Lercanil ACE 10 mg/10 mg filmom obložene tablete**

Liječenje esencijalne hipertenzije kod odraslih bolesnika kod kojih krvni tlak nije odgovarajuće kontroliran samo lerkanidipinom 10 mg.

Fiksnu kombinaciju Lercanila ACE 10 mg/10 mg ne bi trebalo koristiti za početno liječenje hipertenzije.

Bolesnici čiji krvni tlak nije odgovarajuće kontroliran samo lerkanidipinom 10 mg mogu ili biti titrirani do monoterapije lerkanidipinom 20 mg ili im se liječenje može izmijeniti na fiksnu kombinaciju Lercanila ACE 10 mg/10 mg.

Može se preporučiti individualno titriranje doze s pojedinim komponentama lijeka. Kad je to klinički opravdano, može se razmotriti izravan prijelaz s monoterapije na fiksnu kombinaciju.

Doziranje

Preporučena doza je jedna tableta dnevno, najmanje 15 minuta prije obroka.

Starije osobe

Doziranje ovisi o bolesnikovoj funkciji bubrega (vidjeti "Oštećenje funkcije bubrega").

Oštećenje funkcije bubrega

Lercanil ACE je kontraindiciran kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) ili kod bolesnika podvrgnutih hemodijalizi (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.). Potreban je poseban oprez kod započinjanja liječenja bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega.

60492649815830

Oštećenje funkcije jetre

Lercanil ACE je kontraindiciran kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre. Potreban je poseban oprez kod započinjanja liječenja bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Lercanila ACE u pedijatrijskoj populaciji nisu ustanovljene.

Način primjene

Mjere opreza koje je potrebno poduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka:

- Lijek treba, po mogućnosti, uzeti ujutro najmanje 15 minuta prije doručka.

- Ovaj se lijek ne smije uzimati s grejpom ili sokom od grejpa (vidjeti dijelove 4.3. i 4.5.)

- Preosjetljivost na djelatne tvari (na bilo koji ACE inhibitor ili dihidropiridinski blokator

kalcijevih kanala) ili na neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

- Angioedem uzrokovan prethodnim liječenjem ACE inhibitorom u povijesti bolesti. - Hereditarni ili idiopatski angioedem.

- Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4. i 4.6.). - Opstrukcija izlaznog trakta lijeve klijetke.

- Neliječeno kongestivno zatajenje srca.

- Nestabilna angina pektoris ili nedavni infarkt miokarda (unutar mjesec dana). - Teško oštećenje funkcije jetre.

- Teško oštećenje funkcije bubrega (GFR <30 ml/min), uključujući bolesnike podvrgnute

dijalizi.

- Istodobna primjena sa:

o snažnim CYP3A4 inhibitorima (vidjeti dio 4.5.) o ciklosporinom (vidjeti dio 4.5.)

o grejpom ili sokom od grejpa (vidjeti dio 4.5.)

- Istodobna primjena sa sakubitrilom/valsartanom. Liječenje enalaprilom ne smije se započeti

prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti i dijelove 4.4 i

4.5).

- Istodobna primjena Lercanila ACE s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.).

Simptomatska hipotenzija

Simptomatska hipotenzija rijetko se viĎa kod hipertenzivnih bolesnika bez komplikacija. Kod hipertenzivnih bolesnika koji primaju enalapril, pojava simptomatske hipotenzije vjerojatnija je ako je kod bolesnika prisutan gubitak volumena tekućine, npr. zbog diuretskog liječenja, ograničenja soli u ishrani, dijalize, proljeva ili povraćanja (vidjeti dio 4.5.). Simptomatska hipotenzija zabilježena je kod bolesnika sa zatajenjem srca, sa ili bez povezanog oštećenja funkcije bubrega. Najveća je vjerojatnost pojave hipotenzije kod takvih bolesnika s težim stupnjevima zatajenja srca, što se odražava u korištenju visokih doza diuretika petlje, hiponatremiji ili funkcionalnom oštećenju bubrega. Kod tih bolesnika liječenje treba započeti pod liječničkim nadzorom i bolesnike treba pažljivo pratiti svaki put prilikom prilagodbe doze enalaprila i/ili diuretika. Sličan se pristup može primijeniti kod bolesnika s ishemijskom srčanom ili cerebrovaskularnom bolešću kod kojih preveliki pad krvnog tlaka može dovesti do infarkta miokarda ili cerebrovaskularnog incidenta.

Ako doĎe do hipotenzije, bolesnika treba postaviti u ležeći položaj i, ako je potrebno, bolesnik treba primiti intravensku infuziju fiziološke otopine. Prolazni hipotenzivni odgovor nije kontraindikacija za daljnju primjenu lijeka, koji se obično može dati bez poteškoća nakon što se krvni tlak povisio poslije

povećanja volumena.

2

Kod nekih bolesnika sa zatajenjem srca koji imaju normalan ili nizak krvni tlak, kod primjene enalaprila može doći do dodatnog snižavanja krvnog tlaka. Ovaj učinak je očekivan i obično nije razlog za prekidanje liječenja. Ako hipotenzija postane simptomatska, može biti potrebno smanjenje doze i/ili prestanak primjene diuretika i/ili enalaprila.

Stenoza aortne ili mitralne valvule/hipertrofična kardiomiopatija

Kao i svi vazodilatatori, ACE inhibitori se moraju primjenjivati s oprezom u bolesnika s opstrukcijom valvularnog i izlaznog trakta lijevog ventrikula i izbjegavati u slučajevima kardiogenog šoka i hemodinamički značajne opstrukcije.

Sindrom bolesnog sinusnog čvora

Lerkanidipin je potrebno s oprezom primjenjivati u bolesnika sa sindromom bolesnog sinusnog čvora (ako nije ugraĎen električni stimulator - pacemaker).

Disfunkcija lijeve klijetke

Premda kontrolirana ispitivanja hemodinamike nisu pokazala oštećenje ventrikulske funkcije, potreban je oprez kod bolesnika s postojećom disfunkcijom lijeve klijetke.

Ishemijska bolest srca

Za neke dihidropiridine kratkog djelovanja navodi se da bi mogli biti povezani s povećanim kardiovaskularnim rizikom u bolesnika s ishemijskom bolesti srca. Iako je lerkanidipin dugog djelovanja, u takvih je bolesnika potreban oprez. Neki dihidropiridini mogu u rijetkim slučajevima izazvati prekordijalnu bol ili anginu pektoris. U bolesnika s postojećom anginom pektoris vrlo rijetko se može povećati učestalost, trajanje i intenzitet anginoznih napada. U izoliranim slučajevima uočen je infarkt miokarda (vidjeti dio 4.8.).

Oštećenje funkcije bubrega

Poseban je oprez potreban prilikom započinjanja liječenja enalaprilom u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Rutinsko praćenje serumskog kalija i kreatinina dio su uobičajene medicinske prakse za takve bolesnike.

Prijavljeno je zatajenje bubrega povezano s primjenom enalaprila pretežno u bolesnika s teškim zatajenjem srca i podležećom bolesti bubrega, uključujući stenozu bubrežne arterije. Ako se odmah prepozna i odgovarajuće liječi, zatajenje bubrega povezano s liječenjem enalaprilom obično je reverzibilno.

U nekih hipertenzivnih bolesnika bez očite postojeće bubrežne bolesti, došlo je do povećanja vrijednosti uree i kreatinina u krvi kada se enalapril primjenjivao istodobno s diuretikom. Možda će biti potrebno smanjiti dozu enalaprila i/ili prekinuti primjenu diuretika. U takvim slučajevima treba uzeti u obzir mogućnost postojanja podležeće stenoze bubrežne arterije (vidjeti dio 4.4. Renovaskularna hipertenzija).

Renovaskularna hipertenzija

Povećan je rizik od hipotenzije i insuficijencije bubrega kada se bolesnici s obostranom stenozom bubrežne arterije ili stenozom arterije jedinog funkcionalnog bubrega liječe ACE inhibitorom. Može doći do gubitka bubrežne funkcije uz tek blage promjene serumskog kreatinina. Kod tih bolesnika liječenje treba započeti pod pažljivim liječničkim nadzorom, niskim dozama i uz pažljivu titraciju te praćenje bubrežne funkcije.

PresaĎivanje bubrega

Ne postoje iskustva s primjenom lerkanidipina ili enalaprila kod bolesnika koji su nedavno primili presadak bubrega. Stoga se liječenje Lercanilom ACE ne preporučuje.

Zatajenje jetre

Antihipertenzivni učinak lerkanidipina može biti potenciran kod bolesnika sa disfunkcijom jetre.

Rijetko, ACE inhibitori su povezani sa sindromom koji započinje kao kolestatska žutica ili hepatitis i progredira do fulminantne nekroze jetre, ponekad sa smrtnim ishodom. Mehanizam ovog sindroma nije razjašnjen. Bolesnici liječeni ACE inhibitorima kod kojih se razvije žutica ili značajno povise vrijednosti jetrenih enzima moraju prestati uzimati ACE inhibitor i potreban im je odgovarajući medicinski nadzor.

Peritonealna dijaliza

Lerkanidipin je povezan s nastankom zamućene peritonealne tekućine u bolesnika na peritonealnoj dijalizi. Do zamućenosti dolazi zbog povećane koncentracije triglicerida u peritonealnoj tekućini. Iako je mehanizam nepoznat, zamućenost obično prolazi ubrzo nakon prestanka primjene lerkanidipina. Važno je prepoznati tu povezanost jer se zamućena peritonealna tekućina može pogrešno protumačiti kao infektivni peritonitis s posljedičnom nepotrebnom hospitalizacijom i empirijskom primjenom antibiotika.

Neutropenija/agranulocitoza

Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija prijavljene su kod bolesnika liječenih ACE inhibitorima. Kod bolesnika s normalnom funkcijom bubrega i bez drugih otežavajućih čimbenika, neutropenija se javlja rijetko. Enalapril treba koristiti uz izuzetan oprez kod bolesnika s kolagenom vaskularnom bolešću, bolesnika na imunosupresivnoj terapiji, kod liječenja alopurinolom, prokainamidom ili ako je prisutno više tih otežavajućih čimbenika, posebice kod već postojećeg oštećenja bubrežne funkcije. Kod nekih od ovih bolesnika došlo je do teških infekcija, koje u nekolicini slučajeva nisu odgovarale na antibiotsko liječenje. Ako se enalapril koristi kod takvih bolesnika, preporučuje se periodičko praćenje broja leukocita i bolesnike treba uputiti da prijave sve znakove infekcije.

