Lemtrada*

LEMTRADA je indicirana kao monoterapija koja modificira tijek bolesti kod visoko aktivne relapsno remitentne multiple skleroze u sljedećim skupinama odraslih bolesnika:

· bolesnici u kojih je bolest visoko aktivna unatoč cjelovitom i odgovarajućem liječenju barem jednom terapijom koja modificira tijek bolesti ili

· bolesnici s brzim razvojem teške relapsno remitentne multiple skleroze što se definira pojavom 2 ili više relapsa koji onesposobljuju bolesnika tijekom jedne godine te pojavom jedne ili više lezija naglašenih gadolinijevim kontrastnim sredstvom vidljivih na snimci mozga magnetskom rezonancijom ili značajnim povećanjem broja T2 lezija u usporedbi s prethodnom, nedavno učinjenom magnetskom rezonancijom

Liječenje lijekom LEMTRADA smije započeti i nadgledati samo neurolog koji ima iskustva u liječenju bolesnika s multiplom sklerozom (MS) u bolnici s dostupnim pristupom intenzivnoj njezi. Specijalisti i oprema potrebni za pravovremenu dijagnozu i liječenje nuspojava, naročito ishemije miokarda i infarkta miokarda, cerebrovaskularnih nuspojava, autoimunih stanja i infekcija, moraju biti dostupni.

Moraju biti dostupni osoblje i oprema za liječenje sindroma otpuštanja citokina, reakcija preosjetljivosti i/ili anafilaktičkih reakcija.

2

Bolesnici liječeni lijekom LEMTRADA moraju dobiti Karticu za bolesnika i Vodič za bolesnike te moraju biti informirani o rizicima povezanima s lijekom LEMTRADA (vidjeti, također, uputu o lijeku).

Doziranje

Preporučena doza alemtuzumaba je 12 mg/dan, a primjenjuje se intravenskom infuzijom u 2 ciklusa liječenja, te ako je potrebno mogu se primijeniti do 2 dodatna ciklusa liječenja.

Početno liječenje od 2 ciklusa:

· Prvi ciklus liječenja: 12 mg/dan tijekom 5 uzastopnih dana (ukupna doza 60 mg)

· Drugi ciklus liječenja: 12 mg/dan tijekom 3 uzastopna dana (ukupna doza 36 mg) primijenjeno 12 mjeseci nakon prvog ciklusa liječenja.

Mogu se razmotriti najviše dva dodatna ciklusa liječenja ako je potrebno (vidjeti dio 5.1):

· Treći ili četvrti ciklus: 12 mg/dan tijekom 3 uzastopna dana (ukupna doza od 36 mg) primijenjeno najmanje 12 mjeseci nakon prethodnog ciklusa liječenja (vidjeti dijelove 4.1, 5.1).

Propuštene doze ne smiju se primijeniti istoga dana kada i doza predviđena po rasporedu.

Praćenje bolesnika

Preporučuje se liječenje u obliku početnog liječenja od 2 ciklusa te ako je potrebno do 2 dodatna ciklusa liječenja (vidjeti doziranje), uz praćenje bolesnika radi utvrđivanja sigurnosti od početka prvog ciklusa liječenja najmanje do 48 mjeseci nakon posljednje infuzije drugog ciklusa liječenja. Ako se primjenjuje treći ili četvrti ciklus, praćenje sigurnosti nastavlja se najmanje do 48 mjeseci nakon posljednje infuzije (vidjeti dio 4.4).

Premedikacija

Bolesnici moraju tijekom svakog od prva 3 dana bilo kojeg ciklusa liječenja primiti premedikaciju kortikosteroidima neposredno prije primjene lijeka LEMTRADA. U kliničkim su ispitivanjima tijekom prva 3 dana svakog ciklusa liječenja lijekom LEMTRADA bolesnici primili premedikaciju metilprednizolonom u dozi od 1000 mg.

Osim toga, može se razmotriti i premedikacija antihistaminicima i/ili antipireticima prije primjene lijeka LEMTRADA.

U svih se bolesnika mora primijeniti peroralna profilaksa za infekciju herpesom, koja počinje prvog dana svakog ciklusa liječenja i traje još najmanje mjesec dana nakon liječenja lijekom LEMTRADA (vidjeti i "Infekcije" u dijelu 4.4). U kliničkim su ispitivanjima bolesnici dobivali aciklovir u dozi od 200 mg dvaput na dan ili ekvivalent.

Posebne populacije

Starije osobe

Klinička ispitivanja nisu obuhvatila bolesnike starije od 61 godina. Nije utvrđeno reagiraju li stariji bolesnici drugačije od mlađih bolesnika.

Oštećenje bubrežne ili jetrene funkcije

LEMTRADA nije ispitivana u bolesnika s oštećenjem bubrežne ili jetrene funkcije.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka LEMTRADA u djece s MS-om u dobi od 0 do 18 godina još nisu ustanovljene. Nema relevantne primjene alemtuzumaba kod djece u dobi od rođenja do manje od 10 godina za liječenje multiple skleroze. Nema dostupnih podataka.

3

Način primjene

LEMTRADA se prije infuzije mora razrijediti. Razrijeđena otopina primjenjuje se intravenskom infuzijom tijekom razdoblja od približno 4 sata.

Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Infekcija virusom humane imunodeficijencije (HIV).

Bolesnici s teškom aktivnom infekcijom sve do potpunog izlječenja.

Bolesnici s nekontroliranom hipertenzijom.

Bolesnici s arterijskom disekcijom cervikocefaličnih arterija u povijesti bolesti.

Bolesnici s moždanim udarom u povijesti bolesti.

Bolesnici s anginom pektoris ili infarktom miokarda u povijesti bolesti.

Bolesnici s poznatom koagulopatijom, na terapiji antitrombocitnim lijekovima ili antikoagulansima

Bolesnici s istodobnim drugim autoimunim bolestima (osim multiple skleroze).

LEMTRADA se ne preporučuje za bolesnike kod kojih bolest nije aktivna ili za one koji su stabilni na trenutnoj terapiji.

