Lenalidomide Mylan*

4. KLINIČKI PODACI

Multipli mijelom

Lenalidomide Mylan kao monoterapija indiciran je za terapiju održavanja u odraslih bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom (MM) u kojih je provedena transplantacija autolognih matičnih stanica (engl. autologous stem cell transplantation, ASCT).

Lenalidomide Mylan u kombiniranoj terapiji s deksametazonom, ili bortezomibom i deksametazonom, ili melfalanom i prednizonom (vidjeti dio 4.2) indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji nisu prikladni za transplantaciju.

Lenalidomide Mylan je, u kombinaciji s deksametazonom, indiciran u liječenju multiplog mijeloma u odraslih bolesnika koji su prethodno primili barem jednu liniju liječenja.

Mijelodisplastični sindromi

Lenalidomide Mylan kao monoterapija indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s anemijom ovisnom o transfuziji zbog mijelodisplastičnih sindroma (MDS) niskog ili srednjeg-1 rizika, koji su povezani s citogenetskom abnormalnosti koja se očituje kao izolirana delecija 5q, kada su druge terapijske mogućnosti nedovoljne ili neodgovarajuće.

Limfom plaštenih stanica

Lenalidomide Mylan kao monoterapija indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s relapsom ili refraktornim limfomom plaštenih stanica (engl. mantle cell lymphoma, MCL) (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Folikularni limfom

Lenalidomide Mylan u kombinaciji s rituksimabom (protutijelo protiv CD20) indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s prethodno liječenim folikularnim limfomom (FL) (gradus 1. do 3a).

Liječenje lijekom Lenalidomide Mylan treba nadzirati liječnik iskusan u primjeni protutumorske terapije.

Za sve indikacije opisane u nastavku:

· Doziranje se mijenja na temelju kliničkih i laboratorijskih nalaza (vidjeti dio 4.4).

· Prilagodbe doza tijekom liječenja ili ponovnog početka liječenja preporučuju se za zbrinjavanje trombocitopenije i neutropenije 3. ili 4. stupnja ili druge toksičnosti 3. ili 4. stupnja za koje se procjenjuje da su povezane s lenalidomidom.

· U slučaju neutropenije, potrebno je razmotriti primjenu čimbenika rasta u zbrinjavanju bolesnika.

· Ako je prošlo manje od 12 sati od propuštanja doze, bolesnik može uzeti dozu. Ako je prošlo više od 12 sati od uobičajenog vremena propuštene doze, bolesnik ne smije uzeti dozu nego treba uzeti sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme idućega dana.

Doziranje 9006845597397900684698728590068474749659006847964169

Novodijagnosticirani multipli mijelom (NDMM)

· Primjena lenalidomida u kombinaciji s deksametazonom do napredovanja bolesti u bolesnika koji nisu prikladni za transplantaciju

Liječenje lenalidomidom ne smije se započeti ako je apsolutni broj neutrofila (ABN) < 1,0 x 109/L i/ili broj trombocita < 50 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima.

Preporučena doza deksametazona je 40 mg peroralno jednom dnevno 1., 8., 15. i 22. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima. Bolesnici mogu nastaviti terapiju lenalidomidom i deksametazonom do napredovanja bolesti ili nepodnošenja liječenja.

903732170572 Lenalidomida Deksametazona Početna doza 25 mg 40 mg Razina doze -1 20 mg 20 mg Razina doze -2 15 mg 12 mg Razina doze -3 10 mg 8 mg Razina doze -4 5 mg 4 mg Razina doze -5 2,5 mg Nije primjenjivo · Koraci u smanjivanju doze

a Smanjivanje doze za oba lijeka može se provoditi neovisno.

900684171534· Trombocitopenija

Kada broj trombocita padne na < 25 x 109/L

vrati se na ≥ 50 x 109/L

Preporučeni tijek liječenja

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom do kraja ciklusaª

u sljedećem ciklusu liječenje nastaviti pri sljedećoj nižoj razini doze

8915402547ª Ako se toksičnosti koje ograničavaju dozu (engl. Dose Limiting Toxicity, DLT) pojave nakon 15. dana ciklusa, dozu lenalidomida treba privremeno prekinuti barem do kraja tog 28-dnevnog ciklusa.

900684169502· Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija

Kada ABN

prvi put padne na < 0,5 x 109/L

vrati se na ≥ 1 x 109/L, a neutropenija je jedina primijećena toksičnost

vrati se na ≥ 0,5 x 109/L uz prisutne druge hematološke toksičnosti ovisne o dozi, osim neutropenije

svaki sljedeći put padne ispod 0,5 x 109/L vrati se na ≥ 0,5 x 109/L

Preporučeni tijek liječenja

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom nastaviti s lenalidomidom pri početnoj dozi jednom dnevno

nastaviti liječenje lenalidomidom pri razini doze -1 jednom dnevno

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze jednom dnevno

891540896a Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje razine doza, prema liječnikovoj odluci dodati čimbenik stimulacije rasta kolonije granulocita (engl. granulocyte colony stimulating factor, G-CSF) i održavati razinu doze lenalidomida.

U slučaju hematološke toksičnosti, doza lenalidomida može se ponovno uvesti pri sljedećoj višoj razini doze (sve do početne doze) kada se poboljša funkcija koštane srži (bez hematološke toksičnosti u najmanje 2 uzastopna ciklusa: ABN ≥ 1,5 x 109/L uz broj trombocita ≥ 100 x 109/L na početku novog ciklusa).

· Lenalidomid u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom nakon čega slijedi lenalidomid u kombinaciji s deksametazonom do napredovanja bolesti u bolesnika koji nisu prikladni za transplantaciju 900684672820689154072158859006846242050900684772337890068482125829006848700262

Početno liječenje: lenalidomid u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom

Liječenje lenalidomidom u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom ne smije se započeti ako je ABN < 1,0 x 109/L i/ili broj trombocita < 50 x 109/L.

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 14. dana svakog 21-dnevnog ciklusa u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom. Bortezomib se primjenjuje supkutanom injekcijom (1,3 mg/m2 tjelesne površine) dvaput tjedno 1., 4., 8. i 11. dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Za dodatne informacije o dozi, rasporedu primjene i prilagodbi doze lijekova koji se kombiniraju s lenalidomidom, vidjeti dio 5.1 i odgovarajući sažetak opisa svojstava lijeka.

Preporučuje se do osam 21-dnevnih ciklusa liječenja (24 tjedna početnog liječenja).

Nastavak liječenja: lenalidomid u kombinaciji s deksametazonom do napredovanja bolesti Nastavite s primjenom lenalidomida u dozi od 25 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 21. dana svakog 28-dnevnog ciklusa u kombinaciji s deksametazonom. Liječenje treba nastaviti do napredovanja bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

· Koraci u smanjivanju doze

900684-1174831 Lenalidomida Početna doza 25 mg Razina doze -1 20 mg Razina doze -2 15 mg Razina doze -3 10 mg Razina doze -4 5 mg Razina doze -5 2,5 mg ª Smanjivanje doze može se provoditi za svaki lijek zasebno.

900684172629· Trombocitopenija

Kada broj trombocita padne na < 30 x 109/L vrati se na ≥ 50 x 109/L

Za svaki sljedeći pad ispod 30 x 109/L povrat na ≥ 50 x 109/L

Preporučeni tijek liječenja

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom liječenje lenalidomidom nastaviti pri razini doze -1 jednom dnevno

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze jednom dnevno

900684172510· Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija

Kada ABN

prvi put padne na < 0,5 x 109/L

vrati se na ≥ 1 x 109/L, a neutropenija je jedina primijećena toksičnost

vrati se na ≥ 0,5 x 109/L uz prisutne druge hematološke toksičnosti ovisne o dozi, osim neutropenije

Za svaki sljedeći pad ispod < 0,5 x 109/L vrati se na ≥ 0,5 x 109/L

Preporučeni tijek liječenjaa

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom liječenje lenalidomidom nastaviti pri početnoj dozi jednom dnevno

liječenje lenalidomidom nastaviti pri razini doze -1 jednom dnevno

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze jednom dnevno

8915405229a Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje razine doza, prema liječnikovoj odluci dodati čimbenik stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavati razinu doze lenalidomida

· Lenalidomid u kombinaciji s melfalanom i prednizonom nakon čega slijedi terapija održavanja lenalidomidom u bolesnika koji nisu prikladni za transplantaciju 90068447515789006845240782900684688213090068473697979006846397498

Liječenje lenalidomidom ne smije se započeti ako je ABN < 1,5 x 109/L i/ili broj trombocita < 75 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza je lenalidomid 10 mg jednom dnevno peroralno, od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima do 9 ciklusa, melfalan 0,18 mg/kg peroralno od 1. do 4. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima, prednizon 2 mg/kg peroralno, od 1. do 4. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima. Bolesnici koji završe 9 ciklusa ili koji ne mogu završiti kombiniranu terapiju zbog nepodnošenja, liječe se monoterapijom lenalidomidom kako slijedi: 10 mg peroralno jednom dnevno, od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima do napredovanja bolesti.

· Koraci u smanjivanju doze

903732-840688 Lenalidomid Melfalan Prednizon Početna doza 10 mgª 0,18 mg/kg 2 mg/kg Razina doze -1 7,5 mg 0,14 mg/kg 1 mg/kg Razina doze -2 5 mg 0,10 mg/kg 0,5 mg/kg Razina doze -3 2,5 mg Nije primjenjivo 0,25 mg/kg ª Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje razine doza, dodati čimbenik stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavati razinu doze lenalidomida.

900684172538· Trombocitopenija

Kada broj trombocita

prvi put padne na < 25 x 109/L vrati se na ≥ 25 x 109/L

svaki sljedeći put padne ispod 30 x 109/L vrati se na ≥ 30 x 109/L

Preporučeni tijek liječenjaa

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom nastaviti s lenalidomidom i melfalanom pri razini doze -1

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze (razina doze -2 ili -3) jednom dnevno

8915402508

900684171074· Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija

Kada ABN

prvi put padne na < 0,5 x 109/L

vrati se na ≥ 0,5 x 109/L, a neutropenija je jedina primijećena toksičnost

vrati se na ≥ 0,5 x 109/L uz prisutne druge hematološke toksičnosti ovisne o dozi, osim neutropenije

svaki sljedeći put padne ispod 0,5 x 109/L vrati se na ≥ 0,5 x 109/L

Preporučeni tijek liječenjaª

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom nastaviti s lenalidomidom pri početnoj dozi jednom dnevno

nastaviti s lenalidomidom pri razini doze -1 jednom dnevno

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze jednom dnevno

8915402468a Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje razine doza, prema liječnikovoj odluci dodati čimbenik stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavati razinu doze lenalidomida.

· Terapija održavanja lenalidomidom u bolesnika koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih stanica

Terapiju održavanja lenalidomidom treba započeti nakon odgovarajućeg hematološkog oporavka poslije transplantacije autolognih matičnih stanica bez dokaza napredovanja bolesti. Liječenje lenalidomidom ne smije se započeti ako je ABN < 1,0 x 109/L i/ili broj trombocita < 75 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 10 mg peroralno jednom dnevno bez prekida (od 1. do 28. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima), a daje se do napredovanja bolesti ili nepodnošenja

liječenja. Nakon 3 ciklusa terapije održavanja lenalidomidom dozu se može povećati do 15 mg peroralno jednom dnevno, ako je bolesnik podnosi. 90068431361259006844617453900684510514590068436268669006844452874

903732171775 Početna doza (10 mg) U slučaju povećanja doze (15 mg) a Razina doze -1 5 mg 10 mg Razina doze -2 5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28 dana) 5 mg Razina doze -3 Nije primjenjivo 5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28 dana) Doza ne smije biti manja od 5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28 dana) · Koraci u smanjivanju doze

a Nakon 3 ciklusa terapije održavanja lenalidomidom, dozu se može povećati na 15 mg peroralno jednom na dan ako je bolesnik podnosi.

900684171427· Trombocitopenija

Kada broj trombocita padne na < 30 x 109/L vrati se na ≥ 30 x 109/L

Za svaki sljedeći pad ispod 30 x 109/L povrat na ≥30 x 109/L

Preporučeni tijek liječenja

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom liječenje lenalidomidom nastaviti pri razini doze -1 jednom dnevno

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze jednom dnevno

8915401805

· Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija

Kada ABN

padne na < 0,5 x 109/L vrati s na ≥ 0,5 x 109/L

Za svaki sljedeći pad ispod < 0,5 x 109/L povrat na ≥ 0,5 x 109/L

Preporučeni tijek liječenjaa

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom liječenje lenalidomidom nastaviti pri razini doze -1 jednom dnevno

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze jednom dnevno

8915403483a Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje razine doza, prema liječnikovoj odluci dodati čimbenik stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavati razinu doze lenalidomida

Multipli mijelom uz najmanje jednu prethodnu terapiju

Liječenje lenalidomidom ne smije se započeti ako je ABN < 1,0 x 109/L, i/ili broj trombocita

< 75 x 109/L ili je, ovisno o infiltraciji koštane srži plazma stanicama, broj trombocita < 30 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima. Preporučena doza deksametazona je 40 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 4., od 9. do 12. i od 17. do 20. dana svakog 28-dnevnog ciklusa tijekom prva 4 ciklusa terapije i potom 40 mg jednom dnevno od 1. do 4. dana svakih 28 dana.

Liječnici koji propisuju lijek trebaju pažljivo procijeniti koju dozu deksametazona primijeniti, uzimajući u obzir bolesnikovo zdravstveno stanje i stadij bolesti.

903732170446Početna doza 25 mg Razina doze -1 15 mg Razina doze -2 10 mg Razina doze -3 5 mg · Koraci u smanjivanju doze

900684170941· Trombocitopenija 900684105740290068413850499006843026397900684351560190068472280669006842541778891540804189490068485463388915409034018

Kada broj trombocita

prvi put padne na < 30 x 109/L vrati se na ≥ 30 x 109/L

svaki sljedeći put padne ispod 30 x 109/L vrati se na ≥ 30 x 109/L

Preporučeni tijek liječenja

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom nastaviti s lenalidomidom pri razini doze -1 privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze (razina doze -2 ili -3) jednom dnevno;

ne primjenjivati doze ispod 5 mg jednom dnevno

891540-330

900684174483· Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija

Kada ABN

prvi put padne na < 0,5 x 109/L

vrati se na ≥ 0,5 x 109/L, a neutropenija je jedina primijećena toksičnost

vrati se na ≥ 0,5 x 109/L uz prisutne druge hematološke toksičnosti ovisne o dozi, osim neutropenije

svaki sljedeći put padne ispod 0,5 x 109/L vrati se na ≥ 0,5 x 109/L

Preporučeni tijek liječenjaª

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom nastaviti s lenalidomidom pri početnoj dozi jednom dnevno

nastaviti s lenalidomidom pri razini doze -1 jednom dnevno

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze (razina doze -1, -2 ili -3) jednom dnevno;

ne primjenjivati doze ispod 5 mg jednom dnevno

8915401211a Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje razine doza, prema liječnikovoj odluci dodati čimbenik stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i održavati razinu doze lenalidomida.

Mijelodisplastični sindromi (MDS)

Liječenje lenalidomidom ne smije se započeti ako je ABN < 0,5 x 109/L, i/ili broj trombocita < 25 x 109/L.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 10 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima.

· Koraci u smanjivanju doze

909066-679799Početna doza 10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana Razina doze -1 5,0 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana svakih 28 dana Razina doze -2 2,5 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana svakih 28 dana Razina doze -3 2,5 mg svaki drugi dan od 1. do 28. dana svakih 28 dana

900684174565· Trombocitopenija

Kada broj trombocita padne na < 25 x 109/L

vrati se na ≥ 25 x 109/L do < 50 x 109/L u najmanje 2 navrata tijekom ≥ 7 dana ili kada se broj trombocita oporavi na ≥ 50 x 109/L u bilo kojem trenutku

Preporučeni tijek liječenja

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze (razina doze -1, -2 ili -3)

900684171355· Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija

Kada ABN

padne na < 0,5 x 109/L vrati se na ≥ 0,5 x 109/L

Preporučeni tijek liječenjaª

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze (razina doze -1, -2 ili -3)

Obustava liječenja lenalidomidom

Liječenje lenalidomidom treba obustaviti u bolesnika u kojih se ne postigne barem mali eritroidni odgovor unutar 4 mjeseca od početka terapije, dokazan kao najmanje 50%-tno smanjenje potrebe za transfuzijom ili porast hemoglobina od 1 g/dL ako bolesnik ne prima transfuziju.

9006843626866891540804189490068444574338915405426697900684690802590068459342029006846583426

Limfom plaštenih stanica Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima.

· Koraci u smanjivanju doze

900684-1174678Početna doza 25 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana, svakih 28 dana Razina doze -1 20 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana, svakih 28 dana Razina doze -2 15 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana, svakih 28 dana Razina doze -3 10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana, svakih 28 dana Razina doze -4 5 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana, svakih 28 dana Razina doze -5 2,5 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana, svakih 28 dana1 5 mg svaki drugi dan od 1. do 21. dana, svakih 28 dana 1 U zemljama u kojima su dostupne kapsule od 2,5 mg.

900684172951· Trombocitopenija

Kada broj trombocita padne na < 50 x 109/L

vrati se na ≥ 60 x 109/L

svaki sljedeći put padne ispod 50 x 109/L

vrati se na ≥ 60 x 109/L

Preporučeni tijek liječenja

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom i provjeravati kompletnu krvnu sliku barem svakih 7 dana

nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze (razina doze -1)

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom i provjeravati kompletnu krvnu sliku barem svakih 7 dana

nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze (razina doze -2, -3, -4 ili -5); ne primjenjivati doze niže od razine -5

900684172494· Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija

Kada ABN

padne na < 1 x 109/L u trajanju od najmanje 7 dana ili padne na < 1 x 109/L uz vrućicu (tjelesna temperatura ≥ 38,5°C) ili

padne na < 0,5 x 109/L vrati se na ≥ 1 x 109/L

svaki sljedeći put padne ispod 1 x 109/L u trajanju od najmanje 7 dana ili padne na < 1 x 109/L uz vrućicu (tjelesna temperatura ≥ 38,5 °C) ili padne na < 0,5 x 109/L

vrati se na ≥1 x 109/L

Preporučeni tijek liječenja privremeno prekinuti liječenje

lenalidomidom i provjeravati kompletnu krvnu sliku barem svakih 7 dana

nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze (razina doze -1)

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom

nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze (razina doze -2, -3, -4 ili -5); ne primjenjivati doze niže od razine -5

Folikularni limfom

Liječenje lenalidomidom ne smije se započeti ako je ABN < 1,0 x 109/L i/ili broj trombocita < 50 x 109/L osim ako je to zbog infiltracije limfoma u koštanu srž.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 20 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima do najviše 12 ciklusa liječenja. Preporučena početna doza rituksimaba je 375 mg/m2 intravenski (i.v.) svakog tjedna u 1. ciklusu 1 (1., 8., 15. i 22. dana) i 1. dana svakog 28-dnevnog ciklusa od 2. do 5. ciklusa.

903732170941Početna doza 20 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana Razina doze -1 15 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana Razina doze -2 10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana Razina doze -3 5 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana · Koraci u smanjivanju doze 900684254482689154043248459006845966193900684335711890068448323509006845641594

Za prilagodbe doze zbog toksičnosti kod primjene rituksimaba, vidjeti odgovarajući sažetak opisa svojstava lijeka.

900684172122· Trombocitopenija

Kada broj trombocita padne na < 50 x 109/L

vrati se na ≥ 50 x 109/L

svaki sljedeći put padne ispod 50 x 109/L

vrati se na ≥ 50 x 109/L

Preporučeni tijek liječenja

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom i provjeravati kompletnu krvnu sliku barem svakih 7 dana

nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze (razina doze -1)

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom i provjeravati kompletnu krvnu sliku barem svakih 7 dana

nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze (razina doze -2, -3); ne primjenjivati doze niže od razine -3

900684172763· Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija

Kada ABN

padne na < 1,0 x 109/L u trajanju od najmanje 7 dana ili

padne na < 1,0 x 109/L uz vrućicu (tjelesna temperatura ≥ 38,5°C) ili

padne na < 0,5 x 109/L vrati se na ≥ 1,0 x 109/L

svaki sljedeći put padne ispod 1,0 x 109/L u trajanju od najmanje 7 dana ili padne na < 1,0 x 109/L uz vrućicu (tjelesna temperatura ≥ 38,5°C) ili padne na < 0,5 x 109/L

vrati se na ≥1,0 x 109/L

Preporučeni tijek liječenjaª privremeno prekinuti liječenje

lenalidomidom i provjeravati kompletnu krvnu sliku barem svakih 7 dana

nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze (razina doze -1)

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom i provjeravati kompletnu krvnu sliku barem svakih 7 dana

nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj nižoj razini doze (razina doze -2, -3); ne primjenjivati doze niže od razine -3

8915404023ª Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje razine doza, prema liječnikovoj odluci dodati G-CSF

Limfom plaštenih stanica ili folikularni limfom Sindrom lize tumora

Tijekom prvog tjedna prvog ciklusa ili dulje ako je klinički indicirano, svi bolesnici trebaju primati profilaksu protiv sindroma lize tumora (alopurinol, razburikaza ili ekvivalentni lijek prema smjernicama ustanove) i biti dobro hidrirani (peroralno). Radi praćenja moguće pojave sindroma lize tumora, bolesnicima treba provoditi panel biokemijskih laboratorijskih pretraga krvi jednom tjedno tijekom prvog ciklusa i prema kliničkoj indikaciji.