Preosjetljivost/angioedem

Prijavljen je angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glasnica i/ili larinksa kod bolesnika liječenih ACE inhibitorima, uključujući enalapril. On se može pojaviti u bilo koje vrijeme tijekom liječenja. U takvim slučajevima primjena enalaprila mora se odmah prekinuti i započeti odgovarajuće praćenje bolesnika kako bi se osiguralo da su simptomi u potpunosti nestali prije otpusta iz bolnice. Čak i u slučajevima kad je otok ograničen samo na jezik i nema respiratornog distresa, može biti potrebno dulje nadzirati bolesnika jer liječenje antihistaminicima i kortikosteroidima možda neće biti dovoljno.

Vrlo rijetko su zabilježeni smrtni slučajevi kao posljedica angioedema povezanog s edemom larinksa ili edemom jezika. Kod bolesnika kojima su zahvaćeni jezik, glasnice ili larinks vjerojatno će doći do opstrukcije dišnih putova, osobito ako u anamnezi imaju kirurški zahvat na dišnim putovima.

Kada je vjerojatno da će zbog zahvaćenosti jezika, glasnica ili larinksa doći do respiratorne opstrukcije, bez odlaganja se mora započeti s odgovarajućim liječenjem, koje može uključivati supkutanu primjenu adrenalina koncentracije 1:1000 (0,3 ml do 0,5 ml) i/ili mjerama osiguravanja prohodnosti dišnih putova.

U bolesnika crne rase prijavljena je veća incidencija angioedema kod primjene ACE inhibitora u usporedbi s bolesnicima drugih rasa.

Bolesnici s anamnezom angioedema koji nije bio povezan s primjenom ACE inhibitora mogu imati povećan rizik od angioedema tijekom primjene ACE inhibitora (vidjeti dio 4.3.).

Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana zbog povećanog rizika od angioedema. Liječenje sakubitrilom/valsartanom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze enalaprila. Liječenje enalaprilom ne smije se započeti prije nego što je prošlo 36 sati od posljednje doze sakubitrila/valsartana (vidjeti dijelove 4.3 i 4.5).

Istodobna primjena ACE inhibitora s racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom može povećati rizik od angioedema (npr. oticanja dišnih putova ili jezika, koje može i ne mora biti praćeno poremećajem disanja) (vidjeti dio 4.5).

Potreban je oprez kod uvoĎenja liječenja racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom u bolesnika koji već uzima ACE inhibitor.

Anafilaktoidne reakcije tijekom desenzibilizacije otrovima opnokrilaca

Po život opasne anafilaktoidne reakcije javile su se rijetko u bolesnika koji su primali ACE inhibitore tijekom desenzibilizacije otrovom opnokrilaca. Te se reakcije mogu izbjeći privremenim prekidom primjene ACE inhibitora prije svake desenzibilizacije.

Anafilaktoidne reakcije tijekom LDL-afereze

Po život opasne anafilaktoidne reakcije javile su se rijetko u bolesnika koji su primali ACE inhibitore tijekom afereze lipoproteina niske gustoće (LDL) dekstran sulfatom. Te se reakcije mogu izbjeći privremenim prekidom primjene ACE inhibitora prije svake afereze.

Hipoglikemija

Bolesnicima sa šećernom bolešću koji se liječe oralnim antidijabeticima ili inzulinom i započinju s primjenom ACE inhibitora treba napomenuti da pažljivo prate je li došlo do pojave hipoglikemije, osobito tijekom prvog mjeseca kombiniranog liječenja (vidjeti dio 4.5.).

Kašalj

Zabilježen je kašalj kod primjene ACE inhibitora. Kašalj je karakteristično neproduktivan, uporan i povlači se nakon prekida liječenja. Kod diferencijalne dijagnoze kašlja potrebno je uzeti u obzir i kašalj izazvan ACE inhibitorom.

Operativni zahvati/anestezija

Kod bolesnika koji se podvrgavaju većim operativnim zahvatima ili anesteziji sredstvima koja izazivaju hipotenziju, enalapril inhibira stvaranje angiotenzina II koje je posljedica kompenzacijskog lučenja renina. Ako nastupi hipotenzija za koju se ocijeni da je posljedica tog mehanizma, ona se može korigirati povećanjem volumena.

Kalij u serumu

ACE inhibitori mogu uzrokovati hiperkalijemiju jer inhibiraju otpuštanje aldosterona. Taj učinak obično nije značajan u bolesnika koji imaju normalnu bubrežnu funkciju. MeĎutim, u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom i/ili bolesnika koji uzimaju nadomjeske kalija (uključujući nadomjeske soli), diuretike koji štede kalij, trimetoprim ili kotrimoksazol (poznat i kao trimetoprim/sulfametoksazol) te osobito antagoniste aldosterona ili blokatore angiotenzinskih receptora, može doći do hiperkalijemije. Diuretike koji štede kalij i blokatore angiotenzinskih receptora potrebno je primjenjivati uz oprez u bolesnika koji se liječe ACE inhibitorima, uz praćenje vrijednosti kalija u serumu i bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.5).

Litij

Kombinacija litija i enalaprila u načelu se ne preporučuje (vidjeti dio 4.5.).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Induktori CYP3A4

Induktori CYP3A4 poput antikonvulziva (npr. fenitoin, karbamazepin) te rifampicin mogu sniziti koncentraciju lerkanidipina u plazmi pa učinak lerkanidipina može biti manji od očekivanog (vidjeti

Etničke razlike

Kao i drugi ACE inhibitori, čini se da je enalapril manje učinkovit u snižavanju krvnog tlaka kod bolesnika crne rase u odnosu na bolesnike drugih rasa, možda zbog toga što su razine renina u plazmi često niže u hipertenzivnoj populaciji crne rase.

Trudnoća

Lercanil ACE ne preporučuje se tijekom trudnoće.

Liječenje ACE inhibitorima, kao što je enalapril, ne smije se započinjati tijekom trudnoće. Osim ako se nastavak liječenja ACE inhibitorom ne smatra neophodno potrebnim, bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju prijeći na liječenje drugim antihipertenzivnim lijekovima s utvrĎenim sigurnosnim profilom za primjenu u trudnoći. Nakon što se dijagnosticira trudnoća, liječenje ACE inhibitorima mora se odmah prekinuti i, ako je to primjenjivo, započeti s primjenom alternativnog lijeka (vidjeti dijelove 4.3. i 4.6.).

Primjena lerkanidipina takoĎer se ne preporučuje tijekom trudnoće ili kod žena koje bi mogle zatrudnjeti (vidjeti dio 4.6.).

Dojenje

Primjena Lercanila ACE ne preporučuje se tijekom dojenja (vidjeti dio 4.6.).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost ove kombinacije u djece nisu dokazane.

Alkohol

Potrebno je izbjegavati alkohol jer može pojačati učinak vazodilatacijskih anithipertenzivnih lijekova (vidjeti dio 4.5.).

Laktoza

Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Antihipertenzivni učinak Lercanila ACE mogu potencirati drugi lijekovi za snižavanje krvnog tlaka kao što su diuretici, beta-blokatori, alfa-blokatori i drugi lijekovi.

Pored toga, uočene su sljedeće interakcije s jednim ili drugim sastojkom kombiniranog lijeka.

Enalaprilmaleat

Lijekovi koji povećavaju rizik od angioedema

Istodobna primjena ACE inhibitora sa sakubitrilom/valsartanom je kontraindicirana jer povećava rizik od angioedema (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Istodobna primjena ACE inhibitora s racekadotrilom, mTOR inhibitorima (npr. sirolimusom, everolimusom, temsirolimusom) i vildagliptinom može povećati rizik od angioedema (vidjeti dio 4.4).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih dogaĎaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo

Diuretici koji štede kalij, nadomjesci kalija ili nadomjesci soli koji sadrže kalij

Iako vrijednosti kalija u serumu obično ostaju unutar granica normale, u nekih bolesnika liječenih enalaprilom može se javiti hiperkalijemija. Diuretici koji štede kalij (npr. spironolakton, triamteren ili amilorid), nadomjesci kalija ili nadomjesci soli koji sadrže kalij mogu značajno povisiti vrijednosti kalija u serumu. Potreban je oprez i kada se enalapril primjenjuje istodobno s drugim lijekovima koji povisuju vrijednosti kalija u serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol (trimetoprim/sulfametoksazol) jer je poznato da trimetoprim djeluje poput diuretika koji štedi kalij kao što je amilorid. Stoga se kombinacija enalaprila s navedenim lijekovima ne preporučuje. Ako je istodobna primjena indicirana, treba ih primjenjivati uz oprez i učestalo praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Ciklosporin

Tijekom istodobne primjene ACE inhibitora i ciklosporina može se javiti hiperkalijemija. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Heparin

Tijekom istodobne primjene ACE inhibitora i heparina može se javiti hiperkalijemija. Preporučuje se praćenje vrijednosti kalija u serumu.

Diuretici (tiazidi ili diuretici petlje)

Prethodno liječenje visokim dozama diuretika može dovesti do gubitka volumena i rizika od hipotenzije kod započinjanja liječenja enalaprilom (vidjeti dio 4.4.). Hipotenzivno djelovanje može se smanjiti prekidom primjene diuretika, povećanjem volumena ili unosa soli ili započinjanjem liječenja niskom dozom enalaprila.

Drugi antihipertenzivni lijekovi

Istodobna primjena tih lijekova može povećati hipotenzivni učinak enalaprila. Istodobna primjena s nitroglicerinom i drugim nitratima ili drugim vazodilatatorima može dodatno sniziti krvni tlak.

Litij

Tijekom istodobne primjene litija i ACE inhibitora prijavljeno je reverzibilno povećanje koncentracije litija u serumu i toksičnost. Istodobna primjena tiazidskih diuretika može dodatno povisiti koncentracije litija i time povećati rizik od toksičnosti litija kod primjene s ACE inhibitorima. Primjena enalaprila s litijem se ne preporučuje, ali ako je ta kombinacija neophodna, mora se provoditi pažljivo praćenje koncentracija litija u serumu (vidjeti dio 4.4.).

Triciklički antidepresivi/antipsihotici/anestetici/narkotici

Istodobna primjena odreĎenih anestetika, tricikličkih antidepresiva i antipsihotika s ACE inhibitorima može dovesti do dodatnog sniženja krvnog tlaka (vidjeti dio 4.4.).

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL-i)

Kronična primjena NSAIL-a može umanjiti antihipertenzivni učinak ACE inhibitora.