Bolesnicima koji se liječe lijekom LEMTRADA mora se dati uputa o lijeku, Kartica za bolesnika i Vodič za bolesnika. Bolesnici prije liječenja moraju biti informirani o rizicima i koristima te o nužnosti da pristanu na praćenje od početka liječenja do najmanje 48 mjeseci nakon posljednje infuzije u drugom ciklusu liječenja lijekom LEMTRADA. Ako se primjenjuje dodatni ciklus, praćenje sigurnosti se treba nastaviti do najmanje 48 mjeseci nakon posljednje infuzije.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Autoimunost

Liječenje može dovesti do stvaranja protutijela na vlastiti organizam i povećati rizik od razvoja autoimuno posredovanih stanja koja mogu biti ozbiljna i opasna po život. Prijavljena autoimuna stanja uključuju poremećaje štitnjače, imunu trombocitopenijsku purpuru (ITP), nefropatije (npr. bolest s protutijelima na glomerularnu bazalnu membranu), autoimuni hepatitis, stečenu hemofiliju A, trombotičnu trombocitopeničnu purpuru, sarkoidozu i autoimuni encefalitis. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, zabilježeni su slučajevi bolesnika kod kojih su se razvili višestruki autoimuni poremećaji nakon liječenja lijekom LEMTRADA. Kod bolesnika koji razviju autoimunost treba procijeniti postojanje drugih stanja posredovanih autoimunošću (vidjeti dio 4.3). Bolesnike i liječnike je potrebno upozoriti na mogući kasniji nastanak autoimunih poremećaja i nakon razdoblja praćenja od 48 mjeseci.

4

Stečena hemofilija A

Slučajevi stečene hemofilije A (protutijela na faktor VIII) prijavljeni su i u kliničkim ispitivanjima i u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet. Kod bolesnika su obično prisutni spontani supkutani hematomi i pojačano stvaranje modrica iako se mogu pojaviti hematurija, epistaksa, gastrointestinalno ili druge vrste krvarenja. Kod svih bolesnika kod kojih su prisutni takvi simptomi, moraju se napraviti koagulacijske pretrage koje uključuju aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTV). U slučaju produljenog aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena, bolesnika je potrebno uputiti hematologu. Bolesnike treba educirati o znakovima i simptomima stečene hemofilije A te da potraže hitnu medicinsku pomoć ako primijete bilo koji od tih simptoma.

Trombotična trombocitopenična purpura (TTP)

U bolesnika liječenih lijekom LEMTRADA nakon stavljanja lijeka u promet prijavljen je razvoj TTP-a, uključujući i smrtne slučajeve. TTP je ozbiljna bolest koja zahtijeva hitnu procjenu i liječenje, a može se razviti i nekoliko mjeseci nakon posljednje infuzije lijeka LEMTRADA. TTP se može okarakterizirati trombocitopenijom, mikroangiopatskom hemolitičkom anemijom, neurološkim simptomima, vrućicom i oštećenjem bubrežne funkcije.

Autoimuni encefalitis

Prijavljeni su slučajevi autoimunog encefalitisa u bolesnika liječenih lijekom LEMTRADA. Autoimuni encefalitis je karakteriziran subakutnim početkom (s brzim napredovanjem tijekom mjeseci) oštećenja pamćenja, promijenjenim mentalnim statusom ili psihijatrijskim simptomima, općenito u kombinaciji s novonastalim žarišnim neurološkim nalazima i napadajima. Bolesnicima sa sumnjom na autoimuni encefalitis potrebno je napraviti oslikavanje mozga (MR), EEG, lumbalnu punkciju i serološke pretrage za odgovarajuće biomarkere (npr. neuralna autoantitijela) kako bi se potvrdila dijagnoza i isključila alternativna etiologija.

Imuna trombocitopenijska purpura (ITP)

Ozbiljni slučajevi ITP-a zabilježeni su u 12 (1%) liječenih bolesnika u kontroliranim kliničkim ispitivanjima multiple skleroze (odgovara godišnjoj stopi od 4,7 slučaja/1000 bolesnik-godina). Dodatnih 12 ozbiljnih slučajeva ITP-a opaženo je kroz medijan praćenja od 6,1 godine (maksimalno 12 godina) (kumulativna godišnja stopa od 2,8 događaja/1000 bolesnik-godina). U jednog se bolesnika razvio ITP koji je prepoznat tek nakon uvođenja mjesečnih kontrola krvne slike. Bolesnik je preminuo zbog krvarenja u mozak. U 79,5% slučajeva ITP se pojavljivao unutar 4 godine nakon prvog izlaganja. Međutim, u nekim slučajevima ITP se razvio godinama kasnije. Simptomi ITP-a mogu uključivati (no nisu ograničeni na) podložnost nastanku modrica, petehije, spontano krvarenje iz sluznica (npr. epistaksa, hemoptiza), menstrualno krvarenje koje je obilnije nego uobičajeno ili neredovito. Hemoptiza ujedno može biti indikacija za anti-GBM bolest (vidjeti dolje), te je potrebna odgovarajuća diferencijalna dijagnoza. Uputite bolesnika da pozorno prati simptome koje bi mogao doživjeti i da u slučaju bilo kakve nedoumice odmah potraži liječničku pomoć.

Kompletnu krvnu sliku s diferencijalnom krvnom slikom treba napraviti prije početka liječenja i u mjesečnim intervalima nakon toga, sve do najmanje 48 mjeseci nakon posljednje infuzije. Nakon tog vremenskog razdoblja, treba provesti testiranje, ovisno o kliničkim znakovima koji ukazuju na ITP. Ako se sumnja na ITP, treba odmah napraviti kompletnu krvnu sliku.

Ako se ITP potvrdi, treba odmah započeti s odgovarajućom medicinskom intervencijom, uključujući trenutačno upućivanje bolesnika specijalistu. Podaci iz kliničkih ispitivanja multiple skleroze pokazali su da pridržavanje zahtjeva za redovitom kontrolom krvne slike te edukacija o znakovima i simptomima ITP-a dovodi do ranog otkrivanja i liječenja ITP-a, koji u većini slučajeva reagira na prvu liniju liječenja.

Nefropatije

U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze u 6 (0,4%) bolesnika kroz medijan praćenja od 6,1 godine (maksimalno 12 godina) primijećene su nefropatije, uključujući bolest s protutijelima na glomerularnu bazalnu membranu (anti-GBM), koje su se obično pojavljivale unutar 39 mjeseci nakon posljednje primjene lijeka LEMTRADA. U kliničkim su ispitivanjima zabilježena dva slučaja anti-GBM bolesti.

5

Oba su slučaja bila ozbiljna, prepoznata rano kroz kliničko i laboratorijsko praćenje, a ishod im je nakon liječenja bio pozitivan.

Kliničke manifestacije nefropatije mogu uključivati povišene razine kreatinina u serumu, hematuriju i/ili proteinuriju. Iako nije zabilježeno u kliničkim ispitivanjima, uz anti-GBM bolest može se javiti alveolarno krvarenje u obliku hemoptize. Hemoptiza ujedno može biti indikacija za ITP ili stečenu hemofiliju A (vidjeti gore), te je potrebna odgovarajuća diferencijalna dijagnoza. Bolesnika se mora podsjetiti da pozorno prati simptome koje bi mogao doživjeti i da u slučaju bilo kakve nedoumice odmah potraži liječničku pomoć. Anti-GBM bolest može uzrokovati zatajenje bubrega, zbog čega će biti potrebna dijaliza i/ili transplantacija ako se odmah ne liječi, te može biti opasna po život ako se ne liječi.