U bolesnika s laboratorijski dokazanim ili klinički manifestnim sindromom lize tumora 1. stupnja, primjena lenalidomida može se nastaviti (doza održavanja) ili se, prema odluci liječnika, dozu može smanjiti za jednu razinu te nastaviti s lenalidomidom. Potrebno je primijeniti intenzivnu intravensku hidraciju i odgovarajuće medicinsko zbrinjavanje prema lokalnim standardima skrbi, sve dok se ne korigiraju odstupanja elektrolita. Terapija razburikazom može biti potrebna kako bi se smanjila hiperuricemija.

Bolesnik će biti hospitaliziran ovisno o odluci liječnika.

U bolesnika s klinički manifestnim sindromom lize tumora 2. do 4. stupnja, primjenu lenalidomida treba privremeno prekinuti i jednom tjedno provoditi panel biokemijskih laboratorijskih pretraga ili

kako je klinički indicirano. Potrebno je primijeniti intenzivnu intravensku hidraciju i odgovarajuće medicinsko zbrinjavanje prema lokalnim standardima skrbi, sve dok se ne korigiraju odstupanja elektrolita. O terapiji razburikazom i hospitalizaciji odlučuje liječnik. Kada se sindrom lize tumora smanji na 0. stupanj, nastavite s primjenom lenalidomida u sljedećoj nižoj dozi prema odluci liječnika (vidjeti dio 4.4).

Reakcija razbuktavanja tumora

Prema odluci liječnika, lenalidomid se može nastaviti primjenjivati u bolesnika s reakcijom razbuktavanja tumora (engl. tumour flare reaction, TFR) 1. ili 2. stupnja bez prekida ili promjene doze. Prema odluci liječnika, može se primijeniti terapija nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAIL), kortikosteroidima u ograničenom trajanju i/ili opioidnim analgeticima. U bolesnika s reakcijom razbuktavanja tumora 3. ili 4. stupnja, potrebno je privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom i započeti terapiju NSAIL-ovima, kortikosteroidima i/ili opioidnim analgeticima. Kada se reakcija vrati na ≤ 1. stupnja, nastavite terapiju lenalidomidom pri istoj razini doze do kraja ciklusa. Zbrinjavanje simptoma u bolesnika može se provoditi prema smjernicama za liječenje reakcije razbuktavanja tumora 1. i 2. stupnja (vidjeti dio 4.4).

Sve indikacije

U slučaju drugih toksičnosti 3. ili 4. stupnja, za koje se procjenjuje da su povezane s lenalidomidom, liječenje treba privremeno prekinuti, te se smije ponovno započeti samo pri sljedećoj nižoj razini doze kad se toksičnost smanji na ≤ 2. stupnja, ovisno o odluci liječnika.

Prekid ili obustavu liječenja lenalidomidom treba razmotriti u slučaju kožnog osipa 2. ili 3. stupnja. Lenalidomid se mora obustaviti u slučaju angioedema, anafilaktičke reakcije, osipa 4. stupnja, eksfolijativnog ili buloznog osipa ili kad se sumnja na Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) ili reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS). Nakon obustave zbog tih reakcija, liječenje se ne smije ponovno započeti.

Posebne populacije

· Pedijatrijska populacija

Lenalidomide Mylan se ne smije primjenjivati u djece i adolescenata, u dobi od rođenja pa do 18. godine, zbog sigurnosnih razloga (vidjeti dio 5.1).

· Starije osobe

Trenutno dostupni farmakokinetički podaci opisani su u dijelu 5.2. Lenalidomid se primjenjivao u kliničkim ispitivanjima bolesnika s multiplim mijelomom starosti do 91 godine, u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima starosti do 95 godina i u bolesnika s limfomom plaštenih stanica starosti do 88 godina (vidjeti dio 5.1).

Budući da je u starijih bolesnika veća vjerojatnost da imaju smanjenu funkciju bubrega, treba voditi brigu o odabiru doze te je razborito nadzirati funkciju bubrega.

Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji nisu prikladni za transplantaciju

Bolesnike s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom u dobi od 75 godina i starije treba pažljivo procijeniti prije nego što se razmatra liječenje (vidjeti dio 4.4).

Za bolesnike starije od 75 godina liječene lenalidomidom u kombinaciji s deksametazonom, početna doza deksametazona iznosi 20 mg jednom dnevno, 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa liječenja.

Ne predlaže se prilagodba doze u bolesnika starijih od 75 godina koji su liječeni lenalidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom.

U bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom u dobi od 75 godina i starijih koji su primali lenalidomid, zabilježena je veća incidencija ozbiljnih nuspojava i nuspojava koje su dovele do obustave liječenja.

Bolesnici s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom stariji od 75 godina slabije su podnosili liječenje kombiniranom terapijom lenalidomidom nego mlađa populacija bolesnika. U tih je bolesnika bila veća stopa obustave liječenja zbog nepodnošenja liječenja (nuspojave 3. ili 4. stupnja i ozbiljne nuspojave) u usporedbi s bolesnicima < 75 godina.

Bolesnici s multiplim mijelomom uz najmanje jednu prethodnu terapiju

Postotak bolesnika s multiplim mijelomom u dobi od 65 godina ili starijih nije se značajno razlikovao između skupina koje su primale lenalidomid/deksametazon i placebo/deksametazon. Nije primijećena sveukupna razlika u sigurnosti ili djelotvornosti između ovih bolesnika i mlađih bolesnika, ali ne može se isključiti veća predispozicija među starijim osobama.

Mijelodisplastični sindromi

U bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima liječenih lenalidomidom, nije primijećena sveukupna razlika u sigurnosti ili djelotvornosti između bolesnika starijih od 65 godina i mlađih bolesnika.

Limfom plaštenih stanica

U bolesnika s limfomom plaštenih stanica liječenih lenalidomidom nije primijećena sveukupna razlika u sigurnosti i djelotvornosti između bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih i onih mlađih od 65 godina.

Folikularni limfom

Ukupna stopa štetnih događaja u bolesnika s folikularnim limfomom liječenih lenalidomidom u kombinaciji s rituksimabom, slična je u bolesnika u dobi od 65 i više godina i u onih mlađih od 65 godina. Nije uočena opća razlika u djelotvornosti između te dvije dobne skupine.

· Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Lenalidomid se prvenstveno izlučuje putem bubrega; bolesnici s većim stupnjem oštećenja funkcije bubrega mogu slabije podnositi liječenje (vidjeti dio 4.4). Stoga je potrebno voditi brigu o odabiru doze te se savjetuje nadzor funkcije bubrega.

Nisu potrebne prilagodbe doza za bolesnike s blagim oštećenjem funkcije bubrega i multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima, limfomom plaštenih stanica ili folikularnim limfomom. Sljedeće prilagodbe doza preporučuju se na početku liječenja i tijekom liječenja za bolesnike s umjereno ili teško oštećenom funkcijom bubrega ili završnim stadijem bubrežne bolesti.

Nema iskustava iz ispitivanja faze III s bolesnicima u završnom stadiju bubrežne bolesti (Clcr < 30 mL/min, potrebna je dijaliza).

Multipli mijelom

903732-1154887Bubrežna funkcija (CLcr) Prilagodba doze Umjereno oštećenje funkcije bubrega (30 ≤ CLcr < 50 mL/min) 10 mg jednom dnevno1 Teško oštećenje funkcije bubrega (CLcr < 30 mL/min, nije potrebna dijaliza) 7,5 mg jednom dnevno2 15 mg svaki drugi dan Završni stadij bubrežne bolesti (CLcr < 30 mL/min, potrebna je dijaliza) 5 mg jednom dnevno. Na dane dijalize dozu treba primijeniti nakon dijalize. 1 Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ako bolesnik ne odgovara na liječenje te podnosi liječenje. 2U zemljama u kojima je dostupna kapsula od 7,5 mg.

Mijelodisplastični sindromi

Bubrežna funkcija (CLcr)	Prilagodba doze
Umjereno oštećenje funkcije bubrega (30 < CLcr < 50 mL/min)	Početna doza	5 mg jednom dnevno
	Razina doze -1*	2,5 mg jednom dnevno
		(od 1. do 28. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima)
	Razina doze -2*	2,5 mg jednom svaki drugi dan (od 1. do 28. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima)
Teško oštećenje funkcije bubrega	Početna doza	2,5 mg jednom dnevno
	Razina doze -1*	2,5 mg svaki drugi dan
	Razina doze -2*	2,5 mg dvaput tjedno
Terminalni stadij bubrežne bolesti	Početna doza	2,5 mg jednom dnevno
	Razina doze -1*	2,5 mg svaki drugi dan
	Razina doze -2*	2,5 mg dvaput tjedno

*Koraci za preporučeno sniženje doze tijekom liječenja i ponovnog započinjanja liječenja zbog zbrinjavanja neutropenije ili trombocitopenije 3. ili 4. stupnja ili druge toksičnosti 3. ili 4. stupnja za koju se procijeni da je povezana s lenalidomidom, kao što je opisano u prethodnom tekstu.

Limfom plaštenih stanica

894588-1475156Bubrežna funkcija (CLcr) Prilagodba doze (od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima) Umjereno oštećenje funkcije bubrega (30 ≤ CLcr < 50 mL/min) 10 mg jednom dnevno1 Teško oštećenje funkcije bubrega (CLcr < 30 mL/min, nije potrebna dijaliza) 7,5 mg jednom dnevno2 15 mg svaki drugi dan Terminalni stadij bubrežne bolesti (CLcr < 30 mL/min, potrebna je dijaliza) 5 mg jednom dnevno. Na dane dijalize dozu treba primijeniti nakon dijalize. 1 Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ako bolesnik ne odgovara na liječenje te podnosi liječenje. 2 U zemljama u kojima je dostupna kapsula od 7,5 mg.

Folikularni limfom

Bubrežna funkcija (CLcr)	Prilagodba doze
Umjereno oštećenje funkcije bubrega (30 ≤ CLcr < 60 mL/min)	10 mg jednom dnevno1, 2
Teško oštećenje funkcije bubrega	5 mg jednom dnevno

903732-822706Bubrežna funkcija (CLcr) Prilagodba doze (od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima) Završni stadij bubrežne bolesti (CLcr < 30 mL/min, potrebna je dijaliza) 5 mg jednom dnevno. Na dane dijalize dozu treba primijeniti nakon dijalize ¹ Doza se može povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ako bolesnik podnosi liječenje.

2 U bolesnika s početnom dozom od 10 mg, u slučaju smanjenja doze radi liječenja neutropenije ili trombocitopenije 3. ili 4. stupnja ili druge toksičnosti 3. ili 4. stupnja za koju se procijeni da je povezana s lenalidomidom, nemojte primjenjivati dozu nižu od 5 mg svaki drugi dan ili 2,5 mg jednom dnevno.

Nakon početka terapije lenalidomidom, naknadne izmjene doze lenalidomida u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega treba temeljiti na podnošljivosti liječenja svakog pojedinog bolesnika, kako je opisano u prethodnom tekstu.

· Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Lenalidomid nije službeno ispitivan u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre i ne postoje specifične preporuke za doziranje.

Način primjene

Peroralna primjena.

Kapsule lijeka Lenalidomide Mylan treba uzimati peroralno otprilike u isto vrijeme svakoga dana predviđenog za uzimanje lijeka. Kapsule se ne smiju otvarati, lomiti ili žvakati. Kapsule treba gutati cijele, po mogućnosti s vodom, s hranom ili bez nje.

Pri vađenju kapsule iz blistera preporučuje se pritisnuti samo jedan kraj kapsule, čime se smanjuje rizik od deformacije ili lomljenja kapsule.

· Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

· Trudnoća.

· Žene koje su u reproduktivnoj dobi, osim ako ispunjavaju sve uvjete iz Programa prevencije trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

Kada se lenalidomid daje u kombinaciji s drugim lijekovima, prije početka liječenja potrebno je pročitati informacije navedene u njima pripadajućim sažecima opisa svojstava lijeka.

Upozorenje za trudnice

Lenalidomid je strukturno srodan talidomidu. Talidomid je poznata za ljude teratogena djelatna tvar koja uzrokuje teške životno ugrožavajuće prirođene anomalije u djeteta. Lenalidomid je u majmuna inducirao malformacije slične onima opisanim s talidomidom (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3). Ako se lenalidomid uzima tijekom trudnoće, očekuje se teratogeni učinak lenalidomida na ljude.

Svi bolesnici moraju ispuniti uvjete Programa prevencije trudnoće, osim ako postoji pouzdan dokaz da bolesnica nije u reproduktivnoj dobi.

Kriteriji za žene koje nisu u reproduktivnoj dobi:

Smatra se da je bolesnica ili partnerica bolesnika u reproduktivnoj dobi, osim ako ispunjava barem jedan od sljedećih kriterija:

· dob ≥ 50 godina te prirodno amenoroična tijekom ≥ 1 godine (amenoreja nakon terapije protiv raka ili u razdoblju dojenja ne isključuje reproduktivni potencijal)

· prerano zatajivanje rada jajnika koje je potvrdio specijalist ginekologije

· prethodna obostrana salpingoovarijektomija ili histerektomija

· XY genotip, Turnerov sindrom, ageneza maternice.

Savjetovanje

Lenalidomid je kontraindiciran za žene u reproduktivnoj dobi, osim ako se ispune svi sljedeći zahtjevi:

· Žena razumije očekivani teratogeni rizik za nerođeno dijete.

· Razumije potrebu za djelotvornom kontracepcijom, bez prekida, najmanje 4 tjedna prije početka liječenja te tijekom cjelokupnog trajanja liječenja te još najmanje 4 tjedna nakon završetka liječenja.

· Čak i ako žena u reproduktivnoj dobi ima amenoreju, mora se pridržavati svih savjeta za djelotvornu kontracepciju.

· Žena mora biti u stanju pridržavati se mjera djelotvorne kontracepcije.

· Informirana je i shvaća moguće posljedice trudnoće i potrebu za hitnim savjetovanjem u slučaju rizika od trudnoće.

· Shvaća potrebu započinjanja liječenja odmah po izdavanju lenalidomida nakon negativnog testa na trudnoću.

· Shvaća potrebu i prihvaća podvrgnuti se testiranju na trudnoću najmanje svaka 4 tjedna osim u slučaju potvrđenog podvezivanja jajovoda.

· Potvrđuje da razumije rizike i nužne mjere opreza povezane s primjenom lenalidomida.

Za muške bolesnike koji uzimaju lenalidomid, farmakokinetički podaci su pokazali da je lenalidomid prisutan u ljudskoj spermi u iznimno niskim koncentracijama tijekom liječenja te se ne može detektirati u ljudskoj spermi 3 dana nakon prekida uzimanja tvari u zdravih ispitanika (vidjeti dio 5.2). Kao mjera opreza te imajući u vidu posebne populacije s produljenim vremenom eliminacije poput bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, svi muški bolesnici koji uzimaju lenalidomid moraju ispuniti sljedeće uvjete:

· Razumiju očekivani teratogeni rizik ako stupaju u spolne odnose s trudnicom ili ženom u reproduktivnoj dobi.

· Shvaćaju potrebu za uporabom prezervativa u slučaju spolne aktivnosti s trudnicom ili ženom u reproduktivnoj dobi koja ne primjenjuje djelotvornu kontracepciju (čak i ako je muškarac bio podvrgnut vazektomiji), tijekom liječenja i još najmanje 7 dana nakon prekida doziranja i/ili prestanka liječenja.

· Shvaćaju da u slučaju da partnerica zatrudni za vrijeme njegova liječenja lijekom Lenalidomide Mylan ili kratko nakon što je prestao uzimati lijek Lenalidomide Mylan, treba odmah obavijestiti nadležnog liječnika te da se preporučuje partnericu uputiti liječniku specijaliziranom za teratologiju ili s iskustvom u teratologiji zbog procjene i savjeta.

Propisivač mora osigurati za žene u reproduktivnoj dobi:

· da se bolesnica pridržava uvjeta Programa prevencije trudnoće, uključujući potvrdu o odgovarajućoj razini razumijevanja

· da je bolesnica razumjela prethodno navedene uvjete.

Kontracepcija

Žene u reproduktivnoj dobi moraju primjenjivati barem jednu djelotvornu metodu kontracepcije najmanje 4 tjedna prije početka liječenja, tijekom liječenja i tijekom još najmanje 4 tjedna nakon završetka liječenja lenalidomidom te čak u slučaju prekida liječenja, osim ako se bolesnica obveže na apsolutnu i neprekinutu apstinenciju koja će se potvrđivati mjesečno. Ako za bolesnicu nije utvrđena djelotvorna kontracepcija, bolesnicu je potrebno uputiti odgovarajuće osposobljenom zdravstvenom radniku za savjet o kontracepciji kako bi je mogla početi primjenjivati.

Sljedeće se metode kontracepcije smatraju djelotvornima:

· implantat

· intrauterini uložak za otpuštanje levonorgestrela

· depo preparat medroksiprogesteronacetata

· podvezivanje jajovoda

· spolni odnos samo s partnerom koji je podvrgnut vazektomiji; vazektomija se mora potvrditi dvjema negativnim analizama sperme

· tablete samog progesterona koje inhibiraju ovulaciju (tj. dezogestrel).

Zbog povećanog rizika od venske tromboembolije u bolesnika s multiplim mijelomom koji uzimaju lenalidomid u kombiniranoj terapiji, a u manjoj mjeri u bolesnika s multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i limfomom plaštenih na monoterapiji lenalidomidom, ne preporučuju se kombinirane peroralne kontracepcijske tablete (vidjeti također dio 4.5). Ako bolesnica trenutno primjenjuje kombiniranu oralnu kontracepciju, treba je zamijeniti nekom od prethodno navedenih djelotvornih metoda. Rizik od venske tromboembolije postoji narednih 4 do 6 tjedana nakon prekida liječenja kombiniranim oralnim kontraceptivima. Djelotvornost steroidnih kontraceptiva može biti umanjena tijekom istodobnog liječenja deksametazonom (vidjeti dio 4.5).

Implantati i intrauterini ulošci koji otpuštaju levonorgestrel povezani su s povećanim rizikom od infekcije u vrijeme umetanja te s neredovitim vaginalnim krvarenjem. Treba uzeti u obzir profilaktičku primjenu antibiotika, posebice u bolesnica s neutropenijom.

Intrauterini ulošci koji oslobađaju bakar se općenito ne preporučuju zbog mogućih rizika od infekcije u vrijeme umetanja te gubitka krvi menstrualnim krvarenjem, što može ugroziti bolesnicu s neutropenijom ili trombocitopenijom.

Testiranje na trudnoću

U skladu s lokalnom praksom, testovima na trudnoću osjetljivosti od najmanje 25 mIU/mL, moraju se pod liječničkim nadzorom podvrgnuti žene u reproduktivnoj dobi kako je to opisano u nastavku. Taj zahtjev uključuje žene u reproduktivnoj dobi koje primjenjuju apsolutnu i neprekinutu apstinenciju. U idealnom slučaju testiranje na trudnoću treba obaviti isti dan kad i propisivanje i izdavanje lijeka. Do izdavanja lenalidomida ženama u reproduktivnoj dobi treba doći unutar 7 dana od propisivanja.

Prije početka liječenja

Test na trudnoću pod liječničkim nadzorom treba provesti tijekom konzultacija kada se propisuje lenalidomid ili 3 dana prije posjeta liječniku propisivaču kada bolesnica primjenjuje djelotvornu kontracepciju najmanje 4 tjedna. Test treba potvrditi da bolesnica nije trudna u vrijeme početka liječenja lenalidomidom.

Praćenje i završetak liječenja

Test na trudnoću pod liječničkim nadzorom treba ponavljati barem svaka 4 tjedna, uključujući najmanje 4 tjedna nakon završetka liječenja, osim u slučaju potvrđenog podvezivanja jajovoda. Te testove na trudnoću treba provoditi na dan posjeta liječniku prilikom kojeg se propisuje lijek ili 3 dana prije posjeta propisivaču.

