijeka Leuject. Liječnik Vam može dati savjet o mogućnosti pohranjivanja duboko zamrznute sperme (kriokonzervacija).

Upravljanje vozilima i strojevima

Leuject jako utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ako osjetite pospanost, koja nastaje zbog sniženja broja crvenih krvnih stanica prouzročenog liječenjem lijekom Leuject, ili omaglicu, ne smijete upravljati vozilima i strojevima.

Leuject sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količina natrija.

Uvijek primijenite Leuject točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Liječnik će Vam izračunati dozu prema Vašoj tjelesnoj težini i detaljno objasniti plan liječenja. Preporučena dnevna doza je 0,14 mg po kilogramu tjelesne težine tijekom pet uzastopnih dana (jedan ciklus liječenja).

Leuject se mora ubrizgati pod kožu (potkožna injekcija) u približno isto vrijeme svaki dan.

Ako sami ubrizgavate Leuject, liječnik ili medicinska sestra prvo Vam moraju pokazati kako se to radi. Detaljne upute za davanje injekcije nalaze se na kraju ove upute.

Možete dobiti i dodatni lijek koji sadrži alopurinol kao djelatnu tvar kako bi se smanjila suvišna A L M E D

količina mokraćne kiseline.

Ako primijenite više lijeka Leuject nego što ste trebali

U slučaju da ubrizgate krivu dozu, odmah obavijestite liječnika.

Ako ste zaboravili primijeniti Leuject

Nemojte ubrizgati dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. U slučaju da propustite ubrizgati dozu, odmah obavijestite liječnika.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, lijek Leuject može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ako imate neke od sljedećih simptoma tijekom ili nakon liječenja lijekom Leuject, odmah obavijestite svog liječnika:

 ikakve znakove infekcije (kao što su simptomi slični gripi)  vrućicu.

Ne može se isključiti ponovna pojava zloćudne bolesti (raka). To znači da je rizik od razvoja zloćudne bolesti u budućnosti kod Vas nešto veći nego kod zdravih ljudi. Taj donekle povećan rizik može biti posljedica leukemije vlasastih stanica ili lijekova koji se koriste za liječenje te bolesti, uključujući Leuject.

Mogu nastati sljedeće nuspojave:

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)  infekcije

 vrućica

 snižen broj odreĎenih bijelih krvnih stanica (neutrofili i limfociti) i krvnih pločica na krvnim pretragama

 snižen broj crvenih krvnih stanica, što može dovesti do anemije, sa simptomima kao što su umor i pospanost

 smanjena funkcija imunološkog sustava  glavobolja, omaglica

 nenormalni šum disanja, abnormalni zvukovi u prsištu, kašalj  mučnina, povraćanje, zatvor i proljev

 izbijanje osipa na koži, oticanje crvenilo kao i bolnost oko mjesta primjene injekcije, znojenje Kožne reakcije su većinom blage do umjerene i obično se povlače u roku od nekoliko dana.

 umor, zimice, smanjeni apetit  slabost.

Česte nuspojave (mogu se javiti u najviše 1 na 10 osoba)  ponovna pojava zloćudne bolesti (raka).

 snižen broj krvnih pločica, što može prouzročiti neobična krvarenja (na primjer, iz nosa ili u kožu)  pospanost, tjeskoba

 ubrzan rad srca, abnormalni srčani tonovi, snižen krvni tlak, smanjena prokrvljenost srčanog mišića  nedostatak zraka, oticanje plućnog tkiva zbog infekcije, upala usta i jezika

 bolovi u trbuhu i prisutnost prevelike količine plinova u želucu ili crijevima, većinom blaga povećanja laboratorijskih vrijednosti jetrenih pokazatelja (bilirubin, transaminaze), koja se vraćaju na normalne vrijednosti nakon završetka liječenja

 svrbež, izbijanje osipa na koži uz svrbež (koprivnjača), crvenilo kože i bolnost kože

 oticanje tkiva (edemi), loše osjećanje, bolovi (bolovi u mišićima, bolovi u zglobovima i bol u A L M E D

kostima).