Razine kreatinina u serumu treba utvrditi prije početka liječenja i u mjesečnim intervalima nakon toga, sve do najmanje 48 mjeseci nakon posljednje infuzije. Mikroskopsku analizu mokraće treba provoditi prije početka liječenja i u mjesečnim intervalima nakon toga, najmanje do 48 mjeseci nakon posljednje infuzije. Ako se primijete klinički značajne promjene kreatinina u serumu u odnosu na početne vrijednosti, nerazjašnjena hematurija i/ili proteinurija, moraju se provesti dodatne pretrage za nefropatije, uključujući i trenutačno upućivanje bolesnika liječniku specijalistu. Rano otkrivanje i liječenje nefropatija može smanjiti rizik od loših ishoda. Nakon tog razdoblja moraju se provesti testiranja na temelju kliničkih nalaza koji upućuju na nefropatije.

Poremećaji štitnjače

Endokrini poremećaji štitnjače uključujući autoimune poremećaje štitnjače zabilježeni su u

36,8% bolesnika liječenih lijekom LEMTRADA u dozi od 12 mg, u kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, s medijanom praćenja od 6,1 godine (maksimalno 12 godina) od prvog izlaganja lijeku LEMTRADA. Incidencija događaja štitnjače bila je veća u bolesnika s poremećajima štitnjače u povijesti bolesti u obje liječene skupine, onoj na lijeku LEMTRADA i onoj na interferonu beta 1a (IFNB-1a). Primijećeni autoimuni poremećaji štitnjače uključivali su hipertireozu ili hipotireozu. Većina događaja bila je blage do umjerene težine. Ozbiljni su se endokrini događaji javili u

4,4% bolesnika, a u više od 1 bolesnika javili su se Basedowljeva bolest (poznata i kao Gravesova bolest), hipertireoza, hipotireoza, autoimuni tireoiditis i gušavost. Većina događaja povezanih sa štitnjačom liječena je standardnom medikamentoznom terapijom, no u nekih je bolesnika bila potrebna kirurška intervencija. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet, nekoliko bolesnika koji su razvili autoimuni hepatitis utvrđen biopsijom prethodno su razvili autoimune poremećaje štitnjače.

Pretrage funkcije štitnjače, poput određivanja razine hormona koji stimulira štitnjaču, treba provesti prije početka liječenja i svaka tri mjeseca nakon toga, sve do 48 mjeseci nakon posljednje infuzije. Nakon tog razdoblja, pretrage treba provoditi na temelju kliničkih nalaza koji upućuju na poremećaj štitnjače ili u slučaju trudnoće.

Bolest štitnjače predstavlja poseban rizik u trudnica (vidjeti dio 4.6).

U kliničkim ispitivanjima, 74% bolesnika koji su na početku ispitivanja bili pozitivni na protutijela protiv tiroidne peroksidaze (anti-TPO) razvili su događaj štitnjače u usporedbi s 38% bolesnika koji su na početku ispitivanja bili negativni. Velika većina (približno 80%) bolesnika koji su iskusili događaj štitnjače nakon liječenja bili su negativni na protutijela anti-TPO na početku ispitivanja. Stoga, neovisno o statusu protutijela anti-TPO prije liječenja, bolesnici mogu razviti štetan događaj povezan sa štitnjačom pa se moraju provoditi redovito sva testiranja kako je prethodno opisano.

Citopenije

Suspektne autoimune citopenije, poput neutropenije, hemolitičke anemije i pancitopenije, nisu često prijavljene u kliničkim ispitivanjima multiple skleroze. Pojava citopenije, uključujući neutropeniju, kontrolira se nalazima kompletne krvne slike (vidjeti gore pod ITP). Ako se citopenija potvrdi, treba odmah započeti s odgovarajućom medicinskom intervencijom, uključujući upućivanje bolesnika liječniku specijalistu.

6

Autoimuni hepatitis i oštećenje jetre

U bolesnika liječenih lijekom LEMTRADA prijavljeni su slučajevi autoimunog hepatitisa (uključujući smrtne slučajeve i slučajeve kod kojih je bila potrebna transplantacija jetre) i oštećenja jetre povezani s infekcijama (vidjeti dio 4.3). Potrebno je provesti ispitivanje funkcije jetre prije početka liječenja i u mjesečnim intervalima sve do najmanje 48 mjeseci nakon posljednje infuzije. Bolesnici trebaju biti upućeni u rizik od autoimunog hepatitisa, oštećenja jetre i prateće simptome.

Hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH)

Tijekom primjene lijeka nakon stavljanja u promet, HLH (uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom) je prijavljena u bolesnika liječenih lijekom LEMTRADA. HLH je po život opasan sindrom patološke aktivacije imunološkog sustava karakteriziran kliničkim znakovima i simptomima iznimno jake sistemske upale. HLH je karakterizirana vrućicom, hepatomegalijom i citopenijama. Povezana je s visokom stopom smrtnosti ukoliko se ne prepozna i liječi u ranoj fazi. Simptomi se javljaju unutar nekoliko mjeseci do četiri godine nakon započinjanja liječenja. Bolesnike treba informirati o simptomima HLH i vremenu do njihovog nastanka. Bolesnike u kojih se razviju rani znaci patološke aktivacije imunološkog sutava treba odmah pregledati te uzeti u obzir moguću dijagnozu HLH.

Reakcije povezane s infuzijom

U kliničkim ispitivanjima, reakcije povezane s infuzijom opisuju se kao bilo koja nuspojava koja se pojavi tijekom infuzije lijeka LEMTRADA ili unutar 24 sata nakon nje. Većina tih reakcija može biti uzrokovana otpuštanjem citokina tijekom infuzije. U većine bolesnika liječenih lijekom LEMTRADA u kliničkim ispitivanjima multiple skleroze javile su se blage do umjerene reakcije povezane s infuzijom tijekom i/ili unutar 24 sata nakon primjene lijeka LEMTRADA u dozi od 12 mg. Incidencija reakcija povezanih s infuzijom bila je veća u prvom ciklusu nego u sljedećim ciklusima. Kroz sva dostupna praćenja, uključujući bolesnike koji su primili dodatni ciklus liječenja, najčešće reakcije povezane s infuzijom uključivale su glavobolju, osip, pireksiju, mučninu, urtikariju, pruritus, nesanicu, zimicu, crvenilo praćeno osjećajem vrućine, umor, dispneju, disgeuziju, nelagodu u prsištu, generalizirani osip, tahikardiju, bradikardiju, dispepsiju, omaglicu i bol. U 3% bolesnika javile su se ozbiljne reakcije i uključivale su slučajeve glavobolje, pireksije, urtikarije, tahikardije, fibrilacije atrija, mučnine, nelagode u prsištu i hipotenzije. Kliničke manifestacije anafilaksije mogu se pojaviti slično kao kliničke manifestacije reakcija povezanih s infuzijom, no imaju tendenciju biti teže ili potencijalno opasne po život. Reakcije koje se pripisuju anafilaksiji rijetko su prijavljene, za razliku od reakcija povezanih s infuzijom.

