Lenalidomid Pharmascience 5 mg tvrde kapsule

Multipli mijelom

Lenalidomid Pharmascience kao monoterapija indiciran je za terapiju odrţavanja u odraslih bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom u kojih je provedena transplantacija autolognih matičnih stanica.

Lenalidomid Pharmascience u kombiniranoj terapiji s deksametazonom, ili bortezomibom i deksametazonom, ili melfalanom i prednizonom (vidjeti dio 4.2) indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji nisu prikladni za transplantaciju.

Lenalidomid Pharmascience je u kombinaciji s deksametazonom, indiciran u liječenju multiplog mijeloma u odraslih bolesnika koji su prethodno primili barem jednu liniju liječenja.

Mijelodisplastični sindromi

Lenalidomid Pharmascience kao monoterapija indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s anemijom ovisnom o transfuziji zbog mijelodisplastičnih sindroma (MDS) niskog ili srednjeg-1 rizika, koji su povezani s citogenetskom abnormalnosti koja se očituje kao izolirana delecija 5q, kada su druge terapijske mogućnosti nedovoljne ili neodgovarajuće.

Folikularni limfom

Lenalidomid Pharmascience u kombinaciji s rituksimabom (protutijelo protiv CD20) indiciran je za liječenje odraslih bolesnika s prethodno liječenim folikularnim limfomom (gradus 1.do 3.a).

Liječenje lijekom Lenalidomid Pharmascience treba nadzirati liječnik iskusan u primjeni protutumorske terapije.

Za sve indikacije opisane u nastavku:

- Doziranje se mijenja na temelju kliničkih i laboratorijskih nalaza (vidjeti dio 4.4).

- Prilagodbe doza tijekom liječenja ili ponovnog početka liječenja preporučuju se za zbrinjavanje

trombocitopenije i neutropenije 3. ili 4. stupnja ili druge toksičnosti 3. ili 4. stupnja za koje se

procjenjuje da su povezane s lenalidomidom.

- U slučaju neutropenije, potrebno je razmotriti primjenu čimbenika rasta u zbrinjavanju bolesnika.

- Ako je prošlo manje od 12 sati od propuštanja doze, bolesnik moţe uzeti dozu. Ako je prošlo više od 12 sati od uobičajenog vremena propuštene doze, bolesnik ne smije uzeti dozu nego treba uzeti sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme idućega dana.

Doziranje

Novodijagnosticirani multipli mijelom (NDMM)

 Primjena lenalidomida u kombinaciji s deksametazonom do napredovanja bolesti u bolesnika koji nisu prikladni za transplantaciju

Liječenje lenalidomidom ne smije se započeti ako je apsolutni broj neutrofila (ABN) < 1,0 x 109/l i/ili broj trombocita < 50 x 109/l.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u

ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima.

2

Preporučena doza deksametazona je 40 mg peroralno jednom dnevno 1., 8., 15. i 22. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima. Bolesnici mogu nastaviti terapiju lenalidomidom i deksametazonom do napredovanja bolesti ili nepodnošenja liječenja. 8321043515995832104368668283210456589938321046158865

 Koraci u smanjivanju doze

832104-1184357 Lenalidomida Deksametazona Početna doza 25 mg 40 mg Razina doze -1 20 mg 20 mg Razina doze -2 15 mg 12 mg Razina doze -3 10 mg 8 mg Razina doze -4 5 mg 4 mg Razina doze -5 2,5 mgb Nije primjenjivo aSmanjivanje doze za oba lijeka moţe se provoditi neovisno.

bLenalidomid Pharmascience nije dostupan u jačini od 2,5 mg. Molimo koristite druge lijekove koji sadrţe 2,5

mg lenalidomida koji su dostupni na trţištu.

 Trombocitopenija Kada broj trombocita padne na <25 x 109/l

vrati se na ≥50 x 109/l

Preporučeni tijek liječenja

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom do kraja ciklusaª

u sljedećem ciklusu liječenje nastaviti pri sljedećoj niţoj razini doze

8229601791ª Ako se toksičnosti koje ograničavaju dozu (engl. Dose Limiting Toxicity, DLT) pojave nakon 15. dana ciklusa, dozu lenalidomida treba privremeno prekinuti barem do kraja tog 28-dnevnog ciklusa.

• Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija

8321048860Kada ABN Preporučeni tijek liječenjaa

83210413432prvi put padne na <0,5 x 109/l privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom vrati se na ≥1 x 109/l a neutropenija je jedina nastaviti s lenalidomidom pri početnoj dozi

primijećena toksičnost

vrati se na ≥0,5 x 109/l uz prisutne druge hematološke toksičnosti ovisne o dozi, osim neutropenije

svaki sljedeći put padne ispod <0,5 x 109/l vrati se na ≥0,5 x 109/l

jednom dnevno

nastaviti liječenje lenalidomidom pri razini doze -1 jednom dnevno

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj niţoj razini doze jednom dnevno

82296013531aAko je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje razine doza, prema liječnikovoj odluci dodati čimbenik stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i odrţavati razinu doze lenalidomida.

U slučaju hematološke toksičnosti, doza lenalidomida moţe se ponovno uvesti pri sljedećoj višoj razini doze (sve do početne doze) kada se poboljša funkcija koštane srţi (bez hematološke toksičnosti u najmanje 2 uzastopna ciklusa: ABN ≥ 1,5 x 109/l uz broj trombocita ≥ 100 x 109/l na početku novog ciklusa).

 Lenalidomid u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom nakon čega slijedi lenalidomid i deksametazon do napredovanja bolesti u bolesnika koji nisu prikladni za transplantaciju

Početno liječenje: lenalidomid u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom

Liječenje lenalidomidom u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom ne smije se započeti ako je ABN < 1,0 x 109/l i/ili broj trombocita < 50 x 109/l.

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 14. dana svakog 21-dnevnog ciklusa u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom. Bortezomib se primjenjuje supkutanom injekcijom (1,3 mg/m2 tjelesne površine) dvaput tjedno 1., 4., 8. i 11. dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Za dodatne informacije o dozi, rasporedu primjene i prilagodbi doze

lijekova koji se kombiniraju s lenalidomidom, vidjeti dio 5.1 i odgovarajući saţetak opisa svojstava lijeka. 822960565442183210466602618321044486783832104465747183210451573438321047163181

Preporučuje se do osam 21-dnevnih ciklusa liječenja (24 tjedna početnog liječenja).

Nastavak liječenja: lenalidomid u kombinaciji s deksametazonom do napredovanja bolesti Nastavite s primjenom lenalidomida u dozi od 25 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 21. dana svakog 28-dnevnog ciklusa u kombinaciji s deksametazonom. Liječenje treba nastaviti do napredovanja bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti.

 Koraci u smanjivanju doze

832104-1149055 Lenalidomida Početna doza 25 mg Razina doze -1 20 mg Razina doze -2 15 mg Razina doze -3 10 mg Razina doze -4 5 mg Razina doze -5 2,5 mgb ª Smanjivanje doze moţe se provoditi za svaki lijek zasebno.

bLenalidomid Pharmascience nije dostupan u jačini od 2,5 mg. Molimo koristite druge lijekove koji sadrţe 2,5

mg lenalidomida koji su dostupni na trţištu.

Trombocitopenija Kada broj trombocita padne na <30 x 109/l vrati se na ≥50 x 109/l

Za svaki sljedeći pad ispod 30 x 109/l povrat na ≥50 x 109/l

Preporučeni tijek liječenja

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom liječenje lenalidomidom nastaviti pri razini doze -1 jednom dnevno

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj niţoj razini doze jednom dnevno

• Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija

8321048727Kada ABN Preporučeni tijek liječenjaa

8321047203prvi put padne na <0,5 x 109/l privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom vrati se na ≥1 x 109/l a neutropenija je jedina liječenje lenalidomidom nastaviti pri početnoj

primijećena toksičnost

vrati se na ≥0,5 x 109/l uz prisutne druge hematološke toksičnosti ovisne o dozi, osim neutropenije

Za svaki sljedeći pad ispod <0,5 x 109/l vrati se na ≥0,5 x 109/l

dozi jednom dnevno

liječenje lenalidomidom nastaviti pri razini doze -1 jednom dnevno

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj niţoj

razini doze jednom dnevno

82296013284aAko je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje razine doza, prema liječnikovoj odluci dodati čimbenik stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i odrţavati razinu doze lenalidomida.

 Lenalidomid u kombinaciji s melfalanom i prednizonom nakon čega slijedi terapija odrţavanja lenalidomidom u bolesnika koji nisu prikladni za transplantaciju

Liječenje lenalidomidom ne smije se započeti ako je ABN < 1,5 x 109/l i/ili broj trombocita < 75 x 109/l.

Preporučena doza

Preporučena početna doza je lenalidomid 10 mg jednom dnevno peroralno, od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima do 9 ciklusa, melfalan 0,18 mg/kg peroralno od 1. do 4. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima, prednizon 2 mg/kg peroralno, od 1. do 4. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima. Bolesnici koji završe 9 ciklusa ili koji ne mogu završiti kombiniranu terapiju

zbog nepodnošenja, liječe se monoterapijom lenalidomidom kako slijedi: 10 mg peroralno jednom dnevno, od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima do napredovanja bolesti. 832104666026183210436805868321043851275832104435114882296050156128321046186297

 Koraci u smanjivanju doze

	Lenalidomid	Melfalan	Prednizon
Početna doza	10 mgª	0,18 mg/kg	2 mg/kg
Razina doze -1	7,5 mgb	0,14 mg/kg	1 mg/kg
Razina doze -2	5 mg	0,10 mg/kg	0,5 mg/kg
Razina doze -3	2,5 mgc	Nije primjenjivo	0,25 mg/kg

ª Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje razine doza, dodati čimbenik stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i odrţavati razinu doze lenalidomida.

bLenalidomid Pharmascience nije dostupan u jačini od 7,5 mg. Molimo koristite druge lijekove koji sadrţe 7,5 mg lenalidomida koji su dostupni na trţištu.

cLenalidomid Pharmascience nije dostupan u jačini od 2,5 mg. Molimo koristite druge lijekove koji sadrţe 2,5 mg lenalidomida koji su dostupni na trţištu.

 Trombocitopenija Kada broj trombocita

prvi put padne na <25 x 109/l vrati se na ≥25 x 109/l

svaki sljedeći put padne ispod 30 x 109/l vrati se na ≥ 30 x 109/l

Preporučeni tijek liječenja

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom nastaviti s lenalidomidom i melfalanom pri razini doze -1

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj niţoj razini doze (razina doze -2 ili -3) jednom dnevno.

832104137185• Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija

832104154020Kada ABN Preporučeni tijek liječenjaa

prvi put padne na <0,5 x 109/l privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom vrati se na ≥0,5 x 109/l, a neutropenija je jedina nastaviti s lenalidomidom pri početnoj dozi

primijećena toksičnost

vrati se na ≥0,5 x 109/l uz prisutne druge hematološke toksičnosti ovisne o dozi, osim neutropenije

svaki sljedeći put padne ispod <0,5 x 109/l vrati se na ≥0,5 x 109/l

jednom dnevno

nastaviti s lenalidomidom pri razini doze -1 jednom dnevno

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj niţoj

razini doze jednom dnevno

8229603370a Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje razine doza, prema liječnikovoj odluci dodati čimbenik stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i odrţavati razinu doze lenalidomida.

 Terapija odrţavanja lenalidomidom u bolesnika koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih stanica

Terapiju odrţavanja lenalidomidom treba započeti nakon odgovarajućeg hematološkog oporavka poslije transplantacije autolognih matičnih stanica bez dokaza napredovanja bolesti. Liječenje lenalidomidom ne smije se započeti ako ABN < 1,0 x 109/l i/ili broj trombocita < 75 x 109/l.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 10 mg peroralno jednom dnevno bez prekida (od 1. do 28. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima), a daje se do napredovanja bolesti ili nepodnošenja liječenja. Nakon 3 ciklusa terapije odrţavanja lenalidomidom dozu se moţe povećati do 15 mg peroralno jednom dnevno, ako je bolesnik podnosi.

Koraci u smanjivanju doze 82296038512758321042710942832104288162983210433815788321044896739

832104-1172450 Početna doza (10 mg) U slučaju povećanja doze (15 mg)a Razina doze -1 5 mg 10 mg Razina doze -2 5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28 dana) 5 mg Razina doze -3 Nije primjenjivo 5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28 dana) Doza ne smije biti manja od 5 mg (od 1. do 21. dana svakih 28 dana) a Nakon 3 ciklusa terapije odrţavanja lenalidomidom, dozu se moţe povećati na 15 mg peroralno jednom na dan

ako je bolesnik podnosi.

 Trombocitopenija Kada broj trombocita padne na <30 x 109/l vrati se na ≥30 x 109/l

Za svaki sljedeći pad ispod 30 x 109/l povrat na ≥30 x 109/l

Preporučeni tijek liječenja

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom nastaviti s lenalidomidom pri razini doze -1 jednom dnevno

privremeno prekinuti liječenje nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj niţoj

razini doze jednom dnevno

 Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija

83210413340Kada ABN Recommended coursea

83210413340padne na <0,5 x 109/l privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom vrati s na ≥0,5 x 109/l liječenje lenalidomidom nastaviti pri razini doze

Za svaki sljedeći pad ispod <0,5 x 109/l povrat na ≥0,5 x 109/l

-1 jednom dnevno

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj niţoj

razini doze jednom dnevno

82296010390a Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje razine doza, prema liječnikovoj odluci dodati čimbenik stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i odrţavati razinu doze lenalidomida.

Multipli mijelom uz najmanje jednu prethodnu terapiju

Liječenje lenalidomidom ne smije se započeti ako je ABN < 1,0 x 109/l, i/ili broj trombocita < 75 x 109/l ili je, ovisno o infiltraciji koštane srţi plazma stanicama, broj trombocita < 30 x 109/l.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 25 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima. Preporučena doza deksametazona je 40 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 4., od 9. do 12. i od 17. do 20. dana svakog 28-dnevnog ciklusa tijekom prva 4 ciklusa terapije i potom 40 mg jednom dnevno od 1. do 4. dana svakih 28 dana.

Liječnici koji propisuju lijek trebaju paţljivo procijeniti koju dozu deksametazona primijeniti, uzimajući u obzir bolesnikovo zdravstveno stanje i stadij bolesti.

• Koraci u smanjivanju doze

Početna doza	25 mg
Razina doze -1	15 mg
Razina doze -2	10 mg
Razina doze -3	5 mg

6049264138089

832104164845• Trombocitopenija 832104105562483210413911578229602055622832104306146183210487073758918449377934832104356476383210483659989009888881110

Kada broj trombocita

prvi put padne na <30 x 109/l vrati se na ≥30 x 109/l

svaki sljedeći put padne ispod 30 x 109/l vrati se na ≥30 x 109/l

Preporučeni tijek liječenja

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom nastaviti s lenalidomidom pri razini doze -1 privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj niţoj razini doze (razina doze -2 ili -3) jednom dnevno; ne primjenjivati doze ispod 5 mg jednom dnevno

• Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija

83210410131Kada ABN Preporučeni tijek liječenjaa

83210413179prvi put padne na <0,5 x 109/l privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom vrati se na ≥0,5 x 109/l a neutropenija je nastaviti s lenalidomidom pri početnoj dozi

jedina primijećena toksičnost

vrati se na ≥0,5 x 109/l uz prisutne druge hematološke toksičnosti ovisne o dozi, osim neutropenije

svaki sljedeći put padne ispod <0,5 x 109/l vrati se na ≥0,5 x 109/l

jednom dnevno

nastaviti s lenalidomidom pri razini doze -1 jednom dnevno

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj niţoj razini doze (razina doze -1, -2 ili -3) jednom dnevno; ne primjenjivati doze ispod 5 mg jednom

dnevno

82296010229a Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje razine doza, prema liječnikovoj odluci dodati čimbenik stimulacije rasta kolonije granulocita (G-CSF) i odrţavati razinu doze lenalidomida.

Mijelodisplastični sindromi (MDS)

Liječenje lenalidomidom ne smije se započeti ako je ABN < 0,5 x 109/l i/ili broj trombocita < 25 x 109/l.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 10 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima.

 Koraci u smanjivanju doze

Početna doza	10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana
Razina doze -1	5,0 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana svakih 28 dana
Razina doze -2	2,5 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana svakih 28 dana
Razina doze -3	2,5 mg svaki drugi dan od 1. do 28. dana svakih 28 dana

832104177267 Trombocitopenija

Kada broj trombocita Preporučeni tijek liječenja

83210413007padne na < 25 x 109/l privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom vrati se na ≥ 25 x 109/l do < 50 x 109/l u nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj niţoj

najmanje 2 navrata tijekom ≥ 7 dana ili kada se broj trombocita oporavi na ≥ 50 x 109/l u bilo kojem trenutku

 Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija Kada ABN

padne na < 0,5 x 109/l vrati se na ≥ 0,5 x 109/l

Obustava liječenja lenalidomidom

razini doze (razina doze -1, -2 ili -3)

Preporučeni tijek liječenja

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj niţoj razini doze (razina doze -1, -2 ili -3)

6049264-2279807 21 - 01 - 2025

Liječenje lenalidomidom treba obustaviti u bolesnika u kojih se ne postigne barem mali eritroidni odgovor unutar 4 mjeseca od početka terapije, dokazan kao najmanje 50%-tno smanjenje potrebe za transfuzijom ili porast hemoglobina od 1 g/dl ako bolesnik ne prima transfuziju. 83210448433998321045675757822960666940583210480048108321048340090

Folikularni limfom (FL)

Liječenje lenalidomidom ne smije se započeti ako je ABN < 1 x 109/l i/ili broj trombocita < 50 x 109/l osim ako je to zbog infiltracije limfoma u koštanu srţ.

Preporučena doza

Preporučena početna doza lenalidomida iznosi 20 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima do najviše 12 ciklusa liječenja. Preporučena početna doza rituksimaba je 375 mg/m2 intravenski (i.v.) svakog tjedna u 1. ciklusu (1., 8., 15. i 22. dana) i 1. dana svakog 28-dnevnog ciklusa od 2. do 5. ciklusa.

• Koraci u smanjivanju doze

822960-675617Početna doza 20 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana Razina doze -1 15 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana Razina doze -2 10 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana Razina doze -3 5 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana svakih 28 dana

Za prilagodbe doze zbog toksičnosti kod primjene rituksimaba, vidjeti odgovarajući saţetak opisa svojstava lijeka.

832104170991• Trombocitopenija

Kada broj trombocita padne na <50 x 109/l

vrati se na ≥50 x 109/l

svaki sljedeći put padne ispod 50 x 109/l

vrati se na ≥50 x 109/L

Preporučeni tijek liječenja

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom i provjeravati kompletnu krvnu sliku barem svakih 7 dana

nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj niţoj razini doze (razina doze -1)

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom i provjeravati kompletnu krvnu sliku barem svakih 7 dana

nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj niţoj razini doze (razina doze -2, -3); ne primjenjivati doze niţe od razine -3

• Apsolutni broj neutrofila (ABN) - neutropenija

83210410053Kada ABN Preporučeni tijek liječenjaa

83210410053padne na <1,0 x 109/l u trajanju od najmanje 7 privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom i

dana ili

padne na <1,0 x 109/l uz vrućicu (tjelesna temperatura ≥ 38,5 °C) ili

padne na <0,5 x 109/l vrati se na ≥1 x 109/l

svaki sljedeći put padne ispod 1,0 x 109/l trajanju od najmanje 7 dana ili padne na <1,0 x 109/l uz vrućicu (tjelesna temperatura ≥ 38,5 °C) ili padne na <0,5 x 109/l

vrati se na ≥1,0 x 109/l

provjeravati kompletnu krvnu sliku barem svakih 7 dana

nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj niţoj razini doze (razina doze -1)

privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom i provjeravati kompletnu krvnu sliku barem svakih 7 dana

nastaviti s lenalidomidom pri sljedećoj niţoj razini doze (razina doze -2, -3); ne primjenjivati doze niţe od razine -3

82296061ª Ako je neutropenija jedina toksičnost kod bilo koje razine doza, prema liječnikovoj odluci G-CSF

Folikularni limfom Sindrom lize tumora

Tijekom prvog tjedna prvog ciklusa ili dulje ako je klinički indicirano, svi bolesnici trebaju primati profilaksu protiv sindroma lize tumora (alopurinol, razburikaza ili ekvivalentni lijek prema smjernicama ustanove) i biti dobro hidrirani (peroralno). Radi praćenja moguće pojave sindroma lize tumora, bolesnicima treba provoditi panel biokemijskih laboratorijskih pretraga krvi jednom tjedno tijekom prvog ciklusa i prema kliničkoj indikaciji.

U bolesnika s laboratorijski dokazanim ili klinički manifestnim sindromom lize tumora 1. stupnja, primjena lenalidomida moţe se nastaviti (doza odrţavanja) ili se, prema odluci liječnika, dozu moţe smanjiti za jednu razinu te nastaviti s lenalidomidom. Potrebno je primijeniti intenzivnu intravensku hidraciju i odgovarajuće medicinsko zbrinjavanje prema lokalnim standardima skrbi, sve dok se ne korigiraju odstupanja elektrolita. Terapija razburikazom moţe biti potrebna kako bi se smanjila hiperuricemija.

Bolesnik će biti hospitaliziran ovisno o odluci liječnika.

U bolesnika s klinički manifestnim sindromom lize tumora 2. do 4. stupnja, primjenu lenalidomida treba privremeno prekinuti i jednom tjedno provoditi panel biokemijskih laboratorijskih pretraga ili kako je klinički indicirano. Potrebno je primijeniti intenzivnu intravensku hidraciju i odgovarajuće medicinsko zbrinjavanje prema lokalnim standardima skrbi, sve dok se ne korigiraju odstupanja elektrolita.

O terapiji razburikazom i hospitalizaciji odlučuje liječnik. Kada se sindrom lize tumora smanji na 0. stupanj, nastavite s primjenom lenalidomida u sljedećoj niţoj dozi prema odluci liječnika (vidjeti dio 4.4).