Dodatne mjere opreza

Bolesnike treba upozoriti da nikada ne daju svoj lijek drugoj osobi te da sve neiskorištene kapsule vrate svom ljekarniku po završetku liječenja radi sigurnog zbrinjavanja.

Bolesnici ne smiju darivati krv, sjeme ili spermu tijekom liječenja (uključujući i vrijeme privremenog prekida) te još najmanje 7 dana nakon prekida liječenja lenalidomidom.

Pri rukovanju blisterima ili kapsulama zdravstveni radnici i njegovatelji moraju nositi rukavice za jednokratnu upotrebu. Trudnice ili žene koje misle da bi mogle biti trudne ne smiju rukovati blisterima ili kapsulama (vidjeti dio 6.6).

Edukacijski materijali, ograničenja pri propisivanju i izdavanju lijeka

Kako bi pomogao bolesnicima u izbjegavanju fetalne izloženosti lenalidomidu, nositelj odobrenja će zdravstvene radnike snabdjeti edukacijskim materijalima da naglasi upozorenja o očekivanoj teratogenosti lenalidomida, pruži savjet o kontracepciji prije početka liječenja te ponudi smjernice o potrebi testiranja na trudnoću. Liječnik koji propisuje lijek mora upoznati bolesnike s očekivanim teratogenim rizikom i strogim mjerama prevencije trudnoće kako je to navedeno u programu prevencije trudnoće te dati bolesnicima odgovarajuću edukacijsku brošuru za bolesnike, karticu za bolesnika i/ili ekvivalentni materijal prema dogovoru sa svakim nacionalnim nadležnim tijelom. U suradnji s nacionalnim nadležnim tijelom uveden je program kontroliranog pristupa lijeku koji

uključuje uporabu kartice za bolesnika i/ili ekvivalentnog materijala za kontrolu propisivanja i/ili izdavanja lijeka i prikupljanje informacija o indikaciji kako bi se nadzirala primjena lijeka izvan odobrenih indikacija unutar nacionalnog područja. U idealnom slučaju testiranje na trudnoću treba obaviti isti dan kad i propisivanje i izdavanje lijeka. Izdavanje lenalidomida ženama u reproduktivnoj dobi treba uslijediti unutar 7 dana od propisivanja te nakon negativnog testa na trudnoću provedenog pod medicinskim nadzorom. Ženama u reproduktivnoj dobi na jedan se recept može propisati terapija za najviše 4 tjedna prema režimima doziranja za odobrene indikacije (vidjeti dio 4.2), a svim drugim bolesnicima za najviše 12 tjedana.

Druga posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Infarkt miokarda

Infarkt miokarda prijavljen je u bolesnika koji su primali lenalidomid, posebice u onih s prethodno utvrđenim čimbenicima rizika i u prvih 12 mjeseci kada se primjenjivao u kombinaciji s deksametazonom. Bolesnike s utvrđenim čimbenicima rizika, uključujući i prethodnu trombozu, treba pomno nadzirati i poduzeti mjere kako bi se smanjili svi promjenjivi čimbenici rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

Događaji venske i arterijske tromboembolije

U bolesnika s multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida s deksametazonom povezana je s povećanim rizikom od venske tromboembolije (pretežno duboke venske tromboze i plućne embolije). Opaženi rizik od venske tromboembolije bio je manji kada se lenalidomid kombinirao s melfalanom i prednizonom.

U bolesnika s multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i limfomom plaštenih stanica, monoterapija lenalidomidom bila je povezana s manjim rizikom od venske tromboembolije (pretežno duboke venske tromboze i plućne embolije) nego što je to u bolesnika s multiplim mijelomom liječenih lenalidomidom u kombiniranoj terapiji (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

U bolesnika s multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida s deksametazonom povezana je s povećanim rizikom od arterijske tromboembolije (pretežno infarkta miokarda i cerebrovaskularnog događaja), a opažena je u manjoj mjeri kod kombinacije lenalidomida s melfalanom i prednizonom. Rizik od arterijske tromboembolije manji je u bolesnika s multiplim mijelomom liječenih lenalidomidom u monoterapiji nego što je to u bolesnika s multiplim mijelomim liječenih lenalidomidom u kombiniranoj terapiji.

Kao posljedica toga bolesnike s poznatim čimbenicima rizika za tromboemboliju - uključujući prethodnu trombozu – treba pomno nadzirati. Treba poduzeti mjere kako bi se smanjili svi promjenjivi čimbenici rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija). Istodobna primjena eritropoetskih lijekova ili prethodna anamneza tromboembolijskih događaja može također povećati trombotski rizik u tih bolesnika. Eritropoetske lijekove ili druge lijekove koji mogu povećati rizik od tromboze, poput hormonskog nadomjesnog liječenja, treba stoga primjenjivati oprezno u bolesnika s multiplim mijelomom koji primaju lenalidomid s deksametazonom. Ako je koncentracija hemoglobina iznad 12 g/dL, treba obustaviti liječenje eritropoetskim lijekovima.

Bolesnicima i liječnicima se savjetuje da obrate pozornost na znakove i simptome tromboembolije. Bolesnike treba uputiti da potraže liječničku pomoć ako razviju simptome poput nedostatka zraka, bolova u prsištu, oticanja ruku ili nogu. Treba preporučiti profilaktičke antitrombotike, posebice u bolesnika s dodatnim čimbenicima rizika za trombozu. Odluku o primjeni antitrombotskih profilaktičkih mjera treba donijeti nakon pažljive procjene postojećih čimbenika rizika za svakog pojedinog bolesnika.

Ako bolesnik iskusi bilo kakve tromboembolijske događaje, liječenje se mora prekinuti te početi sa standardnom antikoagulacijskom terapijom. Nakon što je bolesnik stabiliziran na antikoagulansima te su sve komplikacije tromboembolijskog događaja zbrinute, može se opet početi s liječenjem lenalidomidom u početnoj dozi ovisno o procjeni odnosa koristi i rizika. Bolesnik treba nastaviti antikoagulacijsku terapiju tijekom liječenja lenalidomidom.

Plućna hipertenzija

U bolesnika liječenih lenalidomidom zabilježeni su slučajevi plućne hipertenzije, neki od njih sa smrtnim ishodom. Prije početka i tijekom terapije lenalidomidom potrebno je procijeniti bolesnike s obzirom na moguće znakove i simptome podležeće kardiopulmonalne bolesti.

Neutropenija i trombocitopenija

Glavne toksičnosti koje ograničavaju dozu lenalidomida uključuju neutropeniju i trombocitopeniju. Na početku liječenja, svaki tjedan tijekom prvih 8 tjedana liječenja lenalidomidom te nakon toga svaki mjesec, treba obaviti pretrage kompletne krvne slike, uključujući broj bijelih krvnih stanica s diferencijalnim brojem stanica, broj trombocita, hemoglobin i hematokrit zbog moguće pojave citopenija. U bolesnika s limfomom plaštenih stanica kontrolu treba provoditi svaka 2 tjedna u 3. i 4. ciklusu, a zatim na početku svakog ciklusa. U bolesnika s folikularnim limfomom, kontrolu treba provoditi jednom tjedno tijekom prva 3 tjedna 1. ciklusa (28 dana), svaka 2 tjedna od 2. do 4. ciklusa, a poslije toga na početku svakog ciklusa. Možda će biti potrebno prekinuti primjenu i/ili smanjiti dozu lenalidomida (vidjeti dio 4.2).

U slučaju neutropenije, potrebno je razmotriti primjenu čimbenika rasta u zbrinjavanju bolesnika. Bolesnicima treba savjetovati da što prije prijave febrilne epizode. Bolesnicima i liječnicima savjetuje se da obrate pozornost na znakove i simptome krvarenja, uključujući petehije i epistaksu, posebice u bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji mogu povećati sklonost krvarenju (vidjeti dio 4.8 Hemoragijski poremećaji).

Potreban je oprez kod istodobne primjene lenalidomida s drugim mijelosupresivnim lijekovima.

· Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih stanica liječeni terapijom održavanja lenalidomidom

Nuspojave od CALGB 100104 obuhvaćale su događaje nakon visoke doze melfalana (engl. high-dose melphalan, HDM) i ASCT-a (HDM/ACST) kao i događaje iz razdoblja održavanja. Druga analiza identificirala je događaje koji su nastali nakon početka terapije održavanja. U IFM 2005-02 nuspojave su bile samo iz razdoblja održavanja liječenja.

Sveukupno, neutropenija 4. stupnja zabilježena je većom učestalošću u skupinama na terapiji održavanja lenalidomidom u usporedbi sa skupinama na terapiji održavanja placebom u 2 ispitivanja koja su procjenjivala održavanje lenalidomidom u bolesnika s NDMM-om koji su podvrgnuti ASCT-u (32,1% naspram 26,7% [16,1% naspram 1,8% nakon početka terapije održavanja] u ispitivanju CALGB 100104 te 16,4% naspram 0,7% u ispitivanju IFM 2005-02). Neutropenija kao štetan događaj nastao tijekom liječenja dovela je do prestanka primjene lenalidomida u 2,2% bolesnika u ispitivanju CALGB 100104 te 2,4% bolesnika u ispitivanju IFM 2005-02. Febrilna neutropenija 4. stupnja zabilježena je sličnom učestalošću u skupinama na terapiji održavanja lenalidomidom u usporedbi sa skupinama na terapiji održavanja placebom u oba ispitivanja (0,4% naspram 0,5% [0,4% naspram 0,5% nakon početka terapije održavanja] u ispitivanju CALGB 100104 te 0,3% naspram 0% u ispitivanju IFM 2005-02).

Bolesnike treba savjetovati da brzo prijave febrilne epizode, možda će biti potreban prekid liječenja i/ili smanjenje doze (vidjeti dio 4.2).

Trombocitopenija 3. ili 4. stupnja zabilježena je većom učestalošću u skupinama na terapiji održavanja lenalidomidom u usporedbi sa skupinama na terapiji održavanja placebom u ispitivanjima koja su procjenjivala održavanje lenalidomidom u bolesnika s NDMM-om koji su podvrgnuti ASCT-u (37,5% naspram 30,3% [17,9% naspram 4,1% nakon početka terapije održavanja] u ispitivanju CALGB 100104 te 13,0% naspram 2,9% u ispitivanju IFM 2005-02). Bolesnicima i liječnicima se savjetuje da obrate pozornost na pojavu znakova i simptoma krvarenja, uključujući petehije i epistakse, a posebice u bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji mogu povećati sklonost krvarenju (vidjeti dio 4.8, Hemoragijski poremećaji).

· Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji nisu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom

Neutropenija 4. stupnja opažena je s manjom učestalošću u skupini koja je primala lenalidomid u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom (RVd) nego u skupini koja je primala Rd terapiju kao komparator (lenalidomid u kombinaciji s deksametazonom) (2,7% naspram 5,9%) u ispitivanju SWOG S0777. Febrilna neutropenija 4. stupnja zabilježena je sa sličnom učestalošću u skupini RVd i skupini Rd (0,0% naspram 0,4%). Bolesnicima treba savjetovati da odmah prijave febrilne epizode; možda će biti potrebno prekinuti liječenje i/ili smanjiti dozu (vidjeti dio 4.2).

Trombocitopenija 3. ili 4. stupnja opažena je s većom učestalošću u skupini RVd nego u skupini koja je primala Rd terapiju kao komparator (17,2% naspram 9,4%).

· Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji nisu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji s niskom dozom deksametazona

Neutropenija 4. stupnja opažena je u manjem postotku u skupini koja je primala lenalidomid u kombinaciji s deksametazonom (Rd) nego u skupini koja je primala komparator (8,5% za Rd [kontinuirano liječenje] i Rd18 [liječenje tijekom 18 ciklusa od četiri tjedna], u usporedbi s 15% u skupini koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, vidjeti dio 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stupnja podudarale su se sa skupinom koja je primala komparator (0,6% u skupini koja je primala Rd i Rd18 lenalidomid/deksametazon, u usporedbi s 0,7% u skupini koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, vidjeti dio 4.8).

Trombocitopenija 3. ili 4. stupnja opažena je u manjem postotku u skupinama koje su primale Rd i Rd18 nego u skupini koja je primala komparator (8,1% naspram 11,1%).

· Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji nisu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom

Kombinacija lenalidomida s melfalanom i prednizonom u kliničkim ispitivanjima bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom povezana je s većom incidencijom neutropenije 4. stupnja (34,1% u skupini bolesnika liječenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom, iza čega je slijedio lenalidomid [MPR+R] i bolesnika liječenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom iza čega je slijedio placebo [MPR+p] u usporedbi sa 7,8% bolesnika liječenih MPp+p; vidjeti dio 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stupnja rijetko su opažene (1,7% u bolesnika liječenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u usporedbi s 0,0% u bolesnika liječenih s MPp+p; vidjeti dio 4.8).

Kombinacija lenalidomida s melfalanom i prednizonom u bolesnika s multiplim mijelomom povezana je s većom incidencijom trombocitopenije 3. stupnja i 4. stupnja (40,4% u bolesnika liječenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u usporedbi s 13,7% u bolesnika liječenih s MPp+p; vidjeti dio 4.8).

· Multipli mijelom: bolesnici uz najmanje jednu prethodnu terapiju

Kombinacija lenalidomida s deksametazonom u bolesnika s multiplim mijelomom i najmanje jednom prethodnom terapijom povezana je s višom incidencijom neutropenije 4. stupnja (5,1% u bolesnika liječenih lenalidomidom/deksametazonom u usporedbi s 0,6% bolesnika koji su primali placebo/deksametazon; vidjeti dio 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stupnja primijećene su rijetko (0,6% u bolesnika liječenih lenalidomidom/deksametazonom u usporedbi s 0,0% u bolesnika koji su primali placebo/deksametazon; vidjeti dio 4.8).

Kombinacija lenalidomida s deksametazonom u bolesnika s multiplim mijelomom povezana je s višom incidencijom trombocitopenije 3. i 4. stupnja (9,9%, odnosno 1,4% u bolesnika liječenih lenalidomidom/deksametazonom u usporedbi s 2,3% i 0,0% u bolesnika koji su primali placebo/deksametazon; vidjeti dio 4.8).

· Mijelodisplastični sindromi

Liječenje lenalidomidom u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromom povezano je s višom incidencijom i 4. stupnja neutropenije i trombocitopenije, u usporedbi s bolesnicima koji primaju placebo (vidjeti dio 4.8).

· Limfom plaštenih stanica

Liječenje lenalidomidom u bolesnika s limfomom plaštenih stanica povezano je s višom incidencijom neutropenije 3. i 4. stupnja u usporedbi s bolesnicima kontrolne skupine (vidjeti dio 4.8).

· Folikularni limfom

Kombinacija lenalidomida s rituksimabom u bolesnika s folikularnim limfomom povezana je s višom incidencijom neutropenije 3. ili 4. stupnja nego što je to u bolesnika iz skupine koja je primala placebo/rituksimab. Febrilna neutropenija i trombocitopenija 3. ili 4. stupnja češće su opažene u skupini koja je primala lenalidomid/rituksimab (vidjeti dio 4.8).

Poremećaji funkcije štitne žlijezde

Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma. Prije početka liječenja preporučuje se optimalna kontrola pridruženih bolesti koje utječu na funkciju štitne žlijezde. Preporučuje se funkciju štitne žlijezde provjeriti na početku te nadzirati tijekom liječenja.

Periferna neuropatija

Lenalidomid je strukturno srodan talidomidu za koji se zna da uzrokuje tešku perifernu neuropatiju. Nije opažen porast u broju perifernih neuropatija kada se u liječenju novodijagnosticiranog multiplog mijeloma lenalidomid primjenjivao u kombinaciji s deksametazonom, ili melfalanom i prednizonom, kao monoterapija, ili kod dugotrajne primjene lenalidomida.

Kombinacija lenalidomida s intravenski primjenjivanim bortezomibom i deksametazonom u bolesnika s multiplim mijelomom povezana je s većom učestalošću periferne neuropatije. Učestalost je bila manja kada se bortezomib primjenjivao supkutano. Za dodatne informacije vidjeti dio 4.8 i sažetak opisa svojstava lijeka za bortezomib.

Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora

S obzirom na to da lenalidomid iskazuje antineoplastičnu aktivnost, mogu se pojaviti komplikacije sindroma lize tumora. Prijavljeni su slučajevi sindroma lize tumora i reakcija razbuktavanja tumora, uključujući smrtne slučajeve (vidjeti dio 4.8). Rizik od sindroma lize tumora i reakcije razbuktavanja tumora postoji u onih bolesnika koji imaju veliko opterećenje tumorskom masom prije liječenja. Kada se tim bolesnicima uvodi liječenje lenalidomidom, potrebno je postupati oprezno. Te bolesnike treba pomno nadzirati, osobito tijekom prvog ciklusa liječenja ili povišenja doze, te poduzimati odgovarajuće mjere opreza.

· Limfom plaštenih stanica

Preporučuje se pažljivi nadzor i procjena reakcije razbuktavanja tumora. Rizik od reakcije razbuktavanja tumora može postojati u bolesnika s visokim međunarodnim prognostičkim indeksom za limfom plaštenih stanica (engl. Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index, MIPI) u trenutku postavljanja dijagnoze ili s velikom tumorskom masom (najmanje jedna lezija ≥ 7 cm u najduljem promjeru) na početku. Reakcija razbuktavanja tumora može oponašati napredovanje bolesti. U ispitivanjima MCL-002 i MCL-001, u bolesnika s reakcijom razbuktavanja tumora 1. i 2. stupnja, simptomi te reakcije liječeni su kortikosteroidima, NSAIL-ovima i/ili opioidnim analgeticima. Odluku o poduzimanju terapijskih mjera za liječenje reakcije razbuktavanja tumora treba donijeti nakon pažljive kliničke procjene svakog pojedinog bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

· Folikularni limfom

Preporučuje se pažljivi nadzor i procjena reakcije razbuktavanja tumora. Razbuktavanje tumora može oponašati napredovanje bolesti. U bolesnika s reakcijom razbuktavanja tumora 1. i 2. stupnja, simptomi reakcije razbuktavanja tumora liječeni su kortikosteroidima, NSAIL-ovima i/ili opioidnim analgeticima. Odluku o poduzimanju terapijskih mjera za liječenje reakcije razbuktavanja tumora treba donijeti nakon pažljive kliničke procjene svakog pojedinog bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Preporučuje se pažljivi nadzor i procjena reakcije razbuktavanja tumora. Bolesnici moraju biti dobro hidrirani i primati profilaksu protiv sindroma lize tumora, uz provođenje biokemijskih laboratorijskih pretraga jednom tjedno tijekom prvog ciklusa ili dulje, kako je klinički indicirano (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Opterećenje tumorskom masom

· Limfom plaštenih stanica

Lenalidomid se ne preporučuje za liječenje bolesnika s velikim opterećenjem tumorskom masom ako postoje druge mogućnosti liječenja.

Preuranjena smrt

U ispitivanju MCL-002 zabilježeno je sveukupno vidljivo povećanje broja preuranjenih smrti (unutar 20 tjedana). Bolesnici s velikim opterećenjem tumorskom masom na početku, pod povećanim su rizikom od preuranjene smrti; 16/81 (20%) preuranjenih smrtnih slučajeva bilo je u skupini koja je primala lenalidomid, a 2/28 (7%) preuranjenih smrtnih slučajeva u kontrolnoj skupini. Unutar 52 tjedna te brojke iznosile su 32/81 (40%) odnosno 6/28 (21%) (vidjeti dio 5.1).

Štetni događaji

U ispitivanju MCL-002, tijekom 1. ciklusa liječenja obustavljena je terapija za 11/81 (14%) bolesnika s velikim opterećenjem tumorskom masom u skupini koja je primala lenalidomid naspram 1/28 (4%) u kontrolnoj skupini. Glavni razlog te obustave liječenja u bolesnika s velikim opterećenjem tumorskom masom tijekom 1. ciklusa u skupini liječenoj lenalidomidom bili su štetni događaji; 7/11 (64%).

Stoga bolesnike s velikim opterećenjem tumorskom masom treba pažljivo pratiti zbog mogućih nuspojava (vidjeti dio 4.8) uključujući znakove reakcije razbuktavanja tumora. Za prilagodbe doze kod reakcije razbuktavanja tumora vidjeti dio 4.2. Veliko opterećenje tumorskom masom definirano je kao najmanje jedna lezija s ≥ 5 cm u promjeru ili 3 lezije ≥ 3 cm.