Kako bi se ublažile reakcije povezane s infuzijom, preporučuje se premedikacija bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Većina bolesnika u kontroliranim kliničkim ispitivanjima primala je antihistaminike i/ili antipiretike prije barem jedne infuzije lijeka LEMTRADA. Reakcije povezane s infuzijom mogu se javiti u bolesnika unatoč premedikaciji. Preporučuje se motriti bolesnika tijekom infuzije i najmanje 2 sata nakon infuzije lijeka LEMTRADA, zbog pojave reakcija na infuziju. Ako je potrebno, treba se razmotriti produljeno vrijeme motrenja (hospitalizacija) U slučaju pojave teških reakcija, treba odmah prekinuti infuziju. Sredstva za zbrinjavanje anafilaksije ili ozbiljnih reakcija (vidjeti ispod) moraju biti dostupna.

Stillova bolest odrasle dobi (engl. Adult Onset Still’s disease, AOSD)

Tijekom primjene nakon stavljanja lijeka na tržište, zabilježena je Stillova bolest odrasle dobi (AOSD) u bolesnika liječenih lijekom LEMTRADA. AOSD je rijetko upalno stanje koje zahtijeva hitnu procjenu i liječenje. Bolesnici s AOSD-om mogu imati kombinaciju sljedećih znakova i simptoma: vrućica, artritis, osip i leukocitoza u odsutnosti infekcija, malignih bolesti i drugih reumatskih stanja. Treba razmotriti privremeni ili trajni prekid liječenja lijekom LEMTRADA ako se ne može utvrditi druga etiologija za nastanak navedenih znakova ili simptoma.

7

Druge ozbiljne nuspojave vremenski povezane s primjenom infuzije lijeka LEMTRADA

Tijekom primjene lijeka nakon stavljanja u promet prijavljeni su slučajevi rijetkih, ozbiljnih, ponekad smrtonosnih i nepredvidivih štetnih događaja vezanih uz razne organske sustave. U većini slučajeva vrijeme do pojave nuspojava bilo je unutar 1-3 dana nakon primjene lijeka LEMTRADA. Nuspojave su se javile nakon bilo koje doze te također nakon drugog ciklusa liječenja. Bolesnike treba uputiti da obrate pažnju na znakove i simptome i o vremenu do nastanka tih nuspojava. Bolesnike treba savjetovati da potraže hitnu medicinsku pomoć ukoliko se pojavi bilo koji od simptoma i uputiti na mogućnost njihovog odgođenog nastanka.

Hemoragijski moždani udar

Nekoliko bolesnika kod kojih je prijavljen hemoragijski moždani udar bilo je mlađe od 50 godina i nisu imali u povijesti bolesti hipertenziju, poremećaj krvarenja ili istodobnu primjenu antikoagulansa ili inhibitora aktivacije trombocita. Neki bolesnici su prije hemoragije imali povišen krvni tlak u odnosu na početnu vrijednost.

Ishemija i infarkt miokarda

Nekoliko bolesnika kod kojih su prijavljene ishemija i infarkt miokarda bilo je mlađe od 40 godina i nisu imali rizične čimbenike za ishemijsku bolest srca. Primijećeno je da je u nekih bolesnika krvni tlak i/ili puls bio privremeno poremećen tijekom infuzije.

Disekcija cervikocefaličnih arterija

Slučajevi disekcija cervikocefaličnih arterija, uključujući višestruke disekcije, prijavljeni su unutar prvih nekoliko dana nakon infuzije lijeka LEMTRADA te kasnije, unutar prvih mjesec dana nakon primjene.

Plućna alveolarna hemoragija

Prijavljeni slučajevi vremenski povezanih događaja nisu bili povezani s anti-GBM bolešću (Goodpasteurov sindrom).

Trombocitopenija

Prijavljena trombocitopenija pojavila se unutar prvih nekoliko dana nakon infuzije (za razliku od ITP). Često je bila samoograničavajuća i relativno blaga, iako su u mnogo slučajeva težina i ishod bili nepoznati.

Perikarditis

Prijavljeni su rijetki slučajevi perikarditisa, perikardijalnog izljeva i drugih perikardijalnih događaja, kao dio akutne reakcije na infuziju ili su se pojavili kasnije.

Pneumonitis

Pneumonitis je prijavljen u bolesnika koji su primili infuziju lijeka LEMTRADA. Većina slučajeva dogodila se u prvom mjesecu nakon liječenja lijekom LEMTRADA. Bolesnike treba savjetovati da prijave simptome pneumonitisa, što može uključivati nedostatak zraka, kašalj, piskanje pri disanju, bol ili stezanje u prsnom košu i hemoptizu.

Upute za infuziju radi smanjivanja ozbiljnih nuspojava vremenski povezanih s infuzijom lijeka LEMTRADA

· Pretrage prije infuzije:

o Potrebno je utvrditi početne vrijednosti EKG i vitalnih znakova, uključujući mjerenja pulsa i tlaka.

o Potrebno je napraviti laboratorijske pretrage (kompletna krvna slika s diferencijalnom krvnom slikom, serumske transaminaze, kreatinin u serumu, test funkcije štitnjače i mikroskopska analiza mokraće).

· Tijekom infuzije:

o Potrebno je kontinuirano/često (barem svakih sat vremena) nadzirati puls, krvni tlak i ukupno kliničko stanje bolesnika

8

§ Infuziju je potrebno prekinuti

· U slučaju teškog štetnog događaja

· Ako se u bolesnika javljaju klinički simptomi koji ukazuju na nastanak ozbiljnog štetnog događaja povezanog s infuzijom (ishemija miokarda, hemoragijski moždani udar, disekcija cervikocefaličnih arterija ili plućno alveolarno krvarenje)

· Nakon infuzije:

o Nakon infuzije lijeka LEMTRADA preporučeno je nadziranje radi reakcija povezanih s infuzijom najmanje 2 sata. Bolesnike s kliničkim simptomima koji ukazuju na razvoj ozbiljnog štetnog događaja vremenski povezanog s infuzijom (ishemija miokarda, hemoragijski moždani udar, disekcija cervikocefaličnih arterija ili plućno alveolarno krvarenje) potrebno je pomno nadzirati sve do izlječenja simptoma. Vrijeme nadziranja se prema potrebi treba produljiti (hospitalizacija). Bolesnike je potrebno educirati o mogućnosti odgođenog nastanka reakcija povezanih s infuzijom i uputiti da prijave simptome i traže prikladnu liječničku pomoć.

o Potrebno je napraviti pretragu broja trombocita neposredno nakon infuzije 3. i 5. dan prvog ciklusa liječenja, kao i neposredno nakon infuzije 3. dan bilo kojeg sljedećeg ciklusa liječenja. Klinički značajna trombocitopenija treba se pratiti do izlječenja. Treba se razmotriti upućivanje hematologu za njeno zbrinjavanje.