Istodobna primjena NSAIL-a (uključujući COX-2 inhibitore) s ACE inhibitorima pokazuje aditivan učinak na porast razine kalija u serumu i može dovesti do slabljenja bubrežne funkcije. Ti su učinci obično reverzibilni. Rijetko može doći do akutnog zatajenja bubrega, posebno kod bolesnika s oslabljenom bubrežnom funkcijom (kao što su starije osobe ili bolesnici s gubitkom volumena, uključujući one koji se liječe diureticima). Potrebno je održavati adekvatnu hidraciju bolesnika i razmotriti praćenje bubrežne funkcije nakon započinjanja istodobne terapije te periodički nakon toga.

Zlato

Rijetko su prijavljene nitritoidne reakcije (simptomi uključuju navalu crvenila lica, mučninu, povraćanje i hipotenziju) u bolesnika na terapiji injektabilnim zlatom (natrijev aurotiomalat) koji se istodobno liječe ACE inhibitorima, uključujući enalapril.

Simpatomimetici

Simpatomimetici mogu umanjiti antihipertenzivni učinak ACE inhibitora.

Antidijabetici

Epidemiološka ispitivanja upućuju na to da istodobna primjena ACE inhibitora i antidijabetičkih lijekova (inzulina, oralnih hipoglikemika) može pojačati učinak sniženja razine glukoze u krvi, uz rizik od hipoglikemije. Čini se da je ova pojava vjerojatnija u prvim tjednima kombiniranog liječenja i u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije (vidjeti dijelove 4.4. i 4.8.).

Alkohol

Alkohol pojačava hipotenzivni učinak ACE inhibitora.

Acetilsalicilatna kiselina, trombolitici i beta-blokatori

Enalapril se može sigurno primjenjivati istodobno s acetilsalicilatnom kiselinom (u kardiološkim dozama), tromboliticima i beta-blokatorima.

Lerkanidipin

Kontraindikacije za istodobnu primjenu Inhibitori CYP3A4

Poznato je da enzim CYP3A4 metabolizira lerkanidipin te stoga istodobna primjena inhibitora CYP3A4 može utjecati na metabolizam i izlučivanje lerkanidipina. Rezultati ispitivanja interakcije sa snažnim inhibitorom CYP3A4, ketokonazolom, pokazali su znatno povišenje razine lerkanidipina u plazmi (15 puta viši AUC i osmerostruko povećanje Cmax za enantiomer S-lerkanidipin).

Potrebno je izbjegavati istodobno propisivanje lerkanidipina s inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, eritromicin, troleandomicin, klaritromicin) (vidjeti dio 4.3).

Ciklosporin

Nakon istodobne primjene lerkanidipina i ciklosporina uočene su povećane koncentracije oba lijeka u plazmi. Ispitivanje provedeno na mladim, zdravim dobrovoljcima pokazalo je da je koncentracija lerkanidipina u plazmi ostala nepromijenjena kad je ciklosporin primijenjen 3 sata nakon uzimanja lerkanidipina, dok je AUC ciklosporina povećan za 27%. MeĎutim, istodobna primjena lerkanidipina i ciklosporina uzrokovala je trostruko povećanje razine lerkanidipina u plazmi i za 21% veći AUC ciklosporina.

Ciklosporin i lerkanidipin ne smiju se primjenjivati istodobno (vidjeti dio 4.3.).

Grejp ili sok od grejpa

Kao i drugi dihidropiridini, lerkanidipin je osjetljiv na grejp ili sok od grejpa koji inhibiraju njegov metabolizam, zbog čega dolazi do porasta sistemske bioraspoloživosti, kao i do povećanog hipotenzivnog učinka.

Lerkanidipin se ne smije uzimati sa grejpom i sokom od grejpa (vidjeti dio 4.3.).

Istodobna primjena koja se ne preporučuje Induktori CYP3A4

Potreban je oprez pri istodobnoj primjeni lerkanidipina i induktora CYP3A4 kao što su antikonvulzivni lijekovi (npr. fenitoin, fenobarbital, karbamazepin) i rifampicin, jer antihipertenzivni učinak može biti smanjen te je potrebno kontrolirati krvni tlak češće nego uobičajeno (vidjeti dio 4.4) .

Alkohol

Potrebno je izbjegavati uzimanje alkohola jer može pojačati učinak vazodilatacijskih antihipertenzivnih lijekova.

Mjere opreza uključujući prilagodbu doze Supstrati CYP3A4

Potreban je oprez pri istodobnom propisivanju lerkanidipina i drugih supstrata CYP3A4 poput

60492649815830

Midazolam

Pri istodobnoj primjeni u dozi od 20 mg s peroralnim midazolamom u starijih dobrovoljaca, apsorpcija lerkanidipina je bila povećana (za približno 40%) i brzina apsorpcije bila je smanjena (tmax je odgoĎen sa 1,75 na 3 sata). Koncentracija midazolama je ostala nepromijenjena.

Metoprolol

Kad se lerkanidipin primjenjivao istodobno s metoprololom, β-blokatorom koji se izlučuje uglavnom putem jetre, bioraspoloživost metoprolola ostala je nepromijenjena, dok je bioraspoloživost lerkanidipina smanjena za 50%. Taj učinak može biti posljedica smanjenog protoka krvi kroz jetru zbog djelovanja β-blokatora, a isti je učinak moguć i kod primjene drugih lijekova iz ove skupine. Prema tome, lerkanidipin se može bez opasnosti primjenjivati istodobno s blokatorima β-adrenergičkih receptora, ali može biti potrebno prilagoditi dozu.

Digoksin

Nije bilo dokaza o farmakokinetičkoj interakciji kod istodobne primjene 20 mg lerkanidipina u bolesnika kronično liječenih ß-metildigoksinom. MeĎutim, zabilježen je prosječni porast Cmax digoksina od 33% dok se AUC i bubrežni klirens nisu značajno promijenili. Bolesnike koji istodobno primaju digoksin treba pažljivo pratiti radi uočavanja znakova toksičnosti digoksina.

Istodobna primjena s drugim lijekovima Fluoksetin

Ispitivanje interakcije s fluoksetinom (inhibitorom CYP2D6 i CYP3A4) koje je provedeno na zdravim dobrovoljcima u dobi od 65  7 godina (srednja vrijednost  s.d.), nije pokazalo klinički značajne promjene farmakokinetike lerkanidipina.

Cimetidin

Istodobna primjena cimetidina u dnevnoj dozi od 800 mg i lerkanidipina ne dovodi do značajnih promjena razina lerkanidipina u plazmi, ali potreban je oprez kod viših doza budući da bioraspoloživost lerkanidipina i njegov hipotenzivni učinak mogu biti povećani.

Simvastatin

Nakon opetovane primjene 20 mg lerkanidipina s 40 mg simvastatina, AUC lerkanidipina nije se značajno promijenio, dok se AUC simvastatina povećao za 56%, a AUC njegovog glavnog aktivnog metabolita ß-hidroksikiseline za 28%. Malo je vjerojatno da su te promjene klinički značajne. Ne očekuje se pojava interakcije kad se lerkanidipin uzima ujutro, a simvastatin navečer, prema preporukama za navedene lijekove.

Varfarin

Istodobna primjena 20 mg lerkanidipina natašte kod zdravih dobrovoljaca nije izmijenila farmakokinetiku varfarina.

Diuretici i ACE inhibitori

Primjena lerkanidipina s diureticima i ACE inhibitorima pokazala se sigurnom.

Drugi lijekovi koji utječu na krvni tlak

Kao i za sve antihipertenzivne lijekove, povećan hipotenzivni učinak može biti primijećen kada je lerkanidipin primjenjivan s drugim lijekovima koji utječu na krvni tlak, kao što su alfa-blokatori za liječenje urinarnih simptoma, triciklički antidepresivi, neuroleptici. Nasuprot tome, smanjenje hipotenzivnog učinka može biti primijećeno kod istodobne primjene s kortikosteroidima.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

9

60492649815830

Trudnoća

Za enalapril

Ne preporučuje se koristiti ACE inhibitore (enalapril) tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4.). Primjena ACE inhibitora (enalaprila) kontraindicirana je tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Na osnovi epidemioloških dokaza u pogledu rizika od teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tijekom prvog tromjesečja trudnoće ne mogu se donositi konačni zaključci; meĎutim, ne može se isključiti malo povećanje rizika. Osim ako se nastavak liječenja ACE inhibitorom ne smatra neophodno potrebnim, bolesnice koje planiraju trudnoću trebaju prijeći na liječenje alternativnim antihipertenzivnim lijekovima s utvrĎenim sigurnosnim profilom u trudnoći. Nakon što se dijagnosticira trudnoća, liječenje ACE-inhibitorima treba odmah prekinuti i, ako je primjenjivo, započeti s primjenom alternativnog lijeka.

Poznato je da izloženost liječenju ACE inhibitorima tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće uzrokuje fetotoksičnost kod ljudi (smanjenje bubrežne funkcije, oligohidramnij, usporenje osifikacije lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenziju, hiperkalemiju) (vidjeti dio 5.3.). Zabilježena je pojava oligohidramniona u trudnica, za koji se pretpostavlja da odražava smanjenu bubrežnu funkciju ploda, a može dovesti do kontraktura udova, kraniofacijalnih deformacija te razvoja hipoplastičnih pluća.

Ako je došlo do izlaganja ACE inhibitoru od drugog tromjesečja trudnoće, preporučuje se ultrazvučna provjera funkcije bubrega i lubanje.

NovoroĎenčad čije su majke uzimale ACE inhibitore treba pažljivo promatrati radi otkrivanja hipotenzije (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Za lerkanidipin

Nema podataka o primjeni lerkanidipina u trudnica. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala teratogeni učinak, ali je uočen kod drugih spojeva dihidropiridina. Ne preporučuje se koristiti lerkanidipin tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju (vidjeti dio 4.4.).

Za enalapril i lerkanidipin u kombinaciji

Nema podataka ili su podaci o primjeni enalaprilmaleata/lerkanidipinklorida u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama su nedostatna za konačan zaključak o reproduktivnoj toksičnosti (vidjeti dio 5.3).

Lercanil ACE se ne smije primjenjivati u drugom i trećem tromjesečju trudnoće. Ne preporučuje se njegova primjena tijekom prvog tromjesečja trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

Dojenje

Za enalapril

Ograničeni farmakokinetički podaci ukazuju na vrlo niske koncentracije u mlijeku (vidjeti dio 5.2.). Iako se te koncentracije čine klinički irelevantnima, primjena enalaprila tijekom dojenja ne preporučuje se kod novoroĎenčadi roĎene prije termina i tijekom prvih nekoliko tjedana nakon poroda zbog hipotetskog rizika od kardiovaskularnih učinaka i učinaka na bubrege i zbog nepostojanja dovoljno kliničkih iskustava. U slučaju starije dojenčadi, može se razmotriti primjena enalaprila kod majke koja doji ako je taj lijek neophodan za majku i ako se dijete prati radi uočavanja bilo kakvih nuspojava.