Alergijske reakcije i teške kožne reakcije

U bolesnika liječenih lenalidomidom prijavljeni su slučajevi alergijskih reakcija koje obuhvaćaju angioedem, anafilaktičku reakciju i teške kožne reakcije, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (vidjeti dio 4.8). Liječnici koji propisuju lijek moraju upozoriti bolesnike na znakove i simptome tih reakcija i uputiti ih da odmah potraže medicinsku pomoć ako razviju te simptome. Primjenu lenalidomida treba prekinuti u slučaju angioedema, anafilaktičke reakcije, eksfolijativnog ili buloznog osipa ili sumnje na Stevens-Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu ili reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima i više se ne smije uvoditi nakon prekida zbog tih reakcija. Prekid ili obustavu liječenja lenalidomidom treba razmotriti u slučaju drugih oblika kožnih reakcija, ovisno o njihovoj težini. Bolesnike koji su imali prethodne alergijske reakcije za vrijeme liječenja talidomidom treba pomno nadzirati jer je u literaturi zabilježena moguća križna reakcija između lenalidomida i talidomida. Bolesnici s anamnezom teškog osipa koji je povezan s liječenjem talidomidom ne smiju primati lenalidomid.

Druge primarne zloćudne bolesti

Porast drugih primarnih zloćudnih bolesti primijećen je u kliničkim ispitivanjima prethodno liječenih bolesnika s mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon (3,98 na 100 osoba-godina) u usporedbi s kontrolnim skupinama (1,38 na 100 osoba-godina). Neinvazivne druge primarne zloćudnne bolesti uključuju rak bazalnih ili pločastih stanica kože. Većina invazivnih drugih primarnih zloćudnih bolesti bili su zloćudni solidni tumori.

U kliničkim ispitivanjima bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom koji nisu prikladni za transplantaciju, opažena stopa incidencije drugih primarnih hematoloških zloćudnih bolesti (slučajevi akutne mijeloične leukemije (AML), mijelodisplastičnog sindroma (MDS)) bila je 4,9 puta veća u bolesnika koji su primali lenalidomid u kombinaciji s melfalanom i prednizonom do napredovanja bolesti (1,75 na 100 osoba-godina) u usporedbi s onima koji su primali melfalan u kombinaciji s prednizonom (0,36 na 100 osoba-godina).

Porast stope incidencije od 2,12 puta za solidne tumore kao druge primarne zloćudne bolesti, opažen je u bolesnika koji su primali lenalidomid (9 ciklusa) u kombinaciji s melfalanom i prednizonom (1,57 na 100 osoba-godina) u usporedbi s onima koji su primali melfalan u kombinaciji s prednizonom (0,74 na 100 osoba-godina).

U bolesnika koji su primali lenalidomid u kombinaciji s deksametazonom do napredovanja bolesti ili tijekom 18 mjeseci, stopa incidencije drugih primarnih hematoloških zloćudnih bolesti (0,16 na

100 osoba-godina) nije bila povećana u usporedbi s talidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom (0,79 na 100 osoba-godina).

U bolesnika koji su primali lenalidomid u kombinaciji s deksametazonom do napredovanja bolesti ili tijekom 18 mjeseci (1,58 na 100 osoba-godina), opažen je porast stope incidencije solidnih tumora kao drugih primarnih zloćudnih bolesti od 1,3 puta u usporedbi s talidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom (1,19 na 100 osoba-godina).

U bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom koji su primali lenalidomid u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom, stopa incidencije hematoloških drugih primarnih zloćudnih bolesti bila je 0,00 – 0,16 na 100 osoba-godina, a stopa incidencije solidnih tumora kao drugih primarnih zloćudnih bolesti 0,21 – 1,04 na 100 osoba-godina.

Povećan rizik drugih primarnih malignih bolesti povezanih s lenalidomidom relevantan je također u kontekstu NDMM-a nakon transplantacije matičnih stanica. Iako taj rizik nije još potpuno definiran, potrebno ga je uzeti u obzir prilikom razmatranja primjene i same primjene lijeka Lenalidomide Mylan u takvim okolnostima.

Stopa incidencije hematoloških zloćudnih bolesti, prvenstveno AML, MDS i malignih bolesti B-stanica (uključujući Hodgkinov limfom), bila je 1,31 na 100 osoba-godina za skupinu na lenalidomidu i 0,58 na 100 osoba-godina za skupinu na placebu (1,02 na 100 osoba-godina za bolesnike izložene lenalidomidu nakon transplantacije autolognih matičnih stanica i 0,60 na 100 osoba-godina za bolesnike koji nisu izlagani lenalidomidu nakon transplantacije autolognih matičnih stanica). Stopa incidencije solidnih tumora kao druge primarne maligne bolesti bila je 1,36 na 100 osoba-godina za skupine na lenalidomidu i 1,05 na 100 osoba-godina za skupine na placebu (1,26 na 100 osoba-godina za bolesnike izložene lenalidomidu nakon transplantacije autolognih matičnih stanica i 0,60 na 100 osoba-godina za bolesnike koji nisu izlagani lenalidomidu nakon transplantacije autolognih matičnih stanica).

Rizik od pojave drugih primarnih hematoloških zloćudnih bolesti mora se uzeti u obzir prije početka liječenja lenalidomidom, bilo u kombinaciji s melfalanom ili neposredno nakon visoke doze melfalana i transplantacije autolognih matičnih stanica. Liječnici trebaju pažljivo procijeniti bolesnike prije i tijekom liječenja uporabom standardnih testova probira na pojavu drugih primarnih zloćudnih bolesti i započeti liječenje prema potrebi.

Napredovanje bolesti u akutnu mijeloičnu leukemiju kod mijelodisplastičnog sindroma niskog i srednjeg -1 rizika

· Kariotip

Početne varijable koje uključuju kompleksnu citogenetiku povezane su s napredovanjem bolesti u AML u bolesnika koji su ovisni o transfuzijama i imaju prisutnu deleciju 5q. U kombiniranoj analizi dvaju kliničkih ispitivanja lenalidomida u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima niskog i srednjeg-1 rizika, ispitanici s kompleksnom citogenetikom imali su najviše procijenjen 2-godišnji kumulativni rizik od napredovanja bolesti u AML (38,6%). Procijenjena 2-godišnja stopa napredovanja bolesti u AML u bolesnika s izoliranom prisutnom delecijom 5q iznosila je 13,8% u usporedbi sa 17,3% u bolesnika s delecijom 5q i jednom dodatnom citogenetskom anomalijom.

Posljedično tomu, omjer koristi/rizika lenalidomida kada je mijelodisplastični sindrom povezan s delecijom 5q i kompleksnom citogenetikom nije poznat.

· Status TP53

Mutacija TP53 prisutna je u 20 do 25% bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima niskog rizika i delecijom 5q te se povezuje s povećanim rizikom od napredovanja bolesti u akutnu mijeloičnu leukemiju. U post-hoc analizi kliničkog ispitivanja lenalidomida u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima niskog i srednjeg-1 rizika (MDS-004), procijenjena 2-godišnja stopa napredovanja u AML iznosila je 27,5% u bolesnika s pozitivnim IHC-p53 (1% granične vrijednosti snažne nuklearne

obojenosti primjenom imunološko-histokemijske procjene proteina p53 kao zamjena za status mutacije TP53) i 3,6% u bolesnika s negativnim IHC-p53 (p = 0,0038) (vidjeti dio 4.8).

Napredovanje bolesti u druge zloćudne bolesti kod limfoma plaštenih stanica

Kod limfoma plaštenih stanica, prepoznati su rizici za AML, zloćudne bolesti B-stanica te nemelanomskeoblike raka kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC).

Druge primarne zloćudne bolesti kod folikularnog limfoma

U ispitivanju relapsnog/refraktornog indolentnog ne-Hodginovog limfoma (iNHL), u koje su bili uključeni bolesnici s relapsnim/refraktornim folikularnim limfomom, nije opažen povećan rizik od drugih primarnih zloćudnih bolesti u skupini koja je primala lenalidomid/rituksimab u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo/rituksimab. Incidencije AML-a kao druge primarne hematološke zloćudne bolesti bila je 0,29 na 100 osoba-godina u skupini koja je primala lenalidomid/rituksimab u usporedbi s 0,29 na 100 osoba-godina u bolesnika koji su primali placebo/rituksimab. Stopa incidencije hematoloških tumora plus solidni tumori kao druge primarne zloćudne bolesti (osim nemelanomskih oblika raka kože) bila je 0,87 na 100 osoba-godina u skupini koja je primala lenalidomid/rituksimab u usporedbi s 1,17 na 100 osoba-godina u skupini koja je primala placebo/rituksimab s medijanom praćenja od 30,59 mjeseci (raspon od 0,6 do 50,9 mjeseci).

Nemelanomski oblici raka kože prepoznati su rizici, a obuhvaćaju karcinome pločastih stanica ili karcinome bazalnih stanica kože.

Bolesnike je potrebno pratiti zbog moguće pojave druge primarne zloćudne bolesti. Kada se odlučuje o liječenju lenalidomidom, potrebno je uzeti u obzir moguću korist lenalidomida za bolesnika i rizik od druge primarne zloćudne bolesti.

Poremećaji funkcije jetre

Zatajenje jetre, uključujući smrtne slučajeve, prijavljeno je u bolesnika liječenih lenalidomidom u kombiniranoj terapiji: prijavljeno je akutno zatajenje jetre, toksični hepatitis, citolitički hepatitis, kolestatski hepatitis i mješoviti citolitički/kolestatski hepatitis. Mehanizam teške jatrogene hepatotoksičnosti ostaje nepoznat, iako u nekim slučajevima prethodno postojeća virusna bolest jetre, povišene početne razine jetrenih enzima i moguće liječenje antibioticima mogu biti čimbenici rizika.

Često su prijavljeni abnormalni rezultati testova funkcije jetre, a općenito su bili asimptomatski i reverzibilni nakon prekida liječenja. Nakon povratka parametara na početne vrijednosti može se razmišljati o liječenju nižom dozom.

Lenalidomid se izlučuje putem bubrega. Važno je prilagoditi dozu bolesnicima s oštećenjem funkcije bubrega kako bi se izbjegle plazmatske razine koje mogu povećati rizik od pojačanih hematoloških nuspojava ili hepatotoksičnosti. Preporučuje se nadzor jetrene funkcije, posebice u slučaju prošle ili istodobne virusne infekcije jetre ili kada se lenalidomid kombinira s lijekovima za koje je utvrđeno da su povezani s disfunkcijom jetre.

Infekcija uz prisutnu neutropeniju ili bez nje

Bolesnici s multiplim mijelomom skloni su razvoju infekcija uključujući pneumoniju. Viša stopa infekcija opažena je uz lenalidomid u kombinaciji s deksametazonom nego uz MPT (melfalan, prednizon i talidomid) u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom koji nisu prikladni za transplantaciju, te uz održavanje lenalidomidom u usporedbi s placebom u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih stanica. Infekcije ≥ 3. stupnja događale su se u prisutnosti neutropenije u manje od jedne trećine bolesnika. Bolesnike s poznatim čimbenicima rizika za infekcije treba pomno pratiti. Svim bolesnicima treba savjetovati da na prvi znak infekcije (npr. kašalj, vrućica itd.) što prije potraže medicinsku pomoć čime će omogućiti da se ranim zbrinjavanjem umanji težina.

Reaktivacije virusa

U bolesnika koji su primali lenalidomid zabilježeni su slučajevi reaktivacije virusa, uključujući ozbiljne slučajeve reaktivacije virusa herpes zostera ili hepatitisa B (HBV).

Neki od tih slučajeva reaktivacije virusa imali su smrtni ishod.

Neki slučajevi reaktivacije herpes zostera rezultirali su diseminiranim herpes zosterom, herpes zoster meningitisom ili oftalmičkim herpes zosterom, što je zahtijevalo privremeni ili trajni prekid liječenja lenalidomidom i odgovarajuće liječenje protiv virusa.

Reaktivacija hepatitisa B rijetko je zabilježena u bolesnika koji su primali lenalidomid, a prethodno su bili zaraženi virusom hepatitisa B. U nekim od tih slučajeva bolest je napredovala do akutnog zatajenja jetre, što je za posljedicu imalo prekid primjene lenalidomida i odgovarajuće liječenje protiv virusa. Status s obzirom na virus hepatitisa B treba ustanoviti prije započinjanja liječenja lenalidomidom. Bolesnicima za koje se testom ustanovi da su pozitivni na infekciju HBV-om, preporučuje se da se posavjetuju s liječnikom specijalistom za liječenje hepatitisa B. Potreban je oprez kada se lenalidomid primjenjuje u bolesnika koji su prethodno bili zaraženi HBV-om, uključujući bolesnike koji su anti-HBc pozitivni (engl. hepatitis B virus core antigen, anti-HBc) ali HBsAg negativni (engl. hepatitis B surface antigen, HBsAg). Te bolesnike treba tijekom cijele terapije pomno pratiti zbog znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Pri primjeni lenalidomida prijavljeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. Slučajevi PML-a zabilježeni su nekoliko mjeseci do nekoliko godina nakon početka liječenja lenalidomidom. Ti su slučajevi obično prijavljeni u bolesnika koji istodobno uzimaju deksametazon ili koji su prethodno liječeni drugom imunosupresivnom kemoterapijom. Liječnici trebaju pratiti bolesnike u redovitim intervalima i trebaju uzeti u obzir PML u diferencijalnoj dijagnozi u bolesnika s novim ili pogoršavajućim neurološkim simptomima, kognitivnim ili bihevioralnim znakovima ili simptomima. Bolesnicima također treba savjetovati da obavijeste svoje partnere ili njegovatelje o liječenju jer oni mogu primijetiti simptome kojih bolesnik nije svjestan.

Dijagnostička obrada za utvrđivanje PML-a treba se temeljiti na neurološkom pregledu, magnetskoj rezonanciji mozga, analizi cerebrospinalnog likvora na DNK virusa JC (JCV) metodom lančane reakcije polimerazom (PCR) ili biopsijom mozga s testiranjem na JCV. Negativni rezultat metode PCR za JCV ne isključuje PML. Ako se ne postavi druga dijagnoza, potrebno je daljnje praćenje i procjenjivanje bolesnika.

Ako se sumnja na PML, daljnje doziranje mora se obustaviti do isključenja PML-a. Ako je PML potvrđen, primjena lenalidomida mora se trajno prekinuti.

Bolesnici s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom

Viša stopa nepodnošenja (nuspojave 3. ili 4. stupnja, ozbiljne nuspojave, obustava liječenja) opažena je u bolesnika u dobi > 75 godina, ISS stupanj III, ECOG PS ≥ 2 ili CLcr < 60 mL/min kada se lenalidomid davao u kombinaciji. Bolesnicima se mora pažljivo procijeniti sposobnost podnošenja lenalidomida davanog u kombinaciji, vodeći računa o dobi i o vrijednostima ISS stupanj III, ECOG PS ≥ 2 ili CLcr < 60 mL/min (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Katarakta

Veća učestalost katarakte zabilježena je u bolesnika koji su primali lenalidomid u kombinaciji s deksametazonom, osobito na dulje vrijeme. Preporučuje se redovito praćenje vida.

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.

Eritropoetske lijekove ili druge lijekove koji mogu povećati rizik od tromboze, poput hormonskog nadomjesnog liječenja, treba upotrebljavati oprezno u bolesnika s multiplim mijelomom koji primaju lenalidomid s deksametazonom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Oralni kontraceptivi

Nije provedeno ispitivanje interakcija s oralnim kontraceptivima. Lenalidomid nije induktor enzima. U jednom in vitro ispitivanju s ljudskim hepatocitima, lenalidomid testiran u različitim koncentracijama nije inducirao CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Stoga se indukcija koja dovodi do smanjene djelotvornosti lijekova, uključujući i hormonske kontraceptive, ne očekuje kod primjene samog lenalidomida. Međutim, poznato je da je deksametazon slabi do umjereni induktor CYP3A4 te je vjerojatno da će također utjecati na druge enzime, kao i transportere. Ne može se isključiti da će djelotvornost oralnih kontraceptiva možda biti smanjena tijekom liječenja. Moraju se poduzeti učinkovite mjere kako bi se izbjegla trudnoća (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

Varfarin

Istodobna primjena ponovljenih doza od 10 mg lenalidomida nije imala učinka na farmakokinetiku pojedinačne doze R- i S- varfarina. Istodobna primjena pojedinačne doze od 25 mg varfarina nije imala učinka na farmakokinetiku lenalidomida. Međutim, nije poznato postoji li interakcija tijekom kliničke primjene (istodobno liječenje s deksametazonom). Deksametazon je slabi do umjereni induktor enzima i njegov učinak na varfarin nije poznat. Tijekom liječenja preporučuje se pomno praćenje koncentracije varfarina.

Digoksin

Istodobna primjena s lenalidomidom u dozi od 10 mg jednom dnevno povećala je plazmatsku izloženost digoksinu (0,5 mg, pojedinačna doza) za 14% uz interval pouzdanosti od 90%

[0,52%-28,2%]. Nije poznato hoće li učinak biti različit u kliničkoj primjeni (veće doze lenalidomida i istodobno liječenje s deksametazonom). Stoga se preporučuje nadzor koncentracije digoksina tijekom liječenja lenalidomidom.

Statini

Postoji povećan rizik od rabdomiolize kada se statini primjenjuju s lenalidomidom, koji može biti jednostavno aditivan. Bolesnike se mora intenzivno klinički i laboratorijski nadzirati, osobito tijekom prvih tjedana liječenja.

Deksametazon

stodobna primjena pojedinačne doze ili ponovljenih doza deksametazona (40 mg jednom dnevno) nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku ponovljenih doza lenalidomida (25 mg jednom dnevno).

Interakcije s inhibitorima P-glikoproteina (P-gp)

In vitro, lenalidomid je supstrat P-gp-a, ali nije inhibitor P-gp-a. Istodobna primjena ponovljenih doza jakog inhibitora P-gp-a kinidina (600 mg, dvaput dnevno) ili umjerenog inhibitora/supstrata P-gp-a temsirolimusa (25 mg) nema klinički značajan učinak na farmakokinetiku lenalidomida (25 mg). Istodobna primjena lenalidomida (25 mg) ne mijenja farmakokinetiku temsirolimusa.

Zbog teratogenog potencijala, lenalidomid se mora propisivati u okviru Programa prevencije trudnoće (vidjeti dio 4.4), osim ako postoji pouzdan dokaz da bolesnica nije u reproduktivnoj dobi.

Žene u reproduktivnoj dobi / Kontracepcija u muškaraca i žena

Žene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu metodu kontracepcije. Ako žena liječena lenalidomidom zatrudni, liječenje se mora prekinuti i bolesnicu uputiti liječniku specijaliziranom ili iskusnom u teratologiji na pregled i savjetovanje. Ako partnerica muškarca koji uzima lenalidomid

zatrudni, preporučuje se uputiti je liječniku specijaliziranom ili iskusnom u teratologiji na pregled i savjetovanje.

Lenalidomid je prisutan u ljudskoj spermi u iznimno niskim koncentracijama tijekom liječenja te se ne može detektirati u ljudskoj spermi 3 dana nakon prekida uzimanja tvari kod zdravih ispitanika (vidjeti dio 5.2). Kao mjera opreza te imajući u vidu posebne populacije s produljenim vremenom eliminacije poput bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, svi muški bolesnici koji uzimaju lenalidomid trebaju upotrebljavati prezervative tijekom trajanja liječenja, za vrijeme prekida liječenja i tjedan dana nakon završetka liječenja ako im je partnerica trudna ili u reproduktivnoj dobi te ne primjenjuje kontracepciju.

Trudnoća

Lenalidomid je strukturno srodan talidomidu. Talidomid je poznata humana teratogena djelatna tvar koja uzrokuje teške životno ugrožavajuće prirođene anomalije.

Lenalidomid je u majmuna prouzročio malformacije slične onima opisanim s talidomidom (vidjeti dio 5.3). Stoga je teratogeni učinak lenalidomida očekivan i lenalidomid je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se lenalidomid u majčino mlijeko. Stoga dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lenalidomidom.

Plodnost

Ispitivanje utjecaja lenalidomida na plodnost u štakora u dozama do 500 mg/kg (približno 200 puta većim od doza za čovjeka od 25 mg, odnosno do 500 puta većim od doza za čovjeka od 10 mg, na osnovi površine tijela) nisu pokazala štetne učinke na plodnost te parentalnu toksičnost.

Lenalidomid malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Umor, omaglica, somnolencija, vrtoglavica i zamagljen vid prijavljeni su kod uporabe lenalidomida. Stoga se preporučuje oprez prilikom upravljanja vozilima ili strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih stanica liječeni terapijom održavanja lenalidomidom

Primijenjen je konzervativni pristup za određivanje nuspojava iz CALGB 100104. Nuspojave opisane u tablici 1 obuhvaćale su događaje nakon HDM/ACST-a kao i događaje iz razdoblja održavanja. Druga analiza koja je identificirala događaje koji su nastali nakon početka terapije održavanja ukazuje da učestalosti opisane u tablici 1 mogu biti više od stvarno opaženih u razdoblju terapije održavanja. U IFM 2005-02 nuspojave su bile samo iz razdoblja terapije održavanja.