Reakcija razbuktavanja tumora

Prema odluci liječnika, lenalidomid se moţe nastaviti primjenjivati u bolesnika s reakcijom razbuktavanja tumora (engl. tumour flare reaction, TFR) 1. ili 2. stupnja bez prekida ili promjene doze. Prema odluci liječnika, moţe se primijeniti terapija nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAIL), kortikosteroidima u ograničenom trajanju i/ili opioidnim analgeticima. U bolesnika s reakcijom razbuktavanja tumora 3. ili 4. stupnja, potrebno je privremeno prekinuti liječenje lenalidomidom i započeti terapiju NSAIL-ovima, kortikosteroidima i/ili opioidnim analgeticima. Kada se reakcija vrati na ≤ 1. stupnja, nastavite terapiju lenalidomidom pri istoj razini doze do kraja ciklusa. Zbrinjavanje simptoma u bolesnika moţe se provoditi prema smjernicama za liječenje reakcije razbuktavanja tumora 1. i 2. stupnja (vidjeti dio 4.4).

Sve indikacije

U slučaju drugih toksičnosti 3. ili 4. stupnja, za koje se procjenjuje da su povezane s lenalidomidom, liječenje treba privremeno prekinuti, te se smije ponovno započeti samo pri sljedećoj niţoj razini doze kad se toksičnost smanji na ≤ 2. stupnja, ovisno o odluci liječnika.

Prekid ili obustavu liječenja lenalidomidom treba razmotriti u slučaju koţnog osipa 2. ili 3. stupnja. Lenalidomid se mora obustaviti u slučaju angioedema, anafilaktičke reakcije, osipa 4. stupnja, eksfolijativnog ili buloznog osipa ili kad se sumnja na Stevens-Johnsonov sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) ili reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS) i liječenje se ne smije ponovno započeti nakon obustave zbog tih reakcija.

Posebne populacije

 Pedijatrijska populacija

Lenalidomid Pharmascience se ne smije primjenjivati u djece i adolescenata, u dobi od roĎenja pa do 18. godine, zbog sigurnosnih razloga (vidjeti dio 5.1).

 Starije osobe

Trenutno dostupni farmakokinetički podaci opisani su u dijelu 5.2. Lenalidomid se primjenjivao u kliničkim ispitivanjima bolesnika s multiplim mijelomom starosti do 91 godine i u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima starosti do 95 godina (vidjeti dio 5.1).

Budući da je u starijih bolesnika veća vjerojatnost da imaju smanjenu funkciju bubrega, treba voditi brigu o odabiru doze te je razborito nadzirati funkciju bubrega.

Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji nisu prikladni za transplantaciju

Bolesnike s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom u dobi od 75 godina i starije treba paţljivo procijeniti prije nego što se razmatra liječenje (vidjeti dio 4.4).

Za bolesnike starije od 75 godina liječene lenalidomidom u kombinaciji s deksametazonom, početna doza deksametazona iznosi 20 mg jednom dnevno, 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa liječenja.

Ne predlaţe se prilagodba doze u bolesnika starijih od 75 godina koji su liječeni lenalidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom.

U bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom u dobi od 75 godina i starijih koji su primali lenalidomid, zabiljeţena je veća incidencija ozbiljnih nuspojava i nuspojava koje su dovele do obustave liječenja.

Bolesnici s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom stariji od 75 godina slabije su podnosili liječenje kombiniranom terapijom lenalidomidom nego mlaĎa populacija bolesnika. U tih je bolesnika bila veća stopa obustave liječenja zbog nepodnošenja liječenja (nuspojave 3. ili 4. stupnja i ozbiljne nuspojave) u usporedbi s bolesnicima < 75 godina.

Bolesnici s multiplim mijelomom uz najmanje jednu prethodnu terapiju

Postotak bolesnika s multiplim mijelomom u dobi od 65 godina ili starijih nije se značajno razlikovao izmeĎu skupina koje su primale lenalidomid/deksametazon i placebo/deksametazon. Nije primijećena sveukupna razlika u sigurnosti ili djelotvornosti izmeĎu ovih bolesnika i mlaĎih bolesnika, ali ne moţe se isključiti veća predispozicija meĎu starijim osobama.

Mijelodisplastični sindromi

U bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima liječenih lenalidomidom, nije primijećena sveukupna razlika u sigurnosti ili djelotvornosti izmeĎu bolesnika starijih od 65 godina i mlaĎih bolesnika.

Folikularni limfom

Ukupna stopa štetnih dogaĎaja u bolesnika s folikularnim limfomom liječenih lenalidomidom u kombinaciji s rituksimabom, slična je u bolesnika u dobi od 65 i više godina i u onih mlaĎih od 65 godina. Nije uočena opća razlika u djelotvornosti izmeĎu te dvije dobne skupine.

 Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Lenalidomid se prvenstveno izlučuje putem bubrega; bolesnici s većim stupnjem oštećenja funkcije bubrega mogu slabije podnositi liječenje (vidjeti dio 4.4). Stoga je potrebno voditi brigu o odabiru doze te se savjetuje nadzor funkcije bubrega.

Nisu potrebne prilagodbe doza za bolesnike s blagim oštećenjem funkcije bubrega i multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima, limfomom plaštenih stanica ili folikularnim limfomom. Sljedeće prilagodbe doza preporučuju se na početku liječenja i tijekom liječenja za bolesnike s umjereno ili teško oštećenom funkcijom bubrega ili terminalnim stadijem bubreţne bolesti.

Nema iskustava iz ispitivanja faze III s bolesnicima u terminalnom stadiju bubreţne bolesti (engl. End Stage Renal Disease, ESRD) (Clcr < 30 mL/min, potrebna je dijaliza).

Multipli mijelom

Bubrežna funkcija (CLcr)	Prilagodba doze
Umjereno oštećenje funkcije bubrega (30≤ CLcr <50 ml/min)	10 mg jednom dnevno1
Teško oštećenje funkcije bubrega	7,5 mg jednom dnevno2
	15 mg svaki drugi dan	H A L	M E D
10	21 - 01 - 2025

60492649817100

832104-495680Bubrežna funkcija (CLcr) Prilagodba doze Terminalni stadij bubreţne bolesti (CLcr <30 ml/min, potrebna je dijaliza) 5 mg jednom dnevno. Na dane dijalize dozu treba primijeniti nakon dijalize. 1 Doza se moţe povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ako bolesnik ne odgovara na liječenje te podnosi liječenje.

2 U drţavama u kojima je dostupna kapsula od 7,5 mg.

Mijelodisplastični sindromi

Bubrežna funkcija (CLcr)	Prilagodba doze
Umjereno oštećenje funkcije bubrega (30  CLcr < 50 ml/min)	Početna doza	5 mg jednom dnevno (od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima)
	Razina doze -1*	2,5 mg jednom dnevno (od 1. do 28. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima)
	Razina doze -2*	2,5 mg jednom svaki drugi dan (od 1. do 28. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima)
Teško oštećenje funkcije bubrega (CLcr < 30 ml/min, nije potrebna dijaliza)	Početna doza	2,5 mg jednom dnevno
	Razina doze -1*	2,5 mg svaki drugi dan
	Razina doze -2*	2,5 mg dvaput tjedno
Terminalni stadij bubreţne bolesti (CLcr < 30 ml/min, potrebna je dijaliza)	Početna doza	2,5 mg jednom dnevno
	Razina doze -1*	2,5 mg svaki drugi dan
	Razina doze -2*	2,5 mg dvaput tjedno

*Koraci za preporučeno sniţenje doze tijekom liječenja i ponovnog započinjanja liječenja zbog zbrinjavanja neutropenije ili trombocitopenije 3. ili 4. stupnja ili druge toksičnosti 3. ili 4. stupnja za koju se procijeni da je povezana s lenalidomidom, kao što je opisano u prethodnom tekstu.

Folikularni limfom

Bubrežna funkcija (CLcr)	Prilagodba doze (od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima)
Umjereno oštećenje funkcije bubrega (30≤ CLcr <60 ml/min)	10 mg jednom dnevno1,2
Teško oštećenje funkcije bubrega	5 mg jednom dnevno.
Terminalni stadij bubreţne bolesti (CLcr <30 ml/min, potrebna je dijaliza)	5 mg jednom dnevno. Na dane dijalize dozu treba primijeniti nakon dijalize.

¹ Doza se moţe povećati na 15 mg jednom dnevno nakon 2 ciklusa ako bolesnik podnosi liječenje. 2 U bolesnika s početnom dozom od 10 mg, u slučaju smanjenja doze radi liječenja neutropenije ili

trombocitopenije 3. ili 4. stupnja ili druge toksičnosti 3. ili 4. stupnja za koju se procijeni da je povezana s lenalidomidom, nemojte primjenjivati dozu niţu od 5 mg svaki drugi dan ili 2,5 mg jednom dnevno.

Nakon početka terapije lenalidomidom, naknadne izmjene doze lenalidomida u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega treba temeljiti na podnošljivosti liječenja svakog pojedinog bolesnika, kako je opisano u prethodnom tekstu.

 Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

11

Lenalidomid nije sluţbeno ispitivan u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre i ne postoje specifične preporuke za doziranje. 60492649817100

Način primjene Peroralna primjena.

Kapsule lijeka Lenalidomid Pharmascience treba uzimati peroralno otprilike u isto vrijeme svakoga dana predviĎenog za uzimanje lijeka. Kapsule se ne smiju otvarati, lomiti ili ţvakati. Kapsule treba gutati cijele, po mogućnosti s vodom, s hranom ili bez nje.

Pri vaĎenju kapsule iz blistera preporučuje se pritisnuti samo jedan kraj kapsule, čime se smanjuje rizik od deformacije ili lomljenja kapsule.

- Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. - Trudnoća.

- Ţene koje su u reproduktivnoj dobi, osim ako ispunjavaju sve uvjete iz Programa prevencije trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

Kada se lenalidomid daje u kombinaciji s drugim lijekovima, prije početka liječenja potrebno je pročitati informacije navedene u njima pripadajućim sažecima opisa svojstava lijeka.

Upozorenje za trudnice

Lenalidomid je strukturno srodan talidomidu. Talidomid je poznata za ljude teratogena djelatna tvar koja uzrokuje teške ţivotno ugroţavajuće priroĎene anomalije u djeteta. Lenalidomid je u majmuna inducirao malformacije slične onima opisanim s talidomidom (vidjeti dijelove 4.6 i 5.3). Ako se lenalidomid uzima tijekom trudnoće, očekuje se teratogeni učinak lenalidomida na ljude.

Svi bolesnici moraju ispuniti uvjete Programa prevencije trudnoće, osim ako postoji pouzdan dokaz da bolesnica nije u reproduktivnoj dobi.

Kriteriji za ţene koje nisu u reproduktivnoj dobi:

Smatra se da je bolesnica ili partnerica bolesnika u reproduktivnoj dobi, osim ako ispunjava barem jedan od sljedećih kriterija:

- dob ≥ 50 godina te prirodno amenoroična tijekom ≥ 1 godine (amenoreja nakon terapije protiv raka ili u razdoblju dojenja ne isključuje reproduktivni potencijal)

- prerano zatajivanje rada jajnika koje je potvrdio specijalist ginekologije - prethodna obostrana salpingoovarijektomija ili histerektomija

- XY genotip, Turnerov sindrom, ageneza maternice.

Savjetovanje

Lenalidomid je kontraindiciran za ţene u reproduktivnoj dobi, osim ako se ispune svi sljedeći zahtjevi:

- Ţena razumije očekivani teratogeni rizik za neroĎeno dijete.

- Razumije potrebu za djelotvornom kontracepcijom, bez prekida, najmanje 4 tjedna prije početka liječenja te tijekom cjelokupnog trajanja liječenja te još najmanje 4 tjedna nakon završetka liječenja. - Čak i ako ţena u reproduktivnoj dobi ima amenoreju, mora se pridrţavati svih savjeta za djelotvornu kontracepciju.

- Ţena mora biti u stanju pridrţavati se mjera djelotvorne kontracepcije.

- Informirana je i shvaća moguće posljedice trudnoće i potrebu za hitnim savjetovanjem u slučaju rizika od trudnoće.

- Shvaća potrebu započinjanja liječenja odmah po izdavanju lenalidomida nakon negativnog testa na

trudnoću.

12

- Shvaća potrebu i prihvaća podvrgnuti se testiranju na trudnoću najmanje svaka 4 tjedna osim u slučaju potvrĎenog podvezivanja jajovoda.

- PotvrĎuje da razumije rizike i nuţne mjere opreza povezane s primjenom lenalidomida.

Za muške bolesnike koji uzimaju lenalidomid, farmakokinetički podaci su pokazali da je lenalidomid prisutan u ljudskoj spermi u iznimno niskim koncentracijama tijekom liječenja te se ne moţe detektirati u ljudskoj spermi 3 dana nakon prekida uzimanja tvari u zdravih ispitanika (vidjeti dio 5.2). Kao mjera opreza te imajući u vidu posebne populacije s produljenim vremenom eliminacije poput bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, svi muški bolesnici koji uzimaju lenalidomid moraju ispuniti sljedeće uvjete:

- Razumiju očekivani teratogeni rizik ako stupaju u spolne odnose s trudnicom ili ţenom u reproduktivnoj dobi.

- Shvaćaju potrebu za uporabom prezervativa u slučaju spolne aktivnosti s trudnicom ili ţenom u reproduktivnoj dobi koja ne primjenjuje djelotvornu kontracepciju (čak i ako je muškarac bio podvrgnut vazektomiji), tijekom liječenja i još najmanje 7 dana nakon prekida doziranja i/ili prestanka liječenja.

- Shvaćaju da u slučaju da partnerica zatrudni za vrijeme njegova liječenja lijekom Lenalidomid Pharmascience ili kratko nakon što je prestao uzimati Lenalidomid Pharmascience, treba odmah obavijestiti nadleţnog liječnika te da se preporučuje partnericu uputiti liječniku specijaliziranom za teratologiju ili s iskustvom u teratologiji zbog procjene i savjeta.

Propisivač mora osigurati za ţene u reproduktivnoj dobi:

- da se bolesnica pridrţava uvjeta Programa prevencije trudnoće, uključujući potvrdu o odgovarajućoj razini razumijevanja

- da je bolesnica razumjela prethodno navedene uvjete.

Kontracepcija

Ţene u reproduktivnoj dobi moraju primjenjivati barem jednu djelotvornu metodu kontracepcije najmanje 4 tjedna prije početka liječenja, tijekom liječenja i tijekom još najmanje 4 tjedna nakon završetka liječenja lenalidomidom te čak u slučaju prekida liječenja, osim ako se bolesnica obveţe na apsolutnu i neprekinutu apstinenciju koja će se potvrĎivati mjesečno. Ako za bolesnicu nije utvrĎena djelotvorna kontracepcija, bolesnicu je potrebno uputiti odgovarajuće osposobljenom zdravstvenom radniku za savjet o kontracepciji kako bi je mogla početi primjenjivati.

Sljedeće se metode kontracepcije smatraju djelotvornima: - implantat

- intrauterini uloţak za otpuštanje levonorgestrela - depo preparat medroksiprogesteronacetata

- podvezivanje jajovoda

- spolni odnos samo s partnerom koji je podvrgnut vazektomiji; vazektomija se mora potvrditi dvjema negativnim analizama sperme

- tablete samog progesterona koje inhibiraju ovulaciju (tj. dezogestrel).

Zbog povećanog rizika od venske tromboembolije u bolesnika s multiplim mijelomom koji uzimaju lenalidomid u kombiniranoj terapiji, a u manjoj mjeri u bolesnika s multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i limfomom plaštenih stanica na monoterapiji lenalidomidom, ne preporučuju se kombinirane peroralne kontracepcijske tablete (vidjeti takoĎer dio 4.5). Ako bolesnica trenutno primjenjuje kombiniranu oralnu kontracepciju, treba je zamijeniti nekom od prethodno navedenih djelotvornih metoda. Rizik od venske tromboembolije postoji narednih 4 do 6 tjedana nakon prekida liječenja kombiniranim oralnim kontraceptivima. Djelotvornost steroidnih kontraceptiva moţe biti umanjena tijekom istodobnog liječenja deksametazonom (vidjeti dio 4.5).

Implantati i intrauterini ulošci koji otpuštaju levonorgestrel povezani su s povećanim rizikom od infekcije u vrijeme umetanja te s neredovitim vaginalnim krvarenjem. Treba uzeti u obzir profilaktičku primjenu antibiotika, posebice u bolesnica s neutropenijom.

Intrauterini ulošci koji oslobaĎaju bakar se općenito ne preporučuju zbog mogućih rizika od infekcije u vrijeme umetanja te gubitka krvi menstrualnim krvarenjem, što moţe ugroziti bolesnicu s neutropenijom ili trombocitopenijom. 60492649817100

Testiranje na trudnoću

U skladu s lokalnom praksom, testovima na trudnoću osjetljivosti od najmanje 25 mIU/ml, moraju se pod liječničkim nadzorom podvrgnuti ţene u reproduktivnoj dobi kako je to opisano u nastavku. Taj zahtjev uključuje ţene u reproduktivnoj dobi koje primjenjuju apsolutnu i neprekinutu apstinenciju. U idealnom slučaju testiranje na trudnoću treba obaviti isti dan kad i propisivanje i izdavanje lijeka. Do izdavanja lenalidomida ţenama u reproduktivnoj dobi treba doći unutar 7 dana od propisivanja.

Prije početka liječenja

Test na trudnoću pod liječničkim nadzorom treba provesti tijekom konzultacija kada se propisuje lenalidomid ili 3 dana prije posjeta liječniku propisivaču kada bolesnica primjenjuje djelotvornu kontracepciju najmanje 4 tjedna. Test treba potvrditi da bolesnica nije trudna u vrijeme početka liječenja lenalidomidom.

Praćenje i završetak liječenja

Test na trudnoću pod liječničkim nadzorom treba ponavljati barem svaka 4 tjedna, uključujući najmanje 4 tjedna nakon završetka liječenja, osim u slučaju potvrĎenog podvezivanja jajovoda. Te testove na trudnoću treba provoditi na dan posjeta liječniku prilikom kojeg se propisuje lijek ili 3 dana prije posjeta propisivaču.

Dodatne mjere opreza

Bolesnike treba upozoriti da nikada ne daju svoj lijek drugoj osobi te da sve neiskorištene kapsule vrate svom ljekarniku po završetku liječenja radi sigurnog zbrinjavanja.

Bolesnici ne smiju darivati krv, sjeme ili spermu tijekom liječenja (uključujući i vrijeme privremenog prekida) te još najmanje 7 dana nakon prekida liječenja lenalidomidom.

Pri rukovanju blisterima ili kapsulama zdravstveni radnici i njegovatelji moraju nositi rukavice za jednokratnu upotrebu. Trudnice ili ţene koje misle da bi mogle biti trudne ne smiju rukovati blisterima ili kapsulama (vidjeti dio 6.6).

Edukacijski materijali, ograničenja propisivanja i izdavanja lijeka

Kako bi pomogao bolesnicima u izbjegavanju fetalne izloţenosti lenalidomidu, nositelj odobrenja će zdravstvene radnike snabdjeti edukacijskim materijalima da naglasi upozorenja o očekivanoj teratogenosti lenalidomida, pruţi savjet o kontracepciji prije početka liječenja te ponudi smjernice o potrebi testiranja na trudnoću. Bolesnike i bolesnice propisivač mora upoznati s očekivanim teratogenim rizikom i strogim mjerama prevencije trudnoće kako je to navedeno u Programu prevencije trudnoće i dati im odgovarajuću edukacijsku brošuru za bolesnike, karticu za bolesnika i/ili neki drugi ekvivalentni dokument u skladu sa sustavom kartica za bolesnike uvedenim na nacionalnoj razini. U suradnji sa svakim nacionalnim nadleţnim tijelom uveden je nacionalno kontroliran sustav distribucije. Taj sustav uključuje kartice za bolesnika i/ili ekvivalentni dokument za kontrolu propisivanja i/ili izdavanja lijeka te prikupljanje detaljnih podataka povezanih s indikacijom, kako bi se na nacionalnom teritoriju paţljivo nadzirala upotreba lijeka izvan odobrenih indikacija. U idealnom slučaju testiranje na trudnoću treba obaviti isti dan kad i propisivanje i izdavanje lijeka. Izdavanje lenalidomida ţenama u reproduktivnoj dobi treba uslijediti unutar 7 dana od propisivanja te nakon negativnog testa na trudnoću provedenog pod medicinskim nadzorom. Ţenama u reproduktivnoj dobi na jedan se recept moţe propisati terapija za najviše 4 tjedna prema reţimima doziranja za odobrene indikacije (vidjeti dio 4.2), a svim drugim bolesnicima za najviše 12 tjedana.

Druga posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Infarkt miokarda

Infarkt miokarda prijavljen je u bolesnika koji su primali lenalidomid, posebice u onih s prethodno

utvrĎenim čimbenicima rizika i u prvih 12 mjeseci kada se primjenjivao u kombinaciji s

14

deksametazonom. Bolesnike s utvrĎenim čimbenicima rizika - uključujući i prethodnu trombozu – treba pomno nadzirati i poduzeti mjere kako bi se smanjili svi promjenjivi čimbenici rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

Događaji venske i arterijske tromboembolije

U bolesnika s multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida s deksametazonom povezana je s povećanim rizikom od venske tromboembolije (preteţno duboke venske tromboze i plućne embolije). Opaţeni rizik od venske tromboembolije bio je manji kada se lenalidomid kombinirao s melfalanom i prednizonom.

U bolesnika s multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima i limfomom plaštenih stanica, monoterapija lenalidomidom bila je povezana s manjim rizikom od venske tromboembolije (preteţno duboke venske tromboze i plućne embolije) nego što je to u bolesnika s multiplim mijelomom liječenih lenalidomidom u kombiniranoj terapiji (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

U bolesnika s multiplim mijelomom, kombinacija lenalidomida s deksametazonom povezana je s povećanim rizikom od arterijske tromboembolije (preteţno infarkta miokarda i cerebrovaskularnog dogaĎaja), a opaţena je u manjoj mjeri kod kombinacije lenalidomida s melfalanom i prednizonom. Rizik od arterijske tromboembolije manji je u bolesnika s multiplim mijelomom liječenih lenalidomidom u monoterapiji nego što je to u bolesnika s multiplim mijelomim liječenih lenalidomidom u kombiniranoj terapiji.

