Lenvatinib Remedica 4 mg tvrde kapsule

4. KLINIČKI PODACI

Diferencirani karcinom štitnjače (DTC)

Lenvatinib Remedica kao monoterapija indicirana je za liječenje odraslih bolesnika s progresivnim, lokalno uznapredovalim ili metastatskim diferenciranim (papilarnim/folikularnim/Hürthleovih stanica) karcinomom štitnjače, refraktornim na radioaktivni jod (RAI).

Hepatocelularni karcinom (HCC)

Lenvatinib Remedica kao monoterapija indicirana je za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim ili neoperabilnim hepatocelularnim karcinomom (engl. hepatocellular carcinoma, HCC) koji prethodno nisu primili sistemsku terapiju (vidjeti dio 5.1).

Karcinom endometrija (EC)

Lenvatinib Remedica u kombinaciji s pembrolizumabom indicirana je za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim ili ponavljanim karcinomom endometrija (engl. endometrial carcinoma, EC) u kojih je došlo do napredovanja bolesti tijekom ili nakon primjene lijeka

koji sadrži platinu u bilo kojoj fazi liječenja te koji nisu kandidati za kurativni operativni zahvat ni za zračenje.

Karcinom bubrežnih stanica (RCC)

Lenvatinib Remedica je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim karcinomom bubrežnih stanica (engl. Renal Cell Carcinoma, RCC)

 u kombinaciji s pembrolizumabom kao prva linija liječenja (vidjeti dio 5.1)

 u kombinaciji s everolimusom nakon jedne prethodne terapije usmjerene na vaskularni endotelni čimbenik rasta (engl. Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) (vidjeti dio 5.1).

Liječenje lijekom Lenvatinib Remedica treba započeti i nadzirati zdravstveni radnik s iskustvom u primjeni terapija protiv raka.

Optimalno medicinsko zbrinjavanje (tj. liječenje ili terapiju) mučnine, povraćanja i proljeva treba započeti prije privremenog prekida terapije lenvatinibom ili sniženja doze; gastrointestinalnu toksičnost treba aktivno liječiti kako bi se smanjio rizik od oštećenja funkcije ili zatajenja bubrega (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Ako bolesnik propusti dozu i ne može je uzeti u roku od 12 sati, onda tu dozu treba preskočiti i uzeti sljedeću u uobičajeno vrijeme primjene.

Liječenje treba nastaviti sve dok se opaža klinička korist ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Diferencirani rak štitnjače (engl. Differentiated Thyroid Cancer, DTC)

Preporučena dnevna doza lenvatiniba je 24 mg (dvije kapsule od 10 mg i jedna kapsula od 4 mg) jedanput dnevno. Dnevnu dozu treba prilagoditi po potrebi u skladu s planom upravljanja omjerom doze/toksičnosti.

Prilagodba doze i prekid primjene kod DTC-a

Zbog zbrinjavanja nuspojava možda će biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili prestati s primjenom lenvatiniba (vidjeti dio 4.4). Blage do umjerene nuspojave (npr. 1. ili 2. stupnja) općenito ne zahtijevaju privremeni prekid primjene lenvatiniba, osim ako su bolesniku nepodnošljive unatoč optimalnom zbrinjavanju. Teške (npr. 3. stupnja) ili nepodnošljive nuspojave zahtijevaju privremeni prekid primjene lenvatiniba sve do njihovog poboljšanja na 0. do 1. stupanj ili povratka na početno stanje.

U slučaju toksičnosti povezanih s lenvatinibom (vidjeti tablicu 4), kad se postigne povlačenje/poboljšanje nuspojave na 0. do 1. stupanj ili povratak na početno stanje, liječenje treba

nastaviti sniženom dozom lenvatiniba kako je predloženo u tablici 1.

Tablica 1 Prilagodbe doze u odnosu na preporučenu dnevnu dozu lenvatiniba u bolesnika s DTC-oma
Razina doze	Dnevna doza	Broj kapsula
Preporučena dnevna doza	24 mg peroralno jedanput na dan	Dvije kapsule od 10 mg plus jedna kapsula od 4 mg
Prvo sniženje doze	20 mg peroralno jedanput na dan	Dvije kapsule od 10 mg
Drugo sniženje doze	14 mg peroralno jedanput na dan	Jedna kapsula od 10 mg plus jedna kapsula od 4 mg
Treće sniženje doze	10 mg peroralno jedanput na dan	Jedna kapsula od 10 mg
a Daljnja sniženja doze treba razmotriti u svakog bolesnika pojedinačno jer su dostupni podaci za doze niže od 10 mg ograničeni.

Liječenje treba trajno prekinuti u slučaju životno ugrožavajućih nuspojava (npr. 4. stupnja), uz iznimku laboratorijskih abnormalnosti za koje se prosudi da nisu životno ugrožavajuće i koje se u tom slučaju trebaju zbrinjavati kao teške nuspojave (npr. 3. stupnja).

Hepatocelularni karcinom

Preporučena dnevna doza lenvatiniba je 8 mg (dvije kapsule od 4 mg) jedanput dnevno za bolesnike tjelesne težine <60 kg i 12 mg (tri kapsule od 4 mg) jedanput dnevno u bolesnika tjelesne težine ≥60 kg. Prilagodbe doze temelje se samo na zabilježenoj toksičnosti, a ne na promjenama tjelesne težine tijekom liječenja. Dnevnu dozu treba prilagoditi, po potrebi, u skladu s planom upravljanja omjerom doze/toksičnosti.

Prilagodbe doze i prekid liječenja za HCC

Zbrinjavanje odreĎenih nuspojava može zahtijevati privremeni prekid doziranja, prilagodbu doze ili trajni prekid liječenja lenvatinibom. Blage do umjerene nuspojave (npr. stupnja 1 ili 2) općenito ne iziskuju privremeni prekid doziranja lenvatiniba, osim ako su nepodnošljive bolesniku usprkos optimalnom zbrinjavanju. Za informacije o toksičnosti povezanoj s lenvatinibom vidjeti Tablicu 5.

Detalji o praćenju, prilagodbi doze i prekidu liječenja navedeni su u Tablici 2.

Tablica 2 Prilagodbe doze u odnosu na preporučenu dnevnu dozu lenvatiniba u bolesnika s HCC-om
Početna doza	≥60 kg tjelesne teţine	<60 kg tjelesne teţine 8 mg (dvije kapsule od 4 mg peroralno jedanput dnevno)
Ustrajne i nepodnošljive toksičnosti stupnja 2 ili 3a
Nuspojava	Prilagodba	PrilagoĎena dozab	PrilagoĎena dozab (<60 kg tjelesne teţine)
Prva pojavac	Privremeni prekid doziranja do povlačenja na stupanj 0-1 ili na početne vrijednostid	8 mg	4 mg
Druga pojava (ista nuspojava ili nova nuspojava)	Privremeni prekid doziranja do povlačenja na stupanj 0-1 ili na početne vrijednostid	4 mg	4 mg
Treća pojava (ista nuspojava ili nova nuspojava)	Privremeni prekid doziranja do povlačenja na stupanj	4 mg	Trajno prekinuti liječenje

1225600-21099780-1 ili na početne vrijednostid svaki drugi dan Po ţivot opasne toksičnosti (stupanj 4): Trajni prekide a Započnite liječenje mučnine, povraćanja ili proljeva prije privremenog prekida doziranja ili smanjenja doze. b Smanjite dozu u slijedu na temelju prethodne razine doze (12 mg, 8 mg, 4 mg ili 4 mg svaki drugi dan). c Hematološka toksičnost ili proteinurija: nije potrebno prilagoĎavanje doze kod prve pojave. d Kod hematološke toksičnosti, doziranje može ponovno započeti kada se povuče do stupnja 2; proteinurija, nastaviti liječenje kada se povuče na manje od 2 g/24 sata. e Isključujući laboratorijska odstupanja za koje se smatra da nisu opasna po život, što bi trebalo biti liječeno kao stupanj 3.

Stupnjevi se temelje na Zajedničkim terminološkim kriterijima za nuspojave (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute, NCI).

Karcinom endometrija (EC)

Preporučena doza lijeka Lenvatinib Remedica je 20 mg peroralno jedanput dnevno u kombinaciji s pembrolizumabom u dozi od 200 mg svaka 3 tjedna ili u dozi od 400 mg svakih 6 tjedana, primijenjenim u obliku intravenske infuzije tijekom 30 minuta, do neprihvatljive razine toksičnosti ili progresije bolesti (vidjeti dio 5.1).

Za dodatne informacije o doziranju vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka (SmPC) za pembrolizumab.

Prilagodbe doze i potpuni prekid primjene za EC

Za informacije o toksičnosti povezanoj s lenvatinibom vidjeti Tablicu 5. Pri primjeni lijeka Lenvatinib Remedica u kombinaciji s pembrolizumabom, privremeno prekinite primjenu, smanjite dozu ili prekinite primjenu lijeka Lenvatinib Remedica prema potrebi (vidjeti Tablicu 3). Privremeno prestanite primjenjivati ili ukinite pembrolizumab iz terapije u skladu s uputama koje sadrži sažetak opisa svojstava lijeka za pembrolizumab. U slučaju pembrolizumaba ne preporučuju se smanjenja doze.

Tablica 3 Prilagodbe doze u odnosu na preporučenu dnevnu dozu lenvatiniba u bolesnika s EC-oma
Početna doza u kombinaciji s pembrolizumabom	20 mg peroralno jedanput dnevno (dvije kapsule od 10 mg)
Ustrajne i nepodnošljive toksičnosti 2. ili 3. stupnja
Nuspojava	Prilagodba	PrilagoĎena doza
Prva pojava	Privremeni prekid doziranja do povlačenja na stupanj 0-1	14 mg peroralno jedanput dnevno (jedna kapsula od 10 mg + jedna kapsula od 4 mg)
Druga pojava	Privremeni prekid doziranja do povlačenja na stupanj 0-1	10 mg peroralno jedanput dnevno (jedna kapsula od 10 mg)
Treća pojava (ista nuspojava ili	Privremeni prekid doziranja do povlačenja na stupanj 0-	8 mg peroralno jedanput dnevno (dvije kapsule od 4

1225600-1146682nova nuspojava) 1 ili na početne vrijednosti mg) Po ţivot opasne toksičnosti (4. stupanj): Trajni prekidb a Dostupni podaci o dozama nižim od 8 mg ograničeni su. b Liječenje treba prekinuti u slučaju po život opasnih nuspojava (npr. 4. stupnja) uz iznimku neuobičajenih laboratorijskih nalaza koji se ne smatraju opasnim po život, u kojem ih slučaju valja zbrinjavati kao teške reakcije (npr. 3. stupnja).

Karcinom bubrežnih stanica (RCC)

Lenvatinib Remedica u kombinaciji s pembrolizumabom kao prva linija liječenja

Preporučena doza lenvatiniba iznosi 20 mg (dvije kapsule od 10 mg) peroralno jedanput na dan u kombinaciji s pembrolizumabom 200 mg svaka 3 tjedna ili 400 mg svakih 6 tjedana primijenjeno kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta. Dnevnu dozu treba prilagoditi po potrebi u skladu s planom odreĎivanja doze s obzirom na toksičnost. Liječenje lenvatinibom treba nastaviti do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Liječenje pembrolizumabom treba nastaviti do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili do kraja liječenja predviĎenoga za pembrolizumab.

Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za pembrolizumab za potpune podatke o doziranju pembrolizumaba.

Lenvatinib Remedica u kombinaciji s everolimusom kao druga linija liječenja

Preporučena dnevna doza lenvatiniba je 18 mg (jedna kapsula od 10 mg i dvije kapsule od 4 mg) peroralno jedanput na dan, u kombinaciji s 5 mg everolimusa jedanput na dan. Dnevna doza lenvatiniba i, ako treba, everolimusa prilagoĎava se po potrebi, prema planu odreĎivanja doze s obzirom na toksičnost.

Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za everolimus za potpune podatke o doziranju everolimusa.

Ako bolesnik propusti dozu lenvatiniba i ne može je uzeti u roku od 12 sati, tu dozu treba preskočiti i uzeti sljedeću u uobičajeno vrijeme primjene.

Liječenje treba nastaviti sve dok se opaža klinička korist ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

Prilagodba doze i potpuni prekid liječenja za lenvatinib u kombinaciji s pembrolizumabom ili everolimusom

Zbog zbrinjavanja nuspojava možda će biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili prestati s primjenom lenvatiniba (vidjeti dio 4.4). Blage do umjerene nuspojave (npr. 1. ili 2. stupnja) u pravilu ne zahtijevaju privremeni prekid terapije lenvatinibom, osim ako su bolesniku nepodnošljive unatoč optimalnom zbrinjavanju. Teške (npr. 3. stupnja) ili nepodnošljive nuspojave zahtijevaju privremeni prekid primjene lenvatiniba sve do poboljšanja nuspojava na 0 do 1. stupanj ili do vraćanja na početno stanje.

Za toksičnosti za koje se smatra da su povezane s lenvatinibom (vidjeti Tablicu 5), nakon povlačenja nuspojave / poboljšanja na 0 do 1. stupanj ili vraćanja na početno stanje, liječenje treba nastaviti smanjenom dozom lenvatiniba prema preporukama iz Tablice 4.

1225600-2939288Tablica 4 Prilagodbe preporučene dnevne doze lenvatiniba u bolesnika s RCC-oma Doza lenvatiniba u kombinaciji s pembrolizumabom Doza lenvatiniba u kombinaciji s everolimusom Preporučena dnevna doza 20 mg peroralno jedanput na dan (dvije kapsule od 10 mg) 18 mg peroralno jedanput na dan (jedna kapsula od 10 mg + dvije kapsule od 4 mg) Prvo sniženje doze 14 mg peroralno jedanput na dan (jedna kapsula od 10 mg + jedna kapsula od 4 mg) 14 mg peroralno jedanput na dan (jedna kapsula od 10 mg + jedna kapsula od 4 mg) Drugo sniženje doze 10 mg peroralno jedanput na dan (jedna kapsula od 10 mg) 10 mg peroralno jedanput na dan (jedna kapsula od 10 mg) Treće sniženje doze 8 mg peroralno jedanput na dan (dvije kapsule od 4 mg) 8 mg peroralno jedanput na dan (dvije kapsule od 4 mg) a Podaci za doze niže od 8 mg su ograničeni

Kod primjene u kombinaciji s pembrolizumabom po potrebi treba privremeno prekinuti terapiju jednog ili oba lijeka. Terapiju lenvatinibom treba po potrebi privremeno prekinuti, smanjiti dozu ili potpuno prestati s primjenom. Terapiju pembrolizumabom treba privremeno prekinuti ili potpuno prestati s primjenom u skladu s uputama u sažetku opisa svojstava lijeka za pembrolizumab. Ne preporučuje se sniženje doze za pembrolizumab.

Za toksičnosti za koje se smatra da su povezane s everolimusom, liječenje treba privremeno prekinuti, smanjiti na doziranje svaki drugi dan ili potpuno prestati s primjenom (za preporuke vezane uz prilagodbu doze u slučaju specifičnih nuspojava vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za everolimus).

Za toksičnosti za koje se smatra da su povezane i s lenvatinibom i everolimusom, dozu lenvatiniba treba smanjiti (vidjeti Tablicu 4) prije smanjenja doze everolimusa.

Sve terapije treba potpuno prekinuti u slučaju životno ugrožavajućih nuspojava (npr.4.stupnja), uz iznimku abnormalnosti laboratorijskih nalaza za koje se procijeni da nisu životno ugrožavajuće i koje u tom slučaju treba zbrinjavati kao teške nuspojave (npr. 3.stupnja).

Stupnjevi se temelje na Zajedničkim terminološkim kriterijima za štetne dogaĎaje (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE) Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute, NCI).

Tablica 5 Nuspojave koje zahtijevaju prilagodbu doze lenvatiniba
Nuspojava	Teţina	Što poduzeti	Sniţenje doze i nastavak primjene lenvatiniba
Hipertenzija	3. stupnja	Privremeno prekinuti	Povlači se na 0., 1. ili
	4. stupnja	Trajno prekinuti	Ne nastavljati

1225600-8484108primjenu. Proteinurija ≥2 g / 24 sata Privremeno prekinuti Povlači se na vrijednost manju od 2 g / 24 sata. Nefrotski sindrom ------- Trajno prekinuti Ne nastavljati primjenu. Oštećenje funkcije ili zatajenje bubrega 3. stupnja Privremeno prekinuti Povlači se na 0.-1. stupanj ili na početno stanje. 4. stupnja* Trajno prekinuti Ne nastavljati primjenu. Srčana disfunkcija 3. stupnja Privremeno prekinuti Povlači se na 0.-1. stupanj ili na početno stanje. 4. stupnja Trajno prekinuti Ne nastavljati primjenu. PRES/RPLS Bilo kojeg stupnja Privremeno prekinuti Ako se povuče na 0.- 1. stupanj, razmisliti o nastavku primjene u sniženoj dozi. Hepatotoksičnost 3. stupnja Privremeno prekinuti Povlači se na 0.-1. stupanj ili na početno stanje. 4. stupnja* Trajno prekinuti Ne nastavljati primjenu. Arterijska tromboembolija Bilo kojeg stupnja Trajno prekinuti Ne nastavljati primjenu. Krvarenje 3. stupnja Privremeno prekinuti Povlači se na 0.- 1. stupanj. 4. stupnja Trajno prekinuti Ne nastavljati primjenu. Gastroinestinalna perforacija ili fistula 3. stupnja Privremeno prekinuti Povlači se na 0.-1. stupanj ili na početno stanje. 4. stupnja Trajno prekinuti Ne nastavljati primjenu. Fistula koja nije gastrointestinalna 4. stupnja Trajno prekinuti Ne nastavljati primjenu. Produljenje QT intervala > 500 ms Privremeno prekinuti Povlači se na <480 ms ili na početno stanje. Proljev 3. stupnja Privremeno prekinuti Povlači se na 0.-1. stupanj ili na početno stanje. 4. stupnja (unatoč medicinskom zbrinjavanju) Trajno prekinuti Ne nastavljati primjenu. *Odstupanja u rezultatima laboratorijskih testova 4. stupnja za koja se procijeni da nisu životno ugrožavajuća, mogu se zbrinjavati kao teške reakcije (npr. 3. stupnja)

Posebne populacije

DTC

Čini se da bolesnici u dobi od ≥ 75 godina, azijatske rase, s komorbiditetima (kao što su hipertenzija i oštećenje funkcije jetre ili bubrega) ili tjelesne težine manje od 60 kg slabije podnose lenvatinib (vidjeti dio 4.8). Svi bolesnici, osim onih s teškim oštećenjem funkcije jetre ili bubrega (vidjeti niže), trebaju započeti liječenje preporučenom dozom od 24 mg, nakon čega dozu treba dodatno prilagoditi na temelju podnošljivosti u pojedinog bolesnika.

HCC

Čini se da bolesnici ≥ 75 godina, bijele rase ili ženskog spola, ili oni s težim oštećenjem funkcije jetre na početku liječenja (Child-Pugh stadij A - 6 bodova u usporedbi sa 5 bodova) slabije podnose lenvatinib.

Svi bolesnici sa HCC-om, osim onih koji imaju umjereno ili teško oštećenje funkcije jetre ili teško oštećenje funkcije bubrega, moraju započeti liječenje preporučenom početnom dozom od 8 mg (dvije kapsule od 4 mg) za tjelesnu težinu < 60 kg i 12 mg (tri kapsule od 4 mg) za tjelesnu težinu ≥ 60 kg, nakon čega dozu treba dodatno prilagoditi na temelju podnošljivosti u pojedinog bolesnika.

RCC

Za informacije o kliničkom iskustvu s kombinacijom terapije lenvatinibom i pembrolizumabom vidjeti dio 4.8.

Bolesnici u dobi ≥ 65 godina s hipertenzijom na početku liječenja ili oni s oštećenjem funkcije bubrega mogu teže podnositi lenvatinib (vidjeti dio 4.8).

Za većinu posebnih populacija nema dostupnih podataka o kombiniranoj primjeni lenvatiniba i everolimusa. Informacije u nastavku dobivene su iz kliničkog iskustva u primjeni samo lenvatiniba u bolesnika s diferenciranim karcinomom štitnjače.

Svi bolesnici osim onih s teškim oštećenjem funkcije jetre ili bubrega (vidjeti niže) trebaju započeti liječenje preporučenom dnevnom dozom od 20 mg lenvatiniba s pembrolizumabom ili 18 mg lenvatiniba i 5 mg everolimusa, jedanput na dan kako je indicirano, nakon čega dozu treba dodatno prilagoditi pojedinom bolesniku na temelju podnošljivosti.

Bolesnici s hipertenzijom

Prije početka liječenja lenvatinibom krvni tlak mora biti dobro kontroliran, a tijekom liječenja mora se redovito pratiti (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

DTC

Nije potrebna prilagodba početne doze na temelju funkcije jetre u bolesnika s blagim (Child-Pugh A) ili umjerenim (Child-Pugh B) oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s teškim (Child-Pugh C) oštećenjem funkcije jetre, preporučena početna doza je 14 mg koja se uzima jedanput na dan. Mogu biti potrebne daljnje prilagodbe doze na temelju podnošljivosti u pojedinog bolesnika. Vidjeti takoĎer dio 4.8.

HCC

60523129817100

U populaciji bolesnika uključenih u HCC ispitivanje, nije bilo potrebno prilagoĎavanje doze na temelju funkcije jetre u bolesnika koji su imali blago oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh A).

Dostupni su vrlo ograničeni podaci, koji nisu dovoljni za preporuku doziranja u bolesnika sa HCC-om s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B). Za te se bolesnike preporučuje pomno praćenje ukupnog sigurnosnog profila (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Lenvatinib nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) i ne preporučuje se primjena kod takvih bolesnika.

Dostupni su ograničeni podaci o kombinaciji lenvatiniba i pembrolizumaba u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. PrilagoĎavanje početne doze u toj kombinaciji lijekova na temelju funkcije jetre nije potrebno u bolesnika s blagim (Child-Pugh A) ili umjerenim (Child-Pugh B) oštećenjem funkcije jetre.

U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C) preporučena je početna doza lenvatiniba 10 mg koja se uzima jedanput na dan. Za doziranje pembrolizumaba u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre vidjeti sažetak opisa svojstava tog lijeka. Na temelju individualne podnošljivosti možda će biti potrebne daljnje prilagodbe doze.

RCC

Za kombiniranu primjenu lenvatiniba s pembrolizumabom u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre podaci su ograničeni. Nije potrebna prilagodba početne doze na temelju funkcije jetre u bolesnika s blagim (Child-Pugh A) ili umjerenim (Child-Pugh B) oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s teškim (Child-Pugh C) oštećenjem funkcije jetre, preporučena početna doza lenvatiniba je 10 mg jedanput na dan. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za pembrolizumab za doziranje u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Mogu biti potrebne daljnje prilagodbe doze na temelju podnošljivosti u pojedinog bolesnika. Ovu kombinaciju lijekova treba upotrijebiti u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre samo ako je očekivana korist veća od rizika (vidjeti dio 4.8).

Nema podataka o primjeni kombinacije lenvatiniba s everolimusom u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre. Nije potrebna prilagodba početne doze kombinacije lijekova na temelju funkcije jetre u bolesnika s blagim (Child-Pugh A) ili umjerenim (Child-Pugh B) oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s teškim (Child-Pugh C) oštećenjem funkcije jetre, preporučena početna doza lenvatiniba je 10 mg jedanput na dan, u kombinaciji s dozom everolimusa koja se za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre preporučuje u sažetku opisa svojstava lijeka za everolimus. Mogu biti potrebne daljnje prilagodbe doze na temelju podnošljivosti u pojedinog bolesnika. Ovu kombinaciju lijekova treba upotrijebiti u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre samo ako je očekivana korist veća od rizika (vidjeti dio 4.8).

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

DTC

Nije potrebna prilagodba početne doze na temelju funkcije bubrega u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, preporučena početna doza je 14 mg koja se uzima jedanput na dan. Mogu biti potrebne daljnje prilagodbe doze na temelju podnošljivosti u pojedinog bolesnika. Bolesnici sa završnim stadijem bubrežne bolesti nisu bili ispitani pa se stoga ne preporučuje primjena

lenvatiniba u tih bolesnika (vidjeti dio 4.8).

HCC

60523129817100

Nije potrebna prilagodba doze na temelju funkcije bubrega u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Dostupni podaci nisu dovoljni za preporuku doziranja u bolesnika sa HCC-om i teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Nije potrebna prilagodba početne doze na temelju funkcije bubrega u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, preporučena početna doza je 10 mg lenvatiniba koja se uzima jedanput na dan. Za doziranje pembrolizumaba u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega vidjeti sažetak opisa svojstava tog lijeka. Na temelju individualne podnošljivosti možda će biti potrebne daljnje prilagodbe doze. Bolesnici sa završnim stadijem bubrežne bolesti nisu bili ispitani pa se stoga ne preporučuje primjena lenvatiniba u tih bolesnika.

RCC

Nije potrebna prilagodba početne doze na temelju funkcije bubrega u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega, preporučena početna doza je 10 mg lenvatiniba jedanput na dan. Vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za pembrolizumab ili everolimus za doziranje u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Mogu biti potrebne daljnje prilagodbe doze na temelju podnošljivosti u pojedinog bolesnika. Bolesnici sa završnim stadijem bubrežne bolesti nisu bili ispitani pa se stoga ne preporučuje primjena lenvatiniba u tih bolesnika (vidjeti dio 4.8).

Starija populacija

Nije potrebna prilagodba početne doze na temelju dobi. Dostupni su ograničeni podaci o primjeni u bolesnika u dobi ≥75 godina (vidjeti dio 4.8).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lenvatiniba u djece u dobi od 2 do <18 godina nisu ustanovljene. Trenutačno dostupni podaci opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali ne mogu se dati preporuke o doziranju.

Lenvatinib se ne smije primjenjivati u djece mlaĎe od 2 godine zbog sigurnosnih razloga utvrĎenih ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio 5.3).

Rasa

Nije potrebna prilagodba početne doze na temelju rase (vidjeti dio 5.2). Dostupni su ograničeni podaci o primjeni u bolesnika koji po etničkom porijeklu nisu bijelci ili azijati (vidjeti dio 4.8).

Tjelesna težina manja od 60 kg

RCC

Nije potrebna prilagodba početne doze s obzirom na tjelesnu težinu. Za liječenje lenvatinibom u kombinaciji s everolimusom u bolesnika s tjelesnom težinom manjom od 60 kg podaci su ograničeni (vidjeti dio 4.8).

Funkcionalni status

RCC

Bolesnici s procjenom općeg stanja prema kriterijima ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) od 2 ili više bili su isključeni iz ispitivanja 205 kod karcinoma bubrežnih stanica (vidjeti dio 5.1). Bolesnici s KPS (engl. Karnofsky Performance Status) statusom < 70 bili su isključeni iz ispitivanja 307 (CLEAR). U tih bolesnika nije procijenjen omjer koristi i rizika.

Način primjene

Lenvatinib se primjenjuje peroralno. Kapsule treba uzeti svakog dana u otprilike isto vrijeme, s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2). Osobe koje skrbe o bolesniku ne smiju otvarati kapsulu kako bi izbjegle ponavljano izlaganje sadržaju kapsule.

Kapsule lenvatiniba mogu se progutati cijele s vodom. U bolesnika s poteškoćama s gutanjem treba koristiti druge lijekove koji sadrže lenvatinib).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Dojenje (vidjeti dio 4.6).

Hipertenzija

U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježena je hipertenzija koja obično nastaje rano u tijeku liječenja (vidjeti dio 4.8). Prije početka liječenja lenvatinibom, krvni tlak treba biti dobro kontroliran, a bolesnici za koje se zna da imaju hipertenziju trebaju biti na stabilnoj dozi antihipertenzivne terapije najmanje tjedan dana prije početka liječenja lenvatinibom. Zabilježene su ozbiljne komplikacije uslijed loše kontrolirane hipertenzije, uključujući disekciju aorte. Važno je rano otkrivanje i učinkovito liječenje hipertenzije kako bi se smanjila potreba za privremenim prekidom primjene i sniženjem doze lenvatiniba. Terapiju antihipertenzivima treba započeti čim se potvrdi povišen krvni tlak. Krvni tlak treba pratiti nakon jednog tjedna liječenja lenvatinibom, zatim svaka 2 tjedna tijekom prva 2 mjeseca, a nakon toga svakog mjeseca. Izbor antihipertenzivnog liječenja treba biti prilagoĎen pojedinom bolesniku prema kliničkim okolnostima, te u liječenju treba slijediti standardnu medicinsku praksu.