Ozbiljne nuspojave opažene češće (≥ 5%) za lenalidomid u terapiji održavanja nego za placebo bile su sljedeće:

· pneumonija (10,6% kombinirano) iz IFM 2005-02

· infekcija pluća (9,4% [9,4% nakon početka terapije održavanja]) iz CALGB 100104

U ispitivanju IFM 2005-02, nuspojave opažene češće uz terapiju održavanja lenalidomidom nego placebom bile su: neutropenija (60,8%), bronhitis (47,4%), proljev (38,9%), nazofaringitis (34,8%), mišićni spazam (33,4%), leukopenija (31,7%), astenija (29,7%), kašalj (27,3%), trombocitopenija (23,5%), gastroenteritis (22,5%) i pireksija (20,5%).

U ispitivanju CALGB 100104, nuspojave opažene češće uz terapiju održavanja lenalidomidom nego placebom bile su neutropenija (79,0% [71,9% nakon početka terapije održavanja]), trombocitopenija (72,3% [61,6%]), proljev (54,5% [46,4%]), osip (31,7% [25,0%]), infekcija gornjih dišnih puteva (26,8% [26,8%]), umor (22,8% [17,9%]), leukopenija (22,8% [18,8%]) i anemija (21,0% [13,8%]).

Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji nisu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom

U ispitivanju SWOG S0777 ozbiljne nuspojave opažene češće (≥ 5%) uz terapiju lenalidomidom u kombinaciji s intravenski primjenjivanim bortezomibom i deksametazonom nego s lenalidomidom u kombinaciji s deksametazonom bile su:

· hipotenzija (6,5%), infekcija pluća (5,7%), dehidracija (5,0%).

Nuspojave opažene češće uz terapiju lenalidomidom u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom nego s lenalidomidom u kombinaciji s deksametazonom bile su: umor (73,7%), periferna neuropatija (71,8%), trombocitopenija (57,6%), konstipacija (56,1%), hipokalcijemija (50,0%).

Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji nisu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji s niskom dozom deksametazona

Ozbiljne nuspojave opažene češće (≥ 5%) za lenalidomid u kombinaciji s niskom dozom deksametazona (Rd i Rd18) nego za melfalan, prednizon i talidomid (MPT) bile su:

· pneumonija (9,8%)

· zatajenje bubrega (uključujući akutno zatajenje) (6,3%).

Nuspojave opažene češće uz Rd ili Rd18 nego uz MPT bile su: proljev (45,5%), umor (32,8%), bol u leđima (32,0%), astenija (28,2%), nesanica (27,6%), osip (24,3%), smanjeni apetit (23,1%), kašalj (22,7%), pireksija (21,4%) i mišićni spazam (20,5%).

Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji nisu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom

Ozbiljne nuspojave opažene su češće (≥ 5%) uz melfalan, prednizon i lenalidomid nakon čega je slijedila terapija održavanja lenalidomidom (MPR+R) ili uz melfalan, prednizon i lenalidomid nakon čega je slijedio placebo (MPR+p), nego uz melfalan, prednizon i placebo nakon čega je slijedio placebo (MPp+p), a bile su:

· febrilna neutropenija (6,0%)

· anemija (5,3%).

Nuspojave opažene češće uz MPR+R ili MPR+p nego uz MPp+p bile su: neutropenija (83,3%), anemija (70,7%), trombocitopenija (70,0%), leukopenija (38,8%), konstipacija (34,0%), proljev (33,3%), osip (28,9%), pireksija (27,0%), periferni edem (25,0%), kašalj (24,0%), smanjeni apetit (23,7%) i astenija (22,0%).

Multipli mijelom: bolesnici s najmanje jednom prethodnom terapijom

U dva placebom kontrolirana ispitivanja faze III, 353 bolesnika s multiplim mijelomom bilo je izloženo kombinaciji lenalidomid/deksametazon, a 351 bolesnik kombinaciji placebo/deksametazon.

Najozbiljnije nuspojave, češće opažene u kombinaciji lenalidomid/deksametazon nego placebo/deksametazon, bile su:

· venska tromboembolija (duboka venska tromboza, plućna embolija) (vidjeti dio 4.4)

· neutropenija 4. stupnja (vidjeti dio 4.4).

Primijećene nuspojave, koje su se u udruženim višestrukim kliničkim ispitivanjima multiplog mijeloma (MM-009 i MM-010) češće javile s lenalidomidom i deksametazonom nego s placebom i deksametazonom, bile su: umor (43,9%), neutropenija (42,2%), konstipacija (40,5%), proljev (38,5%), grčevi u mišićima (33,4%), anemija (31,4%), trombocitopenija (21,5%) i osip (21,2%).

Mijelodisplastični sindromi

Sveukupni sigurnosni profil lenalidomida u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima temelji se na podacima za ukupno 286 bolesnika uključenih u jedno ispitivanje faze II i jedno ispitivanje faze III (vidjeti dio 5.1). U fazi II svih 148 bolesnika liječeno je lenalidomidom. Tijekom dvostruko slijepe faze ispitivanja faze III, 69 bolesnika primalo je lenalidomid 5 mg, 69 lenalidomid 10 mg a 67 bolesnika primalo je placebo.

Većina nuspojava imala je tendenciju nastupa u prvih 16 tjedana terapije lenalidomidom.

Ozbiljne nuspojave uključuju:

· vensku tromboemboliju (duboka venska tromboza, plućna embolija) (vidjeti dio 4.4)

· neutropeniju 3. ili 4. stupnja, febrilnu neutropeniju i trombocitopeniju 3. ili 4. stupnja (vidjeti dio 4.4).

U ispitivanju faze III najčešće opažene nuspojave, učestalije u skupinama koje su primale lenalidomid u usporedbi s kontrolnom skupinom, bile su: neutropenija (76,8%), trombocitopenija (46,4%), proljev (34,8%), konstipacija (19,6%), mučnina (19,6%), pruritus (25,4%), osip (18,1%), umor (18,1%) i mišićni spazam (16,7%).

Limfom plaštenih stanica

Sveukupni sigurnosni profil lenalidomida u bolesnika s limfomom plaštenih stanica temelji se na podacima za ukupno 254 bolesnika uključenih u randomizirano, kontrolirano ispitivanje faze II MCL-002 (vidjeti dio 5.1).

Osim toga, u tablici 3 prikazane su i nuspojave iz dodatnog ispitivanja MCL-001.

Ozbiljne nuspojave koje su u ispitivanju MCL-002 češće opažene (s razlikom od najmanje 2 postotna boda) u skupini liječenoj lenalidomidom u usporedbi s kontrolnom skupinom bile su:

· neutropenija (3,6%)

· plućna embolija (3,6%)

· proljev (3,6%).

Najčešće opažene nuspojave koje su se u ispitivanju MCL-002 pojavile češće u skupini koja je primala lenalidomid nego u kontrolnoj skupini bile su: neutropenija (50,9%), anemija (28,7%), proljev (22,8%), umor (21,0%), konstipacija (17,4%), pireksija (16,8%) i osip (uključujući alergijski dermatitis) (16,2%).

Tijekom 1. ciklusa liječenja obustavljena je terapija za 11/81 (14%) bolesnika s velikim opterećenjem tumorskom masom u skupini koja je primala lenalidomid naspram 1/28 (4%) u kontrolnoj skupini. Glavni razlog te obustave liječenja u bolesnika s velikim opterećenjem tumorskom masom tijekom 1. ciklusa u skupini liječenoj lenalidomidom bili su štetni događaji; 7/11 (64%).

Veliko opterećenje tumorskom masom definirano je kao najmanje jedna lezija s ≥ 5 cm u promjeru ili 3 lezije ≥ 3 cm.

Folikularni limfom

Ukupni sigurnosni profil lenalidomida u kombinaciji s rituksimabom u bolesnika s prethodno liječenim folikularnim limfomom temelji se na podacima za 294 bolesnika iz randomiziranog, kontroliranog ispitivanja faze III NHL-007. Osim toga, u tablicu 5 uključene su nuspojave zabilježene u potpornom ispitivanju NHL-008.

U ispitivanju NHL-007, najčešće opažene ozbiljne nuspojave (s razlikom od najmanje 1 postotnog boda) u skupini liječenoj kombinacijom lenalidomid/rituksimab u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo/rituksimab bile su: 2878836621156348021246211563480212468546982878836733627528788367985499287883684731864802124847318648021249437878

· febrilna neutropenija (2,7%)

· plućna embolija (2,7%)

· pneumonija (2,7%).

Nuspojave koje su u ispitivanju NHL-007 opažene češće (učestalost veća za najmanje 2%) u skupini lenalidomid/rituksimab u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo/rituksimab bile su: neutropenija (58,2%), proljev (30,8%), leukopenija (28,8%), konstipacija (21,9%), kašalj (21,9%) i umor (21,9%).

Tablični popis nuspojava

Nuspojave primijećene u bolesnika liječenih zbog multiplog mijeloma navedene su u nastavku prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost se definira kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

U tablicama u nastavku nuspojave su navedene pod odgovarajućom kategorijom prema najvećoj učestalosti opaženoj u nekom od glavnih kliničkih ispitivanja.

Sažeti tablični prikaz nuspojava za monoterapiju u bolesnika s multiplim mijelomom

Sljedeća tablica dobivena je iz podataka prikupljenih tijekom ispitivanja u kojima su bolesnici s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom i provedenom transplantacijom autolognih matičnih stanica liječeni terapijom održavanja lenalidomidom. Podaci nisu bili prilagođeni za dulje trajanje liječenja u skupinama koje su primale lenalidomid do napredovanja bolesti naspram skupina koje su primale placebo u ključnim ispitivanjima multiplog mijeloma (vidjeti dio 5.1).

Ne postoji specifično iskustvo u zbrinjavanju bolesnika u slučaju predoziranja lenalidomidom, iako su u ispitivanjima raspona doza neki bolesnici bili izloženi dozama do 150 mg, a u ispitivanjima pojedinačne doze neki bolesnici bili su izloženi dozama do 400 mg. Glavna toksičnost koja je ograničavala dozu u tim ispitivanjima bila je u osnovi hematološka. U slučaju predoziranja savjetuje se potporno liječenje.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

Farmakoterapijska skupina: drugi imunosupresivi. ATK oznaka: L04AX04.

Mehanizam djelovanja

Lenalidomid se izravno veže na cereblon, komponentu kulin-RING E3 kompleksa ubikvitin ligaze koja uključuje protein 1 (DDB1) koji se veže na oštećeno mjesto deoksiribonukleinske kiseline (DNK), kulin 4 (CUL4) i regulator kulina 1 (Roc1). U hematopoetskim stanicama lenalidomid vezivanjem za cereblon regrutira proteine supstrate Aiolos i Ikaros, limfocitne transkripcijske faktore, što vodi do njihove ubikvitinacije i naknadne degradacije, a rezultat su izravni citotoksični i imunomodulatorni učinci.

Točnije, lenalidomid inhibira proliferaciju i povećava apoptozu određenih tumora hematopoetskih stanica (uključujući tumorske plazma stanice multiplog mijeloma, tumorske stanice folikularnog limfoma te one s delecijama kromosoma 5), pojačava imunitet posredovan T-stanicama i prirodnoubilačkim (NK) stanicama te povećava broj NK stanica, T-stanica i NK T-stanica. Kod mijelodisplastičnog sindroma s del (5q), lenalidomid selektivno inhibira abnormalni klon povećanjem apoptoze stanica s delecijom (5q).

Kombinacija lenalidomida i rituksimaba povećava staničnu toksičnost ovisnu o protutijelima (engl. antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) i izravnu tumorsku apoptozu u stanicama folikularnog tumora.

Mehanizam djelovanja lenalidomida uključuje također dodatna djelovanja kao što su antiangiogena i proeritropoetska svojstva. Lenalidomid inhibira angiogenezu blokadom migracije i adhezije endotelnih stanica i stvaranja mikrocirkulacije, povećava stvaranje fetalnog hemoglobina putem CD34+ hematopoetskih matičnih stanica te inhibira stvaranje proupalnih citokina (npr. TNF-α i IL-6) u monocitima.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Sigurnost i djelotvornost lenalidomida procijenjene su u šest ispitivanja faze III kod novodijagnosticiranog multiplog mijeloma, dva ispitivanja faze III kod relapsa refraktornog multiplog mijeloma, jednom ispitivanju faze III i jednom ispitivanju faze II kod mijelodisplastičnih sindroma,

jednom ispitivanju faze II kod limfoma plaštenih stanica i jednom ispitivanju faze III te jednom ispitivanju faze IIIb kod iNHL-a, kao što je opisano u nastavku

Novodijagnosticirani multipli mijelom

· Terapija održavanja lenalidomidom u bolesnika koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih stanica

Djelotvornost i sigurnost terapije održavanja lenalidomidom procijenjene su u dva multicentrična randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze 3 s dvije paralelne skupine bolesnika: CALGB 100104 i IFM 2005-02.

CALGB 100104

Bolesnici prikladni za ispitivanje bili su oni u dobi između 18 i 70 godina s aktivnim multiplim mijelomom koji zahtijeva liječenje i bez napredovanja bolesti poslije početnog liječenja.

Unutar 90-100 dana poslije transplantacije autolognih matičnih stanica, bolesnici su randomizirani 1:1 u skupine koje su kao terapiju održavanja primale ili lenalidomid ili placebo. Doza održavanja iznosila je 10 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana ponavljajućih 28-dnevnih ciklusa (s povećanjem do 15 mg jednom dnevno nakon 3 mjeseca ako nije postojala toksičnost koja ograničava dozu), a liječenje je trajalo bez prekida sve do napredovanja bolesti.

U ispitivanju, mjera primarnog ishoda djelotvornosti bilo je preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS) od randomizacije do datuma progresije bolesti ili smrti, štogod se dogodilo prije; ispitivanje nije omogućilo ishod ukupnog preživljenja. Ukupno je randomizirano 460 bolesnika: 231 bolesnik u skupinu lenalidomida i 229 bolesnika u skupinu placeba. Demografski podaci i s bolešću povezane karakteristike bolesnika bile su uravnoteženi u obje skupine.

Otkrivena je slijepa šifra ispitivanja na preporuku Povjerenstva za praćenje podataka (engl. Data Monitoring Committee) nakon prelaženja praga za prethodno planiranu interim analizu preživljenja bez progresije bolesti. Nakon otkrivanja slijepe šifre ispitivanja, bolesnici u skupini placeba mogli su preći u skupinu lenalidomida prije napredovanja bolesti.

Rezultati preživljenja bez progresije bolesti, nakon prethodno planirane interim analize, do zaključnog datuma podataka 17. prosinca 2009. (15,5 mjeseci praćenja) pokazali su 62%-tno smanjenje rizika napredovanja bolesti ili smrti u korist lenalidomida (HR = 0,38; 95% CI 0,27; 0,54; p <0,001). Medijan ukupnog preživljenja bez progresije bolesti bio je 33,9 mjeseci (95% CI NP, NP) u skupini lenalidomida naspram 19,0 mjeseci (95% CI 16,2; 25,6) u skupini placebo.

Korist u smislu preživljenja bez progresije bolesti opažena je u podskupini bolesnika s potpunim odgovorom i u podskupini bolesnika koji nisu postigli potpuni odgovor.

Rezultati ispitivanja za koje su podaci zaključeni 1. veljače 2016., prikazani su u tablici 7.

Tablica 7: Sažeti prikaz ukupnih podataka djelotvornosti

	Lenalidomid (N = 231)	Placebo (N = 229)
PFS prema procjeni ispitivača
Medijana vremena PFS, mjeseci (95% CI)b	56,9 (41,9; 71,7)	29,4 (20,7; 35,5)
HR [95% CI]c; p-vrijednostd	0,61 (0,48; 0,76); < 0,001
PFS2e
Medijana trajanja PFS2-a, mjeseci (95% CI) b	80,2 (63,3; 101,8)	52,8 (41,3; 64,0)
HR [95% CI]c; p-vrijednostd	0,61 (0,48; 0,78); < 0,001

903732-1817751 Lenalidomid (N = 231) Placebo (N = 229) Ukupno preživljenje Medijana vremena OS, mjeseci (95% CI)b 111,0 (101,8; NP) 84,2 (71,0; 102,7) Stopa preživljenja u 8 godina, % (SE) 60,9 (3,78) 44,6 (3,98) HR [95% CI]c; p-vrijednostd 0,61 (0,46; 0,81); < 0,001 Praćenje Medijanf (min, maks), mjeseci: svi preživjeli bolesnici 81,9 (0,0; 119,8) 81,0 (4,1; 119,5) CI = interval pouzdanosti; HR = omjer hazarda; maks = maksimum; min = minimum; NP = nije procjenjivo; OS = ukupno preživljenje; PFS = preživljenje bez progresije bolesti;

a Medijan se temelji na Kaplan-Meierovoj procjeni. b 95% CI interval pouzdanosti oko medijana.

c Na temelju Coxova modela proporcionalnih hazarda kojim se uspoređuju funkcije hazarda povezane s navedenim terapijskim skupinama.

d p-vrijednost temelji se na nestratificiranom log-rang testu Kaplan-Meierove krivulje razlika između navedenih terapijskih skupina.

e Eksploratorni ishod (PFS2). Lenalidomid, koji su primili ispitanici iz skupine placeba koji su bili prešli u skupinu lenalidomida prije napredovanja bolesti, po otkrivanju slijepe šifre ispitivanja nije se smatrao terapijom druge linije.

f Medijan se odnosi na trajanje praćenja poslije transplantacije autolognih matičnih stanica u svih preživjelih ispitanika. Podaci zaključeni: 17. prosinca 2009. i 01. veljače 2016.

IFM 2005-02

Bolesnici prikladni za ispitivanje bili su oni u dobi < 65 godina u vrijeme postavljanja dijagnoze, koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih stanica i postigli barem stabilan odgovor u vrijeme hematološkog oporavka. Bolesnici su randomizirani u omjeru 1:1 u skupine u kojima su kao terapiju održavanja primali ili lenalidomid ili placebo (10 mg jednom dnevno, od 1. do 21. dana 28-dnevnog ciklusa s povećanjem do 15 mg jednom dnevno nakon 3 mjeseca ako nije postojala toksičnost koja ograničava dozu), poslije 2 ciklusa konsolidacije lenalidomida (25 mg na dan, od 1. do 21. dana 28-dnevnog ciklusa). Liječenje je trajalo bez prekida sve do napredovanja bolesti.

Primarni je ishod bio PFS, definiran kao vrijeme od randomizacije do datuma napredovanja bolesti ili smrti, štogod se dogodilo prije; ispitivanje nije omogućilo ishod ukupnog preživljenja. Ukupno je randomizirano 614 bolesnika: 307 bolesnika u skupinu lenalidomida i 307 bolesnika u skupinu placeba.

Otkrivena je slijepa šifra ispitivanja na preporuku Povjerenstva za praćenje podataka (engl. Data Monitoring Committee) nakon prelaženja praga za prethodno planiranu interim analizu preživljenja bez progresije bolesti. Nakon otkrivanja slijepe šifre ispitivanja, bolesnici u skupini placeba nisu prešli u skupinu lenalidomida prije napredovanja bolesti. Skupina lenalidomida prekinula je ispitivanje, kao proaktivna mjera sigurnosti, nakon opažanja neuravnoteženosti s obzirom na druge primarne maligne bolesti (vidjeti dio 4.4).

Rezultati PFS-a pri otkrivanju slijepe šifre ispitivanja, nakon prethodno planirane interim analize, do zaključnog datuma podataka 7. srpnja 2010. (praćenje u trajanju od 31,4 mjeseci) pokazali su smanjeni rizik od napredovanja bolesti ili smrti od 48% u korist lenalidomida (HR = 0,52; 95% CI 0,41; 0,66; p <0,001). Medijan ukupnog PFS-a bio je 40,1 mjeseci (95% CI 35,7; 42,4) u skupini lenalidomida naspram 22,8 mjeseci (95% CI 20,7; 27,4) u skupini placeba.

Korist u smislu preživljenja bez napredovanja bolesti bila je manja u podskupini bolesnika s potpunim odgovorom nego u skupini bolesnika koji nisu postigli potpuni odgovor.

Ažurirani PFS, do zaključnog datuma podataka 1. veljače 2016. (96,7 mjeseci praćenja) i dalje pokazuje prednost PFS-a: HR = 0,57 (95% CI 0,47; 0,68; p < 0,001). Medijan ukupnog PFS-a bio je 44,4 mjeseci (39,6; 52,0) u skupini lenalidomida naspram 23,8 mjeseci (95% CI 21,2; 27,3) u skupini placeba. Za PFS2, opažen HR bio je 0,80 (95% CI 0,66; 0,98; p = 0,026) za lenalidomid naspram placeba. Medijan ukupnog PFS2-a bio je 69,9 mjeseci (95% CI 58,1; 80,0) u skupini lenalidomida

naspram 58,4 mjeseci (95% CI 51,1; 65,0) u skupini placeba. Za OS, opažen HR bio je 0,90 (95% CI 0,72; 1,13; p = 0,355) za lenalidomid naspram placeba. Medijan ukupnog vremena preživljenja bio je 105,9 mjeseci (95% CI 88,8; NP) u skupini lenalidomida naspram 88,1 mjeseci (95% CI 80,7; 108,4) u skupini placeba.