Infekcije

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, u trajanju do 2 godine, infekcije su se javile u 71% bolesnika liječenih lijekom LEMTRADA u dozi od 12 mg, u odnosu na 53% bolesnika liječenih supkutanim interferonom beta-1a [IFNB-1a] (44 µg triput tjedno), a pretežno su bile blage do umjerene. Infekcije, koje su se javljale češće u bolesnika liječenih lijekom LEMTRADA nego u bolesnika koji su primali IFNB-1a, uključivale su nazofaringitis, infekciju mokraćnih putova, infekciju gornjih dišnih puteva, sinusitis, oralni herpes, gripu i bronhitis. Ozbiljne infekcije javile su se u

2,7% bolesnika liječenih lijekom LEMTRADA, u usporedbi s 1% bolesnika koji su primali IFNB-1a u kontroliranim kliničkim ispitivanjima multiple skleroze. Ozbiljne infekcije u skupini liječenoj lijekom LEMTRADA uključivale su: apendicitis, gastroenteritis, upalu pluća, herpes zoster i infekciju zuba. Infekcije su u načelu bile uobičajenog trajanja, a povukle su se nakon standardne terapije.

Kumulativna godišnja stopa infekcija bila je 0,99 kroz medijan praćenja od 6,1 godine (maksimalno 12 godina) od prvog izlaganja lijeku LEMTRADA, u usporedbi s 1,27 u kontroliranim kliničkim ispitivanjima.

Ozbiljne infekcije virusom varičela zoster, uključujući primarnu varičelu i reaktivaciju varičela zoster virusa, javljale su se češće u bolesnika koji su u kliničkim ispitivanjima liječeni lijekom LEMTRADA u dozi od 12 mg (0,4%), u usporedbi s bolesnicima koji su primali IFNB-1a (0%). U bolesnika liječenih lijekom LEMTRADA u dozi od 12 mg također je zabilježena infekcija cerviksa humanim papiloma virusom (HPV), uključujući cervikalnu displaziju i anogenitalne bradavice (2%). Preporučuje se jednom godišnje u bolesnica provesti probir na HPV.

U bolesnika liječenih lijekom LEMTRADA prijavljene su citomegalovirusne (CMV) infekcije, uključujući slučajeve reaktivacije CMV-a. Najviše slučajeva pojavilo se unutar 2 mjeseca od početka liječenja alemtuzumabom. Prije početka terapije može se razmotriti provjera imunološkog serostatusa, sukladno nacionalnim smjernicama.

U bolesnika liječenih lijekom LEMTRADA prijavljena je infekcija Epstein-Barr virusom (EBV), uključujući reaktivaciju i slučajeve teškog i ponekad smrtonosnog EBV hepatitisa.

U bolesnika koji su u kontroliranim kliničkim ispitivanjima liječeni lijekovima LEMTRADA i IFNB-1a, zabilježena je tuberkuloza. Aktivna i latentna tuberkuloza, uključujući i nekoliko slučajeva diseminirane tuberkuloze, zabilježene su u 0,3% bolesnika liječenih lijekom LEMTRADA, najčešće u

9

endemskim regijama. Prije početka liječenja, svi se bolesnici moraju procijeniti na postojanje aktivne ili neaktivne („latentne“) infekcije tuberkulozom, u skladu s lokalnim smjernicama.

Listerioza/meningitis uzrokovan listerijom prijavljeni su u bolesnika liječenih lijekom LEMTRADA, uglavnom unutar jednog mjeseca nakon infuzije lijeka LEMTRADA. Kako bi se smanjio rizik, od infekcije bolesnici koji primaju lijek LEMTRADA trebali bi izbjegavati uzimanje sirovog ili nedovoljno kuhanog mesa, mekanih sireva i nepasteriziranih mliječnih proizvoda dva tjedna prije, tijekom i barem mjesec dana nakon infuzije lijeka LEMTRADA.

Površinske gljivične infekcije, naročito oralna i vaginalna kandidijaza, češće su se javljale u bolesnika koji su u kontroliranim kliničkim ispitivanjima multiple skleroze liječeni lijekom LEMTRADA (12%), nego u onih koji su primali IFNB-1a (3%).

Početak liječenja lijekom LEMTRADA treba odgoditi u bolesnika s teškom aktivnom infekcijom sve do izlječenja. Bolesnike koji primaju lijek LEMTRADA treba uputiti da prijave simptome infekcija liječniku

Profilaksa peroralnim lijekom protiv herpesa mora se uvesti prvoga dana liječenja lijekom LEMTRADA i primjenjivati najmanje mjesec dana nakon svakog ciklusa liječenja. U kliničkim su ispitivanjima bolesnici dobivali aciklovir u dozi od 200 mg dvaput na dan ili ekvivalent.

LEMTRADA se za liječenje multiple skleroze nije primjenjivala istodobno s antineoplastičnim ili imunosupresivnim lijekovima, niti nakon njih. Kao i s ostalim imunomodulirajućim terapijama, potencijalni kombinirani učinak na imunološki sustav bolesnika mora se uzeti u obzir kada se razmatra primjena lijeka LEMTRADA. Istodobna primjena lijeka LEMTRADA s bilo kojim od navedenih lijekova može povećati rizik od imunosupresije.