Kad se opazi povišen krvni tlak u prethodno normotenzivnih osoba, potrebno je započeti monoterapiju jednom od skupina antihipertenziva. U onih bolesnika koji već uzimaju antihipertenzivni lijek, doza lijeka koji trenutno uzimaju može se povisiti, ako je to primjereno, ili treba dodati jedan ili više lijekova iz druge skupine antihipertenziva. Kad je potrebno, liječite hipertenziju kako je preporučeno u tablici 6.

Tablica 6 Preporučeno liječenje hipertenzije
Razina krvnog tlaka	Preporučeni postupak
Sistolički krvni tlak ≥140 mmHg do <160 mmHg ili dijastolički krvni tlak ≥90 mmHg do <100 mmHg	Nastavite s lenvatinibom i uvedite antihipertenzivnu
Sistolički krvni tlak ≥160 mmHg ili dijastolički krvni tlak ≥100 mmHg	1. Nemojte davati lenvatinib
usprkos optimalnoj antihipertenzivnoj terapiji	mmHg,
Životno ugrožavajuće posljedice	Indicirana je hitna intervencija. Trajno prekinite

Aneurizme i disekcije arterije

Primjena inhibitora VEGF puta u bolesnika s hipertenzijom ili bez nje može potaknuti stvaranje aneurizama i/ili disekcija arterije. Prije početka primjene lijeka lenvatiniba potrebno je pažljivo razmotriti ovaj rizik u bolesnika s čimbenicima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u anamnezi.

Proteinurija

U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježena je proteinurija koja obično nastaje rano u tijeku liječenja (vidjeti dio 4.8). Potrebno je redovito pratiti proteine u mokraći. Ako se urinskom test-trakom otkrije proteinurija ≥2+, može biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili prestati s primjenom (vidjeti dio 4.2). Slučajevi nefrotskog sindroma zabilježeni su u bolesnika koji su uzimali lenvatinib. Primjenu lenvatiniba treba prekinuti u slučaju nastanka nefrotskog sindroma.

Hepatotoksičnost

Kod DTC-a, nuspojave povezane s jetrom koje su najčešće bile zabilježene u bolesnika liječenih lenvatinibom, uključivale su povišenje alanin aminotransferaze (ALT), aspartat aminotransferaze (AST) i bilirubina u krvi. U bolesnika sa DTC-om liječenih lenvatinibom zabilježeni su zatajenje jetre i akutni hepatitis (<1%; vidjeti dio 4.8). Slučajevi zatajenja jetre uglavnom su bili zabilježeni u bolesnika sa DTC-om s progresivnom bolesti metastaza jetre.

U bolesnika sa HCC-om koji su liječeni lenvatinibom u ispitivanju REFLECT, nuspojave povezane s jetrom, uključujući hepatičku encefalopatiju i zatajenje jetre (uključujući fatalne nuspojave) prijavljene su s većom učestalošću (vidjeti dio 4.8) u odnosu na bolesnike koji su liječeni sorafenibom.

Bolesnici s težim oštećenjem funkcije jetre i/ili veći opterećenjem tumorom jetre na početku liječenja imali su povećani rizik od pojave hepatičke encefalopatije i zatajenja jetre. Hepatička encefalopatija javila se takoĎer češće u bolesnika u dobi od 75 ili više godina. Približno pola slučajeva zatajenja jetre i jedna trećina epizoda hepatičke encefalopatije zabilježeno je u bolesnika s progresijom bolesti.

Podaci u bolesnika sa HCC-om s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh B) vrlo su ograničeni i trenutno nema dostupnih podataka u bolesnika sa HCC-om s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C). Budući da se lenvatinib uglavnom eliminira putem jetrenog metabolizma, očekuje se povećano izlaganje u bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre.

Kod EC-a nuspojave povezane s jetrom koje su najčešće bile zabilježene u bolesnika liječenih lenvatinibom i pembrolizumabom uključivale su povišenje alanin aminotransferaze

(ALT) i aspartat aminotransferaze (AST). U bolesnika s EC-om koji su liječeni lenvatinibom i pembrolizumabom zabilježeni su zatajenje jetre i hepatitis (< 1 %; vidjeti dio 4.8).

U bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre preporučuje se pomno praćenje ukupnog sigurnosnog profila (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Testove funkcije jetre treba pratiti prije početka liječenja, zatim svaka 2 tjedna tijekom prva 2 mjeseca, a nakon toga svakog mjeseca tijekom liječenja.

Potrebno je pratiti bolesnike sa HCC-om da ne doĎe do pogoršanja funkcije jetre, uključujući hepatičku encefalopatiju. U slučaju hepatotoksičnosti može biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili trajno prekinuti primjenu (vidjeti dio 4.2).

Kod RCC, nuspojave povezane s jetrom koje su najčešće bile zabilježene u bolesnika liječenih lenvatinibom, uključivale su povišenje alanin aminotransferaze, povišenje aspartat aminotransferaze i povišenje bilirubina u krvi. U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježeni su zatajenje jetre i akutni hepatitis (<1%; vidjeti dio 4.8). Slučajevi zatajenja jetre uglavnom su bili zabilježeni u bolesnika s progresivnim metastazama na jetri. Testove funkcije jetre treba pratiti prije početka liječenja, zatim svaka 2 tjedna tijekom prva 2 mjeseca, a nakon toga svakog mjeseca tijekom liječenja. U slučaju hepatotoksičnosti može biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili prestati s primjenom (vidjeti dio 4.2).

Ako bolesnici imaju teško oštećenje funkcije jetre, potrebno je prilagoditi početnu dozu lenvatiniba (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Zatajenje i oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježeno je oštećenje funkcije bubrega i zatajenje bubrega (vidjeti dio 4.8). UtvrĎeno je da je primarni čimbenik rizika dehidracija i/ili hipovolemija zbog gastrointestinalne toksičnosti. Gastrointestinalnu toksičnost treba aktivno liječiti kako bi se smanjio rizik od razvoja oštećenja funkcije ili zatajenja bubrega. Može biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili trajno prekinuti primjenu (vidjeti dio 4.2).

Ako bolesnici imaju teško oštećenje funkcije bubrega, potrebno je prilagoditi početnu dozu lenvatiniba (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Proljev

Proljev je često zabilježen u bolesnika liječenih lenvatinibom, a obično se javlja rano u tijeku liječenja (vidjeti dio 4.8). Kako bi se spriječila dehidracija, potrebno je brzo započeti medicinsko zbrinjavanje proljeva. Primjenu lenvatiniba treba trajno prekinuti u slučaju ustrajnog proljeva 4. stupnja unatoč medicinskom zbrinjavanju.

Disfunkcija srca

U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježeni su zatajenje srca (<1%) i smanjena ejekcijska frakcija lijeve klijetke (vidjeti dio 4.8). Kod bolesnika je potrebno pratiti kliničke simptome ili znakove dekompenzacije srca jer može biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili trajno prekinuti primjenu (vidjeti dio 4.2).

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) / sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS)

U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježen je PRES, poznat i kao RPLS (<1%; vidjeti dio 4.8). PRES je neurološki poremećaj koji se može manifestirati glavoboljom, napadajem, letargijom, smetenošću, promijenjenom mentalnom funkcijom, sljepoćom i drugim vidnim ili neurološkim poremećajima. Može biti prisutna blaga do teška hipertenzija. Da bi se potvrdila

dijagnoza PRES-a, potrebno je oslikavanje magnetskom rezonancijom. Potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere za kontrolu krvnog tlaka (vidjeti dio 4.4). U bolesnika sa znakovima ili simptomima PRES-a može biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili trajno prekinuti primjenu (vidjeti

dio 4.2).

Arterijska tromboembolija

U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježena je arterijska tromboembolija (cerebrovaskularni inzult, tranzitorna ishemijska ataka i infarkt miokarda) (vidjeti dio 4.8). Lenvatinib nije ispitan u bolesnika koji su imali arterijsku tromboemboliju u prethodnih 6 mjeseci pa ga stoga treba primjenjivati s oprezom u takvih bolesnika. Odluku o liječenju treba temeljiti na procjeni omjera koristi i rizika u pojedinog bolesnika. Primjenu lenvatiniba treba trajno prekinuti nakon pojave dogaĎaja arterijske tromboze.

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti visoko učinkovitu kontracepciju dok uzimaju lenvatinib i tijekom 1 mjeseca nakon prekida liječenja (vidjeti dio 4.6). Trenutno nije poznato povećava li lenvatinib rizik od tromboembolijskih dogaĎaja kad se uzima u kombinaciji s oralnom kontracepcijom.

Krvarenje

Ozbiljna krvarenja povezana s tumorom, uključujući hemoragijske dogaĎaje sa smrtnim ishodom, dogodila su se u kliničkim ispitivanjima, a zabilježena su i poslije stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.8). Tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet, ozbiljna i smrtonosna krvarenja karotidne arterije opažena su češće u bolesnika s anaplastičnim karcinomom štitnjače nego s diferenciranim karcinomom štitnjače ili drugim vrstama tumora. Stupanj invazije/infiltracije tumora u velike krvne žile (npr. karotidnu arteriju) treba uzeti u obzir zbog mogućeg rizika od teškog krvarenja povezanog sa smanjenjem veličine/nekrozom tumora nakon terapije lenvatinibom. Neki slučajevi krvarenja dogodili su se kao posljedica smanjenja veličine tumora i stvaranja fistule, npr. traheoezofagealne fistule.

Slučajevi smrtonosnog intrakranijalnog krvarenja zabilježeni su u nekih bolesnika s metastazama u mozgu ili bez njih. TakoĎer su zabilježena krvarenja na drugim mjestima osim mozga (npr. u dušniku, intraabdominalno, u plućima). Prijavljen je jedan fatalan slučaj krvarenja tumora jetre u bolesnika sa HCC-om.

Potrebno je provesti probir na varikozitete jednjaka u bolesnika s cirozom jetre i provesti naknadno liječenje u skladu sa standardnom skrbi prije početka primjene lenvatiniba.

U slučaju krvarenja može biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili trajno prekinuti primjenu (vidjeti dio 4.2, tablica 5).

Gastrointestinalna perforacija i stvaranje fistule

U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježeni su gastrointestinalna perforacija ili fistule (vidjeti dio 4.8). U većini su slučajeva gastrointestinalna perforacija i fistule nastale u bolesnika s čimbenicima rizika kao što su prethodni kirurški zahvat ili radioterapija. U slučaju gastrointestinalne perforacije ili fistule može biti potrebno privremeno prekinuti doziranje, prilagoditi dozu ili trajno prekinuti primjenu (vidjeti dio 4.2).

Fistula koja nije gastrointestinalna

Bolesnici mogu biti pod povećanim rizikom od razvoja fistule kad se liječe lenvatinibom.

60523129817100

Slučajevi stvaranja fistule ili njenog povećanja na drugim područjima tijela osim želuca ili crijeva opaženi su kliničkim ispitivanjima te nakon stavljanja lijeka u promet (npr. trahealna, traheoezofagealna, ezofagealna, kožna fistula, fistula ženskog genitalnog sustava). Nadalje, zabilježen je pneumotoraks sa i bez jasnog dokaza bronhopleuralne fistule. Neki slučajevi fistule i pneumotoraksa pojavili su se povezano s regresijom ili nekrozom tumora. Prethodni kirurški zahvat i radioterapija mogu biti dodatni čimbenici rizika. Plućne metastaze mogu takoĎer povećati rizik od pneumotoraksa. Primjena lenvatiniba ne smije započeti u bolesnika s fistulom kako bi se izbjeglo pogoršanje, a lenvatinib treba trajno ukinuti u bolesnika s fistulom koja uključuje ezofagealni i traheobronhalni sustav i bilo koju fistulu 4. stupnja (vidjeti dio 4.2); ograničeni su podaci o privremenom prekidu ili sniženju doze kao načinu zbrinjavanja drugih dogaĎaja, ali u nekim je slučajevima opaženo pogoršanje pa je potreban oprez. Lenvatinib može štetno utjecati na cijeljenje rana kao i drugi lijekovi istoga razreda.

Produljenje QT intervala

Produljenje QT/QTc intervala zabilježeno je s većom incidencijom u bolesnika liječenih lenvatinibom nego u bolesnika koji su primali placebo (vidjeti dio 4.8). Potrebno je elektrokardiografski pratiti sve bolesnike na početku liječenja i redovito tijekom liječenja, a posebnu pozornost treba posvetiti onima s kongenitalnim sindromom dugog QT intervala, kongestivnim zatajenjem srca, bradiaritmijama i onima koji uzimaju lijekove za koje se zna da produljuju QT interval, uključujući antiaritmike skupine Ia i III. Primjenu lenvatiniba treba prekinuti u slučaju razvoja produljenja QT intervala > 500 ms.

Lenvatinib treba nastaviti primjenjivati u sniženoj dozi kada se produljenje QTc intervala smanji na < 480 ms ili na početnu vrijednost.

Poremećaji elektrolita kao što su hipokalijemija, hipokalcemija ili hipomagnezemija povećavaju rizik od produljenja QT intervala: pa stoga treba pratiti poremećaje elektrolita i ispraviti ih u svih bolesnika prije početka liječenja. Tijekom liječenja potrebno je razmotriti potrebu povremenog praćenja elektrolita (magnezija, kalija i kalcija). Razine kalcija u krvi treba pratiti najmanje jednom mjesečno, a kalcij prema potrebi nadomještati tijekom liječenja lenvatinibom. Primjenu lenvatiniba treba privremeno prekinuti ili prilagoditi dozu prema potrebi, ovisno o težini, prisutnosti promjena u EKG-u i ustrajnosti hipokalcemije

Narušena supresija tireotropina / disfunkcija štitnjače

Hipotireoza je zabilježena u bolesnika liječenih lenvatinibom (vidjeti dio 4.8). Funkciju štitnjače treba pratiti prije započinjanja liječenja lenvatinibom te periodički tijekom čitavog liječenja. Hipotireozu je potrebno liječiti prema standardnoj medicinskoj praksi kako bi se održalo eutiroidno stanje.

Lenvatinib narušava egzogenu supresiju štitnjače (vidjeti dio 4.8). Razine tireotropina (TSH) treba redovito pratiti i prilagoditi primjenu hormona štitnjače kako bi se postigle odgovarajuće razine TSHa, sukladno cilju terapije u bolesnika.

Komplikacije cijeljenja rana

Nisu provedena nikakva formalna ispitivanja učinka lenvatiniba na cijeljenje rana. Zabilježeno je smanjeno cijeljenje rana kod bolesnika koji primaju lenvatinib. Treba razmotriti privremeni prekid davanja lenvatiniba u bolesnika kod kojih se izvode veliki kirurški zahvati. Kliničko iskustvo u pogledu primjerenog vremena ponovnog početka davanja lenvatiniba nakon velikih kirurških zahvata je ograničeno. Stoga, odluku o nastavku davanja lenvatiniba nakon velikih kirurških zahvata treba donositi na temelju kliničke prosudbe primjerenog cijeljenja rane.

Osteonekroza čeljusti

60523129817100

U bolesnika liječenih lenvatinibom zabilježeni su slučajevi osteonekroze čeljusti. Neki su slučajevi zabilježeni u bolesnika koji su primali prethodna ili istodobna liječenja antiresorptivnom terapijom kosti i/ili drugim inhibitorima angiogeneze, npr. bevacizumabom, inhibitorima tirozin kinaze (TKI) ili inhibitorima ciljne molekule rapamicina u sisavaca (mTOR). Stoga je potreban oprez kada se lenvatinib primjenjuje istodobno ili uzastopno s antiresorptivnom terapijom i/ili inhibitorima angiogeneze.

Invazivni stomatološki zahvati prepoznati su kao čimbenik rizika. Prije liječenja lenvatinibom potrebno je razmotriti stomatološki pregled i odgovarajuću preventivnu njegu zuba. U bolesnika koji su prethodno uzimali ili uzimaju intravenske bisfosfonate potrebno je po mogućnosti izbjegavati invazivne stomatološke zahvate (vidjeti dio 4.8.).

Sindrom lize tumora (TLS)

Lenvatinib može uzrokovati sindrom lize tumora (engl. tumor lysis syndrom, TLS) koji može biti smrtonosan. Čimbenici rizika za TLS uključuju, meĎu ostalim, veliko tumorsko opterećenje, postojeće oštećenje funkcije bubrega i dehidraciju. Te bolesnike treba pomno pratiti i liječiti kako je klinički indicirano te je potrebno razmotriti profilaktičku hidraciju.

Posebne populacije

Za bolesnike koji po etničkom porijeklu nisu bijelci ili azijati, i za bolesnike u dobi ≥75 godina, dostupni su ograničeni podaci. U takvih bolesnika lenvatinib treba primjenjivati s oprezom, s obzirom na smanjenu podnošljivost lenvatiniba u bolesnika azijatskog porijekla i starijih bolesnika (vidjeti dio 4.8).

Nema podataka o primjeni lenvatiniba neposredno nakon liječenja sorafenibom ili drugim lijekovima protiv raka i može postojati mogući rizik od aditivnih toksičnih učinaka, osim ako je izmeĎu liječenja proteklo odgovarajuće razdoblje ispiranja (engl. washout). Minimalno razdoblje ispiranja u kliničkim ispitivanjima iznosilo je 4 tjedna.

Bolesnici u kojih je po ECOG-u PS ≥ 2 isključeni su iz kliničkih ispitivanja (osim u slučajku raka štitnjače).

Natrij

Lenvatinib Remedica sadrži natrij. Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija

Učinak drugih lijekova na lenvatinib

Kemoterapijski lijekovi

Istodobna primjena lenvatiniba, karboplatina i paklitaksela nema značajan utjecaj na farmakokinetiku nijedne od te 3 tvari. Osim toga, istodobna primjena everolimusa nije značajno utjecala na farmakokinetiku lenvatiniba u bolesnika s karcinomom bubrežnih stanica.

Učinak lenvatiniba na druge lijekove

Supstrat CYP3A4

Kliničko ispitivanje interakcija lijek-lijek (engl. drug-drug interaction, DDI) u bolesnika s karcinomom pokazalo je da se koncentracije midazolama u plazmi (supstrat osjetljiv na CYP3A i Pgp) nisu mijenjale u prisutnosti lenvatiniba. Stoga se ne očekuju značajne lijek-lijek interakcije izmeĎu lenvatiniba i drugih supstrata CYP3A4/Pgp.

Oralni kontraceptivi

Trenutno nije poznato može li lenvatinib smanjiti učinkovitost hormonskih kontraceptiva pa stoga žene koje koriste oralnu hormonsku kontracepciju trebaju dodatno koristiti i mehaničku metodu (vidjeti dio 4.6).

Žene reproduktivne dobi/ kontracepcija u žena

Žene reproduktivne dobi trebaju izbjegavati trudnoću i koristiti visokoučinkovitu kontracepciju za vrijeme liječenja lenvatinibom i još najmanje mjesec dana nakon završetka liječenja. Trenutno nije poznato može li lenvatinib smanjiti učinkovitost hormonskih kontraceptiva pa stoga žene koje koriste oralnu hormonsku kontracepciju trebaju dodatno koristiti i mehaničku metodu.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lenvatiniba u trudnica. Lenvatinib je bio embriotoksičan i teratogen kad se primjenjivao u štakora i kunića (vidjeti dio 5.3).

Lenvatinib se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće, osim ako to nije neophodno i to samo nakon pažljive procjene potreba majke i rizika za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se lenvatinib u majčino mlijeko. Lenvatinib i njegovi metaboliti izlučuju se u mlijeko štakora (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za novoroĎenče ili dojenče pa je, stoga, lenvatinib kontraindiciran tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Učinci u ljudi nisu poznati. MeĎutim, u štakora, pasa i majmuna opažena je testikularna i ovarijalna toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Lenvatinib malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima zbog nuspojava kao što su umor i omaglica. Bolesnici kod kojih se jave ti simptomi moraju biti oprezni kad upravljaju vozilima i rade sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

DTC

Najčešće zabilježene nuspojave (pojavile su se u ≥30% bolesnika) su hipertenzija (68,6%), proljev (62,8%), smanjeni apetit (51,5%), smanjena tjelesna težina (49,1%), umor (45,8%), mučnina (44,5%), proteinurija (36,9%), stomatitis (35,8%), povraćanje (34,5), disfonija (34,1%), glavobolja (34,1%) i sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPE) (32,7%).

60523129817100

Hipertenzija i proteinurija imaju tendenciju nastajanja rano u tijeku liječenja lenvatinibom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Većina nuspojava 3. do 4. stupnja nastala je tijekom prvih 6 mjeseci liječenja, osim proljeva koji se javljao tijekom cijelog razdoblja liječenja, te gubitka na tjelesnoj težini koji je imao tendenciju kumulacije tijekom vremena.

Najvažnije ozbiljne nuspojave bile su zatajenje i oštećenje funkcije bubrega (2,4%), arterijska tromboembolija (3,9%), zatajenje srca (0,7%), krvarenje intrakranijalnog tumora (0,7%), PRES / RPLS (0,2%), zatajenje jetre (0,2%) i arterijska tromboembolija (cerebrovaskularni inzult (1,1%), tranzitorna ishemijska ataka (0,7%) i infarkt miokarda (0,9%)).

U 452 bolesnika s diferenciranim karcinomom štitnjače refraktornim na RAI, poduzete mjere zbog nuspojave bile su sniženje doze u 63,1% i prestanak primjene u 19,5% bolesnika. Nuspojave koje su najčešće dovele do sniženja doze (u ≥5% bolesnika) bile su hipertenzija, proteinurija, proljev, umor, PPE, smanjena tjelesna težina i smanjeni apetit. Nuspojave koje su najčešće dovele do prestanka primjene lenvatiniba bile su proteinurija, astenija, hipertenzija, cerebrovaskularni inzult, proljev i plućna embolija.

HCC

Najčešće zabilježene nuspojave (pojavile su se u ≥30% bolesnika) su hipertenzija (44,0%), proljev (38,1%), smanjen apetit (34,9%), umor (30,6%) i smanjena tjelesna težina (30,4%).

Najvažnije ozbiljne nuspojave bile su zatajenje jetre (2,8%), hepatička encefalopatija (4,6%), krvarenje varikoziteta jednjaka (1,4%), cerebralno krvarenje (0,6%), arterijski tromboembolijski dogaĎaji (2,0%) uključujući infarkt miokarda (0,8%), moždani udar (0,4%) i cerebrovaskularni inzult (0,4%) te zatajenje/oštećenje funkcije bubrega (1,4%). U bolesnika sa HCC-om bila je veća incidencija smanjenog broja neutrofila (u 8,7% bolesnika koji su primali lenvatinib u odnosu na druge vrste tumora koji nisu HCC (1,4%)), koja nije bila povezana s infekcijom, sepsom ili bakterijskim peritonitisom.

U 496 bolesnika sa HCC-om, poduzete mjere zbrinjavanja nuspojava bile su prilagodba doze (privremeni prekid doziranja ili smanjenje doze) u 62,3% bolesnika, i trajni prekid liječenja u 20,2% bolesnika. Nuspojave koje su najčešće dovele do prilagodbe doze (u ≥5% bolesnika) bile su smanjen apetit, proljev, proteinurija, hipertenzija, umor, PPE i smanjen broj trombocita. Nuspojave koje su najčešće dovele do trajnog prekida liječenja lenvatinibom bile su hepatička encefalopatija, umor, povišene razine bilirubina u krvi, proteinurija i zatajenje jetre.

Sigurnost lenvatiniba u kombinaciji s pembrolizumabom procijenjena je u 530 bolesnika s uznapredovalim EC-om koji su primali 20 mg lenvatiniba jedanput na dan i 200 mg pembrolizumaba svaka 3 tjedna. Najučestalije nuspojave (koje su se pojavljivale u ≥ 20% bolesnika) bile su hipertenzija (63%), proljev (57%), hipotireoza (56%), mučnina (51%), smanjeni apetit (47%), povraćanje (39%), umor (38%), smanjena tjelesna težina (35%), artralgija (33%), proteinurija (29%), konstipacija (27%), glavobolja (27%), infekcija urinarnog trakta (27%), disfonija (25%), bol u abdomenu (23%), astenija (23%), sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (23%), stomatitis (23%), anemija (22%) i hipomagnezemija (20%).

Najučestalije (prisutne u ≥ 5% bolesnika) teške nuspojave (≥ 3. stupnja) bile su hipertenzija (37,2%), smanjena tjelesna težina (9,1%), proljev (8,1%), povišena lipaza (7,7%), smanjeni apetit (6,4%), astenija (6%), umor (6%), hipokalijemija (5,7%), anemija (5,3%) i proteinurija

(5,1%).

Do potpunog prekida primjene lenvatiniba došlo je u 30,6% bolesnika, a do istodobnog potpunog prekida primjene lenvatiniba i pembrolizumaba u 15,3% bolesnika, do čega je došlo zbog nuspojava.

Najučestalije nuspojave (koje su se pojavljivale u ≥ 1% bolesnika) koje su dovele do potpunog prekida primjene lenvatiniba bile su hipertenzija (1,9%), proljev (1,3%), astenija (1,3%), smanjeni apetit (1,3%), proteinurija (1,3%) i smanjena tjelesna težina (1,1%).

Do privremenog prekida primjene lenvatiniba zbog nuspojava došlo je u 63,2% bolesnika. Do privremenog istodobnog prekida primjene lenvatiniba i pembrolizumaba zbog nuspojava došlo je u 34,3% bolesnika. Najučestalije nuspojave (koje su se pojavljivale u ≥ 5% bolesnika) koje su dovele do privremenog prekida primjene lenvatiniba bile su hipertenzija (12,6%), proljev (11,5%), proteinurija (7,2%), povraćanje (7%), umor (5,7%) i smanjenje apetita (5,7%).

Do smanjenja doze lenvatiniba zbog nuspojava došlo je u 67,0% bolesnika. Najučestalije nuspojave (koje su se pojavljivale u ≥ 5% bolesnika) koje su dovele do smanjenja doze lenvatiniba bile su hipertenzija (16,2%), proljev (12,5%), sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (9,1%), umor (8,7%), proteinurija (7,7%), smanjeni apetit (6,6%), mučnina (5,5%), astenija (5,1%) i smanjena tjelesna težina (5,1%).

Lenvatinib u kombinaciji s pembrolizumabom za RCC

Sigurnosni profil lenvatiniba u kombinaciji s pembrolizumabom temelji se na podacima dobivenim od 497 bolesnika s RCC-om. Najčešće prijavljene nuspojave (nastale u ≥ 30% bolesnika) bile su proljev (61,8%), hipertenzija (51,5%), umor (47,1%), hipotireoza (45,1%), smanjeni apetit (42,1%), mučnina (39,6%), stomatitis (36,6%), proteinurija (33,0%), disfonija (32,8%) i artralgija (32,4%).

Najčešće ozbiljne (≥3. stupnja) nuspojave (≥5%) bile su hipertenzija (26,2%), povišena lipaza (12,9%), proljev (9,5%), proteinurija (8,0%), povišena amilaza (7,6%), smanjena tjelesna težina (7,2%) i umor (5,2%).

Do potpunog prekida primjene lenvatiniba, pembrolizumaba ili oba lijeka zbog nuspojave došlo je u 33,4% bolesnika; 23,7% kod lenvatiniba i 12,9 % kod oba lijeka. Najčešće nuspojave (≥ 1%) koje su dovele do potpunog prekida primjene lenvatiniba, pembrolizumaba ili oba lijeka bile su infarkt miokarda (2,4%), proljev (2,0%), proteinurija (1,8%) i osip (1,4%). Nuspojave koje su najčešće dovele od potpunog prekida primjene lenvatiniba (≥ 1%) bile su infarkt miokarda (2,2%), proteinurija (1,8%) i proljev (1,0%).

Do privremenog prekida primjene lenvatiniba, pembrolizumaba ili oba lijeka zbog nuspojave došlo je u 80,1% bolesnika; kod lenvatiniba došlo je do privremenog prekida primjene u 75,3% bolesnika, kod oba lijeka u 38,6% bolesnika. Doza lenvatiniba snižena je u 68,4% bolesnika. Najčešće nuspojave (≥ 5%) koje su rezultirale sniženjem doze ili privremenim prekidom primjene lenvatiniba bile su proljev (25,6%), hipertenzija (16,1%), proteinurija (13,7%), umor (13,1%), smanjeni apetit (10,9%), sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (PPE) (10,7%), mučnina (9,7%), astenija (6,6%), stomatitis (6,2%), povišene vrijednosti lipaze (5,6%) i povraćanje (5,6%).

Lenvatinib u kombinaciji s everolimusom za RCC

Sigurnosni profil lenvatiniba u kombinaciji s everolimusom temelji se na podacima dobivenim za 623 bolesnika.