· Lenalidomid u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom u bolesnika koji nisu prikladni za transplantaciju matičnih stanica

U ispitivanju SWOG S0777 procjenjivao se dodatak bortezomiba osnovnom lenalidomidu i deksametazonu kao početno liječenje, nakon čega je slijedila kontinuirana primjena Rd sve do napredovanja bolesti, u bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji ili nisu bili prikladni za transplantaciju ili su bili prikladni, ali nisu planirani za skoru transplantaciju matičnih stanica.

Bolesnici u skupini liječenoj lenalidomidom, bortezomibom i deksametazonom (RVd) primali su lenalidomid u dozi od 25 mg na dan peroralno od 1. do 14. dana, bortezomib u dozi od 1,3 mg/m2 tjelesne površine intravenski 1., 4., 8. i 11. dana i deksametazon u dozi od 20 mg na dan peroralno 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dana ponavljanih 21-dnevnih ciklusa do osam 21-dnevnih ciklusa (24 tjedna). Bolesnici u skupini liječenoj lenalidomidom i deksametazonom (Rd) primali su lenalidomid u dozi od 25 mg na dan peroralno od 1. do 21. dana i deksametazon u dozi od 40 mg na dan peroralno 1., 8., 15. i 22. dan ponavljanih 28-dnevnih ciklusa do šest 28-dnevnih ciklusa (24 tjedna). Bolesnici iz obje skupine nastavili su uzimati Rd: lenalidomid u dozi od 25 mg na dan peroralno od 1. do 21. dana i deksametazon u dozi od 40 mg na dan peroralno 1., 8., 15. i 22. dan ponavljanih 28-dnevnih ciklusa. Liječenje se trebalo nastaviti do napredovanja bolesti.

Mjera primarne djelotvornosti u ovom ispitivanju bilo je preživljenje bez progresije bolesti (PFS). Od ukupno 523 bolesnika uključena u ispitivanje, 263 bolesnika bilo je randomizirano na RVd, a

260 bolesnika na Rd. Početni demografski podaci i karakteristike u pogledu bolesti bile su dobro uravnotežene između skupina.

Prema procjeni IRAC-a (engl. Independent Response Adjudication Committee), rezultati PFS-a u vrijeme primarne analize, sa zaključnim datumom podataka od 5. studenoga 2015. (praćenje 50,6 mjeseci) pokazali su 24%-tno smanjenje rizika za napredovanje bolesti ili smrt, što je bilo u

prilog RVd-a (HR = 0,76; 95% CI 0,61; 0,94; p = 0,010). U skupini RVd medijan ukupnog PFS-a bio je 42,5 mjeseci (95% CI 34,0; 54,8) naspram 29,9 mjeseci (95% CI 25,6; 38,2) u skupini Rd. Korist je opažena bez obzira na prikladnost bolesnika za transplantaciju matičnih stanica.

Rezultati ispitivanja sa zaključnim datumom podataka od 1. prosinca 2016., pri čemu je medijan vremena praćenja svih preživjelih bolesnika bio 69,0 mjeseci, prikazani su u tablici 8. Korist u prilog RVd-a opažena je bez obzira na prikladnost bolesnika za transplantaciju matičnih stanica.

Tablica 8. Sažeti prikaz ukupnih podataka djelotvornosti

	Početno liječenje
	RVd	Rd
PFS prema procjeni IRAC-a (mjeseci)
Medijana vremena PFS-a, mjeseci (95% CI)b	41,7 (33,1; 51,5)	29,7 (24,2; 37,8)
HR [95% CI]c; p-vrijednostd	0,76 (0,62; 0,94); 0,010
Ukupno preživljenje (mjeseci)
Medijana vremena OS, mjeseci (95% CI)b	89,1 (76,1; NP)	67,2 (58,4; 90,8)
HR [95% CI]c; p-vrijednoste	0,72 (0,56; 0,94); 0,013
Odgovor – n (%)
Ukupni odgovor: CR, VGPR ili PR	199 (75,7)	170 (65,4)
≥ VGPR	153 (58,2)	83 (31,9)

966216-1006856 Početno liječenje RVd (3-tjedni ciklusi ´ 8) (N = 263) Rd (4-tjedni ciklusi ´ 6) (N = 260) Praćenje (mjeseci) Medijanf (min, maks): svi bolesnici 61,6 (0,2; 99,4) 59,4 (0,4; 99,1) CI = interval pouzdanosti; HR = omjer hazarda; maks = maksimum; min = minimum; NP = nije procjenjivo; OS = ukupno preživljenje; PFS = preživljenje bez progresije bolesti;

a Medijan se temelji na Kaplan-Meierovoj procjeni. b Dvostrani 95% CI oko medijana vremena.

c Temelji se na nestratificiranom Coxovom modelu proporcionalnih hazarda koji uspoređuje funkcije hazarda povezane s terapijskim skupinama (RVd:Rd).

d p-vrijednost temelji se na nestratificiranom log-rang testu e Medijan praćenja računao se od datuma randomizacije. Podaci zaključeni 1. prosinca 2016.

Ažurirani rezultati za ukupno preživljenje (OS), sa zaključnim datumom podataka od 1. svibnja 2018. (medijan praćenja preživjelih ispitanika 84,2 mjeseca) nastavljaju pokazivati prednost za OS što govori u prilog RVd-a: HR = 0,73 (95% CI 0,57; 0,94; p = 0,014). Udio živih ispitanika nakon

7 godina bio je 54,7% u skupini RVd naspram 44,7% u skupini Rd.

· Primjena lenalidomida u kombinaciji s deksametazonom u bolesnika koji nisu bili prikladni za transplantaciju matičnih stanica

Sigurnost i djelotvornost lenalidomida procijenjena je u multicentričnom, randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze III (MM-020) na 3 skupine bolesnika koji su bili u dobi od najmanje 65 godina ili stariji, a ako su bili mlađi od 65 godina, tada nisu bili kandidati za transplantaciju matičnih stanica jer su je odbili ili im transplantacija matičnih stanica nije bila dostupna zbog cijene ili drugih razloga. U ispitivanju (MM-020) uspoređivali su se lenalidomid i deksametazon (Rd) davani tijekom 2 razdoblja različitog trajanja (tj. do napredovanja bolesti [skupina Rd] ili do osamnaest 28-dnevnih ciklusa [72 tjedna, skupina Rd18]) s melfalanom, prednizonom i talidomidom (MPT) davanim u najviše dvanaest 42-dnevna ciklusa (72 tjedna). Bolesnici su bili randomizirani (1:1:1) u 1 od 3 terapijske skupine. Prilikom randomizacije, bolesnici su bili stratificirani prema dobi (≤ 75 naspram > 75 godina), stadiju bolesti (ISS stadij I i II naspram stadij III) te zemlji.

Bolesnici u skupinama Rd i Rd18 uzimali su lenalidomid 25 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana

28-dnevnih ciklusa prema planu ispitivanja. Deksametazon 40 mg bio je doziran jednom dnevno 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Početna doza i režim za Rd i Rd18 bili su prilagođeni prema dobi i funkciji bubrega (vidjeti dio 4.2). Bolesnici u dobi > 75 godina primali su deksametazon u dozi od 20 mg jednom dnevno 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Tijekom ispitivanja, svi su bolesnici primili profilaktičku antikoagulaciju (heparin niske molekularne težine, varfarin, heparin, nisku dozu acetilsalicilne kiseline).

U ispitivanju, primarni ishod djelotvornosti bilo je preživljenje bez progresije bolesti. U ispitivanje je bilo uključeno ukupno 1623 bolesnika, s tim da je 535 bolesnika randomizirano na Rd, 541 bolesnik bio je randomiziran na Rd18, a 547 bolesnika bilo je randomizirano na MPT. Demografski podaci i uz bolest povezane karakteristike bolesnika prije ispitivanja bili su dobro ujednačeni u sve 3 skupine. Sveukupno, ispitanici su imali uznapredovali stupanj bolesti: od ukupne populacije u ispitivanju 41% imao je ISS stadij III, 9% imalo je tešku bubrežnu insuficijenciju (klirens kreatinina [CLcr]

< 30 mL/min). Medijan dobi u 3 skupine iznosio je 73 godine.

U tablici 9 prikazani su podaci za PFS, PFS2 i ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS) do zaključnog datuma 3. ožujka 2014., dobiveni u obnovljenoj analizi u kojoj je medijan vremena praćenja za sve preživjele ispitanike bio 45,5 mjeseci.

Tablica 9. Sažeti prikaz ukupnih podataka djelotvornosti

903732-5484608 Rd (N = 535) Rd18 (N = 541) MPT (N = 547) PFS prema procjeni ispitivača (mjeseci) Medijana trajanja PFS-a, mjeseci (95% CI)b 26,0 (20,7; 29,7) 21,0 (19,7; 22,4) 21,9 (19,8; 23,9) HR [95% CI]c; p-vrijednostd Rd vs MPT 0,69 (0,59; 0,80); < 0,001 Rd vs Rd18 0,71 (0,61; 0,83); < 0,001 Rd18 vs MPT 0,99 (0,86; 1,14); 0,866 PFS2e (mjeseci) Medijana trajanja PFS2-a, mjeseci (95% CI)b 42,9 (38,1; 47,4) 40,0 (36,2; 44,2) 35,0 (30,4; 37,8) HR [95% CI]c; p-vrijednostd Rd vs MPT 0,74 (0,63; 0,86); < 0,001 Rd vs Rd18 0,92 (0,78; 1,08); 0,316 Rd18 vs MPT 0,80 (0,69; 0,93); 0,004 Ukupno preživljenje (mjeseci) Medijana vremena OS, mjeseci (95% CI)b 58,9 (56,0, NE) 56,7 (50,1, NE) 48,5 (44,2; 52,0) HR [95% CI]c; p-vrijednostd Rd vs MPT 0,75 (0,62; 0,90); 0,002 Rd vs Rd18 0,91 (0,75; 1,09); 0,305 Rd18 vs MPT 0,83 (0,69; 0,99); 0,034 Praćenje (mjeseci) Medijanf (min, maks): svi bolesnici 40,8 (0,0; 65,9) 40,1 (0,4; 65,7) 38,7 (0,0; 64,2) Odgovor mijelomag n (%) CR 81 (15,1) 77 (14,2) 51 (9,3) VGPR 152 (28,4) 154 (28,5) 103 (18,8) PR 169 (31,6) 166 (30,7) 187 (34,2) Ukupni odgovor: CR, VGPR ili PR 402 (75,1) 397 (73,4) 341 (62,3) Trajanje odgovora (mjeseci) h Medijana (95% CI)b 35,0 (27,9; 43,4) 22,1 (20,3; 24,0) 22,3 (20,2; 24,9) AMT = terapija protiv mijeloma (engl. antimyeloma therapy); CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); CR = potpuni odgovor (engl. complete response); d = niska doza deksametazona (engl. low-dose dexamethasone); HR = omjer hazarda (engl. hazard ratio); IMWG = međunarodna radna skupina za mijelom (engl. International Myeloma Working Group); IRAC = neovisno povjerenstvo za stručnu procjenu odgovora, (engl. Independent Response Adjudication Committee); M = melfalan; maks = maksimum; min = minimum; NE = nije procjenjivo (engl. not estimable); OS = ukupno preživljenje (engl. overall survival); P = prednizon; PFS = preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival); PR = djelomični odgovor (engl. partial response); R = lenalidomid; Rd = Rd davan do dokumentirane progresivne bolesti; Rd18 = Rd davan ≤ 18 ciklusa; SE = standardna greška (engl. standard error); T = talidomid; VGPR = vrlo dobar djelomični odgovor (engl. very good partial response); vs = naspram (engl. versus)

a Medijan se temelji na Kaplan-Meierovoj procjeni. b 95% CI interval pouzdanosti oko medijana.

c Na temelju Coxova modela proporcionalnih hazarda kojim se uspoređuju funkcije hazarda povezane s navedenim terapijskim skupinama.

d p-vrijednost temelji se na nestratificiranom log-rang testu Kaplan-Meierove krivulje razlika između navedenih terapijskih skupina.

e Eksploratorni ishod (PFS2)

f Medijan je univarijantna statistička mjera bez prilagodbe za cenzuru.

g Najbolja procjena odgovora tijekom faze liječenja u ispitivanju (za definicije svake kategorije odgovora zaključni datum podataka bio je 24. svibnja 2013.).

h Podaci zaključeni 24. svibnja 2013.

· Lenalidomid u kombinaciji s melfalanom i prednizonom nakon čega slijedi terapija održavanja u bolesnika koji nisu prikladni za transplantaciju

Sigurnost i djelotvornost lenalidomida procijenjena je u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju faze III (MM-015) na 3 skupine bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih, koji su imali kreatinin u serumu < 2,5 mg/dL. U ispitivanju se usporedila terapija lenalidomidom u

kombinaciji s melfalanom i prednizonom (MPR), s terapijom održavanja lenalidomidom ili bez nje do napredovanja bolesti, s terapijom melfalanom i prednizonom tijekom najviše 9 ciklusa. Bolesnici su randomizirani u omjeru 1:1:1 u jednu od 3 terapijske skupine. Bolesnici su bili stratificirani prema dobi (≤ 75 naspram > 75 godina) i stadiju bolesti (ISS; stupnjevi I i II naspram stupnja III).

Ovo ispitivanje istraživalo je primjenu kombinirane terapije MPR (melfalan 0,18 mg/kg peroralno od 1. do 4. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima; prednizon 2 mg/kg peroralno od 1. do 4. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima; i lenalidomid 10 mg na dan, peroralno od 1.do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima) kao indukcijske terapije, do 9 ciklusa. Bolesnici koji su završili 9 ciklusa ili nisu mogli završiti 9 ciklusa zbog nepodnošenja, nastavili su s terapijom održavanja počevši s lenalidomidom 10 mg peroralno od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima do napredovanja bolesti.

U ispitivanju, primarni ishod djelotvornosti bilo je preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS). U ispitivanje je bilo uključeno ukupno 459 bolesnika, s tim da je 152 bolesnika bilo randomizirano na MPR+R, 153 bolesnika bilo je randomizirano na MPR+p, a 154 bolesnika bilo je randomizirano na MPp+p. Demografski podaci i uz bolest povezane karakteristike bolesnika prije ispitivanja bile su dobro ujednačene u sve 3 skupine; posebice, približno 50% bolesnika uključenih u svaku skupinu imalo je sljedeće karakteristike: ISS stadij III i klirens kreatinina < 60 mL/min. Medijan dobi bio je 71 godina u skupinama MPR+R i MPR+p i 72 godine u skupini MPp+p.

U tablici 10 prikazani su podaci ispitivanja u kojem su se analizirali podaci za PFS, PFS2 i OS do zaključnog datuma podataka u travnju 2013., gdje je medijan vremena praćenja za sve preživjele ispitanike iznosio 62,4 mjeseca.

Tablica 10. Sažeti prikaz ukupnih podataka djelotvornosti

	MPR+R (N = 152)	MPR+p (N = 153)	MPp +p (N = 154)
PFS prema procjeni ispitivača (mjeseci)
Medijana trajanja PFS-a, mjeseci (95% CI)	27,4 (21,3; 35,0)	14,3 (13,2; 15,7)	13,1 (12,0; 14,8)
HR [95% CI]; p-vrijednost
MPR+R vs MPp+p	0,37 (0,27; 0,50); < 0,001
MPR+R vs MPR+p	0,47 (0,35; 0,65); < 0,001
MPR+p vs MPp +p	0,78 (0,60; 1,01); 0,059
PFS2 (mjeseci) ¤
Medijana trajanja PFS2-a, mjeseci (95% CI)	39,7 (29,2; 48,4)	27,8 (23,1; 33,1)	28,8 (24,3; 33,8)
HR [95% CI]; p-vrijednost
MPR+R vs MPp+p	0,70 (0,54; 0,92); 0,009
MPR+R vs MPR+p	0,77 (0,59; 1,02); 0,065
MPR+p vs MPp +p	0,92 (0,71; 1,19); 0,051
Ukupno preživljenje (mjeseci)
Medijana vremena OS, mjeseci (95% CI)	55,9 (49,1; 67,5)	51,9 (43,1; 60,6)	53,9 (47,3; 64,2)
HR [95% CI]; p-vrijednost
MPR+R vs MPp+p	0,95 (0,70; 1,29); 0,736
MPR+R vs MPR+p	0,88 (0,65; 1,20); 0,43
MPR+p vs MPp +p	1,07 (0,79; 1,45); 0,67
Praćenje (mjeseci)
Medijan (min, maks): svi bolesnici	48,4 (0,8; 73,8)	46,3 (0,5; 71,9)	50,4 (0,5; 73,3)

903732-1824101 MPR+R (N = 152) MPR+p (N = 153) MPp +p (N = 154) Odgovor mijeloma prema procjeni ispitivača n (%) CR 30 (19,7) 17 (11,1) 9 (5,8) PR 90 (59,2) 99 ( 64,7) 75 (48,7) Stabilna bolest (SD) 24 (15,8) 31 (20,3) 63 (40,9) Odgovor se ne može procijeniti (NE) 8 (5,3) 4 (2,6) 7 (4,5) Trajanje odgovora (CR+PR) prema procjeni ispitivača (mjeseci) Medijana (95% CI) 26,5 (19,4; 35,8) 12,4 (11,2; 13,9) 12,0 (9,4; 14,5) CI = interval pouzdanosti; CR = potpuni odgovor; HR = omjer hazarda; M = melfalan; NE = nije procjenjivo; OS = ukupno preživljenje; p = placebo; P = prednizon;

PD = progresivna bolest (engl. progressive disease); PR = djelomični odgovor; R = lenalidomid; SD = stabilna bolest (engl. stable disease); VGPR = vrlo dobar djelomični odgovor.

ª Medijan se temelji na Kaplan-Meierovoj procjeni

¤ PFS2 (eksploratorni ishod) definiran je za sve bolesnike (ITT) kao vrijeme od randomizacije do početka 3. linije terapije protiv mijeloma (AMT) ili do smrti u svih randomiziranih bolesnika.

Dodatna pomoćna ispitivanja novodijagnosticiranog multiplog mijeloma

Otvoreno, randomizirano, multicentrično ispitivanje faze III (ECOG E4A03) provedeno je u 445 bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom; 222 bolesnika bila su randomizirana u skupinu koja je primala lenalidomid/nisku dozu deksametazona, a 223 bolesnika randomizirana su u skupinu koja je primala lenalidomid/standardnu dozu deksametazona. Bolesnici randomizirani u skupinu lenalidomid/standardna doza deksametazona primali su lenalidomid u dozi od 25 mg na dan od 1. do 21. dana svakih 28 dana i deksametazon u dozi od 40 mg na dan od 1. do 4., 9. do 12 te od 17. do 20. dana svakih 28 dana u prva četiri ciklusa. Bolesnici randomizirani u skupinu koja je primala lenalidomid/nisku dozu deksametazona primali su lenalidomid u dozi od 25 mg na dan od 1.do 21. dana svakih 28 dana i nisku dozu deksametazona – 40 mg na dan 1., 8., 15. i 22. dana svakih 28 dana. U skupini lenalidomid/niska doza deksametazona, 20 bolesnika (9,1%) imalo je bar jedan prekid doze u usporedbi sa 65 bolesnika (29,3%) u skupini lenalidomid/standardna doza deksametazona.

U post-hoc analizi, uočena je niža smrtnost u skupini koja je primala lenalidomid/nisku dozu deksametazona od 6,8% (15/220) u usporedbi sa skupinom koja je primala lenalidomid/standardnu dozu deksametazona od 19,3% (43/223) u populaciji bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom, s medijanom praćenja od 72,3 tjedna.

Međutim, uz dulje praćenje uočeno je da razlika u ukupnom preživljenju u korist lenalidomida/niske doze deksametazona pokazuje tendenciju smanjenja.

Multipli mijelom uz najmanje jednu prethodnu terapiju

Djelotvornost i sigurnost lenalidomida procijenjene su u dva multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze III u paralelnim skupinama (MM-009 i MM-010) liječenim lenalidomidom i deksametazonom nasuprot primjeni samog deksametazona u prethodno liječenih bolesnika s multiplim mijelomom. Od 353 bolesnika u ispitivanjima MM-009 i MM-010 koji su primali lenalidomid/deksametazon, 45,6% bilo je u dobi od 65 godina ili više. Od 704 bolesnika koji su procijenjeni u ispitivanju MM-009 i MM-010, 44,6% bilo je u dobi od 65 godina ili više.