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u najviše 1 na 100 osoba)  anemija uzrokovana raspadom crvenih krvnih stanica

 pospanost, utrnulost i trnci u koži, slabost, tromost, poremećaj perifernih živaca, smetenost, narušena sposobnost koordinacije pokreta

 upala oka  grlobolja  upala vena

 veliki gubitak na tjelesnoj težini.

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u najviše 1 na 1000 osoba)  smanjena funkcija jetre

 smanjena funkcija bubrega

 komplikacije prouzročene liječenjem raka zbog raspada stanica raka  reakcija odbacivanja na transfuzije krvi

 povećan broj odreĎenih bijelih krvnih stanica (eozinofila)  moždani udar

 poremećaji govora i gutanja  zatajenje srca

 nenormalni srčani ritam

 nesposobnost srca da održi odgovarajuću cirkulaciju krvi  opstrukcija crijeva

 ozbiljne alergijske kožne reakcije (Stevens-Johnsonov sindrom ili Lyellov sindrom).

Vrlo rijetke nuspojave (mogu se javiti u najviše 1 na 10 000 osoba)  depresija, epileptički napadaj

 otok vjeĎe

 krvni ugrušak u plućima  upala žučnog mjehura

 smanjena funkcija organa zbog velikih količina posebne tvari u tijelu (glikoproteina).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Čuvati izvan pogleda i dohvata djece.

Čuvati u hladnjaku (2ºC-8ºC). Ne zamrzavati.

Leuject se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici bočice i kutiji iza „Rok valjanosti” ili kratice „EXP”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nakon otvaranja bočice, lijek se mora odmah primijeniti.

Kladribin se ne smije upotrijebiti ako primijetite da je bočica oštećena ili da otopina nije bistra ili da sadrži čestice.

Što Leuject sadrži

 Djelatna tvar je kladribin. Jedan ml otopine sadrži 2 mg kladribina. Jedna bočica sadrži 10 mg kladribina u 5 ml otopine.

 Drugi sastojci su natrijev klorid, natrijev hidroksid (za podešavanje pH), kloridna kiselina (za podešavanje pH) i voda za injekcije.

Kako Leuject izgleda i sadržaj pakiranja

LEUJECT je dostupan u staklenim bočicama koje sadrže 5 ml bistre, bezbojne otopine za injekciju. Veličine pakiranja su 1 ili 5 bočica. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Atnahs Pharma Netherlands B.V.

Copenhagen Towers, Ørestads Boulevard 108, 5.tv DK-2300 København S Danska

ProizvoĎač

Pharma Pack Hungary Kft. Building B, Raktarvarosi Ut 9, Torokbalint, 2045,

MaĎarska

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Marti Farm d.o.o.

Planinska ulica 13 10 000 Zagreb

Tel. + 385 1 558 8297

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u listopadu 2024.

UPUTE ZA DAVANJE INJEKCIJE

Ovaj dio sadrži informacije o načinu davanja injekcije lijeka Leuject. Nemojte si sami pokušati dati injekciju osim ako ste dobili upute od liječnika ili medicinske sestre. Liječnik će Vam reći koliko Vam je lijeka Leuject potrebno i koliko često i kada si trebate ubrizgati lijek. Leuject se ubrizgava u tkivo odmah ispod kože (potkožna injekcija). Ako imate bilo kakvih pitanja o davanju injekcije, obratite se za pomoć svom liječniku ili medicinskoj sestri.

Leuject je citotoksičan lijek i stoga njime treba oprezno rukovati. Kad bolesnik ne daje sam sebi Leuject, preporučuje se uporaba rukavica i zaštitne odjeće za jednokratnu uporabu tijekom rukovanja i primjene lijeka Leuject. Ako Leuject doĎe u dodir s kožom ili očima, zahvaćeno područje isperite obilnom količinom vode. Trudnice moraju izbjegavati kontakt s lijekom Leuject.