Nema podataka o povezanosti lijeka LEMTRADA s reaktivacijom virusa hepatitisa B (HBV) ili virusa hepatitisa C (HCV), jer su bolesnici koji su pokazivali znakove aktivne ili kronične infekcije bili isključeni iz kliničkih ispitivanja. Prije početka primjene lijeka LEMTRADA, mora se razmotriti provođenje probira bolesnika s visokim rizikom od infekcije HBV-om i/ili HCV-om. Nužan je oprez pri propisivanju lijeka LEMTRADA bolesnicima za koje se utvrdilo da su nositelji HBV-a i/ili

HCV-a, jer ti bolesnici mogu biti izloženi riziku od ireverzibilnog oštećenja jetre povezanog s mogućom reaktivacijom virusa kao posljedicom svog postojećeg stanja.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Prijavljeni su rijetki slučajevi progresivne multifokalne leukoencefalopatije (uključujući i smrtonosne) u bolesnika s MS-om nakon liječenja alemtuzumabom. Bolesnici liječeni alemtuzumabom moraju se nadzirati radi znakova koji mogu ukazivati na progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju. Rizični čimbenici od posebnog značaja uključuju prethodno liječenje imunosupresivima, a posebno druga liječenja MS-a kod kojih je poznat rizik od nastanka progresivne multifokalne leukoencefalopatije

MRI nalazi mogu biti jasni i prije kliničnih znakova i simptoma. Prije početka liječenja i prije ponovnog uvođenja liječenja alemtuzumabom, potrebno je napraviti MRI snimku i pregledati ju radi znakova koji navode na progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju. Dodatne pretrage koje uključuju pregled cerebrospinalne tekućine na JC virusnu DNA i ponavljanje neuroloških procjena potrebno je provesti prema potrebi. Liječnik treba osobito obratiti pažnju na simptome koji ukazuju na progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju, a koje bolesnik možda ne primjećuje (npr. kognitivni, neurološki ili psihijatrijski simptomi). Bolesnike je potrebno savjetovati da obavijeste članove svoje obitelji ili skrbnike o svom liječenju, jer oni mogu primijetiti simptome kojih bolesnik nije svjestan. Progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju potrebno je razmotriti kao diferencijalnu dijagnozu u svakog bolesnika s MS-om koji prima alemtuzumab i kod kojih su prisutni neurološki simptomi i/ili nove moždane lezije na magnetskoj rezonanciji.

10

Ako je postavljena dijagnoza progresivne multifokalne leukoencefalopatije liječenje alemtuzumabom ne smije se započeti niti ponovno započinjati.

Akutni akalkulozni kolecistitis

LEMTRADA može povećati rizik od akutnog akalkuloznog kolecistitisa. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima 0,2% bolesnika s MS-om liječenih lijekom LEMTRADA razvilo je akutni akalkulozni kolecistitis u usporedbi s 0% bolesnika liječenih interferonom beta 1a. Nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su dodatni slučajevi akutnog akalkuloznog kolecistitisa u bolesnika liječenih lijekom LEMTRADA. Vrijeme do pojave simptoma kretalo se u rasponu od manje od 24 sata do 2 mjeseca nakon infuzije lijeka LEMTRADA. Većina je bolesnika liječena konzervativno antibioticima i oporavila se bez kirurške intervencije, dok su ostali podvrgnuti kolecistektomiji. Simptomi akutnog akalkuloznog kolecistitisa uključuju bol u abdomenu, osjetljivost abdomena na dodir, vrućicu, mučninu i povraćanje. Akutni akalkulozni kolecistitis je stanje koje može biti povezano s visokim stopama morbiditeta i mortaliteta ako se rano ne dijagnosticira i liječi. Ako postoji sumnja na akutni akalkulozni kolecistitis, potrebno je procijeniti stanje i odmah ga liječiti.

Maligne bolesti

Kao i kod svih ostalih imunomodulirajućih terapija, potreban je oprez prilikom započinjanja liječenja lijekom LEMTRADA u bolesnika s prethodno postojećom i/ili aktivnom malignom bolešću. Trenutačno nije poznato uzrokuje li lijek LEMTRADA veći rizik za razvoj malignih bolesti štitnjače, budući da je sama tiroidna autoimunost rizični faktor za maligne bolesti štitnjače.

Kontracepcija

Opaženo je da LEMTRADA prolazi kroz placentu i ima potencijalno farmakološko djelovanje u miševa tijekom gestacije i nakon okota. Žene reproduktivne dobi moraju primjenjivati djelotvorne kontracepcijske mjere tijekom liječenja i 4 mjeseca nakon svakog ciklusa liječenja lijekom LEMTRADA (vidjeti dio 4.6).

Cjepiva

Preporučuje se da bolesnici dovrše sva cijepljenja predviđena lokalnim programom najmanje 6 tjedana prije liječenja lijekom LEMTRADA. Nije ispitana sposobnost stvaranja imunološkog odgovora ni na koje cjepivo nakon liječenja lijekom LEMTRADA.

Sigurnost imunizacije živim virusnim cjepivima nakon ciklusa liječenja lijekom LEMTRADA nije formalno ispitana u kontroliranim kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, pa se takva cjepiva ne smiju primjenjivati u bolesnika s MS-om koji su nedavno primili terapiju lijekom LEMTRADA.

Testiranje na protutijela na virus varičela zoster/cijepljenje

Kao kod svakog imunomodulacijskog lijeka, prije početka ciklusa liječenja lijekom LEMTRADA, bolesnike koji prethodno nisu imali vodene kozice ili nisu cijepljeni protiv varičela zoster virusa (VZV), treba testirati na protutijela na VZV. U bolesnika koji nemaju protutijela, mora se razmotriti cijepljenje protiv VZV-a prije početka liječenja lijekom LEMTRADA. Da bi cijepljenje protiv VZV-a bilo potpuno učinkovito, liječenje lijekom LEMTRADA treba odgoditi za 6 tjedana nakon cijepljenja.

Preporučene laboratorijske pretrage za praćenje bolesnika

Najmanje do 48 mjeseci nakon posljednjeg ciklusa liječenja lijekom LEMTRADA, treba periodički provoditi kliničke preglede i laboratorijske pretrage, kako bi se pratila pojava ranih znakova autoimune bolesti:

· Kompletna krvna slika s diferencijalnom krvnom slikom, serumske transaminaze i razina kreatinina u serumu (prije početka liječenja i u mjesečnim intervalima nakon toga)

· Mikroskopska analiza mokraće (prije početka liječenja i u mjesečnim intervalima nakon toga)

11

· Pretraga funkcije štitnjače, kao što je razina hormona koji stimulira rad štitnjače (prije početka liječenja i svaka 3 mjeseca nakon toga)

Podaci o primjeni alemtuzumaba prije stavljanja u promet lijeka LEMTRADA prikupljene izvan ispitivanja koja je sponzorirala kompanija

Sljedeće su nuspojave utvrđene prije registracije lijeka LEMTRADA, tijekom primjene alemtuzumaba za liječenje B-stanične kronične limfocitne leukemije (B-KLL) kao i za liječenje drugih poremećaja, obično u većim i češćim dozama (npr. 30 mg) od one preporučene za liječenje multiple skleroze. S obzirom da su te nuspojave prijavljene dobrovoljno, u populaciji čija veličina nije sa sigurnošću utvrđena, nije uvijek moguće pouzdano procijeniti njihovu učestalost niti utvrditi uzročnu povezanost s izlaganjem alemtuzumabu.