U oba ispitivanju bolesnici liječeni lenalidomidom/deksametazonom (len/deks) uzimali su 25 mg lenalidomida peroralno jednom dnevno od 1. do 21. dana te odgovarajuću kapsulu placeba jednom dnevno od 22. do 28. dana u svakom 28-dnevnom ciklusu. Bolesnici koji su primali placebo/deksametazon (placebo/deks) uzimali su jednu kapsulu placeba od 1. do 28. dana u svakom 28-dnevnom ciklusu. Tijekom prvih 4 ciklusa terapije bolesnici u obje skupine liječenja uzimali su 40 mg deksametazona peroralno jednom dnevno od 1. do 4. dana, od 9. do 12. i od 17. do 20. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Nakon prvih 4 ciklusa terapije, doza deksametazona smanjena je na

40 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 4. dana svakog 28-dnevnog ciklusa liječenja. U oba ispitivanja liječenje se trebalo nastaviti do napredovanja bolesti. U oba ispitivanja bile su dopuštene prilagodbe doze na temelju kliničkog i laboratorijskog nalaza.

Primarni ishod u oba ispitivanja bilo je vrijeme do napredovanja bolesti. Ukupno 353 bolesnika bila su procijenjena u ispitivanju MM-009; 177 u skupini koja je primala len/deks i 176 u skupini koja je primala placebo/deks te ukupno 351 bolesnik u ispitivanju MM-010; 176 u skupini koja je primala len/deks i 175 u skupini koja je primala placebo/deks.

U oba ispitivanja, početne demografske i s bolešću povezane karakteristike bile su usporedive između skupina koje su primale len/deks i placebo/deks. Obje populacije bolesnika imale su medijan dobi od 63 godine s usporedivim omjerom muškaraca i žena. Status funkcionalnog stanja prema ljestvici ECOG bio je usporediv između obje skupine kao i broj i vrsta prethodnih linija liječenja.

Prethodno planirane interim analize za oba ispitivanja pokazale su da je kombinacija len/deks statistički značajno superiornija (p < 0,00001) u odnosu na sam deksametazon za primarni ishod, vrijeme do napredovanja bolesti (medijan vremena praćenja u trajanju od 98 tjedana). Potpuni odgovor i ukupne stope odgovora u skupini koja je primala len/deks bile su također značajno više nego u skupini koja je primala placebo/deks za oba ispitivanja. Rezultati tih analiza doveli su kasnije do otkrivanja slijepe šifre u oba ispitivanja kako bi se omogućilo da skupina koja je primala placebo/deks bude liječena kombinacijom len/deks.

Produljeno praćenje analize djelotvornosti provedeno je s medijanom praćenja od 130,7 tjedana. Tablica 11 sažima rezultate analiza praćenja djelotvornosti – udružena ispitivanja MM-009 i MM-010.

U ovoj udruženoj produljenoj analizi praćenja, medijan vremena do napredovanja bolesti iznosio je 60,1 tjedan (95% CI: 44,3, 73,1) u bolesnika liječenih kombinacijom len/deks (N = 353) nasuprot 20,1 tjednu (95% CI: 17,7, 20,3) u bolesnika liječenih placebom/deks (N = 351). Medijan preživljenja bez napredovanja bolesti iznosio je 48,1 tjedan (95% CI: 36,4, 62,1) u bolesnika liječenih kombinacijom len/deks nasuprot 20,0 tjedana (95% CI: 16,1, 20,1) u bolesnika liječenih placebom/deks. Medijan trajanja liječenja iznosio je 44,0 tjedana (min: 0,1, maks: 254,9) za len/deks te 23,1 tjedan (min: 0,3, maks: 238,1) za placebo/deks. Stope potpunog odgovora, djelomičnog odgovora te ukupnog odgovora u skupini koja je primala len/deks bili su također značajno viši nego u skupini koja je primala placebo/deks u oba ispitivanja. Medijan ukupnog preživljenja u produljenim analizama praćenja udruženih ispitivanja iznosio je 164,3 tjedna (95% CI: 145,1, 192,6) u bolesnika liječenih kombinacijom len/deks nasuprot 136,4 tjedna (95% CI: 113,1, 161,7) u bolesnika liječenih

placebom/deks. Unatoč činjenici da je od 351 bolesnika koji su bili nasumično dodijeljeni skupini koja je primala placebo/deks 170 primalo lenalidomid nakon napredovanja bolesti ili nakon otkrivanja slijepe šifre ispitivanja, udružene analize ukupnog preživljenja pokazale su statistički značajnu prednost preživljenja za len/deks u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo/deks (HR = 0,833, 95% CI = [0,687, 1,009], p = 0,045).

Tablica 11. Sažetak rezultata analize djelotvornosti na datum završetka produljenog praćenja – udružena ispitivanja MM-009 i MM-010 (zaključni datumi 23. srpnja 2008. odnosno

Lenalidomid ima asimetrični ugljikov atom i stoga može postojati u optički aktivnim oblicima S(-) i R(+). Lenalidomid se proizvodi kao racemična smjesa. Lenalidomid je općenito topljiviji u organskim otapalima, ali iskazuje najveću topljivost u puferu HCl-a od 0,1 N.

Apsorpcija

Lenalidomid se brzo apsorbira nakon oralne primjene u zdravih dobrovoljaca natašte, s maksimalnim koncentracijama u plazmi između 0,5 i 2 sata nakon doziranja. U bolesnika, kao i u zdravih dobrovoljaca, maksimalna koncentracija (Cmax) i površina ispod krivulje za koncentraciju u vremenu (AUC) povećavaju se proporcionalno s porastom doze. Višestruke doze ne dovode do značajne akumulacije lijeka. U plazmi, relativne izloženosti S- i R- enantiomera lenalidomida iznose približno 56% odnosno 44%.

Istodobna primjena punomasnih i visokokaloričnih obroka u zdravih dobrovoljaca smanjuje opseg apsorpcije što rezultira približno 20%-tnim smanjenjem površine ispod krivulje koncentracija/vrijeme (AUC) i 50%-tnim smanjenjem Cmax u plazmi. No, u glavnim ispitivanjima multiplog mijeloma i

mijelodisplastičnih sindroma u svrhu registracije lijeka u kojima su utvrđene djelotvornost i sigurnost za lenalidomid, lijek je primjenjivan bez obzira na unos hrane. Stoga se lenalidomid može primjenjivati s hranom ili bez nje.

Analize populacijske farmakokinetike ukazuju da je oralna apsorpcija lenalidomida u bolesnika s multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i onih s limfomom plaštenih stanica slične brzine.

Distribucija

In vitro vezanje (14C)-lenalidomida na proteine plazme bilo je nisko, sa srednjim vezivanjem na proteine plazme od 23% u bolesnika s multiplim mijelomom te 29% u zdravih dobrovoljaca.

Lenalidomid je prisutan u ljudskoj spermi (< 0,01% doze) nakon primjene 25 mg/dan, a lijek se ne može otkriti u spermi zdravih ispitanika 3 dana nakon prestanka uzimanja lijeka (vidjeti dio 4.4).

Biotransformacija i eliminacija

Rezultati in vitro ispitivanja ljudskog metabolizma pokazuju da se lenalidomid ne metabolizira enzimima citokroma P450, što upućuje na to da nije vjerojatno da će primjena lenalidomida s lijekovima koji inhibiraju enzime citokroma P450 rezultirati metaboličkim interakcijama lijekova u ljudi. In vitro ispitivanja pokazuju da lenalidomid nema inhibitorni učinak na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ili UGT1A1. Stoga nije vjerojatno da će lenalidomid, kada se primijeni istodobno sa supstratima tih enzima, prouzročiti bilo kakve klinički značajne interakcije lijekova.

In vitro ispitivanja pokazuju da lenalidomid nije supstrat humanog proteina otpornosti na rak dojke (BCRP, od engl. breast cancer resistance protein), transportera proteina otpornosti na više lijekova (MRP, od engl. multidrug resistance protein) MRP1, MRP2 ili MRP3, transportera organskog aniona (OAT, od engl. organic anion transporter) OAT1 i OAT3, polipeptidnog transportera organskog aniona 1B1 (OATP1B1, od engl. organic anion transporting polypeptide 1B1), transportera organskog kationa (OCT, od engl. organic cation transporter) OCT1 i OCT2, proteina za ekstruziju više lijekova i toksina (MATE, od engl. multidrug and toxin extrusion) MATE1 i novih transportera organskog kationa (OCTN, od engl. organic cation transporters novel) OCTN1 i OCTN2.

In vitro ispitivanja pokazuju da lenalidomid nema inhibitorni učinak na humanu pumpu za izbacivanje žučnih soli (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 i OCT2.

Većina lenalidomida eliminira se putem mokraće. Doprinos izlučivanja bubrezima ukupnom klirensu u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega bio je 90%, a 4% lenalidomida eliminiralo se stolicom.

Lenalidomid se slabo metabolizira jer se 82% doze izlučuje nepromijenjeno mokraćom. Hidroksi-lenalidomid i N-acetil-lenalidomid predstavljaju 4,59%, odnosno 1,83% izlučene doze.

Bubrežni klirens lenalidomida premašuje stopu glomerularne filtracije te se stoga barem do neke mjere izlučuje u aktivnom obliku.

Pri dozama od 5 do 25 mg/dan, poluvijek u plazmi iznosi približno 3 sata u zdravih dobrovoljaca i kreće se u rasponu od 3 do 5 sati u bolesnika s multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima ili limfomom plaštenih stanica.

Starije osobe

Nisu provedena klinička ispitivanja koja bi procijenila farmakokinetiku lenalidomida posebice u starijih osoba. Analize populacijske farmakokinetike uključile su bolesnike s rasponom dobi od 39 do 85 godina i ukazuju da dob ne utječe na klirens lenalidomida (izloženost u plazmi). Budući da je u starijih bolesnika veća vjerojatnost smanjene bubrežne funkcije, treba voditi računa o odabiru doze te je razborito nadzirati funkciju bubrega.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika lenalidomida ispitana je u ispitanika s funkcijom bubrega oštećenom zbog stanja koja nisu bila zloćudne naravi. U tom ispitivanju, funkcija bubrega klasificirana je na dva načina: prema klirensu kreatinina u mokraći mjerenom tijekom 24 sata, i klirensu kreatinina procijenjenom Cockcroft-Gaultovom formulom. Rezultati pokazuju da se ukupni klirens lenalidomida smanjuje proporcionalno smanjenju bubrežne funkcije (< 50 mL/min), što rezultira porastom u AUC-u. U usporedbi sa skupinom sastavljenom od ispitanika s normalnom funkcijom bubrega i onih s blago oštećenom funkcijom bubrega, vrijednost AUC-a povećala se približno 2,5 puta u ispitanika s umjereno oštećenom funkcijom bubrega, približno 4 puta u onih s teško oštećenom funkcijom bubrega i približno 5 puta u bolesnika s završnim stadijem bubrežne bolesti. Poluvijek lenalidomida povećao se od približno 3,5 sata u ispitanika s klirensom kreatinina > 50 mL/min na više od 9 sati u ispitanika sa smanjenom funkcijom bubrega < 50 mL/min. Međutim, oštećenje funkcije bubrega nije promijenilo oralnu apsorpciju lenalidomida. Vrijednost Cmax bila je slična između zdravih ispitanika i bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Približno 30% lijeka u tijelu uklonjeno je tijekom jednog postupka dijalize u trajanju od 4 sata. Preporučene prilagodbe doze u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega opisane su u dijelu 4.2.

Oštećenje funkcije jetre

Analize populacijske farmakokinetike uključile su bolesnike s blagim oštećenjem funkcije jetre

(N = 16, ukupni bilirubin > 1 do ≤ 1,5 x GGN ili AST > GGN) i ukazuju da blago oštećenje funkcije jetre ne utječe na klirens lenalidomida (izloženost u plazmi). Nema dostupnih podataka za bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre.

Drugi intrinzični čimbenici

Analize populacijske farmakokinetike ukazuju da tjelesna težina (33 - 135 kg), spol, rasa i vrsta hematološke zloćudne bolesti (multipli mijelom, mijelodisplastični sindrom ili limfom plaštenih stanica) nemaju klinički značajan učinak na klirens lenalidomida u odraslih bolesnika.

Ispitivanje embriofetalnog razvoja provedeno je na majmunima koji su primili lenalidomid u dozama od 0,5 do 4 mg/kg/dan. Nalazi iz ispitivanja upućuju na to da je lenalidomid prouzročio vanjske malformacije, uključujući neprohodni anus i malformacije na gornjim i donjim ekstremitetima (savijeni, skraćeni, malformirani, malrotirani i/ili odsutni dijelove ekstremiteta, oligo i/ili polidaktilija) u potomaka ženki majmuna koje su primale djelatnu tvar tijekom gravidnosti.

U pojedinih fetusa uočeni su također i različiti učinci na unutarnje organe (promjena boje, crvena žarišta na različitim organima, mala bezbojna masa iznad atrioventrikularnog zaliska, mali žučni mjehur, malformirana dijafragma).

Lenalidomid ima potencijal za akutnu toksičnost; minimalne letalne doze nakon peroralne primjene bile su > 2000 mg/kg/dan u glodavaca. Ponovljena peroralna primjena doza od 75, 150 i

300 mg/kg/dan u štakora u trajanju do 26 tjedana dovela je do reverzibilnog porasta mineralizacije pijelona bubrega povezanog s liječenjem u sve tri doze, a ta je pojava bila najviše zapažena u ženki. Smatra se da je razina neuočljivog štetnog učinka (engl. no observable adverse effect level (NOAEL)) manja od 75 mg/kg/dan te je približno 25 puta veća od dnevne doze izloženosti u ljudi na temelju AUC izloženosti. Ponovljena peroralna primjena doza od 4 i 6 mg/kg/dan kod majmuna u trajanju do 20 tjedana dovela je do smrtnosti i značajne toksičnosti (znatan gubitak na težini, smanjeni broj eritrocita i leukocita te trombocita, krvarenje u više organa, upala probavnog sustava, atrofija limfoidnog tkiva i koštane srži). Ponavljane doze od 1 i 2 mg/kg/dan peroralno primjenjivane na majmunima u trajanju do 1 godine dovele su do reverzibilnih promjena u celularnosti koštane srži, blagog pada u omjeru mijeloidnih i eritroidnih stanica i atrofije timusa. Blaga supresija broja leukocita

opažena je pri dozama od 1 mg/kg/dan koje odgovaraju približno istoj dozi za ljude temeljem usporedbi vrijednosti AUC-a.

Ispitivanja mutagenosti in vitro (bakterijske mutacije, testovi na ljudskim limfocitima, limfomima miševa i stanicama embrija sirijskog hrčka) i in vivo (na mikrojezgri stanica štakora) nisu otkrila učinke povezane s lijekom bilo na razini gena ili kromosoma. Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti s lenalidomidom.

Ispitivanja razvojne toksičnosti prethodno su provedena na kunićima. U ovim ispitivanjima kunići su primili 3, 10 i 20 mg/kg/dan peroralno. Odsutnost srednjeg režnja pluća ovisna o dozi primijećena je pri dozama od 10 i 20 mg/kg/dan, a poremećaj lokacije bubrega pri dozi od 20 mg/kg/dan. Iako je to primijećeno pri maternalno toksičnim dozama, moglo bi se pripisati izravnom učinku. Promjene u mekom tkivu i kosturu fetusa također su primijećene pri dozama od 10 i 20 mg/kg/dan.

6. FARMACEUTSKI PODACI

Sadržaj kapsule

kukuruzni škrob, prethodno geliran celuloza, mikrokristalična karmelozanatrij, umrežena

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni natrijev stearilfumarat

Ovojnica kapsule

Lenalidomide Mylan 2,5 mg tvrde kapsule i Lenalidomide Mylan 20 mg tvrde kapsule žuti željezov oksid (E172)

titanijev dioksid (E171) želatina

indigo karmin (E132)

Lenalidomide Mylan 7,5 mg tvrde kapsule žuti željezov oksid (E172)

crni željezov oksid (E172) titanijev dioksid (E171) želatina

Lenalidomide Mylan 10 mg tvrde kapsule žuti željezov oksid (E172)

crni željezov oksid (E172) titanijev dioksid (E171) indigo karmin (E132) želatina

Lenalidomide Mylan 5 mg tvrde kapsule Lenalidomide Mylan 15 mg tvrde kapsule Lenalidomide Mylan 25 mg tvrde kapsule

titanijev dioksid (E171) želatina

Tinta za označavanje

šelak

propilenglikol (E1520)

Lenalidomide Mylan 2,5 mg tvrde kapsule Lenalidomide Mylan 5 mg tvrde kapsule Lenalidomide Mylan 7,5 mg tvrde kapsule Lenalidomide Mylan 10 mg tvrde kapsule Lenalidomide Mylan 25 mg tvrde kapsule

crni željezov oksid (E172) kalijev hidroksid

Lenalidomide Mylan 15 mg tvrde kapsule Lenalidomide Mylan 20 mg tvrde kapsule crveni željezov oksid (E172)

simetikon

Nije primjenjivo.

3 godine

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C.

Lenalidomide Mylan 2,5 mg tvrde kapsule, Lenalidomide Mylan 7,5 mg tvrde kapsule, Lenalidomide Mylan 10 mg tvrde kapsule, Lenalidomide Mylan 20 mg tvrde kapsule, Lenalidomide Mylan 25 mg tvrde kapsule

PVC / PVDC / aluminijski blisteri sadrže 7 tvrdih kapsula

Lenalidomide Mylan 2,5 mg tvrde kapsule Lenalidomide Mylan 5 mg tvrde kapsule, Lenalidomide Mylan 7,5 mg tvrde kapsule, Lenalidomide Mylan 10 mg tvrde kapsule, Lenalidomide Mylan 15 mg tvrde kapsule, Lenalidomide Mylan 20 mg tvrde kapsule Lenalidomide Mylan 25 mg tvrde kapsule

PVC / PVDC / aluminijski perforirani blisteri s jediničnim dozama sadrže 7 × 1 tvrdih kapsula.

PVC / PVDC / aluminijski blisteri sadrže 21 tvrdu kapsulu.

PVC / PVDC / aluminijski perforirani blisteri s jediničnim dozama sadrže 21 × 1 tvrdu kapsulu.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Kapsule se ne smiju otvarati ni drobiti. Ako prašak lenalidomida dođe u kontakt s kožom, kožu treba odmah temeljito oprati vodom i sapunom. Ako lenalidomid dođe u kontakt sa sluznicama, treba ih temeljito isprati vodom.

Pri rukovanju blisterima ili kapsulama zdravstveni radnici i njegovatelji moraju nositi rukavice za jednokratnu upotrebu. Rukavice potom treba pažljivo skinuti kako bi se spriječilo izlaganje kože, staviti u polietilensku plastičnu vrećicu koja se može nepropusno zatvoriti, i zbrinuti sukladno

nacionalnim propisima. Nakon toga ruke treba temeljito oprati vodom i sapunom. Trudnice ili žene koje misle da bi mogle biti trudne ne smiju rukovati blisterima ili kapsulama (vidjeti dio 4.4).

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je vratiti ljekarniku radi sigurnog zbrinjavanja sukladno nacionalnim propisima.

Što je Lenalidomide Mylan

Lenalidomide Mylan sadrži djelatnu tvar zvanu „lenalidomid“. Ovaj lijek pripada skupini lijekova koji utječu na način rada Vašeg imunološkog sustava.

Lenalidomide Mylan se primjenjuje u odraslih za liječenje:

· multiplog mijeloma

· mijelodisplastičnih sindroma

· limfoma plaštenih stanica

· folikularnog limfoma.

Multipli mijelom

Multipli mijelom je vrsta raka koja pogađa određene vrste bijelih krvnih stanica, zvane plazma stanice. Te se stanice nakupljaju u koštanoj srži i dijele, ponašajući se nekontrolirano. To može oštetiti kosti i bubrege.

Multipli mijelom se općenito ne može izliječiti. Međutim, znakovi i simptomi bolesti mogu se uvelike smanjiti ili povući na neko vrijeme. To se naziva „odgovor”.

Novodijagnosticirani multipli mijelom – u bolesnika u kojih je provedena transplantacija koštane srži Lenalidomide Mylan se primjenjuje samostalno kao terapija održavanja nakon odgovarajućeg oporavka poslije transplantacije koštane srži.

Novodijagnosticirani multipli mijelom – u bolesnika u kojih nije moguća transplantacija koštane srži Lenalidomide Mylan se uzima s drugim lijekovima. Među njima mogu biti:

· kemoterapijski lijek pod nazivom „bortezomib”

· protuupalni lijek pod nazivom „deksametazon”

· kemoterapijski lijek pod nazivom „melfalan” i

· imunosupresivni lijek pod nazivom „prednizon”.

Ove druge lijekove primit ćete na početku liječenja, a zatim ćete nastaviti uzimati samo Lenalidomide Mylan.