Za lerkanidipin

Nije poznato izlučuju li se lerkanidipin/metaboliti u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novoroĎenče/dojenče. Lerkanidipin se ne bi trebao primjenjivati tijekom dojenja.

Za enalapril i lerkanidipin u kombinaciji

Posljedično, Lercanil ACE se ne bi trebao primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

Nisu dostupni klinički podaci o lerkanidipinu. Reverzibilne biokemijske promjene u glavi spermija koje mogu poremetiti oplodnju zabilježene su u nekih bolesnika liječenih blokatorima kalcijevih kanala. U slučajevima kada je ponovljena in-vitro oplodnja neuspješna i kad se ne može naći drugo objašnjenje, treba uzeti u obzir blokatore kalcijevih kanala kao mogući uzrok.

Lercanil ACE malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Oprez je ipak potreban jer se mogu pojaviti omaglica, astenija, umor, a u rijetkim slučajevima i somnolencija (vidjeti dio 4.8.).

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost Lercanila ACE procijenjena je u pet dvostruko slijepih, placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja i u dva dugotrajna otvorena produžetka ispitivanja. Ukupno je 1141 bolesnika primilo Lercanil ACE u dozama od 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg i 20 mg/20 mg.

Nuspojave koje su zabilježene s kombiniranim lijekom bile su slične onima koje su već bile zabilježene s jednom ili drugom komponentom lijeka danom pojedinačno.

Najčešće prijavljene nuspojave tijekom liječenja Lercanilom ACE bile su: kašalj (4,03%), omaglica (1,67%) i glavobolja (1,67%).

Tablični popis nuspojava

U donjoj tablici prikazane su nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima s Lercanilom ACE 10 mg/10 mg, 20 mg/10 mg i 20 mg/20 mg za koje postoji razumna mogućnost uzročne povezanosti, razvrstane prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i prema učestalosti: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

60492649815830

932992-2836545Manje često: Abdominalna bol, konstipacija, mučnina Rijetko: Dispepsija, edem usnica, poremećaj jezika, proljev, suha usta, gingivitis Poremećaji jetre i žuči Manje često: Povišeni ALT, povišeni AST Poremećaji kože i potkožnog tkiva Manje često: Eritem Rijetko: Angioedem, oticanje lica, dermatitis, osip, urtikarija Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Manje često: Artralgija Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Manje često: Polakisuria Rijetko: Nokturija, poliurija Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Rijetko: Erektilna disfunkcija Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Manje često: Astenija, umor, osjećaj vrućine, periferni edem Nuspojave koje su se pojavile samo u jednog bolesnika navedene su kod učestalosti “rijetko”

Dodatne informacije o pojedinačnim komponentama:

Nuspojave prijavljene s pojedinačnom komponentom (enalapril ili lerkanidipin) mogu biti i potencijalne nuspojave s Lercanil ACE, iako nisu bile zabilježene tijekom kliničkih ispitivanja ili nakon stavljanja lijeka u promet.

Samo za enalapril

MeĎu nuspojavama zabilježenim kod enalaprila su:

Poremećaji krvi i limfnog sustava:

Manje često: anemija (uključujući aplastične i hemolitičke oblike)

Rijetko: neutropenija, snižene vrijednosti hemoglobina, snižene vrijednosti hematokrita, trombocitopenija, agranulocitoza, depresija koštane srži, pancitopenija, limfadenopatija, autoimune bolesti

Endokrini poremećaji:

Nepoznato: sindrom neodgovarajućeg izlučivanja antidiuretskog hormona (SIADH)

Poremećaji metabolizma i prehrane:

Manje često: hipoglikemija (vidjeti dio 4.4.)

Psihijatrijski poremećaji: Često: depresija

Manje često: konfuzija, nervoza, nesanica Rijetko: neuobičajeni snovi, poremećaji spavanja

Poremećaji živčanog sustava: Vrlo često: omaglica

Često: glavobolja, sinkopa, promjena osjeta okusa Manje često: somnolencija, parestezija, vrtoglavica

Poremećaji oka:

Vrlo često: zamagljen vid

Poremećaji uha i labirinta: Manje često: tinitus

12

60492649815830

Srčani poremećaji:

Često: bol u prsištu, poremećaji ritma, angina pektoris, tahikardija

Manje često: palpitacije, infarkt miokarda ili cerebrovaskularni incident*, moguće kao posljedica prekomjerne hipotenzije u visokorizičnih bolesnika (vidjeti dio 4.4.)

* Učestalost je bila usporediva s onom u skupinama koje su u kliničkim ispitivanjima primale placebo i aktivan usporedni lijek.

Krvožilni poremećaji:

Često: hipotenzija (uključujući ortostatsku hipotenziju) Manje često: navale crvenila, ortostatska hipotenzija Rijetko: Raynaudov fenomen

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja: Vrlo često: kašalj

Često: dispneja

Manje često: rinoreja, grlobolja i promuklost, bronhospazam/astma Rijetko: plućni infiltrati, rinitis, alergijski alveolitis/eozinofilna pneumonija

Poremećaji probavnog sustava: Vrlo često: mučnina

Često: proljev, bolovi u abdomenu

Manje često: ileus, pankreatitis, povraćanje, dispepsija, konstipacija, anoreksija, iritacija želuca, suha usta, peptički ulkus

Rijetko: stomatitis/ aftozne ulceracije, glositis Vrlo rijetko: intestinalni angioedem

Poremećaji jetre i žuči:

Rijetko: zatajenje jetre, hepatitis – bilo hepatocelularni ili kolestatski, hepatitis uključujući nekrozu jetre, kolestaza (uključujući žuticu)

Poremećaji kože i potkožnog tkiva:

Često: osip, preosjetljivost/ angioedem: prijavljen je angioedem lica, udova, usana, jezika, glasnica i/ili larinksa (vidjeti dio 4.4.)

Manje često: dijaforeza, pruritus, urtikarija, alopecija

Rijetko: multiformni eritem, Stevens-Johnsonov sindrom, eksfolijativni dermatitis, toksična epidermalna nekroliza, pemfigus, eritroderma

Prijavljen je kompleks simptoma koji može uključivati neke ili sve sljedeće simptome: vrućicu, serozitis, vaskulitis, mijalgiju/miozitis, artralgiju/artritis, pozitivna antinuklearna antitijela (ANA), povećanu brzinu sedimentacije eritrocita (ESR), eozinofiliju i leukocitozu. Može se pojaviti osip, fotoosjetljivost ili druge dermatološke manifestacije.

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva: Manje često: grčevi u mišićima

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava:

Manje često: oštećenje funkcije bubrega, zatajenje bubrega, proteinurija

Rijetko: oligurija

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki: Manje često: impotencija

Rijetko: ginekomastija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene:

13

60492649815830

Vrlo često: astenija Često: umor

Manje često: malaksalost, vrućica

Pretrage:

Često: hiperkalemija, povišene vrijednosti kreatinina u serumu Manje često: povišene vrijednosti ureje u krvi, hiponatremija

Rijetko: povišenje vrijednosti jetrenih enzima, povišenje vrijednosti bilirubina u serumu

Samo za lerkanidipin

Najčešće prijavljene nuspojave iz kliničkih ispitivanja i tijekom iskustva nakon stavljanja lijeka u promet bile su periferni edem, glavobolja, navale crvenila, tahikardija i palpitacije.

Poremećaji imunološkog sustava: Rijetko: preosjetljivost

Poremećaji živčanog sustava: Često: glavobolja

Manje često: omaglica Rijetko: somnolencija, sinkopa

Srčani poremećaji:

Često: tahikardija, palpitacije Rijetko: angina pektoris

Krvožilni poremećaji: Često: navale crvenila Manje često: hipotenzija

Poremećaji probavnog sustava:

Manje često: mučnina, dispepsija, bolovi u gornjem abdomenu Rijetko: povraćanje, proljev

Nepoznato: hipertrofija gingive1, zamućena peritonealna tekućina1

Poremećaji jetre i žuči:

Nepoznato: povećane transaminaze u serumu1

Poremećaji kože i potkožnog tkiva: Manje često:osip, pruritus

Rijetko: urtikarija Nepoznato: angioedem1

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva: Manje često: mijalgija

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava: Manje često: poliurija

Rijetko: polakisurija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene: Često: periferni edem

Manje često: astenija, umor Rijetko: bol u prsištu

1nuspojave prikupljene spontanim prijavljivanjem nakon stavljanja lijeka u promet

14

Neki dihidropiridini rijetko mogu uzrokovati prekordijalnu bol ili anginu pektoris. Kod bolesnika s već postojećom anginom pektoris vrlo rijetko može se pojaviti povećana učestalost, trajanje ili jačina takvih napadaja. Mogu se pojaviti izolirani slučajevi infarkta miokarda.

Čini se da lerkanidipin nema štetne učinke na razinu šećera u krvi i lipida u serumu.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865241322353900988482373Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Tijekom iskustva nakon stavljanja lijeka u promet, zabilježeni su neki slučajevi namjernog predoziranja koji su zahtijevali hospitalizaciju, primjenom enalaprila/lerkanidipina u dozama od 100 mg sve do 1000 mg. Prijavljeni simptomi (sniženi sistolički krvni tlak, bradikardija, nemir, somnolencija i bol u slabinskom dijelu kralježnice) mogu takoĎer biti zbog istodobne primjene visokih doza drugih lijekova (npr. beta blokatora).

Simptomi predoziranja samo enalaprilom i samo lerkanidipinom:

Najistaknutije karakteristike predoziranja koje su do sada prijavljene s enalaprilom su izražena hipotenzija (koja započinje oko šest sati nakon uzimanja tableta), istodobno s blokadom sustava renin-angiotenzin, i stupor.

Simptomi povezani s predoziranjem ACE-inhibitorima mogu uključivati cirkulatorni šok, poremećaje ravnoteže elektrolita, zatajenje bubrega, hiperventilaciju, tahikardiju, palpitacije, bradikardiju, omaglicu, anksioznost i kašalj. Nakon uzimanja 300 mg, odnosno 440 mg enalaprila prijavljene su razine enalaprilata 100 i 200 puta više od razina koje se uočavaju nakon primjene terapijskih doza.