Nuspojave najčešće zabilježene (nastale u ≥ 30% bolesnika) bile su proljev (69,0%), umor (41,9%), hipertenzija (41,7%), smanjeni apetit (41,6%), stomatitis (40,6%), mučnina

1222552948913660523129817100

(38,8%), proteinurija (34,2%), povraćanje (32,7%) i smanjena tjelesna težina (31,3%). Najčešće teške (≥ 3. stupnja) nuspojave (≥ 5%) bile su hipertenzija (19,3%), proljev (13,8%), proteinurija (8,8%), umor (7,1%), smanjeni apetit (6,3%) i smanjena tjelesna težina (5,8%).

Do potpunog prekida primjene lenvatiniba, everolimusa ili oba lijeka zbog nuspojave došlo je u 27,0% bolesnika; 21,7% kod lenvatiniba i 18,7 % kod oba lijeka. Najčešće nuspojave (≥ 1%) koje su dovele do potpunog prekida primjene lenvatiniba, everolimusa ili oba lijeka bile su proteinurija (2,7%), proljev (1,0%) i smanjen apetit (1,0%). Nuspojava koja je najčešće dovela do potpunog prekida primjene lenvatiniba (≥ 1%) bila je proteinurija (2.1%).

Do privremenog prekida primjene lenvatiniba, everolimusa ili oba lijeka zbog nuspojave došlo je u 82,2% bolesnika; kod bolesnika kod kojih su se prikupljali podaci o pojedinačnoj prilagodbi lijeka došlo je do privremenog prekida primjene lenvatiniba u 74,3% bolesnika, a oba lijeka u 71,9% bolesnika. Najčešće nuspojave (≥ 5%) koje su dovele do smanjenja doze ili privremenog prekida primjene lenvatiniba bile su proljev (30,4%), umor (15,3%), proteinurija (14,7%), smanjeni apetit (13,4%), stomatitis (13,2%), mučnina (10,9%), povraćanje (10,2%), hipertenzija (9,2%), astenija (7,9%), smanjeni broj trombocita (5,7%) i smanjena tjelesna težina (5,1%).

Tablični popis nuspojava

U tablici 7, sigurnosni profil lenvatiniba kao monoterapije temelji se na podacima dobivenim na temelju ispitivanja s 452 bolesnika s DTC-om i 496 bolesnika s HCC-om što dopušta samo karakterizaciju čestih nuspojava u bolesnika s DTC-om i HCC-om. Nuspojave prikazane u ovom dijelu temelje se na sigurnosnim podacima dobivenim od obje skupine, one s DTC-om i one s HCC-om (vidjeti dio 5.1).

Sigurnosni profil lenvatiniba u kombiniranoj terapiji temelji se na podacima iz ispitivanja s 530 bolesnika s EC-om koji su liječeni lenvatinibom u kombinaciji s pembrolizumabom (vidjeti dio 5.1).

Nuspojave opažene u kliničkim ispitivanjima DTC-a, HCC-a i EC-a i zabilježene pri primjeni lenvatiniba nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u Tablici 7. Kategorija učestalosti nuspojava predstavlja najkonzervativniju procjenu učestalosti iz pojedinačnih populacija. Nuspojave za koje je poznato da se pojavljuju pri primjeni lenvatiniba ili s komponentama kombinirane terapije kada se primjenjuju kao monoterapija mogu se pojaviti pri primjeni kombinacije tih lijekova, čak i ako te nuspojave nisu prijavljene u kliničkim ispitivanjima kombinirane terapije.

Za dodatne sigurnosne informacije o primjeni lenvatiniba u kombinaciji pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka odgovarajuće komponente kombinirane terapije (pembrolizumab).

Učestalosti se definiraju kao:  vrlo često (≥1/10)

 često (≥1/100 i <1/10)

 manje često (≥1/1000 i <1/100)  rijetko (≥1/10 000 i <1/1000)

 vrlo rijetko (<1/10 000)

 nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 7 Nuspojave zabiljeţene u bolesnika liječenih lenvatinibom §

1222552913892Klasifikacija organskih sustava Monoterapija lenvatinibom Kombinacija s pembrolizumabom (MedDRA terminologija) Infekcije i infestacije Vrlo često infekcija mokraćnog sustava infekcija mokraćnog sustava Manje često perinealni apsces perinealni apsces Poremećaji krvi i limfnog sustava Vrlo često trombocitopenijaa,‡ limfopenijaa,‡ leukopenijaa,‡ neutropenijaa,‡ trombocitopenijaa,‡ limfopenijaa,‡ leukopenijaa,‡ neutropenijaa,‡ anemija Manje često infarkt slezene Endokrini poremećaji Vrlo često hipotireoza hipotireoza povišen tireotropin (TSH) u krvi*,‡ povišen tireotropin (TSH) u krvi* hipertireoza Često Adrenalna insuficijencija Manje često Adrenalna insuficijencija Poremećaji metabolizma i prehrane Vrlo često hipokalcemija*,‡ hipokalcemija*,‡ hipokalijemija‡ hipokalijemija‡ hiperkolesterolemijab,‡ hipomagnezemijab,‡ hiperkolesterolemijab,‡ smanjena tjelesna težina hipomagnezemijab,‡ smanjen apetit smanjena tjelesna težina smanjen apetit Često dehidracija dehidracija Rijetko sindrom lize tumora† sindrom lize tumora† Psihijatrijski poremećaji Vrlo često nesanica Često nesanica Poremećaji ţivčanog sustava Vrlo često omaglica omaglica glavobolja glavobolja disgeuzija disgeuzija Često cerebrovaskularni inzult† Manje često sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije monopareza cerebrovaskularni inzult† tranzitorna ishemijska ataka monopareza tranzitorna ishemijska ataka Srčani poremećaji Često infarkt miokardac,† produljen QT interval na elektrokardiogramu zatajenje srca produljen QT interval na elektrokardiogramu smanjena ejekcijska frakcija Manje često infarkt miokardac,† zatajenje srca

1222552913892j j smanjena ejekcijska frakcija Krvoţilni poremećaji Vrlo često krvarenjed,*,† krvarenjed,*,† hipertenzijae,* hipotenzija hipertenzijae,* Često hipotenzija Nepoznato aneurizme i disekcije arterije Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Vrlo često disfonija disfonija Često plućna embolija† plućna embolija† Manje često pneumotoraks pneumotoraks Poremećaji probavnog sustava Vrlo često proljev proljev gastrointestinalni i abdominalni bolovif gastrointestinalni i abdominalni bolovif povraćanje povraćanje mučnina mučnina upala usne šupljineg upala usne šupljineg oralna bolh oralna bolh konstipacija konstipacija dispepsija suha usta suha usta povišene vrijednosti lipaze‡ povišene vrijednosti amilaze‡ povišene vrijednosti lipaze povišene vrijednosti amilaze‡ Često analna fistula pankreatitisi flatulencija flatulencija gastrointestinalna perforacija dispepsija kolitis gastrointestinalna perforacija Manje često pankreatitisi kolitis analna fistula Poremećaji jetre i ţuči Vrlo često povišena vrijednost bilirubina u krvi,*,‡ hipoalbuminemijaj,*,‡ povišena vrijednost alanin aminotransferaze*,‡ povišena vrijednost bilirubina u krvi,*,‡ hipoalbuminemijaj,*,‡ povišena vrijednost alanin aminotransferaze*,‡ povišena vrijednost aspartat aminotransferaze*,‡ povišena vrijednost alkalne fosfataze u krvi‡ povišena vrijednost gamaglutamil transferaze‡ povišena vrijednost aspartat aminotransferaze*,‡ povišena vrijednost alkalne fosfataze u krvi‡ Često zatajenje jetrek,*,† kolecistitis hepatička encefalopatijal,*,† abnormalna funkcija jetre abnormalna funkcija jetre povišena gama-glutamil transferaza povišena gama-glutamil transferaza Manje često hepatocelularno oštećenje/hepatitism zatajenje jetrek,*,† hepatička encefalopatijal,† hepatocelularno

60523129817100

1222552-5327523oštećenje/hepatitism Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva Vrlo često sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije osip osip alopecija Često hiperkeratoza alopecija Manje često hiperkeratoza Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Vrlo često bol u leĎima bol u leĎima artralgija artralgija mijalgija mijalgija bol u udovima bol u udovima mišićno-koštana bol Često mišićno-koštana bol Manje često osteonekroza čeljusti Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Vrlo često proteinurija* proteinurija* povišen kreatinin u krvi‡ povišen kreatinin u krvi‡ Često zatajenje bubregan,*,† zatajenje bubregan,*,† oštećenje funkcije bubrega* povišena ureja u krvi Manje često nefrotski sindrom oštećenje funkcije bubrega* povišena ureja u krvi Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često umor umor astenija astenija periferni edem periferni edem Često malaksalost malaksalost Manje često smanjeno cijeljenje rana smanjeno cijeljenje rana Nepoznato fistula koja nije gastrointestinalnao §: Učestalosti nuspojava navedenih u Tablici 7 možda se ne mogu pripisati isključivo lenvatinibu, nego mogu obuhvaćati posljedice osnovne bolesti ili posljedice lijekova koji se upotrebljavaju u sklopu kombiniranog liječenja.

*: Vidjeti dio 4.8, Opis odabranih nuspojava za dodatni opis. †: Uključuje slučajeve sa smrtnim ishodom.

‡: Učestalost se temelji na laboratorijskim podacima

Sljedeći su izrazi kombinirani:

a Trombocitopenija uključuje trombocitopeniju i smanjeni broj trombocita. Neutropenija uključuje neutropeniju i smanjeni broj neutrofila. Leukopenija uključuje leukopeniju i smanjeni broj bijelih krvnih stanica. Limfopenija uključuje limfopeniju i smanjeni broj limfocita.

b Hipomagnezemija uključuje hipomagnezemiju i sniženi magnezij u krvi. Hiperkolesterolemija uključuje hiperkolesterolemiju i povišen kolesterol u krvi.

c Infarkt miokarda uključuje infarkt miokarda i akutni infarkt miokarda. d Uključuje sve hemoragijske pojmove.

Hemoragijski pojmovi koji su se javili u 5 ili više ispitanika s DTC-om bili su: epistaksa, hemoptiza, hematurija, kontuzija, hematohezija, krvarenje iz desni, petehije, plućno krvarenje, rektalno krvarenje, prisutnost krvi u mokraći, hematom i vaginalno krvarenje.

Hemoragijski pojmovi koji su se javili u 5 ili više ispitanika s HCC-om bili su: epistaksa, hematurija, krvarenje iz desni, hemoptiza, krvarenje varikoziteta jednjaka, hemoroidalno krvarenje, krvarenje u ustima, rektalno krvarenje i krvarenje iz gornjeg gastrointestinalnog trakta.

Hemoragijski pojam koji se javio u 5 ili više ispitanika s EC-om bio je: vaginalno krvarenje.

e Hipertenzija uključuje: hipertenziju, hipertenzivnu krizu, povišen dijastolički krvni tlak, ortostatsku

hipertenziju i povišen krvni tlak.

f Gastrointestinalni i abdominalni bolovi uključuju: abdominalnu nelagodu, abdominalni bol, bol u donjem dijelu abdomena, bol u gornjem dijelu abdomena, abdominalnu osjetljivost, nelagodu u epigastriju i gastrointestinalni bol.

g Upala usne šupljine uključuje: aftozni stomatitis, aftozni ulkus, gingivalnu eroziju, gingivalnu ulceraciju, mjehuriće na sluznici usne šupljine, stomatitis, glositis, ulceracije u ustima i upalu sluznice. h Oralna bol uključuje: oralni bol, glosodiniju, gingivalni bol, orofaringealnu nelagodu, orofaringealni bol i nelagodu jezika.

i Pankreatitis uključuje: pankreatitis i akutni pankreatitis.

j Povišen bilirubin u krvi uključuje: hiperbilirubinemiju, povišen bilirubin u krvi, žuticu i povišeni konjugirani bilirubin. Hipoalbuminemija uključuje hipoalbuminemiju i snižen albumin u krvi.

k Zatajenje jetre uključuje: zatajenje jetre, akutno zatajenje jetre i kronično zatajenje jetre.

l Hepatička encefalopatija uključuje: hepatičku encefalopatiju, hepatičku komu, metaboličku encefalopatiju i encefalopatiju.

m Hepatocelularno oštećenje i hepatitis uključuju: oštećenje jetre uzrokovano lijekom, steatozu jetre i kolestatsko oštećenje jetre.

n Zatajenje bubrega uključuje: akutno prerenalno zatajenje, zatajenje bubrega, akutno zatajenje bubrega, akutno oštećenje bubrega i bubrežnu tubularnu nekrozu.

o Fistula koja nije gastrointestinalna uključuje slučajeve fistule koja nastane izvan želuca i crijeva, kao što je trahealna, traheoezofagealna, ezofagealna, fistula ženskog genitalnog sustava i kožna fistula.

U tablici 8, sigurnosni profil lenvatiniba temelji se na podacima dobivenim od 497 bolesnika s RCC-om liječenih lenvatinibom u kombinaciji s pembrolizumabom, uključujući ispitivanje 307 (CLEAR); podacima dobivenim od 623 bolesnika s RCC-om liječenih lenvatinibom u kombinaciji s everolimusom.

Nuspojave opažene u kliničkim ispitivanjima i prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet navedene su u Tablici 8. Nuspojave za koje je poznato da se pojavljuju pri primjeni lenvatiniba ili komponenata kombinirane terapije kada se primjenjuju kao monoterapija, mogu se pojaviti pri primjeni kombinacije tih lijekova, čak i ako te nuspojave nisu prijavljene u kliničkim ispitivanjima kombinirane terapije.

Za dodatne sigurnosne informacije o primjeni lenvatiniba u kombinaciji pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka odgovarajuće komponente kombinirane terapije.

Učestalosti se definiraju kao:  vrlo često (≥1/10)

 često (≥1/100 i <1/10)

 manje često (≥1/1000 i <1/100)  rijetko (≥1/10 000 i <1/1000)

 vrlo rijetko (<1/10 000)

 nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Unutar svake kategorije učestalosti, nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 8 Nuspojave zabiljeţene u bolesnika s RCC-om liječenih lenvatinibom §
Klasifikacija organskih sustava	Kombinacija s everolimousom	Kombinacija s pembrolizumabom
(MedDRA terminologija)
Infekcije i infestacije
Vrlo često	infekcija mokraćnog sustava	infekcija mokraćnog sustava
Manje često	perinealni apsces	perinealni apsces
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Vrlo često	trombocitopenija‡ limfopenija‡ leukopenija‡	trombocitopenija‡ limfopenija‡ leukopenija‡
	neutropenija‡	neutropenija‡
Endokrini poremećaji
Vrlo često	hipotireoza	hipotireoza
	povišen tireotropin (TSH) u krvi*,‡	povišen tireotropin (TSH) u krvi*
Često		Adrenalna insuficijencija
Manje često	Adrenalna insuficijencija
Poremećaji metabolizma i prehrane
Vrlo često	hipokalcemija‡ hipokalijemija‡ hipomagnezemija‡ hiperkolesterolemija*,‡ smanjena tjelesna težina smanjen apetit	hipokalcemija*,‡ hipokalijemija‡ hiperkolesterolemijab,‡ hipomagnezemijab,‡ smanjena tjelesna težina smanjen apetit
Često	dehidracija	dehidracija
Rijetko	sindrom lize tumora†	sindrom lize tumora†
Psihijatrijski poremećaji
Vrlo često	nesanica	nesanica
Poremećaji ţivčanog sustava
Vrlo često	glavobolja disgeuzija	omaglica glavobolja disgeuzija
Često	omaglica
Manje često	cerebrovaskularni inzult† tranzitorna ishemijska ataka	cerebrovaskularni inzult sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije tranzitorna ishemijska ataka
Srčani poremećaji
Često	infarkt miokardaa,† zatajenje srca	infarkt miokardaa produljen QT interval na elektrokardiogramu
Manje često	smanjena ejekcijska frakcija	zatajenje srca†
		smanjena ejekcijska frakcija
Krvoţilni poremećaji
Vrlo često	krvarenjeb,,† hipertenzijac,	krvarenjeb,,† hipertenzijac,
Često	hipotenzija	hipotenzija
Nepoznato	aneurizme i disekcije arterije	aneurizme i disekcije arterije
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja
Vrlo često	disfonija	disfonija
Često	plućna embolija, pneumotoraks	plućna embolija
Manje često		pneumotoraks
Poremećaji probavnog sustava
Vrlo često	proljev* gastrointestinalni i abdominalni bolovid povraćanje	proljev* gastrointestinalni i abdominalni bolovid povraćanje
Često	suha usta flatulencija	pankreatitisg kolitis flatulencija
Manje često	pankreatitisg analna fistula kolitis	analna fistula
Poremećaji jetre i ţuči
Vrlo često	hipoalbuminemijaj,*,‡ povišena vrijednost alanin aminotransferaze‡ povišena vrijednost aspartat aminotransferaze‡ povišena vrijednost alkalne fosfataze u krvi‡	povišena vrijednost bilirubina
Često	kolecistitis	kolecistits
Manje često	Zatajenje jetreh, † hepatička encefalopatijai	Zatajenje jetreh, † hepatička encefalopatijai hepatocelularno oštećenje/hepatitisj
Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva
Vrlo često	sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije	sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije
Često	alopecija	hiperkeratoza alopecija
Manje često	hiperkeratoza
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva
Vrlo često	bol u leĎima artralgija	bol u leĎima artralgija mijalgija
Često	mijalgija

1225600-3149473bol u udovima mišićno-koštana bol Manje često osteonekroza čeljusti Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Vrlo često proteinurija* povišen kreatinin u krvi‡ proteinurija* povišen kreatinin u krvi‡ Često zatajenje bubregak,*,† oštećenje funkcije bubrega* povišena ureja u krvi zatajenje bubregak,*,† povišena ureja u krvi Manje često nefrotski sindrom oštećenje funkcije bubrega* Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često umor astenija periferni edem umor astenija periferni edem Često malaksalost malaksalost Manje često smanjeno cijeljenje rana fistula koja nije gastrointestinalnal smanjeno cijeljenje rana fistula koja nije gastrointestinalnal Nepoznato § : Učestalosti nuspojava navedenih u Tablici 8 možda se ne mogu pripisati isključivo lenvatinibu, nego mogu obuhvaćati posljedice osnovne bolesti ili posljedice drugih lijekova koji se upotrebljavaju u sklopu kombiniranog liječenja. :

*Vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava za dodatno objašnjenje. † : Uključuje slučajeve sa smrtnim ishodom.

‡: Učestalost se temelji na laboratorijskim podacima. Kombinirani su sljedeći izrazi: a Infarkt miokarda uključuje infarkt miokarda i akutni infarkt miokarda.

b Uključuje sve pojmove kvarenja: Pojmovi krvarenja koji su se pojavili u 5 ili više bolesnika s RCC-om kod lenvatiniba s pembrolizumabom bili su: epistaksa, hematurija, kontuzija, krvarenje iz desni, rektalno krvarenje, hemoptiza, ekhimoza i hematohezija.

c Hipertenzija uključuje: hipertenziju, hipertenzivnu krizu, povišen dijastolički krvni tlak, ortostatsku hipertenziju i povišen krvni tlak.

d Gastrointestinalni i abdominalni bol uključuje: abdominalnu nelagodu, abdominalni bol, bol u donjem dijelu abdomena, bol u gornjem dijelu abdomena, abdominalnu osjetljivost, nelagodu u epigastriju i gastrointestinalni bol.

e Upala usne šupljine uključuje: aftozni stomatitis, aftozni ulkus, gingivalnu eroziju, gingivalnu ulceraciju, mjehuriće na sluznici usne šupljine, stomatitis, glositis, ulceracije u ustima i upalu sluznice. f Oralna bol uključuje: oralnu bol, glosodiniju, gingivalnu bol, orofaringealnu nelagodu, orofaringealnu bol i nelagodu jezika.

g Pankreatitis uključuje: pankreatitis i akutni pankreatitis.

h Zatajenje jetre uključuje: zatajenje jetre, akutno zatajenje jetre i kronično zatajenje jetre.

i Hepatička encefalopatija uključuje: hepatičku encefalopatiju, hepatičku komu, metaboličku encefalopatiju i encefalopatiju.

j Hepatocelularno oštećenje i hepatitis uključuju: oštećenje jetre uzrokovano lijekom, steatozu jetre i kolestatsko oštećenje jetre.

k Zatajenje bubrega uključuje: akutno prerenalno zatajenje, zatajenje bubrega, akutno zatajenje bubrega, akutno oštećenje bubrega i bubrežnu tubularnu nekrozu.

l Fistula koja nije gastrointestinalna uključuje slučajeve fistule koja se javlja izvan želuca i crijeva, kao što je trahealna, traheoezofagealna, ezofagealna, kožna fistula i fistula ženskog genitalnog sustava.

Opis odabranih nuspojava

Hipertenzija (vidjeti dio 4.4)

DTC

6052312286043U ključnom ispitivanju faze 3 pod nazivom SELECT (vidjeti dio 5.1), hipertenzija (koja uključuje hipertenziju, hipertenzivnu krizu, povišen dijastolički krvni tlak i povišen krvni

tlak) zabilježena je u 72,8% bolesnika liječenih lenvatinibom i 16,0% bolesnika u skupini koja je primala placebo. Medijan vremena do nastupa hipertenzije u bolesnika liječenih lenvatinibom iznosio je 16 dana. Nuspojave 3.

ili višeg stupnja (uključujući jednu nuspojavu 4. stupnja) nastale su u 44,4% bolesnika liječenih lenvatinibom u usporedbi s 3,8% bolesnika koji su primali placebo. Većina nuspojava se popravila ili povukla nakon privremenog prekida primjene ili sniženja doze, što se dogodilo u 13,0% odnosno 13,4% bolesnika. U 1,1% bolesnika, hipertenzija je dovela do trajnog prekida liječenja.

HCC

U ispitivanju REFLECT faze 3 (vidjeti dio 5.1), hipertenzija (uključujući hipertenziju, povišen krvni tlak, povišen dijastolički krvni tlak i ortostatsku hipertenziju) je zabilježena u 44,5% bolesnika koji su liječeni lenvatinibom, a hipertenzija 3.stupnja zabilježena je u 23,5%. Medijan vremena do pojave bio je 26 dana. U većini slučajeva došlo je do oporavka nakon privremenog prekida doziranja (3,6%) ili smanjenja doze (3,4%). Jedan ispitanik (0,2%) trajno je prekinuo liječenje zbog hipertenzije.

U ispitivanju 309 faze 3 (vidjeti dio 5.1) hipertenzija je zabilježena u 65% bolesnika u skupini koja je liječena lenvatinibom plus pembrolizumabom. Nuspojave 3. ili višeg stupnja pojavile su se u 38,4% bolesnika u skupini koja je primala lenvatinib plus pembrolizumab. Medijan vremena do nastupa u skupini koja je primala lenvatinib plus pembrolizumab bio je 15 dana. Privremeni prekid primjene, smanjenje doze, odnosno potpuni prekid primjene lenvatiniba dogodili su se u 11,6%, 17,7%, odnosno 2,0% bolesnika.

RCC

U ispitivanju CLEAR (vidjeti dio 5.1) hipertenzija je prijavljena u 56,3% bolesnika u skupini liječenoj lenvatinibom i pembrolizumabom i 42,6% bolesnika u skupini liječenoj sunitinibom. Učestalost hipertenzije prilagoĎena izloženosti bila je 0,65 epizoda po bolesnik-godini u skupini liječenoj lenvatinibom i pembrolizumabom i 0,73 epizode po bolesnik-godini u skupini liječenoj sunitinibom. Medijan vremena do nastupa hipertenzije u skupini bolesnika liječenoj lenvatinibom i pembrolizumabom bio je 0,7 mjeseci. Reakcije 3. ili višeg stupnja pojavile su se u 28,7% bolesnika u skupini liječenoj lenvatinibom i pembrolizumabom u usporedbi s 19,4% bolesnika u skupini liječenoj sunitinibom. U 16,8% bolesnika s hipertenzijom doza lenvatiniba je prilagoĎena (9,1% s privremenim prekidom doze i 11,9% sa sniženjem doze). U 0,9% bolesnika hipertenzija je dovela do trajnog prekida terapije lenvatinibom.

U objedinjenoj populaciji bolesnika s RCC-om liječenih lenvatinibom i everolimusom, hipertenzija je bila zabilježena u 42,5% bolesnika (incidencija hipertenzije 3. ili 4. stupnja bila je 19,7%). U bolesnika kod kojih su se prikupljali podaci o pojedinačnoj prilagodbi lijeka 9,8% bolesnika s hipertenzijom imalo je prilagodbu doze lenvatiniba (5,3% smanjenja doze i 6,2% prekida primjene) i došlo je do trajnog prekida liječenja u 0,9% bolesnika. Medijan vremena do nastupa hipertenzije u bolesnika liječenih lenvatinibom i everolimusom bio je 0,5 mjeseci.

Proteinurija (vidjeti dio 4.4)

DTC

U ključnom ispitivanju faze 3 pod nazivom SELECT (vidjeti dio 5.1), proteinurija je bila zabilježena u 33,7% bolesnika liječenih lenvatinibom i 3,1% bolesnika u skupini koja je

primala placebo. Medijan vremena do nastupa proteinurije iznosio je 6,7 tjedana. Nuspojave 3. stupnja nastale su u 10,7% bolesnika liječenih lenvatinibom i nijednog bolesnika koji je primao placebo. Ishod je u većini slučajeva bio oporavak ili povlačenje nuspojava nakon privremenog prekida primjene ili sniženja doze, što se dogodilo u 16,9% odnosno 10,7% bolesnika. Proteinurija je dovela do trajnog prekida liječenja u 0,8% bolesnika.

HCC

U ispitivanju REFLECT faze 3 (vidjeti dio 5.1), proteinurija je zabilježena u 26,3% bolesnika liječenih lenvatinibom, a nuspojave 3. stupnja zabilježene su u 5,9%. Medijan vremena do pojave bio je 6,1 tjedana. U većini slučajeva došlo je do oporavka nakon privremenog prekida doziranja (6,9%) ili smanjenja doze (2,5%). Proteinurija je dovela do trajnog prekida liječenja u 0,6% bolesnika.

U ispitivanju 309 faze 3 (vidjeti dio 5.1) proteinurija je zabilježena u 29,6% bolesnika liječenih lenvatinibom plus pembrolizumabom, a nuspojave ≥3. stupnja pojavile su se u 5,4% bolesnika.

Medijan vremena do nastupa bio je 34,5 dana. Privremeni prekid primjene, smanjenje doze, odnosno potpuni prekid primjene lenvatiniba dogodili su se u 6,2%, 7,9%, odnosno 1,2% bolesnika.

RCC

U objedinjenoj populaciji bolesnika s RCC-om liječenih lenvatinibom i everolimusom proteinurija je bila zabilježena u 34,8% bolesnika (9,0% bilo je ≥ 3. stupnja). U bolesnika kod kojih su se prikupljali podaci o pojedinačnoj prilagodbi lijeka 15,1% bolesnika s proteinurijom imalo je prilagodbu doze lenvatiniba (9,6% smanjenja doze i 9,8% prekida primjene) i došlo je do trajnog prekida liječenja u 2,1% bolesnika. Medijan vremena do nastupa proteinurije u bolesnika liječenih lenvatinibom i everolimusom bio je 1,4 mjeseci.

Zatajenje i oštećenje funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4)

DTC

U ključnom ispitivanju faze 3 pod nazivom SELECT (vidjeti dio 5.1) 5,0% bolesnika razvilo je zatajenje bubrega, a 1,9% oštećenje funkcije bubrega (3,1% bolesnika imalo je zatajenje ili oštećenje funkcije bubrega ≥3. stupnja). U skupini koja je primala placebo, zatajenje ili oštećenje funkcije bubrega razvilo je 0,8% bolesnika (0,8% bilo je ≥3. stupnja).

HCC

U ispitivanju REFLECT faze 3 (vidjeti dio 5.1), u 7,1% bolesnika liječenih lenvatinibom došlo je do zatajenja/oštećenja funkcije bubrega. Nuspojave 3.stupnja ili većeg javile su se u 1,9% bolesnika liječenih lenvatinibom.

U ispitivanju 309 faze 3 (vidjeti dio 5.1) 18,2% bolesnika liječenih lenvatinibom plus pembrolizumabom razvilo je zatajenje bubrega / oštećenje funkcije bubrega. Nuspojave ≥3. stupnja pojavile su se u 4,2% bolesnika. Medijan vremena do nastupa bio je 86,0 dana. Privremeni prekid primjene, smanjenje doze, odnosno potpuni prekid primjene lenvatiniba dogodili su se u 3,0%, 1,7%, odnosno 1,2% bolesnika.