Kao posljedica toga bolesnike s poznatim čimbenicima rizika za tromboemboliju - uključujući prethodnu trombozu – treba pomno nadzirati. Treba poduzeti mjere kako bi se smanjili svi promjenjivi čimbenici rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija). Istodobna primjena eritropoetskih lijekova ili prethodna anamneza tromboembolijskih dogaĎaja moţe takoĎer povećati trombotski rizik u tih bolesnika.

Eritropoetske lijekove ili druge lijekove koji mogu povećati rizik od tromboze, poput hormonskog nadomjesnog liječenja, treba stoga primjenjivati oprezno u bolesnika s multiplim mijelomom koji primaju lenalidomid s deksametazonom. Ako je koncentracija hemoglobina iznad 12 g/dl, treba obustaviti liječenje eritropoetskim lijekovima.

Bolesnicima i liječnicima se savjetuje da obrate pozornost na znakove i simptome tromboembolije. Bolesnike treba uputiti da potraţe liječničku pomoć ako razviju simptome poput nedostatka zraka, bolova u prsištu, oticanja ruku ili nogu. Treba preporučiti profilaktičke antitrombotike, posebice u bolesnika s dodatnim čimbenicima rizika za trombozu. Odluku o primjeni antitrombotskih profilaktičkih mjera treba donijeti nakon paţljive procjene postojećih čimbenika rizika za svakog pojedinog bolesnika.

Ako bolesnik iskusi bilo kakve tromboembolijske dogaĎaje, liječenje se mora prekinuti te početi sa standardnom antikoagulacijskom terapijom. Nakon što je bolesnik stabiliziran na antikoagulansima te su sve komplikacije tromboembolijskog dogaĎaja zbrinute, moţe se opet početi s liječenjem lenalidomidom u početnoj dozi ovisno o procjeni odnosa koristi i rizika. Bolesnik treba nastaviti antikoagulacijsku terapiju tijekom liječenja lenalidomidom.

Plućna hipertenzija

U bolesnika liječenih lenalidomidom zabiljeţeni su slučajevi plućne hipertenzije, neki od njih sa smrtnim ishodom. Prije početka i tijekom terapije lenalidomidom potrebno je procijeniti bolesnike s obzirom na moguće znakove i simptome podleţeće kardiopulmonalne bolesti.

Neutropenija i trombocitopenija

Glavne toksičnosti koje ograničavaju dozu lenalidomida uključuju neutropeniju i trombocitopeniju. Na početku liječenja, svaki tjedan tijekom prvih 8 tjedana liječenja lenalidomidom te nakon toga svaki mjesec, treba obaviti pretrage kompletne krvne slike, uključujući broj bijelih krvnih stanica s diferencijalnim brojem stanica, broj trombocita, hemoglobin i hematokrit zbog moguće pojave

604926442923H A L citopenija. U bolesnika s limfomom plaštenih stanica kontrolu treba provoditi svaka 2 tjedna u 3. i 4. M E D

15 21 - 01 - 2025

ciklusu, a zatim na početku svakog ciklusa. U bolesnika s folikularnim limfomom, kontrolu treba provoditi jednom tjedno tijekom prva 3 tjedna 1. ciklusa (28 dana), svaka 2 tjedna od 2. do 4. ciklusa, a poslije toga na početku svakog ciklusa. Moţda će biti potrebno prekinuti primjenu i/ili smanjiti dozu lenalidomida (vidjeti dio 4.2).

U slučaju neutropenije, potrebno je razmotriti primjenu čimbenika rasta u zbrinjavanju bolesnika. Bolesnicima treba savjetovati da što prije prijave febrilne epizode.

Bolesnicima i liječnicima savjetuje se da obrate pozornost na znakove i simptome krvarenja, uključujući petehije i epistaksu, posebice u bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji mogu povećati sklonost krvarenju (vidjeti dio 4.8 Hemoragijski poremećaji).

Potreban je oprez kod istodobne primjene lenalidomida s drugim mijelosupresivnim lijekovima.

 Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih stanica liječeni terapijom odrţavanja lenalidomidom

Nuspojave od CALGB 100104 obuhvaćale su dogaĎaje nakon visoke doze melfalana (engl. high-dose melphalan, HDM) i ASCT-a (HDM/ACST) kao i dogaĎaje iz razdoblja odrţavanja. Druga analiza identificirala je dogaĎaje koji su nastali nakon početka terapije odrţavanja. U IFM 2005-02 nuspojave su bile samo iz razdoblja odrţavanja liječenja.

Sveukupno, neutropenija 4. stupnja zabiljeţena je većom učestalošću u skupinama na terapiji odrţavanja lenalidomidom u usporedbi sa skupinama na terapiji odrţavanja placebom u 2 ispitivanja koja su procjenjivala odrţavanje lenalidomidom u bolesnika s NDMM-om koji su podvrgnuti ASCT-u (32,1% naspram 26,7% [16,1% naspram 1,8% nakon početka terapije odrţavanja] u ispitivanju CALGB 100104 te 16,4% naspram 0,7% u ispitivanju IFM 2005-02). Neutropenija kao štetan dogaĎaj nastao tijekom liječenja dovela je do prestanka primjene lenalidomida u 2,2% bolesnika u ispitivanju CALGB 100104 te 2,4% bolesnika u ispitivanju IFM 2005-02. Febrilna neutropenija 4. stupnja zabiljeţena je sličnom učestalošću u skupinama na terapiji odrţavanja lenalidomidom u usporedbi sa skupinama na terapiji odrţavanja placebom u oba ispitivanja (0,4% naspram 0,5% [0,4% naspram 0,5% nakon početka terapije odrţavanja] u ispitivanju CALGB 100104 te 0,3% naspram 0% u ispitivanju IFM 2005-02). Bolesnike treba savjetovati da brzo prijave febrilne epizode, moţda će biti potreban prekid liječenja i/ili smanjenje doze (vidjeti dio 4.2).

Trombocitopenija 3. ili 4. stupnja zabiljeţena je većom učestalošću u skupinama na terapiji odrţavanja lenalidomidom u usporedbi sa skupinama na terapiji odrţavanja placebom u ispitivanjima koja su procjenjivala odrţavanje lenalidomidom u bolesnika s NDMM-om koji su podvrgnuti ASCT-u (37,5% naspram 30,3% [17,9% naspram 4,1% nakon početka terapije odrţavanja] u ispitivanju CALGB 100104 te 13,0% naspram 2,9% u ispitivanju IFM 2005-02). Bolesnicima i liječnicima se savjetuje da obrate pozornost na pojavu znakova i simptoma krvarenja, uključujući petehije i epistakse, a posebice u bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji mogu povećati sklonost krvarenju (vidjeti dio 4.8, Hemoragijski poremećaji).

 Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji nisu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom

Neutropenija 4. stupnja opaţena je s manjom učestalošću u skupini koja je primala lenalidomid u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom (RVd) nego u skupini koja je primala Rd terapiju kao komparator (lenalidomid u kombinaciji s deksametazonom) (2,7% naspram 5,9%) u ispitivanju SWOG S0777. Febrilna neutropenija 4. stupnja zabiljeţena je sa sličnom učestalošću u skupini RVd i skupini Rd (0,0% naspram 0,4%). Bolesnicima treba savjetovati da odmah prijave febrilne epizode; moţda će biti potrebno prekinuti liječenje i/ili smanjiti dozu (vidjeti dio 4.2).

Trombocitopenija 3. ili 4. stupnja opaţena je s većom učestalošću u skupini RVd nego u skupini koja je primala Rd terapiju kao komparator (17,2% naspram 9,4%).

 Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji nisu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji s niskom dozom deksametazona

Neutropenija 4. stupnja opaţena je u manjem postotku u skupini koja je primala lenalidomid u

604926419089H kombinaciji s deksametazonom (Rd) nego u skupini koja je primala komparator (8,5% za Rd A L M E D

16 21 - 01 - 2025

[kontinuirano liječenje] i Rd18 [liječenje tijekom 18 ciklusa od četiri tjedna], u usporedbi s 15% u skupini koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, vidjeti dio 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stupnja podudarale su se sa skupinom koja je primala komparator (0,6% u skupini koja je primala Rd i Rd18 lenalidomid/deksametazon, u usporedbi s 0,7% u skupini koja je primala melfalan/prednizon/talidomid, vidjeti dio 4.8). 60492649817100

Trombocitopenija 3. ili 4. stupnja opaţena je u manjem postotku u skupinama koje su primale Rd i Rd18 nego u skupini koja je primala komparator (8,1% naspram 11,1%).

 Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji nisu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom

Kombinacija lenalidomida s melfalanom i prednizonom u kliničkim ispitivanjima bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom povezana je s većom incidencijom neutropenije 4. stupnja (34,1% u skupini bolesnika liječenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom, iza čega je slijedio lenalidomid [MPR+R] i bolesnika liječenih melfalanom, prednizonom i lenalidomidom iza čega je slijedio placebo [MPR+p] u usporedbi sa 7,8% bolesnika liječenih MPp+p; vidjeti dio 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stupnja rijetko su opaţene (1,7% u bolesnika liječenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u usporedbi s 0,0% u bolesnika liječenih s MPp+p; vidjeti dio 4.8).

Kombinacija lenalidomida s melfalanom i prednizonom u bolesnika s multiplim mijelomom povezana je s većom incidencijom trombocitopenije 3. stupnja i 4. stupnja (40,4% u bolesnika liječenih kombinacijom MPR+R/MPR+p u usporedbi s 13,7% u bolesnika liječenih s MPp+p; vidjeti dio 4.8).

 Multipli mijelom: bolesnici uz najmanje jednu prethodnu terapiju

Kombinacija lenalidomida s deksametazonom u bolesnika s multiplim mijelomom i najmanje jednom prethodnom terapijom povezana je s višom incidencijom neutropenije 4. stupnja (5,1% u bolesnika liječenih lenalidomidom/deksametazonom u usporedbi s 0,6% bolesnika koji su primali placebo/deksametazon; vidjeti dio 4.8). Epizode febrilne neutropenije 4. stupnja primijećene su rijetko (0,6% u bolesnika liječenih lenalidomidom/deksametazonom u usporedbi s 0,0% u bolesnika koji su primali placebo/deksametazon; vidjeti dio 4.8).

Kombinacija lenalidomida s deksametazonom u bolesnika s multiplim mijelomom povezana je s višom incidencijom trombocitopenije 3. i 4. stupnja (9,9%, odnosno 1,4% u bolesnika liječenih lenalidomidom/deksametazonom u usporedbi s 2,3% i 0,0% u bolesnika koji su primali placebo/deksametazon; vidjeti dio 4.8).

 Mijelodisplastični sindromi

Liječenje lenalidomidom u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromom povezano je s višom incidencijom 3. i 4. stupnja neutropenije i trombocitopenije, u usporedbi s bolesnicima koji primaju placebo (vidjeti dio 4.8).

 Limfom plaštenih stanica

Liječenje lenalidomidom u bolesnika s limfomom plaštenih stanica povezano je s višom incidencijom neutropenije 3. i 4. stupnja u usporedbi s bolesnicima kontrolne skupine (vidjeti dio 4.8).

 Folikularni limfom

Kombinacija lenalidomida s rituksimabom u bolesnika s folikularnim limfomom povezana je s višom incidencijom neutropenije 3. ili 4. stupnja nego što je to u bolesnika iz skupine koja je primala placebo/rituksimab. Febrilna neutropenija i trombocitopenija 3. ili 4. stupnja češće su opaţene u skupini koja je primala lenalidomid/rituksimab (vidjeti dio 4.8).

Poremećaji funkcije štitne žlijezde

Prijavljeni su slučajevi hipotireoidizma i slučajevi hipertireoidizma. Prije početka liječenja preporučuje se optimalna kontrola pridruţenih bolesti koje utječu na funkciju štitne ţlijezde.

Preporučuje se funkciju štitne ţlijezde provjeriti na početku te nadzirati tijekom liječenja.

17

Periferna neuropatija

Lenalidomid je strukturno srodan talidomidu za koji se zna da uzrokuje tešku perifernu neuropatiju. Nije opaţen porast u broju perifernih neuropatija kada se u liječenju novodijagnosticiranog multiplog mijeloma lenalidomid primjenjivao u kombinaciji s deksametazonom, ili melfalanom i prednizonom, kao monoterapija, ili kod dugotrajne primjene lenalidomida.

Kombinacija lenalidomida s intravenski primjenjivanim bortezomibom i deksametazonom u bolesnika s multiplim mijelomom povezana je s većom učestalošću periferne neuropatije. Učestalost je bila manja kada se bortezomib primjenjivao supkutano. Za dodatne informacije vidjeti dio 4.8 i saţetak opisa svojstava lijeka za bortezomib.

Reakcija razbuktavanja tumora i sindrom lize tumora

S obzirom na to da lenalidomid iskazuje antineoplastičnu aktivnost, mogu se pojaviti komplikacije sindroma lize tumora. Prijavljeni su slučajevi sindroma lize tumora i reakcija razbuktavanja tumora, uključujući smrtne slučajeve (vidjeti dio 4.8). Rizik od sindroma lize tumora i reakcije razbuktavanja tumora postoji u onih bolesnika koji imaju veliko opterećenje tumorskom masom prije liječenja. Kada se tim bolesnicima uvodi liječenje lenalidomidom, potrebno je postupati oprezno. Te bolesnike treba pomno nadzirati, osobito tijekom prvog ciklusa liječenja ili povišenja doze, te poduzimati odgovarajuće mjere opreza.

 Limfom plaštenih stanica

Preporučuje se paţljivi nadzor i procjena reakcije razbuktavanja tumora. Rizik od reakcije razbuktavanja tumora moţe postojati u bolesnika s visokim meĎunarodnim prognostičkim indeksom za limfom plaštenih stanica (engl. Mantle Cell Lymphoma International Prognostic Index, MIPI) u trenutku postavljanja dijagnoze ili s velikom tumorskom masom (najmanje jedna lezija ≥ 7 cm u najduljem promjeru) na početku. Reakcija razbuktavanja tumora moţe oponašati napredovanje bolesti. U ispitivanjima MCL-002 i MCL-001, u bolesnika s reakcijom razbuktavanja tumora 1. i 2. stupnja, simptomi te reakcije liječeni su kortikosteroidima, NSAIL-ovima i/ili opioidnim analgeticima. Odluku o poduzimanju terapijskih mjera za liječenje reakcije razbuktavanja tumora treba donijeti nakon paţljive kliničke procjene svakog pojedinog bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

 Folikularni limfom

Preporučuje se paţljivi nadzor i procjena reakcije razbuktavanja tumora. Razbuktavanje tumora moţe oponašati napredovanje bolesti. U bolesnika s reakcijom razbuktavanja tumora 1. i 2. stupnja, simptomi reakcije razbuktavanja tumora liječeni su kortikosteroidima, NSAIL-ovima i/ili opioidnim analgeticima. Odluku o poduzimanju terapijskih mjera za liječenje reakcije razbuktavanja tumora treba donijeti nakon paţljive kliničke procjene svakog pojedinog bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Preporučuje se paţljivi nadzor i procjena reakcije razbuktavanja tumora. Bolesnici moraju biti dobro hidrirani i primati profilaksu protiv sindroma lize tumora, uz provoĎenje biokemijskih laboratorijskih pretraga jednom tjedno tijekom prvog ciklusa ili dulje, kako je klinički indicirano (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Opterećenje tumorskom masom  Limfom plaštenih stanica

Lenalidomid se ne preporučuje za liječenje bolesnika s velikim opterećenjem tumorskom masom ako postoje druge mogućnosti liječenja.

Preuranjena smrt

U ispitivanju MCL-002 zabiljeţeno je sveukupno vidljivo povećanje broja preuranjenih smrti (unutar 20 tjedana). Bolesnici s velikim opterećenjem tumorskom masom na početku, pod povećanim su rizikom od preuranjene smrti; 16/81 (20%) preuranjenih smrtnih slučajeva bilo je u skupini koja je primala lenalidomid, a 2/28 (7%) preuranjenih smrtnih slučajeva u kontrolnoj skupini. Unutar 52 tjedna te brojke iznosile su 32/81 (40%) odnosno 6/28 (21%) (vidjeti dio 5.1).

Štetni događaji

U ispitivanju MCL-002, tijekom 1. ciklusa liječenja obustavljena je terapija za 11/81 (14%) bolesnika s velikim opterećenjem tumorskom masom u skupini koja je primala lenalidomid naspram 1/28 (4%) u kontrolnoj skupini. Glavni razlog te obustave liječenja u bolesnika s velikim opterećenjem tumorskom masom tijekom 1. ciklusa u skupini liječenoj lenalidomidom bili su štetni dogaĎaji; 7/11 (64%).

Stoga bolesnike s velikim opterećenjem tumorskom masom treba paţljivo pratiti zbog mogućih nuspojava (vidjeti dio 4.8) uključujući znakove reakcije razbuktavanja tumora. Za prilagodbe doze kod reakcije razbuktavanja tumora vidjeti dio 4.2.

Veliko opterećenje tumorskom masom definirano je kao najmanje jedna lezija s ≥ 5 cm u promjeru ili 3 lezije ≥ 3 cm.

Alergijske reakcije i teške kožne reakcije

U bolesnika liječenih lenalidomidom prijavljeni su slučajevi alergijskih reakcija koje obuhvaćaju angioedem, anafilaktičku reakciju i teške koţne reakcije, uključujući Stevens-Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu i reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (vidjeti dio 4.8). Liječnici koji propisuju lijek moraju upozoriti bolesnike na znakove i simptome tih reakcija i uputiti ih da odmah potraţe medicinsku pomoć ako razviju te simptome. Primjenu lenalidomida treba prekinuti u slučaju angioedema, anafilaktičke reakcije, eksfolijativnog ili buloznog osipa ili sumnje na Stevens-Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu ili reakciju na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima i više se ne smije uvoditi nakon prekida zbog tih reakcija. Prekid ili obustavu liječenja lenalidomidom treba razmotriti u slučaju drugih oblika koţnih reakcija, ovisno o njihovoj teţini. Bolesnike koji su imali prethodne alergijske reakcije za vrijeme liječenja talidomidom treba pomno nadzirati jer je u literaturi zabiljeţena moguća kriţna reakcija izmeĎu lenalidomida i talidomida. Bolesnici s anamnezom teškog osipa koji je povezan s liječenjem talidomidom ne smiju primati lenalidomid.

Druge primarne zloćudne bolesti

Porast drugih primarnih zloćudnih bolesti primijećen je u kliničkim ispitivanjima prethodno liječenih bolesnika s mijelomom koji su primali lenalidomid/deksametazon (3,98 na 100 osoba-godina) u usporedbi s kontrolnim skupinama (1,38 na 100 osoba-godina). Neinvazivne druge primarne zloćudne bolesti uključuju rak bazalnih ili pločastih stanica koţe. Većina invazivnih drugih primarnih zloćudnih bolesti bili su zloćudni solidni tumori.

U kliničkim ispitivanjima bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom koji nisu prikladni za transplantaciju, opaţena stopa incidencije drugih primarnih hematoloških zloćudnih bolesti (slučajevi akutne mijeloične leukemije (AML), mijelodisplastičnog sindroma (MDS)) bila je 4,9 puta veća u bolesnika koji su primali lenalidomid u kombinaciji s melfalanom i prednizonom do napredovanja bolesti (1,75 na 100 osoba-godina) u usporedbi s onima koji su primali melfalan u kombinaciji s prednizonom (0,36 na 100 osoba-godina).

Porast stope incidencije od 2,12 puta za solidne tumore kao druge primarne zloćudne bolesti, opaţen je u bolesnika koji su primali lenalidomid (9 ciklusa) u kombinaciji s melfalanom i prednizonom (1,57 na 100 osoba-godina) u usporedbi s onima koji su primali melfalan u kombinaciji s prednizonom (0,74 na 100 osoba-godina).

U bolesnika koji su primali lenalidomid u kombinaciji s deksametazonom do napredovanja bolesti ili tijekom 18 mjeseci, stopa incidencije drugih primarnih hematoloških zloćudnih bolesti (0,16 na 100 osoba-godina) nije bila povećana u usporedbi s talidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom (0,79 na 100 osoba-godina).

U bolesnika koji su primali lenalidomid u kombinaciji s deksametazonom do napredovanja bolesti ili tijekom 18 mjeseci (1,58 na 100 osoba-godina), opaţen je porast stope incidencije solidnih tumora kao drugih primarnih zloćudnih bolesti od 1,3 puta u usporedbi s talidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom (1,19 na 100 osoba-godina).

U bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom koji su primali lenalidomid u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom, stopa incidencije hematoloških drugih primarnih zloćudnih bolesti bila je 0,00 – 0,16 na 100 osoba-godina, a stopa incidencije solidnih tumora kao drugih primarnih zloćudnih bolesti 0,21 – 1,04 na 100 osoba-godina.

Povećan rizik drugih primarnih malignih bolesti povezanih s lenalidomidom relevantan je takoĎer u kontekstu NDMM-a nakon transplantacije matičnih stanica. Iako taj rizik nije još potpuno definiran, potrebno ga je uzeti u obzir prilikom razmatranja primjene i same primjene lenalidomida u takvim okolnostima.

Stopa incidencije hematoloških zloćudnih bolesti, prvenstveno AML, MDS i malignih bolesti B-stanica (uključujući Hodgkinov limfom), bila je 1,31 na 100 osoba-godina za skupinu na lenalidomidu i 0,58 na 100 osoba-godina za skupinu na placebu (1,02 na 100 osoba-godina za bolesnike izloţene lenalidomidu nakon transplantacije autolognih matičnih stanica i 0,60 na 100 osoba-godina za bolesnike koji nisu izlagani lenalidomidu nakon transplantacije autolognih matičnih stanica).