Kao i kod drugih dihidropiridina, u slučaju predoziranja lerkanidipinom dolazi do prekomjerne periferne vazodilatacije s naglašenom hipotenzijom i refleksnom tahikardijom. MeĎutim, kod vrlo visokih doza, može doći do gubitka periferne selektivnosti, uzrokujući bradikardiju i negativni inotropni učinak. Najčešće nuspojave povezane sa slučajevima predoziranja su hipotenzija, omaglica, glavobolja i palpitacije.

Liječenje slučajeva predoziranja samo enalaprilom i samo lerkanidipinom:

Preporučeno liječenje predoziranja enalaprilom je intravenska infuzija fiziološke otopine. Ako doĎe do hipotenzije, bolesnike treba postaviti u šok položaj. Ako je moguće, može se razmotriti liječenje infuzijom angiotenzina II i/ili intravenski primijenjenim kateholaminima. Ako su tablete progutane nedavno, treba poduzeti mjere za uklanjanje enalaprilmaleata (npr. izazvati povraćanje, isprati želudac, dati adsorbens ili natrijev sulfat). Enalaprilat se može ukloniti iz cirkulacije hemodijalizom (vidjeti dio 4.4.). Liječenje elektrostimulatorom srca indicirano je kod bradikardije otporne na liječenje. Treba stalno pratiti vitalne znakove, elektrolite u serumu i koncentracije kreatinina.

S lerkanidipinom, klinički značajna hipotenzija zahtijeva brzu kardiovaskularnu potporu uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, podizanje ekstremiteta te praćenje cirkulacijskog volumena i količine izlaznog urina. S obzirom na produljeno farmakološko djelovanje lerkanidipina, od velike je važnosti praćenje kardiovaskularnog statusa bolesnika tijekom najmanje 24 sata. Kako se lijek snažno veže za proteine, nije vjerojatno da bi dijaliza bila učinkovita. Bolesnici kod kojih se očekuje umjerena do teška intoksikacija trebaju biti praćeni u ustanovama s visokom razinom njege.

Farmakoterapijska skupina: ACE inhibitori i blokatori kalcijevih kanala: enalapril i lerkanidipin, ATK oznaka: C09BB02

Lercanil ACE je fiksna kombinacija ACE inhibitora (enalaprila) i blokatora kalcijevih kanala (lerkanidipina), dvije antihipertenzivne komponente s komplementarnim mehanizmom djelovanja na kontrolu krvnog tlaka u bolesnika s esencijalnom hipotenzijom.

Enalapril

Enalaprilmaleat je maleatna sol enalaprila, derivat dviju aminokiselina, L-alanina i L-prolina. Enzim angiotenzin-konvertaza (ACE) je peptidil dipeptidaza koja katalizira konverziju angiotenzina I u vazopresorni spoj angiotenzin II. Nakon apsorpcije, enalapril se hidrolizira u enalaprilat, koji inhibira ACE. Inhibicija ACE-a dovodi do smanjenja angiotenzina II u plazmi, što dovodi do povećane aktivnosti renina u plazmi (zbog uklanjanja negativnog povratnog učinka ispuštanja renina) i smanjene sekrecije aldosterona.

Budući da je ACE identičan kininazi II, enalapril može takoĎer inhibirati razgradnju bradikinina, snažnog vazopresornog peptida. MeĎutim, uloga ovog mehanizma u terapijskim učincima enalaprila još nije razjašnjena.

Iako se mehanizam kojim enalapril snižava krvni tlak prvenstveno pripisuje supresiji sustava renin-angiotenzin-aldosteron, enalapril djeluje antihipertenzivno čak i kod bolesnika s niskim razinama renina.

Primjena enalaprila kod hipertenzivnih bolesnika snižava krvni tlak i u ležećem i stojećem položaju, bez značajnog povećanja srčane frekvencije.

Simptomatska posturalna hipotenzija nije česta. Nekim je bolesnicima potrebno nekoliko tjedana liječenja da postignu optimalno sniženje krvnog tlaka. Nagli prekid primjene enalaprila nije povezan s brzim povišenjem krvnog tlaka.

Do učinkovite inhibicije aktivnosti ACE-a obično dolazi nakon 2 do 4 sata nakon oralne primjene jednokratne doze enalaprila. Početak antihipertenzivnog djelovanja obično se uočava nakon jednog sata, uz maksimalno sniženje krvnog tlaka 4 do 6 sati nakon primjene. Trajanje djelovanja ovisi o dozi, ali kod preporučenih doza uočeno je da antihipertenzivno i hemodinamičko djelovanje traju najmanje 24 sata.

U hemodinamičkim ispitivanjima kod bolesnika s esencijalnom hipertenzijom sniženje krvnog tlaka bilo je povezano sa smanjenjem otpora u perifernim arterijama i povećanjem udarnog volumena; uz malu ili nikakvu promjenu srčane frekvencije. Nakon primjene enalaprila povećao se protok krvi kroz bubrege, a brzina glomerularne filtracije ostala je nepromijenjena. Nije bilo znakova retencije natrija ili vode. MeĎutim, kod bolesnika koji su imali male brzine glomerularne filtracije prije liječenja, ova je brzina obično bila povećana.

U kratkoročnim kliničkim ispitivanjima provedenima u dijabetičkih i nedijabetičkih bolesnika s bubrežnom bolešću, nakon primjene enalaprila došlo je do smanjenja albuminurije i izlučivanja IgG-a i ukupnog proteina u mokraći.

Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (eng. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom

16 08 - 06 - 2022

ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom. Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar oboje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni dogaĎaji i ozbiljni štetni dogaĎaji od značaja (hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Lerkanidipin

Lerkanidipin je antagonist kalcija iz dihidropiridinske skupine i inhibira transmembranski ulazak kalcija u srčani mišić i glatke mišiće. Mehanizam antihipertenzivnog djelovanja rezultat je izravnog relaksirajućeg učinka na glatke mišiće krvnih žila, čime se smanjuje ukupni periferni otpor. Unatoč kratkom farmakokinetičkom poluvijeku u plazmi, lerkanidipin se odlikuje produljenim antihipertenzivnim djelovanjem zbog visokog membranskog particijskog koeficijenta, a zbog visoke vaskularne selektivnosti nema negativni inotropni učinak.

Budući da vazodilatacija uzrokovana lerkanidipinom ima postupni početak, kod hipertenzivnih bolesnika samo je rijetko uočena akutna hipotenzija s refleksnom tahikardijom.

Kao i kod drugih asimetričnih 1,4-dihidropiridina, antihipertenzivno djelovanje lerkanidipina uglavnom je uzrokovano njegovim (S)-enantiomerom.

Enalapril/lerkanidipin

Kombinacija ovih tvari ima aditivni antihipertenzivni učinak, više snižavajući krvni tlak od svake komponente posebno.

- Lercanil ACE 10 mg/10 mg

U fazi III pivotalnog, dvostruko slijepog, dodatnog kliničkog ispitivanja provedenog na 342 ispitanika koji nisu pokazali odgovor na lerkanidipin 10 mg (definiran kao SDKT 95-114 i SSKT 140-189 mmHg), smanjenje najniže razine sistemskog sistoličkog krvnog tlaka (SSKT) bilo je za 5,4 mmHg veće s kombinacijom enalapril 10 mg/lerkanidipin 10 mg nego sa samim lerkanidipinom 10 mg nakon 12 tjedana dvostruko slijepog liječenja (-7,7 mmHg u odnosu na -2,3 mmHg, p<0,001). TakoĎer je smanjenje najniže razine SDKT-a bilo za 2,8 mmHg veće kod primjene kombinacije u usporedbi s monoterapijom (-7,1 mmHg u odnosu na -4,3 mmHg, p<0,001). Stope odgovora bile su značajno veće kod kombinirane terapije nego kod monoterapije: 41% u odnosu na 24% (p< 0,001) za SSKT i 35% u odnosu na 24% (p=0,032) za SDKT. Kod značajno većeg postotka bolesnika na kombiniranoj terapiji došlo je do normalizacije SSKT-a (39% u odnosu na 22%, p<0,001) i SDKT-a (29% u odnosu na 19%, p=0,023) u usporedbi s bolesnicima na monoterapiji. U otvorenoj dugoročnoj fazi praćenja ovog istraživanja bila je dozvoljena titracija na kombinaciju enalapril 20 mg/lerkanidipin 10 mg ako je KT ostao >140/90 mmHg: do titracije je došlo kod 133/221 bolesnika i SDKT se normalizirao prilikom titracije kod 1/3 tih slučajeva.

- Lercanil ACE 20 mg/10 mg

U fazi III pivotalnog, dvostruko slijepog, dodatnog kliničkog ispitivanja provedenog na 327 ispitanika koji nisu pokazali odgovor na enalapril 20 mg (definiran kao SDKT 95-114 i SSKT 140-189 mm Hg), smanjenje najniže razine sistemskog sistoličkog krvnog tlaka (SSKT) bilo je značajno veće s kombinacijom enalapril 20 mg/lerkanidipin 10 mg nego s monoterapijom (-9,8 u odnosu na -6,7 mm Hg, p=0,013), kao i najniže razine sistemskog dijastoličkog krvnog tlaka (SDKT) (-9,2 u odnosu na -7,5 mm Hg, p=0,015). Stope odgovora nisu bile značajno veće kod kombinirane terapije nego kod monoterapije (53% u odnosu na 43%, p=0,076 za SDKT i 41% u odnosu na 33%, p=0,116 za SSKT), a kod neznačajno većeg postotka bolesnika na kombiniranoj terapiji došlo je do normalizacije SDKT-a (48% u odnosu na 37%, p=0,055) i SSKT-a (33% u odnosu na 28%, p=0,325) u usporedbi s bolesnicima na monoterapiji. Ne postoje usporedivi podaci s kombinacijom enalapril 20 mg/lerkanidipin 20 mg.

Nisu zabilježene farmakokinetičke interakcije kod istodobne primjene enalaprila i lerkanidipina.

Farmakokinetika enalaprila

Apsorpcija

Peroralno primijenjen enalapril brzo se apsorbira, uz vršne koncentracije enalaprila u serumu koje se postižu unutar jednog sata. Na temelju koncentracija u urinu, opseg apsorpcije enalaprila iz peroralno primijenjenog enalaprilmaleata je oko 60%. Na apsorpciju peroralno primijenjenog enalaprila ne utječe prisutnost hrane u probavnom traktu.