RCC

U objedinjenoj populaciji bolesnika s RCC-om liječenih lenvatinibom i everolimusom 1,3% bolesnika razvilo je zatajenje bubrega (0,6% bilo je ≥ 3. stupnja) i 5,3% razvilo je akutno oštećenje bubrega (2,7% bilo je ≥ 3. stupnja). DogaĎaji povezani s bubrezima zabilježeni su u 17,2% bolesnika (4,3% bilo je ≥ 3. stupnja). U bolesnika kod kojih su se prikupljali podaci o pojedinačnoj prilagodbi lijeka 5,5% bolesnika s dogaĎajima povezanima s bubrezima imalo je prilagodbu doze lenvatiniba (2,3% smanjenja doze i 4,0% prekida primjene) i došlo je do trajnog prekida liječenja u 1,9% bolesnika. Medijan vremena do nastupa dogaĎaja povezanih s bubrezima u bolesnika liječenih lenvatinibom i everolimusom bio je 3,5 mjeseci.

Srčana disfunkcija (vidjeti dio 4.4)

DTC

U ključnom ispitivanju faze 3 pod nazivom SELECT (vidjeti dio 5.1), smanjena ejekcijska frakcija/zatajenje srca zabilježeno je u 6,5% bolesnika (1,5% bilo je ≥3. stupnja) u skupini liječenoj lenvatinibom i 2,3% u skupini liječenoj placebom (nijedan slučaj nije bio ≥3. stupnja).

HCC

U ispitivanju REFLECT faze 3 (vidjeti dio 5.1), srčana disfunkcija (uključujući kongestivno zatajenje srca, kardiogeni šok i kardiopulmonalno zatajenje) prijavljena je u 0,6% bolesnika (0,4% bilo je ≥ 3.stupnja) u skupini liječenoj lenvatinibom.

U ispitivanju 309 faze 3 (vidjeti dio 5.1) srčana disfunkcija prijavljena je u 1,0% bolesnika liječenih lenvatinibom plus pembrolizumabom, a nuspojave ≥3. stupnja pojavile su se u 0,5% bolesnika.

Medijan vremena do nastupa bio je 112,0 dana. Smanjenje doze, odnosno potpuni prekid primjene lenvatiniba dogodili su se u 0,2% bolesnika.

RCC

U objedinjenoj populaciji bolesnika s RCC-om liječenih lenvatinibom i everolimusom, poremećaj srčane funkcije zabilježen je u 3,5% bolesnika (1,8% bilo je ≥ 3. stupnja). U bolesnika kod kojih su se prikupljali podaci o pojedinačnoj prilagodbi lijeka 0,9% bolesnika s poremećajem srčane funkcije imalo je prilagodbu doze lenvatiniba (0,4% smanjenja doze i 0,8% prekida primjene) i došlo je do trajnog prekida liječenja u 0,6% bolesnika. Medijan vremena do nastupa poremećaja srčane funkcije u bolesnika liječenih lenvatinibom i everolimusom bio je 3,6 mjeseci.

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) / sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije (RPLS) (vidjeti dio 4.4)

DTC

U ključnom ispitivanju faze 3 pod nazivom SELECT (vidjeti dio 5.1), zabilježen je 1 dogaĎaj PRES-a (2. stupnja) u skupini liječenoj lenvatinibom, a u skupini liječenoj placebom nije bilo takvih dogaĎaja.

HCC

U ispitivanju REFLECT faze 3 (vidjeti dio 5.1), zabilježen je 1 dogaĎaj PRES-a (2.stupnja) u skupini liječenoj lenvatinibom.

MeĎu 1823 bolesnika liječenih monoterapijom lenvatiniba u kliničkim ispitivanjima, bilo je 5 slučajeva (0,3%) PRES-a (0,2% bila su 3. ili 4. stupnja), a svi su se povukli nakon liječenja i/ili privremenog prekida doziranja ili trajnog prekida primjene lijeka.

Najčešće nuspojave bile su proljev, umor, alopecija, infekcija, kožna reakcija na šakama i stopalima (odgovara sindromu palmarno-plantarne eritrodisestezije po MedDRA-i) te osip.

U ispitivanju 309 faze 3 (vidjeti dio 5.1) zabilježen je jedan dogaĎaj PRES-a (1. stupnja) u skupini koja je liječena lenvatinibom plus pembrolizumabom. U tom je slučaju primjena lenvatiniba privremeno prekinuta.

RCC

Uobjedinjenoj populaciji bolesnika s RCC-om liječenih lenvatinibom i everolimusom, bio je jedan zabilježen slučaj sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (2. stupanj) koji se javio nakon 1,3 mjeseca liječenja, za koji nije bila potrebna prilagodba doze ili prekid primjene.

Hepatotoksičnost (vidjeti dio 4.4)

DTC

U ključnom ispitivanju faze 3 pod nazivom SELECT (vidjeti dio 5.1), najčešće zabilježene nuspojave povezane s jetrom bile su hipoalbuminemija (9,6% lenvatinib naspram 1,5% placebo) i povišenje razine jetrenih enzima, uključujući povišenje razina alanin aminotransferaze (7,7% lenvatinib naspram 0 placebo), aspartat aminotransferaze (6,9% lenvatinib naspram 1,5% placebo) i bilirubina u krvi (1,9% lenvatinib naspram 0 placebo). Medijan vremena do nastupa jetrenih nuspojava u bolesnika liječenih lenvatinibom iznosio je 12,1 tjedana. Nuspojave 3. ili višeg stupnja povezane s jetrom (uključujući jedan slučaj zatajenja jetre 5. stupnja) nastale su u 5,4% bolesnika liječenih lenvatinibom u usporedbi s 0,8% bolesnika koji su primali placebo. Nuspojave povezane s jetrom dovele su do privremenog prekida primjene ili sniženja doze u 4,6% odnosno 2,7% bolesnika, a do trajnog prestanka liječenja u 0,4% bolesnika.

MeĎu 1166 bolesnika liječenih lenvatinibom bila su 3 slučaja (0,3%) zatajenja jetre, svi sa smrtnim ishodom. Jedan se dogodio u bolesnika bez jetrenih metastaza. Bio je i jedan slučaj akutnog hepatitisa u bolesnika bez jetrenih metastaza.

HCC

U ispitivanju REFLECT faze 3 (vidjeti dio 5.1), najčešće zabilježene nuspojave hepatotoksičnosti bile su porast bilirubina u krvi (14,9%), porast aspartat aminotransferaze (13,7%), porast alanin aminotransferaze (11,1%), hipoalbuminemija (9,2%), hepatička encefalopatija (8,0%), porast gamaglutamiltransferaze (7,8%) i porast alkalne fosfataze u krvi (6,7%). Medijan vremena do pojave nuspojava hepatotoksičnosti bio je 6,4 tjedana. Nuspojave hepatotoksičnosti ≥3.stupnja javile su se u 26,1% bolesnika liječenih lenvatinibom. Zatajenje jetre (uključujući fatalne slučajeve u 12 bolesnika) javilo se u 3,6% bolesnika (svi su bili ≥3.stupnja). Hepatička encefalopatija (uključujući fatalne slučajeve u 4 bolesnika) javila se u 8,4% bolesnika (5,5% bili su ≥3.stupnja). Zabilježeno je 17 (3,6%)

smrtnih slučajeva uslijed hepatotoksičnosti u skupini liječenoj lenvatinibom i 4 (0,8%) smrtnih slučajeva u skupini liječenoj sorafenibom. Nuspojave hepatotoksičnosti dovele su do privremenog prekida doziranja u 12,2% bolesnika liječenih lenvatinibom, do smanjenja doze u 7,4%, a do trajnog prekida liječenja u 5,5%.

U kliničkim ispitivanjima u kojima je 1327 bolesnika primilo monoterapiju lenvatiniba u indikacijama osim HCC-a, zatajenje jetre (uključujući fatalne slučajeve) prijavljeno je u 4 bolesnika (0,3%), oštećenje jetre u 2 bolesnika (0,2%), akutni hepatitis u 2 bolesnika (0,2%), a hepatocelularno oštećenje u 1 bolesnika (0,1%).

U ispitivanju 309 faze 3 (vidjeti dio 5.1) hepatotoksičnost je prijavljena u 33,7% bolesnika liječenih lenvatinibom plus pembrolizumabom, a nuspojave ≥3. stupnja pojavile su se u 12,1% bolesnika.

Medijan vremena do nastupa bio je 56,0 dana. Privremeni prekid primjene, smanjenje doze, odnosno potpuni prekid primjene lenvatiniba dogodili su se u 5,2%, 3,0%, odnosno 1,2% bolesnika.

RCC

U ispitivanju CLEAR (vidjeti dio 5.1) najčešće zabilježene nuspojave povezane s jetrom u skupini liječenoj lenvatinibom i pembrolizumabom bile su povišenje razine jetrenih enzima, uključujući povišenje razina alanin aminotransferaze (11,9%), aspartat aminotransferaze (11,1%) i bilirubina u krvi (4,0%). Slični su se dogaĎaji pojavili u skupini liječenoj sunitinibom pri stopi od 10,3%, 10,9% i 4,4%. Medijan vremena do nastupa dogaĎaja povezanih s jetrom iznosio je 3,0 mjeseca (bilo kojeg stupnja) u skupini liječenoj lenvatinibom i pembrolizumabom i 0,7 mjeseci u skupini liječenoj sunitinibom. Učestalost hepatotoksičnih dogaĎaja prilagoĎena izloženosti bila je 0,39 epizoda po bolesnik-godini u skupini liječenoj lenvatinibom i pembrolizumabom i 0,46 epizoda po bolesnikgodini u skupini liječenoj sunitinibom. Nuspojave 3. stupnja povezane s jetrom nastale su u 9,9% bolesnika liječenih lenvatinibom i pembrolizumabom te u 5,3% bolesnika liječenih sunitinibom. Nuspojave povezane s jetrom dovele su do privremenog prekida primjene u 8,5% bolesnika, snižavanja doze u 4,3% bolesnika liječenih lenvatinibom te do trajnog prekida liječenja lenvatinibom u 1,1% bolesnika.

U objedinjenoj populaciji bolesnika s RCC-om liječenih lenvatinibom i everolimusom, najčešće zabilježene nuspojave povezane s jetrom bile su povišenje razine jetrenih enzima, uključujući povišenje razina alanin aminotransferaze (11,9%), aspartat minotransferaze (11,4%) i gama-glutamil transferaze (2,7%). Nuspojave 3. stupnja povezane s jetrom nastale su u 6,1% bolesnika liječenih lenvatinibom i everolimusom. U bolesnika kod kojih su se prikupljali podaci o pojedinačnoj prilagodbi lijeka 6,0% bolesnika s hepatotoksičnosti imalo je prilagodbu doze lenvatiniba (2,8% smanjenja doze i 4,2% prekida primjene) i došlo je do trajnog prekida liječenja u 0,9% bolesnika. Medijan vremena do nastupa nuspojava povezanih s jetrom u bolesnika liječenih lenvatinibom i everolimusom bio je 1,8 mjeseci.

Arterijska tromboembolija (vidjeti dio 4.4)

DTC

U ključnom ispitivanju faze 3 pod nazivom SELECT (vidjeti dio 5.1), dogaĎaji arterijske tromboembolije zabilježeni su u 5,4% bolesnika liječenih lenvatinibom i 2,3% bolesnika u skupini koja je primala placebo.

HCC

U ispitivanju REFLECT faze 3 (vidjeti dio 5.1), arterijski tromboembolijski dogaĎaji zabilježeni su u 2,3% bolesnika liječenih lenvatinibom.

MeĎu 1823 bolesnika liječenih monoterapijom lenvatiniba u kliničkim ispitivanjima, bilo je 10 slučajeva (0,5%) arterijske tromboembolije (5 slučajeva infarkta miokarda i 5 slučajeva cerebrovaskularnog inzulta) sa smrtnim ishodom.

U ispitivanju 309 faze 3 (vidjeti dio 5.1) slučajevi arterijske tromboembolije prijavljeni su u 3,7% bolesnika liječenih lenvatinibom plus pembrolizumabom, a nuspojave ≥3. stupnja pojavile su se u 2,2% bolesnika. Medijan vremena do nastupa bio je 59,0 dana. Privremeni prekid primjene, odnosno potpuni prekid primjene lenvatiniba dogodili su se u 0,2%, odnosno 2,0% bolesnika.

RCC

U ispitivanju CLEAR (vidjeti dio 5.1) u 5,4% bolesnika u skupini liječenoj lenvatinibom i pembrolizumabom zabilježeni su dogaĎaji arterijske tromboembolije (od kojih je 3,7% bilo ≥ 3. stupnja) u usporedbi s 2,1% bolesnika u skupini liječenoj sunitinibom (od kojih je 0,6% bilo ≥ 3. stupnja). Nijedan dogaĎaj nije bio smrtan. Učestalost dogaĎaja arterijske tromboembolije prilagoĎena izloženosti bila je 0,04 epizode po bolesnik-godini u skupini liječenoj lenvatinibom i pembrolizumabom i 0,02 epizode po bolesnik-godini u skupini liječenoj sunitinibom. Najčešće zabilježen dogaĎaj arterijske tromboembolije u skupini liječenoj lenvatinibom i pembrolizumabom bio je infarkt miokarda (3,4%). Jedan dogaĎaj infarkta miokarda (0,3%) pojavio se u skupini liječenoj sunitinibom. Medijan vremena do nastupa dogaĎaja arterijske tromboembolije iznosio je 10,4 mjeseci u skupini liječenoj lenvatinibom i pembrolizumabom.

U objedinjenoj populaciji bolesnika s RCC-om liječenih lenvatinibom i everolimusom dogaĎaji arterijske tromboembolije zabilježeni su u 2,7% bolesnika (2,2% bilo je ≥ 3. stupnja). U bolesnika kod kojih su se prikupljali podaci o pojedinačnoj prilagodbi lijeka 0,6% bolesnika s dogaĎajem areterijske tromboembolije imalo je prilagodbu doze lenvatiniba (0,6% prekida primjene) i došlo je do trajnog prekida liječenja u 1,5% bolesnika. Najčešće zabilježen dogaĎaj arterijske tromboembolije u skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom bio je infarkt miokarda (1,3%). Medijan vremena do nastupa dogaĎaja arterijske tromboembolije u bolesnika liječenih lenvatinibom i everolimusom bio je 6,8 mjeseci.

Krvarenje (vidjeti dio 4.4)

DTC

U ključnom ispitivanju faze 3 pod nazivom SELECT (vidjeti dio 5.1), krvarenje je bilo zabilježeno u 34,9% bolesnika liječenih lenvatinibom (1,9% bilo je ≥3. stupnja) naspram 18,3% bolesnika koji su primali placebo (3,1% bilo je ≥3. stupnja). Nuspojave čija je incidencija nastanka bila ≥0,75% viša od one kod placeba bile su: epistaksa (11,9%), hematurija (6,5%), kontuzija (4,6%), krvarenje iz desni (2,3%), hematohezija (2,3%), rektalno krvarenje (1,5%), hematom (1,1%), hemoroidalno krvarenje (1,1%), laringealno krvarenje (1,1%), petehije (1,1%) krvarenje intrakranijalnog tumora (0,8%). U ovom je ispitivanju zabilježen 1 slučaj intrakranijalnog krvarenja sa smrtnim ishodom meĎu 16 bolesnika koji su primali lenvatinib i imali metastaze u SŽS-u na početku ispitivanja.

Medijan vremena do prvog nastanka krvarenja u bolesnika liječenih lenvatinibom iznosio je

10,1 tjedana. Nisu opažene razlike izmeĎu bolesnika liječenih lenvatinibom i onih koji su primali placebo u incidenciji ozbiljnih nuspojava (3,4% naspram 3,8%), nuspojava koje su dovele do preuranjenog prestanka liječenja (1,1% naspram 1,5%) ili nuspojava koje su dovele do privremenog prekida primjene (3,4% naspram 3,8%) ili sniženja doze (0,4% naspram 0).

HCC

U ispitivanju REFLECT faze 3 (vidjeti dio 5.1), krvarenje je zabilježeno u 24,6% bolesnika, a 5,0% bilo je ≥3.stupnja. Nuspojave 3.stupnja javile su se u 3,4%, nuspojave 4.stupnja u 0,2%, a 7 bolesnika (1,5%) imalo je nuspojave 5.stupnja, uključujući cerebralno krvarenje, krvarenje u gornjem dijelu gastrointestinalnog sustava, intestinalno krvarenje i krvarenje tumora. Medijan vremena do prve pojave bio je 11,9 tjedana. Slučaj krvarenja doveo je do privremenog prekida doziranja u 3,2% bolesnika ili do smanjenja doze u 0,8% bolesnika, a do trajnog prekida liječenja u 1,7% bolesnika.

U kliničkim ispitivanjima u kojima je 1327 bolesnika primilo monoterapiju lenvatiniba u indikacijama osim HCC-a, krvarenje ≥ 3.stupnja zabilježeno je u 2% bolesnika, 3 bolesnika (0,2%) imalo je krvarenje 4. stupnja, a 8 bolesnika (0,6%) imalo je nuspojavu 5. stupnja koja je uključivala arterijsko krvarenje, hemoragijski moždani udar, intrakranijalno krvarenje, krvarenje intrakranijalnog tumora, hematemezu, melenu, hemoptizu i krvarenje tumora.

U ispitivanju 309 faze 3 (vidjeti dio 5.1) krvarenje je zabilježeno u 24,4% bolesnika liječenih lenvatinibom plus pembrolizumabom, a nuspojave ≥3. stupnja pojavile su se u 3,0% bolesnika.

Medijan vremena do nastupa bio je 65,0 dana. Privremeni prekid primjene, smanjenje doze, odnosno potpuni prekid primjene lenvatiniba dogodili su se u 1,7%, 1,2%, odnosno 1,7% bolesnika.

RCC

Uobjedinjenoj populaciji bolesnika s RCC-om liječenih lenvatinibom i everolimusom dogaĎaji krvarenja zabilježeni su u 28,6% bolesnika (3,2% bilo je ≥ 3. stupnja). U bolesnika kod kojih su se prikupljali podaci o pojedinačnoj prilagodbi lijeka 4,9% bolesnika s dogaĎajima krvarenja imalo je prilagodbu doze lenvatiniba (4,2% prekida primjene i 0,8% smanjenja doze) i došlo je do trajnog prekida liječenja u 0,6% bolesnika. Najčešće zabilježeni dogaĎaji krvarenja u skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom billi su epistaksa (19,4%) i hematurija (4,2%). Medijan vremena do nastupa dogaĎaja krvarenja u bolesnika liječenih lenvatinibom i everolimusom bio je 1,9 mjeseci.

Hipokalcemija (vidjeti dio 4.4)

DTC

U ključnom ispitivanju faze 3 pod nazivom SELECT (vidjeti dio 5.1) hipokalcemija je bila zabilježena u 12,6% bolesnika liječenih lenvatinibom naspram nula slučajeva u skupini koja je primala placebo.

Medijan vremena do prvog nastanka hipokalcemije u bolesnika liječenih lenvatinibom iznosio je 11,1 tjedana. Nuspojave 3. ili 4. stupnja težine nastale su u 5,0% bolesnika liječenih lenvatinibom naspram 0 bolesnika koji su primali placebo. Većina se nuspojava povukla nakon potpornog liječenja, bez privremenog prekida primjene ili sniženja doze, što se dogodilo u 1,5% odnosno 1,1% bolesnika; 1 bolesnik s hipokalcemijom 4. stupnja trajno je prekinuo liječenje.

HCC

U ispitivanju REFLECT faze 3 (vidjeti dio 5.1), hipokalcemija je prijavljena u 1,1% bolesnika, a nuspojave 3.stupnja zabilježene su u 0,4%. Do privremenog prekida doziranja lenvatiniba zbog hipokalcemije došlo je u jednog ispitanika (0,2%), a nije bilo smanjenja doze ili trajnog prekida liječenja.

U ispitivanju 309 faze 3 (vidjeti dio 5.1) hipokalcemija je prijavljena u 3,9% bolesnika liječenih lenvatinibom plus pembrolizumabom, a nuspojave ≥3. stupnja pojavile su se u 1,0% bolesnika.

Medijan vremena do nastupa bio je 148,0 dana. Nisu prijavljene prilagodbe doze lenvatiniba.

RCC

U objedinjenoj populaciji bolesnika s RCC-om liječenih lenvatinibom i everolimusom hipokalcemija je zabilježena u 4,8% bolesnika (1,1% bilo je ≥ 3. stupnja). U bolesnika kod kojih su se prikupljali podaci o pojedinačnoj prilagodbi lijeka 0,8% bolesnika s hipokalcemijom imalo je prilagodbu doze lenvatiniba (0,6% prekida primjene i 0,4% smanjenja doze) i nije došlo do trajnog prekida liječenja u nijednog bolesnika. Medijan vremena do nastupa hipokalcemije u bolesnika liječenih lenvatinibom i everolimusom bio je 2,9 mjeseci.

Gastrointestinalna perforacija i stvaranje fistule (vidjeti dio 4.4)

DTC

U ključnom ispitivanju faze 3 pod nazivom SELECT (vidjeti dio 5.1), dogaĎaji gastrointestinalne perforacije ili fistule zabilježeni su u 1,9% bolesnika liječenih lenvatinibom i 0,8% bolesnika u skupini koja je primala placebo.

HCC

U ispitivanju REFLECT faze 3 (vidjeti dio 5.1), slučajevi gastrointestinalne perforacije ili fistule zabilježeni su u 1,9% bolesnika liječenih lenvatinibom.

U ispitivanju 309 faze 3 (vidjeti dio 5.1) dogaĎaji formiranja fistule zabilježeni su u 2,5% bolesnika liječenih lenvatinibom plus pembrolizumabom, a nuspojave ≥3. stupnja pojavile su se u 2,5% bolesnika. Medijan vremena do nastupa bio je 117,0 dana. Do potpunog prekida liječenja lenvatinibom došlo je u 1,0% bolesnika. DogaĎaji gastrointestinalne perforacije zabilježeni su u 3,9% bolesnika liječenih lenvatinibom plus pembrolizumabom, a nuspojave ≥3. stupnja pojavile su se u 3.0% bolesnika. Medijan vremena do nastupa bio je 42 dana. Do privremenog prekida, odnosno potpunog prekida liječenja lenvatinibom došlo je u 0,5%, odnosno 3,0% bolesnika.

RCC

U objedinjenoj populaciji bolesnika s RCC-om liječenih lenvatinibom i everolimusom dogaĎaji gastrointestinalne perforacije zabilježeni su u 3,7% bolesnika (2,9% bilo je ≥ 3. stupnja). U bolesnika kod kojih su se prikupljali podaci o pojedinačnoj prilagodbi lijeka 2,1% bolesnika s gastrointestinalnom perforacijom imalo je prilagodbu doze lenvatiniba (1,5%

prekida primjene i 0,6% smanjenja doze) i došlo je do trajnog prekida liječenja u 1,1% bolesnika. Medijan vremena do nastupa dogaĎaja gastrointestinalne perforacije u bolesnika liječenih lenvatinibom i everolimusom bio je 3,6 mjeseci.

U objedinjenoj populaciji bolesnika s RCC-om liječenih lenvatinibom i everolimusom dogaĎaji stvaranja fistule zabilježeni su u 1,0% bolesnika (0,5% bilo je ≥ 3. stupnja). U bolesnika kod kojih su se prikupljali podaci o pojedinačnoj prilagodbi lijeka 0,8% bolesnika s gastrointestinalnom perforacijom imalo je prilagodbu doze lenvatiniba (0,8% prekida primjene) i došlo je do trajnog prekida liječenja u 0,4% bolesnika. Medijan vremena do nastupa dogaĎaja stvaranja fistule u bolesnika liječenih lenvatinibom i everolimusom bio je 3,7 mjeseci.

Fistule koje nisu gastrointestinalne (vidjeti dio 4.4)

Primjena lenvatiniba bila je povezana sa slučajevima fistule uključujući reakcije koje su imale smrtni ishod. Izvješća o fistulama koje zahvaćaju druga područja osim želuca i crijeva zabilježena su za različite indikacije. Reakcije su zabilježene u različitim vremenskim točkama tijekom liječenja, u rasponu od dva tjedna do dulje od 1 godine od početka primjene lenvatiniba, s medijanom latencije od otprilike 3 mjeseca.

Produljenje QT intervala (vidjeti dio 4.4)

DTC

U ključnom ispitivanju faze 3 pod nazivom SELECT (vidjeti dio 5.1), produljenje QT/QTc intervala zabilježeno je u 8,8% bolesnika liječenih lenvatinibom i 1,5% bolesnika u skupini koja je primala placebo. Incidencija produljenja QT intervala na više od 500 ms bila je 2% u bolesnika liječenih lenvatinibom, dok u skupini koja je primala placebo produljenje nije zabilježeno.

HCC

U ispitivanju REFLECT faze 3 (vidjeti dio 5.1), produljenje QT/QTc intervala zabilježeno je u 6,9% bolesnika liječenih lenvatinibom. Incidencija produljenja QTcF intervala veća od 500 ms bila je 2,4%.

U ispitivanju 309 faze 3 (vidjeti dio 5.1) produljenje QT intervala zabilježeno je u 3,9% bolesnika liječenih lenvatinibom plus pembrolizumabom, a nuspojave ≥3. stupnja pojavile su se u 0,5% bolesnika.

Medijan vremena do nastupa bio je 115,5 dana. Do privremenog prekida, odnosno smanjenja doze lenvatiniba došlo je u 0,2%, odnosno 0,5% bolesnika.

RCC

U objedinjenoj populaciji bolesnika s RCC-om liječenih lenvatinibom i everolimusom, produljenje QTcF intervala za više od 60 ms zabilježeno je u 9,8% bolesnika iz skupine liječene lenvatinibom i everolimusom. Incidencija QTc intervala duljeg od 500 ms iznosila je 3,3% u skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom. Medijan vremena do nastupa dogaĎaja produljenja QT intervala u bolesnika liječenih lenvatinibom i everolimusom bio je 3,0 mjeseca.

Povišen tireotropin (TSH) u krvi (vidjeti dio 4.4)

DTC

U ključnom ispitivanju faze 3 pod nazivom SELECT (vidjeti dio 5.1) 88% svih bolesnika imalo je na početku razinu TSH manju ili jednaku 0,5 mU/l. U tih bolesnika s normalnim TSH-om na početku, povišenje razine TSH iznad 0,5 mU/l bilo je opaženo nakon početka ispitivanja u 57% bolesnika liječenih lenvatinibom u usporedbi s 14% bolesnika koji su primali placebo.

HCC

U ispitivanju REFLECT faze 3 (vidjeti dio 5.1), 89,6% bolesnika imalo je razinu TSH-a na početku ispitivanja nižu od gornje granice normale. Porast TSH-a iznad gornje granice normale zapažen je nakon početka ispitivanja u 69,6% bolesnika liječenih lenvatinibom.

U ispitivanju 309 faze 3 (vidjeti dio 5.1) hipotireoza je prijavljena u 68,2% bolesnika liječenih lenvatinibom plus pembrolizumabom, a nuspojave ≥3. stupnja pojavile su se u 1,2% bolesnika.

Medijan vremena do nastupa bio je 62,0 dana. Do privremenog prekida odnosno smanjenja doze lenvatiniba došlo je u 2,2%, odnosno 0,7% bolesnika.

Viša razina TSH u krvi prijavljena je u 12,8% bolesnika liječenih lenvatinibom plus pembrolizumabom, a nijedan bolesnik nije prijavio nuspojave ≥3. stupnja. Do privremenog prekida liječenja došlo je u 0,2% bolesnika.

RCC

U ispitivanju CLEAR (vidjeti dio 5.1) hipotireoza se javila u 47,2% bolesnika u skupini liječenoj lenvatinibom i pembrolizumabom i u 26,5% bolesnika u skupini liječenoj sunitinibom. Učestalost hipotireoze prilagoĎena izloženosti bila je 0,39 epizoda po bolesnik-godini u skupini liječenoj lenvatinibom i pembrolizumabom i 0,33 epizode po bolesnik-godini u skupini liječenoj sunitinibom. Općenito je većina dogaĎaja hipotireoze u skupini liječenoj lenvatinibom i pembrolizumabom bila 1. ili 2. stupnja. Hipotireoza 3. stupnja prijavljena je u 1,4% bolesnika u skupini liječenoj lenvatinibom i pembrolizumabom u odnosu na nijedan dogaĎaj u skupini liječenoj sunitinibom. Na početku liječenja 90,0% bolesnika u skupini liječenoj lenvatinibom i pembrolizumabom i 93,1% bolesnika u skupini liječenoj sunitinibom imalo je početne razine TSH-a ≤ gornje granice normalnoga. Povećanja TSH-a > gornje granice normalnoga opažene su nakon početka ispitivanja u 85,0% bolesnika u skupini liječenoj lenvatinibom i pembrolizumabom u odnosu na 65,6% bolesnika liječenih sunitinibom. U bolesnika liječenih lenvatinibom i pembrolizumabom dogaĎaji hipotireoze rezultirali su prilagodbom doze lenvatiniba (sniženje ili privremeni prekid) u 2,6% bolesnika te potpunim prekidom primjene lenvatiniba u jednog bolesnika.