Što mi je potrebno za davanje injekcije?

Da biste si dali supkutanu injekciju, trebat će vam:

 jedna bočica lijeka Leuject (ili dvije bočice ako trebate ubrizgati više od 5 ml). Nemojte koristiti bočice koje su oštećene ili otopinu koja nije bistra ili sadrži čestice.

 jedna sterilna štrcaljka (npr. LUER štrcaljka od 10 ml),

 jedna sterilna injekcijska igla (npr. 0,5 x 19 mm, 25 G x ¾’’),  rupčići natopljeni alkoholom,

 spremnik otporan na probadanje za sigurno odlaganje upotrijebljenih štrcaljki.

Što trebam učiniti prije davanja potkožne injekcije lijeka Leuject?

1. Prije ubrizgavanja neka se Leuject ugrije do sobne temperature.

2. Temeljito operite ruke.

3. PronaĎite udobno, dobro osvijetljeno mjesto i stavite sve što Vam je potrebno na dohvat ruke.

Kako pripremiti injekciju?

Prije ubrizgavanja lijeka Leuject morate učiniti sljedeće:

1. Uklonite crvenu zaštitnu kapicu s bočice lijeka Leuject. Nemojte uklanjati gumeni čep bočice. Očistite gumeni vrh bočice alkoholnom maramicom. Izvadite štrcaljku iz omota bez dodirivanja vrha štrcaljke. Izvadite injekcijsku iglu iz omota i čvrsto je postavite na vrh štrcaljke. Uklonite štitnik igle bez dodirivanja igle.

2. Gurnite iglu kroz gumeni čep bočice i preokrenite bočicu i štrcaljku. Vrh igle mora biti uronjen u otopinu.

3. Uvucite ispravan volumen lijeka Leuject u štrcaljku povlačenjem klipa (liječnik će Vam reći koliko ml lijeka Leuject trebate ubrizgati).

4. Izvadite iglu iz bočice.

5. Provjerite da u štrcaljki nije zaostao zrak: usmjerite iglu prema gore i istisnite zrak.

6. Provjerite da imate ispravan volumen.

7. Odmah ubrizgajte.

Gdje treba dati injekciju?

Kako dati injekciju?

Najprikladnija mjesta za davanje injekcije prikazana su na slici: vrh bedara i trbuha, osim područja oko pupka. Ako Vam netko drugi

daje injekciju, može takoĎer koristiti vanjsku površinu nadlaktice ili stražnjicu.

1. Dezinficirajte kožu pomoću rupčića natopljenog alkoholom, pričekajte da se osuši i uštipnite kožu izmeĎu palca i kažiprsta, bez stiskanja.

2. Uvedite iglu u kožu pod kutem od 45ºC, kako je prikazano na slici.

3. Blago povucite klip kako biste provjerili da krvna žila nije probijena. Pojavi li se krv u štrcaljki, izvucite iglu i ponovno je uvedite u drugo mjesto.

4. Polagano i ravnomjerno ubrizgavajte tekućinu tijekom približno jedne minute, držeći kožu izmeĎu prstiju.

5. Nakon ubrizgavanja tekućine uklonite iglu.

6. Odložite upotrijebljenu štrcaljku u spremnik otporan na probadanje. Za svaku injekciju koristite novu štrcaljku i injekcijsku iglu. Bočice su samo za jednokratnu uporabu. Nakon upotrebe, sav preostali sadržaj vratite liječniku ili ljekarniku radi pravilnog zbrinjavanja.

Odlaganje upotrijebljenih štrcaljki

Odložite štrcaljke u spremnik otporan na probadanje i čuvajte izvan dohvata i pogleda djece.

Odložite spremnik prema uputama liječnika, medicinske sestre ili ljekarnika.

Ne bacajte upotrijebljene štrcaljke u običnu kantu za kućni otpad.