Autoimuna bolest

Autoimuni događaji prijavljeni u bolesnika liječenih alemtuzumabom uključuju neutropeniju, hemolitičku anemiju (uključujući smrtni slučaj), stečenu hemofiliju, anti-GBM bolest i bolest štitnjače. U bolesnika liječenih alemtuzumabom, koji nemaju multiplu sklerozu, prijavljene su ozbiljne i ponekad smrtonosne autoimune pojave, uključujući autoimunu hemolitičku anemiju, autoimunu trombocitopeniju, aplastičnu anemiju, Guillain-Barréov sindrom i kroničnu upalnu demijelinizirajuću poliradikuloneuropatiju. U jednog je onkološkog bolesnika liječenog alemtuzumabom zabilježen pozitivan nalaz Coombsova testa. U jednog je onkološkog bolesnika liječenog alemtuzumabom prijavljena smrt prilikom transfuzije povezana s reakcijom presatka protiv primatelja.

Reakcije povezane s infuzijom

U bolesnika koji ne boluju od multiple skleroze, a liječeni su alemtuzumabom u dozama većim ili učestalijim od doza koje se primjenjuju za liječenje MS-a, primijećene su ozbiljne reakcije povezane s infuzijom, koje su ponekad imale smrtni ishod, uključujući bronhospazam, hipoksiju, sinkopu, plućne infiltrate, sindrom akutnog respiratornog distresa, respiratorni arest, infarkt miokarda, aritmije, akutno zatajenje srca i srčani arest. Također su prijavljeni teška anafilaksija i druge reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaktički šok i angioedem.

Infekcije i infestacije

U bolesnika koji ne boluju od multiple skleroze, a liječeni su alemtuzumabom u dozama većim ili učestalijim od doza koje se primjenjuju za liječenje multiple skleroze, primijećene su ozbiljne i ponekad smrtonosne infekcije virusima, bakterijama, protozoama i gljivicama, uključujući i one nastale uslijed reaktivacije latentnih infekcija.

Poremećaji krvi i limfnog sustava

U bolesnika koji ne boluju od multiple skleroze prijavljene su teške reakcije krvarenja.

Srčani poremećaji

U bolesnika bez multiple skleroze, koji su liječeni alemtuzumabom, a prethodno su primali potencijalno kardiotoksične lijekove, prijavljeni su kongestivno zatajenje srca, kardiomiopatija i smanjena ejekcijska frakcija.

Limfoproliferacijski poremećaji povezani s Epstein-Barrovim virusom

Izvan opsega ispitivanja koje je sponzorirala kompanija primijećeni su limfoproliferacijski poremećaji povezani s Epstein-Barrovim virusom.

LEMTRADA sadrži natrij i kalij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (39 mg) kalija po infuziji, tj. zanemarive količine kalija. Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po infuziji, tj. zanemarive količine natrija.

12

Nisu provedena službena ispitivanja interakcija drugih lijekova s lijekom LEMTRADA kod primjene preporučene doze u bolesnika s multiplom sklerozom. U kontroliranom kliničkom ispitivanju, bolesnici s MS-om nedavno liječeni beta interferonom ili glatiramer acetatom, morali su prekinuti liječenje 28 dana prije početka liječenja lijekom LEMTRADA.

Žene u reproduktivnoj dobi

Koncentracije u serumu bile su niske ili nemjerljive unutar približno 30 dana nakon svakog ciklusa liječenja. Stoga žene u reproduktivnoj dobi moraju primjenjivati djelotvornu kontracepciju tijekom liječenja lijekom LEMTRADA i do 4 mjeseca nakon svakog ciklusa liječenja.

Trudnoća

Ograničeni su podaci o primjeni alemtuzumaba u trudnica. LEMTRADA se smije primjenjivati tijekom trudnoće samo ako potencijalna korist opravdava mogući rizik za plod.

Poznato je da humani IgG prelazi placentarnu barijeru; alemtuzumab također može prijeći placentarnu barijeru i tako potencijalno predstavljati rizik za plod. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznato može li alemtuzumab uzrokovati oštećenje ploda kada se primjenjuje u trudnica niti utječe li na sposobnost reprodukcije.

Bolest štitnjače (vidjeti dio 4.4 Poremećaji štitnjače) predstavlja poseban rizik za trudnice. Ako se hipotireoza tijekom trudnoće ne liječi, postoji povećan rizik od spontanog pobačaja i štetnih učinaka na plod, kao što su mentalna retardacija i patuljast rast. U majki s Gravesovom bolešću, majčina protutijela koja stimuliraju receptore hormona štitnjače mogu se prenijeti na plod u razvoju i uzrokovati prolaznu neonatalnu Gravesovu bolest.

Dojenje

Alemtuzumab je otkriven u mlijeku i mladunčadi ženki miševa tijekom dojenja.

Nije poznato izlučuje li se alemtuzumab u majčino mlijeko u ljudi. Ne može se isključiti rizik za dojenu novorođenčad/dojenčad. Stoga dojenje treba prekinuti tijekom svakog ciklusa liječenja lijekom LEMTRADA i 4 mjeseca nakon posljednje infuzije u sklopu svakog ciklusa liječenja. Međutim, koristi od imuniteta stečenog kroz majčino mlijeko mogu nadilaziti rizike od potencijalne izloženosti dojenog novorođenčeta/dojenčeta alemtuzumabu.

Plodnost

Nema odgovarajućih kliničkih sigurnosnih podataka o učinku lijeka LEMTRADA na plodnost. U podispitivanju, u kojem je sudjelovalo 13 bolesnika muškoga spola liječenih lijekom LEMTRADA (u dozama od 12 mg ili 24 mg), nisu pronađeni dokazi aspermije, azoospermije, stalno smanjenog broja spermija, poremećaja pokretljivosti niti povećanja morfoloških anomalija spermija.

Poznato je da je CD52 prisutan u reprodukcijskim tkivima ljudi i glodavaca. Podaci dobiveni na životinjama pokazali su učinke na plodnost u humaniziranih miševa (vidjeti dio 5.3), no na temelju dostupnih podataka nije poznat potencijalan utjecaj na plodnost u ljudi tijekom razdoblja izloženosti.

LEMTRADA malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Većina bolesnika doživljava reakcije povezane s infuzijom, koje se pojavljuju tijekom ili unutar 24 sata nakon liječenja lijekom LEMTRADA. Neke od reakcija povezanih s infuzijom (npr. omaglica) mogle bi privremeno utjecati na bolesnikovu sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima, pa je potreban oprez do prestanka istih.