U objedinjenoj populaciji bolesnika s RCC-om liječenih lenvatinibom i everolimusom hipotireoza je zabilježena u 24,1% bolesnika. Općenito je većina dogaĎaja hipotireoze bila 1. ili 2. stupnja. Hipotireoza 3. stupnja zabilježena je u 0,3% bolesnika liječenih lenvatinibom i everolimusom. Medijan vremena do nastupa hipotireoze u bolesnika liječenih lenvatinibom i everolimusom bio je 2,7 mjeseci. Na početku liječenja 83,0% bolesnika u skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom imalo je razine TSH-a ≤ gornje granice normalnoga. Povećanja TSH-a > gornje granice normalnoga opažene su nakon početka ispitivanja u 71,3% bolesnika liječenih lenvatinibom i everolimusom. U bolesnika kod kojih su se prikupljali podaci o pojedinačnoj prilagodbi lijeka, dogaĎaji hipotireoze doveli su do prilagodbe doze lenvatiniba (0,4% smanjenja doze ili 0,9% prekida primjene) u 1,3% bolesnika. Nije zabilježen prekid liječenja.

60523129817100

Proljev (vidjeti dio 4.4)

DTC

U ključnom ispitivanju faze 3 pod nazivom SELECT (vidjeti dio 5.1), proljev je zabilježen u 67,4% bolesnika u skupini liječenoj lenvatinibom (9,2% bilo je ≥3. stupnja) i u 16,8% bolesnika u skupini koja je primala placebo (nijedan slučaj ≥3. stupnja).

HCC

U ispitivanju REFLECT faze 3 (vidjeti dio 5.1), proljev je zabilježen u 38,7% bolesnika liječenih lenvatinibom (4,2% bilo je ≥3.stupnja).

U ispitivanju 309 faze 3 (vidjeti dio 5.1) proljev je prijavljen u 54,2% bolesnika liječenih lenvatinibom plus pembrolizumabom (7,6% ih je bilo ≥ 3. stupnja). Privremeni prekid primjene, smanjenje doze, odnosno potpuni prekid primjene lenvatiniba dogodili su se u 10,6%, 11,1%, odnosno 1,2% bolesnika.

RCC

Uobjedinjenoj populaciji bolesnika s RCC-om liječenih lenvatinibom i everolimusom proljev je zabilježen u 69,0% bolesnika (13,8% bilo je ≥ 3. stupnja). U bolesnika kod kojih su se prikupljali podaci o pojedinačnoj prilagodbi lijeka 30,4% bolesnika imalo je prilagodbu doze lenvatiniba (17,7% prekida primjene i 19,6% smanjenja doze) i došlo je do trajnog prekida liječenja u 0,6% bolesnika.

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskim ispitivanjima 207, 216, 230 i 231 (vidjeti dio 5.1) ukupni sigurnosni profil lenvatiniba kao monoterapije ili u kombinaciji s ifosfamidom i etopozidom ili everolimusom bio je u skladu s onim opaženim u odraslih osoba liječenih lenvatinibom.

U bolesnika s recidivirajućim/refraktornim osteosarkomom pneumotoraks je zabilježen s većom učestalošću nego u odraslih bolesnika s DTC-om, HCC-om, RCC-om i EC-om. U ispitivanju 207, pneumotoraks se javio u 6 bolesnika (10,9%) liječenih monoterapijom lenvatinibom i 7 bolesnika (16,7%) liječenih lenvatinibom u kombinaciji s ifosfamidom i etopozidom. Ukupno je kod 2 bolesnika prekinuto liječenje u sklopu ispitivanja zbog pneumotoraksa. U ispitivanju 230, pneumotoraks je zabilježen u ukupno 14 bolesnika (11 bolesnika [28,2%] liječenih lenvatinibom uz ifosfamid i etopozid te 3 bolesnika [7,7%] liječena ifosfamidom i etopozidom). Ni jedan bolesnik nije trajno prekinuo liječenje u sklopu ispitivanja zbog pneumotoraksa. U ispitivanju 216 u 3 bolesnika zabilježen je pneumotoraks (4,7%) s Ewingovim sarkomom, rabdomiosarkomom (RMS) i Wilmsovim tumorom; sva 3 bolesnika imala su metastaze na plućima na početku liječenja. U ispitivanju 231 pneumotoraks je zabilježen u 7 bolesnika (5,5%) sa sarkomom vretenastih stanica, nediferenciranim sarkomom, RMS-om, malignim tumorom ovojnice perifernih živaca, sinovijalnim sarkomom, karcinomom vretenastih stanica i malignim fibromiksoidnim osificirajućim tumorom; svih 7 bolesnika imalo je metastaze na plućima ili primarnu bolest u stijenci prsnog koša ili pleuralnoj šupljini na početku liječenja. U ispitivanjima 216, 230 i 231 nijedan bolesnik nije prekinuo liječenje u sklopu ispitivanja zbog pneumotoraksa. Čini se da je javljanje pneumotoraksa uglavnom povezano s metastazama na plućima i osnovnom

bolesti.

60523129817100

U kohorti ispitivanja 207 s monoterapijom za odreĎivanje doze najčešće (≥40%) zabilježene nuspojave lijeka bile su smanjeni apetit, proljev, hipotireoza, povraćanje, bol u abdomenu, pireksija, hipertenzija i smanjena tjelesna težina, a u proširenoj kohorti s monoterapijom koja je obuhvaćala bolesnike s recidivirajućim ili refraktornim osteosarkomom najčešće (≥40%) zabilježene nuspojave lijeka bile su smanjen apetit, glavobolja, povraćanje, hipotireoza i proteinurija.

U kohorti ispitivanja 207 s kombiniranim liječenjem za odreĎivanje doze najčešće (≥50%) zabilježene nuspojave lijeka bile su povraćanje, anemija, mučnina, proljev, hipotireoza, bol u abdomenu, artralgija, epistaksa, neutropenija, konstipacija, glavobolja i bol u udovima, a u proširenoj kohorti s kombiniranim liječenjem najčešće (≥50%) zabilježene nuspojave lijeka bile su anemija, mučnina, smanjen broj bijelih krvnih stanica, proljev, povraćanje i smanjen broj trombocita.

U fazi 1 (kohorta za odreĎivanje kombinirane doze) ispitivanja 216 najčešće (≥40%) prijavljene nuspojave bile su hipertenzija, hipotireoza, hipertrigliceridemija, bolovi u trbuhu i proljev; a u fazi 2 (kohorta za proširenje kombinacije) najčešće prijavljene nuspojave (≥35%) bile su hipertrigliceridemija, proteinurija, proljev, smanjeni broj limfocita, smanjeni broj bijelih krvnih stanica, povišen kolesterol u krvi, umor i smanjeni broj trombocita.

U ispitivanju OLIE (ispitivanje 230) najčešće (≥35%) zabilježene nuspojave lijeka bile su hipotireoza, anemija, mučnina, smanjen broj trombocita, proteinurija, povraćanje, bol u leĎima, febrilna neutropenija, hipertenzija, konstipacija, proljev, smanjen broj neutrofila i pireksija.

U ispitivanju 231 najčešće prijavljene nuspojave (≥15%) bile su hipotireoza, hipertenzija, proteinurija, smanjen apetit, proljev i smanjeni broj trombocita.

Druge posebne populacije

Stariji

DTC

Bolesnici u dobi od ≥75 godina imali su veću vjerojatnost razvoja 3. ili 4. stupnja hipertenzije, proteinurije, smanjenog apetita i dehidracije.

HCC

Kod bolesnika u dobi od ≥75 godina postojala je veća vjerojatnost pojave hipertenzije, proteinurije, smanjenog apetita, astenije, dehidracije, omaglice, malaksalosti, perifernog edema, pruritusa i hepatičke encefalopatije. Hepatička encefalopatija javila se u većoj od dvostruke incidencije u bolesnika u dobi ≥75 godina (17,2%) u odnosu na bolesnike u dobi <75 godina (7,1%). Hepatička encefalopatija bila je povezana sa štetnim značajkama bolesti na početku liječenja ili s istodobnom primjenom drugih lijekova. Arterijski tromboembolijski dogaĎaji javili su se takoĎer s povećanom incidencijom u toj dobnoj skupini.

U bolesnika u dobi od ≥75 godina postojala je veća vjerojatnost pojave infekcija urinarnog trakta i hipertenzije ≥3. stupnja (povećanje od ≥ 10% u usporedbi s bolesnicima u dobi od

<65 godina).

RCC

U ispitivanju CLEAR stariji bolesnici (≥ 75 godina) imali su višu (razlika ≥ 10%) incidenciju proteinurije u usporedbi s mlaĎim bolesnicima (< 65 godina).

U objedinjenoj populaciji bolesnika s RCC-om liječenih lenvatinibom i everolimusom, stariji bolesnici (≥ 75 godina) imali su višu (razlika ≥ 10%) incidenciju smanjenog broja trombocita, smanjene tjelesne težine, proteinurije i hipertenzije u odnosu na mlaĎe bolesnike (< 65 godina).

Spol

DTC

Žene su imale višu incidenciju hipertenzije (uključujući hipertenziju 3. ili 4. stupnja), proteinurije i PPE-a, dok su muškarci imali višu incidenciju smanjene ejekcijske frakcije i gastrointestinalne perforacije te stvaranja fistule.

HCC

U žena je bila veća incidencija hipertenzije, umora, produljenja QT intervala na EKG-u i alopecije. U muškaraca je bila veća incidencija (26,5%) disfonije nego u žena (12,3%), smanjene tjelesne težine i smanjenog broja trombocita. Slučajevi zatajenja jetre zabilježeni su samo u muških bolesnika.

RCC

U ispitivanju CLEAR muškarci su imali višu (razlika ≥ 10%) incidenciju proljeva od žena.

U objedinjenoj populaciji bolesnika s RCC-om liječenih lenvatinibom i everolimusom, žene su imale višu (razlika ≥ 10%) incidenciju mučnine, povraćanja, astenije i hipertenzije od muškaraca.

Etničko prijeklo

DTC

U usporedbi s bijelcima, azijatski bolesnici imali su višu incidenciju (razlika ≥ 10%) perifernog edema, hipertenzije, umora, PPE-a, proteinurije, stomatitisa, trombocitopenije i mijalgije; s druge strane, bolesnici bijele rase imali su višu incidenciju proljeva, smanjenja tjelesne težine, mučnine, povraćanja, konstipacije, astenije, abdominalnog bola, bola u udovima i suhih usta. Većem udjelu bolesnika azijskog podrijetla snižena je doza lenvatiniba u odnosu na bolesnike bijele rase. Medijan vremena do prvog sniženja doze i prosječna uzimana dnevna doza bili su niži u bolesnika azijskog podrijetla nego u onih bijele rase.

HCC

Kod bolesnika azijskog podrijetla postojala je veća incidencija nego kod bolesnika bijele rase što se tiče proteinurije, smanjenog broja neutrofila, smanjenog broja trombocita, smanjenog broja bijelih krvnih stanca i PPE-a, dok je kod bolesnika bijele rase bila veća incidencija umora, hepatičke encefalopatije, akutnog oštećenja bubrega, tjeskobe, astenije, mučnine, trombocitopenije i povraćanja.

Kod bolesnika azijskog podrijetla postojala je veća incidencija anemije, malaksalosti, smanjenog broja neutrofila, stomatitisa, smanjenog broja trombocita, proteinurije i PPE-a

60523129817100

nego kod bolesnika bijele rase (razlika od ≥10%), dok je kod bolesnika bijele rase bila veća incidencija upale sluznice, bola u abdomenu, proljeva, infekcije urinarnog trakta, smanjenja tjelesne težine, hipomagnezemije, omaglice, astenije i umora.

RCC

U ispitivanju CLEAR azijski bolesnici imali su višu (razlika ≥ 10%) incidenciju sindroma palmarnoplantarne eritrodizestezije, proteinurije i hipotireoze (uključujući povišenu razinu tireotropina u krvi) u usporedbi s bijelcima dok su bolesnici bijele rase imali višu incidenciju umora, mučnine, artralgije, povraćanja i astenije. U objedinjenoj populaciji bolesnika s RCC-om liječenih lenvatinibom i everolimusom, azijski bolesnici imali su višu (razlika ≥ 10%) incidenciju hipotireoze, stomatitisa, smanjenog broja trombocita, proteinurije, disfonije, PPE-a i hipertenzije od bijelaca dok su bijelci imali višu incidenciju mučnine, astenije, umora i hiperkolesterolemije.

Hipertenzija na početku ispitivanja

DTC

Bolesnici s hipertenzijom na početku ispitivanja imali su višu incidenciju 3. ili 4. stupnja hipertenzije, proteinurije, proljeva i dehidracije te su imali ozbiljnije slučajeve dehidracije, hipotenzije, plućne embolije, malignog pleuralnog izljeva, atrijske fibrilacije i gastrointestinalnih simptoma (abdominalni bol, proljev, povraćanje).

RCC

U ispitivanju CLEAR bolesnici s hipertenzijom na početku liječenja imali su višu incidenciju proteinurije od bolesnika koji nisu imali hipertenziju na početku liječenja.

Dijabetes na početku liječenja RCC

U objedinjenoj populaciji bolesnika s RCC-om liječenih lenvatinibom i everolimusom bolesnici s dijabetesom na početku liječenja imali su višu incidenciju (razlika ≥ 10%) proteinurije od onih koji nisu imali dijabetes na početku liječenja.

Oštećenje funkcije jetre

DTC

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre na početku ispitivanja imali su višu incidenciju hipertenzije i PPE-a, kao i višu incidenciju 3. ili 4. stupnja hipertenzije, astenije, umora i hipokalcemije u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre.

HCC

Bolesnici sa 6 Child-Pugh (CP) bodova na početku ispitivanja (oko 20% bolesnika u ispitivanju REFLECT) imali su veću incidenciju smanjenog apetita, umora, proteinurije, hepatičke encefalopatije i zatajenja jetre u usporedbi s bolesnicima koji su imali 5 početnih CP bodova. Slučajevi hepatotoksičnosti i slučajevi krvarenja takoĎer su se javili većom incidencijom u bolesnika sa 6 CP bodova u usporedbi s bolesnicima koji su imali 5 CP

bodova.

RCC

Ograničeni su podaci o bolesnicima s oštećenjem funkcije jetre i karcinomom bubrežnih stanica.

Oštećenje funkcije bubrega

DTC

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega na početku ispitivanja imali su višu incidenciju 3. ili 4. stupnja hipertenzije, proteinurije, umora, stomatitisa, perifernog edema, trombocitopenije, dehidracije, produljenog QT intervala, hipotireoze, hiponatremije, povišenog tireotropina u krvi i pneumonije u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. Ti su bolesnici takoĎer imali višu incidenciju bubrežnih nuspojava i sklonost višoj incidenciji jetrenih nuspojava.

HCC

Bolesnici koji su na početku imali oštećenje bubrega imali su veću incidenciju umora, hipotireoze, dehidracije, proljeva, smanjenog apetita, proteinurije i hepatičke encefalopatije. Ti su bolesnici imali takoĎer veću incidenciju bubrežnih nuspojava i arterijskih tromboembolijskih dogaĎaja.

RCC

U bolesnika s RCC-om liječenih lenvatinibom i everolimusom, bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega na početku liječenja imali su višu incidenciju trombocitopenije ili smanjenog broja trombocita u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom bubrega.

Bolesnici s tjelesnom težinom <60 kg

DTC

Bolesnici s niskom tjelesnom težinom (<60 kg) imali su višu incidenciju PPE-a, proteinurije, 3. ili 4. stupnja hipokalcemije i hiponatremije te sklonost prema višoj incidenciji smanjenog apetita 3. ili 4. stupnja.

RCC

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

1784858479928navedenog u Dodatku VNakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava:

Najviše klinički ispitane doze lenvatiniba bile su 32 mg i 40 mg na dan. U kliničkim su se ispitivanjima dogodile slučajne medikacijske pogreške kada su primijenjene pojedinačne doze od 40 do 48 mg. Najčešće opažene nuspojave pri tim dozama bile su hipertenzija, mučnina, proljev, umor, stomatitis, proteinurija, glavobolja i pogoršanje PPE-a. TakoĎer su zabilježeni slučajevi predoziranja lenvatinibom koji su uključivali primjenu pojedinačne doze 6 do 10 puta veće od preporučene dnevne doze. Ti su slučajevi bili povezani s nuspojavama

koje su bile u skladu s poznatim sigurnosnim profilom lenvatiniba (tj. zatajenje bubrega i srca) ili nije bilo nuspojava.

Simptomi i liječenje

Ne postoji posebni antidot za predoziranje lenvatinibom. U slučaju sumnje na predoziranje, potrebno je prekinuti primjenu lenvatiniba i po potrebi primijeniti odgovarajuću potpornu njegu.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitori protein-kinaze, ATK oznaka: L01EX08

Lenvatinib je inhibitor više kinaza koji pokazuje uglavnom antiangiogena svojstva in vitro i in vivo te izravnu inhibiciju rasta tumora u modelima in vitro.

Mehanizam djelovanja

Lenvatinib je inhibitor receptora tirozin kinaze (RTK) koji selektivno inhibira kinaznu aktivnost receptora za vaskularni endotelni čimbenik rasta (VEGF) VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) i VEGFR3 (FLT4), kao i drugih RTK-ova povezanih s proangiogenim i onkogenim putevima uključujući receptore za fibroblastni čimbenik rasta (FGF) FGFR1, 2, 3 i 4, receptor za trombocitni čimbenik rasta (PDGF) PDGFRα, KIT i RET.

Osim toga, lenvatinib je pokazao selektivnu, direktnu antiproliferativnu aktivnost u hepatocelularnim staničnim linijama ovisnu o signalizaciji aktiviranog FGFR-a, što se pripisuje inhibicijskom djelovanju lenvatiniba na signalizaciju putem FGFR-a.

U singeničkim mišjim modelima tumora lenvatinib je smanjio broj makrofaga povezanih s tumorom, povećao broj aktiviranih citotoksičnih T-stanica i pokazao veću protutumorsku aktivnost u kombinaciji s anti-PD-1 monoklonskim protutijelom od one koju bilo koji od ta dva lijeka ostvaruje sam.

Kombinacija lenvatiniba i everolimusa pokazala je protuangiogenu i protutumorsku aktivnost veću nego što je za svaku tvar zasebno, što je dokazano smanjenom proliferacijom endotelnih stanica u ljudi, stvaranjem vaskularnih kanala i signalizacijom VEGF-om in vitro te volumenom tumora u mišjim modelima ksenografta ljudskog karcinoma stanica bubrega.

Iako nije izravno ispitan, pretpostavlja se da je mehanizam djelovanja lenvatiniba kod hipertenzije posredovan inhibicijom VEGFR2 u vaskularnim endotelnim stanicama. Slično tome, iako nije izravno ispitan, pretpostavlja se da je mehanizam djelovanja kod proteinurije posredovan smanjenjem broja VEGFR1 i VEGFR2 u podocitima glomerula.

Mehanizam djelovanja za hipotireozu nije u potpunosti razjašnjen.

Mehanizam djelovanja kod pogoršanja hiperkolesterolemije uz primjenu kombinacije lenvatiniba i everolimusa nije bio izravno ispitan i nije potpuno razjašnjen.

Iako nije izravno ispitan, pretpostavlja se da je mehanizam djelovanja kod pogoršanja proljeva uz kombinaciju lenvatiniba i everolimusa posredovan oštećenjem funkcije crijeva povezanim s mehanizmom djelovanja svakog lijeka pojedinačno – lenvatinib inhibira VEGF/VEGFR i c-KIT u sprezi s everolimusom koji inhibira mTOR/NHE3.

Klinička djelotvornost

Diferencirani rak štitnjače refraktoran na radioaktivni jod

Ispitivanje SELECT bilo je multicentrično, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje provedeno u 392 bolesnika s diferenciranim rakom štitnjače refraktornim na radioaktivni jod i s neovisno, centralno pregledanim radiografskim dokazom progresije bolesti unutar 12 mjeseci (u rasponu od +1 mjesec) prije uključenja. Refraktornost na radioaktivni jod bila je definirana kao jedna ili više mjerljivih lezija bez unosa joda ili s progresijom unatoč terapiji radioaktivnim jodom (RAI) ili kumulativna aktivnost RAI od >600 mCi ili 22 GBq sa zadnjom dozom najmanje 6 mjeseci prije ulaska u ispitivanje. Randomizacija je bila stratificirana po geografskoj regiji (Europa, Sjeverna

Amerika i ostali), prethodnoj terapiji usmjerenoj na VEGF/VEGFR (bolesnici su mogli prethodno primiti 0 ili 1 terapiju usmjerenu na VEGF/VEGFR) i dobi (≤65 godina ili >65 godina). Glavna mjera ishoda za djelotvornost bilo je preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) utvrĎeno slijepim neovisnim radiološkim pregledom prema Kriterijima za procjenu terapijskog odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) 1.1.

Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su stopu ukupnog odgovora i ukupno preživljenje. Bolesnici u skupini koja je primala placebo mogli su se odlučiti za liječenje lenvatinibom u vrijeme kada je potvrĎena progresija bolesti.

Pogodni bolesnici s mjerljivom bolešću prema RECIST 1.1 bili su randomizirani u omjeru 2:1 u skupinu koja je primala lenvatinib 24 mg jedanput na dan (n=261) odnosno skupinu koja je primala placebo (n=131). Početne demografske značajke i obilježja bolesti bili su ujednačeno rasporeĎeni u obje liječene skupine. Od 392 randomizirana bolesnika, 76,3% prethodno nikad nije primalo terapije usmjerene na VEGF/VEGFR, 49,0% bile su žene, 49,7% bili su Europljani, a medijan dobi je iznosio 63 godine. Histološki, 66,1% bolesnika imalo je potvrĎenu dijagnozu papilarnog raka štitnjače, a 33,9% imalo je folikularni rak štitnjače koji je uključivao Hürthleove stanice u 14,8% i svijetle stanice u 3,8% bolesnika. Metastaze su bile prisutne u 99% bolesnika: na plućima u 89,3%, limfnim čvorovima u 51,5%, kostima u 38,8%, jetri u 18,1%, pleuri u 16,3% i mozgu u 4,1%. Funkcionalno stanje većine bolesnika prema ECOG-u (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) bilo je ocijenjeno s 0; 42,1% imalo je ocjenu 1; 3,9% imalo je ocjenu iznad 1. Medijan kumulativne aktivnosti RAI-ja primijenjenog prije ulaska u ispitivanje iznosio je 350 mCi (12,95 GBq).

Dokazano je statistički značajno produljenje preživljenja bez progresije bolesti (PFS) u bolesnika liječenih lenvatinibom u usporedbi s onima koji su primali placebo (p<0,0001) (vidjeti sliku 1).

Pozitivan učinak na PFS uočen je u različitim podskupinama razdijeljenim prema dobi (iznad i ispod 65 godina), spolu, rasi, histološkom podtipu i geografskoj regiji i onima koji su prethodno primili 0 ili 1 terapiju usmjerenu na VEGF/VEGFR. Nakon što je neovisnim pregledom potvrĎena progresija bolesti, 109 (83,2%) bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala placebo prešlo je na otvoreno liječenje lenvatinibom u vrijeme primarne analize djelotvornosti.

Prema neovisnom radiološkom pregledu, stopa objektivnog odgovora (potpuni odgovor plus djelomični odgovor) bila je značajno (p<0,0001) viša u skupini liječenoj lenvatinibom (64,8%) nego u skupini koja je primala placebo (1,5%). Četiri (1,5%) ispitanika liječena lenvatinibom postigla su potpuni odgovor, a 165 ispitanika (63,2%) imalo je djelomični odgovor, dok niti jedan od ispitanika liječenih placebom nije imao potpuni odgovor, a 2 (1,5%) ispitanika imala su djelomični odgovor.

Medijan vremena do prvog sniženja doze iznosio je 2,8 mjeseci. Medijan vremena do objektivnog odgovora iznosio je 2,0 (95% CI: 1,9-3,5) mjeseca; meĎutim, meĎu bolesnicima koji su imali potpuni ili djelomični odgovor na lenvatinib, opaženo je da je njih 70,4% razvilo odgovor 30. dan ili unutar 30 dana od uzimanja doze od 24 mg.

Na analizu ukupnog preživljenja utjecao je jedan zbunjujući čimbenik, a taj je činjenica da su ispitanici s potvrĎenom progresijom bolesti koji su primali placebo imali mogućnost prijeći na otvoreno liječenje lenvatinibom. Nije bilo statistički značajne razlike u ukupnom preživljenju izmeĎu liječenih skupina u vrijeme primarne analize djelotvornosti (HR=0,73; 95% CI: 0,50-1,07; p=0,1032).

Medijan ukupnog preživljenja (engl. overall survival, OS) nije postignut niti u skupini liječenoj lenvatinibom niti u skupini koja je prešla s placeba na lenvatinib.

Tablica 9 Rezultati djelotvornosti u bolesnika s DTC-om
	Lenvatinib N=261	Placebo N=131
Preţivljenje bez progresije bolesti (PFS)a
Broj progresija ili smrti (%)	107 (41,0)	113 (86,3)
Medijan PFS u mjesecima (95% CI)	18,3 (15,1; NP)	3,6 (2,2; 3,7)
Omjer hazarda (99% CI)b,c	0,21 (0,14; 0,31)
P vrijednostb	<0,0001
Bolesnici koji su prethodno primili 0 terapija usmjerenih na VEGF/VEGFR (%)	195 (74,7)	104 (79,4)
Broj progresija ili smrti (%)	76	88
Medijan PFS u mjesecima (95% CI)	18,7 (16,4; NP)	3,6 (2,1; 5,3)
Omjer hazarda (99% CI)b,c	0,20 (0,14; 0,27)
Bolesnici koji su prethodno primili 1 terapiju usmjerenu na VEGF/VEGFR (%)	66 (25,3)	27 (20,6)
Broj progresija ili smrti (%)	31	25
Medijan PFS u mjesecima (95% CI)	15,1 (8,8; NP)	3,6 (1,9; 3,7)
Omjer hazarda (99% CI)b,c	0,22 (0,12; 0,41)
Stopa objektivnog odgovoraa
Broj bolesnika s objektivnim odgovorom (%)	169 (64,8)	2 (1,5)
(95% CI)	(59,0; 70,5)	(0,0; 3,6)
P vrijednostb	<0,0001
Broj potpunih odgovora	4	0
Broj djelomičnih odgovora	165	2
Medijan vremena do objektivnog odgovorad, mjeseci (95% CI)	2,0 (1,9; 3,5)	5,6 (1,8; 9,4)
Trajanje odgovorad, mjeseci, medijan (95% CI)	NP (16,8; NP)	NP (NP; NP)
Ukupno preţivljenje
Broj smrti (%)	71 (27,2)	47 (35,9)
Medijan OS u mjesecima (95% CI)	NP (22,0; NP)	NP (20,3; NP)
Omjer hazarda (95% CI)b, e	0,73 (0,50; 1,07)
P vrijednost b, e	0,1032
CI, interval pouzdanosti; NP, ne može se procijeniti; OS, ukupno preživljenje; PFS, preživljenje bez progresije bolesti; RPSFT model (engl. Rank Preserving Structural Failure Time); VEGF/VEGFR, vaskularni endotelni čimbenik rasta / receptor za vaskularni endotelni čimbenik rasta.

60523129817100

1225600-1777skupini (≤65 godina naspram >65 godina) i prethodnoj terapiji usmjerenoj na VEGF/VEGFR (0 naspram 1).

c Procijenjeno pomoću Coxovog modela proporcionalnih hazarda.

d Procijenjeno pomoću Kaplan-Meierove metode; 95% CI bio je konstruiran generaliziranom Brookmeyerovom i Crowleyjevom metodom u bolesnika s najboljim ukupnim odgovorom potpunog odgovora ili djelomičnog odgovora.

e Bez prilagodbe za utjecaj prelaska s placeba na lenvatinib.

1142999131655Slika 1 Kaplan-Meirova krivulja preţivljavanja progresije bolesti – DTC

Hepatocelularni karcinom

Klinička djelotvornost i sigurnost lenvatiniba procijenjena je u meĎunarodnom, multicentričnom, otvorenom, randomiziranom ispitivanju (REFLECT) faze 3 u bolesnika s neoperabilnim hepatocelularnim karcinomom (engl. hepatocellular carcinoma, HCC).

Ukupno je 954 bolesnika randomizirano 1:1 za primanje lenvatiniba (12 mg [početna tjelesna težina ≥60 kg] ili 8 mg [početna tjelesna težina <60 kg]) primijenjenog peroralno jedanput dnevno ili sorafeniba 400 mg primijenjenog peroralno dvaput dnevno.