Ako ste u dobi od 75 godina ili stariji, ili imate umjerene do teške tegobe s bubrezima – liječnik će Vas pažljivo pregledati prije nego što započnete liječenje.

Multipli mijelom – u bolesnika koji su prethodno liječeni

Lenalidomide Mylan se uzima zajedno s protuupalnim lijekom pod nazivom „deksametazon”.

Lenalidomide Mylan može zaustaviti pogoršanje znakova i simptoma multiplog mijeloma. Pokazalo se također da je Lenalidomide Mylan odgodio povratak multiplog mijeloma nakon liječenja.

Mijelodisplastični sindromi

Mijelodisplastični sindromi predstavljaju skup različitih bolesti krvi i koštane srži. Krvne stanice postaju abnormalne i ne funkcioniraju pravilno. Bolesnici mogu primijetiti različite znakove i simptome tih bolesti, uključujući mali broj crvenih krvnih stanica (anemija), potrebu za transfuzijom krvi, te imati rizik od infekcije.

Lenalidomide Mylan se koristi za liječenje odraslih bolesnika kojima je dijagnosticiran mijelodisplastični sindrom, ali samo ako su ispunjeni ovi uvjeti:

· Potrebne su Vam redovite transfuzije krvi kako biste liječili nisku razinu crvenih krvnih stanica („anemija ovisna o transfuziji“).

· Imate abnormalnost stanica u koštanoj srži što se naziva „izolirana citogenetska abnormalnost s delecijom 5q“. To znači da Vaše tijelo ne stvara dovoljno zdravih krvnih stanica.

· Drugi oblici terapija, kojima ste prije liječeni, za Vas nisu prikladni ili ne djeluju dovoljno dobro.

Lenalidomide Mylan može povećati broj zdravih crvenih krvnih stanica koje tijelo stvara tako da smanjuje broj abnormalnih stanica:

· To može smanjiti broj potrebnih transfuzija krvi. Moguće je da Vam transfuzije više neće biti potrebne.

Limfom plaštenih stanica

Limfom plaštenih stanica je rak dijela imunološkog sustava (limfnog tkiva). Zahvaća vrstu bijelih krvnih stanica pod nazivom B-limfociti ili B-stanice. Limfom plaštenih stanica je bolest u kojoj B-stanice nekontrolirano rastu i nakupljaju se u limfnom tkivu, koštanoj srži ili krvi.

Lenalidomide Mylan se primjenjuje sam za liječenje odraslih bolesnika koji su prethodno liječeni drugim lijekovima.

Folikularni limfom

Folikularni limfom vrsta je spororastućeg raka koji zahvaća B-limfocite. To je vrsta bijelih krvnih stanica koja pomaže tijelu u borbi protiv infekcija. U bolesnika s folikularnim limfomom može se nakupiti preveliki broj B-limfocita u krvi, koštanoj srži, limfnim čvorovima i slezeni.

Lenalidomide Mylan se zajedno s još jednim lijekom pod nazivom rituksimab, uzima za liječenje odraslih bolesnika s prethodno liječenim folikularnim limfomom.

Kako Lenalidomide Mylan djeluje

Lenalidomide Mylan djeluje na imunološki sustav te izravno napada stanice raka. Djeluje na brojne različite načine:

· zaustavljanjem razvoja stanica raka

· zaustavljanjem rasta krvnih žila raka

· poticanjem dijela imunološkog sustava da napada stanice raka.

Prije nego što započnete liječenje s lijekom Lenalidomide Mylan morate pročitati upute o lijeku za svaki lijek koji ćete uzimati u kombinaciji s lijekom Lenalidomide Mylan.

Nemojte uzimati Lenalidomide Mylan

· Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću jer se očekuje da će Lenalidomide Mylan štetno djelovati na nerođeno dijete (pogledajte dio 2 „Trudnoća, dojenje i kontracepcija – informacije za žene i muškarce“).

· Ako možete zatrudnjeti, osim ako ste poduzeli sve potrebne mjere za sprječavanje trudnoće (pogledajte dio 2 „Trudnoća, dojenje i kontracepcija – informacije za žene i muškarce“). Ako ste u stanju zatrudnjeti, Vaš liječnik će zabilježiti uz svaki recept da su poduzete potrebne mjere te će Vam dati tu potvrdu.

· Ako ste alergični na lenalidomid ili neki drugi sastojak ovog lijeka naveden u dijelu 6. Ako mislite da biste mogli biti alergični, obratite se liječniku za savjet.

Ako se bilo što od ovoga odnosi na Vas, nemojte uzeti Lenalidomide Mylan. Provjerite s liječnikom ako niste sigurni.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete Lenalidomide Mylan:

· ako ste u prošlosti imali krvni ugrušak – za Vas tada postoji povećan rizik od nastanka krvnog ugruška u venama i arterijama tijekom liječenja

· ako imate bilo kakve znakove infekcije kao što je kašalj ili vrućica

· ako imate ili ste ikada prije imali virusnu infekciju, posebice hepatitis B infekciju, varičelu zoster, HIV. Ako niste sigurni, obratite se liječniku. Liječenje lijekom Lenalidomide Mylan može prouzročiti ponovnu aktivaciju virusa u bolesnika koji ga nose. Ovo rezultira ponovnom pojavom infekcije. Liječnik bi trebao provjeriti jeste li ikada imali infekciju hepatitisa B.

· ako imate tegobe s bubrezima – liječnik Vam tada može prilagoditi dozu lijeka Lenalidomide Mylan

· ako ste imali srčani udar, ako ste ikad imali krvni ugrušak ili ako pušite, imate povišeni krvni tlak ili visoke razine kolesterola

· ako ste imali alergijsku reakciju dok ste uzimali talidomid (još jedan lijek koji se koristi za liječenje multiplog mijeloma), poput osipa, svrbeža, oticanja, omaglice ili poteškoća u disanju.

· ako ste u prošlosti imali kombinaciju bilo kojih od sljedećih simptoma: prošireni osip, crvenilo kože, visoku temperaturu, simptome nalik gripi, povišene jetrene enzime, poremećaje krvi (eozinofilija), povećane limfne čvorove – to su znakovi teške kožne reakcije koja se naziva reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. kratica DRESS) ili sindrom preosjetljivosti na lijek (pogledajte također dio

Lenalidomide Mylan Vam moraju dati zdravstveni radnici s iskustvom u liječenju multiplog mijeloma, mijelodisplastičnih sindroma, limfoma plaštenih stanica ili folikularnog limfoma.

· Kada se Lenalidomide Mylan koristi za liječenje multiplog mijeloma u bolesnika koji ne mogu imati transplantaciju koštane srži ili su imali druge terapije, uzima se u kombinaciji s drugim lijekovima (pogledajte dio 1 „Za što se koristi Lenalidomide Mylan ”).

· Ako se Lenalidomide Mylan koristi za liječenje multiplog mijeloma u bolesnika koji su imali transplantaciju koštane srži ili za liječenje bolesnika s mijelodisplastičnim sindromom ili limfomom plaštenih stanica, uzima se sam.

· Ako se Lenalidomide Mylan koristi za liječenje folikularnog limfoma, uzima se s još jednim lijekom pod nazivom rituksimab.

Uvijek uzmite Lenalidomide Mylan točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik. Provjerite sa svojim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Ako uzimate Lenalidomide Mylan u kombinaciji s drugim lijekovima, u uputama za te lijekove morate potražiti dodatne informacije o tome kako se koriste i kakvi su im učinci.

Ciklus liječenja

Lenalidomide Mylan se uzima u određene dane tijekom 3 tjedna (21 dan).

· Svako razdoblje od 21 dana naziva se „ciklus liječenja”.

· Ovisno koji je dan u tom ciklusu, uzet ćete jedan ili više lijekova. Međutim, na neke dane nećete uzeti nijedan lijek.

· Nakon završetka svakog ciklusa od 21 dana, započet ćete novi „ciklus” od sljedećih 21 dan. ILI

Lenalidomide Mylan se uzima u određene dane tijekom 4 tjedna (28 dana).

· Svako razdoblje od 28 dana naziva se „ciklus liječenja”.

· Ovisno o danu ciklusa uzet ćete jedan ili više lijekova. Međutim, na neke dane nećete uzeti nijedan lijek.

· Nakon završetka svakog ciklusa od 28 dana, započet ćete novi „ciklus” od sljedećih 28 dana.

Koliko lijeka Lenalidomide Mylan uzeti

Prije nego što započnete liječenje, liječnik će Vam reći:

· koliko lijeka Lenalidomide Mylan morate uzeti

· koliko drugih lijekova morate uzeti u kombinaciji s lijekom Lenalidomide Mylan, ako ih uopće morate uzeti

· na koje dane ciklusa liječenja morate uzeti svaki od tih lijekova.

Kako i kada uzeti Lenalidomide Mylan

· Kapsule progutajte cijele, po mogućnosti s vodom.

· Nemojte lomiti, otvarati ili žvakati kapsule. Ako prašak iz razlomljene kapsule lijeka Lenalidomide Mylan dođe u dodir s kožom, odmah temeljito isperite kožu vodom i sapunom.

· Pri rukovanju blisterima ili kapsulama zdravstveni radnici, njegovatelji i članovi obitelji moraju nositi rukavice za jednokratnu upotrebu. Rukavice potom treba pažljivo skinuti kako bi se spriječilo izlaganje kože, staviti u polietilensku plastičnu vrećicu koja se može nepropusno zatvoriti, i zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Nakon toga ruke treba temeljito oprati vodom i sapunom. Trudnice ili žene koje misle da bi mogle biti trudne ne smiju rukovati blisterima ili kapsulama.

· Kapsule se mogu uzeti s hranom ili bez nje.

· Lenalidomide Mylan treba uzimati otprilike u isto vrijeme svakoga dana određenog za uzimanje lijeka.

Uzimanje lijeka

Vađenje kapsule iz blistera:

da biste je istisnuli kroz foliju pritisnite je samo na jednom kraju

nemojte kapsulu pritiskati na sredini jer je tako možete slomiti.

Trajanje liječenja lijekom Lenalidomide Mylan

Lenalidomide Mylan se uzima u ciklusima liječenja, a svaki ciklus traje 21 ili 28 dana (pogledajte prethodni tekst „Ciklus liječenja”). Trebate nastaviti cikluse liječenja sve dok Vam liječnik ne kaže da prestanete.

Ako uzmete više lijeka Lenalidomide Mylan nego što ste trebali

Ako uzmete više lijeka Lenalidomide Mylan nego što Vam je propisano, odmah obavijestite svog liječnika.

Ako ste zaboravili uzeti Lenalidomide Mylan

Ako ste zaboravili uzeti Lenalidomide Mylanu u svoje redovno vrijeme i:

· prošlo je manje od 12 sati - odmah uzmite kapsulu

· prošlo je više od 12 sati - nemojte uzeti kapsulu. Uzmite sljedeću kapsulu u uobičajeno vrijeme sljedećega dana.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, Lenalidomide Mylan može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Prestanite uzimati Lenalidomide Mylan i odmah posjetite liječnika ako primijetite bilo koju od sljedećih ozbiljnih nuspojava – možda ćete trebati hitno medicinsko liječenje:

· koprivnjača, osipi, oticanje očiju, usta ili lica, otežano disanje ili svrbež, što mogu biti simptomi ozbiljnih vrsta alergijskih reakcija koje se nazivaju angioedem i anafilaktička reakcija

· ozbiljna alergijska reakcija koja može početi kao osip na jednom području, a zatim se proširiti uz opsežan gubitak kože po cijelom tijelu (Stevens-Johnsonov sindrom i/ili toksična epidermalna nekroliza)

· proširen osip, visoka tjelesna temperatura, povišeni jetreni enzimi, poremećaji krvi (eozinofilija), povećani limfni čvorovi i zahvaćenost drugih organa (reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima također poznata kao DRESS ili sindrom preosjetljivosti na lijek). Pogledajte također dio 2.

Odmah se obratite svojem liječniku ako primijetite bilo koju od sljedećih ozbiljnih nuspojava::

· vrućicu, zimicu, bolno grlo, kašalj, čireve u ustima ili bilo koje druge simptome infekcije uključujući onu u krvotoku (tzv. sepsu)

· krvarenje ili nastanak modrica koje nisu prouzročene ozljedama

· bol u prsnom košu ili nogama

· nedostatak zraka

· bol u kostima, mišićnu slabost, smetenost ili umor, što se može pojaviti zbog visoke razine kalcija u krvi.

Lenalidomide Mylan može smanjiti broj bijelih krvnih stanica koje sprječavaju infekcije, a također i broj krvnih stanica koje pomažu zgrušavanje krvi (trombociti), što može dovesti do poremećaja krvarenja kao što su krvarenje iz nosa i nastanak modrica.

Također, Lenalidomide Mylan može uzrokovati krvne ugruške u venama (tromboza).

Druge nuspojave

Važno je napomenuti da mali broj bolesnika može razviti dodatne vrste raka te je moguće da se taj rizik poveća s liječenjem lijekom Lenalidomide Mylan. Stoga Vaš liječnik treba pomno procijeniti korist i rizik liječenja prilikom propisivanja lijeka Lenalidomide Mylan.

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

· pad broja crvenih krvnih stanica koji može prouzročiti anemiju koja vodi do umora i slabosti

· osipi, svrbež

· grčevi u mišićima, slabost u mišićima, bolovi u mišićima, bol u kostima, bol u zglobovima, bol u leđima, bol u udovima

· opće oticanje uključujući oticanje ruku i nogu

· slabost, umor

· vrućica i simptomi nalik gripi uključujući vrućicu, bol u mišićima, glavobolju, uhobolju, kašalj i zimicu

· utrnulost, trnci ili osjećaj pečenja na koži, bolovi u šakama ili stopalima, omaglica, nevoljno drhtanje

· smanjen apetit, promijenjen osjet okusa

· pojačana bol, povećanje veličine tumora ili crvenilo oko tumora

· gubitak težine

· zatvor, proljev, mučnina, povraćanje, bol u želucu, žgaravica

· niske razine kalija ili kalcija i/ili natrija u krvi

· aktivnost štitne žlijezde slabija od normalne

· bol u nogama (koji može biti simptom tromboze), bol u prsnom košu ili nedostatak zraka (što može biti simptom krvnih ugrušaka u plućima, zvanih plućna embolija)

· sve vrste infekcija uključujući infekciju sinusa koji se nalaze oko nosa, infekciju pluća i gornjih dišnih puteva

· nedostatak zraka

· zamagljen vid

· zamućenje oka (katarakta)

· tegobe s bubrezima koje uključuju nepravilan rad bubrega ili nemogućnost održavanja normalne funkcije

· poremećeni rezultati jetrenih pretraga

· porast vrijednosti jetrenih pretraga

· promjene razine proteina u krvi što može prouzročiti oticanje arterija (vaskulitis)

· porast razina šećera u krvi (dijabetes)

· sniženje razine šećera u krvi

· glavobolja

· krvarenje iz nosa

· suha koža

· depresija, promjene raspoloženja, teškoće sa spavanjem

· kašalj

· pad krvnog tlaka

· nejasan osjećaj tjelesne nelagode, loše osjećanje

· ranice u ustima zbog upale, suha usta

· dehidracija

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

· razaranje crvenih krvnih stanica (hemolitička anemija)

· određeni tipovi tumora kože

· krvarenje desni, želuca ili crijeva

· povišeni krvni tlak, spori, brzi ili nepravilni otkucaji srca

· porast količine tvari koja nastaje normalnom i abnormalnom razgradnjom crvenih krvnih stanica

· porast vrste proteina koji ukazuje na upalu u tijelu

· tamna boja kože, promjena boje kože koja je posljedica krvarenja ispod kože, obično zbog modrice; oticanje kože ispunjene krvlju; modrica

· porast koncentracije mokraćne kiseline u krvi

· izbijanje kožnih promjena, crvenilo kože, pucanje, perutanje ili ljuštenje kože, koprivnjača

· pojačano znojenje, noćno znojenje

· otežano gutanje, grlobolja, narušena kvaliteta glasa ili promjene glasa

· curenje nosa

· stvaranje mnogo veće ili mnogo manje količine mokraće nego što je to uobičajeno ili nemogućnost da se kontrolira kada mokriti

· krv u mokraći

· nedostatak zraka, posebice u ležećem položaju (što može biti simptom zatajenja srca)

· poteškoće u postizanju erekcije

· moždani udar, nesvjestica, vrtoglavica (problem s unutarnjim uhom koji dovodi do osjećaja da se sve okreće), privremeni gubitak svijesti

· bol u prsnom košu koji se širi u ruke, vrat, čeljust, leđa ili želudac, osjećaj oznojenosti i nedostatka zraka, osjećaj mučnine ili povraćanje, što mogu biti simptomi srčanog udara (infarkt miokarda)

· slabost u mišićima, nedostatak energije

· bol u vratu, bol u prsnom košu

· zimica

· oticanje zglobova

· usporen ili blokiran protok žuči iz jetre

· niske razine fosfata ili magnezija u krvi

· otežan govor

· oštećenje jetre

· poremećaj ravnoteže, poteškoće pri kretanju

· gluhoća, zvonjava u ušima (tinitus)

· bol živca, neugodan i neprirodan osjet osobito na dodir

· prekomjerna količina željeza u tijelu

· žeđ

· smetenost

· zubobolja

· pad koji može rezultirati ozljedom

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):

· krvarenje unutar lubanje

· problemi s krvotokom

· gubitak vida

· gubitak spolne želje (libida)

· prekomjerno mokrenje s bolom u kostima i slabošću, što mogu biti simptomi poremećaja bubrega (Fanconijev sindrom)

· žuta pigmentacija kože, sluznice ili očiju (žutica), blijeda boja stolice, tamno obojena mokraća, svrbež kože, osip, bol ili oticanje trbuha – to mogu biti simptomi oštećenja jetre (zatajenje jetre)

· bol u trbuhu, nadutost ili proljev, što može biti simptom upale debelog crijeva (zvane kolitis ili cekitis)

· oštećenje bubrežnih stanica (nekroza bubrežnih tubula)

· promjena boje kože, osjetljivost na sunčevu svjetlost

· sindrom lize tumora – metaboličke komplikacije koje mogu nastati tijekom liječenja raka, a ponekad čak i bez liječenja. Ove komplikacije prouzročene su produktima raspada umirućih stanica raka i mogu uključivati sljedeće: promjene u biokemijskom sastavu krvi, povišene vrijednosti kalija, fosfora i mokraćne kiseline te snižene vrijednosti kalcija što posljedično vodi do promjena u funkciji bubrega, srčanih otkucaja, do napadaja i ponekad smrti.

· povećanje krvnog tlaka u krvnim žilama koje opskrbljuju pluća (plućna hipertenzija)

Nepoznate nuspojave (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

· iznenadna ili blaga, ali pogoršavajuća bol u gornjem dijelu trbuha i/ili leđa, koja se nastavlja tijekom nekoliko dana, a može biti popraćena mučninom, povraćanjem, vrućicom i ubrzanim pulsom - ti simptomi mogu biti prouzročeni upalom gušterače

· piskanje, nedostatak zraka ili suhi kašalj, što mogu biti simptomi prouzročeni upalom tkiva pluća

· opaženi su rijetki slučajevi oštećenja mišića (bol u mišićima, slabost ili oticanje) što može dovesti do tegoba s bubrezima (rabdomioliza), a neki od njih pojavili su se kada se lenalidomid primjenjivao sa statinom (vrsta lijekova za snižavanje kolesterola)

· stanje koje zahvaća kožu, a uzrokovano je upalom malih krvnih žila i praćeno bolom u zglobovima te vrućicom (leukocitoklastični vaskulitis)

· oštećenje stijenke želuca ili crijeva, što može dovesti do vrlo ozbiljne infekcije. Obavijestite liječnika ako imate jaku bol u trbuhu, vrućicu, mučninu, povraćanje, krv u stolici ili promjene u ritmu pražnjenja crijeva.

· virusne infekcije, uključujući herpes zoster (virusna bolest koja na koži uzrokuje bolan osip s mjehurićima) i ponovnu pojavu infekcije hepatitisa B (koja može prouzročiti žutu boju kože i očiju, tamnosmeđu boju mokraće, bol na desnoj strani trbuha, vrućicu i osjećaj mučnine ili povraćanje)

· odbacivanje transplantiranog solidnog organa (primjerice bubrega, srca).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Pravo mesto za Vašu reklamu, kontaktirajte nas na [email protected]

· Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

· Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru i kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

· Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

· Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite bilo koje znakove oštećenja ili neovlaštenog rukovanja pakiranjem lijeka.

· Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Neupotrijebljene lijekove vratite ljekarniku. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Lenalidomide Mylan sadrži

Lenalidomide Mylan 2,5 mg tvrde kapsule:

· Djelatna tvar je lenalidomid. Jedna kapsula sadrži 2,5 mg lenalidomida.

· Drugi sastojci su: