Leponex 100 mg tablete

Liječenje shizofrenije rezistentne na terapiju

Leponex je indiciran u liječenju bolesnika sa shizofrenijom rezistentnom na terapiju te u bolesnika sa shizofrenijom koji na druge antipsihotičke lijekove, uključujući atipične antipsihotike imaju teške, neurološke nuspojave rezistentne na simptomatsku terapiju.

Terapijska rezistencija se definira kao izostanak zadovoljavajućeg kliničkog poboljšanja unatoč uporabi odgovarajućih doza najmanje dvaju antipsihotičkih lijekova, uključujući jedan atipični antipsihotik, a propisani su u odgovarajućem trajanju.

Psihoza kod Parkinsonove bolesti

Leponex je takoĎer indiciran u psihotičnim poremećajima u bolesnika s Parkinsonovom bolešću, u slučajevima gdje standardna terapija nije imala učinka.

Doziranje

Doziranje je potrebno individualno prilagoditi. Za svakog bolesnika potrebno je koristiti najniţu učinkovitu dozu. Za postizanje potrebne doze mogu se koristiti Leponex tablete različite jačine. Potrebna je oprezna titracija i raspored doziranja s podijeljenim dozama kako bi se rizici od hipotenzije, napadaja i sedacije sveli na najmanju moguću mjeru.

UvoĎenje terapije Leponexom mora biti ograničeno na one bolesnike koji imaju ≥3500/mm3 bijelih krvnih stanica (3,5x109/l) i ≥2000/mm3 (2,0x109/l) neutrofila, i unutar su standardiziranih normalnih granica.

Prilagodba doze indicirana je u bolesnika koji uzimaju lijekove koji imaju farmakodinamičke i farmakokinetičke interakcije s Leponexom, kao što su benzodiazepini ili selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (vidjeti dio 4.5.).

Prijelaz s prethodne terapije antipsihoticima na Leponex

Općenito se preporučuje da se Leponex ne smije uzimati u kombinaciji s drugim antipsihoticima. Kada je potrebno započeti liječenje Leponexom u bolesnika koji već uzimaju druge oralne antipsihotike, preporučuje se prvo prekinuti primjenu drugog antipsihotika postupnim smanjivanjem doze.

Preporučuje se sljedeće doziranje:

Bolesnici sa shizofrenijom rezistentnom na terapiju

Početna doza

6049264117156 12,5 mg jedanput ili dvaput prvog dana, a zatim 25 mg jedanput ili dvaput drugog dana. Ako je

podnošljivost dobra, dnevna doza moţe se polagano povećavati dodatkom od 25 mg do 50 mg, da bi se postigla razina doze od 300 mg na dan unutar 2 do 3 tjedna. Nakon toga, po potrebi, dnevna doza se moţe dalje povećavati dodatkom od 50 do 100 mg u polutjednim, ili po mogućnosti, u tjednim intervalima.

Područje terapijske doze

U većine bolesnika antipsihotična djelotvornost moţe se očekivati s dozom od 200 do 450 mg na dan, podijeljenom u nekoliko doza. Ukupna dnevna doza moţe se nejednoliko podijeliti, tako da se najveći dio uzima prije spavanja.

Maksimalna doza

Za postizanje potpunog učinka liječenja manji broj bolesnika moţe zahtijevati veće doze, pa se u tom slučaju dopušta uz postupno razumno povećavanje (ono koje ne prelazi 100 mg) sve do 900 mg na dan. MeĎutim, pri dozama iznad 450 mg na dan potrebno je uzeti u obzir povećanu mogućnost nuspojava (osobito napadaja).

Doza održavanja

Nakon postizanja maksimalnog terapijskog učinka, u mnogih bolesnika učinak se moţe učinkovito odrţavati niţim dozama. Stoga se preporučuje paţljiva titracija doze na niţe. Liječenje je potrebno odrţavati tijekom najmanje 6 mjeseci. Ako dnevna doza ne prelazi 200 mg, moţe se dati i odjednom navečer.

Prekid terapije

U slučaju da je predviĎen završetak liječenja Leponexom, preporučuje se postupno smanjenje doze tijekom 1-2 tjedna. Ako je potreban nagli prekid liječenja (npr. zbog leukopenije), mora se paţljivo pratiti bolesnika zbog moguće ponovne pojave psihotičnih simptoma i simptoma ustezanja, kao što su pojačano znojenje, glavobolja, mučnina, povraćanje i proljev (vidjeti dio 4.4.).

Ponovno započinjanje terapije

U bolesnika, u kojih je prošlo više od 2 dana nakon uzimanja zadnje doze Leponexa, liječenje je potrebno ponovno započeti s 12,5 mg primijenjenim jedanput ili dvaput prvog dana. Ako se ova doza dobro podnosi, moguće je provoditi titriranje doze do terapijske razine brţe od inače preporučenog titriranja za započinjanje liječenja. MeĎutim, svakom bolesniku koji je prethodno imao respiratorni ili srčani arest s početnim doziranjem (vidjeti dio 4.4.), ali ga je nakon toga bilo moguće uspješno titrirati do terapijske doze, ponovnu titraciju mora se provoditi uz krajnji oprez.

Psihotični poremećaji koji se javljaju tijekom Parkinsonove bolesti, u slučajevima gdje standardna terapija nije imala učinka

Početak terapije

Početna doza ne smije prelaziti 12,5 mg dnevno i treba biti uzeta navečer. Povećanje sljedeće doze smije biti 12,5 mg, s maksimalno 2 povećanja u tjednu do maksimalno 50 mg. Doza od 50 mg se smije postići tek na kraju drugog tjedna. Preporučljivo je da se ukupna dnevna doza uzima odjednom navečer.

Raspon terapijske doze

Srednja, djelotvorna doza je obično izmeĎu 25 i 37,5 mg dnevno. U slučajevima gdje nema zadovoljavajućeg terapijskog učinka kroz tjedan dana s dozom od 50 mg, doza se moţe paţljivo povećavati i to po 12,5 mg tjedno.

Maksimalna doza

Dnevna doza od 50 mg se smije povećavati samo u iznimnim slučajevima, a maksimalna doza od 100 mg dnevno ne smije se nikada premašiti.

6049264288979 Povećanja doza moraju biti ograničena ili odgoĎena u slučaju pojave ortostatske hipotenzije, prekomjerne sedacije ili konfuzije. Tijekom prvih tjedana liječenja potrebno je kontrolirati krvni tlak.

60492649815830

Doza održavanja

Kad doĎe do potpunog izostanka psihotičkih simptoma u trajanju od najmanje 2 tjedna, moguće je povišenje doza antiparkinsonika ako je isto indicirano na osnovu motoričkog stanja bolesnika. Ako ovaj pristup rezultira ponovnim vraćanjem psihotičkih simptoma, doza Leponexa se moţe dalje povećavati za 12,5 mg tjedno sve do, maksimalno, 100 mg dnevno, uzetih u jednoj ili dvije podijeljene doze (vidjeti gore).

Završetak terapije

Kod završetka terapije preporuča se postupno smanjenje dnevne doze za 12,5 mg, kroz razdoblje od najmanje jednog tjedna (preporuča se tijekom dva tjedna).

Terapija se mora odmah prekinuti u slučajevima neutropenije ili agranulocitoze (vidjeti dio 4.4.). U ovim situacijama, potrebno je paţljivo psihijatrijsko motrenje bolesnika budući da se simptomi mogu vratiti vrlo brzo.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre moraju oprezno uzimati Leponex, uz redovno praćenje testova jetrene funkcije (vidjeti dio 4.4.).

Pedijatrijska populacija

Nisu provedena pedijatrijska ispitivanja. Sigurnost primjene i djelotvornost Leponexa u djece i adolescenata mlaĎih od 16 godina nisu još utvrĎene. Ne smije se primjenjivati u ovoj skupini dok ne budu dostupni dodatni podaci.

Bolesnici u dobi od 60 i više godina

Preporučuje se započeti liječenje pri osobito niskoj dozi (12,5 mg koja se daju jedanput prvog dana), uz naknadna postupna povećanja doze ograničena na 25 mg/dan.

Način primjene

Leponex se primjenjuje kroz usta.

- preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. - bolesnici koji se nisu u mogućnosti podvrći redovitim hematološkim kontrolama.

- toksična ili idiosinkratična granulocitopenija/agranulocitoza u anamnezi (uz izuzetak

granulocitopenije/agranulocitoze zbog prethodno provedene kemoterapije) - agranulocitoza izazvana Leponexom u anamnezi.

- liječenje Leponexom ne smije se započeti istodobno s drugim tvarima koji imaju značajan potencijal za izazivanje agranulocitoze; istodobna primjena depo antipsihotika se ne preporučuje.

- oslabljena funkcija koštane srţi. - nekontrolirana epilepsija.

- alkoholna i druge toksične psihoze, intoksikacija lijekovima, komatozna stanja. - cirkulatorni kolaps i/ili depresija SZŠ-a bilo kojeg uzroka.

- teški bubreţni ili srčani poremećaji (npr. miokarditis).

- aktivna bolest jetre povezana s mučninom, anoreksijom ili ţuticom, progresivna bolest jetre, zatajenje jetre.

- paralitički ileus.

Agranulocitoza

4

Leponex moţe prouzročiti agranulocitozu. Incidencija agranulocitoze i stopa smrtnosti u onih koji su razvili agranulocitozu je značajno pala nakon uvoĎenja praćenja broja bijelih krvnih stanica i apsolutnog broja neutrofila. Sljedeće mjere opreza su stoga obavezne i potrebno ih je provoditi u skladu sa sluţbenim preporukama.

Zbog rizika povezanih s Leponexom, njegova je primjena ograničena na bolesnike u kojih je indicirano liječenje navedeno u dijelu 4.1. i:

- koji u početku imaju normalne nalaze leukocita (broj bijelih krvnih stanica >3500/mm3 (3,5x109/l) i apsolutni broj neutrofila >2000/mm3 (2,0x109/l)) i

- u kojih je moguća redovita kontrola bijelih krvnih stanica i apsolutnog broja neutrofila (jedanput na tjedan tijekom prvih 18 tjedana, a zatim najmanje jednom u 4 tjedna. Kontrola se mora nastaviti za vrijeme trajanja liječenja te 4 tjedna nakon prestanka uzimanja Leponexa).

Prije početka liječenja klozapinom bolesnici trebaju napraviti krvne pretrage (vidjeti „agranulocitoza“) te im treba uzeti anamnezu i napraviti fizikalni pregled. Bolesnike koji u anamnezi imaju srčanu bolest ili nenormalne srčane nalaze prilikom fizikalnog pregleda potrebno je uputiti specijalistu radi provoĎenja drugih pretraga koje mogu uključivati EKG, a bolesnika se smije liječiti samo ako korist nadilazi rizik. Liječnik mora razmotriti izvoĎenje EKG-a prije liječenja.

8644113746Liječnici koji propisuju lijek moraju u potpunosti slijediti mjere sigurne primjene.

Prije početka liječenja, liječnik mora utvrditi, u skladu sa svojim najboljim saznanjem, da bolesnik nije prethodno imao hematološku nuspojavu na klozapin koja je zahtijevala prestanak uzimanja klozapina. Recepti se ne smiju davati za razdoblje dulje od razdoblja izmeĎu dviju krvnih pretraga.

Trenutačni prekid primjene Leponexa je obavezan ili ako je broj bijelih krvnih stanica manji od 3000/mm3 (3,0x109/l), ili ako je apsolutni broj neutrofila manji od 1500/mm3 (1,5x109/l), u bilo koje vrijeme tijekom liječenja Leponexom. Bolesnici u kojih je primjena Leponexa prekinuta ili zbog nedostatka bijelih krvnih stanica ili zbog nedostatka ukupnog broja neutrofila ne smiju ponovno uzimati Leponex.

Pri svakoj posjeti, bolesnike koji primaju Leponex potrebno je podsjetiti da se odmah obrate svom liječniku ako se počne razvijati bilo kakva infekcija. Osobita pozornost mora se posvetiti simptomima nalik gripi kao što su vrućica ili grlobolja te drugim znakovima infekcije, što moţe ukazivati na neutropeniju. Bolesnici i njihovi skrbnici moraju biti obaviješteni da u slučaju bilo kojeg od ovih simptoma trebaju odmah napraviti krvne pretrage. Liječnike koji propisuju lijek treba poticati na čuvanje zapisa krvnih pretraga bolesnika i na poduzimanje potrebnih koraka kako bi spriječili da ovi bolesnici u budućnosti ponovno uzmu lijek.

Bolesnici s anamnezom primarnih poremećaja koštane srţi smiju uzimati lijek samo ako korist nadmašuje rizik. Takve bolesnike prije liječenja Leponexom mora paţljivo pregledati hematolog.

Bolesnici s niskim brojem bijelih krvnih stanica zbog benigne etničke neutropenije zahtijevaju posebnu pozornost i liječenje Leponexom smije se započeti samo uz suglasnost hematologa.

Kontrola broja bijelih krvnih stanica i apsolutnog broja neutrofila

Unutar 10 dana prije početka terapije Leponexom mora se odrediti broj bijelih krvnih stanica i napraviti diferencijalna krvna slika, kako bi bili sigurni da će Leponex dobiti samo bolesnici s normalnim nalazom broja bijelih krvnih stanica i normalnim apsolutnim brojem neutrofila (broj bijelih krvnih stanica >3500/mm3 (3,5x109/l) i apsolutni broj neutrofila >2000/mm3 (2,0x109/l)). Nakon početka liječenja Leponexom broj bijelih krvnih stanica i apsolutni broj neutrofila mora se kontrolirati jedanput na tjedan tijekom 18 tjedana. Nakon toga kontrole se moraju provoditi najmanje svaka 4 tjedna.

Praćenje je potrebno nastaviti tijekom liječenja i 4 tjedna nakon završetka primjene Leponexa ili dok ne

604926483026 H A L M 38319711812335 doĎe do hematološkog oporavka (vidjeti „Nizak broj bijelih krvnih stanica i neutrofila“ u nastavku). E D

60492649815830

Prigodom svakog pregleda bolesnika se mora podsjetiti da se na prve znakove bilo kakve infekcije, vrućice, upale grla ili simptoma nalik gripi odmah obrati svom liječniku. Ako se pojave simptomi ili znakovi infekcije, potrebno je odmah napraviti diferencijalnu krvnu sliku.

Nizak broj bijelih krvnih stanica i neutrofila

Ako tijekom liječenja Leponexom broj bijelih krvnih stanica padne izmeĎu 3500/mm3 (3,5x109/l) i 3000/mm3 (3,0x109/l) ili apsolutni broj neutrofila padne izmeĎu 2000/mm3 (2,0x109/l) i 1500/mm3 (1,5x109/l), hematološke pretrage potrebno je napraviti najmanje dva puta na tjedan dok se broj bijelih krvnih stanica i apsolutni broj neutrofila u bolesnika ne stabilizira unutar raspona od 3000-3500/mm3 (3,0-3,5x109/l), odnosno 1500-2000/mm3 (1,5-2,0x109/l), ili više.

Obavezno je odmah prekinuti liječenje Leponexom ako je broj bijelih krvnih stanica manji od 3000/mm3 (3,0x109/l) ili apsolutni broj neutrofila manji od 1500/mm3 (1,5x109/l) tijekom liječenja Leponexom. Broj bijelih krvnih stanica i diferencijalnu krvnu sliku potrebno je dnevno odreĎivati, a bolesnika se mora pomno pratiti glede simptoma nalik gripi ili drugih simptoma koji upućuju na infekciju. Preporučuje se potvrda hematoloških vrijednosti provoĎenjem dva mjerenja broja stranica u dva uzastopna dana; meĎutim, primjenu Leponexa potrebno je prekinuti već nakon prve pretrage.

Nakon prekida primjene Leponexa, potrebno je raditi hematološke pretrage dok se ne uspostavi hematološki oporavak.

Tablica 1

Ako je prekinuta primjena Leponexa, a pad broja bijelih krvnih stanica se dalje nastavlja ispod 2000/mm3 (2,0x109/l) ili apsolutni broj neutrofila pada ispod 1000/mm3 (1,0x109/l), upravljanje ovim stanjem mora nastaviti iskusni hematolog.

Prekid liječenja zbog hematoloških razloga

Bolesnici kojima je prekinuta primjena Leponexa kao rezultat ili nedostatka bijelih krvnih stanica ili neutrofila (vidjeti gore) ne smiju ponovno uzimati Leponex.

Liječnike treba poticati na čuvanje rezultata krvnih pretraga svih bolesnika te poduzeti sve korake da bolesnici u budućnosti ne bi slučajno ponovno uzimali lijek.

Prekid liječenja zbog drugih razloga

Bolesnicima koji su uzimali Leponex dulje od 18 tjedana i prekinuli su uzimanje lijeka tijekom više od 3 dana ali manje od 4 tjedna, potrebno je kontrolirati broj bijelih krvnih stanica i apsolutni broj neutrofila svakog tjedna tijekom slijedećih 6 tjedana. Ako se nisu pojavili hematološki poremećaji, prelazi se na kontrole u intervalima ne duljim od 4 tjedna. Ako prekid liječenja Leponexom traje 4 tjedna ili dulje, tijekom slijedećih 18 tjedana liječenja takoĎer su potrebne tjedne kontrole i ponovno titriranje doze

(vidjeti dio 4.2.).

6

Ostale mjere opreza

Ovaj lijek sadrţi laktozu hidrat.

Bolesnici s rijetkim nasljednim bolestima nepodnošenja galaktoze, nedostatkom Lapp laktaze ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom ne bi trebali uzimati ovaj lijek.

Eozinofilija

U slučaju eozinofilije preporučuje se prekid uzimanja Leponexa ako broj eozinofila prelazi 3000/mm3 (3,0x109/l), a liječenje se moţe ponovno započeti tek kada broj eozinofila padne ispod 1000/mm3 (1,0x109/l).

Trombocitopenija

U slučaju trombocitopenije preporučuje se prekid uzimanja Leponexa, ako broj trombocita padne ispod 50 000/mm3 (50x109/l).

Kardiovaskularni poremećaji

Ortostatska hipotenzija, sa ili bez sinkope, moţe se javiti tijekom liječenja Leponexom.

Rijetko, kolaps moţe biti dubok i moţe biti popraćen srčanim i/ili respiratornim arestom. Takvi dogaĎaji su više vjerojatni pri istodobnoj primjeni benzodiazepina ili drugih psihotropnih lijekova (vidjeti dio 4.5.) i tijekom početne titracije povezane s brzim povećanjem doze; u vrlo rijetkim prilikama mogu se javiti nakon prve doze. Zbog toga je u bolesnika koji započinju liječenje Leponexom potrebno pomni liječnički nadzor. Bolesnicima s Parkinsonovom bolešću potrebno je pratiti krvni tlak u stojećem i leţećem poloţaju tijekom prvih tjedana terapije.

Analiza baze podataka o sigurnosti primjene ukazuje da je primjena Leponexa povezana s povećanim rizikom za miokarditis osobito, ali ne isključivo, tijekom prva dva mjeseca liječenja. Neki slučajevi miokarditisa su završili smrću. Perikarditis/perikardijalni izljev te kardiomiopatija su takoĎer bili prijavljeni pri primjeni Leponexa; ova izvješća su takoĎer uključivala smrtne ishode. Na miokarditis i kardiomiopatiju potrebno je posumnjati u bolesnika koji imaju perzistentnu tahikardiju u mirovanju, osobitu u prva dva mjeseca liječenja, i/ili palpitacije, aritmije, bol u prsima i druge znakove i simptome srčanog zatajenja (npr. neobjašnjiv umor, dispneju, tahipneju), ili simptome koji oponašaju infarkt miokarda. Drugi simptomi koji mogu biti prisutni gore navedenom uključuju simptome nalik gripi. Pri sumnji na miokarditis ili kardiomiopatiju, liječenje Leponexom mora se odmah prekinuti a bolesnika je potrebno odmah uputiti kardiologu.

U bolesnika kojima je dijagnosticirana kardiomiopatija tijekom liječenja Leponexom, postoji mogućnost razvoja inkompetencije mitralnog zalistka. Inkompetencija mitralnog zalistka zabiljeţena je u slučajevima kardiomiopatije povezane s liječenjem Leponexom. U tim slučajevima inkompetencije mitralnog zalistka zabiljeţena je ili blaga ili umjerena mitralna regurgitacija na dvodimenzionalnoj ehokardiografiji (2DEcho) (vidjeti dio 4.8.).

Bolesnike s miokarditisom ili kardiomiopatijom uzrokovanom klozapinom ne smije se ponovo liječiti Leponexom.

Infarkt miokarda

Osim toga, nakon stavljanja lijeka na trţište zabiljeţeni su slučajevi infarkta miokarda koji mogu imati smrtni ishod. U većini tih slučajeva bilo je teško procijeniti uzročnu vezu zbog postojeće ozbiljne srčane bolesti i mogućih drugih uzroka.

Produljenje QT intervala

Kao i kod primjene drugih antipsihotika, savjetuje se oprez u bolesnika s poznatom kardiovaskularnom bolešću ili produljenjem QT intervala u obiteljskoj anamnezi.

60492649815830

Kao i kod primjene drugih antipsihotika, potrebno je oprezno postupati kada se propisuje klozapin s lijekovima za koje je poznato da produljuju QTc interval.

Cerebrovaskularni štetni dogaĎaji

Pribliţno 3 puta veći rizik od cerebrovaskularnih štetnih dogaĎaja uočen je u randomiziranim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima u skupini s demencijom uz neke atipične antipsihotike. Mehanizam tog povećanog rizika nije poznat. Ne moţe se isključiti povećani rizik za druge antipsihotike ili u drugim skupinama bolesnika. Klozapin se mora oprezno primjenjivati u bolesnika s čimbenicima rizika za moţdani udar.

Rizik od tromboembolije

Budući da Leponex moţe biti povezan s tromboembolijom, potrebno je izbjegavati imobilizaciju bolesnika.

Slučajevi venske tromboembolije (VTE) zabiljeţeni su s antipsihoticima. Budući da bolesnici liječeni antipsihoticima često imaju stečene čimbenike rizika za VTE, potrebno je identificirati sve moguće čimbenike rizika za VTE prije i tijekom liječenja Leponexom, te poduzeti preventivne mjere.

Napadaji

Bolesnike koji u anamnezi imaju epilepsiju potrebno je pomno pratiti tijekom liječenja Leponexom jer su bile prijavljene konvulzije povezane s dozom. U tim slučajevima doza se mora sniziti (vidjeti dio 4.2.), a ako je potrebno, započeti liječenje antikonvulzivima.

Antikolinergični učinci

Leponex iskazuje antikolinergično djelovanje, koje moţe izazvati nuspojave u čitavom tijelu. Potreban je paţljivi nadzor u bolesnika s povećanom prostatom i glaukomom uskog kuta. Vjerojatno zbog svojih antikolinergičnih svojstava, Leponex je povezan s različitim stupnjevima poremećaja crijevne peristaltike, koji se kreću od konstipacije do crijevne opstrukcije, zastoja stolice, paralitičkog ileusa, megakolona i infarkta/ishemije crijeva (vidjeti dio 4.8.). U rijetkim prilikama su ovi slučajevi završili smrću. Osobita je paţnja potrebna u bolesnika koji istodobno primaju lijekove za koje se zna da uzrokuju opstipaciju (osobito onih s antikolinergičkim svojstvima kao što su neki antipsihotici, antidepresivi te antiparkinsonici), u onih koji u anamnezi navode bolest debelog crijeva ili kirurški zahvat u abdomenu jer to moţe pogoršati stanje. Od ţivotne je vaţnosti prepoznati i aktivno liječiti konstipaciju.

Vrućica

Tijekom liječenja Leponexom moţe se javiti prolazni porast temperature iznad 38˚C, s najvišom učestalošću unutar prva 3 tjedna terapije. Ova je vrućica općenito benigna. Katkada moţe biti povezana s porastom ili padom broja bijelih krvnih stanica. Bolesnike s vrućicom potrebno je paţljivo prekontrolirati, da bi se isključila mogućnost postojanja infekcije ili razvoja agranulocitoze. U slučaju visoke vrućice mora se uzeti u obzir mogućnost neuroleptičnog malignog sindroma (NMS). Ako se potvrdi dijagnoza NMS-a, potrebno je odmah prestati primjenjivati Leponex i poduzeti odgovarajuće medicinske mjere.

Padovi

Leponex moţe uzrokovati napadaje, somnolenciju, posturalnu hipotenziju, motornu i senzornu nestabilnost koji mogu dovesti do pada i posljedičnih lomova i drugih ozljeda. U bolesnika s tim bolestima i stanjima ili koji uzimaju lijekove koji mogu pogoršati te učinke, je, prilikom započinjanja liječenja antipsihoticima ili ponavljajući za bolesnike na dugotrajnoj terapiji antipsihoticima, potrebno procijeniti ukupni rizik od padova.

Metaboličke promjene

Atipični antipsihotici, što uključuje i Leponex, povezani su s metaboličkim promjenama koje mogu povećati kardivaskularni/cerebrovaskularni rizik. Te metaboličke promjene mogu uključivati hiperglikemiju, dislipidemiju te porast tjelesne teţine. Dok atipični antipsihotici mogu uzrokovati neke

metaboličke promjene, svaki lijek u svojoj skupini ima vlastiti specifičan profil.

8

60492649815830

Hiperglikemija

Poremećaj tolerancije glukoze i/ili razvoj ili egzacerbacija šećerne bolesti rijetko su bili prijavljeni tijekom liječenja klozapinom. Mehanizam ove moguće povezanosti nije utvrĎen.

Slučajevi teške hiperglikemije s ketoacidozom ili hiperosmolarnom komom zabiljeţeni su vrlo rijetko u bolesnika koji nisu imali hiperglikemiju u anamnezi. Neki od tih slučajeva završili su smrću.

Kada su postali dostupni podaci praćenja, prestanak primjene klozapina uglavnom je doveo do poboljšanja poremećaja tolerancije glukoze, a ponovna primjena klozapina je kao rezultat imala ponovnu pojavu. Bolesnike s utvrĎenom dijagnozom šećerne bolesti koji započinju liječenje atipičnim antipsihotikom potrebno je redovito pratiti zbog mogućeg pogoršanja kontrole glukoze. Bolesnici s čimbenicima rizika za šećernu bolest (npr. pretilost, šećerna bolest u obiteljskoj anamnezi) koji započinju liječenje atipičnim antipsihoticima moraju obaviti pretragu glukoze u krvi natašte na početku liječenja te periodički tijekom liječenja. Bolesnici u kojih se razviju simptomi hiperglikemije tijekom liječenja atipičnim antipsihoticima moraju obaviti pretragu glukoze u krvi natašte. U nekim slučajevima hiperglikemija se povukla kada je prekinuta primjena atipičnih antipsihotika; meĎutim, neki bolesnici morali su nastaviti liječenje šećerne bolest unatoč prestanku uzimanja suspektnog lijeka. Prestanak primjene klozapina potrebno je razmotriti u bolesnika u kojih nije uspjelo aktivno upravljanje njihovom hiperglikemijom.

Dislipidemija

U bolesnika liječenih atipičnim antipsihoticima, što uključuje i Leponex, bile su uočene nepoţeljne promjene razine lipida. Preporučuje se kliničko praćenje, uključujući i početne te naknadne periodičke pretrage lipida u bolesnika koji koriste klozapin.

Porast tjelesne težine

Porast tjelesne teţine uočen je uz primjenu atipičnih antipsihotika, što uključuje i Leponex. Preporučuje se kliničko praćenje tjelesne teţine.

Povratni „rebound“ učinak i učinak ustezanja

Prijavljene su reakcije akutnog ustezanja nakon naglog prestanka primjene klozapina, stoga se preporučuje postupni prekid primjene. Ako je potreban nagli prekid terapije (npr. zbog leukopenije), bolesnika je potrebno oprezno promatrati zbog ponovne pojave simptoma psihoze i simptoma povezanih s kolinergičkim povratnim „rebound“ učinkom, kao što su profuzno znojenje, glavobolja, mučnina, povraćanje i proljev.

Posebne skupine bolesnika

Oštećenje funkcije jetre

Bolesnici sa stabilnim postojećim poremećajima jetre mogu uzimati Leponex, ali trebaju redovne testove jetrene funkcije. Testove jetrene funkcije potrebno je obavljati u bolesnika u kojih se tijekom liječenja razviju simptomi moguće disfunkcije jetre, kao što su mučnina, povraćanje i/ili anoreksija. Ako je povišenje vrijednosti klinički značajno (više od 3x GGN) ili ako se pojave simptomi ţutice, liječenje Leponexom mora se prekinuti. Liječenje se moţe nastaviti (vidjeti “Ponovno započinjanje terapije” u dijelu 4.2.) tek kad rezultati testova jetrene funkcije budu normalni. U takvim slučajevima, jetrenu funkciju potrebno je paţljivo pratiti nakon ponovnog uvoĎenja Leponexa.

Bolesnici u dobi od 60 i više godina

Preporučuje se započeti liječenje bolesnika u dobi od 60 i više godina niţom dozom (vidjeti dio 4.2.).

Tijekom liječenja Leponexom moţe se pojaviti ortostatska hipotenzija, a postoje prijave o tahikardiji koja moţe biti odgoĎena. Bolesnici u dobi od 60 i više godina, osobito oni s kompromitiranom srčanom funkcijom, mogu imati veću osjetljivost na ove učinke.

Bolesnici u dobi od 60 i više godina mogu isto tako biti osobito osjetljivi na antikolinergične učinke

Leponexa, kao što su retencija mokraće i konstipacija.

9

Povećana smrtnost u starijih osoba s demencijom:

Podaci iz dva velika opservacijska ispitivanja pokazali su da su starije osobe s demencijom liječene antipsihoticima izloţene malom povećanom riziku smrti u usporedbi s onima koji nisu liječeni. Nema dovoljno podataka za pouzdanu procjenu preciznih razmjera rizika, a uzrok povećanja rizika nije poznat. Leponex nije odobren za liječenje poremećaja u ponašanju povezanih s demencijom.

Kontraindikacije kod konkomitantne primjene

Lijekovi, za koje je poznato da imaju znatan potencijal za depresiju funkcije koštane srţi, ne smiju se koristiti istodobno s Leponexom (vidjeti dio 4.3.).

Depo antipsihotici dugog djelovanja (koji imaju mijelosupresivni potencijal) ne smiju se koristiti istodobno s Leponexom jer se ne mogu brzo ukloniti iz tijela u situacijama kada to moţe biti potrebno, npr. kod neutropenije (vidjeti dio 4.3.).

Alkohol se ne smije uzimati istodobno s Leponexom zbog mogućeg pojačavanja sedacije.

Mjere opreza uključujući prilagodbu doze

Leponex moţe pojačati centralne učinke depresora središnjeg ţivčanog sustava kao što su narkotici, antihistaminici i benzodiazepini. Poseban oprez je potreban na početku liječenja Leponexom u bolesnika koji uzimaju benzodiazepine ili druge psihotropne lijekove, jer se moţe povećati rizik cirkulatornog kolapsa, koji u rijetkim slučajevima moţe biti dubok i praćen srčanim i/ili respiratornim arestom. Nije jasno da li se prilagodbom doze moţe spriječiti srčani ili respiratorni kolaps.

Zbog mogućeg aditivnog učinka, oprez je potreban pri konkomitantnoj primjeni lijekova s antikolinergičnim, hipotenzivnim ili respiratorno depresivnim učincima.

Zbog svojih anti-α-adrenergičnih svojstava Leponex moţe reducirati učinak noradrenalina ili drugih predominantno α-adrenergičnih agensa na povišenje krvnog tlaka, kao i obrnuti učinak adrenalina na tlak.

Istodobna primjena tvari za koje je poznato da inhibiraju djelovanja nekih citokrom P450 izoenzima moţe povećati razine klozapina te moţe biti potrebno smanjiti dozu klozapina kako bi se spriječili neţeljeni učinci. To je vaţnije za inhibitore CYP 1A2 kao što je kofein (vidjeti dolje), perazin i selektivni inhibitor ponovne pohrane serotonina fluvoksamin. Neki od ostalih inhibitora ponovne pohrane serotonina kao što su fluoksetin, paroksetin, te u manjem stupnju sertralin, su inhibitori CYP 2D6 pa, kao posljedica toga, manja je vjerojatnost za veće farmakokinetičke interakcije s klozapinom. Slično tome, nije vjerojatno da će doći do farmakokinetičkih interkacija s inhibitorima CYP 3A4 kao što su azolski antimikotici, cimetidin, eritromicin i inhibitori proteaze, iako su neke bile prijavljene. Hormonski kontraceptivi (uključujući kombinaciju estrogena i progesterona te samo progesteron) su inhibitori CYP1A2, CYP3A4 i CYP2C19. Stoga pri započinjanju ili prekidu primjene hormonskih kontraceptiva moţe biti potrebna prilagodba doze klozapina. Budući da je koncentracija klozapina u plazmi povećana uzimanjem kofeina i sniţena za blizu 50% nakon razdoblja od 5 dana bez uzimanja kofeina, promjene doziranja klozapina mogu biti potrebne kod promjene navika vezanih uz uzimanje kofeina. U slučajevima iznenadnog prestanka pušenja, koncentracije klozapina u plazmi mogu biti povišene, što moţe dovesti do povećanja nuspojava.

Prijavljeni su slučajevi interakcije izmeĎu citaloprama i klozapina, što moţe povećati rizik za štetne dogaĎaje povezane s klozapinom. Priroda ove interakcije još nije u potpunosti razjašnjena.

Konkomitantna primjena tvari za koje je poznato da induciraju citokrom P450 enzime moţe sniziti razine klozapina u plazmi, dovodeći do smanjene djelotvornosti. Tvari poznate po tome što induciraju djelovanje citokrom P450 enzima i za koje su prijavljene interakcije s klozapinom uključuju, na primjer, karbamazepin (ne smije se koristiti istodobno s klozapinom zbog mijelosupresivnog potencijala), fenitoin

6049264115761 i rifampicin. Poznati induktori CYP1A2, kao što je omeprazol, mogu dovesti do smanjene razine

klozapina. Mogućnost smanjenja djelotvornosti klozapina potrebno je uzeti u obzir kada se koristi u kombinaciji s ovim tvarima.

Ostalo

Istodobna primjena litija ili drugih CNS-aktivnih lijekova moţe povećati rizik za razvoj neuroleptičkog malignog sindroma (NMS).

Postoje rijetka, ali ozbiljna izvješća o napadajima, uključujući pojavu napadaja u bolesnika koji nemaju epilepsiju, kao i o izoliranim slučajevima delirija kada je Leponex davan zajedno s valproičnom kiselinom. Ovi učinci su moguća posljedica farmakodinamičke interakcije, čiji mehanizam još nije utvrĎen.

Oprez je potreban u bolesnika koji se istodobno liječe tvarima koje su ili inhibitori ili induktori izoenzima citokroma P450. Do sada nisu zapaţene klinički značajne interakcije s tricikličkim antidepresivima, fenotiazinima i anti-aritmicima tipa 1C za koje je poznato da se veţu na citokrom P450 2D6.

Kao i pri primjeni drugih antipsihotika, savjetuje se oprez kada se klozapin propisuje uz lijekove za koje je poznato da povećavaju QTc interval, ili uzrokuju neravnoteţu elektrolita.

Pregled interakcija lijekova za koje se vjeruje da su najvaţnije kod primjene Leponexa prikazan je u tablici 2 dolje. Popis nije potpun.

Tablica 2: Najčešće interakcije lijekova povezane s Leponexom

Trudnoća

Podaci za klozapin primijenjen u trudnoći su ograničeni. Ispitivanja u ţivotinja nisu pokazala direktne ili indirektne štetne učinke obzirom na trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, pri porodu ili razvoj nakon poroda (vidjeti dio 5.3.). Oprez je potreban kada se propisuje trudnicama.

U novoroĎenčadi izloţene antipsihoticima (uključujući Leponex) tijekom trećeg tromjesečja trudnoće prisutan je rizik od nuspojava uključujući ekstrapiramidalne simptome i/ili simptome ustezanja koji mogu varirati prema teţini i trajanju nakon poroda. Prijavljeni su slučajevi agitacije, hipertonije, hipotonije, tremora, somnolencije, respiracijskog distresa ili poremećaja hranjenja. Stoga je novoroĎenčad potrebno pozorno pratiti.

Dojenje

Pokusi na ţivotinjama pokazuju da se klozapin izlučuje mlijekom i ima učinak na dojenče; stoga majke koje uzimaju Leponex ne smiju dojiti dijete.

Plodnost

Dostupni podaci o učincima klozapina na plodnost u ljudi su ograničeni i nedostatni za konačan zaključak. U štakora muškog i ţenskog spola, klozapin nije imao utjecaj na plodnost kada se primjenjivao u dozama do 40 mg/kg, što odgovora dozi kod ljudi od 6.4 mg/kg ili pribliţno trećini maksimalne dopuštene doze u odraslih.

Ţene u reproduktivnoj dobi

Povrat normalne menstruacije moţe nastati kao rezultat prijelaza s drugih antipsihotika na Leponex. Adekvatne kontracepcijske mjere moraju biti osigurane kod ţena u reproduktivnoj dobi.

Zbog sposobnosti Leponexa da izaziva sedaciju i sniţava prag napadaja, potrebno je izbjegavati aktivnosti poput upravljanja vozilima ili strojevima, osobito u prvim tjednima liječenja.

Saţetak sigurnosnog profila

Profil nuspojava klozapina se uglavnom moţe predvidjeti iz njegovih farmakoloških svojstava. Vaţna iznimka je njegova sklonost izazivanja agranulocitoze (vidjeti dio 4.4.). Zbog tog rizika njegova je primjena strogo ograničena na liječenje shizofrenije koje ne reagira na dosadašnje liječenje te psihoze tijekom Parkinsonove bolesti u slučajevima neuspjeha standardnog liječenja. Dok je praćenje krvnih testova neophodni dio brige o bolesnicima koji primaju klozapin, liječnik mora biti svjestan drugih rijetkih ali ozbiljnih nuspojava koje se mogu rano dijagnosticirati samo opreznim promatranjem i ispitivanjem bolesnika kako bi se spriječio pobol (morbiditet) i smrtnost (mortalitet).

Najozbiljnije očekivane nuspojave klozapina su agranulocitoza, napadaji, kardiovaskularni učinci i vrućica (vidjeti dio 4.4.). Najčešće nuspojave su omamljenost/sedacija, omaglica, tahikardija, konstipacija i hipersalivacija.

Podaci iz iskustava s kliničkim ispitivanjima pokazali su da su različiti udjeli bolesnika liječenih klozapinom (7,1 do 15,6%) prekinuli liječenje zbog štetnog dogaĎaja, što uključuje i dogaĎaje koji su se opravdano mogli pripisati klozapinu. Češći dogaĎaji koji su se smatrali razlogom za prekid liječenja bili su leukopenija, somnolencija, omaglica (isključujući vrtoglavicu) i psihotični poremećaj.

Krv i limfni sustav

Razvoj granulocitopenije i agranulocitoze je rizik svojstven liječenju Leponexom. Premda je u pravilu reverzibilna nakon prekida liječenja, agranulocitoza moţe dovesti do sepse i imati smrtni ishod. Zbog toga što je potreban trenutačan prekid liječenja kako bi se spriječio razvoj ţivotno-ugroţavajuće agranulocitoze, praćenje broja bijelih krvnih stanica je obavezno (vidjeti dio 4.4.). U tablici 3 prikazana je procjena incidencije agranulocitoze za svako razdoblje liječenja Leponexom.

Tablica 3: Procjena incidencije agranulocitoze1

900988-924048Trajanje liječenja Incidencija agranulocitoze na 100.000 osoba-tjedana2 promatranja 0 - 18 tjedan 32,0 19 - 52 tjedan 2,3 53 tjedan i dulje 1,8 1 Iz UK Clozaril Patient Monitoring Service doţivotnog registra, iskustva izmeĎu 1989. i 2001.

2 Osoba-vrijeme je zbroj osobnih jedinica vremena u kojem su bolesnici iz registra bili izloţeni Leponexu prije nego su dobili agranulocitozu. Na primjer, 100 000 osoba-tjedni mogu se opaziti u 1000 bolesnika koji su u registru 100 tjedana (100*1000=100 000), ili u 200 bolesnika koji su u registru 500 tjedana (200*500=100 000) prije pojave agranulocitoze.

Kumulativna incidencija agranulocitoze prema iskustvu UK Clozaril Patient Monitoring Service doţivotnog registra (0-11,6 godina izmeĎu 1989. i 2001.) je 0,78%. Većina slučajeva (pribliţno 70%) se javlja unutar prvih 18 tjedana liječenja.

Poremećaji metabolizma i prehrane

Poremećaj tolerancije glukoze i/ili razvoj ili egzacerbacija šećerne bolesti rijetko su bili prijavljeni tijekom liječenja klozapinom. U vrlo rijetkim prilikama je u bolesnika liječenih Leponexom bez prethodne hiperglikemije u anamnezi bila prijavljena teška hiperglikemija, koja je ponekad dovela do ketoacidoze/hiperosmolarne kome. Razine glukoze su se u većine bolesnika vratile na normalu nakon prekida Leponexa, a u nekoliko se slučajeva hiperglikemija vratila nakon ponovnog početka liječenja. Premda većina bolesnika ima čimbenike rizika za šećernu bolest koja nije ovisna o inzulinu, hiperglikemija je takoĎer bila zabiljeţena u bolesnika u kojih nisu bili poznati čimbenici rizika (vidjeti dio 4.4.).

Poremećaji ţivčanog sustava

Najčešće zapaţene nuspojave uključuju omamljenost/sedaciju te omaglicu.

Leponex moţe prouzrokovati promjene EEG-a, uključujući pojavu „šiljak-val“ kompleksa. Sniţava prag za napadaje vezano uz dozu i moţe izazvati miokloničke grčeve i generalizirane napadaje. Vjerojatnije je da će se ovi simptomi javiti uz nagla povećanja doze i u bolesnika s postojećom epilepsijom. U tim slučajevima dozu je potrebno smanjiti, te ako je potrebno, započeti liječenje antikonvulzivom. Karbamazepin je potrebno izbjegavati zbog njegovog potencijala za depresiju funkcije koštane srţi, te uz drugi antikonvulziv, treba imati na umu mogućnost farmakokinetičke interakcije. U rijetkim slučajevima bolesnici liječeni Leponexom mogu razviti delirij.

Vrlo rijetko je u bolesnika liječenih Leponexom koji su primali druge antipsihotičke lijekove bila prijavljena tardivna diskinezija. Stanje bolesnika u kojih se razvila tardivna diskinezija uz druge antipsihotike poboljšalo se uz primjenu Leponexa.

Srčani poremećaji

Moţe se pojaviti tahikardija i posturalna hipotenzija sa ili bez sinkope, naročito u početnim tjednima liječenja. Brzina i veličina titracije doze utječu na prevalenciju i teţinu hipotenzije. Uz Leponex je zabiljeţen kolaps cirkulacije kao ishod duboke hipotenzije, prvenstveno povezane s agresivnom titracijom, uz moguće posljedice kao što su srčani ili plućni arest.

Manji broj bolesnika liječenih Leponexom je imao promjene u EKG-u slične onima viĎenim uz druge antipsihotike, uključujući depresiju S-T segmenta i izravnavanje ili inverziju T valova, što se vratilo na normalu nakon prekida primjene Leponexa. Nije jasan klinički značaj ovih promjena. MeĎutim, ovi poremećaji su bili zapaţeni u bolesnika s miokarditisom, pa ih je stoga potrebno uzeti u obzir.

Zabiljeţeni su izolirani slučajevi srčanih aritmija, perikarditisa/perikardijanog izljeva i miokarditisa od kojih su neki završili smrću. Većina slučajeva miokarditisa se pojavila unutar 2 mjeseca nakon početka liječenja Leponexom. Kardiomiopatija se uglavnom pojavila kasnije u liječenju.

Eozinofilija je bila prijavljena istovremeno uz neke slučajeve miokarditisa (pribliţno 14%) i perikarditisa/perikardijalnog izljeva; meĎutim, nije poznato je li eozinofilija pouzdan prediktor karditisa.

Znakovi i simptomi miokarditisa ili kardiomiopatije uključuju perzistentnu tahikardiju u mirovanju, palpitacije, aritmije, bol u prsima i druge znakove i simptome zatajenja srca (npr. neobjašnjiv umor,

dispneju, tahipneju) ili simptome koji oponašaju infarkt miokarda. Ostali simptomi koji mogu biti prisutni, uz gore navedene, uključuju simptome nalik gripi.

Poznata je pojava iznenadnih, neobjašnjenih smrti meĎu psihijatrijskim bolesnicima koji uzimaju uobičajene antipsihotičke lijekove, ali takoĎer i meĎu neliječenim psihijatrijskim bolesnicima. Takve smrti su vrlo rijetko bile prijavljene u bolesnika koji su primali Leponex.

Krvoţilni poremećaji

Prijavljeni su rijetki slučajevi tromboembolije.

Poremećaji dišnog sustava

Respiratorna depresija ili arest se vrlo rijetko javljaju, sa ili bez kolapsa cirkulacije (vidjeti dijelove 4.4. i 4.5.).

Poremećaji probavnog sustava

Vrlo često bile su zapaţene konstipacija i hipersalivacija, a mučnina i povraćanje često. Vrlo rijetko se moţe pojaviti ileus (vidjeti dio 4.4.). Liječenje Leponexom rijetko se moţe povezati s disfagijom. Aspiracija progutane hrane moţe se pojaviti u bolesnika s disfagijom ili kao posljedica predoziranja.

Poremećaji jetre i ţuči

Mogu se pojaviti prolazna, asimptomatska povišenja jetrenih enzima, te rijetko, hepatitis i kolestatska ţutica. Vrlo rijetko je bila prijavljena fulminantna nekroza jetre. Ako se razvije ţutica, potrebno je prekinuti primjenu Leponexa (vidjeti dio 4.4.). U rijetkim slučajevima je bio prijavljen akutni pankreatitis.

Bubreţni poremećaji

Bili su prijavljeni izolirani slučajevi akutnog intersticijskog nefritisa pri liječenju Leponexom.

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Vrlo rijetko su bila zaprimljena izvješća o prijapizmu.

Opći poremećaji

Bili su prijavljeni slučajevi neuroleptičkog malignog sindroma (NMS) u bolesnika koji su primali Leponex, ili sam ili u kombinaciji s litijem ili drugim lijekovima s učinkom na središnji ţivčani sustav.

Prijavljene su reakcije akutnog ustezanja (lijeka) (vidjeti dio 4.4.).

Tablični popis nuspojava:

U donjoj tablici (tablica 4) saţete su nuspojave sakupljene iz spontanih prijava i iz kliničkih ispitivanja.

Tablica 4: Procjena učestalosti nuspojava liječenja procijenjena iz spontanih prijava i izvješća kliničkih ispitivanja

Nuspojave su navedene prema učestalosti, uz korištenje sljedeće podjele:

Vrlo često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), manje često (≥1/1000, do <1/100), rijetko (≥1/10 000, do <1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000), nepoznato (ne moţe se procijeniti na temelju raspoloţivih podataka).

1135684451103 60492649815830

Rijetko:

Vrlo rijetko:

Nepoznato:

Disfagija

Opstrukcija crijeva/paralitični ileus/fekalna impakcija, povećanje parotidne ţlijezde

Megakolon*, **, infarkt/ishemija crijeva*,**, nekroza crijeva*, **, ulkus crijeva*, ** i perforacija crijeva*, **, proljev*, nelagoda u abdomenu/ţgaravica/dispepsija*, kolitis*

Poremećaji jetre i žuči

Često:

Rijetko:

Vrlo rijetko:

Nepoznato

Povišeni jetreni enzimi

Pankreatitis, hepatitis, kolestatska ţutica Fulminantna hepatička nekroza

Steatoza jetre*, nekroza jetre*, hepatotoksičnost*, fibroza jetre*, ciroza jetre*, poremećaji jetre uključujući one dogaĎaje u vezi jetre koji mogu dovesti do po ţivot opasne situacije kao što je oštećenje jetre (jetreno, kolestatsko ili miješano), fatalno zatajenje jetre i transplantacija jetre*

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Vrlo rijetko:

Nepoznato

Koţne reakcije Poremećaji pigmentacije*

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

Nepoznato: Rabdomioliza*, mišićna slabost*, mišićni spazmi*, bol u mišićima*, sistemski lupus eritematosus*

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Često:

Vrlo rijetko:

Nepoznato:

Urinarna retencija, urinarna inkontinencija Tubulointersticijski nefritis

Zatajenje bubrega*, noćna enureza*

Stanja vezana uz trudnoću, babinje i perinatalno razdoblje

Nepoznato: Neonatalni sindrom ustezanja (vidjeti 4.6.) Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

Vrlo rijetko: Nepoznato:

Prijapizam

Retrogradna ejakulacija*

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

Često:

Vrlo rijetko: Nepoznato:

Benigna hipertermija, poremećaji u znojenju/regulaciji temperature, vrućica, umor

Iznenadna neobjašnjiva smrt Poliserozitis*

Pretrage

Rijetko: Povišeni CPK Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije

Manje često:

Padovi (povezani s napadajima izazvanima klozapinom, somnolencijom, posturalnom hipotenzijom, motornom i senzornom nestabilnošću)*

* Nuspojave izvedene iz iskustava nakon stavljanja lijeka u promet putem spontanih izvješća i slučajeva iz literature.

** Ove nuspojave su ponekad bile smrtonosne

Uočene su vrlo rijetke pojave ventrikularne tahikardije i produljenja QT intervala koje mogu biti povezane s torsades de pointes, iako uzročno-posljedična veza s primjenom ovog lijeka nije nedvojbeno potvrĎena.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

6018022332471900988497063Nakon dobivanja odobrenja lijeka, vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traţi se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

17

60492649815830

U slučajevima akutnog namjernog ili nehotičnog predoziranja Leponexom, za koje postoje informacije o ishodu, smrtnost se za sada kreće oko 12%. Većina fatalnih dogaĎaja bila je povezana sa zatajenjem srca ili upalom pluća zbog aspiracije, a pojavili su se pri dozama iznad 2000 mg. Postoje prijave o bolesnicima, koji su se oporavili nakon prekomjerne doze veće od 10 000 mg. MeĎutim, u nekoliko odraslih osoba, prvenstveno onih koji prethodno nisu bili izloţeni Leponexu, uzimanje niske doze od samo 400 mg dovelo je do po ţivot opasnog komatoznog stanja, a u jednom slučaju i do smrti. U mlaĎe djece uzimanje 50 mg do 200 mg rezultiralo je jakom sedacijom ili komom bez smrtnog ishoda.

Znakovi i simptomi

Omamljenost, letargija, arefleksija, koma, konfuzija, halucinacije, agitacija, delirij, ekstrapiramidni simptomi, hiperrefleksija, konvulzije, hipersalivacija, midrijaza, zamućeni vid, termolabilnost, hipotenzija, kolaps, tahikardija, srčane aritmije, upala pluća uslijed aspiracije, dispneja, respiratorna depresija ili zatajenje.

Liječenje

Za Leponex ne postoje specifični antidoti.

Ispiranje ţeluca i/ili primjena aktivnog ugljena unutar prvih 6 sati nakon uzimanja lijeka. Nije vjerojatno da će peritonealna dijaliza i hemodijaliza imati učinak. Simptomatska terapija uz kontinuirano praćenje rada srca, nadzor respiracije, praćenje elektrolita i acidobazne ravnoteţe. Potrebno je izbjegavati uporabu epinefrina u tretiranju hipotenzije zbog mogućnosti obrnutog epinefrinskog učinka.

Potreban je paţljiv nadzor liječnika tijekom najmanje 5 dana zbog mogućih zakašnjelih reakcija.

Farmakoterapijska skupina: Psiholeptici; diazepini, oksazepini, tiazepini i oksepini. ATK oznaka: N05AH02

Mehanizam djelovanja

Pokazalo se da je Leponex antipsihotik različit od klasičnih antipsihotika. U farmakološkim eksperimentima ova tvar ne izaziva katalepsiju i ne inhibira stereotipno ponašanje izazvano apomorfinom ili amfetaminom. Ima samo slabo blokirajuće djelovanje na receptore dopamina D1, D2, D3 i D5, ali pokazuje visoki potencijal za D4 receptor.

Farmakodinamički učinci

Leponex ima snaţne anti-α-adrenergične, antikolinergične, antihistaminske, i na podraţajne reakcije, inhibirajuće učinke. TakoĎer je ustanovljeno da posjeduje antiserotoninergična svojstva.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Klinički, Leponex izaziva brzu i izraţenu sedaciju i jake antipsihotične učinke u bolesnika sa shizofrenijom, koja je rezistentna na druge lijekove. U takvim slučajevima Leponex je pokazao povoljan učinak na pozitivne i negativne simptome shizofrenije uglavnom u kratkotrajnim ispitivanjima. U otvorenom kliničkom ispitivanju provedenom u 319 bolesnika koji su bili otporni na liječenje tijekom 12 mjeseci, klinički značajno poboljšanje bilo je zapaţeno u 37% bolesnika unutar prvog tjedna liječenja, te u dodatnih 44% do kraja ispitivanja od 12 mjeseci. Poboljšanje je bilo definirano kao pribliţno 20% smanjenja u odnosu na početne vrijednosti rezultata u Kratkoj psihijatrijskoj skali procjene (Brief Psychiatric Rating Scale Score). Uz to, bilo je opisano poboljšanje u nekim vidovima kognitivne

disfunkcije.

18

60492649815830

U usporedbi s klasičnim antipsihoticima, Leponex uzrokuje manji broj većih ekstrapiramidnih reakcija kao što su akutna distonija; parkinsonizmu slične nuspojave i akatizija. Suprotno od klasičnih antipsihotika, Leponex proizvodi mali ili nikakav porast razine prolaktina, pa se na taj način izbjegavaju nuspojave kao što su ginekomastija, amenoreja, galaktoreja i impotencija.

Ozbiljne moguće nuspojave tijekom liječenja Leponexom su granulocitopenija i agranulocitoza s procijenjenom učestalosti od 3% odnosno 0,7%. S obzirom na taj rizik uporabu Leponexa potrebno je ograničiti na bolesnike koji su rezistentni na drugu terapiju ili bolesnike s psihozom kod Parkinsonove bolesti gdje standardna terapija nije imala učinka (vidjeti dio 4.1.) i bolesnike u kojih su moguće redovite hematološke kontrole (vidjeti dijelove 4.4. i 4.8.).

Apsorpcija

Apsorpcija Leponexa primijenjenog kroz usta je 90% do 95%; hrana ne utječe na brzinu niti na opseg apsorpcije.

Leponex se umjereno metabolizira prvim prolaskom kroz jetru, što rezultira apsolutnom bioraspoloţivošću od 50 do 60%.

Distribucija

U stanju dinamičke ravnoteţe, kada se daje dvaput na dan, vršne koncentracije u krvi postiţu se u prosjeku za 2,1 sat (raspon: 0,4 do 4,2 h), a volumen distribucije iznosi 1,6 l/kg. Leponex se veţe na proteine plazme pribliţno 95%.

Biotransformacija

Leponex se gotovo potpuno metabolizira prije izlučivanja putem CYP1A2 i CYP3A4, te u odreĎenoj mjeri putem CYP2C19 i CYP2D6. Od glavnih metabolita samo je jedan aktivan, i to demetil metabolit. Farmakološki djeluje slično klozapinu, ali znatno slabije i kraće.

Eliminacija

Izlučuje se u dvije faze uz srednju vrijednost terminalnog poluvremena od 12 sati (raspon: 6 do 26 h). Nakon pojedinačne doze od 75 mg srednja vrijednost terminalnog poluvremena bila je 7,9 sati; ona se povisila na 14,2 sati kada je stanje dinamičke ravnoteţe bilo postignuto primjenom dnevnih doza od 75 mg tijekom najmanje 7 dana.

Nepromijenjeni lijek u mokraći i fecesu nalazi se samo u tragovima. Pribliţno 50% primijenjene doze izlučuje se u obliku metabolita mokraćom, a 30% stolicom.

Linearnost/nelinearnost

Povećanja doze od 37,5 mg na 75 mg i 150 mg davanjem dvaput na dan rezultirala su u stanju dinamičke ravnoteţe linearnim, o dozi ovisnim povećanjem površine ispod krivulje koncentracija/vrijeme (AUC) u plazmi, kao i proporcionalnim povećanjem vršnih i minimalnih koncentracija u plazmi.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti, reproduktivne i razvojne toksičnosti (vidjeti dio 4.6.).

19

magnezijev stearat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni povidon K30

talk

kukuruzni škrob laktoza hidrat

Nije primjenjivo.

3 godine

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

PVC/PVDC/Al blister ili PVC/PE/PVDC blister Veličina pakiranja: 50 tableta.

Nema posebnih zahtjeva.

Djelatna tvar Leponexa je klozapin koji pripada skupini lijekova pod nazivom antipsihotici (lijekovi koji se koriste u liječenju određenih mentalnih poremećaja kao što je psihoza).

Leponex se koristi u liječenju ljudi koji boluju od shizofrenije u kojih ne djeluju drugi lijekovi. Shizofrenija je mentalna bolest koja zahvaća Vaše misli, osjećaje i ponašanje. Možete koristiti ovaj lijek samo ako ste već bili liječeni s najmanje dva druga antipsihotička lijeka, uključujući one iz skupine novih atipičnih antipsihotika za liječenje shizofrenije, te ako ovi lijekovi ne djeluju ili ako uzrokuju teške nuspojave koje se ne mogu liječiti.

Leponex se također koristi za liječenje teških smetnji mišljenja, emocija i ponašanja u ljudi s Parkinsonovom bolešću u kojih ne djeluju drugi lijekovi.

Nemojte uzimati Leponex:

- ako ste alergični na klozapin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

-

-

-

-

-

-

-

-

-

ako ne možete redovito provoditi krvne pretrage.

ako vam je ikada rečeno da imate nizak broj bijelih krvnih stanica (npr. leukopeniju ili agranulocitozu), osobito ako je to uzrokovano lijekovima. To ne vrijedi u slučaju ako imate nizak broj bijelih krvnih stanica zbog prethodne kemoterapije.

ako ste prethodno prestali uzimati Leponex zbog teških nuspojava (npr. agranulocitoze ili problema sa srcem).

ako ste bili liječeni dugo-djelujućim depo injekcijama antipsihotika.

ako patite od bolesti koštane srži ili ako ste ikad imali bolest koštane srži. ako imate nekontroliranu epilepsiju (napadaje ili grčeve).

ako imate akutnu mentalnu bolest uzrokovanu alkoholom ili lijekovima (npr. narkoticima). ako patite od manjka svijesti i teške omamljenosti.

ako patite zbog kolapsa cirkulacije što može biti ishod teškog šoka.

- ako bolujete od bilo koje teške bubrežne bolesti.

- ako bolujete od miokarditisa (upala srčanog mišića). - ako bolujete od bilo koje teške srčane bolesti.

- ako imate simptome akutne bolesti jetre kao što je žutica (žuta boja kože i očiju, osjećaj bolesti i gubitak apetita).

- ako bolujete od bilo koje druge teške bolesti jetre.

- ako bolujete od paralitičkog ileusa (vaša crijeva ne rade pravilno i imate težak zatvor). - ako uzimate bilo koji lijek koji sprječava ispravan rad vaše koštane srži.

- ako uzimate lijekove koji snižavaju broj bijelih krvnih stanica u Vašoj krvi.

Ako se bilo što od gore navedenog odnosi na vas, obratite se Vašem liječniku i nemojte uzimati Leponex.

Leponex se ne smije davati osobi koja je bez svijesti ili je u komi.

Upozorenja i mjere opreza

Mjere sigurnosti spomenute u ovom poglavlju vrlo su važne. Morate ih se pridržavati kako biste smanjili rizik za ozbiljne nuspojave koje ugrožavaju život.

Prije nego započnete liječenje Leponexom, obratite se Vašem liječniku ako imate ili ste imali:

- krvne ugruške ili je netko u Vašoj obitelji imao krvne ugruške, budući da se lijekovi poput ovih povezuju sa stvaranjem krvnih ugrušaka.

- glaukom (povišeni očni tlak).

- šećernu bolest. Povišene razine šećera u krvi (ponekad značajno) javljale su se u bolesnika sa ili bez šećerne bolesti (vidjeti dio 4).

- problema s prostatom ili teškoće s mokrenjem. - bilo koju bolest srca, bubrega ili jetre.

- kronični zatvor ili ako uzimate lijekove koji uzrokuju zatvor (kao što su antikolinergici). - intoleranciju galaktoze, nedostatak Lapp laktaze ili glukoza-galaktoza malapsorpciju.

- kontroliranu epilepsiju. - bolesti debelog crijeva.

- obavijestite Vašeg liječnika ako ste ikad imali kirurški zahvat u području trbuha.

- ako imate ili ste imali srčanu bolest ili je netko u Vašoj obitelji imao ili ima poremećaj u provođenju električnog impulsa u srcu koje se naziva „produljenje QT intervala“.

- ako imate rizik za nastanak moždanog udara, primjerice ako imate visok krvni tlak, bolest srca i krvnih žila ili bolest krvnih žila u mozgu.

Obratite se Vašem liječniku odmah, prije nego uzmete sljedeću tabletu Leponexa:

- ako dobijete simptome prehlade, vrućice, simptome nalik gripi, grlobolju ili bilo koju drugu infekciju. Morat ćete hitno provesti pretrage krvi kako bi se provjerilo jesu li Vaši simptomi povezani s Vašim lijekom.

- ako Vam iznenada naglo poraste tjelesna temperatura, imate ukočene mišiće što može dovesti do nesvjestice (neuroleptički maligni sindrom) jer možda imate ozbiljnu nuspojavu koju treba odmah liječiti.

- ako imate brz i nepravilan srčani ritam, čak i u mirovanju, osjećaj lupanja srca, probleme s disanjem, bol u prsima ili neobjašnjiv umor. Vaš liječnik će morati pregledati Vaše srce i ako bude potrebno poslati Vas odmah kardiologu.

- ako imate mučninu, povraćate i/ili imate gubitak apetita. Vaš liječnik će Vam morati pregledati jetru.

- ako imate teški zatvor. Vaš liječnik će Vas odmah liječiti kako bi izbjegli daljnje komplikacije.

- ako imate zatvor, bolove i osjetljivost u trbuhu, vrućicu, nadutost i/ili krvavi proljev. Vaš će Vas liječnik morati pregledati.

Medicinski kontrolni pregledi i pretrage krvi

Prije početka uzimanja Leponexa, Vaš liječnik će Vas pitati o Vašim bolestima i napraviti pretragu krvi kako bi bili sigurni da Vam je broj bijelih krvnih stanica normalan. To je važno znati jer Vaše tijelo treba

bijele krvne stanice za borbu protiv infekcija.

Pobrinite se da provedete redovite pretrage krvi prije početka liječenja, tijekom liječenja i nakon prestanka liječenja Leponexom.

- Vaš liječnik će Vam reći točno kada i gdje ćete napraviti pretrage. Leponex možete uzeti samo ako imate normalan broj krvnih stanica.

- Leponex može uzrokovati ozbiljan pad broja bijelih krvnih stanica u Vašoj krvi (agranulocitoza). Samo redovite krvne pretrage mogu pokazati Vašem liječniku jeste li pod rizikom za razvoj agranulocitoze.

- Tijekom prvih 18 tjedana liječenja, pretrage su potrebne jedanput tjedno. Nakon toga su pretrage potrebne najmanje jedanput mjesečno.

- Ako postoji pad broja bijelih krvnih stanica, odmah morate prekinuti liječenje Leponexom. Broj Vaših bijelih krvnih stanica treba se vratiti na normalu.

- Morat ćete provesti krvne pretrage sljedeća 4 tjedna nakon prestanka liječenja Leponexom.

Vaš liječnik će Vam također napraviti fizikalni pregled prije početka liječenja. Vaš liječnik će Vam možda napraviti elektrokardiogram (EKG) kako bi provjerio Vaše srce, ali samo kad Vam je to potrebno, ili ako ste zbog toga zabrinuti.

Ako imate poremećaj jetre, redovno ćete obavljati testove jetrene funkcije dok uzimate Leponex.

Ako imate visoke razine šećera u krvi (šećernu bolest), Vaš liječnik Vam može redovno provjeravati razinu šećera u krvi.

Leponex može uzrokovati promjene razine masnoća u krvi. Leponex može uzrokovati porast tjelesne težine. Vaš će Vam liječnik pratiti tjelesnu težinu i razinu masnoća u krvi.

Ako osjećate ili ako Vam Leponex uzrokuje osjećaj ošamućenosti, omaglice ili da ćete izgubiti svijest, budite oprezni prilikom podizanja iz sjedećeg ili ležećeg položaja jer to može povećati opasnost od padova.

Ako ste imali kirurški zahvat ili ako zbog nekog razloge neko vrijeme ne možete hodati, raspravite s Vašim liječnikom činjenicu da uzimate Leponex. Možda imate rizik za trombozu (krvni ugrušci unutar vene).

Djeca i adolescenti mlaĎi od 16 godina

Ako ste mlađi od 16 godina, ne smijete uzimati Leponex jer nema dovoljno podataka o njegovoj primjeni u toj dobnoj skupini.

Starije osobe (u dobi od 60 i više godina)

Starije osobe (u dobi od 60 i više godina) češće mogu imati sljedeće nuspojave tijekom liječenja Leponexom: nesvjesticu ili ošamućenost nakon promjene položaja, omaglicu, ubrzani srčani ritam, probleme s mokrenjem te zatvor.

Obavijestite Vašeg liječnika ili ljekarnika ako bolujete od stanja koje se naziva demencija.

Drugi lijekovi i Leponex

Obavijestite Vašeg liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. To uključuje i lijekove bez recepta ili biljne pripravke. Možda će biti potrebno uzimati drugačije količine svojih lijekova ili uzimati druge lijekove.

Nemojte uzimati Leponex zajedno s lijekovima koji sprječavaju ispravan rad koštane srži i/ili smanjuju broj krvnih stanica koje tijelo proizvodi, kao što su:

− karbamazepin, lijek koji se koristi kod epilepsije.

− neki antibiotici: kloramfenikol, sulfonamidi npr. ko-trimoksazol (kombinacija sulfametoksazola i trimetoprima).

− neki lijekovi protiv boli: pirazolonski analgetici kao što su fenilbutazon, metamizol. − penicilamin, lijek koji se koristi za liječenje reumatske upale zglobova.

− citoksične tvari, lijekovi koji se koriste u kemoterapiji (za liječenje raka). − dugo-djelujuće depo injekcije antipsihotičkih lijekova.

Ovi lijekovi povećavaju Vaš rizik za razvoj agranulocitoze (nedostatak bijelih krvnih stanica).

Uzimanje Leponexa istodobno s drugim lijekovima može utjecati na djelovanje Leponexa i/ili drugih lijekova. Obratite se Vašem liječniku ako namjeravate uzeti, ako uzimate (čak i ako je liječenje pri kraju) ili ako ste nedavno prestali uzimati neki od navedenih lijekova:

− lijekovi koji se koriste za liječenje depresije kao što su litij, fluvoksamin, triciklički antidepresivi, MAO inhibitori, citalopram, paroksetin, fluoksetin i sertralin.

− drugi antipsihotički lijekovi koji se koriste za liječenje mentalnih bolesti poput perazina. − benzodiazepini i drugi lijekovi koji se koriste za liječenje tjeskobe i poremećaja sna.

− narkotici i drugi lijekovi koji mogu utjecati na Vaše disanje.

− lijekovi koji se koriste za kontrolu epilepsije kao što su fenitoin i valproična kiselina.

− lijekovi koji se koriste za liječenje visokog ili niskog krvnog tlaka kao što su adrenalin i noradrenalin.

− varfarin, lijek koji se koristi za sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka.

− antihistaminici, lijekovi koji se koriste za prehlade ili alergije kao što je peludna groznica.

− antikolinergički lijekovi, koji se koriste za ublažavanje grčeva u trbuhu, grčeva mišića i bolesti kretanja koje prate mučnina, povraćanje i vrtoglavica (kinetoza).

− lijekovi koji se koriste za liječenje Parkinsonove bolesti.

− digoksin, lijek koji se koristi za liječenje srčanih problema.

− lijekovi koji se koriste za liječenje ubrzanog ili nepravilnog srčanog ritma.

− neki lijekovi koji se koriste za liječenje želučanog ulkusa, kao što su omeprazol ili cimetidin. − neki antibiotici, kao što je eritromicin i rifampicin.

− neki lijekovi koji se koriste za liječenje gljivičnih infekcija (kao što je ketokonazol) ili virusnih infekcija (kao što su inhibitori proteaze koji se koriste za liječenje HIV infekcija).

− atropin, lijek koji se može koristiti u nekim kapima za oči ili pripravcima protiv kašlja ili prehlade. − adrenalin, lijek koji se koristi u hitnim slučajevima.

− hormonski kontraceptivi (tablete za sprječavanje trudnoće).

Ovaj popis nije potpun. Vaš liječnik ili ljekarnik imaju više informacija o lijekovima s kojima treba biti oprezan ili ih je potrebno izbjegavati tijekom uzimanja Leponexa. Oni će također znati pripadaju li lijekovi koje uzimate nekoj skupini s popisa. Razgovarajte s njima.

Leponex s hranom, pićem i alkoholom

Nemojte uzimati alkohol tijekom liječenja Leponexom.

Recite Vašem liječniku ako pušite i koliko često pijete pića koja sadrže kofein (kava, čaj, kola). Iznenadne promjene u Vašim navikama pušenja ili uzimanja kofeina u piću mogu također promijeniti učinke Leponexa.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. Vaš liječnik će Vam objasniti koristi i moguće rizike uzimanja lijeka tijekom trudnoće. Odmah obavijestite Vašeg liječnika ako zatrudnite tijekom liječenja Leponexom.

U novorođenčadi čije su majke uzimale Leponex u posljednjem tromjesečju (posljednja tri mjeseca) trudnoće mogu se pojaviti sljedeći simptomi: drhtanje, ukočenost i/ili slabost mišića, pospanost, uznemirenost, otežano disanje i teškoće u hranjenju. Ako se u Vašeg novorođenčeta pojavi bilo koji od ovih simptoma, obratite se Vašem liječniku.

Neke žene koje uzimaju lijekove za liječenje mentalnih bolesti imaju neredovite menstruacije ili ih uopće nemaju. Ako patite od navedenog stanja, Vaše menstruacije se mogu vratiti nakon što Vam je lijek zamijenjen Leponexom. To znači da morate koristiti učinkovite mjere za sprječavanje trudnoće.

Nemojte dojiti tijekom liječenja Leponexom. Klozapin, djelatna tvar u Leponexu, može proći u Vaše mlijeko i utjecati na Vaše dijete.

Upravljanje vozilima i strojevima

Leponex može uzrokovati umor, omamljenost i napadaje, naročito na početku liječenja. Nemojte upravljati vozilima i strojevima dok imate ove simptome.

Leponex sadrži laktozu.

Ako Vam je Vaš liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se Vašem liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Kako bi se smanjio rizik od niskog krvnog tlaka, napadaja i omamljenosti, nužno je da Vam Vaš liječnik postupno povećava dozu. Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik. Provjerite s Vašim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Važno je da ne mijenjate svoju dozu i ne prekinete uzimanje Leponexa bez da ste prvo pitali Vašeg liječnika. Nastavite uzimati tablete toliko dugo koliko Vam je rekao Vaš liječnik. Ako imate 60 ili više godina, Vaš liječnik će možda započeti liječenje nižom dozom i postepeno je povećavati jer je tako manje vjerojatno da ćete razviti neke neželjene nuspojave (vidjeti dio 2 „Prije nego počnete uzimati Leponex“). Ako se doza koja Vam je propisana ne može doseći ovom jačinom tablete, dostupne su druge jačine ovog lijeka kojima se može postići željena doza.

Liječenje shizofrenije

Uobičajena početna doza je 12,5 mg (pola tablete od 25 mg) jedanput ili dvaput prvog dana, a zatim 25 mg jedanput ili dvaput drugog dana. Progutajte tabletu s vodom. Ako je dobro podnosite, Vaš liječnik će Vam postepeno povećavati dozu u koracima od 25 - 50 mg tijekom sljedeća 2 - 3 tjedna dok se ne postigne doza od 300 mg na dan. Nakon toga, ako je potrebno, dnevna se doza može povećati u koracima od 50 do 100 mg u polu-tjednim, ili bolje, u tjednim intervalima.

Učinkovita dnevna doza je obično između 200 mg i 450 mg, podijeljena u nekoliko pojedinačnih doza na dan. Neki će ljudi možda trebati više. Dopuštena je dnevna doza do 900 mg. Povećani broj nuspojava (naročito napadaja) moguć je pri dnevnim dozama iznad 450 mg. Uvijek uzmite najnižu za Vas učinkovitu dozu. Većina ljudi uzima dio doze ujutro, a dio navečer. Vaš liječnik će Vam točno reći kako podijeliti svoju dnevnu dozu. Ako je Vaša dnevna doza samo 200 mg, tada je možete uzeti kao jednokratnu dozu navečer. Nakon što ćete neko vrijeme uspješno uzimati Leponex, Vaš liječnik će Vam pokušati sniziti dozu. Morate uzimati Leponex najmanje 6 mjeseci.

Liječenje teškog poremećaja mišljenja u bolesnika s Parkinsonovom bolešću

Uobičajena početna doza je 12,5 mg (pola tablete od 25 mg) navečer. Progutajte tabletu s vodom. Vaš liječnik će Vam postepeno povećavati dozu u koracima od 12,5 mg, ne brže od dva koraka tjedno, do najveće doze od 50 mg do kraja drugog tjedna. Povećanja doze moraju se prekinuti ili odgoditi ako osjećate nesvjesticu, ošamućenost ili ste smeteni. Kako bi se spriječili ovi simptomi, mjerit će Vam se krvni tlak tijekom prvih tjedana liječenja.

Učinkovita dnevna doza je obično između 25 mg i 37,5 mg, uzeta kao jedna doza navečer. Doze od 50 mg dnevno mogu se povećati samo u posebnim slučajevima. Najviša dnevna doza je 100 mg. Uvijek uzmite najnižu za Vas učinkovitu dozu.

Ako uzmete više Leponexa nego što ste trebali

Ako mislite da ste možda uzeli previše tableta, ili ako je netko drugi uzeo neku od Vaših tableta, odmah se javite Vašem liječniku ili nazovite hitnu pomoć.

Simptomi predoziranja su:

Omamljenost, umor, nedostatak energije, nesvjestica, koma, smetenost, halucinacije, uznemirenost, nepovezan govor, kruti udovi, drhtanje ruku, napadaji (grčevi), pojačano lučenje sline, širenje zjenica, zamagljen vid, nizak krvni tlak, kolaps, brz i neredovit srčani ritam, plitko disanje ili otežano disanje.

Ako ste zaboravili uzeti Leponex

Ako ste zaboravili uzeti dozu ovog lijeka, uzmite je odmah čim se sjetite. Ako vrijeme za sljedeću dozu samo što nije nastupilo, preskočite dozu koju ste propustili uzeti te uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu. Javite se čim prije

Ako prestanete uzimati Leponex

Nemojte prestati uzimati Leponex bez da ste pitali Vašeg liječnika jer možete dobiti reakcije ustezanja. Ove reakcije uključuju znojenje, glavobolju, mučninu, povraćanje i proljev. Ako primijetite bilo koji od navedenih znakova, odmah obavijestite Vašeg liječnika. Ovi znakovi mogu biti popraćeni ozbiljnim nuspojavama, ako se odmah ne liječe. Mogu se vratiti Vaši osnovni simptomi. Preporučuje se postepeno snižavanje doze u koracima od 12,5 mg tijekom jednog ili dva tjedna ako morate prekinuti liječenje. Vaš će Vam liječnik savjetovati kako smanjiti dnevnu dozu. Ako ste iznenada morali prestati uzimati Leponex, obavezno se javite Vašem liječniku.

Ako Vaš liječnik odluči ponovno započeti liječenje Leponexom, a Vaša zadnja doza Leponexa je bila prije više od dva dana, ovo liječenje će biti započeto s dozom od 12,5 mg.

Ako imate bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se Vašem liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće pojaviti kod svakoga.

Neke nuspojave mogu biti ozbiljne i zahtijevaju hitnu medicinsku pomoć. Odmah se javite Vašem liječniku, prije nego uzmete sljedeću tabletu Leponexa:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

- ako imate teški zatvor. Vaš liječnik će Vas odmah liječiti kako bi izbjegli daljnje komplikacije. - ako osjetite ubrzane otkucaje srca.

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

- ako dobijete simptome prehlade, vrućicu, simptome nalik gripi, grlobolju ili bilo koju drugu infekciju. Morat ćete hitno napraviti pretrage krvi kako bi se provjerilo jesu li Vaši simptomi povezani s Vašim lijekom.

- ako osjetite napadaje.

- ako osjetite iznenadnu nesvjesticu ili iznenadan gubitak svijesti uz slabost mišića (sinkopa).

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

- ako Vam iznenada naglo poraste tjelesna temperatura, imate ukočene mišiće pri čemu može doći do gubitka svijesti jer možda imate ozbiljnu nuspojavu koja zahtjeva hitno liječenje (neuroleptički maligni sindrom).

- ako osjećate ošamućenost, omaglicu ili da ćete izgubiti svijest prilikom podizanja iz sjedećeg ili ležećeg položaja jer to može povećati opasnost od padova.

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

- ako imate znakove infekcije dišnih putova ili upale pluća kao što su vrućica, kašalj, otežano disanje te piskanje pri disanju.

- ako osjetite tešku, žareću bol u gornjem dijelu trbuha koja se širi prema leđima, popraćenu mučninom i povraćanjem, uzrokovanu upalom gušterače.

- ako osjetite nesvjesticu i slabost mišića uzrokovane značajnim padom krvnog tlaka (cirkulatorni kolaps).

- ako osjetite poteškoće u disanju (npr. hrana Vam greškom skrene u dišni put).

- ako osjetite poteškoće u disanju, nedostatak zraka ili bol u prsima, što mogu biti simptomi stvaranja krvnog ugruška u plućima (tromboembolija).

- ako imate mučninu, povraćate i/ili imate gubitak apetita. Vaš liječnik će Vam morati pregledati jetru.

- ako primjetite znakove pretilosti ili pogoršanja pretilosti. - prekid disanja tijekom sna s ili bez hrkanja.

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba) ili vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na

10 000 osoba):

- ako imate brz i nepravilan srčani ritam, čak i u mirovanju, osjećaj lupanja srca, probleme s disanjem, bol u prsima ili neobjašnjiv umor. Vaš liječnik će morati pregledati Vaše srce i ako bude potrebno poslati Vas odmah kardiologu.

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba):

- ako ste muškog spola i doživite nevoljnu, dugotrajnu i bolnu erekciju penisa. To se naziva prijapizam. Ako erekcija traje dulje od 4 sata, možda ćete morati potražiti hitnu liječničku pomoć kako biste izbjegli daljnje komplikacije.

- ako primijetite spontano krvarenje ili nastajanje modrica, što mogu biti znakovi smanjenja broja krvnih pločica (trombocita).

- ako primijetite sljedeće simptome: mučnina ili povraćanje, bol u trbuhu, pretjerana žeđ, pretjerano mokrenje, dezorijentiranost ili smetenost (ketoacidoza, hiperosmolarna koma, teška hiperglikemija).

- ako osjetite bol u trbuhu, grčenje, nadimanje trbuha, povraćanje, zatvor, nemogućnost ispuštanja vjetrova i povraćanje fekalnog sadržaja, što mogu biti znakovi opstrukcije crijeva (paralitički ileus).

- ako primijetite gubitak apetita, nateknut trbuh, bol u trbuhu, žutilo kože, tešku slabost i malaksalost. Ti simptomi mogu biti znakovi početka razvoja poremećaja jetre koji može uznapredovati do teškog oštećenja jetre pod nazivom fulminantna nekroza jetre.

- ako osjetite mučninu, povraćanje, umor, gubitak težine, što mogu biti simptomi upale bubrega.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

- ako osjetite pritiskajuću bol u prsima, osjećaj stezanja, pritiska ili stiskanja prsnog koša (bol u prsnom košu može se proširiti na lijevu ruku, čeljust, vrat i gornji dio trbuha), nedostatak zraka, znojenje, slabost, ošamućenost, mučninu, povraćanje i osjećaj lupanja srca (simptomi srčanog udara) što može dovesti do smrti. Morate odmah zatražiti hitnu liječničku pomoć.

- ako osjetite pritisak u prsima, težinu, stezanje, stiskanje, osjećaj pečenja ili gušenja (znakovi nedovoljnog dotoka krvi i kisika u srčani mišić što može dovesti do smrti). Vaš liječnik će Vam morati provjeriti srce.

- ako osjetite „lupanje“ ili „udaranje“ srca (palpitacije).

- ako osjetite brze i nepravilne otkucaje srca ili „treperenje“ srca (fibrilacija atrija). Može doći do povremenih srčanih palpitacija, nesvjestice, nedostatka zraka ili nelagode u prsištu. Vaš će liječnik morati pregledati rad Vašeg srca.

- ako osjetite niski krvni tlak. Simptomi mogu uključivati omaglicu, slabost, zamagljen vid, nesvjesticu.

- ako imate znakove krvnih ugrušaka u venama, osobito nogu (simptomi uključuju oticanje, bol i crvenilo noge), koji mogu putujući kroz Vaše krvne žile doći do pluća te izazvati bol u prsima i otežano disanje.

- ako imate dokazanu infekciju ili postoji velika sumnja na infekciju uz vrućicu ili sniženu tjelesnu temperaturu, neuobičajeno ubrzano disanje, ubrzane otkucaje srca, promjene u reaktivnosti i svijesti, pad krvnog tlaka (sepsa).

- ako osjetite obilno znojenje, glavobolju, mučninu, povraćanje i proljev (simptomi kolinergičnog sindroma).

- ako primijetite izrazito smanjeno stvaranje mokraće (znak zatajenja bubrega).

- ako primijetite alergijsku reakciju (oticanje uglavnom lica, usta i grla, kao i jezika, koji može svrbjeti ili biti bolan).

- ako primijetite gubitak apetita, nateknut trbuh, bol u trbuhu, žutilo kože, tešku slabost i malaksalost. To može ukazivati na moguće poremećaje jetre koji uključuju zamjenu normalnog tkiva jetre ožiljkastim tkivom što dovodi do gubitka funkcije jetre, a uključuje i one jetrene događaje koji dovode do posljedica opasnih po život kao što su zatajenje jetre (koje može uzrokovati smrt), ozljeda jetre (ozljeda stanica jetre, žučovoda u jetri, ili oboje) i presađivanje jetre.

- žareća bol u gornjem dijelu trbuha, osobito između obroka, rano ujutro ili nakon konzumacije kiselih pića; crna stolica, stolica boje katrana ili krv u stolici, nadutost, žgaravica, mučnina ili povraćanje, rani osjećaj punoće (čir na želucu i/ili crijevima) što može dovesti do smrti.

- jaki bolovi u trbuhu pojačani kretanjem, mučninom, povraćanjem, uključujući povraćanje krvi (ili tekućine koja izgleda kao talog kave); tvrdi trbuh s (povratnom) osjetljivošću koja se širi od mjesta perforacije preko trbuha; vrućica i/ili zimica (proboj stijenke želuca i/ili crijeva

ili puknuće crijeva) što može dovesti do smrti.

- ako imate zatvor, bolove i osjetljivost u trbuhu, vrućicu, nadutost, krvavi proljev. To može ukazivati na megakolon (proširenje crijeva) ili infarkt/ishemiju/nekrozu crijeva što može dovesti do smrti. Vaš će Vas liječnik morati pregledati.

- ako osjetite naglu bol u prsima i nedostatak zraka s ili bez kašlja.

- ako osjetite ili se pojača slabost, grčevi i bolovi u mišićima. To može ukazivati na mogući poremećaj mišića (rabdomioliza). Vaš će Vas doktor morati pregledati.

- nagla bol u prsima ili trbuhu i nedostatak zraka s ili bez kašlja ili vrućice.

- tijekom primjene klozapina zabilježene su izrazito snažne i ozbiljne kožne reakcije, kao što su osip uzrokovan lijekom s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS sindrom). Ova kožna nuspojava može se pojaviti u obliku osipa s ili bez mjehurića. Iritacija kože, edemi i vrućica te simptomi nalik gripi se također mogu pojaviti. Simptomi DRESS sindroma obično se pojavljuju otprilike 2-6 tjedana (moguće do 8 tjedana) nakon početka liječenja.

Ako se bilo što od navedenoga odnosi na Vas, odmah obavijestite Vašeg liječnika prije nego uzmete sljedeću tabletu Leponexa.

Ostale nuspojave:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba): Omamljenost, omaglica, pojačano lučenje sline.

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

Visoka razina bijelih krvnih stanica (leukocitoza), visoka razina posebne vrste bijelih krvnih stanica (eozinofilija), povećanje tjelesne težine, zamagljen vid, glavobolja, drhtanje, ukočenost, nemir, konvulzije, grčevi, nenormalni pokreti, nemogućnost započinjanja pokreta, nemogućnost potpunog mirovanja, promjene na EKG uređaju za praćenje rada srca, visok krvni tlak, nesvjestica ili osjećaj nesvjestice nakon promjene položaja, mučnina, povraćanje, gubitak apetita, suha usta, manji poremećaji funkcije jetrenih testova, gubitak kontrole mokraćnog mjehura, otežano mokrenje, umor, vrućica, pojačano znojenje, povišena tjelesna temperatura, poremećaji govora (npr. nejasan izgovor).

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

Nedostatak bijelih krvnih stanica (agranulocitoza), poremećaji govora (npr. mucanje).

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

Niska razina crvenih krvnih stanica (anemija), nemir, uznemirenost, smetenost, delirij, nepravilan srčani ritam, upala srčanog mišića (miokarditis) ili ovojnice oko srčanog mišića (perikarditis), nakupljanje tekućine oko srca (perikardijalni izljev), visoka razina šećera u krvi, šećerna bolest, upala jetre (hepatitis), bolest jetre koja uzrokuje žutu boju kože/tamnu mokraću/svrbež, povišene razine enzima nazvanog kreatinin fosfokinaza u krvi.

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba):

Povećani broj krvnih pločica (trombocita) uz moguće grušanje u krvnim žilama, nekontrolirani pokreti usta/jezika i udova, opsesivne misli i kompulzivna opetovana ponašanja (opsesivno-kompulzivni simptomi), kožne reakcije, oticanje ispred uha (povećanje žlijezda slinovnica), otežano disanje, vrlo visoke razine triglicerida ili kolesterola u krvi, poremećaj srčanog mišića (kardiomiopatija), prestanak otkucaja srca (srčani arest), iznenadna neobjašnjiva smrt.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

Poremećaji funkcije jetre koji uključuju bolest masne jetre, odumiranje jetrenih stanica, toksično oštećenje jetre, bolest srčanog zalistka, promjene vidljive na uređaju za snimanje moždanih valova (elektroencefalogram/EEG), proljev, nelagoda u želucu, žgaravica, nelagoda u želucu nakon obroka, mišićna slabost, mišićni grčevi, bol u mišićima, začepljeni nos, nekontrolirano noćno mokrenje tijekom sna, iznenadan nekontroliran porast krvnog tlaka (pseudofeokromocitom), osip, ljubičasto-crvene mrlje, vrućica ili svrbež uzrokovani upalom krvne žile, upala debelog crijeva koja za posljedicu ima proljev, bol u trbuhu, vrućica, promjena boje kože, „leptirasti“ osip na licu, bol u zglobovima, bol u mišićima, vrućica i umor (eritemski lupus), nekontrolirano krivljenje tijela na jednu stranu (pleurototonus), poremećaji

ejakulacije u muškaraca gdje sjeme ne izlazi van putem mokraćne cijevi nego odlazi u mjehur (suhi E D

orgazam ili retrogradna ejakulacija), sindrom nemirnih nogu (neizdrživa potreba za kretanjem ruku i nogu, obično popraćena s neugodnim osjećajima tijekom razdoblja odmora, a osobito navečer ili tijekom noći, uz privremeno olakšanje prilikom pokreta).

U starijih osoba s demencijom (postupni gubitak mentalne sposobnosti) prijavljeno je malo povećanje broja umrlih među bolesnicima koji su uzimali antipsihotike u usporedbi s onima koji nisu uzimali antipsihotike.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti Vašeg liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

- Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

- Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

- Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

- Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte Vašeg ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Leponex sadrži?

- Djelatna tvar je klozapin. Jedna tableta sadrži 100 mg klozapina.

- Drugi sastojci su magnezijev stearat, koloidni bezvodni silicijev dioksid, povidon K30, talk, kukuruzni škrob, laktoza hidrat.

Kako Leponex izgleda i sadržaj pakiranja?

Leponex tablete su žute, okrugle tablete sa zaobljenim rubovima, na jednoj strani tablete je utisnuto „Z/A“ s razdjelnim urezom pod kutem, a na drugoj strani tablete je otisnuta oznaka „CLOZ“.

Leponex tablete dostupne su u PVC/PVDC/Al ili PVC/PE/PVDC blister pakiranjima koja sadrže 50 tableta.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja:

Viatris Hrvatska d.o.o. Koranska 2

10 000 Zagreb

Proizvođač:

Mylan Hungary Kft. Mylan utca 1. Komárom, 2900 Mađarska

McDermott Laboratories Limited T/A Gerard Laboratories

T/A Mylan Dublin

Unit 35/36 Baldoyle Industrial Estate Grange Road

Dublin 13 Irska

Madaus GmbH Lütticher Straße 5 53842 Troisdorf Njemačka

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u ožujku 2023.