Stopa incidencije solidnih tumora kao druge primarne maligne bolesti bila je 1,36 na 100 osoba-godina za skupine na lenalidomidu i 1,05 na 100 osoba-godina za skupine na placebu (1,26 na 100 osoba-godina za bolesnike izloţene lenalidomidu nakon transplantacije autolognih matičnih stanica i 0,60 na 100 osoba-godina za bolesnike koji nisu izlagani lenalidomidu nakon transplantacije autolognih matičnih stanica).

Rizik od pojave drugih primarnih hematoloških zloćudnih bolesti mora se uzeti u obzir prije početka liječenja lenalidomidom, bilo u kombinaciji s melfalanom ili neposredno nakon visoke doze melfalana i transplantacije autolognih matičnih stanica. Liječnici trebaju paţljivo procijeniti bolesnike prije i tijekom liječenja uporabom standardnih testova probira na pojavu drugih primarnih zloćudnih bolesti i započeti liječenje prema potrebi.

Napredovanje bolesti u akutnu mijeloičnu leukemiju kod mijelodisplastičnog sindroma niskog i srednjeg -1 rizika

 Kariotip

Početne varijable koje uključuju kompleksnu citogenetiku povezane su s napredovanjem bolesti u AML u bolesnika koji su ovisni o transfuzijama i imaju prisutnu deleciju 5q. U kombiniranoj analizi dvaju kliničkih ispitivanja lenalidomida u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima niskog i srednjeg-1 rizika, ispitanici s kompleksnom citogenetikom imali su najviše procijenjen 2-godišnji kumulativni rizik od napredovanja bolesti u AML (38,6%). Procijenjena 2-godišnja stopa napredovanja bolesti u AML u bolesnika s izoliranom prisutnom delecijom 5q iznosila je 13,8% u usporedbi sa 17,3% u bolesnika s delecijom 5q i jednom dodatnom citogenetskom anomalijom.

Posljedično tomu, omjer koristi/rizika lenalidomida kada je mijelodisplastični sindrom povezan s delecijom 5q i kompleksnom citogenetikom nije poznat.

 Status TP53

Mutacija TP53 prisutna je u 20 do 25% bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima niskog rizika i delecijom 5q te se povezuje s povećanim rizikom od napredovanja bolesti u akutnu mijeloičnu leukemiju. U post-hoc analizi kliničkog ispitivanja lenalidomida u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima niskog i srednjeg-1 rizika (MDS-004), procijenjena 2-godišnja stopa napredovanja u AML iznosila je 27,5% u bolesnika s pozitivnim IHC-p53 (1% granične vrijednosti snaţne nuklearne obojenosti primjenom imunološko-histokemijske procjene proteina p53 kao zamjena za status mutacije TP53) i 3,6% u bolesnika s negativnim IHC-p53 (p = 0,0038) (vidjeti dio 4.8).

Napredovanje bolesti u druge zloćudne bolesti kod limfoma plaštenih stanica

Kod limfoma plaštenih stanica, prepoznati su rizici za AML, zloćudne bolesti B-stanica te nemelanomske oblike raka koţe (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC).

Druge primarne zloćudne bolesti kod folikularnog limfoma 60492649817100

U ispitivanju relapsnog/refraktornog indolentnog ne-Hodginovog limfoma (iNHL), u koje su bili uključeni bolesnici s relapsnim/refraktornim folikularnim limfomom, nije opaţen povećan rizik od drugih primarnih zloćudnih bolesti u skupini koja je primala lenalidomid/rituksimab u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo/rituksimab. Incidencije AML-a kao druge primarne hematološke zloćudne bolesti bila je 0,29 na 100 osoba-godina u skupini koja je primala lenalidomid/rituksimab u usporedbi s 0,29 na 100 osoba-godina u bolesnika koji su primali placebo/rituksimab. Stopa incidencije hematoloških tumora plus solidni tumori kao druge primarne zloćudne bolesti (osim nemelanomskih oblika raka koţe) bila je 0,87 na 100 osoba-godina u skupini koja je primala lenalidomid/rituksimab u usporedbi s 1,17 na 100 osoba-godina u skupini koja je primala placebo/rituksimab s medijanom praćenja od 30,59 mjeseci (raspon od 0,6 do 50,9 mjeseci).

Nemelanomski oblici raka koţe prepoznati su rizici, a obuhvaćaju karcinome pločastih stanica ili karcinome bazalnih stanica koţe.

Bolesnike je potrebno pratiti zbog moguće pojave druge primarne zloćudne bolesti. Kada se odlučuje o liječenju lenalidomidom, potrebno je uzeti u obzir moguću korist lenalidomida za bolesnika i rizik od druge primarne zloćudne bolesti.

Poremećaji funkcije jetre

Zatajenje jetre, uključujući smrtne slučajeve, prijavljeno je u bolesnika liječenih lenalidomidom u kombiniranoj terapiji: prijavljeno je akutno zatajenje jetre, toksični hepatitis, citolitički hepatitis, kolestatski hepatitis i mješoviti citolitički/kolestatski hepatitis. Mehanizam teške jatrogene hepatotoksičnosti ostaje nepoznat, iako u nekim slučajevima prethodno postojeća virusna bolest jetre, povišene početne razine jetrenih enzima i moguće liječenje antibioticima mogu biti čimbenici rizika.

Često su prijavljeni abnormalni rezultati testova funkcije jetre, a općenito su bili asimptomatski i reverzibilni nakon prekida liječenja. Nakon povratka parametara na početne vrijednosti moţe se razmišljati o liječenju niţom dozom.

Lenalidomid se izlučuje putem bubrega. Vaţno je prilagoditi dozu bolesnicima s oštećenjem funkcije bubrega kako bi se izbjegle plazmatske razine koje mogu povećati rizik od pojačanih hematoloških nuspojava ili hepatotoksičnosti. Preporučuje se nadzor jetrene funkcije, posebice u slučaju prošle ili istodobne virusne infekcije jetre ili kada se lenalidomid kombinira s lijekovima za koje je utvrĎeno da su povezani s disfunkcijom jetre.

Infekcija uz prisutnu neutropeniju ili bez nje

Bolesnici s multiplim mijelomom skloni su razvoju infekcija uključujući pneumoniju. Viša stopa infekcija opaţena je uz lenalidomid u kombinaciji s deksametazonom nego uz MPT (melfalan, prednizon i talidomid) u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom koji nisu prikladni za transplantaciju, te uz odrţavanje lenalidomidom u usporedbi s placebom u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih stanica. Infekcije ≥ 3. stupnja dogaĎale su se u prisutnosti neutropenije u manje od jedne trećine bolesnika. Bolesnike s poznatim čimbenicima rizika za infekcije treba pomno pratiti. Svim bolesnicima treba savjetovati da na prvi znak infekcije (npr. kašalj, vrućica itd.) što prije potraţe medicinsku pomoć čime će omogućiti da se ranim zbrinjavanjem umanji teţina.

Reaktivacije virusa

U bolesnika koji su primali lenalidomid zabiljeţeni su slučajevi reaktivacije virusa, uključujući ozbiljne slučajeve reaktivacije virusa herpes zostera ili hepatitisa B (HBV).

Neki od tih slučajeva reaktivacije virusa imali su smrtni ishod.

Neki slučajevi reaktivacije herpes zostera rezultirali su diseminiranim herpes zosterom, herpes zoster meningitisom ili oftalmičkim herpes zosterom, što je zahtijevalo privremeni ili trajni prekid liječenja

lenalidomidom i odgovarajuće liječenje protiv virusa.

21

Reaktivacija hepatitisa B rijetko je zabiljeţena u bolesnika koji su primali lenalidomid, a prethodno su bili zaraţeni virusom hepatitisa B. U nekim od tih slučajeva bolest je napredovala do akutnog zatajenja jetre, što je za posljedicu imalo prekid primjene lenalidomida i odgovarajuće liječenje protiv virusa. Status s obzirom na virus hepatitisa B treba ustanoviti prije započinjanja liječenja lenalidomidom. Bolesnicima za koje se testom ustanovi da su pozitivni na infekciju HBV-om, preporučuje se da se posavjetuju s liječnikom specijalistom za liječenje hepatitisa B. Potreban je oprez kada se lenalidomid primjenjuje u bolesnika koji su prethodno bili zaraţeni HBV-om, uključujući bolesnike koji su anti-HBc pozitivni ali HBsAg negativni. Te bolesnike treba tijekom cijele terapije pomno pratiti zbog znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Pri primjeni lenalidomida prijavljeni su slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom. Slučajevi PML-a zabiljeţeni su nekoliko mjeseci do nekoliko godina nakon početka liječenja lenalidomidom. Ti su slučajevi obično prijavljeni u bolesnika koji istodobno uzimaju deksametazon ili koji su prethodno liječeni drugom imunosupresivnom kemoterapijom. Liječnici trebaju pratiti bolesnike u redovitim intervalima i trebaju uzeti u obzir PML u diferencijalnoj dijagnozi u bolesnika s novim ili pogoršavajućim neurološkim simptomima, kognitivnim ili bihevioralnim znakovima ili simptomima. Bolesnicima takoĎer treba savjetovati da obavijeste svoje partnere ili njegovatelje o liječenju jer oni mogu primijetiti simptome kojih bolesnik nije svjestan.

Dijagnostička obrada za utvrĎivanje PML-a treba se temeljiti na neurološkom pregledu, magnetskoj rezonanciji mozga, analizi cerebrospinalnog likvora na DNK virusa JC (JCV) metodom lančane reakcije polimerazom (PCR) ili biopsijom mozga s testiranjem na JCV. Negativni rezultat metode PCR za JCV ne isključuje PML. Ako se ne postavi druga dijagnoza, potrebno je daljnje praćenje i procjenjivanje bolesnika.

Ako se sumnja na PML, daljnje doziranje mora se obustaviti do isključenja PML-a. Ako je PML potvrĎen, primjena lenalidomida mora se trajno prekinuti.

Bolesnici s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom

Viša stopa nepodnošenja (nuspojave 3. ili 4. stupnja, ozbiljne nuspojave, obustava liječenja) opaţena je u bolesnika u dobi > 75 godina, ISS stupanj III, ECOG PS ≥ 2 ili CLcr < 60 mL/min kada se lenalidomid davao u kombinaciji. Bolesnicima se mora paţljivo procijeniti sposobnost podnošenja lenalidomida davanog u kombinaciji, vodeći računa o dobi i o vrijednostima ISS stupanj III, ECOG PS ≥ 2 ili CLcr < 60 mL/min (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Katarakta

Veća učestalost katarakte zabiljeţena je u bolesnika koji su primali lenalidomid u kombinaciji s deksametazonom, osobito na dulje vrijeme. Preporučuje se redovito praćenje vida.

Pomoćne tvari

Lenalidomid Pharmascience kapsule sadrţe laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.

Lenalidomid Pharmascience 5 mg tvrde kapsule sadrţe bojilo Sunset yellow FCF (E110) što moţe uzrokovati alergijske reakcije.

Lenalidomid Pharmascience 10 mg tvrde kapsule sadrţe bojila tartrazin (E102), Sunset yellow FCF (E110) i Allura red AC (E129) što moţe uzrokovati alergijske reakcije.

Lenalidomid Pharmascience 15 mg tvrde kapsule sadrţe bojila tartrazin (E102) i Allura red AC (E129) što moţe uzrokovati alergijske reakcije. 60492649817100

Eritropoetske lijekove ili druge lijekove koji mogu povećati rizik od tromboze, poput hormonskog nadomjesnog liječenja, treba upotrebljavati oprezno u bolesnika s multiplim mijelomom koji primaju lenalidomid s deksametazonom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Oralni kontraceptivi

Nije provedeno ispitivanje interakcija s oralnim kontraceptivima. Lenalidomid nije induktor enzima. U jednom in vitro ispitivanju s ljudskim hepatocitima, lenalidomid testiran u različitim koncentracijama nije inducirao CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4/5. Stoga se indukcija koja dovodi do smanjene djelotvornosti lijekova, uključujući i hormonske kontraceptive, ne očekuje kod primjene samog lenalidomida. MeĎutim, poznato je da je deksametazon slabi do umjereni induktor CYP3A4 te je vjerojatno da će takoĎer utjecati na druge enzime, kao i transportere. Ne moţe se isključiti da će djelotvornost oralnih kontraceptiva moţda biti smanjena tijekom liječenja. Moraju se poduzeti učinkovite mjere kako bi se izbjegla trudnoća (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

Varfarin

Istodobna primjena ponovljenih doza od 10 mg lenalidomida nije imala učinka na farmakokinetiku pojedinačne doze R- i S- varfarina. Istodobna primjena pojedinačne doze od 25 mg varfarina nije imala učinka na farmakokinetiku lenalidomida. MeĎutim, nije poznato postoji li interakcija tijekom kliničke primjene (istodobno liječenje s deksametazonom). Deksametazon je slabi do umjereni induktor enzima i njegov učinak na varfarin nije poznat. Tijekom liječenja preporučuje se pomno praćenje koncentracije varfarina.

Digoksin

Istodobna primjena s lenalidomidom u dozi od 10 mg jednom dnevno povećala je plazmatsku izloţenost digoksinu (0,5 mg, pojedinačna doza) za 14% uz interval pouzdanosti od 90% [0,52%-28,2%]. Nije poznato hoće li učinak biti različit u kliničkoj primjeni (veće doze lenalidomida i istodobno liječenje s deksametazonom). Stoga se preporučuje nadzor koncentracije digoksina tijekom liječenja lenalidomidom.

Statini

Postoji povećan rizik od rabdomiolize kada se statini primjenjuju s lenalidomidom, koji moţe biti jednostavno aditivan. Bolesnike se mora intenzivno klinički i laboratorijski nadzirati, osobito tijekom prvih tjedana liječenja.

Deksametazon

Istodobna primjena pojedinačne doze ili ponovljenih doza deksametazona (40 mg jednom dnevno) nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku ponovljenih doza lenalidomida (25 mg jednom dnevno).

Interakcije s inhibitorima P-glikoproteina (P-gp)

In vitro, lenalidomid je supstrat P-gp-a, ali nije inhibitor P-gp-a. Istodobna primjena ponovljenih doza jakog inhibitora P-gp-a kinidina (600 mg, dvaput dnevno) ili umjerenog inhibitora/supstrata P-gp-a temsirolimusa (25 mg) nema klinički značajan učinak na farmakokinetiku lenalidomida (25 mg). Istodobna primjena lenalidomida (25 mg) ne mijenja farmakokinetiku temsirolimusa.

Zbog teratogenog potencijala, lenalidomid se mora propisivati u okviru Programa prevencije trudnoće

(vidjeti dio 4.4), osim ako postoji pouzdan dokaz da bolesnica nije u reproduktivnoj dobi.

Ţene u reproduktivnoj dobi / Kontracepcija u muškaraca i ţena

23

Ţene u reproduktivnoj dobi moraju koristiti učinkovitu metodu kontracepcije. Ako ţena liječena lenalidomidom zatrudni, liječenje se mora prekinuti i bolesnicu uputiti liječniku specijaliziranom ili iskusnom u teratologiji na pregled i savjetovanje. Ako partnerica muškarca koji uzima lenalidomid zatrudni, preporučuje se uputiti je liječniku specijaliziranom ili iskusnom u teratologiji na pregled i savjetovanje.

Lenalidomid je prisutan u ljudskoj spermi u iznimno niskim koncentracijama tijekom liječenja te se ne moţe detektirati u ljudskoj spermi 3 dana nakon prekida uzimanja tvari kod zdravih ispitanika (vidjeti dio 5.2). Kao mjera opreza te imajući u vidu posebne populacije s produljenim vremenom eliminacije poput bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega, svi muški bolesnici koji uzimaju lenalidomid trebaju upotrebljavati prezervative tijekom trajanja liječenja, za vrijeme prekida liječenja i tjedan dana nakon završetka liječenja ako im je partnerica trudna ili u reproduktivnoj dobi te ne primjenjuje ontracepciju.

Trudnoća

Lenalidomid je strukturno srodan talidomidu. Talidomid je poznata humana teratogena djelatna tvar koja uzrokuje teške ţivotno ugroţavajuće priroĎene anomalije.

Lenalidomid je u majmuna prouzročio malformacije slične onima opisanim s talidomidom (vidjeti dio 5.3). Stoga je teratogeni učinak lenalidomida očekivan i lenalidomid je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3).

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se lenalidomid u majčino mlijeko. Stoga dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lenalidomidom.

Plodnost

Ispitivanje utjecaja lenalidomida na plodnost u štakora u dozama do 500 mg/kg (pribliţno 200 puta većim od doza za čovjeka od 25 mg, odnosno do 500 puta većim od doza za čovjeka od 10 mg, na osnovi površine tijela) nisu pokazala štetne učinke na plodnost te parentalnu toksičnost.

Lenalidomid malo ili umjereno utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Umor, omaglica, somnolencija, vrtoglavica i zamagljen vid prijavljeni su kod uporabe lenalidomida. Stoga se preporučuje oprez prilikom upravljanja vozilima ili strojevima.

Saţetak sigurnosnog profila

Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih stanica liječeni terapijom održavanja lenalidomidom

Primijenjen je konzervativni pristup za odreĎivanje nuspojava iz CALGB 100104. Nuspojave opisane u Tablici 1 obuhvaćale su dogaĎaje nakon HDM/ACST-a kao i dogaĎaje iz razdoblja odrţavanja. Druga analiza koja je identificirala dogaĎaje koji su nastali nakon početka terapije odrţavanja ukazuje da učestalosti opisane u Tablici 1 mogu biti više od stvarno opaţenih u razdoblju terapije odrţavanja. U IFM 2005-02 nuspojave su bile samo iz razdoblja terapije odrţavanja.

Ozbiljne nuspojave opaţene češće (≥ 5%) za lenalidomid u terapiji odrţavanja nego za placebo bile su sljedeće:

 pneumonija (10,6% kombinirano) iz IFM 2005-02

 infekcija pluća (9,4% [9,4% nakon početka terapije odrţavanja]) iz CALGB 100104

U ispitivanju IFM 2005-02, nuspojave opaţene češće uz terapiju odrţavanja lenalidomidom nego placebom bile su: neutropenija (60,8%), bronhitis (47,4%), proljev (38,9%), nazofaringitis (34,8%),

mišićni spazam (33,4%), leukopenija (31,7%), astenija (29,7%), kašalj (27,3%), trombocitopenija (23,5%), gastroenteritis (22,5%) i pireksija (20,5%).

U ispitivanju CALGB 100104, nuspojave opaţene češće uz terapiju odrţavanja lenalidomidom nego placebom bile su neutropenija (79,0% [71,9% nakon početka terapije odrţavanja]), trombocitopenija (72,3% [61,6%]), proljev (54,5% [46,4%]), osip (31,7% [25,0%]), infekcija gornjih dišnih puteva (26,8% [26,8%]), umor (22,8% [17,9%]), leukopenija (22,8% [18,8%]) i anemija (21,0% [13,8%]).

Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji nisu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom

U ispitivanju SWOG S0777 ozbiljne nuspojave opaţene češće (≥ 5%) uz terapiju lenalidomidom u kombinaciji s intravenski primjenjivanim bortezomibom i deksametazonom nego s lenalidomidom u kombinaciji s deksametazonom bile su:

 hipotenzija (6,5%), infekcija pluća (5,7%), dehidracija (5,0%).

Nuspojave opaţene češće uz terapiju lenalidomidom u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom nego s lenalidomidom u kombinaciji s deksametazonom bile su: umor (73,7%), periferna neuropatija (71,8%), trombocitopenija (57,6%), konstipacija (56,1%), hipokalcijemija (50,0%).

Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji nisu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji s niskom dozom deksametazona

Ozbiljne nuspojave opaţene češće (≥ 5%) za lenalidomid u kombinaciji s niskom dozom deksametazona (Rd i Rd18) nego za melfalan, prednizon i talidomid (MPT) bile su:

 pneumonija (9,8%)

 zatajenje bubrega (uključujući akutno zatajenje) (6,3%).

Nuspojave opaţene češće uz Rd ili Rd18 nego uz MPT bile su: proljev (45,5%), umor (32,8%), bol u leĎima (32,0%), astenija (28,2%), nesanica (27,6%), osip (24,3%), smanjeni apetit (23,1%), kašalj (22,7%), pireksija (21,4%) i mišićni spazam (20,5%).

Novodijagnosticirani multipli mijelom: bolesnici koji nisu prikladni za transplantaciju liječeni lenalidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom

Ozbiljne nuspojave opaţene su češće (≥ 5%) uz melfalan, prednizon i lenalidomid nakon čega je slijedila terapija odrţavanja lenalidomidom (MPR+R) ili uz melfalan, prednizon i lenalidomid nakon čega je slijedio placebo (MPR+p), nego uz melfalan, prednizon i placebo nakon čega je slijedio placebo (MPp+p), a bile su:

 febrilna neutropenija (6,0%)  anemija (5,3%).

Nuspojave opaţene češće uz MPR+R ili MPR+p nego uz MPp+p bile su: neutropenija (83,3%), anemija (70,7%), trombocitopenija (70,0%), leukopenija (38,8%), konstipacija (34,0%), proljev (33,3%), osip (28,9%), pireksija (27,0%), periferni edem (25,0%), kašalj (24,0%), smanjeni apetit (23,7%) i astenija (22,0%).

Multipli mijelom: bolesnici s najmanje jednom prethodnom terapijom

U dva placebom kontrolirana ispitivanja faze III, 353 bolesnika s multiplim mijelomom bilo je izloţeno kombinaciji lenalidomid/deksametazon, a 351 bolesnik kombinaciji placebo/deksametazon.

Najozbiljnije nuspojave, češće opaţene u kombinaciji lenalidomid/deksametazon nego placebo/deksametazon, bile su:

 venska tromboembolija (duboka venska tromboza, plućna embolija) (vidjeti dio 4.4)  neutropenija 4. stupnja (vidjeti dio 4.4).