Distribucija

Nakon apsorpcije, peroralno primijenjeni enalapril brzo se i opsežno hidrolizira u enalaprilat, snažan inhibitor enzima angiotenzin-konvertaze. Vršne koncentracije enalaprilata u serumu pojavljuju se približno oko 4 sata nakon peroralno primijenjene doze enalaprilmaleata. Efektivno poluvrijeme akumulacije enalaprilata nakon višekratnih doza peroralnog enalaprila je 11 sati. Kod osoba s urednom funkcijom bubrega, ravnotežna koncentracija enalaprilata postignuta je nakon četiri dana liječenja.

U rasponu koncentracija koje su terapijski relevantne, vezanje enalaprilata na bjelančevine u ljudskoj plazmi ne prelazi 60%.

Biotransformacija

Osim konverzije u enalaprilat, nema dokaza o značajnom metabolizmu enalaprila.

Eliminacija

Enalaprilat se izlučuje prvenstveno putem bubrega. Glavne komponente u urinu su enalaprilat, koji iznosi oko 40% doze, i nepromijenjeni enalapril (oko 20%).

Oštećenje funkcije bubrega

Izloženost enalaprilu i enalaprilatu povećana je kod bolesnika s insuficijencijom bubrega. Kod bolesnika s blagom do umjerenom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina 40-60 ml/min), nakon primjene doze od 5 mg jednom dnevno, AUC enalaprilata u stanju dinamičke ravnoteže bio je dvostruko veći nego kod bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Kod teškog oštećenja funkcije bubrega (klirens kreatinina 30 ml/min), AUC je bio povećan oko 8 puta. Efektivni poluvijek enalaprilata nakon primjene višestrukih doza enalaprilmaleata kod ove je razine insuficijencije funkcije bubrega produljeno, a postizanje stanja dinamičke ravnoteže je odgoĎeno (vidjeti dio 4.2.). Enalaprilat se može ukloniti iz opće cirkulacije hemodijalizom. Hemodijalizni klirens je 62 ml/min.

Dojenje

Nakon primjene jednokratne peroralne doze od 20 mg kod pet žena poslije poroda, prosječna vršna razina enalaprila u mlijeku bila je 1,7 µg/l (u rasponu od 0,54 do 5,9 µg/l) 4 do 6 sati nakon primjene doze. Prosječna vršna razina enalaprilata bila je 1,7 µg/l (u rasponu od 1,2 do 2,3 µg/l); vršne koncentracije pojavile su se u različito vrijeme tijekom razdoblja od 24 sata. Koristeći podatke o

604926482295 H A L vršnim razinama u mlijeku, procijenjeni maksimalni unos isključivo dojenog djeteta bio bi oko 0,16 % M E D

18 08 - 06 - 2022

majčine doze prilagoĎene tjelesnoj težini. Žena koja je uzimala peroralno enalapril 10 mg dnevno tijekom 11 mjeseci imala je vršne koncentracije enalaprila u mlijeku od 2 µg/l 4 sata nakon primjene doze i vršne razine enalaprilata od 0,75 µg/l oko 9 sati nakon primjene doze. Ukupna količina enalaprila i enalaprilata izmjerena u mlijeku tijekom razdoblja od 24 sata bila je 1,44 µg/l odnosno 0,63 µg/l mlijeka. Razine enalaprilata u mlijeku bile su nemjerljive (<0,2 µg/l) 4 sata nakon primjene jednokratne doze enalaprila 5 mg kod jedne majke i 10 mg kod dviju majki; razine enalaprila nisu odreĎivane.

Farmakokinetika lerkanidipina

Apsorpcija

Lerkanidipin se u potpunosti apsorbira nakon peroralne primjene i vršne koncentracije u plazmi postižu se nakon otprilike 1,5 - 3 sata.

Dva enantiomera lerkanidipina pokazuju sličan profil razine u plazmi: vrijeme do postizanja vršne koncentracije u plazmi je jednako i vršna koncentracija u plazmi i AUC su prosječno 1,2 puta viši kod (S)-enantiomera. Poluvijek eliminacije dvaju enantiomera u biti je jednak. Nije uočena interkonverzija dva enantiomera "in vivo".

Zbog opsežnog metabolizma prvog prolaza kroz jetru, apsolutna bioraspoloživost peroralno primijenjenog lerkanidipina koji nije uzet natašte je oko 10%. MeĎutim, bioraspoloživost nakon peroralne primjene natašte kod zdravih dobrovoljaca je smanjena na 1/3.

Raspoloživost lerkanidipina nakon peroralne primjene povećava se 4 puta kad se uzme do 2 sata nakon obroka bogatog masnoćama. Zbog toga lijek treba uzimati prije jela.

Distribucija

Distribucija iz plazme u tkiva i organe brza je i opsežna.

Stupanj vezanja lerkanidipina na bjelančevine u plazmi prelazi 98%. Budući da su razine bjelančevina u plazmi snižene kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre, slobodna frakcija lijeka može biti viša.

Biotransformacija

Lerkanidipin se opsežno metabolizira posredstvom CYP3A4; ishodišne tvari ne nalaze se ni u urinu niti u stolici. Lerkanidipin se pretežno konvertira u neaktivne metabolite i oko 50% doze izlučuje se u urinu.

In vitro pokusi s humanim mikrosomima jetre pokazali su da lerkanidipin pokazuje blagu inhibiciju dva enzima CYP3A4 i CYP2D6 kod koncentracija koje su 160 i 40 puta više od vršnih koncentracija u plazmi postignutih nakon primjene doze od 20 mg.

Nadalje, ispitivanja interakcije kod ljudi pokazala su da lerkanidipin ne utječe na koncentracije midazolama u plazmi, tipičnog supstrata CYP3A4, niti metoprolola, tipičnog supstrata CYP2D6. Zbog toga se u terapijskim dozama ne očekuje da će lerkanidipin inhibirati biotransformaciju lijekova metaboliziranim s CYP3A4 ili CYP2D6.

Eliminacija

Do eliminacije prvenstveno dolazi biotransformacijom.

Izračunat je srednji terminalni poluvijek eliminacije od 8-10 sati i, zbog snažnog vezanja na lipidne membrane, terapijsko djelovanje traje 24 sata. Nije uočena akumulacija nakon ponovljene primjene.

Linearnost/nelinearnost

Peroralna primjena lerkanidipina dovodi do koncentracija u plazmi koje nisu izravno proporcionalne

604926483258 H A L dozi (nelinearna kinetika). Nakon primjene doza od 10, 20 ili 40 mg, vršne koncentracije u plazmi bile M E D

19 08 - 06 - 2022

60492649815830

su u omjeru 1:3:8, a područja ispod krivulje koncentracije u plazmi/vrijeme u omjeru od 1:4:18, što upućuje na progresivno zasićenje metabolizma prvog prolaza kroz jetru. U skladu s tim, raspoloživost se povećava s povećanjem doze.

Posebne populacije

Dokazano je da je farmakokinetika lerkanidipina kod starijih bolesnika i kod bolesnika s blago do umjereno oštećenom funkcijom jetre ili bubrega slična farmakokinetici uočenoj u općoj populaciji bolesnika. Kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega i bolesnika ovisnih o dijalizi utvrĎene su više koncentracije lijeka (oko 70%). Kod bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre sistemska bioraspoloživost lerkanidipina vjerojatno je povećana budući da se lijek normalno opsežno metabolizira u jetri.

Kombinacija enalapril/lerkanidipin

Potencijalna toksičnost fiksne kombinacije enalaprila i lerkanidipina ispitivana je na štakorima nakon oralne primjene tijekom 3 mjeseca i u dva ispitivanja genotoksičnosti. Ova kombinacija nije izmijenila toksikološki profil dviju pojedinačnih komponenti.

Za dvije pojedinačne komponente, enalapril i lerkanidipin, postoje sljedeći podaci.

Enalapril

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala. Ispitivanja reproduktivne toksičnosti upućuju na to da enalapril nema učinke na plodnost i reproduktivni potencijal štakora te da nije teratogen. U istraživanju u kojem su ženke štakora primale lijek prije parenja i tijekom gestacije, tijekom dojenja došlo je do povećanja učestalosti smrti mladunaca. Dokazano je da spoj prolazi kroz posteljicu i izlučuje se u mlijeko. Pokazalo se da inhibitori enzima angiotenzin-konvertaze, kao skupina, imaju štetne učinke na kasni fetalni razvoj, što ima za posljedicu fetalnu smrt i kongenitalne malformacije, koje posebno zahvaćaju lubanju. TakoĎer su prijavljeni fetotoksičnost, intrauterini zastoj rasta i otvoreni arterijski duktus. Smatra se da su ove razvojne anomalije djelomično posljedica izravnog djelovanja ACE inhibitora na fetalni sustav renin-angiotenzin i djelomično posljedica ishemije zbog maternalne hipotenzije i smanjenja krvnog protoka fetus-placenta i dotoka kisika/hranjivih tvari do fetusa.

Lerkanidipin

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti.

Relevantni učinci koji su uočeni u dugoročnim ispitivanjima na štakorima i psima bili su povezani, izravno ili neizravno, s poznatim učincima visokih doza kalcijevih antagonista, koji pretežno odražavaju pretjeranu farmakodinamičku aktivnost.

Liječenje lerkanidipinom nije imalo učinke na plodnost niti opći reproduktivni potencijal štakora, ali u visokim dozama izazvalo je pred- i postimplantacijske gubitke i zastoj u fetalnom razvoju. Nije bilo dokaza o teratogenom djelovanju kod štakora i kunića, meĎutim, za druge dihidropiridine utvrĎeno je da su teratogeni za životinje. Lerkanidipin je uzrokovao distociju kad je primijenjen u visokim dozama (12 mg/kg/dan) tijekom poroda.

Distribucija lerkanidipina i/ili njegovih metabolita kod gravidnih životinja i njihovo izlučivanje u mlijeko nisu ispitivani.

Jezgra:

60492649815830

laktoza hidrat

celuloza, mikrokristalična natrijev škroboglikolat, vrste A povidon K30

natrijev hidrogenkarbonat magnezijev stearat

Ovojnica: hipromeloza 5 cP

titanijev dioksid (E171) talk

makrogol 6000

Nije primjenjivo.

2 godine

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage. Čuvati na temperaturi ispod 25°C.

Poliamid-aluminij-PVC/aluminij blister

28 (2x14) tableta u PA/Al/PVC/Al blisteru, u kutiji

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Lercanil ACE je fiksna kombinacija ACE inhibitora (enalaprila) i blokatora kalcijevih kanala (lerkanidipina), dva lijeka za snižavanje krvnog tlaka.