Bolesnici su bili pogodni za sudjelovanje ako su imali status funkcije jetre Child-Pugh stadij A i ocjenu općeg stanja prema ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 ili 1. Isključeni su bolesnici koji su prethodno primali sistemsku terapiju protiv raka za uznapredovali/neoperabilni HCC ili bilo koju prethodnu anti-VEGF terapiju. Ciljne lezije koje su prethodno liječene radioterapijom ili lokoregionalnom terapijom trebale su pokazati radiografski dokaz progresije bolesti. Isključeni su i bolesnici s jetrom zahvaćenom ≥ 50%, jasnom invazijom u žučovod ili glavne grane portalne vene (Vp4) na snimci.

 Demografska i početna obilježja bolesti bila su slična izmeĎu skupine na lenvatinibu i sorafenibu i prikazana su u nastavku za svih 954 randomiziranih bolesnika:

 Medijan dobi: 62 godine  Muškarci: 84%

 Bijelci: 29%, Azijati: 69%, Afroamerikanci ili crne rase: 1,4%  Tjelesna težina: <60 kg -31%, 60-80 kg – 50%, >80 kg - 19%

 Ocjena općeg stanja prema ECOG (ECOG PS) 0: 63%, ECOG PS 1: 37%

 Child-Pugh A: 99%, Child-Pugh B: 1%

 Etiologija: hepatitis B (50%), hepatitis C (23%), alkohol (6%)  Odsutnost makroskopske invazije portalne vene (MPVI): 79%

 Odsutnost MPVI-a, širenje tumora izvan jetre (EHS) ili i jedno i drugo: 30%  Istovremeno prisutna ciroza (neovisnom procjenom snimke): 75%

 Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) stadij B: 20%; BCLC stadij C: 80%

 Prethodna liječenja: hepatektomija (28%), radioterapija (11%), loko-regionalne terapije uključujući transarterijsku (kemo)embolizaciju (52%), radiofrekvencijsku ablaciju (21%) i perkutanu injekciju etanola (4%)

Primarna mjera ishoda bila je ukupno preživljenje (OS) Ukupno preživljenje uz lenvatinib bilo je neinferiorno sorafenibu sa HR = 0,92 [95% CI od (0,79; 1,06)] i s medijanom ukupnog preživljenja od 13,6 mjeseci u usporedbi sa 12,3 mjeseci (vidjeti Tablicu 10 i Sliku 2). Rezultati za surogatne mjere ishoda (PFS i ORR) prikazani su u Tablici 10 u nastavku.

Tablica 10 Rezultati djelotvornosti kod HCC-a u ispitivanju REFLECT
Parametar djelotvornosti	Omjer hazardaa, b (95% CI)	P vrijednost d	Medijan (95% CI) e
			Lenvatinib (N= 478)	Sorafenib (N= 476)
OS	0,92 (0,79; 1,06)	NP	13,6 (12,1; 14,9)	12,3 (10,4; 13,9)
PFSg (mRECIST)	0,64 (0,55; 0,75)	<0,00001	7,3 (5,6; 7,5)	3,6 (3,6; 3,7)
			Postoci (95% CI)
ORRc, f, g (mRECIST)	NP	<0,00001	41% (36%, 45%)	12% (9%, 15%)
Zaključni datum prikupljanja podataka: 13.11.2016.

Slika 2 Kaplan-Meirova krivulja ukupnog preţivljenja – HCC

1143000-2936113

1. Zaključni datum prikupljanja podataka = 13.11.2016.

2. Granica neinferiornosti za omjer hazarda (HR: lenvatinib naspram sorafeniba = 1,08). 3. Medijan je procijenjen Kaplan-Meierovom metodom, a 95%-tni interval pouzdanosti procijenjen je generaliziranom Brookmeyerovom i Crowleyevom metodom

4. HR je procijenjen prema Coxovom modelu proporcionalnog hazarda s liječenjem kao neovisnom varijablom i stratificiran IxRS stratifikacijskim čimbenicima. Za veze je korištena Efronova metoda.

5. + = cenzurirani podaci.

U analizama podskupina prema čimbenicima stratifikacije (prisutnost ili odsutnost MPVI-a ili EHS-a ili i jednog i drugog, ECOG PS 0 ili 1, tjelesna težina <60 kg ili ≥60 kg i regija) HR je dosljedno bio u korist lenvatiniba u usporedbi sa sorafenibom, izuzev Zapadne regije [HR 1,08 (95%-tni CI 0,82; 1,42], bolesnika bez EHS-a [HR od 1,01 (95%-tni CI 0,78; 1,30)] i bolesnika bez MPVI-a, EHS-a ili i jednog i drugog [HR 1,05 (0,79; 1,40)]. Rezultate analize podskupina treba tumačiti s oprezom.

Medijan trajanja liječenja iznosio je 5,7 mjeseci (Q1: 2,9; Q3: 11,1) u skupini na lenvatinibu i 3,7 mjeseci (Q1: 1,8; Q3: 7,4) u skupini na sorafenibu.

U obje terapijske skupine u ispitivanju REFLECT, medijan OS-a bio je približno 9 mjeseci duži u ispitanika koji su primili terapiju protiv raka nakon liječenja nego u onih koji nisu. U skupini na lenvatinibu, medijan OS-a bio je 19,5 mjeseci (95%-tni CI: 15,7; 23,0) za ispitanike koji su primili terapiju protiv raka nakon liječenja (43%) i 10,5 mjeseci (95%-tni CI: 8,6; 12,2) za one koji nisu. U skupini na sorafenibu, medijan OS-a bio je 17,0 mjeseci (95%-tni CI: 14,2; 18,8) za ispitanike koji su primili terapiju protiv raka nakon liječenja (51%) i 7,9 mjeseci (95%-tni CI: 6,6; 9,7) za one koji nisu.

Medijan OS-a bio je duži za približno 2,5 mjeseci u skupini na lenvatinibu u usporedbi sa skupinom na sorafenibu u obje podskupine ispitanika (sa ili bez terapije protiv raka nakon liječenja).

Karcinom endometrija

Djelotvornost lenvatiniba u kombinaciji s pembrolizumabom istraživan je u ispitivanju 309, randomiziranom, multicentričnom, otvorenom, aktivno kontroliranom ispitivanju provedenom na bolesnicima s uznapredovalim EC-om koji su prethodno liječeni najmanje jednim ranijim kemoterapijskim režimom koji se temelji na platini u bilo kojoj fazi liječenja,

uključujući neoadjuvantno i adjuvantno. Sudionici su ukupno mogli primiti do 2 terapije koje sadrže platinu, sve dok je barem jedna primijenjena kao neoadjuvantna ili adjuvantna. Ispitivanje je isključilo bolesnike s endometrijskim sarkomom (uključujući karcinosarkom), bolesnike s aktivnom autoimunom bolešću ili zdravstvenim stanjem koje zahtijeva imunosupresiju. Randomizacija je stratificirana po statusu popravka pogrešno sparenih baza (engl. mismatch repair, MMR) (dMMR ili pMMR [ne dMMR]) s pomoću validiranog imunohistokemijskog testa. Stratum pMMR nadalje je stratificiran po funkcionalnom statusu po ECOG-u, zemljopisnom području te povijesti zračenja zdjelice. Bolesnici su randomizirani (1:1) u jedan od sljedećih krakova istraživanja:

 lenvatinib 20 mg peroralno jedanput na dan u kombinaciji s pembrolizumabom 200 mg intravenski svaka 3 tjedna.

 po odabiru ispitivača doksorubicin 60 mg/m2 svaka 3 tjedna ili paklitaksel 80 mg/m2 jednom tjedno, 3 tjedna liječenja / 1 tjedan bez liječenja.

Liječenje lenvatinibom i pembrolizumabom nastavljeno je do progresije bolesti prema definiciji po RECIST v1.1 po zaslijepljenoj neovisnoj središnjoj radiološkoj ocjeni (engl. blinded independent central radiological review, BICR), do neprihvatljive razine toksičnosti ili, u slučaju pembrolizumaba, najdulje 24 mjeseca. Primjena ispitivanog lijeka dopuštena je i nakon progresije bolesti prema kriterijima koje definira RECIST ako je ispitivač smatrao da bolesnik ima kliničku korist i dobro podnosi lijek. Ukupno je 121/411 (29%) bolesnika liječenih lenvatinibom i pembrolizumabom primalo daljnje liječenje nakon progresije bolesti kako je definira RECIST. Medijan trajanja liječenja nakon progresije bio je 2,8 mjeseci. Procjena tumorskog statusa vršena je svakih 8 tjedana.

Ukupno je 827 bolesnika uključeno u ispitivanje i randomizirano u skupinu koja prima lenvatinib u kombinaciji s pembrolizumabom (n = 411), odnosno skupinu koja prema izboru ispitivača prima doksorubicin (n = 306) ili paklitaksel (n = 110). Početne značajke bolesnika bile su: medijan dobi bio je 65 godina (raspon od 30 do 86), 50% u dobi od 65 godina ili stariji; 61% bijelaca, 21% azijskog podrijetla te 4% crnaca; PS prema ECOG-u 0 (59%) ili 1 (41%) te 84% s tumorskim statusom pMMR i 16% s tumorskim statusom dMMR. Histološke podvrste bile su karcinom endometrija (60%), serozni (26%), karcinom svijetlih stanica (6%), miješani (5%) i ostali (3%). Svih je 827 bolesnika prethodno primalo sistemsku terapiju za EC: 69% primilo je jednu, 28% dvije, a 3% primilo je tri ili više sistemskih terapija. Trideset sedam posto bolesnika primilo je samo prethodnu neoadjuvantnu ili adjuvantnu terapiju.

Medijan trajanja liječenja u sklopu ispitivanja bio je 7,6 mjeseci (raspon od 1 dana do 26,8 mjeseci).

Medijan trajanja izloženosti lenvatinibu bio je 6,9 mjeseci (raspon od 1 dana do 26,8 mjeseci).

Primarne mjere ishoda djelotvornosti bile su ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS) i preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) (prema ocjeni BICR-a na temelju kriterija RECIST 1.1). Sekundarne mjere ishoda djelotvornosti obuhvaćale su stopu objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) prema ocjeni BICR-a na temelju kriterija RECIST 1.1. U unaprijed odreĎenoj meĎuanalizi, s medijanom razdoblja praćenja od 11,4 mjeseci (raspon: od 0,3 do 26,9 mjeseci), ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje OS-a i PFS-a u ukupnoj populaciji.

Rezultati djelotvornosti podskupina po MMR-u bili su u skladu s ukupnim rezultatima ispitivanja.

Unaprijed odreĎena konačna analiza OS-a s otprilike 16 mjeseci dodatnog razdoblja praćenja iz meĎuanalize (medijan ukupnog razdoblja praćenja od 14,7 mjeseci [raspon: od 0,3 do 43,0 mjeseca]) provedena je bez prilagodbe za multiplicitet. Sažetak rezultata djelotvornosti u

ukupnoj populaciji prikazan je u Tablici 11. Kaplan-Meierove krivulje za konačnu analizu OS-a i meĎuanalizu PFS-a prikazane su na Slici 3, odnosno 4.

Tablica 11 Rezultati djelotvornosti u liječenju karcinoma endometrija u ispitivanju 309
Mjera ishoda	lenvatinib s pembrolizumabom N=411	doksorubicin ili paklitaksel N=416
OS
Broj (%) bolesnika s dogaĎajem	276 (67%)	329 (79%)
Medijan u mjesecima (95% CI)	18,7 (15,6; 21,3)	11,9 (10,7; 13,3)
Omjer hazardaa (95% CI)	0,65 (0,55; 0,77)
P vrijednostb	<0,0001
PFSd
Broj (%) bolesnika s dogaĎajem	281 (68%)	286 (69%)
Medijan u mjesecima (95% CI)	7,2 (5,7; 7,6)	3,8 (3,6; 4,2)
Omjer hazardaa (95% CI)	0,56 (0,47; 0,66)
P vrijednostc	<0,0001
ORRd
ORRe (95% CI)	32% (27; 37)	15% (11; 18)
Potpun odgovor	7%	3%
Djelomičan odgovor	25%	12%
P vrijednostf	<0,0001
Trajanje odgovorad
Medijan u mjesecimag (raspon)	14,4 (1,6+; 23,7+)	5,7 (0,0+; 24,2+)
a Na temelju stratificiranog modela Coxove regresije

Slika 3 Kaplan-Meirove krivulje ukupnog preţivljenja u ispitivanju 309*

1143000913892

*Na temelju protokolom odreĎene konačne analize

Slika 4 Kaplan-Meirove krivulje preţivljenja bez progresije bolesti u ispitivanju 309

1143000-2727157

Prva linija liječenja bolesnika s RCC-om (u kombinaciji s pembrolizumabom) Djelotvornost lenvatiniba u kombinaciji s pembrolizumabom istražena je u ispitivanju 307 (CLEAR), multicentričnom, randomiziranom, otvorenom ispitivanju, koje je uključilo 1069 bolesnika s uznapredovalim RCC-om s komponentom svijetlih stanica, uključujući u fazi

liječenja prvom linijom druge histološke značajke, npr. sarkomatoidne i papilarne. Bolesnici su uključeni bez obzira na PD-L1 status ekspresije tumora. Bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju nisu bili pogodni. Randomizacija je bila stratificirana po geografskoj regiji. (Sjeverna Amerika i Zapadna Europa naspram “ostatka svijeta”) i prognostičkim skupinama rizika istraživačkog centra Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) (nisko rizično, srednje rizično i visoko rizično).

Bolesnici su randomizirani za lenvatinib od 20 mg peroralno jedanput na dan u kombinaciji s

pembrolizumabom 200 mg intravenski svaka 3 tjedna (n = 355), ili lenvatinib od 18 mg peroralno jedanput na dan u kombinaciji s everolimusom od 5 mg peroralno jedanput na dan (n = 357), ili sunitinib od 50 mg peroralno jedanput na dan tijekom 4 tjedna nakon čega slijedi prekid terapije od 2 tjedna (n = 357). Svi bolesnici u skupini koja je primala lenvatinib i pembrolizumab započeli su liječenje lenvatinibom od 20 mg peroralno jedanput na dan. Medijan vremena do prvog snižavanja doze lenvatiniba iznosio je 1,9 mjeseci. Medijan prosječne dnevne doze za lenvatinib bio je 14 mg. Liječenje je nastavljeno do pojave neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti prema procjeni ispitivača i potvrdi Nezavisnog odbora za procjenu (engl. Independent Review Committee, IRC) za radiološke podatke prema Kriterijima za procjenu terapijskog odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) 1.1. Primjena lenvatiniba s pembrolizumabom bila je dozvoljena i nakon utvrĎivanja progresije bolesti prema RECIST kriterijima ako je bolesnik bio klinički stabilan i ako je ispitivač procijenio da postoji klinička korist. Primjena pembrolizumaba nastavljena je do maksimalno 24 mjeseca; meĎutim, liječenje lenvatinibom moglo se nastaviti dulje od 24 mjeseca. Status tumora procijenjen je na početku liječenja, a zatim svakih 8 tjedana.

Bolesnici su randomizirani za lenvatinib od 20 mg peroralno jedanput na dan u kombinaciji s pembrolizumabom 200 mg intravenski svaka 3 tjedna (n = 355), ili lenvatinib od 18 mg peroralno jedanput na dan u kombinaciji s everolimusom od 5 mg peroralno jedanput na dan (n = 357), ili sunitinib od 50 mg peroralno jedanput na dan tijekom 4 tjedna nakon čega slijedi prekid terapije od 2 tjedna (n = 357). Svi bolesnici u skupini koja je primala lenvatinib i pembrolizumab započeli su liječenje lenvatinibom od 20 mg peroralno jedanput na dan. Medijan vremena do prvog snižavanja doze lenvatiniba iznosio je 1,9 mjeseci. Medijan prosječne dnevne doze za lenvatinib bio je 14 mg. Liječenje je nastavljeno do pojave neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti prema procjeni ispitivača i potvrdi Nezavisnog odbora za procjenu (engl. Independent Review Committee, IRC) za radiološke podatke prema Kriterijima za procjenu terapijskog odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST) 1.1. Primjena lenvatiniba s pembrolizumabom bila je dozvoljena i nakon utvrĎivanja progresije bolesti prema RECIST kriterijima ako je bolesnik bio klinički stabilan i ako je ispitivač procijenio da postoji klinička korist. Primjena pembrolizumaba nastavljena je do maksimalno 24 mjeseca; meĎutim, liječenje lenvatinibom moglo se nastaviti dulje od 24 mjeseca. Status tumora procijenjen je na početku liječenja, a zatim svakih 8 tjedana.

Primarna mjera ishoda djelotvornosti bilo je preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) na temelju procjene RECIST 1.1 prema IRC. Ključne sekundarne mjere ishoda djelotvornosti uključivale su ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS) i stopu objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR). Lenvatinib u kombinaciji s pembrolizumabom pokazao je statistički značajna poboljšanja za PFS, OS i ORR u usporedbi sa sunitinibom u unaprijed definiranoj interim analizi (konačnoj analizi u slučaju PFS-a). Medijan vrijednosti PFS-a za lenvatinib u kombinaciji s pembrolizumabom bio je 23,9 mjeseci (95% CI: 20,8; 27,7) naspram 9,2 mjeseca (95% CI: 6,0; 11,0) za sunitinib, uz HR od 0,39 (95% CI: 0,32; 0,49; P-vrijednost < 0,0001). Za OS HR je iznosio 0,66 (95% CI: 0,49; 0,88; P-vrijednost 0,0049) uz medijan praćenja OS-a u trajanju od 26,5 mjeseci i medijan trajanja liječenja lenvatinibom u kombinaciji s pembrolizumabom od 17,0 mjeseci. ORR za lenvatinib u kombinaciji s pembrolizumabom bio je 71% (95% CI: 66; 76) naspram 36% (95% CI: 31; 41), P-vrijednost < 0,0001 za sunitinib. Rezultati djelotvornosti za PFS, OS i ORR u konačnoj analizi definiranoj planom ispitivanja (medijan trajanja praćenja od 49,4 mjeseca) sažeti su u Tablici 12, na Slici 5 i na Slici 6. Rezultati preživljenja bez progresije bolesti bili su dosljedni u svim prethodno odreĎenim podskupinama, prognostičkim skupinama MSKCC-a i PD-L1 statusu ekpresije tumora. Rezultati djelotvornosti prema prognostičkim skupinama MSKCC-a sažeti su u Tablici 13.

Konačna analiza OS-a nije prilagoĎena uključivanjem podataka o kasnijim liječenjima, pri

čemu je 195/357 (54,6%) bolesnika u skupini koja je primala sunitinib i 56/355 (15,8%) bolesnika u skupini koja je primala lenvatinib u kombinaciji s pembrolizumabom kasnije liječeno anti-PD-1/PD-L1 protutijelima.

Tablica 12 Rezultati djelotvornosti kod karcinoma bubreţnih stanica prema IRC-u u ispitivanju CLEAR
Mjera ishoda	lenvatinib 20 mg s pembrolizumabom 200 mg N = 355	sunitinib 50 mg N = 357
Preţivljenje bez progresije bolesti (PFS)*
Broj (%) bolesnika s dogaĎajem	207 (58%)	207 (58%)
Medijan u mjesecima (95% CI)a	23,9 (20,8; 27,7)	9,2 (6,0; 11,0)
Omjer hazardaa (95% CI)	9,2 (6,0; 11,0)
P vrijednostb,c	<0,0001
Ukupno preţivljenje (OS)
Broj smrti, n (%)	149 (42%)	159 (45%)
Medijan OS u mjesecima (95% CI)	53,7 (48,7; NP)	54,3 (40,9; NP)
Omjer hazardaa (95% CI) b,c	0,79 (0,63; 0,99)
P vrijednostc	0,0424
Stopa objektivnog odgovora (potvrĎeno)
Stopa objektivnog odgovora, n (%)	253 (71,3%)	131 (36,7%)
(95% Cl)	(66,6; 76,0)	(31,7; 41,7)
Broj potpunih odgovora (CR), n (%)	65 (18,3%)	17 (4,8%)
Broj djelomičnih odgovora (PR), n (%)	188 (53,0%)	114 (32%)
P-vrijednostd	<0,0001
Trajanje odgovorad
Medijan u mjesecimag (raspon)	188 (53,0%)	14,7 (1,64+; 54,08+)
Procjene tumora temeljene su na kriterijima RECIST 1.1; za stopu objektivnog odgovora uključeni su samo potvrĎeni odgovori. Datum zaključavanja baze podataka = 31. srpnja 2022. CI = interval pouzdanosti; NP= ne može se procijeniti

Slika 5 Kaplan-Meirove krivulje preţivljavanja bez progresile bolesti, CLEAR*

1143000-4257548

Datum zaključavanja baze podataka: 31. srpnja 2022.

*Na temelju ažurirane analize PFS-a provedene u vrijeme konačne analize OS-a definirane planom ispitivanja.

Slika 6 Kaplan-Meirove krivulje ukupnog preţivjenja, CLEAR*

1143000-4834763NP = nije procjenjivo. Datum zaključavanja baze podataka: 31. srpnja 2022.

*Na temelju konačne analize OS-a definirane planom ispitivanja.

Ispitivanje CLEAR nije imalo dovoljnu snagu za procjenu djelotvornosti u pojedinim podskupinama. Tablica 13 prikazuje sažetak mjera djelotvornosti prema prognostičkim skupinama MSKCC-a na temelju konačne analize ukupnog preživljenja s medijanom praćenja od 49,4 mjeseca.

13047987519 Tablica 13 Rezultati djelotvornosti u ispitivanju CLEAR prema prognostičkoj skupini MSKCC-a

lenvatinib + nembrolizumab (N=355)

sunitinib (N=357) lenvatinib + pembrolizumab naspram

Broj Broj Broj Broj sunitiniba bolesnika dogaĎaja bolesnika dogaĎaja

Preţivljenje bez progresije bolesti (PFS) prema IRC-ua PFS HR (95% CI)

Nisko rizično 96 Srednje rizično 227

Visoko rizično 32

56 97 129 228

22 32

65 0.46 (0.32, 0.67) 130 0.51 (0.40, 0.65)

19 0.18 (0.08, 0.42)

Ukupno preţivljenje (OS)a OS HR (95% CI)

Nisko rizično 96

Srednje rizično 227

27 97

104 228

31 0.89 (0.53, 1.50)

108 0.81 (0.62, 1.06)

1310893-1393698 Tablica 13 Rezultati djelotvornosti u ispitivanju CLEAR prema prognostičkoj skupini MSKCC-a lenvatinib + nembrolizumab (N=355) sunitinib (N=357) lenvatinib + pembrolizumab naspram Broj bolesnika Broj dogaĎaja Broj bolesnika Broj dogaĎaja sunitiniba Visoko rizično 32 18 32 20 0.59 (0.31, 1.12) a Medijan vremena praćenja 49,4 mjeseca (Datum zaključavanja baze podataka– 31. srpnja 2022.)

Otvoreno ispitivanje faze 2 s jednom skupinom

Dodatni podaci dostupni su iz otvorenog ispitivanja faze 2 s jednim krakom KEYNOTE-B61 lenvatiniba (20 mg jednom dnevno) u kombinaciji s pembrolizumabom (400 mg svakih 6 tjedana) za prvu liniju liječenja bolesnika s uznapredovalim ili metastatskim RCC-om s histologijom nesvijetlihstanica (n = 158), uključujući 59% papilarnih, 18% kromofobnih, 4% translokacijskih, 1% medularnih, 13% neklasificiranih i 6% ostalih. ORR je bio 50,6% (95% CI (42,6; 58,7)), a medijan trajanja odgovora iznosio je 19,5 mjeseci (95% CI 15,3; ND).

Druga linija liječenja bolesnika s RCC-om (u kombinaciji s everolimusom)

Kako bi se odredila sigurnost i djelotvornost lenvatiniba primjenjivanog samog ili u kombinaciji s everolimusom u bolesnika s neoperabilnim uznapredovalim ili metastatskim karcinomom bubrežnih stanica, provedeno je multicentrično, randomizirano, otvoreno ispitivanje 205. Ispitivanje se sastojalo od faze 1b za odreĎivanje doze i dijela faze 2. Faza 1b uključila je 11 bolesnika koji su primali kombinaciju od 18 mg lenvatiniba i 5 mg everolimusa. Faza 2 uključila je ukupno 153 bolesnika s neoperabilnim uznapredovalim ili metastatskim karcinomom bubrežnih stanica nakon jednog prethodnog liječenja terapijom koja djeluje ciljano na VEGF. Ukupno 62 bolesnika primala su kombinaciju lenvatiniba i everolimusa u preporučenoj dozi. Bolesnici su izmeĎu ostalog morali imati histološki potvrĎen karcinom pretežno svijetlih stanica, radiografski dokaz napredovanja bolesti prema kriterijima RECIST 1.1, jednu prethodnu terapiju koja djeluje ciljano na VEGF i funkcionalno stanje (PS) prema ECOG-u (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) 0 ili 1.

Bolesnici su randomizirani u omjeru 1:1:1 u jednu od 3 skupine: 18 mg lenvatiniba plus 5 mg everolimusa, 24 mg lenvatiniba ili 10 mg everolimusa. Stratificirani su prema razini hemoglobina (≤13 g/dl naspram >13 g/dl za muškarce i ≤11,5 g/dl naspram >11,5 g/dl za žene) i korigiranom kalciju u serumu (≥10 mg/dl naspram <10 mg/dl). Medijan prosječne dnevne doze po bolesniku u skupini koja je primala kombinaciju lijekova bio je 13,5 mg lenvatiniba (75,0% od namjeravane doze od 18 mg) i 4,7 mg everolimusa (93,6% od namjeravane doze od 5 mg). Konačna razina doze u skupini koja je primala kombinaciju lijekova bila je 18 mg za 29% bolesnika, 14 mg za 31% bolesnika, 10 mg za 23% bolesnika, 8 mg za 16% bolesnika i 4 mg za 2% bolesnika.

Od 153 randomizirana bolesnika, 73% bili su muškarci s medijanom dobi od 61 godine, 37% bolesnika bilo je u dobi od 65 godina ili stariji, 7% je imalo 75 ili više godina, a 97% bolesnika bili su bijelci. Metastaze su bile prisutne u 95% bolesnika, a neoperabilna uznapredovala bolest postojala je u 5% bolesnika. Svi bolesnici imali su na početku ispitivanja ECOG PS od 0 (55%) ili 1 (45%) uz sličnu raspodijeljenost u sve 3 terapijske skupine. Prema kriterijima prognostičke skupine Memorial Sloan Kettering Cancer Center (MSKCC) lošu prognozu imalo je 39% bolesnika u skupini koja je primala lenvatinib i everolimus, 44% u skupini koja je primala samo lenvatinib i 38% u skupini koja je primala samo everolimus. Prema bazi podataka meĎunarodnog konzorcija International mRCC

Database Consortium (IMDC) lošu prognozu imalo je 20% bolesnika u skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom, 23% u skupini koja je primala lenvatinib i 24% u onoj koja je primala everolimus. Medijan vremena od postavljanja dijagnoze do prve doze bio je 32 mjeseca u skupini koja je primala lenvatinib i everolimus, 33 mjeseca u skupini koja je primala lenvatinib i 26 mjeseci u skupini koja je primala everolimus. Svi bolesnici prethodno su primali 1 inhibitor VEGF-a; 65% sunitinib, 23% pazopanib, 4% tivozanib, 3% bevacizumab i po 2% sorafenib ili aksitinib.

Primarna mjera ishoda djelotvornosti na temelju ispitivačeve procjene odgovora tumora bilo je PFS u skupini koja je primala lenvatinib i everolimus u usporedbi sa skupinom koja je primala samo everolimus, i u skupini koja je primala samo lenvatinib u usporedbi sa skupinom koja je primala samo everolimus. Druge mjere ishoda djelotvornosti uključivale su OS i ORR prema procjeni ispitivača. Procjena tumora provodila se prema RECIST 1.1.

Skupina koja je primala lenvatinib i everolimus pokazala je statistički značajno i klinički važno poboljšanje u PFS-u u usporedbi sa skupinom koja je primala samo everolimus (vidjeti tablicu 14 i sliku 7). Na temelju rezultata post hoc eksploratorne analize provedene na ograničenom broju bolesnika po podskupini, pozitivni učinak na PFS opažen je bez obzira na to koja je VEGF-ciljana terapija bila prethodno primijenjena: sunitinib (omjer hazarda [engl. hazard ratio, HR] = 0,356 [95% CI: 0,188; 0,674] ili druge terapije (HR = 0,350 [95% CI: 0,148; 0,828]). Skupina koja je primala lenvatinib takoĎer je pokazala poboljšanje PFS-a u usporedbi sa skupinom koja je primala everolimus. Ukupno preživljenje bilo je duže u skupini koja je primala lenvatinib i everolimus (vidjeti tablicu 14 i sliku 8). Ispitivanje nije imalo snagu za analizu ukupnog preživljenja.

Terapijski učinak kombinacije lijekova na PFS i ORR potkrijepljen je takoĎer neovisnim post hoc retrospektivnim maskiranim pregledom snimaka. Skupina koja je primala lenvatinib i everolimus pokazala je statistički značajno i klinički važno poboljšanje PFS-a u usporedbi sa skupinom koja je primala everolimus. Rezultati za ORR podudarali su se s rezultatima procjene ispitivača, 35,3% u skupini koja je primala lenvatinib i everolimus, s jednim potpunim odgovorom i 17 djelomičnih odgovora; nijedan bolesnik nije imao objektivan odgovor u skupini liječenoj everolimusom (P < 0,0001) što govori u prilog skupini liječenoj lenvatinibom i everolimusom.

Tablica 14 Rezultati djelotvornosti nakon jedne prethodne terapije koja djeluje ciljano na VEGF u ispitivanju 205 kod karcinoma bubreţnih stanica (RCC)
	lenvatinib 18 mg + everolimus 5 mg (N=51)	lenvatinib 24 mg (N=52)	everolimus 10 mg (N=50)
Preţivljenje bez progresije bolesti (PFS)a prema procjeni ispitivača
Medijan PFS u mjesecima (95% CI)	14.6 (5.9, 20.1)	7.4 (5.6, 10.2)	5.5 (3.5, 7.1)
Omjer hazarda (95% CI)b lenvatinib + everolimus naspram samo everolimus	0.40 (0.24, 0.67)	-	-
P-vrijednost lenvatinib + everolimus naspram samo everolimus	0.0005	-	-
Preţivljenje bez progresije bolesti (PFS)a prema post hoc retrospektivnoj neovisnoj analizi
Medijan PFS u mjesecima (95% CI)	12.8 (7.4, 17.5)	9.0 (5.6, 10.2)	5.6 (3.6, 9.3)
Tablica 14 Rezultati djelotvornosti nakon jedne prethodne terapije koja djeluje ciljano na VEGF u ispitivanju 205 kod karcinoma bubreţnih stanica (RCC)
	lenvatinib 18 mg + everolimus 5 mg (N=51)	lenvatinib 24 mg (N=52)	everolimus 10 mg (N=50)
Omjer hazarda (95% CI)b lenvatinib + everolimus naspram samo everolimus	0.45 (0.26, 0.79)	-	-
P-vrijednost lenvatinib + everolimus naspram samo everolimus	0.003	-	-
Ukupno preţivljavanjec
Broj smrtnih slučajeva, n (%)	32 (63)	34 (65)	37 (74)
Medijan OS u mjesecima (95% CI)	25.5 (16.4, 32.1)	19.1 (13.6, 26.2)	15.4 (11.8, 20.6)
Omjer hazarda (95% CI)b lenvatinib + everolimus naspram samo everolimus	0.59 (0.36, 0.97)	-	-
Stopa objektivnog odgovora n (%) prema procjeni ispitivača
Broj potpunih odgovora	1 (2)	0	0
Broj djelomičnih odgovora	21 (41)	14 (27)	3 (6)
Stopa objektivnog odgovora	22 (43)	14 (27)	3 (6)
Stabilna bolest	21 (41)	27 (52)	31 (62)
Trajanje odgovora, mjeseci, medijan (95% CI)	13.0 (3.7, NP)	7.5 (3.8, NP)	8.5 (7.5, 9.4)
Procjena tumora temeljila se na kriterijima RECIST 1.1. Datum zaključavanja baze podataka = 13. lipnja 2014. Vrijednosti postotaka dobivene su na temelju ukupnog broja bolesnika u cijeloj analiziranoj skupini bolesnika unutar odreĎene terapijske skupine. CI = interval pouzdanosti, NP = ne može se procijeniti

Slika 7 Kaplan-Meirova krivulja preţivljavanja bez progresije bolesti (procjena ispitivača)

1143000-3466338Slika 8 Kaplan-Meirova krivulja ukupnog preţivljenja

1143000-3184384

Produljenje QT intervala

Na temelju rezultata iz temeljitog ispitivanja QT intervala u zdravih dobrovoljaca, jedna doza lenvatiniba od 32 mg nije produljila QT/QTc interval. MeĎutim, produljenje QT/QTc intervala bilo je zabilježeno s višom incidencijom u bolesnika liječenih lenvatinibom nego u bolesnika koji su primali placebo (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je odgodila obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lenvatiniba

u jednoj

ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju hepatocelularnog karcinoma (engl. hepatocellular carcinoma, HCC) i karcinoma endometrija (engl. endometrial carcinoma, EC) (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj upotrebi).

Pedijatrijska ispitivanja

Djelotvornost lenvatiniba procijenjena je, ali nije ustanovljena u četiri otvorena ispitivanja:

Ispitivanje 207 bilo je otvoreno, multicentrično ispitivanje faze 1/2 za odreĎivanje doze i procjenu aktivnosti lenvatiniba kao monoterapije i u kombinaciji s ifosfamidom i etopozidom u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 2 do <18 godina; od 2 do ≤25 godina za osteosarkom) s recidivirajućim ili refraktornim solidnim tumorima. Ukupno 97 bolesnika uključeno je u ispitivanje. U kohortu za odreĎivanje doze za monoterapiju lenvatinibom uključena su 23 bolesnika koja su primala lenvatinib peroralno jedanput dnevno u 3 razine doze (11, 14 ili 17 mg/m2). U kohortu za odreĎivanje doze lenvatiniba u kombinaciji s ifosfamidom i etopozidom uključena su ukupno 22 bolesnika koji su primali lenvatinib u 2 razine doze (11 ili 14 mg/m2). Preporučena doza lenvatiniba kao monoterapije i u kombinaciji s ifosfamidom i etopozidom odreĎena je u dozi od 14 mg/m2 peroralno jedanput dnevno.

U proširenoj kohorti s primjenom monoterapije lenvatiniba za recidivirajući ili refraktorni DTC, primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je stopa objektivnog odgovora (ORR; potpuni odgovor [CR] + djelomični odgovor [PR]). Uključen je jedan bolesnik, koji je postigao PR. U obje proširene kohorte, u kohorti s primjenom monoterapije lenvatinibom i u kohorti s kombinacijom ifosfamida i etopozida za recidivirajući ili refraktorni osteosarkom, primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je stopa preživljenja bez progresije bolesti nakon 4 mjeseca (PFS-4). PFS-4 prema binomnoj procjeni uključujući svih 31 bolesnika liječenih lenvatinibom kao monoterapijom iznosio je 29% (95%-tni CI:

14,2; 48,0); PFS-4 prema binomnoj procjeni u svih 20 bolesnika liječenih lenvatinibom u kombinaciji s ifosfamidom i etopozidom u proširenoj kohorti iznosio je 50% (95%-tni CI: 27,2; 72,8).

Ispitivanje 216 bilo je multicentrično, otvoreno ispitivanje faze 1/2 s jednom skupinom za odreĎivanje sigurnosti, podnošljivosti i antitumorske aktivnosti lenvatiniba primijenjenog u kombinaciji s everolimusom u pedijatrijskih bolesnika (i mladih odraslih osoba u dobi od ≤21 godine) s relapsnim ili refraktornim solidnim malignim tumorima, uključujući tumore SŽS-a. Uključena su i liječena ukupno 64 bolesnika. U fazi 1 (odreĎivanje kombinirane doze) uključena su i liječena 23 bolesnika: 5 s razinom doze –1 (lenvatinib 8 mg/m2 i everolimus 3 mg/m2) i 18 s razinom doze 1 (lenvatinib 11 mg/m2 i everolimus 3 mg/m2). Preporučena doza (RD) kombinacije bila je lenvatinib 11 mg/m2 i everolimus 3 mg/m2 jednom dnevno. U fazi 2 (proširenje kombinacije) 41 bolesnik bio je uključen i liječen pri preporučenoj dozi u sljedećim kohortama: Ewingov sarkom (EWS, n = 10), rabdomiosarkom (RMS, n = 20) i gliom visokog stupnja (HGG, n = 11). Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je stopa objektivnog odgovora (ORR) u 16. tjednu u bolesnika koji se mogu procijeniti na temelju procjene ispitivača prema kriterijima RECIST v1.1 ili RANO (za bolesnike s HGG-om). U kohortama s EWS-om i HGG-om nije bilo objektivnih odgovora; zabilježena su 2 djelomična odgovora (PR) u kohorti s RMS-om za ORR u 16. tjednu od 10% (95% CI: 1,2; 31,7).

Ispitivanje OLIE (ispitivanje 230) bilo je otvoreno, multicentrično, randomizirano, kontrolirano ispitivanje faze 2 u bolesnika (u dobi od 2 do ≤25 godina) s recidivirajućim ili refraktornim osteosarkomom. Ukupno 81 bolesnik randomiziran je u omjeru 1:1 (78 liječenih; 39 u svakoj skupini) za primanje lenvatiniba u dozi od 14 mg/m2 u kombinaciji s ifosfamidom u dozi od 3000 mg/m2 i etopozidom u dozi od 100 mg/m2 (skupina A) ili ifosfamida u dozi od 3000 mg/m2 i etopozida u dozi od 100 mg/m2 (skupina B). Ifosfamid i etopozid primjenjivani su intravenski od 1. do 3. dana u svakom ciklusu od 21 dana tijekom

maksimalno 5 ciklusa. Liječenje lenvatinibom dopušteno je dok nije nastupila progresija bolesti prema kriterijima RECIST v1.1 prema zaslijepljenoj neovisnoj središnjoj ocjeni (engl. blinded independent central review, BICR) ili neprihvatljiva razina toksičnosti.

Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) na temelju kriterija RECIST 1.1 prema procjeni BICR-a. Ispitivanje nije pokazalo statistički značajnu razliku u medijanu PFS-a: 6,5 mjeseci (95%-tni CI: 5,7; 8,2) za lenvatinib u kombinaciji s ifosfamidom i etopozidom naspram 5,5 mjeseci (95%-tni CI: 2,9; 6,5) za ifosfamid i etopozid (HR=0,54 [95%-tni CI: 0,27; 1,08]). Ispitivanje 230 nije bilo osmišljeno da ima snagu za otkrivanje statistički značajne razlike u ukupnom preživljenju (engl. Overall Survival, OS). Kad je analiza ispitivanja dovršena, HR je bio 0,93 (95% CI: 0,53; 1,62) pri usporedbi lenvatiniba u kombinaciji s ifosfamidom i etopozidom naspram ifosfamida i etopozida, s medijanom ukupnog preživljenja od 12,4 mjeseca (95% CI 10,4; 19,8) naspram 17,2 mjeseca (95% CI 11,1; 22,3) i medijanom razdoblja praćenja od 24,1 mjesec odnosno 29,5 mjeseci.

Ispitivanje 231 multicentrično je, otvoreno ispitivanje faze 2 na više vrsta raka za procjenu antitumorske aktivnosti i sigurnosti lenvatiniba u djece, adolescenata i mladih odraslih osoba u dobi od 2 do ≤21 godine s relapsnim ili refraktornim solidnim malignim tumorima, uključujući EWS, RMS i HGG. Ukupno 127 bolesnika uključeno je i liječeno lenvatinibom pri preporučenoj dozi (14 mg/m2) u sljedećim kohortama: EWS (n = 9), RMS (n = 17), HGG (n = 8) i drugi solidni tumori (po n = 9 za difuzni gliom središnje linije, meduloblastom i ependimom; svi ostali solidni tumori n = 66). Primarna mjera ishoda djelotvornosti bio je ORR u 16. tjednu u bolesnika koji se mogu procijeniti na temelju procjene ispitivača prema kriterijima RECIST v1.1 ili RANO (za bolesnike s HGG-om). Nisu zabilježeni objektivni odgovori u bolesnika s HGG-om, difuznim gliomom središnje linije, meduloblastomom ili ependimomom. Zabilježena su dva PR-a u kohortama s EWS-om i RMS-om za ORR u 16. tjednu od 22,2% (95% CI: 2,8; 60,0) odnosno 11,8% (95% CI: 1,5; 36,4). Pet PR-ova (u bolesnika sa sinovijalnim sarkomom [n = 2], kaposiformnim hemangioendoteliomom [n = 1], nefroblastomom Wilmsovog tumora [n = 1] i karcinomom svijetlih stanica [n = 1]) zabilježeno je meĎu svim ostalim solidnim tumorima za ORR u 16. tjednu od 7,7% (95% CI: 2,5; 17,0).

Farmakokinetički parametri lenvatiniba ispitani su u zdravih odraslih ispitanika, odraslih ispitanika s oštećenjem funkcije jetre, oštećenjem funkcije bubrega i solidnim tumorima.

Apsorpcija

Lenvatinib se brzo apsorbira nakon peroralne primjene, s tmax obično primijećenim od 1 do 4 sata nakon doze. Hrana ne utječe na opseg apsorpcije, ali usporava brzinu apsorpcije. Kad se u zdravih ispitanika primjenjuje s hranom, vršne koncentracije u plazmi postižu se 2 sata kasnije. Apsolutna bioraspoloživost nije utvrĎena u ljudi; meĎutim, podaci iz ispitivanja masene bilance ukazuju na to da se nalazi u redu veličine od 85%. Lenvatinib je pokazao dobru peroralnu bioraspoloživost u pasa (70,4%) i majmuna (78,4%).

Distribucija

In vitro, lenvatinib se u visokom postotku veže za proteine ljudske plazme i to u rasponu od 98% do 99% (0,3 - 30 μg/ml, mesilat). Uglavnom se veže za albumin, a u manjoj mjeri za α1-kiseli glikoprotein i γ-globulin.

In vitro, omjer koncentracije lenvatiniba u krvi i plazmi bio je u rasponu od 0,589 do 0,608 (0,1 – 10 μg/ml, mesilat).

Lenvatinib je supstrat P-gp-a i BCRP-a. Lenvatinib nije supstrat OAT1, OAT3, OATP1B1,

OATP1B3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2-K ili pumpe za izbacivanje žučnhi soli BSEP-a.

U bolesnika se medijan prividnog volumena distribucije (Vz/F) prve doze kretao u rasponu od 50,5 l do 92 l i većinom je bio dosljedan u svim doznim skupinama od 3,2 mg do 32 mg. Analogni medijan prividnog volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vz/Fss) takoĎer je većinom bio dosljedan i kretao se u rasponu od 43,2 l do 121 l.

Biotransformacija

In vitro, citokrom P450 3A4 pokazao se kao prevladavajući (>80%) izooblik uključen u metabolizam lenvatiniba koji se odvija putem P450. MeĎutim, in vivo podaci pokazali su da putevi koji se ne odvijaju putem P450 pridonose značajnom dijelu ukupnog metabolizma lenvatiniba. Posljedično tome, induktori i inhibitori CYP 3A4 imali su in vivo minimalni učinak na izloženost lenvatinibu (vidjeti

dio 4.5).

Demetilirani oblik lenvatiniba (M2) bio je utvrĎen kao glavni metabolit u mikrosomima ljudske jetre. M2’ i M3’, glavni metaboliti u ljudskoj stolici, nastali su iz M2 odnosno lenvatiniba djelovanjem aldehid oksidaze.

U uzorcima plazme prikupljenima do 24 sata nakon primjene, lenvatinib je činio 97% radioaktivnosti u radiokromatogramima plazme, dok je metabolit M2 činio dodatnih 2,5%. Na temelju vrijednosti AUC(0 – inf), na lenvatinib je otpalo 60% radioaktivnosti u plazmi i 64% radioaktivnosti u krvi.

Podaci iz ispitivanja masene bilance/izlučivanja u ljudi pokazuju da se lenvatinib u ljudi opsežno metabolizira. Kao glavni metabolički putevi u ljudi, utvrĎene su oksidacija aldehid oksidazom, demetilacija putem CYP3A4, konjugacija s glutationom uz eliminaciju O-arilne skupine (klorfenilni dio) i kombinacija ovih puteva nakon čega slijedi daljnja biotransformacija (npr. glukuronidacija, hidroliza glutationskog dijela, razgradnja cisteinskog dijela i intramolekularno premještanje cisteinilglicina i konjugata cisteina daljnjom dimerizacijom). Ovi in vivo metabolički putevi sukladni su podacima dobivenima in vitro u ispitivanjima na ljudskom biološkom materijalu.

Ispitivanje transportera in vitro

Za sljedeće je transportere, OAT1, OAT3, OATP1B1, OCT1, OCT2 i BSEP, klinički važna inhibicija bila isključena na temelju granične vrijednosti od IC50>50 × Cmax,nevezan.

Pokazalo se da lenvatinib minimalno djeluje ili uopće ne djeluje inhibicijski na transportne aktivnosti posredovane P-gp-om i proteinom rezistencije raka dojke (BCRP). Slično tome, nije opažena indukcija ekspresije P-gp mRNK.

Pokazalo se da lenvatinib ima minimalan ili uopće nema inhibicijski učinak na OATP1B3 i MATE2-K ili ga uopće nema. Lenvatinib slabo inhibira MATE1. U citosolu ljudske jetre, lenvatinib nije inhibirao aktivnost aldehid oksidaze.

Eliminacija

Koncentracije u plazmi opadaju bieksponencijalno nakon Cmax. Srednja vrijednost terminalnog eksponencijalnog poluvijeka lenvatiniba je približno 28 sati.

Nakon primjene radioaktivno označenog lenvatiniba u 6 bolesnika sa solidnim tumorima, približno je dvije trećine radioaktivno označene tvari bilo eliminirano stolicom, a jedna četvrtina mokraćom.

60523129817100

Metabolit M3 bio je prevladavajući analit u stolici i mokraći (~17% doze), a nakon njega M2' (~11% doze) te M2 (~4,4% doze).

Linearnost/nelinearnost

Proporcionalnost dozi i akumulacija doze

U bolesnika sa solidnim tumorima koji su primali jednu i više doza lenvatiniba jedanput na dan, izloženost lenvatinibu (Cmax i AUC) povećavala se izravno proporcionalno primijenjenoj dozi u rasponu od 3,2 do 32 mg jedanput na dan.

Lenvatinib se minimalno nakuplja u stanju dinamičke ravnoteže. U tom se rasponu medijan indeksa akumulacije (Rac) kretao od 0,96 (20 mg) do 1,54 (6,4 mg). Rac u ispitanika sa HCC-om s blagim i umjerenim oštećenjem funkcije jetre bio je sličan onom koji je prijavljen za druge solidne tumore.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika lenvatiniba nakon jedne doze od 10 mg bila je procijenjena u 6 ispitanika koji su imali blago odnosno umjereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh A odnosno Child-Pugh B). Doza od 5 mg bila je procijenjena u 6 ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh C). Osam zdravih ispitanika sličnih demografskih karakteristika služilo je kao kontrola i primilo dozu od 10 mg.

Izloženost lenvatinibu, temeljena na podacima za AUC0-t i AUC0-inf prilagoĎenima dozi, u ispitanika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre bila je 119%, 107% odnosno 180% normalne izloženosti. UtvrĎeno je da je vezanje za proteine plazme u ispitanika s oštećenjem funkcije jetre slično odgovarajućim podudarnim zdravim ispitanicima te nije uočena ovisnost o koncentraciji.

Vidjeti dio 4.2 za preporuke o doziranju.

Nema dovoljno podataka za bolesnike sa HCC-om i Child-Pugh stadijem B (umjereno oštećenje funkcije jetre, 3 bolesnika liječena lenvatinibom u ključnom ispitivanju), te nema dostupnih podataka u bolesnika sa HCC-om i Child-Pugh stadijem C (teško oštećenje jetre). Lenvatinib se uglavnom eliminira putem jetre i izloženost se može povećati u tim populacijama bolesnika.

Medijan poluvijeka bio je usporediv u ispitanika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre, kao i u onih s normalnom funkcijom jetre, i kretao se u rasponu od 26 sati do 31 sat. Postotak doze lenvatiniba izlučen mokraćom bio je nizak u svim kohortama (<2,16% u svakoj terapijskoj kohorti).

Oštećenje fukncije bubrega

Farmakokinetika lenvatiniba nakon jedne doze od 24 mg bila je procijenjena u 6 ispitanika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega u usporedbi s 8 zdravih ispitanika sličnih demografskih karakteristika. Ispitanici sa završnim stadijem bubrežne bolesti nisu bili ispitani.

Izloženost lenvatinibu, temeljena na podacima o AUC0-inf, u ispitanika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega iznosila je 101%, 90% odnosno 122% normalne izloženosti. UtvrĎeno je da je vezanje za proteine plazme u ispitanika s oštećenjem funkcije bubrega slično odgovarajućim podudarnim zdravim ispitanicima te nije uočena ovisnost o koncentraciji. Vidjeti dio 4.2 za preporuke

o doziranju.

Dob, spol, tjelesna težina, rasa

Na temelju analize populacijske farmakokinetike u bolesnika koji su primali do 24 mg lenvatiniba jedanput na dan, dob, spol, tjelesna težina i rasa (Japanci naspram drugih, bijelci naspram drugih) nisu imali klinički značajne učinke na klirens (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Na temelju analize populacijske farmakokinetike u pedijatrijskih ispitanika u dobi od 2 do 12 godina, koji su uključivali podatke od 3 pedijatrijska bolesnika u dobi od 2 do <3 godine, 28 pedijatrijskih bolesnika u dobi od ≥3 do <6 godina i 89 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 do ≤12 godina u pedijatrijskom programu za lenvatinib, na oralni klirens lenvatiniba (CL/F) utjecala je tjelesna težina, ali ne i dob. PredviĎene razine izloženosti u smislu površine ispod krivulje pri stanju dinamičke ravnoteže (AUCss) u pedijatrijskih bolesnika koji su primali 14 mg/m2 bile su usporedive s onima u odraslih bolesnika koji su primali fiksnu dozu od 24 mg. U tim ispitivanjima nije bilo očitih razlika u farmakokinetici djelatne tvari lenvatiniba meĎu djecom (2 – 12 godina), adolescentima i mladim odraslim bolesnicima s ispitivanim tipovima tumora, ali podaci u djece relativno su ograničeni da bi se mogli donijeti definitivni zaključci (vidjeti dio 4.2).

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza (do 39 tjedana) lenvatinib je uzrokovao toksikološke promjene u raznim organima i tkivima povezane s očekivanim farmakološkim učincima lenvatiniba, a one su uključivale glomerulopatiju, testikularnu hipocelularnost, atreziju folikula jajnika, gastrointestinalne promjene, promjene na kostima, promjene u nadbubrežnim žlijezdama (štakori i psi) i arterijske (arterijska fibrinoidna nekroza, degeneracija medije ili krvarenje) lezije u štakora, pasa i makaki majmuna. Povišene razine transaminaza povezane sa znakovima hepatotoksičnosti takoĎer su bile opažene u štakora, pasa i majmuna. Reverzibilnost toksikoloških promjena bila je opažena na kraju četverotjednog razdoblja oporavka u svih ispitanih životinjskih vrsta.

Genotoksičnost

Lenvatinib nije bio genotoksičan.

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti lenvatiniba.

Reproduktivna i razvojna toksičnost

Nisu provedena posebna ispitivanja lenvatiniba na životinjama da bi se procijenio njegov učinak na plodnost. MeĎutim, u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na životinjama bile su opažene promjene na testisima (hipocelularnost sjemenskog epitela) i jajnicima (folikularna atrezija) pri izloženostima 11 do 15 puta (štakor) ili 0,6 do 7 puta (majmun) većim od očekivane kliničke izloženosti (na temelju AUC-a) kod maksimalne podnošljive doze za ljude. Ovi su nalazi bili reverzibilni na kraju četverotjednog razdoblja oporavka.

Primjena lenvatiniba tijekom organogeneze rezultirala je embrioletalnim i teratogenim učincima kod štakora (vanjske i skeletne anomalije u fetusa) pri izloženostima manjim od kliničke izloženosti (na temelju AUC-a) pri maksimalnoj podnošljivoj dozi za ljude, a u kunića (vanjske, visceralne i skeletne anomalije u fetusa) na temelju površine tijela; mg/m2 pri maksimalnoj podnošljivoj dozi za ljude. Ovi nalazi pokazuju da lenvatinib ima teratogeni potencijal, što je vjerojatno povezano s farmakološkom aktivnošću lenvatiniba kao antiangiogene tvari.

Lenvatinib i njegovi metaboliti izlučuju se u mlijeku štakora.

60523129817100

Ispitivanja toksičnosti na mladim životinjama

Mortalitet je bila toksičnost koja je ograničavala dozu u mladih štakora u kojih je doziranje započelo 7. ili 21. postnatalnog dana i bio je opažen pri izloženostima 125 ili 12 puta manjim u usporedbi s izloženošću pri kojoj je mortalitet bio opažen u odraslih štakora, što ukazuje na to da je osjetljivost na toksičnost to veća što je dob manja. Stoga se mortalitet može pripisati komplikacijama povezanima s primarnim duodenalnim lezijama uz mogući doprinos dodatnih toksičnih učinaka na nezrele ciljne organe.

Toksičnost lenvatiniba bila je izraženija u mlaĎih štakora (doziranje započeto 7. postnatalnog dana) u usporedbi s onima u kojih je doziranje započelo 21. postnatalnog dana i mortalitet i neke toksičnosti bile su ranije opažene u mladih štakora pri 10 mg/kg u usporedbi s odraslim štakorima kojima se primijenila ista razina doze. U mladih štakora takoĎer su bili opaženi zastoj u rastu, posljedično usporen fizički razvoj i lezije koje su se mogle pripisati farmakološkim učincima (sjekutići, femur [epifizna ploča rasta], bubrezi, nadbubrežne žlijezde i duodenum).

6. FARMACEUTSKI PODACI

Sadržaj kapsule:

natrijev hidrogenkarbonat manitol

celuloza, mikrokristalična hidroksipropilceluloza hidroksipropilceluloza, nisko supstituirana talk

Ovojnica kapsule: hipromeloza

željezov oksid, crni (E172) željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172) titanijev dioksid

Tinta za označavanje: šelak

kalijev hidroksid

željezov oksid, crni (E172)

Nije primjenjivo.

2 godine

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage.

60523129817100

Svaka kutija sadrži 30, 60 ili 90 tvrdih kapsula u oPA/Al/PVC/Al blisterima ili 30x1, 60x1 ili 90x1 tvrdih kapsula u oPA/Al/PVC/Al blisterima s jediničnim dozama.

Svaka kutija sadrži 30, 60 ili 90 tvrdih kapsula u oPA/Al/PVC/PE/Al blisterima sa sredstvom za sušenje ili 30x1, 60x1 ili 90x1 tvrdih kapsula u oPA/Al/PVC/PE/Al blisterima s jediničnim dozama sa sredstvom za sušenje.

Njegovatelji ne smiju otvarati kapsulu kako bi izbjegli ponovljeni kontakt sa sadržajem kapsule.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Lenvatinib Remedica je lijek koji sadrži djelatnu tvar lenvatinib. Primjenjuje se sam za liječenje progresivnog ili uznapredovalog raka štitnjače u odraslih kad liječenje radioaktivnim jodom nije pomoglo u zaustavljanju bolesti.

Lenvatinib Remedica se može takoĎer primjenjivati sam za liječenje raka jetre (hepatocelularni karcinom) u odraslih koji nisu prethodno liječeni drugim lijekom protiv raka, koji se krvotokom raspodjeljuje po čitavom tijelu. Osobe će dobiti lijek Lenvatinib Remedica kada se rak jetre proširio ili se ne može odstraniti kirurškim zahvatom.

Lenvetinib Remedica se može takoĎer primjenjivati zajedno s drugim lijekom za liječenje raka pod nazivom pembrolizumab radi liječenja raka sluznice maternice (karcinom endometrija) u odraslih osoba kojima se rak proširio nakon prethodnog liječenja drugim lijekom protiv raka te koji se širi krvožilnim sustavom te se ne može kirurški izvaditi ni liječiti zračenjem.

Lenvatinib Remedica se može takoĎer primjenjivati u kombinaciji s pembrolizumabom

kao prva linija liječenja za odrasle s uznapredovalim rakom bubrega (uznapredovali karcinom bubrežnih stanica). Primjenjuje se i u kombinaciji s everolimusom za liječenje odraslih bolesnika s uznapredovalim rakom bubrega kad drugi načini liječenja (tzv. VEGF-ciljana terapija) nisu pomogli u zaustavljanju bolesti.

Kako Lenvatinib Remedica djeluje

Lenvatinib Remedica blokira djelovanje proteina koji se zovu receptori tirozin kinaze i uključeni su u razvoj novih krvnih žila koje stanice opskrbljuju kisikom i hranjivim tvarima i pomažu njihov rast. Ti proteini mogu biti prisutni u velikim količinama u stanicama raka, pa blokiranjem njihovog rada Lenvatinib Remedica može usporiti brzinu umnažanja stanica raka i brzinu rasta tumora te pomoći da se prekine opskrba krvlju

koja je raku potrebna.