Primijećene nuspojave, koje su se u udruţenim višestrukim kliničkim ispitivanjima multiplog mijeloma (MM-009 i MM-010) češće javile s lenalidomidom i deksametazonom nego s placebom i deksametazonom, bile su: umor (43,9%), neutropenija (42,2%), konstipacija (40,5%), proljev (38,5%), grčevi u mišićima (33,4%), anemija (31,4%), trombocitopenija (21,5%) i osip (21,2%). 60492649817100

Mijelodisplastični sindromi

Sveukupni sigurnosni profil lenalidomida u bolesnika s mijelodisplastičnim sindromima temelji se na podacima za ukupno 286 bolesnika uključenih u jedno ispitivanje faze II i jedno ispitivanje faze III (vidjeti dio 5.1). U fazi II svih 148 bolesnika liječeno je lenalidomidom. Tijekom dvostruko slijepe faze ispitivanja faze III, 69 bolesnika primalo je lenalidomid 5 mg, 69 lenalidomid 10 mg, a 67 bolesnika primalo je placebo.

Većina nuspojava imala je tendenciju nastupa u prvih 16 tjedana terapije lenalidomidom.

Ozbiljne nuspojave uključuju:

 vensku tromboemboliju (duboka venska tromboza, plućna embolija) (vidjeti dio 4.4)

 neutropeniju 3. ili 4. stupnja, febrilnu neutropeniju i trombocitopeniju 3. ili 4. stupnja (vidjeti dio 4.4).

U ispitivanju faze III najčešće opaţene nuspojave, učestalije u skupinama koje su primale lenalidomid u usporedbi s kontrolnom skupinom, bile su neutropenija (76,8%), trombocitopenija (46,4%), proljev (34,8%), konstipacija (19,6%), mučnina (19,6%), pruritus (25,4%), osip (18,1%), umor (18,1%) i mišićni spazam (16,7%).

Limfom plaštenih stanica

Sveukupni sigurnosni profil lenalidomida u bolesnika s limfomom plaštenih stanica temelji se na podacima za ukupno 254 bolesnika uključenih u randomizirano, kontrolirano ispitivanje faze II MCL-002 (vidjeti dio 5.1).

Osim toga, u tablici 3 prikazane su i nuspojave iz dodatnog ispitivanja MCL-001.

Ozbiljne nuspojave koje su u ispitivanju MCL-002 češće opaţene (s razlikom od najmanje 2 postotna boda) u skupini liječenoj lenalidomidom u usporedbi s kontrolnom skupinom bile su:

 neutropenija (3,6%)

 plućna embolija (3,6%)  proljev (3,6%).

Najčešće opaţene nuspojave koje su se u ispitivanju MCL-002 pojavile češće u skupini koja je primala lenalidomid nego u kontrolnoj skupini bile su: neutropenija (50,9%), anemija (28,7%), proljev (22,8%), umor (21,0%), konstipacija (17,4%), pireksija (16,8%) i osip (uključujući alergijski dermatitis) (16,2%).

U ispitivanju MCL-002 zabiljeţeno je sveukupno vidljivo povećanje broja preuranjenih smrti (unutar 20 tjedana). Bolesnici s velikim opterećenjem tumorskom masom na početku, pod povećanim su rizikom od preuranjene smrti; 16/81 (20%) preuranjenih smrtnih slučajeva bilo je u skupini koja je primala lenalidomid, a 2/28 (7%) preuranjenih smrtnih slučajeva u kontrolnoj skupini. Unutar 52 tjedna te brojke iznosile su 32/81 (39,5%) odnosno 6/28 (21%) (vidjeti dio 5.1).

Tijekom 1. ciklusa liječenja obustavljena je terapija za 11/81 (14%) bolesnika s velikim opterećenjem tumorskom masom u skupini koja je primala lenalidomid naspram 1/28 (4%) u kontrolnoj skupini. Glavni razlog te obustave liječenja u bolesnika s velikim opterećenjem tumorskom masom tijekom 1. ciklusa u skupini liječenoj lenalidomidom bili su štetni dogaĎaji; 7/11 (64%).

Veliko opterećenje tumorskom masom definirano je kao najmanje jedna lezija s ≥ 5 cm u promjeru ili

3 lezije ≥ 3 cm.

26

Folikularni limfom

Ukupni sigurnosni profil lenalidomida u kombinaciji s rituksimabom u bolesnika s prethodno liječenim folikularnim limfomom temelji se na podacima za 294 bolesnika iz randomiziranog, kontroliranog ispitivanja faze III NHL-007. Osim toga, u tablicu 5 uključene su nuspojave zabiljeţene u potpornom ispitivanju NHL-008.

U ispitivanju NHL-007, najčešće opaţene ozbiljne nuspojave (s razlikom od najmanje 1 postotnog boda) u skupini liječenoj kombinacijom lenalidomid/rituksimab u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo/rituksimab bile su:

 febrilna neutropenija (2,7%)  plućna embolija (2,7%)

 pneumonija (2,7%)

Nuspojave koje su u ispitivanju NHL-007 opaţene češće (učestalost veća za najmanje 2%) u skupini lenalidomid/rituksimab u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo/rituksimab bile su: neutropenija (58,2%), proljev (30,8%), leukopenija (28,8%), konstipacija (21,9%), kašalj (21,9%) i umor (21,9%).

Tablični popis nuspojava

Nuspojave primijećene u bolesnika liječenih zbog multiplog mijeloma navedene su u nastavku prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost se definira kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

U tablicama u nastavku nuspojave su navedene pod odgovarajućom kategorijom prema najvećoj učestalosti opaţenoj u nekom od glavnih kliničkih ispitivanja.

Sažeti tablični prikaz nuspojava za monoterapiju u bolesnika s multiplim mijelomom

Sljedeća tablica dobivena je iz podataka prikupljenih tijekom ispitivanja u kojima su bolesnici s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom i provedenom transplantacijom autolognih matičnih stanica liječeni terapijom odrţavanja lenalidomidom. Podaci nisu bili prilagoĎeni za dulje trajanje liječenja u skupinama koje su primale lenalidomid do napredovanja bolesti naspram skupina koje su primale placebo u ključnim ispitivanjima multiplog mijeloma (vidjeti dio 5.1).

864411-8315071Klasifikacija organskih sustava / preporučeni pojam Klasifikacija organskih sustava/ učestalost Nuspojave lijeka 3. do 4. stupnja / učestalost (uključujući ciste i polipe) Poremećaji krvi i limfnog sustava Vrlo često ja^,◊, febrilna ja^,◊, penija^,◊,, anemija, a◊, limfopenija Vrlo često ja^,◊, febrilna ja^,◊, penija^,◊, anemija, a◊, limfopenija ija◊ neutropeni neutropeni trombocito leukopenijneutr neutr tromb leuko Čestoopeni openi ocito penij topenpanciPoremećaji metabolizma i prehrane Vrlo često mija Često alijemija, dehidracija hipokalijehipokPoremećaji živčanog sustava Vrlo često europatijac Često bolja Pares Čestotezija rna nglavoperifeKrvožilni poremećaji Često a embolija◊,* Često a venska tromboza^,◊,d plućndubokPoremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Vrlo često rinoreja Često eja◊ kašalj Često eja◊, dispndispnPoremećaji probavnog sustava Vrlo često nstipacija, bol u , mučnina e, bol u gornjem Često v, povraćanje, mučnina prolje abdo Čestov, ko menu ćanj menuproljepovra abdoPoremećaji jetre i žuči Vrlo često i testovi jetrene funkcije Često malni testovi jetrene funkcije abnormalnabnorPoremećaji kože i potkožnog tkiva Vrlo često koţa Često svrbeţ osip, suha osip, Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Vrlo često azmi mišićno-koštana bol mišić Čestoni sp ija, mialgOpći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Vrlo često nija, pireksija Često astenija umor, asteumor,◊ Nuspojave zabiljeţene u kliničkim ispitivanjima kao ozbiljne nuspojave u bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih stanica

* Odnosi se samo na ozbiljne nuspojave

^ Vidjeti dio 4.8 Opis odabranih nuspojava

a “Pneumonija” je kombinirani pojam za nuspojave koji uključuje sljedeće preporučene pojmove:

604926418562H bronhopneumonija, lobarna pneumonija, pneumonija koju uzrokuje Pneumocystis jirovecii, pneumonija, A L M E D

28 21 - 01 - 2025

pneumonija koju uzrokuje Klebsiella, Legionella, mikoplazmatska pneumonija, pneumokokna pneumonija, streptokokna pneumonija, virusna pneumonija, poremećaj funkcije pluća, pneumonitis

b “Sepsa” je kombinirani pojam za nuspojave koji uključuje sljedeće preporučene pojmove: bakterijska sepsa, pneumokokna sepsa, septički šok, stafilokokna sepsa

c “Periferna neuropatija” je kombinirani pojam za nuspojave koji uključuje sljedeće preporučene pojmove: periferna neuropatija, periferna senzorna neuropatija, polineuropatija

d “Duboka venska tromboza” je kombinirani pojam za nuspojave koji uključuje sljedeće preporučene pojmove: duboka venska tromboza, tromboza, venska tromboza

Sažeti tablični prikaz nuspojava za kombiniranu terapiju kod multiplog mijeloma

Sljedeća tablica dobivena je iz podataka prikupljenih tijekom ispitivanja u kojima je multipli mijelom liječen kombiniranom terapijom. Podaci ključnih ispitivanja multiplog mijeloma nisu bili prilagoĎeni za dulje trajanje liječenja u skupinama koje su primale lenalidomid do napredovanja bolesti naspram onih koje su primale komparator (vidjeti dio 5.1).

Ne postoji specifično iskustvo u zbrinjavanju bolesnika u slučaju predoziranja lenalidomidom, iako su

604926446840H u ispitivanjima raspona doza neki bolesnici bili izloţeni dozama do 150 mg, a u ispitivanjima A L M E D

43 21 - 01 - 2025

pojedinačne doze neki bolesnici bili su izloţeni dozama do 400 mg. Glavna toksičnost koja je ograničavala dozu u tim ispitivanjima bila je u osnovi hematološka. U slučaju predoziranja savjetuje se potporno liječenje. 60492649817100

Farmakoterapijska skupina: drugi imunosupresivi. ATK oznaka: L04AX04.

Mehanizam djelovanja

Lenalidomid se izravno veţe na cereblon, komponentu kulin-RING E3 kompleksa ubikvitin ligaze koja uključuje protein 1 (DDB1) koji se veţe na oštećeno mjesto deoksiribonukleinske kiseline (DNK), kulin 4 (CUL4) i regulator kulina 1 (Roc1). U hematopoetskim stanicama lenalidomid vezivanjem za cereblon regrutira proteine supstrate Aiolos i Ikaros, limfocitne transkripcijske faktore, što vodi do njihove ubikvitinacije i naknadne degradacije, a rezultat su izravni citotoksični i imunomodulatorni učinci.

Točnije, lenalidomid inhibira proliferaciju i povećava apoptozu odreĎenih tumora hematopoetskih stanica (uključujući tumorske plazma stanice multiplog mijeloma, tumorske stanice folikularnog limfoma te one s delecijama kromosoma 5), pojačava imunitet posredovan T-stanicama i prirodnoubilačkim (NK) stanicama te povećava broj NK stanica, T-stanica i NK T-stanica. Kod mijelodisplastičnog sindroma s del (5q), lenalidomid selektivno inhibira abnormalni klon povećanjem apoptoze stanica s delecijom (5q).

Kombinacija lenalidomida i rituksimaba povećava staničnu toksičnost ovisnu o protutijelima (engl. antibody-dependent cellular cytotoxicity, ADCC) i izravnu tumorsku apoptozu u stanicama folikularnog tumora.

Mehanizam djelovanja lenalidomida uključuje takoĎer dodatna djelovanja kao što su antiangiogena i proeritropoetska svojstva. Lenalidomid inhibira angiogenezu blokadom migracije i adhezije endotelnih stanica i stvaranja mikrocirkulacije, povećava stvaranje fetalnog hemoglobina putem CD34+ hematopoetskih matičnih stanica te inhibira stvaranje proupalnih citokina (npr. TNF-α i IL-6) u monocitima.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Sigurnost i djelotvornost lenalidomida procijenjene su u šest ispitivanja faze III kod novodijagnosticiranog multiplog mijeloma, dva ispitivanja faze III kod relapsa refraktornog multiplog mijeloma, jednom ispitivanju faze 3 i jednom ispitivanju faze 2 kod mijelodisplastičnih sindroma i jednom ispitivanju faze III, te jednom ispitivanju faze IIIb kod iNHL-a, kao što je opisano u nastavku.

Novodijagnosticirani multipli mijelom

 Terapija odrţavanja lenalidomidom u bolesnika koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih stanica

Djelotvornost i sigurnost terapije odrţavanja lenalidomidom procijenjene su u dva multicentrična randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze 3 s dvije paralelne skupine bolesnika: CALGB 100104 i IFM 2005-02.

CALGB 100104

Bolesnici prikladni za ispitivanje bili su oni u dobi izmeĎu 18 i 70 godina s aktivnim multiplim mijelomom koji zahtijeva liječenje i bez napredovanja bolesti poslije početnog liječenja.

Unutar 90-100 dana poslije transplantacije autolognih matičnih stanica, bolesnici su randomizirani 1:1 u skupine koje su kao terapiju odrţavanja primale ili lenalidomid ili placebo. Doza odrţavanja iznosila je 10 mg jednom dnevno od 1. do 28. dana ponavljajućih 28-dnevnih ciklusa (s povećanjem do 15 mg jednom dnevno nakon 3 mjeseca ako nije postojala toksičnost koja ograničava dozu), a

liječenje je trajalo bez prekida sve do napredovanja bolesti.

44

U ispitivanju, mjera primarnog ishoda djelotvornosti bilo je preţivljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival) od randomizacije do datuma progresije bolesti ili smrti, štogod se dogodilo prije; ispitivanje nije omogućilo ishod ukupnog preţivljenja. Ukupno je randomizirano 460 bolesnika: 231 bolesnik u skupinu lenalidomida i 229 bolesnika u skupinu placeba. Demografski podaci i s bolešću povezane karakteristike bolesnika bile su uravnoteţeni u obje skupine.

Otkrivena je slijepa šifra ispitivanja na preporuku Povjerenstva za praćenje podataka (engl. Data Monitoring Committee) nakon prelaţenja praga za prethodno planiranu interim analizu preţivljenja bez progresije bolesti. Nakon otkrivanja slijepe šifre ispitivanja, bolesnici u skupini placeba mogli su preći u skupinu lenalidomida prije napredovanja bolesti.

Rezultati preţivljenja bez progresije bolesti, nakon prethodno planirane interim analize, do zaključnog datuma podataka 17. prosinca 2009. (15,5 mjeseci praćenja) pokazali su 62%-tno smanjenje rizika napredovanja bolesti ili smrti u korist lenalidomida (HR = 0,38; 95% CI 0,27; 0,54; p <0,001). Medijan ukupnog preţivljenja bez progresije bolesti bio je 33,9 mjeseci (95% CI NP, NP) u skupini lenalidomida naspram 19,0 mjeseci (95% CI 16,2; 25,6) u skupini placebo.

Korist u smislu preţivljenja bez progresije bolesti opaţena je u podskupini bolesnika s potpunim odgovorom i u podskupini bolesnika koji nisu postigli potpuni odgovor.

Rezultati ispitivanja za koje su podaci zaključeni 1. veljače 2016., prikazani su u tablici 7.

Tablica 7: Sažeti prikaz ukupnih podataka djelotvornosti

	Lenalidomid (N=231)	Placebo (N=229)
PFS prema procjeni ispitivača
Medijana vremena PFS, mjeseci (95% CI)b	56,9 (41,9; 71,7)	29,4 (20,7; 35,5)
HR [95% CI]c; p- vrijednostd	0,61 (0,48; 0,76); <0,001
PFS2e
Medijana trajanja PFS2-a, mjeseci (95% CI)b	80,2 (63,3; 101,8)	52,8 (41,3; 64,0)
HR [95% CI]c; p- vrijednostd	0,61 (0,48; 0,78); <0,001
Ukupno preživljenje
Medijana vremena OS, mjeseci (95% CI)b	111,0 (101,8, NE)	84,2 (71,0, 102,7)
Stopa preţivljenja u 8 godina, % (SE)	60,9 (3,78)	44,6 (3,98)
HR [95% CI]c; p- vrijednostd	0,61 (0,46; 0,81); <0,001
Praćenje
Medijanf (min, maks), mjeseci: svi preţivjeli bolesnici	81,9 (0,0; 119,8)	81,0 (4,1; 119,5)

CI = interval pouzdanosti; HR = omjer hazarda; maks = maksimum; min = minimum; NP = nije procjenjivo; OS = ukupno preţivljenje; PFS = preţivljenje bez progresije bolesti;

a Medijan se temelji na Kaplan-Meierovoj procjeni. b 95% CI interval pouzdanosti oko medijana.

c Na temelju Coxova modela proporcionalnih hazarda kojim se usporeĎuju funkcije hazarda povezane s navedenim terapijskim skupinama.

d p-vrijednost temelji se na nestratificiranom log-rang testu Kaplan-Meierove krivulje razlika izmeĎu navedenih terapijskih skupina.

e Eksploratorni ishod (PFS2). Lenalidomid, koji su primili ispitanici iz skupine placeba koji su bili prešli u skupinu lenalidomida prije napredovanja bolesti, po otkrivanju slijepe šifre ispitivanja nije se smatrao terapijom druge linije.

f Medijan se odnosi na trajanje praćenja poslije transplantacije autolognih matičnih stanica u svih preţivjelih ispitanika.

Podaci zaključeni: 17. prosinca 2009. i 01. veljače 2016.

IFM 2005-02

Bolesnici prikladni za ispitivanje bili su oni u dobi < 65 godina u vrijeme postavljanja dijagnoze, koji su bili podvrgnuti transplantaciji autolognih matičnih stanica i postigli barem stabilan odgovor u vrijeme hematološkog oporavka. Bolesnici su randomizirani u omjeru 1:1 u skupine u kojima su kao terapiju odrţavanja primali ili lenalidomid ili placebo (10 mg jednom dnevno, od 1. do 21. dana 28-dnevnog ciklusa s povećanjem do 15 mg jednom dnevno nakon 3 mjeseca ako nije postojala toksičnost koja ograničava dozu), poslije 2 ciklusa konsolidacije lenalidomida (25 mg na dan, od 1. do 21. dana 28-dnevnog ciklusa). Liječenje je trajalo bez prekida sve do napredovanja bolesti.

Primarni je ishod bio PFS, definiran kao vrijeme od randomizacije do datuma napredovanja bolesti ili smrti, štogod se dogodilo prije; ispitivanje nije omogućilo ishod ukupnog preţivljenja. Ukupno je randomizirano 614 bolesnika: 307 bolesnika u skupinu lenalidomida i 307 bolesnika u skupinu placeba.

Otkrivena je slijepa šifra ispitivanja na preporuku Povjerenstva za praćenje podataka (engl. Data Monitoring Committee) nakon prelaţenja praga za prethodno planiranu interim analizu preţivljenja bez progresije bolesti. Nakon otkrivanja slijepe šifre ispitivanja, bolesnici u skupini placeba nisu prešli u proaktivna mjera sigurnosti, nakon opaţanja neuravnoteţenosti s obzirom na druge primarne maligne bolesti (vidjeti dio 4.4).

Rezultati PFS-a pri otkrivanju slijepe šifre ispitivanja, nakon prethodno planirane interim analize, do zaključnog datuma podataka 7. srpnja 2010. (praćenje u trajanju od 31,4 mjeseci) pokazali su smanjeni rizik od napredovanja bolesti ili smrti od 48% u korist lenalidomida (HR = 0,52; 95% CI 0,41; 0,66; p <0,001). Medijan ukupnog PFS-a bio je 40,1 mjeseci (95% CI 35,7; 42,4) u skupini lenalidomida naspram 22,8 mjeseci (95% CI 20,7; 27,4) u skupini placeba.

Korist u smislu preţivljenja bez napredovanja bolesti bila je manja u podskupini bolesnika s potpunim odgovorom nego u skupini bolesnika koji nisu postigli potpuni odgovor.

Aţurirani PFS, do zaključnog datuma podataka 1. veljače 2016. (96,7 mjeseci praćenja) i dalje pokazuje prednost PFS-a: HR = 0,57 (95% CI 0,47; 0,68; p < 0,001). Medijan ukupnog PFS-a bio je 44,4 mjeseci (39,6; 52,0) u skupini lenalidomida naspram 23,8 mjeseci (95% CI 21,2; 27,3) u skupini placeba. Za PFS2, opaţen HR bio je 0,80 (95% CI 0,66; 0,98; p = 0,026) za lenalidomid naspram placeba. Medijan ukupnog PFS2-a bio je 69,9 mjeseci (95% CI 58,1; 80,0) u skupini lenalidomida naspram 58,4 mjeseci (95% CI 51,1; 65,0) u skupini placeba. Za OS, opaţen HR bio je 0,90 (95% CI 0,72; 1,13; p = 0,355) za lenalidomid naspram placeba. Medijan ukupnog vremena preţivljenja bio je 105,9 mjeseci (95% CI 88,8; NP) u skupini lenalidomida naspram 88,1 mjeseci (95% CI 80,7; 108,4) u skupini placeba.

 Lenalidomid u kombinaciji s bortezomibom i deksametazonom u bolesnika koji nisu prikladni za transplantaciju matičnih stanica

U ispitivanju SWOG S0777 procjenjivao se dodatak bortezomiba osnovnom lenalidomidu i deksametazonu kao početno liječenje, nakon čega je slijedila kontinuirana primjena Rd sve do napredovanja bolesti, u bolesnika s prethodno neliječenim multiplim mijelomom koji ili nisu bili prikladni za transplantaciju ili su bili prikladni, ali nisu planirani za skoru transplantaciju matičnih stanica.

Bolesnici u skupini liječenoj lenalidomidom, bortezomibom i deksametazonom (RVd) primali su lenalidomid u dozi od 25 mg na dan peroralno od 1. do 14. dana, bortezomib u dozi od 1,3 mg/m2 tjelesne površine intravenski 1., 4., 8. i 11. dana i deksametazon u dozi od 20 mg na dan peroralno 1., 2., 4., 5., 8., 9., 11. i 12. dana ponavljanih 21-dnevnih ciklusa do osam 21-dnevnih ciklusa (24 tjedna). Bolesnici u skupini liječenoj lenalidomidom i deksametazonom (Rd) primali su lenalidomid u dozi od 25 mg na dan peroralno od 1. do 21. dana i deksametazon u dozi od 40 mg na dan peroralno 1., 8., 15. i 22. dan ponavljanih 28-dnevnih ciklusa do šest 28-dnevnih ciklusa (24 tjedna). Bolesnici iz obje skupine nastavili su uzimati Rd: lenalidomid u dozi od 25 mg na dan peroralno od 1. do 21. dana i deksametazon u dozi od 40 mg na dan peroralno 1., 8., 15. i 22. dan ponavljanih 28-dnevnih ciklusa. Liječenje se trebalo nastaviti do napredovanja bolesti.

Mjera primarne djelotvornosti u ovom ispitivanju bilo je preţivljenje bez progresije bolesti (PFS). Od ukupno 523 bolesnika uključena u ispitivanje, 263 bolesnika bilo je randomizirano na RVd, a 260 bolesnika na Rd. Početni demografski podaci i karakteristike u pogledu bolesti bile su dobro uravnoteţene izmeĎu skupina.

Prema procjeni IRAC-a (engl. Independent Response Adjudication Committee), rezultati PFS-a u vrijeme primarne analize, sa zaključnim datumom podataka od 5. studenoga 2015. (praćenje 50,6 mjeseci) pokazali su 24%-tno smanjenje rizika za napredovanje bolesti ili smrt, što je bilo u prilog RVd-a (HR = 0,76; 95% CI 0,61; 0,94; p = 0,010). U skupini RVd medijan ukupnog PFS-a bio je 42,5 mjeseci (95% CI 34,0; 54,8) naspram 29,9 mjeseci (95% CI 25,6; 38,2) u skupini Rd. Korist je opaţena bez obzira na prikladnost bolesnika za transplantaciju matičnih stanica.

Rezultati ispitivanja sa zaključnim datumom podataka od 1. prosinca 2016., pri čemu je medijan vremena praćenja svih preţivjelih bolesnika bio 69,0 mjeseci, prikazani su u tablici 8. Korist u prilog RVd-a opaţena je bez obzira na prikladnost bolesnika za transplantaciju matičnih stanica.

Tablica 8. Sažeti prikaz ukupnih podataka djelotvornosti

	Početno liječenje
	RVd	Rd
PFS prema procjeni IRAC-a (mjeseci)
Medijana vremena PFS-a, mjeseci (95% CI)b	41,7 (33,1; 51,5)	29,7 (24,2; 37,8)
HR [95% CI]c; p- vrijednostd	0,76 (0,62, 0,94); 0,010
Ukupno preživljenje (mjeseci)
Medijana vremena OS, mjeseci (95% CI)b	89,1 (76,1; NP)	67,2 (58,4; 90,8)
HR [95% CI]c; p-valued	0,72 (0,56; 0,94); 0,013
Odgovor– n (%)
Ukupni odgovor: CR, VGPR, ili PR	199 (75,7)	170 (65,4)
≥ VGPR	153 (58,2)	83 (31,9)
Praćenje (mjeseci)
Medijane (min, maks): svi bolesnici	61,6 (0,2; 99,4)	59,4 (0,4; 99,1)

CI = interval pouzdanosti; HR = omjer hazarda; maks = maksimum; min = minimum; NP = nije procjenjivo; OS = ukupno preţivljenje; PFS = preţivljenje bez progresije bolesti;.

a Medijan se temelji na Kaplan-Meierovoj procjeni. b Dvostrani 95% CI oko medijana vremena.

c Temelji se na nestratificiranom Coxovom modelu proporcionalnih hazarda koji usporeĎuje funkcije hazarda povezane s terapijskim skupinama (RVd:Rd).

d p-vrijednost temelji se na nestratificiranom log-rang testu. e Medijan praćenja računao se od datuma randomizacije. Podaci zaključeni 1. prosinca 2016.

Aţurirani rezultati za ukupno preţivljenje (OS), sa zaključnim datumom podataka od 1. svibnja 2018. (medijan praćenja preţivjelih ispitanika 84,2 mjeseca) nastavljaju pokazivati prednost za OS što govori u prilog RVd-a: HR = 0,73 (95% CI 0,57; 0,94; p = 0,014). Udio ţivih ispitanika nakon 7 godina bio je 54,7% u skupini RVd naspram 44,7% u skupini Rd.

 Primjena lenalidomida u kombinaciji s deksametazonom u bolesnika koji nisu bili prikladni za transplantaciju matičnih stanica

6049264634077Sigurnost i djelotvornost lenalidomida procijenjena je u multicentričnom, randomiziranom, otvorenom ispitivanju faze III (MM-020) na 3 skupine bolesnika koji su bili u dobi od najmanje 65 godina ili stariji, a ako su bili mlaĎi od 65 godina, tada nisu bili kandidati za transplantaciju matičnih stanica jer su je odbili ili im transplantacija matičnih stanica nije bila dostupna zbog cijene ili drugih

47 21 - 01 - 2025

razloga. U ispitivanju (MM-020) usporeĎivali su se lenalidomid i deksametazon (Rd) davani tijekom 2 razdoblja različitog trajanja (tj. do napredovanja bolesti [skupina Rd] ili do osamnaest 28-dnevnih ciklusa [72 tjedna, skupina Rd18]) s melfalanom, prednizonom i talidomidom (MPT) davanim u najviše dvanaest 42-dnevna ciklusa (72 tjedna). Bolesnici su bili randomizirani (1:1:1) u 1 od 3 terapijske skupine. Prilikom randomizacije, bolesnici su bili stratificirani prema dobi (≤ 75 naspram > 75 godina), stadiju bolesti (ISS stadij I i II naspram stadij III) te zemlji. 8827005358511

Bolesnici u skupinama Rd i Rd18 uzimali su lenalidomid 25 mg jednom dnevno od 1. do 21. dana 28-dnevnih ciklusa prema planu ispitivanja. Deksametazon 40 mg bio je doziran jednom dnevno 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Početna doza i reţim za Rd i Rd18 bili su prilagoĎeni prema dobi i funkciji bubrega (vidjeti dio 4.2). Bolesnici u dobi > 75 godina primali su deksametazon u dozi od 20 mg jednom dnevno 1., 8., 15. i 22. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Tijekom ispitivanja, svi su bolesnici primili profilaktičku antikoagulaciju (heparin niske molekularne teţine, varfarin, heparin, nisku dozu aspirina).

U ispitivanju, primarni ishod djelotvornosti bilo je preţivljenje bez progresije bolesti. U ispitivanje je bilo uključeno ukupno 1623 bolesnika, s tim da je 535 bolesnika randomizirano na Rd, 541 bolesnik bio je randomiziran na Rd18, a 547 bolesnika bilo je randomizirano na MPT. Demografski podaci i uz bolest povezane karakteristike bolesnika prije ispitivanja bili su dobro ujednačeni u sve 3 skupine. Sveukupno, ispitanici su imali uznapredovali stupanj bolesti: od ukupne populacije u ispitivanju 41% imao je ISS stadij III, 9% imalo je tešku bubreţnu insuficijenciju (klirens kreatinina [CLcr] < 30 mL/min). Medijan dobi u 3 skupine iznosio je 73 godine.

U tablici 9 prikazani su podaci za PFS, PFS2 i ukupno preţivljenje (OS) do zaključnog datuma 3. oţujka 2014., dobiveni u obnovljenoj analizi u kojoj je medijan vremena praćenja za sve preţivjele ispitanike bio 45,5 mjeseci.

8827003356Tablica 9. Sažeti prikaz ukupnih podataka djelotvornosti

	Rd (N=535)	Rd18 (N=541)	MPT (N=547)
PFS prema procjeni ispitivača (mjeseci)
Medijana trajanja PFS-a, mjeseci (95% CI)b	26,0 (20,7; 29,7)	21,0 (19,7; 22,4)	21,9 (19,8; 23,9)
HR [95% CI]c; p-vrijednostd
Rd vs MPT	0,69 (0,59; 0,80); <0,001
Rd vs Rd18	0,71 (0,61; 0,83); <0,001
Rd18 vs MPT	0,99 (0,86; 1,14); 0,866
PFS2e - (mjeseci)
Medijana trajanja PFS2-a, mjeseci (95% CI)b	42,9 (38,1; 47,4)	40,0 (36,2; 44,2)	35,0 (30,4; 37,8)
HR [95% CI]c; p-vrijednostd
Rd vs MPT	0,74 (0,63; 0,86); <0,001
Rd vs Rd18	0,92 (0,78; 1,08); 0,316
Rd18 vs MPT	0,80 (0,69; 0,93); 0,004
Ukupno preživljenje (mjeseci)
Medijana vremena OS, mjeseci (95% CI)b	58,9 (56,0, NE)	56,7 (50,1, NE)	48,5 (44,2; 52,0)
HR [95% CI]c; p-vrijednostd
Rd vs MPT	0,75 (0,62; 0,90); 0,002
Rd vs Rd18	0,91 (0,75; 1,09); 0,305
Rd18 vs MPT	0,83 (0,69; 0,99); 0,034
48	H A L M E D 21 - 01 - 2025
882700749300	Rd (N=535)	Rd18 (N=541)	MPT (N=547)
Praćenje (mjeseci)
Medijanf (min, maks): svi bolesnici	40,8 (0,0; 65,9)	40,1 (0,4; 65,7)	38,7 (0,0; 64,2)
Odgovor mijelomag n (%)
CR	81 (15,1)	77 (14,2)	51 (9,3)
VGPR	152 (28,4)	154 (28,5)	103 (18,8)
PR	169 (31,6)	166 (30,7)	187 (34,2)
Ukupni odgovor: CR, VGPR, ili PR	402 (75,1)	397 (73,4)	341 (62,3)
Trajanje odgovora - (mjeseci)h
Medijana (95% CI)b	35,0 (27,9; 43,4)	22,1 (20,3; 24,0)	22,3 (20,2; 24,9)

AMT = terapija protiv mijeloma (engl. antimyeloma therapy); CI = interval pouzdanosti (engl. confidence interval); CR = potpuni odgovor (engl. complete response); d = niska doza deksametazona (engl. low-dose dexamethasone); HR = omjer hazarda (engl. hazard ratio); IMWG = meĎunarodna radna skupina za mijelom (engl. International Myeloma Working Group); IRAC = neovisno povjerenstvo za stručnu procjenu odgovora, (engl. Independent Response Adjudication Committee); M = melfalan; maks = maksimum; min = minimum; NE = nije procjenjivo (engl. not estimable); OS = ukupno preţivljenje (engl. overall survival); P = prednizon; PFS = preţivljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival); PR = djelomični odgovor (engl. partial response); R = lenalidomid; Rd = Rd davan do dokumentirane progresivne bolesti; Rd18 = Rd davan ≤ 18 ciklusa; SE = standardna greška (engl. standard error); T = talidomid; VGPR = vrlo dobar djelomični

882700253odgovor (engl. very good partial response); vs = naspram (engl. versus) a Medijan se temelji na Kaplan-Meierovoj procjeni.

b 95% CI interval pouzdanosti oko medijana.

c Na temelju Coxova modela proporcionalnih hazarda kojim se usporeĎuju funkcije hazarda povezane s navedenim terapijskim skupinama.

d p-vrijednost temelji se na nestratificiranom log-rang testu Kaplan-Meierove krivulje razlika izmeĎu navedenih terapijskih skupina.

e Eksploratorni ishod (PFS2)

f Medijan je univarijantna statistička mjera bez prilagodbe za cenzuru.

882700283571g Najbolja procjena odgovora tijekom faze liječenja u ispitivanju (za definicije svake kategorije odgovora zaključni datum podataka bio je 24. svibnja 2013.).

h Podaci zaključeni 24. svibnja 2013

 Lenalidomid u kombinaciji s melfalanom i prednizonom nakon čega slijedi terapija odrţavanja u bolesnika koji nisu prikladni za transplantaciju

Sigurnost i djelotvornost lenalidomida procijenjena je u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju faze III (MM-015) na 3 skupine bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih, koji su imali kreatinin u serumu < 2,5 mg/dL. U ispitivanju se usporedila terapija lenalidomidom u kombinaciji s melfalanom i prednizonom (MPR), s terapijom odrţavanja lenalidomidom ili bez nje do napredovanja bolesti, s terapijom melfalanom i prednizonom tijekom najviše 9 ciklusa. Bolesnici su randomizirani u omjeru 1:1:1 u jednu od 3 terapijske skupine. Bolesnici su bili stratificirani prema dobi (≤ 75 naspram > 75 godina) i stadiju bolesti (ISS; stupnjevi I i II naspram stupnja III).

Ovo ispitivanje istraţivalo je primjenu kombinirane terapije MPR (melfalan 0,18 mg/kg peroralno od do 4. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima; prednizon 2 mg/kg peroralno od 1. do 4. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima; i lenalidomid 10 mg na dan, peroralno od 1.do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima) kao indukcijske terapije, do 9 ciklusa. Bolesnici koji su završili 9 ciklusa ili nisu mogli završiti 9 ciklusa zbog nepodnošenja, nastavili su s terapijom odrţavanja počevši s lenalidomidom 10 mg peroralno od 1. do 21. dana u ponavljajućim 28-dnevnim ciklusima do napredovanja bolesti.

6049264473526H A U ispitivanju, primarni ishod djelotvornosti bilo je preţivljenje bez progresije bolesti (engl. progressionfree survival, PFS). U ispitivanje je bilo uključeno ukupno 459 bolesnika, s tim da je 152 bolesnika bilo randomizirano na MPR+R, 153 bolesnika bilo je randomizirano na MPR+p, a 154

bolesnika bilo je randomizirano na MPp+p. Demografski podaci i uz bolest povezane karakteristike L M E D

49 21 - 01 - 2025

bolesnika prije ispitivanja bile su dobro ujednačene u sve 3 skupine; posebice, pribliţno 50% bolesnika uključenih u svaku skupinu imalo je sljedeće karakteristike: ISS stadij III i klirens kreatinina < 60 mL/min. Medijan dobi bio je 71 godina u skupinama MPR+R i MPR+p i 72 godine u skupini MPp+p. 885837256019360492649817100

U tablici 10 prikazani su podaci ispitivanja u kojem su se analizirali podaci za PFS, PFS2 i OS do zaključnog datuma podataka u travnju 2013., gdje je medijan vremena praćenja za sve preţivjele ispitanike iznosio 62,4 mjeseca:

8827003850Tablica 10. Sažeti prikaz ukupnih podataka djelotvornosti

	MPR+R (N=152)	MPR+p (N=153)	MPp +p (N=154)
PFS prema procjeni ispitivača (mjeseci)
Medijana trajanja PFS-a, mjeseci (95% CI)	27,4 (21,3; 35,0)	14,3 (13,2; 15,7)	13,1 (12,0; 14,8)
HR [95% CI]; p-vrijednost
MPR+R vs MPp+p	0,37 (0,27; 0,50); <0,001
MPR+R vs MPR+p	0,47 (0,35; 0,65); <0,001
MPR+p vs MPp +p	0,78 (0,60; 1,01); 0,059
PFS2 - (mjeseci) ¤
Medijana trajanja PFS2-a, mjeseci (95% CI)	39,7 (29,2; 48,4)	27,8 (23,1; 33,1)	28,8 (24,3; 33,8)
HR [95% CI]; p-vrijednost
MPR+R vs MPp+p	0,70 (0,54; 0,92); 0,009
MPR+R vs MPR+p	0,77 (0,59; 1,02); 0,065
MPR+p vs MPp +p	0,92 (0,71; 1,19); 0,051
Ukupno preživljenje (mjeseci)
Medijana vremena OS, mjeseci (95% CI)	55,9 (49,1; 67,5)	51,9 (43,1; 60,6)	53,9 (47,3; 64,2)
HR [95% CI]; p-vrijednost
MPR+R vs MPp+p	0,95 (0,70; 1,29); 0,736
MPR+R vs MPR+p	0,88 (0,65; 1,20); 0,43
MPR+p vs MPp +p	1,07 (0,79; 1,45); 0,67
Praćenje (mjeseci)
Medijan (min, maks): svi bolesnici	48,4 (0,8; 73,8)	46,3 (0,5; 71,9)	50,4 (0,5; 73,3)
Odgovor mijeloma prema procjeni ispitivača n (%)
CR	30 (19,7)	17 (11,1)	9 (5,8)
PR	90 (59,2)	99 (64,7)	75 (48,7)
Stabilna bolest (SD)	24 (15,8)	31 (20,3)	63 (40,9)
Odgovor se ne moţe procijeniti (NE)	8 (5,3)	4 (2,6)	7 (4,5)
Trajanje odgovora (CR+PR) prema procjeni ispitivača - (mjeseci)
Medijana (95% CI)	26,5 (19,4; 35,8)	12,4 (11,2; 13,9)	12,0 (9,4; 14,5)

CI = interval pouzdanosti; CR = potpuni odgovor; HR = omjer hazarda; M = melfalan; NE = nije procjenjivo; OS = ukupno preţivljenje; p = placebo; P = prednizon; PD = progresivna bolest (engl. progressive disease); PR = djelomični odgovor; R = lenalidomid; SD = stabilna bolest (engl. stable disease); VGPR = vrlo dobar

djelomični odgovor.

a Medijan se temelji na Kaplan-Meierovoj procjeni

50

¤ PFS2 (eksploratorni ishod) definiran je za sve bolesnike (ITT) kao vrijeme od randomizacije do početka 3. linije terapije protiv mijeloma (AMT) ili do smrti u svih randomiziranih bolesnika

Dodatna pomoćna ispitivanja novodijagnosticiranog multiplog mijeloma

Otvoreno, randomizirano, multicentrično ispitivanje faze III (ECOG E4A03) provedeno je u 445 bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom; 222 bolesnika bila su randomizirana u skupinu koja je primala lenalidomid/nisku dozu deksametazona, a 223 bolesnika randomizirana su u skupinu koja je primala lenalidomid/standardnu dozu deksametazona. Bolesnici randomizirani u skupinu lenalidomid/standardna doza deksametazona primali su lenalidomid u dozi od 25 mg na dan od 1. do 21. dana svakih 28 dana i deksametazon u dozi od 40 mg na dan od 1. do 4., 9. do 12 te od 17. do 20. dana svakih 28 dana u prva četiri ciklusa. Bolesnici randomizirani u skupinu koja je primala lenalidomid/nisku dozu deksametazona primali su lenalidomid u dozi od 25 mg na dan od 1.do 21. dana svakih 28 dana i nisku dozu deksametazona – 40 mg na dan 1., 8., 15. i 22. dana svakih 28 dana. U skupini lenalidomid/niska doza deksametazona, 20 bolesnika (9,1%) imalo je bar jedan prekid doze u usporedbi sa 65 bolesnika (29,3%) u skupini lenalidomid/standardna doza deksametazona.

U post-hoc analizi, uočena je niţa smrtnost u skupini koja je primala lenalidomid/nisku dozu deksametazona od 6,8% (15/220) u usporedbi sa skupinom koja je primala lenalidomid/standardnu dozu deksametazona od 19,3% (43/223) u populaciji bolesnika s novodijagnosticiranim multiplim mijelomom, s medijanom praćenja od 72,3 tjedna.

MeĎutim, uz dulje praćenje uočeno je da razlika u ukupnom preţivljenju u korist lenalidomida/niske doze deksametazona pokazuje tendenciju smanjenja.

Multipli mijelom uz najmanje jednu prethodnu terapiju

Djelotvornost i sigurnost lenalidomida procijenjene su u dva multicentrična, randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja faze III u paralelnim skupinama (MM-009 i MM-010) liječenim lenalidomidom i deksametazonom nasuprot primjeni samog deksametazona u prethodno liječenih bolesnika s multiplim mijelomom. Od 353 bolesnika u ispitivanjima MM-009 i MM-010 koji su primali lenalidomid/deksametazon, 45,6% bilo je u dobi od 65 godina ili više. Od 704 bolesnika koji su procijenjeni u ispitivanju MM-009 i MM-010, 44,6% bilo je u dobi od 65 godina ili više.

U oba ispitivanju bolesnici liječeni lenalidomidom/deksametazonom (len/deks) uzimali su 25 mg lenalidomida peroralno jednom dnevno od 1. do 21. dana te odgovarajuću kapsulu placeba jednom dnevno od 22. do 28. dana u svakom 28-dnevnom ciklusu. Bolesnici koji su primali placebo/deksametazon (placebo/deks) uzimali su jednu kapsulu placeba od 1. do 28. dana u svakom 28-dnevnom ciklusu. Tijekom prvih 4 ciklusa terapije bolesnici u obje skupine liječenja uzimali su 40 mg deksametazona peroralno jednom dnevno od 1. do 4. dana, od 9. do 12. i od 17. do 20. dana svakog 28-dnevnog ciklusa. Nakon prvih 4 ciklusa terapije, doza deksametazona smanjena je na 40 mg peroralno jednom dnevno od 1. do 4. dana svakog 28-dnevnog ciklusa liječenja. U oba ispitivanja liječenje se trebalo nastaviti do napredovanja bolesti. U oba ispitivanja bile su dopuštene prilagodbe doze na temelju kliničkog i laboratorijskog nalaza.

Primarni ishod u oba ispitivanja bilo je vrijeme do napredovanja bolesti. Ukupno 353 bolesnika bila su procijenjena u ispitivanju MM-009; 177 u skupini koja je primala len/deks i 176 u skupini koja je primala placebo/deks te ukupno 351 bolesnik u ispitivanju MM-010; 176 u skupini koja je primala len/deks i 175 u skupini koja je primala placebo/deks.

U oba ispitivanja, početne demografske i s bolešću povezane karakteristike bile su usporedive izmeĎu skupina koje su primale len/deks i placebo/deks. Obje populacije bolesnika imale su medijan dobi od 63 godine s usporedivim omjerom muškaraca i ţena. Status funkcionalnog stanja prema ljestvici ECOG bio je usporediv izmeĎu obje skupine kao i broj i vrsta prethodnih linija liječenja.

Prethodno planirane interim analize za oba ispitivanja pokazale su da je kombinacija len/deks

604926477005H statistički značajno superiornija (p < 0,00001) u odnosu na sam deksametazon za primarni ishod, A L M E D

51 21 - 01 - 2025

vrijeme do napredovanja bolesti (medijan vremena praćenja u trajanju od 98 tjedana). Potpuni odgovor i ukupne stope odgovora u skupini koja je primala len/deks bile su takoĎer značajno više nego u skupini koja je primala placebo/deks za oba ispitivanja. Rezultati tih analiza doveli su kasnije do otkrivanja slijepe šifre u oba ispitivanja kako bi se omogućilo da skupina koja je primala placebo/deks bude liječena kombinacijom len/deks.

Produljeno praćenje analize djelotvornosti provedeno je s medijanom praćenja od 130,7 tjedana. Tablica 11 saţima rezultate analiza praćenja djelotvornosti – udruţena ispitivanja MM-009 i MM-010.

U ovoj udruţenoj produljenoj analizi praćenja, medijan vremena do napredovanja bolesti iznosio je 60,1 tjedan (95% CI: 44,3, 73,1) u bolesnika liječenih kombinacijom len/deks (N = 353) nasuprot 20,1 tjednu (95% CI: 17,7, 20,3) u bolesnika liječenih placebom/deks (N = 351). Medijan preţivljenja bez napredovanja bolesti iznosio je 48,1 tjedan (95% CI: 36,4, 62,1) u bolesnika liječenih kombinacijom len/deks nasuprot 20,0 tjedana (95% CI: 16,1, 20,1) u bolesnika liječenih placebom/deks. Medijan trajanja liječenja iznosio je 44,0 tjedana (min: 0,1, maks: 254,9) za len/deks te 23,1 tjedan (min: 0,3, maks: 238,1) za placebo/deks. Stope potpunog odgovora, djelomičnog odgovora te ukupnog odgovora u skupini koja je primala len/deks bili su takoĎer značajno viši nego u skupini koja je primala placebo/deks u oba ispitivanja. Medijan ukupnog preţivljenja u produljenim analizama praćenja udruţenih ispitivanja iznosio je 164,3 tjedna (95% CI: 145,1, 192,6) u bolesnika liječenih kombinacijom len/deks nasuprot 136,4 tjedna (95% CI: 113,1, 161,7) u bolesnika liječenih placebom/deks. Unatoč činjenici da je od 351 bolesnika koji su bili nasumično dodijeljeni skupini koja je primala placebo/deks 170 primalo lenalidomid nakon napredovanja bolesti ili nakon otkrivanja slijepe šifre ispitivanja, udruţene analize ukupnog preţivljenja pokazale su statistički značajnu prednost preţivljenja za len/deks u usporedbi sa skupinom koja je primala placebo/deks (HR = 0,833, 95% CI = [0,687, 1,009], p = 0,045).

864411332984Ishod len/deks (N=353) placebo/deks (N=351) Vrijeme do dogaĎaja HR [95% CI], p-value a Vrijeme do napredovanja bolesti Medijan [95% CI], weeks 60,1 [44,3; 73,1] 20,1 [17,7; 20,3] 0,350 [0,287; 0,426], p<0,001 Preţivljenje bez napredovanja bolesti Medijan [95% CI], tjedni 48,1 [36,4; 62,1] 20,0 [16,1; 20,1] 0,393 [0,326; 0,473], p<0,001 Ukupno preţivljenje Medijan [95% CI], tjedni Jednogodišnja ukupna stopa preţivljenja 164,3 [145,1; 192,6] 82% 136,4 [113,1; 161,7] 75% 0,833 [0,687; 1,009] p=0,045 Stopa odgovora Omjer izgleda [95% CI], p- vrijednost b Ukupni odgovor [n, %] 212 (60,1) 75 (21,4) 5,53 [3,97; 7,71], p<0,001 Potpuni odgovor [n, %] 58 (16,4) 11 (3,1) 6,08 [3,13; 11,80], p<0,001 Tablica 11. Sažetak rezultata analize djelotvornosti na datum završetka produljenog praćenja – udružena ispitivanja MM-009 i MM-010 (zaključni datumi 23. srpnja 2008. odnosno

60492649817100

Lenalidomid ima asimetrični ugljikov atom i stoga moţe postojati u optički aktivnim oblicima S(-) i R(+). Lenalidomid se proizvodi kao racemična smjesa. Lenalidomid je općenito topljiviji u organskim otapalima, ali iskazuje najveću topljivost u puferu HCl-a od 0,1 N.

Apsorpcija

Lenalidomid se brzo apsorbira nakon oralne primjene u zdravih dobrovoljaca natašte, s maksimalnim koncentracijama u plazmi izmeĎu 0,5 i 2 sata nakon doziranja. U bolesnika, kao i u zdravih dobrovoljaca, maksimalna koncentracija (Cmax) i površina ispod krivulje za koncentraciju u vremenu (AUC) povećavaju se proporcionalno s porastom doze. Višestruke doze ne dovode do značajne akumulacije lijeka. U plazmi, relativne izloţenosti S- i R- enantiomera lenalidomida iznose pribliţno 56% odnosno 44%.

Istodobna primjena punomasnih i visokokaloričnih obroka u zdravih dobrovoljaca smanjuje opseg apsorpcije što rezultira pribliţno 20%-tnim smanjenjem površine ispod krivulje koncentracija/vrijeme (AUC) i 50%-tnim smanjenjem Cmax u plazmi. No, u glavnim ispitivanjima multiplog mijeloma i mijelodisplastičnih sindroma u svrhu registracije lijeka u kojima su utvrĎene djelotvornost i sigurnost za lenalidomid, lijek je primjenjivan bez obzira na unos hrane. Stoga se lenalidomid moţe primjenjivati s hranom ili bez nje.

Analize populacijske farmakokinetike ukazuju da je brzina oralne apsorpcije lenalidomida slična u bolesnika bez obzira na vrstu hematološkog maligniteta.

Distribucija

In vitro vezanje (14C)-lenalidomida na proteine plazme bilo je nisko, sa srednjim vezivanjem na proteine plazme od 23% u bolesnika s multiplim mijelomom te 29% u zdravih dobrovoljaca.

Lenalidomid je prisutan u ljudskoj spermi (< 0,01% doze) nakon primjene 25 mg/dan, a lijek se ne moţe otkriti u spermi zdravih ispitanika 3 dana nakon prestanka uzimanja lijeka (vidjeti dio 4.4).

Biotransformacija i eliminacija

Rezultati in vitro ispitivanja ljudskog metabolizma pokazuju da se lenalidomid ne metabolizira enzimima citokroma P450, što upućuje na to da nije vjerojatno da će primjena lenalidomida s lijekovima koji inhibiraju enzime citokroma P450 rezultirati metaboličkim interakcijama lijekova u ljudi. In vitro ispitivanja pokazuju da lenalidomid nema inhibitorni učinak na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A ili UGT1A1. Stoga nije vjerojatno da će lenalidomid, kada se primijeni istodobno sa supstratima tih enzima, prouzročiti bilo kakve klinički značajne interakcije lijekova.

In vitro ispitivanja pokazuju da lenalidomid nije supstrat humanog proteina otpornosti na rak dojke (BCRP, od engl. breast cancer resistance protein), transportera proteina otpornosti na više lijekova (MRP, od engl. multidrug resistance protein) MRP1, MRP2 ili MRP3, transportera organskog aniona (OAT, od engl. organic anion transporter) OAT1 i OAT3, polipeptidnog transportera organskog aniona 1B1 (OATP1B1, od engl. organic anion transporting polypeptide 1B1), transportera organskog kationa (OCT, od engl. organic cation transporter) OCT1 i OCT2, proteina za ekstruziju više lijekova i toksina (MATE, od engl. multidrug and toxin extrusion) MATE1 i novih transportera organskog kationa (OCTN, od engl. organic cation transporters novel) OCTN1 i OCTN2.

In vitro ispitivanja pokazuju da lenalidomid nema inhibitorni učinak na humanu pumpu za izbacivanje ţučnih soli (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 i OCT2.

Većina lenalidomida eliminira se putem mokraće. Doprinos izlučivanja bubrezima ukupnom klirensu u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega bio je 90%, a 4% lenalidomida eliminiralo se stolicom.

Lenalidomid se slabo metabolizira jer se 82% doze izlučuje nepromijenjeno mokraćom.

57

Hidroksi-lenalidomid i N-acetil-lenalidomid predstavljaju 4,59%, odnosno 1,83% izlučene doze. Bubreţni klirens lenalidomida premašuje stopu glomerularne filtracije te se stoga barem do neke mjere izlučuje u aktivnom obliku. 60492649817100

Pri dozama od 5 do 25 mg/dan, poluvijek u plazmi iznosi pribliţno 3 sata u zdravih dobrovoljaca i kreće se u rasponu od 3 do 5 sati u bolesnika s multiplim mijelomom, mijelodisplastičnim sindromima ili limfomom plaštenih stanica.

Starije osobe

Nisu provedena klinička ispitivanja koja bi procijenila farmakokinetiku lenalidomida posebice u starijih osoba. Analize populacijske farmakokinetike uključile su bolesnike s rasponom dobi od 39 do 85 godina i ukazuju da dob ne utječe na klirens lenalidomida (izloţenost u plazmi). Budući da je u starijih bolesnika veća vjerojatnost smanjene bubreţne funkcije, treba voditi računa o odabiru doze te je razborito nadzirati funkciju bubrega.

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika lenalidomida ispitana je u ispitanika s funkcijom bubrega oštećenom zbog stanja koja nisu bila zloćudne naravi. U tom ispitivanju, funkcija bubrega klasificirana je na dva načina: prema klirensu kreatinina u mokraći mjerenom tijekom 24 sata, i klirensu kreatinina procijenjenom Cockcroft-Gaultovom formulom. Rezultati pokazuju da se ukupni klirens lenalidomida smanjuje proporcionalno smanjenju bubreţne funkcije (< 50 mL/min), što rezultira porastom u AUC-u. U usporedbi sa skupinom sastavljenom od ispitanika s normalnom funkcijom bubrega i onih s blago oštećenom funkcijom bubrega, vrijednost AUC-a povećala se pribliţno 2,5 puta u ispitanika s umjereno oštećenom funkcijom bubrega, pribliţno 4 puta u onih s teško oštećenom funkcijom bubrega i pribliţno 5 puta u bolesnika s terminalnim stadijem bubreţne bolesti. Poluvijek lenalidomida povećao se od pribliţno 3,5 sata u ispitanika s klirensom kreatinina > 50 mL/min na više od 9 sati u ispitanika sa smanjenom funkcijom bubrega < 50 mL/min. MeĎutim, oštećenje funkcije bubrega nije promijenilo oralnu apsorpciju lenalidomida. Vrijednost Cmax bila je slična izmeĎu zdravih ispitanika i bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Pribliţno 30% lijeka u tijelu uklonjeno je tijekom jednog postupka dijalize u trajanju od 4 sata. Preporučene prilagodbe doze u bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega opisane su u dijelu 4.2.

Oštećenje funkcije jetre

Analize populacijske farmakokinetike uključile su bolesnike s blagim oštećenjem funkcije jetre (N = 16, ukupni bilirubin > 1 do ≤ 1,5 x GGN ili AST > GGN) i ukazuju da blago oštećenje funkcije jetre ne utječe na klirens lenalidomida (izloţenost u plazmi). Nema dostupnih podataka za bolesnika s umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre.

Drugi intrinzični čimbenici

Analize populacijske farmakokinetike ukazuju da tjelesna teţina (33 - 135 kg), spol, rasa i vrsta hematološke zloćudne bolesti nemaju klinički značajan učinak na klirens lenalidomida u odraslih bolesnika.

Ispitivanje embriofetalnog razvoja provedeno je na majmunima koji su primili lenalidomid u dozama od 0,5 do 4 mg/kg/dan. Nalazi iz ispitivanja upućuju na to da je lenalidomid prouzročio vanjske malformacije, uključujući neprohodni anus i malformacije na gornjim i donjim ekstremitetima (savijeni, skraćeni, malformirani, malrotirani i/ili odsutni dijelove ekstremiteta, oligo i/ili polidaktilija) u potomaka ţenki majmuna koje su primale djelatnu tvar tijekom gravidnosti.

U pojedinih fetusa uočeni su takoĎer i različiti učinci na unutarnje organe (promjena boje, crvena ţarišta na različitim organima, mala bezbojna masa iznad atrioventrikularnog zaliska, mali ţučni

mjehur, malformirana dijafragma).

58

Lenalidomid ima potencijal za akutnu toksičnost; minimalne letalne doze nakon peroralne primjene bile su > 2000 mg/kg/dan u glodavaca. Ponovljena peroralna primjena doza od 75, 150 i 300 mg/kg/dan u štakora u trajanju do 26 tjedana dovela je do reverzibilnog porasta mineralizacije pijelona bubrega povezanog s liječenjem u sve tri doze, a ta je pojava bila najviše zapaţena u ţenki. Smatra se da je razina neuočljivog štetnog učinka (engl. no observable adverse effect level (NOAEL)) manja od 75 mg/kg/dan te je pribliţno 25 puta veća od dnevne doze izloţenosti u ljudi na temelju AUC izloţenosti. Ponovljena peroralna primjena doza od 4 i 6 mg/kg/dan kod majmuna u trajanju do 20 tjedana dovela je do smrtnosti i značajne toksičnosti (znatan gubitak na teţini, smanjeni broj eritrocita i leukocita te trombocita, krvarenje u više organa, upala probavnog sustava, atrofija limfoidnog tkiva i koštane srţi). Ponavljane doze od 1 i 2 mg/kg/dan peroralno primjenjivane na majmunima u trajanju do 1 godine dovele su do reverzibilnih promjena u celularnosti koštane srţi, blagog pada u omjeru mijeloidnih i eritroidnih stanica i atrofije timusa. Blaga supresija broja leukocita opaţena je pri dozama od 1 mg/kg/dan koje odgovaraju pribliţno istoj dozi za ljude temeljem usporedbi vrijednosti AUC-a. 60492649817100

Ispitivanja mutagenosti in vitro (bakterijske mutacije, testovi na ljudskim limfocitima, limfomima miševa i stanicama embrija sirijskog hrčka) i in vivo (na mikrojezgri stanica štakora) nisu otkrila učinke povezane s lijekom bilo na razini gena ili kromosoma. Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti s lenalidomidom.

Ispitivanja razvojne toksičnosti prethodno su provedena na kunićima. U ovim ispitivanjima kunići su primili 3, 10 i 20 mg/kg/dan peroralno. Odsutnost srednjeg reţnja pluća ovisna o dozi primijećena je pri dozama od 10 i 20 mg/kg/dan, a poremećaj lokacije bubrega pri dozi od 20 mg/kg/dan. Iako je to primijećeno pri maternalno toksičnim dozama, moglo bi se pripisati izravnom učinku. Promjene u mekom tkivu i kosturu fetusa takoĎer su primijećene pri dozama od 10 i 20 mg/kg/dan.

Sadrţaj kapsule laktoza

celuloza, mikrokristalična karmelozanatrij, umreţena magnezijev stearat

Ovojnica kapsule

Lenalidomid Pharmascience 5 mg tvrde kapsule Brilliant Blue FCF (E133)

Sunset Yellow FCF (E110) ţeljezov oksid, crni (E172) ţeljezov oksid, crveni (E172) ţeljezov oksid, ţuti (E172) titanijev dioksid (E171) ţelatina

Lenalidomid Pharmascience 10 mg tvrde kapsule

Brilliant Blue FCF (E133) Allura Red AC (E129) tartrazin (E102)

Sunset Yellow FCF (E110) titanijev dioksid (E171) ţelatina

59

Lenalidomid Pharmascience 15 mg tvrde kapsule Brilliant Blue FCF (E133)

Allura Red AC (E129) tartrazin (E102)

ţeljezov oksid, crni (E172) ţeljezov oksid, crveni (E172) ţeljezov oksid, ţuti (E172) titanijev dioksid (E171) ţelatina

Lenalidomid Pharmascience 25 mg tvrde kapsule titanijev dioksid (E171)

ţelatina

Tinta za označavanje šelak

propilenglikol (E1520) ţeljezov oksid, crni (E172) kalijev hidroksid

Nije primjenjivo.

3 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Kartonska kutija s blisterima od polivinilklorid (PVC)/poliklorotrifluoroetilen (PCTFE)/aluminija koji sadrţe po 7 tvrdih kapsula.

Veličine pakiranja od 7 ili 21 kapsule. Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Kapsule se ne smiju otvarati ni drobiti. Ako prašak lenalidomida doĎe u kontakt s koţom, koţu treba odmah temeljito oprati vodom i sapunom. Ako lenalidomid doĎe u kontakt sa sluznicama, treba ih temeljito isprati vodom.

Pri rukovanju blisterima ili kapsulama zdravstveni radnici i njegovatelji moraju nositi rukavice za jednokratnu upotrebu. Rukavice potom treba paţljivo skinuti kako bi se spriječilo izlaganje koţe, staviti u polietilensku plastičnu vrećicu koja se moţe nepropusno zatvoriti, i zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Nakon toga ruke treba temeljito oprati vodom i sapunom. Trudnice ili ţene koje misle da bi mogle biti trudne ne smiju rukovati blisterima ili kapsulama (vidjeti dio 4.4).

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je Lenalidomid Pharmascience

Lenalidomid Pharmascience sadrži djelatnu tvar zvanu „lenalidomid“. Ovaj lijek pripada skupini lijekova koji utječu na način rada Vašeg imunološkog sustava.

Za što se koristi Lenalidomid Pharmascience

Lenalidomid Pharmascience se primjenjuje u odraslih za liječenje: - multiplog mijeloma

- mijelodisplastičnih sindroma - folikularnog limfoma.

Multipli mijelom

Multipli mijelom je vrsta raka koja pogađa određene vrste bijelih krvnih stanica, zvane plazma stanice. Te se stanice nakupljaju u koštanoj srži i dijele, ponašajući se nekontrolirano. To može oštetiti kosti i bubrege.

Multipli mijelom se najčešće ne može izliječiti. Međutim, znakovi i simptomi bolesti mogu se uvelike smanjiti ili povući na neko vrijeme. To se naziva „odgovor”.

Novodijagnosticirani multipli mijelom – u bolesnika u kojih je provedena transplantacija koštane srži Lenalidomid Pharmascience se primjenjuje samostalno kao terapija održavanja nakon odgovarajućeg oporavka poslije transplantacije koštane srži.

Novodijagnosticirani multipli mijelom – u bolesnika u kojih nije moguća transplantacija koštane srži Lenalidomid Pharmascience se uzima s drugim lijekovima. Među njima mogu biti:

- kemoterapijski lijek pod nazivom „bortezomib” - protuupalni lijek pod nazivom „deksametazon”

- kemoterapijski lijek pod nazivom „melfalan” i

- imunosupresivni lijek pod nazivom „prednizon‟.

Ove druge lijekove primit ćete na početku liječenja, a zatim ćete nastaviti uzimati samo Lenalidomid Pharmascience.

Ako ste u dobi od 75 godina ili stariji, ili imate umjerene do teške tegobe s bubrezima – liječnik će Vas pažljivo pregledati prije nego što započnete liječenje.

Multipli mijelom – u bolesnika koji su prethodno liječeni

Lenalidomid Pharmascience se uzima zajedno s protuupalnim lijekom pod nazivom „deksametazon”.

Lenalidomid Pharmascience može zaustaviti pogoršanje znakova i simptoma multiplog mijeloma. Pokazalo se također da je Lenalidomid Pharmascience odgodio povratak multiplog mijeloma nakon liječenja.

Mijelodisplastični sindromi

Mijelodisplastični sindromi predstavljaju skup različitih bolesti krvi i koštane srži. Krvne stanice postaju abnormalne i ne funkcioniraju pravilno. Bolesnici mogu primijetiti različite znakove i simptome tih bolesti, uključujući mali broj crvenih krvnih stanica (anemija), potrebu za transfuzijom krvi, te imati rizik od infekcije.

Lenalidomid Pharmascience se koristi za liječenje odraslih bolesnika kojima je dijagnosticiran mijelodisplastični sindrom, ali samo ako su ispunjeni ovi uvjeti:

• Potrebne su Vam redovite transfuzije krvi kako biste liječili nisku razinu crvenih krvnih stanica

(„anemija ovisna o transfuziji“).

• Imate neprirodno mali broj stanica u koštanoj srži što se naziva „izolirana citogenetska

abnormalnost s delecijom 5q“. To znači da Vaše tijelo ne stvara dovoljno zdravih krvnih stanica.

• Drugi oblici terapija, kojima ste prije liječeni, za Vas nisu prikladni ili ne djeluju dovoljno

dobro.

Lenalidomid Pharmascience može povećati broj zdravih crvenih krvnih stanica koje tijelo stvara tako da smanjuje broj abnormalnih stanica:

• To može smanjiti broj potrebnih transfuzija krvi. Moguće je da Vam transfuzije više neće biti

potrebne.

Folikularni limfom

Folikularni limfom vrsta je spororastućeg raka koji zahvaća B-limfocite. To je vrsta bijelih krvnih stanica koja pomaže tijelu u borbi protiv infekcija. U bolesnika s folikularnim limfomom može se nakupiti preveliki broj B-limfocita u krvi, koštanoj srži, limfnim čvorovima i slezeni.

Lenalidomid Pharmascience se zajedno s još jednim lijekom pod nazivom rituksimab, uzima za liječenje odraslih bolesnika s prethodno liječenim folikularnim limfomom.

Kako Lenalidomid Pharmascience djeluje

Lenalidomid Pharmascience djeluje na imunološki sustav te izravno napada stanice raka. Djeluje na brojne različite načine:

- zaustavljanjem razvoja stanica raka - zaustavljanjem rasta krvnih žila raka

- poticanjem dijela imunološkog sustava da napada stanice raka.

Prije nego što započnete liječenje s lijekom Lenalidomid Pharmascience morate pročitati upute o lijeku za svaki lijek koji ćete uzimati u kombinaciji s lijekom Lenalidomid Pharmascience.

Nemojte uzimati Lenalidomid Pharmascience:

- ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću jer se očekuje da će Lenalidomid Pharmascience štetno djelovati na neroĎeno dijete (pogledajte dio 2 „Trudnoća, dojenje i kontracepcija – informacije za žene i muškarce“).

- Ako možete zatrudnjeti, osim ako ste poduzeli sve potrebne mjere za sprječavanje trudnoće (pogledajte dio 2 „Trudnoća, dojenje i kontracepcija – informacije za žene i muškarce“). Ako ste u stanju zatrudnjeti, Vaš liječnik će zabilježiti uz svaki recept da su poduzete potrebne mjere te će Vam dati tu potvrdu.

- Ako ste alergični na lenalidomid ili neki drugi sastojak ovog lijeka naveden u dijelu 6. Ako mislite da biste mogli biti alergični, obratite se liječniku za savjet.

Ako se bilo što od ovoga odnosi na Vas, nemojte uzeti Lenalidomid Pharmascience. Provjerite s liječnikom ako niste sigurni.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete Lenalidomid Pharmascience:

- ako ste u prošlosti imali krvni ugrušak – za Vas tada postoji povećan rizik od nastanka krvnog ugruška u venama i arterijama tijekom liječenja

- ako imate bilo kakve znakove infekcije kao što je kašalj ili vrućica

- ako imate ili ste ikada prije imali virusnu infekciju, posebice: hepatitis B infekciju, varičelu zoster, HIV. Ako niste sigurni, obratite se liječniku. Liječenje s lijekom Lenalidomid Pharmascience može prouzročiti ponovnu aktivaciju virusa u bolesnika koji ga nose. Ovo rezultira ponovnom pojavom infekcije. Liječnik bi trebao provjeriti jeste li ikada imali infekciju hepatitisa B

- ako imate tegobe s bubrezima – liječnik Vam tada može prilagoditi dozu lijeka Lenalidomid Pharmascience

- ako ste imali srčani udar, ako ste ikad imali krvni ugrušak ili ako pušite, imate povišeni krvni tlak ili visoke razine kolesterola

- ako ste imali alergijsku reakciju dok ste uzimali talidomid (još jedan lijek koji se koristi za liječenje multiplog mijeloma), poput osipa, svrbeža, oticanja, omaglice ili poteškoća u disanju.

- ako ste u prošlosti imali kombinaciju bilo kojih od sljedećih simptoma: prošireni osip, crvenilo kože, visoku temperaturu, simptome nalik gripi, povišene jetrene enzime, poremećaje krvi (eozinofilija), povećane limfne čvorove – to su znakovi teške kožne reakcije koja se naziva reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS) ili sindrom preosjetljivosti na lijek (pogledajte također dio

Lenalidomid Pharmascience Vam moraju dati zdravstveni radnici s iskustvom u liječenju multiplog mijeloma, mijelodisplastičnog sindroma ili folikularnog limfoma.

 Kada se Lenalidomid Pharmascience koristi za liječenje multiplog mijeloma u bolesnika koji ne mogu imati transplantaciju koštane srži ili su imali druge terapije, uzima se u kombinaciji s drugim lijekovima (pogledajte dio 1 „Za što se koristi Lenalidomid Pharmascience ”).

 Ako se Lenalidomid Pharmascience koristi za liječenje multiplog mijeloma u bolesnika koji su imali transplantaciju koštane srži ili za liječenje bolesnika s mijelodisplastičnim sindromom uzima se samostalno.

 Ako se Lenalidomid Pharmascience koristi za liječenje folikularnog limfoma, uzima se s još jednim lijekom pod nazivom rituksimab.

Uvijek uzmite Lenalidomid Pharmascience točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Ako uzimate Lenalidomid Pharmascience u kombinaciji s drugim lijekovima, u uputama za te lijekove morate potražiti dodatne informacije o tome kako se koriste i kakvi su im učinci.

Ciklus liječenja

Lenalidomid Pharmascience se uzima u određene dane tijekom 3 tjedna (21 dan). - Svako razdoblje od 21 dana naziva se „ciklus liječenja”.

- Ovisno koji je dan u tom ciklusu, uzet ćete jedan ili više lijekova. Međutim, na neke dane nećete uzeti nijedan lijek.

- Nakon završetka svakog ciklusa od 21 dana, započet ćete novi „ciklus” od sljedećih 21 dan. ILI

Lenalidomid Pharmascience se uzima u određene dane tijekom 4 tjedna (28 dana). - Svako razdoblje od 28 dana naziva se „ciklus liječenja”.

- Ovisno o danu ciklusa uzet ćete jedan ili više lijekova. Međutim, na neke dane nećete uzeti nijedan lijek.

- Nakon završetka svakog ciklusa od 28 dana, započet ćete novi „ciklus” od sljedećih 28 dana.

Koliko Lenalidomid Pharmascience uzeti

Prije nego što započnete liječenje, liječnik će Vam reći: - koliko Lenalidomid Pharmascience morate uzeti

- koliko drugih lijekova morate uzeti u kombinaciji s lijekom Lenalidomid Pharmascience, ako ih uopće morate uzeti

- na koje dane ciklusa liječenja morate uzeti svaki od tih lijekova.

Kako i kada uzeti Lenalidomid Pharmascience

- Kapsule progutajte cijele, po mogućnosti s vodom.

- Nemojte lomiti, otvarati ili žvakati kapsule. Ako prašak iz razlomljene kapsule Lenalidomid Pharmascience dođe u dodir s kožom, odmah temeljito isperite kožu vodom i sapunom.

- Pri rukovanju blisterima ili kapsulama zdravstveni radnici, njegovatelji i članovi obitelji moraju

nositi rukavice za jednokratnu upotrebu. Rukavice potom treba pažljivo skinuti kako bi se spriječilo izlaganje kože, staviti u polietilensku plastičnu vrećicu koja se može nepropusno zatvoriti, i zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. Nakon toga ruke treba temeljito oprati vodom i sapunom. Trudnice ili žene koje misle da bi mogle biti trudne ne smiju rukovati blisterima ili kapsulama.

- Kapsule se mogu uzeti s hranom ili bez nje.

- Lenalidomid Pharmascience treba uzimati otprilike u isto vrijeme svakoga dana određenog za uzimanje lijeka.

Uzimanje lijeka

Vađenje kapsule iz blistera:

- da biste je istisnuli kroz foliju pritisnite je samo na jednom kraju - nemojte kapsulu pritiskati na sredini jer je tako možete slomiti.

Trajanje liječenja s lijekom Lenalidomid Pharmascience

Lenalidomid Pharmascience se uzima u ciklusima liječenja, a svaki ciklus traje 21 ili 28 dana (pogledajte prethodni tekst „Ciklus liječenja”). Trebate nastaviti cikluse liječenja sve dok Vam liječnik ne kaže da prestanete.

Ako uzmete više Lenalidomid Pharmascience nego što ste trebali

Ako uzmete više Lenalidomid Pharmascience nego što Vam je propisano, odmah obavijestite svog liječnika.

Ako ste zaboravili uzeti Lenalidomid Pharmascience

Ako ste zaboravili uzeti Lenalidomid Pharmascience u svoje redovno vrijeme i: - prošlo je manje od 12 sati - odmah uzmite kapsulu

- prošlo je više od 12 sati - nemojte uzeti kapsulu. Uzmite sljedeću kapsulu u uobičajeno vrijeme sljedećega dana.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Prestanite uzimati Lenalidomid Pharmascience i odmah posjetite liječnika ako primijetite bilo koju od sljedećih ozbiljnih nuspojava – možda ćete trebati hitno medicinsko liječenje:

- koprivnjača, osipi, oticanje očiju, usta ili lica, otežano disanje ili svrbež, što mogu biti simptomi ozbiljnih vrsta alergijskih reakcija koje se nazivaju angioedem i anafilaktička reakcija

- ozbiljna alergijska reakcija koja može početi kao osip na jednom području, a zatim se proširiti uz opsežan gubitak kože po cijelom tijelu (Stevens-Johnsonov sindrom i/ili toksična epidermalna nekroliza)

- proširen osip, visoka tjelesna temperatura, povišeni jetreni enzimi, poremećaji krvi (eozinofilija),

povećani limfni čvorovi i zahvaćenost drugih organa (reakcija na lijek s eozinofilijom i sistemskim simptomima također poznata kao DRESS ili sindrom preosjetljivosti na lijek). Pogledajte također dio 2.

Odmah se obratite svojem liječniku ako primijetite bilo koju od sljedećih ozbiljnih nuspojava: - vrućicu, zimicu, bolno grlo, kašalj, čireve u ustima ili bilo koje druge simptome infekcije

uključujući onu u krvotoku (tzv. sepsu)

- krvarenje ili nastanak modrica koje nisu prouzročene ozljedama - bol u prsnom košu ili nogama

- nedostatak zraka

- bol u kostima, mišićnu slabost, smetenost ili umor, što se može pojaviti zbog visoke razine kalcija u krvi.

Lenalidomid Pharmascience može smanjiti broj bijelih krvnih stanica koje sprječavaju infekcije, a također i broj krvnih stanica koje pomažu zgrušavanje krvi (trombociti), što može dovesti do poremećaja krvarenja kao što su krvarenje iz nosa i nastanak modrica. Također, Lenalidomid Pharmascience može uzrokovati krvne ugruške u venama (tromboza).

Druge nuspojave

Važno je napomenuti da mali broj bolesnika može razviti dodatne vrste raka te je moguće da se taj rizik poveća s liječenjem lijekom Lenalidomid Pharmascience. Stoga Vaš liječnik treba pomno procijeniti korist i rizik liječenja prilikom propisivanja lijeka Lenalidomid Pharmascience.

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

- pad broja crvenih krvnih stanica koji može prouzročiti anemiju koja vodi do umora i slabosti - osipi, svrbež

- grčevi u mišićima, slabost u mišićima, bolovi u mišićima, bol u kostima, bol u zglobovima, bol u leđima, bol u udovima

- opće oticanje uključujući oticanje ruku i nogu - slabost, umor

- vrućica i simptomi nalik gripi uključujući vrućicu, bol u mišićima, glavobolju, uhobolju, kašalj i zimicu

- utrnulost, trnci ili osjećaj pečenja na koži, bolovi u šakama ili stopalima, omaglica, nevoljno drhtanje

- smanjen apetit, promijenjen osjet okusa

- pojačana bol, povećanje veličine tumora ili crvenilo oko tumora - gubitak težine

- zatvor, proljev, mučnina, povraćanje, bol u želucu, žgaravica - niske razine kalija ili kalcija i/ili natrija u krvi

- aktivnost štitne žlijezde slabija od normalne

- bol u nogama (koji može biti simptom tromboze), bol u prsnom košu ili nedostatak zraka (što može biti simptom krvnih ugrušaka u plućima, zvanih plućna embolija)

- sve vrste infekcija uključujući infekciju sinusa koji se nalaze oko nosa, infekciju pluća i gornjih dišnih puteva

- nedostatak zraka - zamagljen vid

- zamućenje oka (katarakta)

- tegobe s bubrezima koje uključuju nepravilan rad bubrega ili nemogućnost održavanja normalne funkcije

- poremećeni rezultati jetrenih pretraga - porast vrijednosti jetrenih pretraga

- promjene razine proteina u krvi što može prouzročiti oticanje arterija (vaskulitis) - porast razine šećera u krvi (dijabetes)

- sniženje razine šećera u krvi - glavobolja

- krvarenje iz nosa

- suha koža

- depresija, promjene raspoloženja, teškoće sa spavanjem - kašalj

- pad krvnog tlaka

- nejasan osjećaj tjelesne nelagode, loše osjećanje - ranice u ustima zbog upale, suha usta

- dehidracija

Česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba): - razaranje crvenih krvnih stanica (hemolitička anemija) - određeni tipovi tumora kože

- krvarenje iz desni, želuca ili crijeva

- povišeni krvni tlak, spori, brzi ili nepravilni otkucaji srca

- porast količine tvari koja nastaje normalnom i abnormalnom razgradnjom crvenih krvnih stanica - porast vrste proteina koji ukazuje na upalu u tijelu

- tamna boja kože, promjena boje kože koja je posljedica krvarenja ispod kože, obično zbog modrice; oticanje kože ispunjene krvlju; modrica

- porast koncentracije mokraćne kiseline u krvi

- izbijanje kožnih promjena, crvenilo kože, pucanje, perutanje ili ljuštenje kože, koprivnjača - pojačano znojenje, noćno znojenje

- otežano gutanje, grlobolja, narušena kvaliteta glasa ili promjene glasa - curenje nosa

- stvaranje mnogo veće ili mnogo manje količine mokraće nego što je to uobičajeno ili nemogućnost da se kontrolira kada mokriti

- krv u mokraći

- nedostatak zraka, posebice u ležećem položaju (što može biti simptom zatajenja srca) - poteškoće u postizanju erekcije

- moždani udar, nesvjestica, vrtoglavica (problem s unutarnjim uhom koji dovodi do osjećaja da se sve okreće), privremeni gubitak svijesti

- bol u prsnom košu koji se širi u ruke, vrat, čeljust, leđa ili želudac, osjećaj oznojenosti i nedostatka zraka, osjećaj mučnine ili povraćanje, što mogu biti simptomi srčanog udara (infarkt miokarda)

- slabost u mišićima, nedostatak energije - bol u vratu, bol u prsnom košu

- zimica

- oticanje zglobova

- usporen ili blokiran protok žuči iz jetre - niske razine fosfata ili magnezija u krvi - otežan govor

- oštećenje jetre

- poremećaj ravnoteže, poteškoće pri kretanju - gluhoća, zvonjava u ušima (tinitus)

- bol živca, neugodan i neprirodan osjet osobito na dodir - prekomjerna količina željeza u tijelu

- žeđ

- smetenost - zubobolja

- pad koji može rezultirati ozljedom

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba): - krvarenje unutar lubanje

- problemi s krvotokom - gubitak vida

- gubitak spolne želje (libida)

- prekomjerno mokrenje s bolom u kostima i slabošću, što mogu biti simptomi poremećaja bubrega

(Fanconijev sindrom)

- žuta pigmentacija kože, sluznice ili očiju (žutica), blijeda boja stolice, tamno obojena mokraća, svrbež kože, osip, bol ili oticanje trbuha – to mogu biti simptomi oštećenja jetre (zatajenje jetre)

- bol u trbuhu, nadutost ili proljev, što može biti simptom upale debelog crijeva (zvane kolitis ili cekitis)

- oštećenje bubrežnih stanica (nekroza bubrežnih tubula) - promjena boje kože, osjetljivost na sunčevu svjetlost

- sindrom lize tumora – metaboličke komplikacije koje mogu nastati tijekom liječenja raka, a ponekad i bez liječenja. Ove komplikacije prouzročene su produktima raspada umirućih stanica raka i mogu uključivati sljedeće: promjene u biokemijskom sastavu krvi, povišene vrijednosti kalija, fosfora i mokraćne kiseline te snižene vrijednosti kalcija što posljedično vodi do promjena u funkciji bubrega, srčanih otkucaja, do napadaja i ponekad smrti.

- povećanje krvnog tlaka u krvnim žilama koje opskrbljuju pluća (plućna hipertenzija).

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

- Iznenadna ili blaga, ali pogoršavajuća bol u gornjem dijelu trbuha i/ili leđa, koja se nastavlja tijekom nekoliko dana, a može biti popraćena mučninom, povraćanjem, vrućicom i ubrzanim pulsom - ti simptomi mogu biti prouzročeni upalom gušterače.

- Piskanje, nedostatak zraka ili suhi kašalj, što mogu biti simptomi prouzročeni upalom tkiva pluća. - Opaženi su rijetki slučajevi oštećenja mišića (bol u mišićima, slabost ili oticanje) što može

dovesti do tegoba s bubrezima (rabdomioliza), a neki od njih pojavili su se kada se Lenalidomid Pharmascience primjenjivao sa statinom (vrsta lijekova za snižavanje kolesterola).

- Stanje koje zahvaća kožu, a uzrokovano je upalom malih krvnih žila i praćeno bolom u zglobovima te vrućicom (leukocitoklastični vaskulitis).

- Oštećenje stijenke želuca ili crijeva, što može dovesti do vrlo ozbiljne infekcije. Obavijestite liječnika ako imate jaku bol u trbuhu, vrućicu, mučninu, povraćanje, krv u stolici ili promjene u ritmu pražnjenja crijeva.

- Virusne infekcije, uključujući herpes zoster (virusna bolest koja na koži uzrokuje bolan osip s mjehurićima) i ponovnu pojavu infekcije hepatitisa B (koja može prouzročiti žutu boju kože i očiju, tamnosmeđu boju mokraće, bol na desnoj strani trbuha, vrućicu i osjećaj mučnine ili povraćanje).

- Odbacivanje transplantiranog solidnog organa (primjerice bubrega, srca).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru i kutiji iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite oštećenje ili pokušaj otvaranja pakiranja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Lenalidomid Pharmascience sadrži

Lenalidomid Pharmascience 5 mg tvrde kapsule

 Djelatna tvar je lenalidomid. Jedna kapsula sadrži 5 mg lenalidomida.  Drugi sastojci su:

- sadržaj kapsule: laktoza (pogledajte dio 2), mikrokristalična celuloza, umrežena karmelozanatrij i magnezijev stearat

- ovojnica kapsule: Brilliant Blue FCF (E133), Sunset Yellow FCF (E110) (pogledajte dio 2), crni željezov oksid (E172), crveni željezov oksid (E172), žuti željezov oksid (E172), titanijev dioksid (E171) i želatina

- tinta za označavanje: šelak, propilenglikol (E1520), crni željezov oksid (E172) i kalijev hidroksid.

Lenalidomid Pharmascience 10 mg tvrde kapsule

 Djelatna tvar je lenalidomid. Jedna kapsula sadrži 10 mg lenalidomida.  Drugi sastojci su:

- sadržaj kapsule: laktoza (pogledajte dio 2), mikrokristalična celuloza, umrežena karmelozanatrij i magnezijev stearat

- ovojnica kapsule: Brilliant Blue FCF (E133), Allura Red AC (E129), tartrazin (E102) (pogledajte dio 2), Sunset Yellow FCF (E110) (pogledajte dio 2), titanijev dioksid (E171) i želatina

- tinta za označavanje: šelak, propilenglikol (E1520), crni željezov oksid (E172) i kalijev hidroksid.

Lenalidomid Pharmascience 15 mg tvrde kapsule

 Djelatna tvar je lenalidomid. Jedna kapsula sadrži 15 mg lenalidomida.  Drugi sastojci su:

- sadržaj kapsule: laktoza (pogledajte dio 2), mikrokristalična celuloza, umrežena karmelozanatrij i magnezijev stearat

- ovojnica kapsule: Brilliant Blue FCF (E133), Allura Red AC (E129) (pogledajte dio 2), tartrazin (E102) (pogledajte dio 2), crni željezov oksid (E172), crveni željezov oksid (E172), žuti željezov oksid (E172), titanijev dioksid (E171) i želatina

- tinta za označavanje: šelak, propilenglikol (E1520), crni željezov oksid (E172) i kalijev hidroksid.

Lenalidomid Pharmascience 25 mg tvrde kapsule

 Djelatna tvar je lenalidomid. Jedna kapsula sadrži 25 mg lenalidomida.  Drugi sastojci su:

- sadržaj kapsule: laktoza (pogledajte dio 2), mikrokristalična celuloza, umrežena karmelozanatrij i magnezijev stearat

- ovojnica kapsule: titanijev dioksid (E171) i želatina

- tinta za označavanje: šelak, propilenglikol (E1520), crni željezov oksid (E172) i kalijev hidroksid.

Kako Lenalidomid Pharmascience izgleda i sadržaj pakiranja

Lenalidomid Pharmascience 5 mg tvrde kapsule su kapsule veličine br. 2, 18-19 mm, zelene neprozirne kapice i svijetlo smeđeg neprozirnog tijela, s oznakom "LP" u crnoj tinti na kapici i "638" na tijelu kapsule.

Lenalidomid Pharmascience 10 mg tvrde kapsule su kapsule veličine br. 0, 21-22 mm, žute neprozirne kapice i sivog neprozirnog tijela, s oznakom "LP" u crnoj tinti na kapici i "639" na tijelu kapsule.

Lenalidomid Pharmascience 15 mg tvrde kapsule su kapsule veličine br. 2, 18-19 mm, smeđe neprozirne kapice i sivog neprozirnog tijela, s oznakom "LP" u crnoj tinti na kapici i "640" na tijelu kapsule.

Lenalidomid Pharmascience 25 mg tvrde kapsule su kapsule veličine br. 0, 21-22 mm, bijele neprozirne kapice i bijelog neprozirnog tijela, s oznakom "LP" u crnoj tinti na kapici i "642" na tijelu kapsule.

Kartonska kutija s blisterima od polivinilklorid (PVC)/poliklorotrifluoroetilen (PCTFE)/aluminija koji sadrže po 7 tvrdih kapsula.

Veličine pakiranja od 7 ili 21 kapsule. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Pharmascience International Ltd Lampousas 1,

1095 Nicosia Cipar

Proizvođač

Pharmadox Healthcare Ltd. KW20A Kordin Industrial Park, Paola PLA 3000, Malta

Adalvo Ltd.

Malta Life Sciences Park Building 1, Level 4

Sir Temi Zammit Buildings San Gwann Industrial Estate, San Gwann SGN 3000, Malta

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku PHOENIX Farmacija d.o.o.

Ozaljska 95 10 000 Zagreb

Tel: 015588297

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora (EGP) pod sljedećim nazivima:

Island

Bugarska Mađarska Hrvatska Poljska Slovenija Cipar

Lenalidomide Pharmascience 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg hart hylki

Lenalidomide Pharmascience 5 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg tvъrdi kapsuli Lenalidomide Pharmascience 10 mg, 15 mg, 25 mg kemény kapszula Lenalidomid Pharmascience 5 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg tvrde kapsule Lenalidomide Pharmascience

Lenalidomid Pharmascience 5 mg, 10 mg, 15 mg, 25 mg trde kapsule Lenalidomide Pharmascience 5 mg, 10mg, 15mg, 25mg σκληρά καψάκια

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u ožujku 2023.