Lercanil ACE se koristi za liječenje povišenog krvnog tlaka (hipertenzije) kod odraslih bolesnika kod kojih krvni tlak nije odgovarajuće kontroliran samo lerkanidipinom 10 mg. Ovaj lijek ne treba koristiti za početno liječenje hipertenzije.

Nemojte uzimati Lercanil ACE

- ako ste alergični (preosjetljivi) na enalaprilmaleat ili lerkanidipinklorid ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

- ako ste ikada imali alergijsku reakciju na vrstu lijeka sličnu onima koji su sadržani u ovom lijeku, npr. lijekovi koji se zovu ACE inhibitori ili blokatori kalcijevih kanala.

- ako ste ikada imali oticanje lica, usana, usta, jezika ili grla, što je uzrokovalo poteškoće s gutanjem ili disanjem (angioedem), a nakon uzimanja lijekova poznatih kao ACE inhibitori ili zbog nepoznatog razloga ili zbog nasljednog poremećaja.

- ako ste uzimali ili trenutno uzimate sakubitril/valsartan, koji se koristi za liječenje jedne vrste dugoročnog (kroničnog) zatajivanja srca u odraslih, jer je u tom slučaju povećan rizik od angioedema (naglo oticanje potkožnog tkiva na području kao što je vrat).

- ako imate šećernu bolest ili oštećenu bubrežnu funkciju i liječite se lijekom za snižavanje krvnog tlaka koji sadrži aliskiren.

- ako ste trudni više od tri mjeseca. (Dobro je izbjegavati Lercanil ACE i u ranoj trudnoći – pogledajte dio o trudnoći).

- ako bolujete od odreĎenih bolesti srca: - otežan protok krvi iz srca

- neliječeno zatajivanje srca

- nestabilna angina pektoris (nelagoda u prsima koja se dogaĎa pri mirovanju ili koja se postupno pojačava)

- ako ste u posljednjih mjesec dana preboljeli srčani udar. - ako imate tešku bolest jetre.

- ako imate teške probleme s bubrezima, ili ako ste podvrgnuti dijalizi.

- ako uzimate lijekove koji su inhibitori jetrenog metabolizma, kao što su: - lijekovi protiv gljivičnih bolesti (kao što su ketokonazol ili itrakonazol).

- makrolidni antibiotici (kao što su eritromicin, troleandomicin, klaritromicin). - antivirusni lijekovi (kao što je ritonavir).

- ako uzimate lijek ciklosporin (koji se koristi nakon transplantacije radi sprječavanja odbacivanja organa).

- s grejpom ili sokom od grejpa.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Lercanil ACE:

- ako imate niski krvni tlak (možete to primijetiti kao nesvjesticu ili omaglicu, osobito kada stojite).

- ako ste jako povraćali ili ste u zadnje vrijeme imali proljev. - ako ste na dijeti s ograničenim unosom soli.

- ako imate problema sa srcem.

- ako imate stanje koje zahvaća krvne žile u mozgu.

- ako imate problema s bubrezima (uključujući transplantaciju bubrega). To može dovesti do povišene razine kalija u Vašoj krvi, što može biti ozbiljno. Vaš će liječnik možda trebati prilagoditi Vašu dozu enalaprila ili nadzirati razinu kalija u Vašoj krvi.

- ako imate problema s jetrom.

- ako imate problema s krvlju, kao što je nizak broj ili nedostatak bijelih krvnih stanica (leukopenija, agranulocitoza), nizak broj trombocita (trombocitopenija) ili smanjeni broj crvenih krvnih stanica (anemija).

- ako bolujete od kolagenske bolesti krvnih žila (npr. lupus eritematosus, reumatoidni artritis ili skleroderma), ako ste na terapiji koja potiskuje Vaš imunološki sustav, ako uzimate lijekove alopurinol ili prokainamid, ili kombinaciju navedenih lijekova.

- ako ste bolesnik crne rase, trebali biste biti svjesni da bolesnici crne rase imaju povećani rizik od alergijskih reakcija s oticanjem lica, usana, jezika ili grla s poteškoćama u gutanju ili disanju tijekom uzimanja ACE inhibitora.

- ako bolujete od dijabetesa. Trebate kontrolirati Vašu krv radi niske razine glukoze u krvi, osobito tijekom prvog mjeseca liječenja. Razina kalija u Vašoj krvi takoĎer može biti viša.

- ako uzimate dodatke kalija, lijekove koji štede kalij ili zamjene za soli koje sadrže kalij. - ako imate više od 70 godina.

- ako imate preosjetljivost na neke šećere (laktoza).

Ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova, rizik od angioedema može biti povećan: - racekadotril, koji se koristi za liječenje proljeva

- lijekove koji se koriste za sprječavanje odbacivanja presaĎenih organa i za liječenje raka (npr.

temsirolimus, sirolimus, everolimus)

- vildagliptin, koji se koristi za liječenje šećerne bolesti

Ako uzimate bilo koji od lijekova navedenih u nastavku, koji se koriste za liječenje visokog krvnog tlaka:

- blokator angiotenzin II receptora (ARB) (nazivaju se i sartanima – primjerice valsartan,

telmisartan, irbesartan), osobito ako imate bubrežne tegobe povezane sa šećernom bolešću. - aliskiren.

Liječnik Vam može provjeravati bubrežnu funkciju, krvni tlak i količinu elektrolita (npr. kalija) u krvi u redovitim intervalima.

Pogledajte takoĎer informaciju u podnaslovu „Nemojte uzimati Lercanil ACE“.

Ako planirate imati zahvat

Ako ćete se podvrći bilo kojem od sljedećih zahvata, recite Vašem liječniku da uzimate Lercanil ACE: - kirurško liječenje ili primanje anestetika (i kod zubara)

- postupak pod nazivom LDL afereza, kojim se pomoću aparata odstranjuje kolesterol iz Vaše

krvi

- desenzibilizacijsko liječenje, postupak kojim se smanjuju učinci alergije na ubode pčele ili ose

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek (vidjeti dio Trudnoća, dojenje i plodnost).

Djeca i adolescenti

Sigurnost i djelotvornost u djece u dobi do 18 godina nije ustanovljena.

Drugi lijekovi i Lercanil ACE

Lercanil ACE ne smije se uzimati s odreĎenim lijekovima.

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući one koje ste nabavili bez recepta. To je zato što kad se Lercanil ACE uzima s drugim lijekovima, učinak Lercanila ACE ili drugog lijeka može biti promijenjen, ili se mogu češće pojaviti odreĎene nuspojave.

Osobito obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova: - druge lijekove za snižavanje krvnog tlaka.

- nadomjeske kalija (uključujući nadomjeske soli), diuretike koji štede kalij i druge lijekove koji

mogu povećati količinu kalija u krvi (npr. trimetoprim i kotrimoksazol za bakterijske

infekcije; ciklosporin, imunosupresijski lijek koji se koristi za sprječavanje odbacivanja

presaĎenih organa; i heparin, koji se koristi za razrjeĎivanje krvi radi sprječavanja nastanka

krvnih ugrušaka). Pogledajte „Nemojte uzimati Lercanil ACE“. - litij (lijek koji se koristi za liječenje odreĎenih vrsta depresije).

- lijekove za liječenje depresije pod nazivom „triciklički antidepresivi“. - lijekove za liječenje mentalnih problema pod nazivom „antipsihotici“.

- nesteroidne protuupalne lijekove, uključujući COX-2 inhibitore (lijekovi koji smanjuju upalu i

bol).

- odreĎene lijekove za liječenje boli i artritisa koji sadrže zlato.

- odreĎene lijekove za liječenje kašlja, prehlade ili za smanjivanje tjelesne težine pod nazivom

„simpatomimetici“.

- lijekove za liječenje šećerne bolesti (uključujući oralne antidijabetike i inzulin). - astemizol ili terfenadin (lijekovi za liječenje alergije).

- amiodaron, kinidin ili sotalol (lijekovi za liječenje brzih otkucaja srca). - fenitoin, fenobarbital ili karbamazepin (lijekovi za liječenje epilepsije). - rifampicin (lijek za liječenje tuberkuloze).

- digoksin (lijek za liječenje srčanih problema). - midazolam (lijek za nesanicu).

- beta-blokatore, npr. metoprolol (lijekovi za liječenje visokog krvnog tlaka, zatajenja srca i

abnormalnog srčanog ritma).

- cimetidin (više od 800 mg, lijek za liječenje čira, probavnih tegoba ili žgaravice).

Nemojte uzimati Lercanil ACE ako ste uzimali ili trenutno uzimate sakubitril/valsartan, koji se koristi za liječenje jedne vrste dugoročnog (kroničnog) zatajivanja srca u odraslih, jer je u tom slučaju povećan rizik od angioedema (naglo oticanje potkožnog tkiva na području kao što je vrat).

Ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova, rizik od angioedema može biti povećan: - racekadotril, koji se koristi za liječenje proljeva

- lijekove koji se koriste za sprječavanje odbacivanja presaĎenih organa i za liječenje raka (npr.

temsirolimus, sirolimus, everolimus

- vildagliptin, koji se koristi za liječenje šećerne bolesti

Liječnik će Vam možda morati promijeniti dozu i/ili poduzeti druge mjere opreza:

- ako uzimate neki blokator angiotenzin II receptora (ARB) ili aliskiren (vidjeti takoĎer

informacije pod naslovima “Nemojte uzimati Lercanil ACE” i “Upozorenja i mjere opreza”)

Lercanil ACE s hranom, pićem i alkoholom

- Lercanil ACE treba uzeti barem 15 minuta prije doručka.

- Obrok bogat masnoćama značajno podiže razinu lijeka u krvi.

- Alkohol može pojačati djelovanje Lercanila ACE. Nemojte konzumirati alkohol tijekom

liječenja Lercanilom ACE.

- Lercanil ACE se ne smije uzimati s grejpom ili sokom od grejpa jer to može pojačati njegov

učinak na snižavanje tlaka (vidjeti „Nemojte uzimati Lercanil ACE“).

Trudnoća, dojenje i plodnost

Trudnoća i plodnost

Morate reći svom liječniku ako mislite da ste trudni (ili biste mogli biti trudni). Liječnik će Vam obično savjetovati da prestanete uzimati Lercanil ACE prije nego što zatrudnite ili čim saznate da ste trudni, te da uzmete drugi lijek umjesto ovog lijeka. Lercanil ACE se ne preporučuje tijekom trudnoće i ne smije se uzimati ako ste trudni više od tri mjeseca budući da može ozbiljno naškoditi Vašem djetetu ako se koristi nakon trećeg mjeseca trudnoće.