Nemojte uzimati Lenvatinib Remedica

- ako ste alergični na lenvatinib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.) - ako dojite (pogledajte niže dio o kontracepciji, trudnoći i dojenju).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego uzmete Lenvatinib Remedica ako: - imate visok krvni tlak

- ste žena koja može zatrudnjeti (pogledajte niže dio o kontracepciji, trudnoći i dojenju) - ste imali srčane tegobe ili moždani udar

- imate tegobe s jetrom ili bubrezima

- ste nedavno imali kirurški zahvat ili radioterapiju

- se morate podvrgnuti kirurškom zahvatu. Ako ćete se podvrgnuti velikom kirurškom zahvatu,

- vaš liječnik može razmotriti prekid davanja Lenvatiniba Remedica jer taj lijek može utjecati na cijeljenje rana. Lenvatinib Remedica se može nastaviti primati kada se utvrdi odgovarajuće cijeljenje rana.

- ste stariji od 75 godina

- ne pripadate bjelačkoj ili azijatskoj etničkoj skupini - imate tjelesnu težinu manju od 60 kg

- ste imali stvaranje neprirodnih spojeva (poznatih pod nazivom fistula) izmeĎu različitih organa u tijelu ili izmeĎu nekog organa i kože

- imate ili ste imali aneurizmu (proširenje i slabljenje stijenke krvne žile) ili rascjep stijenke krvne žile. - imate ili ste imali bolove u ustima, zubima i/ili čeljusti, oticanje ili rane u ustima, osjećaj utrnulosti ili težine u čeljusti ili klimave zube. Možda će vam savjetovati da obavite stomatološki pregled prije nego što počnete uzimati lijek Lenvatinib Remedica jer je u bolesnika liječenih lijekom Lenvatinib

Remedica zabilježeno oštećenje kostiju u čeljusti (osteonekroza). Ako se trebate podvrgnuti invazivnom stomatološkom liječenju ili stomatološkom kirurškom zahvatu, recite stomatologu da se liječite lijekom Lenvatinib Remedica, posebno ako primate ili ste primali injekcije bisfosfonata (lijekovi za liječenje ili sprečavanje poremećaja kostiju)

- uzimate ili ste uzimali lijekove za liječenje osteoporoze (antiresorptivni lijekovi) ili lijekove protiv raka koji mijenjaju stvaranje krvnih žila (tzv. inhibitori angiogeneze) jer može postojati povećani rizik oštećenja kostiju u čeljusti.

Prije nego što uzmete Lenvatinib Remedica liječnik će Vam možda napraviti neke pretrage kako bi npr. provjerio krvni tlak i funkciju jetre ili bubrega i ustanovio imate li u krvi niske razine soli te visoku razinu hormona koji stimulira štitnjaču. Liječnik će Vam objasniti rezultate tih pretraga i odlučiti možete li uzimati lijek Lenvatinib Remedica. Možda ćete trebati dodatno liječenje drugim lijekovima, uzimati nižu dozu Lenvatiniba Remedica ili biti posebno oprezni zbog povećanog rizika od nuspojava.

Ako niste sigurni, obratite se liječniku prije nego što uzmete Lenvatinib Remedica.

Stanja na koja trebate obratiti pozornost

Tijekom liječenja raka, pri razgradnji tumorskih stanica može doći do istjecanja tvari u krv, što može dovesti do skupine komplikacija koje se nazivaju sindrom lize tumora (engl. tumor lysis syndrom, TLS). To može uzrokovati promjene u Vašim bubrezima koje mogu biti opasne po život. Liječnik će Vas pratiti i možda Vam dati terapiju kako bi se smanjio rizik. Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite znakove TLS-a (pogledajte dio

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Koliko uzeti Rak štitnjače

 Preporučena doza Lenvatiniba Remedica je obično 24 mg jedanput na dan (2 kapsule od 10 mg i 1 kapsula od 4 mg).

 Ako imate teške tegobe s jetrom ili bubrezima, preporučena doza je 14 mg jedanput na dan (1 kapsula od 10 mg i 1 kapsula od 4 mg).

 Liječnik Vam može sniziti dozu ako imate tegobe zbog nuspojava.

Rak jetre

 Preporučena doza lijeka Lenvatinib Remedica ovisi o Vašoj tjelesnoj težini kada prvi put započinjete liječenje. Doza je obično 12 mg jedanput dnevno (3 kapsule od 4 mg) ako težite 60 kg ili više i 8 mg jedanput dnevno (2 kapsule od 4 mg) ako težite manje od 60 kg.

 Vaš liječnik može smanjiti dozu ako imate problema s nuspojavama.

Rak maternice

 Preporučena doza lijeka Lenvatinib Remedica je 20 mg jedanput na dan (2 kapsule od 10 mg) u kombinaciji s pembrolizumabom. Pembrolizumab primjenjuje Vaš liječnik u obliku injekcije u venu, 200 mg svaka 3 tjedna ili 400 mg svakih 6 tjedana.

 Vaš liječnik može Vam smanjiti dozu ako se pojave problemi s nuspojavama.

Rak bubrega

 Preporučena dnevna doza Lenvatinib Remedica iznosi 20 mg jedanput na dan (dvije kapsule od 10 mg) u kombinaciji s pembrolizumabom 200 mg svaka 3 tjedna ili 400 mg svakih 6 tjedana primijenjeno kao intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta.

 Preporučena dnevna doza Lenvatinib Remedica iznosi 18 mg jedanput na dan (jedna kapsula od 10 M E D

mg i dvije kapsule od 4 mg) u kombinaciji s jednom tabletom everolimusa od 5 mg jedanput na dan.  Ako imate teške tegobe s jetrom ili bubrezima, preporučena dnevna doza Lenvatiniba Remedica

iznosi 10 mg jedanput na dan (1 kapsula od 10 mg) u kombinaciji s jednom tabletom everolimusa od 5 mg jedanput na dan. Ako primate lenvatinib u kombinaciji s pembrolizumabom, Vaš će liječnik ili ljekarnik utvrditi koliko pembrolizumaba trebate primiti.

 Liječnik Vam može sniziti dozu ako imate nuspojave.

Kako uzimati ovaj lijek

 Kapsule možete uzeti s hranom ili bez nje.

 Ne otvarajte kapsule da biste izbjegli izlaganje sadržaju kapsula.

 Progutajte kapsule cijele, s vodom. Ako ne možete progutati cijele kapsule, trebali bi koristiti druge lijekove koje sadrže lenvatinib.

 Uzimajte kapsule svakog dana u približno isto vrijeme.

Koliko dugo uzimati Lenvatinib Remedica

Obično ćete uzimati ovaj lijek sve dok od toga imate kliničku korist.

Ako uzmete više Lenvatiniba Remedica nego što ste trebali

Ako uzmete više Lenvatiniba Remedica nego što ste trebali, odmah se obratite liječniku ili ljekarniku. Ponesite sa sobom pakiranje lijeka.

Ako ste zaboravili uzeti Lenvatinib Remedica

Nemojte uzeti dvostruku dozu (dvije doze odjednom) kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Što učiniti ako ste zaboravili uzeti dozu ovisi o tome koliko je vremena preostalo do Vaše sljedeće doze.

 Ako do sljedeće doze ima 12 ili više sati: uzmite propuštenu dozu čim se sjetite. Potom uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

 Ako do sljedeće doze ima manje od 12 sati: preskočite propuštenu dozu. Potom uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Odmah obavijestite liječnika ako primijetite bilo koju od sljedećih nuspojava – može Vam trebati hitno medicinsko liječenje:

 osjećaj utrnulosti ili slabosti na jednoj strani tijela, jaka glavobolja, napadaj, smetenost, otežan govor, promjene vida ili osjećaj omaglice – to mogu biti znakovi moždanog udara, krvarenja u mozak ili učinka jako povišenog krvnog tlaka na mozak

 bol ili pritisak u prsnom košu, bol u rukama, leĎima, vratu ili čeljusti, nedostatak zraka, ubrzan ili nepravilan puls, kašalj, plavičasta boja usana ili prstiju, osjećaj velikog umora – to mogu biti znakovi tegoba sa srcem, krvnog ugruška u plućima ili prodiranja zraka iz plućnog krila u prsni koš, zbog čega se pluća ne mogu napuhati

 jaki bol u trbuhu (abdomenu) – to može biti zbog rupe u stijenci crijeva ili fistule (rupa u stijenci crijeva koja poput cjevastog prolaza spaja crijevo s nekim drugim dijelom Vašeg tijela ili kožom)

 crna, katranasta ili krvava stolica ili iskašljavanje krvi – to mogu biti znakovi krvarenja u tijelu  žutilo kože ili bjeloočnica (žutica) ili omamljenost, smetenost, slaba koncentracija - to mogu biti

znakovi problema s jetrom.

 proljev, mučnina i povraćanje – to su vrlo česte nuspojave koje mogu postati ozbiljne ako dovedu do dehidracije, koja može uzrokovati zatajenje bubrega. Liječnik Vam može dati lijek koji će ublažiti te nuspojave.

 bol u ustima, zubima i/ili čeljusti, oticanje ili rane u ustima, osjećaj utrnulosti ili težine u čeljusti ili klimavi zubi – ove nuspojave mogle bi biti znakovi oštećenja kostiju u čeljusti (osteonekroza).

 mučnina, nedostatak zraka, nepravilni otkucaji srca, grčevi u mišićima, napadaji, zamućenje mokraće E D

i umor. Ti se simptomi mogu javiti zbog komplikacija uzrokovanih produktima razgradnje umirućih stanica raka, poznatih pod nazivom sindrom lize tumora (TLS).

Ako primijetite neku od gore navedenih nuspojava, odmah obavijestite liječnika.

Do sljedećih nuspojava može doći u slučaju primjene samo ovog lijeka: Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

 visok ili nizak krvni tlak

 gubitak apetita ili gubitak na tjelesnoj težini

 mučnina i povraćanje, konstipacija, proljev, bol u trbuhu, probavne tegobe  osjećaj velikog umora ili slabosti

 hrapav glas

 oticanje nogu  osip

 suha, bolna ili upaljena usta, promjena osjeta okusa  bol u zglobovima ili mišićima

 osjećaj omaglice  ispadanje kose

 krvarenja (najčešće iz nosa, ali može uključivati i druge vrste krvarenja, kao što je krv u mokraći, modrice, krvarenje desni ili iz stijenke crijeva)

 poteškoće sa spavanjem

 promjene u nalazu pretrage mokraće na bjelančevine (povišene) i mokraćne infekcije (povećana učestalost mokrenja i bolno mokrenje)

 glavobolja  bol u leĎima

 crvenilo, bolno na dodir i oticanje kože na šakama i stopalima (palmarno-plantarna eritrodisestezija)  smanjena aktivnost štitnjače (umor, dobivanje na težini, konstipacija, osjećaj hladnoće, suha koža)  promjene u nalazima krvnih pretraga u razini kalija (snižena) i kalcija (snižena)

 smanjenje broja bijelih krvnih stanica

 promjene u nalazu krvnih pretraga za funkciju jetre

 sniženi broj krvnih pločica što može dovesti do nastanka modrica i otežanog cijeljenja rana

 promjene u nalazima krvnih pretraga za magnezij u krvi (sniženi), kolesterol (povišen) i hormon koji stimulira štitnjaču (povišen)

 promjene u rezultatima krvnih pretraga za funkciju bubrega i zatajenje bubrega  povišena lipaza i amilaza (enzimi koji sudjeluju u probavi)

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)  gubitak tjelesne tekućine (dehidracija)

 znakovi moždanog udara, uključujući osjećaj utrnulosti ili slabosti na jednoj strani tijela, jaka glavobolja, napadaj, smetenost, otežan govor, promjene vida ili osjećaj omaglice

 osjećaj lupanja srca (palpitacije)

 suha koža, zadebljanje i svrbež kože

 osjećaj nadutosti ili prekomjerno stvaranje plinova u crijevima

 srčane tegobe ili krvni ugrušci u plućima (otežano disanje, bol u prsnom košu) ili drugim organima, što može uključivati bol ili pritisak u prsnom košu, bol u rukama, leĎima, vratu ili čeljusti, nedostatak zraka, ubrzan ili nepravilan puls, kašalj, plavičastu boju usana ili prstiju i osjećaj velikog umora

 zatajenje jetre

 omamljenost, smetenost, slaba koncentracija, gubitak svijesti koji mogu biti znakovi zatajenja jetre  opće loše osjećanje

 upala žučnog mjehura

 analna fistula (mali kanal koji se stvori izmeĎu čmara i okolnog tkiva)  puknuće (perforacija) želuca ili crijeva

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)  bolna infekcija ili nadraženost u blizini čmara

 mali moždani udar

 jako otežano disanje i bol u prsnom košu, izazvano prodiranjem zraka iz plućnog krila u prsni koš zbog čega se pluća ne mogu napuhati

 oštećenje jetre

 jaki bol u gornjem lijevom dijelu trbuha (abdomena), koji može biti praćen vrućicom, zimicom, mučninom i povraćanjem (infarkt slezene)

 upala gušterače

 problemi sa cijeljenjem rana

 oštećenje kostiju u čeljusti (osteonekroza)  upala debelog crijeva (kolitis)

 smanjeno izlučivanje hormona koje proizvode nadbubrežne žlijezde

Rijetko (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)  Sindrom lize tumora (TLS)

Nepoznato (sljedeće nuspojave zabilježene su otkako je Lenvatinib Remedica stavljen u promet, ali njihova učestalost nije poznata)

 druge vrste fistula (neuobičajen spoj izmeĎu različitih tjelesnih organa ili izmeĎu neke strukture, poput grla i dušnika, i kože koja se nalazi iznad). Simptomi ovise o mjestu na kojem se fistula nalazi. Obratite se liječniku ako osjetite bilo kakve nove ili neobične simptome kao što je kašalj pri gutanju.

 proširenje i slabljenje stijenke krvne žile ili rascjep stijenke krvne žile (aneurizme i disekcije arterije).

Do sljedećih nuspojava može doći u slučaju primjene ovog lijeka u kombinaciji s pembrolizumabom za liječenje raka maternice:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

 promjene u nalazu pretrage mokraće na bjelančevine (povišene) i mokraćne infekcije (povećana učestalost mokrenja i bolno mokrenje)

 sniženi broj krvnih pločica što može dovesti do nastanka modrica i otežanog cijeljenja rana  smanjenje broja bijelih krvnih stanica

 smanjenje broja crvenih krvnih stanica

 smanjena aktivnost štitnjače (umor, dobivanje na težini, konstipacija, osjećaj hladnoće, suha koža) i promjene u nalazima krvnih pretraga u razini hormona koji stimulira štitnjaču (povišen)

 povišena aktivnost štitnjače (simptomi mogu obuhvaćati ubrzan puls, znojenje i smanjenje tjelesne težine)

 promjene u nalazima krvnih pretraga za razinu kalcija (snižena)  promjene u nalazima krvnih pretraga za razinu kalija (snižena)

 promjene u nalazima krvnih pretraga za razinu kolesterola (povišena)  promjene u nalazima krvnih pretraga za razinu magnezija (snižena)

 gubitak apetita ili gubitak na tjelesnoj težini  osjećaj omaglice

 glavobolja  bol u leĎima

 suha, bolna ili upaljena usta, promjena osjeta okusa

 krvarenja (najčešće iz nosa, ali može uključivati i druge vrste krvarenja, kao što je krv u mokraći, modrice, krvarenje desni ili iz stijenke crijeva)

 visok krvni tlak  hrapav glas

 mučnina i povraćanje, konstipacija, proljev, bol u trbuhu  povišena amilaza (enzim koji sudjeluje u probavi)

 povišena lipaza (enzim koji sudjeluje u probavi)

 promjene u nalazu krvnih pretraga za funkciju jetre

 promjene u nalazu krvnih pretraga za funkciju bubrega

 crvenilo, bol na dodir i oticanje kože na šakama i stopalima (palmarno-plantarna eritrodisestezija)  osip

 osjećaj velikog umora ili slabosti  oticanje nogu

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)  gubitak tjelesne tekućine (dehidracija)  poteškoće sa spavanjem

 osjećaj lupanja srca (palpitacije)  nizak krvni tlak

 krvni ugrušci u plućima (otežano disanje, bol u prsištu)  upala gušterače

 osjećaj nadutosti ili prekomjerno stvaranje plinova u crijevima  probavne tegobe

 upala žučnog mjehura  ispadanje kose

 zatajenje bubrega  opće loše osjećanje

 upala debelog crijeva (kolitis)

 smanjeno izlučivanje hormona koje proizvode nadbubrežne žlijezde  puknuće (perforacija) želuca ili crijeva

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

 glavobolja, osjećaj zbunjenosti, napadaj i promjene vida

 znakovi moždanog udara, uključujući osjećaj utrnulosti ili slabosti na jednoj strani tijela, jaku glavobolju, napadaj, smetenost, otežan govor, promjene vida ili osjećaj omaglice

 mali moždani udar

 znakovi problema sa srcem, uključujući bol ili pritisak u prsnom košu, bol u rukama, leĎima, vratu ili čeljusti, nedostatak zraka, ubrzan ili nepravilan puls, kašalj, plavičastu boju usana ili prstiju, osjećaj velikog umora

 vrlo teško disanje i bol u prsnom košu zbog prodiranja zraka iz plućnog krila u prsni koš, zbog čega se pluća ne mogu napuhati

 bolna infekcija ili nadraženost u blizini čmara

 analna fistula (mali kanal koji se stvori izmeĎu čmara i okolnog tkiva)

 zatajenje jetre ili znakovi oštećenja jetre, uključujući žutilo kože ili bjeloočnica (žutica) ili omamljenost, smetenost, slaba koncentracija

 suha koža, zadebljanje i svrbež kože  problemi sa cijeljenjem rana

Rijetko (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)  Sindrom lize tumora (TLS)

Do sljedećih nuspojava može doći u slučaju primjene ovog lijeka u kombinaciji s pembrolizumabom za liječenje raka bubrega:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

 niske razine trombocita u krvi, što može dovesti do nastanka modrica i otežanog cijeljenja rana  snižen broj bijelih krvnih stanica

 smanjena aktivnost štitnjače (umor, porast tjelesne težine, zatvor, osjećaj hladnoće, suha koža) i promjene u nalazima krvnih pretraga za tireotropin (povišen)

 promjene u nalazima krvnih pretraga za razine kalija (snižen) i kalcija (snižen)  promjene u nalazima krvnih pretraga za magnezij (snižen) i kolesterol (povišen)  gubitak apetita ili gubitak na tjelesnoj težini

 poteškoće sa spavanjem  osjećaj omaglice

 glavobolja

 krvarenja (najčešće iz nosa, ali i druge vrste krvarenja, kao što su krv u mokraći, modrice, krvarenje

 visok krvni tlak  promukao glas

 mučnina i povraćanje, zatvor, proljev, bol u trbuhu, probavne tegobe  bolna ili upaljena usta, promjena osjeta okusa

 povišena lipaza i amilaza (enzimi koji sudjeluju u probavi)  promjene u nalazima krvnih pretraga za funkciju jetre

 crvenilo, bolnost na dodir i oticanje kože na šakama i stopalima (palmarno-plantarna eritrodisestezija)

 osip

 bol u leĎima

 bol u zglobovima ili mišićima

 promjene u pretragama mokraće za protein (povišen)

 promjene u nalazima krvnih pretraga za funkciju bubrega i zatajenje bubrega  osjećaj velikog umora ili slabosti

 oticanje nogu

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)

 mokraćne infekcije (povećana učestalost mokrenja i bolno mokrenje)  gubitak tjelesne tekućine (dehidracija)

 osjećaj lupanja srca (palpitacije)

 nizak krvni tlak  upala gušterače

 upala debelog crijeva (kolitis)

 osjećaj nadutosti ili prekomjernog ispuštanja vjetrova  upala žučnog mjehura

 suha koža, zadebljanje i svrbež kože  ispadanje kose

 opće loše osjećanje

 smanjeno izlučivanje hormona koje proizvode nadbubrežne žlijezde  puknuće (perforacija) želuca ili crijeva

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)  bolna infekcija ili nadraženost u blizini anusa

 znakovi moždanog udara, uključujući osjećaj utrnulosti ili slabosti na jednoj strani tijela, jaka glavobolja, napadaj, smetenost, otežan govor, promjene vida ili osjećaj omaglice

 mali moždani udar

 jako otežano disanje i bol u prsnom košu, izazvano prodiranjem zraka iz plućnog krila u prsni koš zbog čega se pluća ne mogu napuhati

 analna fistula (mali kanal koji se stvori izmeĎu anusa i okolnog tkiva)

 zatajenje jetre ili znakovi oštećenja jetre, uključujući žutu kožu ili žute bjeloočnice (žutica) ili omamljenost, smetenost, loša koncentracija

 problemi sa cijeljenjem rana

Rijetko (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)  Sindrom lize tumora (TLS)

Nepoznato (sljedeće nuspojave zabilježene su otkako je lenvatinib stavljen u promet, ali njihova L M E D 8 18 - 09 - 2025

učestalost nije poznata)

 proširenje i slabljenje stijenke krvne žile ili rascjep stijenke krvne žile (aneurizme i disekcije arterije).

Do sljedećih nuspojava može doći u slučaju primjene ovog lijeka u kombinaciji s everolimusom za liječenje raka bubrega:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

 niske razine trombocita u krvi, što može dovesti do nastanka modrica i otežanog cijeljenja rana  snižen broj bijelih krvnih stanica

 smanjena aktivnost štitnjače (umor, porast tjelesne težine, zatvor, osjećaj hladnoće, suha koža) i promjene u nalazima krvnih pretraga za tireotropin (povišen)

 poteškoće sa spavanjem  glavobolja

 krvarenja (najčešće iz nosa, ali i druge vrste krvarenja, kao što su krv u mokraći, modrice, krvarenje desni ili iz stijenke crijeva)

 visok krvni tlak  promukao glas

 mučnina i povraćanje, zatvor, proljev, bol u trbuhu, probavne tegobe  bolna ili upaljena usta, promjena osjeta okusa

 povišena lipaza i amilaza (enzimi koji sudjeluju u probavi)  promjene u nalazima krvnih pretraga za funkciju jetre

 crvenilo, bolnost na dodir i oticanje kože na šakama i stopalima (palmarno-plantarna eritrodisestezija)

 osip

 bol u leĎima

 bol u zglobovima ili mišićima

 promjene u pretragama mokraće za protein (povišen)

 promjene u nalazima krvnih pretraga za funkciju bubrega i zatajenje bubrega  osjećaj velikog umora ili slabosti

 oticanje nogu

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)

 mokraćne infekcije (povećana učestalost mokrenja i bolno mokrenje)  gubitak tjelesne tekućine (dehidracija)

 osjećaj omaglice

 osjećaj lupanja srca (palpitacije)

 nizak krvni tlak

 jako otežano disanje i bol u prsnom košu, izazvano prodiranjem zraka iz plućnog krila u prsni koš zbog čega se pluća ne mogu napuhati

 suha usta

 osjećaj nadutosti ili prekomjernog ispuštanja vjetrova  upala žučnog mjehura

 ispadanje kose

 opće loše osjećanje

 puknuće (perforacija) želuca ili crijeva

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

 znakovi moždanog udara, uključujući osjećaj utrnulosti ili slabosti na jednoj strani tijela, jaka glavobolja, napadaj, smetenost, otežan govor, promjene vida ili osjećaj omaglice

 mali moždani udar  upala gušterače

 analna fistula (mali kanal koji se stvori izmeĎu anusa i okolnog tkiva)  upala debelog crijeva (kolitis)

 zatajenje jetre ili znakovi oštećenja jetre, uključujući žutu kožu ili žute bjeloočnice (žutica) ili omamljenost, smetenost, loša koncentracija

 oštećenje kostiju u čeljusti (osteonekroza)  suha koža, zadebljanje i svrbež kože

 problemi sa cijeljenjem rana

 smanjeno izlučivanje hormona koje proizvode nadbubrežne žlijezde

Rijetko (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)  Sindrom lize tumora (TLS)

Nepoznato (sljedeće nuspojave zabilježene su otkako je lenvatinib stavljen u promet, ali njihova učestalost nije poznata)

 proširenje i slabljenje stijenke krvne žile ili rascjep stijenke krvne žile (aneurizme i disekcije arterije).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Pravo mesto za Vašu reklamu, kontaktirajte nas na [email protected]

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i svakom blisteru iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u originalnom blisteru radi zaštite od vlage.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Lenvatinib Remedica sadrži - Djelatna tvar je lenvatinib.

- Lenvatinib Remedica 4 mg tvrde kapsule: jedna tvrda kapsula sadrži 4 mg lenvatiniba (u obliku lenvatinibbesilata)

- Lenvatinib Remedica 10 mg tvrde kapsule: jedna tvrda kapsula sadrži 4 mg lenvatiniba (u obliku lenvatinibbesilata)

- Drugi sastojci su: natrijev hidrogenkarbonat, manitol, mikrokristalična celuloza, hidroksipropilceluloza, nisko supstituirana hidroksipropilceluloza, talk.

Ovojnica kapsule sadrži hipromelozu, titanijev dioksid (E171), žuti željezov oksid (E172), crveni željezov oksid (E172), crni željezov oksid (E172). Boja za označavanje sadrži šelak, crni željezov oksid (E172), kalijev hidroksid.

Kako Lenvatinib Remedica izgleda i sadržaj pakiranja

 Kapsula od 4 mg ima neprozirno tijelo i neprozirnu kapicu boje karamele, duljine približno 14,3 mm (kapsula veličina 4 ), s otisnutom oznakom L7VB” iznad oznake „4“

 Kapsula od 10 mg ima žuto neprozirno tijelo i neprozirnu kapicu boje karamele, duljine približno 14,3 mm (veličina kapsule 4 ), s otisnutom oznakom “L7VB” iznad oznake „10“

 Svaka kutija sadrži 30, 60 ili 90 tvrdih kapsula u oPA7Al/PVC/Al blisteru ili 30x1, 60x1 ili 90x1 tvdih kapsula u oPA/Al/PVC/Al u blisterima s jediničnim dozama.

 Svaka kutija sadrži 30, 60 ili 90 tvrdih kapsula u oPA/Al/PVC/PE/Al blisteru sa sredstvom za sušenje ili 30x1, 60x1 ili 90x1 tvrdih kapsula u oPA/Al/PVC/Al u blisterima s jediničnim dozama i sredstvom za sušenje.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Remedica Ltd.

Aharnon Street, Limassol Industrial Estate 3056 Limassol, Cipar

e-mail: [email protected]

ProizvoĎač

Synthon Hispania S.L.

Calle de Castello 1, Sant Boi de Lobregat, 08830, Barcelona, Španjolska

Synthon B.V. Microweg 22 Nijmegen, Gelderland 6545 CM, Nizozemska

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Alpha-Medical d.o.o.

Dragutina Golika 36, 10000 Zagreb tel: +385 1 3665 093

e-mail: [email protected]

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Cipar: Estonija: Malta:

Lenvatinib Remedica 4 mg hard capsules; Lenvatinib Remedica 10 mg hard capsules Lenvatinib Remedica

Lenvatinib Remedica 4 mg hard capsules; Lenvatinib Remedica 10 mg hard capsules

Nizozemska: Lenvatinib Remedica 4 mg, harde capsules; Lenvatinib Remedica 10 mg, harde capsules

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u rujnu 2025.

Lenvatinib Remedica 4 mg tvrde kapsule

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

6. FARMACEUTSKI PODACI

Dokumenta

Dokumenta

Lenvatinib Remedica 4 mg tvrde kapsule

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

60 kapsula u blisteru, u kutiji

60 kapsula u blisteru s jediničnom dozom, u kutiji

90 kapsula u blisteru, u kutiji

30 kapsula u blisteru, u kutiji

90 kapsula u blisteru s jediničnom dozom, u kutiji

30 kapsula u blisteru s jediničnom dozom, u kutiji

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primjene

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Nuspojave

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1. Farmakodinamička svojstva

5.2. Farmakokinetička svojstva

5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Popis pomoćnih tvari

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok valjanosti

6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka

6.5. Sadržaj spremnika

6.6. Posebne mjere za zbrinjavanje

Dokumenta

1. Što je lijek Lenvatinib Remedica 4 mg tvrde kapsule i za što se koristi

2. Što morate znati prije nego počnete uzimati liek Lenvatinib Remedica 4 mg tvrde kapsule

3. Kako uzimati lijek Lenvatinib Remedica 4 mg tvrde kapsule

4. Moguće nuspojave

5. Kako čuvati lijek Lenvatinib Remedica 4 mg tvrde kapsule

6. Sadržaj pakiranja i druge informacije

Dokumenta