Dojenje

Lercanil ACE se ne bi smio uzimati tijekom dojenja.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ako s ovim lijekom razvijete omaglicu, slabost ili omamljenost, nemojte upravljati vozilima ili strojevima.

Lercanil ACE sadrži laktozu i natrij

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Odrasli

Osim ako Vam liječnik nije propisao drukčije, preporučena doza je jedna tableta jednom dnevno u isto vrijeme svakog dana. Tabletu treba po mogućnosti uzeti ujutro najmanje 15 minuta prije doručka. Tablete treba progutati cijele s vodom. Vidjeti „Lercanil ACE s hranom, pićem i alkoholom“.

Bolesnici s problemima s bubrezima/stariji

Vašu dozu lijeka će odrediti Vaš liječnik, ovisno o tome koliko dobro rade Vaši bubrezi.

Ako uzmete više Lercanila ACE nego što ste trebali

Nemojte prekoračiti propisanu dozu. Ako ste uzeli dozu veću od propisane, obavijestite Vašeg liječnika ili odmah otiĎite u bolnicu. Uzmite pakiranje lijeka sa sobom. Prekoračenje ispravne doze može dovesti do prekomjernog sniženja krvnog tlaka, kao i nepravilnih ili ubrzanih otkucaja srca.

Ako ste zaboravili uzeti Lercanil ACE

- Ako zaboravite uzeti tabletu, preskočite propuštenu dozu. - Sljedeću dozu uzmite kao i obično.

- Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Lercanil ACE

Nemojte prestati uzimati ovaj lijek osim ako Vam Vaš liječnik to ne savjetuje.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće pojaviti kod svakoga. Sljedeće se nuspojave mogu pojaviti s ovim lijekom:

Neke nuspojave mogu biti ozbiljne.

Ako se dogodi bilo što od sljedećeg, odmah o tome obavijestite liječnika:

- alergijske reakcije s oticanjem lica, usana, jezika ili grla koje mogu uzrokovati poteškoće u

disanju ili gutanju.

Pri započinjanju liječenja ovim lijekom možete doživjeti nesvjesticu, omaglicu ili zamagljeni vid; to je uzrokovano naglim sniženjem krvnog tlaka te ako se ovo dogodi, pomoći će da legnete. Ako ste zabrinuti, obratite se svom liječniku.

Nuspojave uočene tijekom primjene ovog lijeka

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba): - kašalj

- omaglica, glavobolja

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

- promijenjeni nalaz krvnih pretraga kao što je smanjeni broj krvnih pločica - povišena razina kalija u krvi

- nervoza (anksioznost)

- osjećaj omaglice pri ustajanju, vrtoglavica

- brzi otkucaji srca, brzi ili nepravilni otkucaji srca (palpitacije)

- iznenadno crvenilo Vašeg lica, vrata ili gornjeg dijela prsišta (navale crvenila), niski krvni tlak - abdominalna bol, zatvor, mučnina

- povišene razine jetrenih enzima - crvenilo kože

- bol u zglobovima

- povećana učestalost mokrenja

- osjećaj slabosti, umora, osjećaj vrućine, oticanje gležnjeva

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba): - anemija

- alergijske reakcije

- zvonjava u ušima (tinitus) - nesvjestica

- suho grlo, bol u grlu

- probavne smetnje, osjećaj slanosti na jeziku, proljev, suha usta, oticanje desni

- alergijska reakcija s oticanjem lica, usana, jezika ili grla, s otežanim gutanjem ili disanjem, kožni osip, koprivnjača

- dizanje noću radi mokrenja, stvaranje velike količine mokraće

- impotencija

Dodatne nuspojave uočene kod primjene samog enalaprila ili samog lerkanidipina

Enalapril

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba): Zamagljen vid, osjećaj omaglice, slabosti ili mučnine, te kašalj

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

Depresija, glavobolja, nesvjestica, bol u prsištu, ošamućenost zbog niskog krvnog tlaka, promjene srčanog ritma, brzi otkucaji srca, angina pektoris (pritisak i bol u prsištu), otežano disanje, promjena osjeta okusa, povećana razina kreatinina u krvi (otkriva se testovima iz krvi), visoka razina kalija u krvi, proljev, bol u abdomenu, umor, osip, alergijska reakcija s oticanjem lica, usnica, jezika ili grla, s otežanim gutanjem ili disanjem

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

Anemija (uključujući aplastičnu i hemolitičku anemiju), iznenadni pad krvnog tlaka pri ustajanju, smetenost, nervoza, nesanica ili pospanost, osjećaj bockanja ili utrnulosti kože, srčani udar (moguće zbog vrlo niskog krvnog tlaka u odreĎenih rizičnih bolesnika, uključujući i one koji imaju probleme s cirkulacijom krvi u srcu ili mozgu), moždani udar (moguće zbog vrlo niskog krvnog tlaka u odreĎenih rizičnih bolesnika), curenje nosa, grlobolja i promuklost, pritisak u prsištu povezan s astmom, usporeno kretanje hrane kroz crijeva (ileus), upala gušterače, povraćanje, loša probava, zatvor, nadraženost želuca, suha usta, čir, gubitak teka (anoreksija), svrbež ili koprivnjača, gubitak kose, oštećenje funkcije bubrega, zatajenje bubrega, pojačano znojenje, povećane razine bjelančevina u mokraći, grčevi u mišićima, opće loše osjećanje (malaksalost), visoka temperatura (vrućica), niska razina šećera ili natrija u krvi, visoke razine uree u krvi, navale crvenila, brzi ili nepravilni otkucaji srca (palpitacije), vrtoglavica, zvonjava u ušima (tinitus), impotencija.

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

Promijenjeni nalaz krvnih pretraga kao što je smanjeni broj bijelih krvnih stanica, smanjena funkcija koštane srži, autoimune bolesti, neobični snovi ili problemi sa spavanjem, Raynaudov fenomen (kad Vaše ruke ili stopala mogu postati vrlo hladni i bijeli zbog slabog protoka krvi), upala sluznice nosa, upala pluća, problemi s jetrom kao što su smanjena funkcija jetre, upala jetre, žutica (žuta boja kože ili očiju), visoke razine jetrenih enzima ili bilirubina (mjereno u krvi), eritema multiforme (crvene mrlje raznih oblika na koži), Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza (ozbiljno kožno stanje gdje je prisutno crvenilo i ljuštenje kože, stvaranje mjehura ili otvorenih rana), eksfolijativni dermatitis/eritroderma (teški kožni osip s odvajanjem gornjeg od donjeg sloja kože ili ljuštenjem), pemfigus (mali mjehuri ispunjeni tekućinom na koži), smanjena količina mokraće, povećanje grudi u muškaraca (ginekomastija), povećane žlijezde na vratu, u pazuhu ili u preponama, akumulacija tekućine ili drugih tvari u plućima (vidljivo na rentgenu pluća), upala obraza, desni, jezika, usnica, grla.

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba): - oticanje stjenke crijeva (angioedem crijeva)

Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Pretjerano stvaranje antidiuretskog hormona, što uzrokuje zadržavanje tekućine i dovodi do slabosti, umora ili konfuzije.

Prijavljena je skupina simptoma koja može uključivati neke ili sve sljedeće simptome: vrućica. Upala krvnih žila (serozitis/vaskulitis), mišićna bol (mialgija/miozitis), bol u zglobovima (artralgija/artritis). Mogu se pojaviti osip, fotoosjetljivost ili druge promjene na koži.

Lerkanidipin

Neke nuspojave mogu biti ozbiljne.

Ako se dogodi bilo što od sljedećeg, odmah o tome obavijestite liječnika:

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba)

Angina pektoris (stezanje u prsima zbog nedovoljnog dotoka krvi u srce), alergijske reakcije (simptomi uključuju svrbež, osip, koprivnjaču), nesvjestica.

Bolesnici s već postojećom anginom pektoris, mogu osjetiti povećanu učestalost, trajanje ili jačinu ovih napadaja s grupom lijekova u koju pripada lerkanidipin. Zabilježeni su izolirani slučajevi srčanog udara.

Ostale moguće nuspojave:

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba): glavobolja, ubrzan rad srca, osjećaj brzog ili neujednačenog rada srca (palpitacije), naglo crvenilo lica, vrata ili gornjeg dijela prsišta (navale crvenila), oticanje gležnjeva.

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba): omaglica, pad krvnog tlaka, žgaravica, mučnina, bolovi u želucu, kožni osip, svrbež, bolovi u mišićima, mokrenje povećanih količina mokraće, osjećaj slabosti ili umora.

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba): pospanost, povraćanje, proljev, koprivnjača, češće mokrenje, bolovi u prsima.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka): oticanje desni, promjene funkcije jetre (otkriva se testovima iz krvi), zamućena tekućina (kada se dijaliza izvodi putem cijevi u vašem trbuhu), oticanje lica, usana, jezika ili grla što može uzrokovati poteškoće u disanju ili gutanju.

Ako bilo koja nuspojava postane ozbiljna, ili ako primijetite bilo koju nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi, obavijestite svog liječnika ili ljekarnika. Možete se obratiti svom liječniku ili ljekarniku za više informacija o nuspojavama. Oboje imaju potpuniji popis nuspojava.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti i vlage. Ne čuvati na temperaturi iznad 25°C.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Lercanil ACE sadrži

Djelatne tvari su enalaprilmaleat i lerkanidipinklorid.

Svaka filmom obložena tableta sadrži 10 mg enalaprilmaleata (što odgovara 7,64 mg enalaprila) i 10 mg lerkanidipinklorida (što odgovara 9,44 mg lerkanidipina).

Pomoćne tvari su:

Jezgra: laktoza hidrat, mikrokristalična celuloza, natrijev škroboglikolat vrste A, povidon K30, natrijev hidrogenkarbonat, magnezijev stearat.

Ovojnica: hipromeloza 5 cP, titanijev dioksid (E171), talk, makrogol 6000.

Kako Lercanil ACE izgleda i sadržaj pakiranja

Lercanil ACE 10 mg/10 mg tablete su bijele, okrugle, bikonveksne filmom obložene tablete promjera 8,5 mm.

28 (2x14) tableta u PA/Al/PVC/Al blisteru, u kutiji

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja

Berlin-Chemie Menarini Hrvatska d.o.o. Horvatova 80/A

10020 Zagreb

Proizvođač

RECORDATI Industria Chimica e Farmaceutica S.p.A. Via Matteo Civitali 1 – I-20148

Milano, Italija

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u lipnju 2022.