13

Sažetak sigurnosnog profila u kliničkim ispitivanjima

Ukupno je 1486 bolesnika liječenih lijekom LEMTRADA (12 mg ili 24 mg) sačinjavalo populaciju iz koje su prikupljeni podaci o sigurnosti primjene za objedinjenu analizu kliničkih ispitivanja multiple skleroze s medijanom praćenja od 6,1 godine (maksimalno 12 godina), u kojima je ukupno praćenje sigurnosti iznosilo 8635 bolesnik-godina.

Najvažnije nuspojave su autoimunost (imuna trombocitopenična purpura (ITP), poremećaji štitnjače, nefropatije, citopenije), reakcije povezane s infuzijom i infekcije. One su opisane u dijelu 4.4.

Najčešće nuspojave lijeka LEMTRADA (u ≥ 20% bolesnika) bile su osip, glavobolja, pireksija i infekcije dišnih puteva.

Tablični popis nuspojava

Tablica u nastavku temelji se na objedinjenim podacima o sigurnosti primjene u svih bolesnika liječenih lijekom LEMTRADA u dozi od 12 mg tijekom svih dostupnih praćenja u kliničkim ispitivanjima. Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava (engl. System Organ Class, SOC) i preporučenom pojmu (engl. Preferred Term, PT) Medicinskog rječnika za regulatorne poslove (MedDRA). Učestalost pojavljivanja definirana je kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10); često

(≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 1: Nuspojave u ispitivanjima 1, 2, 3 i 4 primijećene u bolesnika liječenih lijekom LEMTRADA u dozi od 12 mg i nadzor nakon stavljanja lijeka u promet

14

Klasifikacija organskih sustava	Vrlo često	Često	Manje često	Rijetko	Nepoznato
Infekcije i infestacije	infekcija gornjih dišnih putova, infekcija mokraćnih putova, infekcija herpes virusom1	infekcija herpesom zosterom2, infekcije donjih dišnih putova, gastroenteritis, oralna kandidijaza, vulvovaginalna kandidijaza, gripa, upala uha, pneumonija, vaginalna infekcija, infekcija zuba	onihomikoza, gingivitis, gljivična infekcija kože, tonsilitis, akutni sinusitis, celulitis, tuberkuloza, citomegalovirusn a infekcija		listerioza/meningi tis uzrokovan listerijom, infekcija Epstein-Barr virusom (EBV) (uključujući reaktivaciju)
Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)		papilomi na koži
Poremećaji krvi i limfnog sustava	limfopenija, leukopenija, uključujući neutropeniju	Limfadenopatija, imuna trombocitopenijsk a purpura, trombocitopenija, anemija, smanjene vrijednosti hematokrita, leukocitoza	pancitopenija, hemolitička anemija, stečena hemofilija A	hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH), trombotična trombocitopeničn a purpura (TTP)
Poremećaji imunološkog sustava		sindrom otpuštanja citokina*, preosjetljivost uključujući anafilaksiju*	sarkoidoza
Endokrini poremećaji	Basedowljeva bolest, hipertireoza, hipotireoza	autoimuni tireoiditis uključujući subakutni tireoiditis, guša, pozitivna protutijela na štitnjaču
Poremećaji metabolizma i prehrane			smanjeni apetit
Psihijatrijski poremećaji		nesanica*, anksioznost, depresija

15

Poremećaji živčanog sustava	glavobolja*	relaps multiple skleroze, omaglica*, hipoestezija, parestezija, tremor, disgeuzija*, migrena*	poremećaj osjeta, hiperestezija, tenzijska glavobolja, autoimuni encefalitis		hemoragijski moždani udar**, disekcija cervikocefaličnih arterija**
Poremećaji oka		konjunktivitis, endokrina oftalmopatija, zamagljen vid	diplopija
Poremećaji uha i labirinta		vrtoglavica	bol u uhu
Srčani poremećaji	tahikardija*	bradikardija*, palpitacije*	fibrilacija atrija*		ishemija miokarda**, infarkt miokarda**
Krvožilni poremećaji	crvenilo praćeno osjećajem vrućine*	hipotenzija*, hipertenzija*
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja		dispneja*, kašalj, epistaksa, štucanje, bol u ustima i ždrijelu, astma	stezanje u grlu*, nadraženost grla, pneumonitis		plućno alveolarno krvarenje**
Poremećaji probavnog sustava	mučnina*	bol u abdomenu, povraćanje, proljev, dispepsija*, stomatitis	konstipacija, gastroezofagealna refluksna bolest, krvarenje iz desni, suha usta, disfagija, poremećaj probavnog sustava, hematohezija
Poremećaji jetre i žuči		povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze, povišene vrijednosti alanin aminotransferaze	kolecistitis uključujući akalkulozni kolecistitis i akutni akalkulozni kolecistitis		autoimuni hepatitis, hepatitis (povezan s infekcijom Epstein-Barr virusom)
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	urtikarija*, osip*, pruritus*, generalizirani osip*	eritem*, ekhimoza, alopecija, hiperhidroza, akne, kožne lezije, dermatitis	mjehurići, noćno znojenje, oticanje lica, ekcem, vitiligo, alopecija areata

16

904036-6780530Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva mialgija, slabost mišića, artralgija, bol u leđima, bol u udovima, grčenje mišića, bol u vratu, mišićno-koštana bol mišićno-koštana ukočenost, nelagoda u udovima Stillova bolest odrasle dobi (AOSD) Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava proteinurija, hematurija nefrolitijaza, ketonurija, nefropatije uključujući i anti-GBM bolest Poremećaji reproduktivno g sustava i dojki menoragija, neredovite mjesečnice cervikalna displazija, amenoreja Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene pireksija*, umor*, zimica* nelagoda u prsištu*, bol*, periferni edem, astenija, bolest nalik gripi, malaksalost, bol na mjestu infuzije Pretrage povišena vrijednost kreatinina u krvi smanjenje tjelesne težine, povećanje tjelesne težine, smanjen broj crvenih krvnih stanica, pozitivan test na bakterije, povišena vrijednost glukoze u krvi, povećan srednji volumen stanice Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije kontuzija, reakcija povezana s infuzijom

1 infekcije virusom herpesa uključuju preporučene pojmove: oralni herpes, herpes simplex, genitalni herpes, infekcija virusom herpesa, genitalni herpes simplex, dermatitis uzrokovan herpesom, očni herpes simplex, pozitivan serološki nalaz na herpes simplex.

2 infekcije uzrokovane herpes zosterom uključuju preporučene pojmove: herpes zoster, diseminirani kožni herpes zoster, očni herpes zoster, neurološka infekcija uzrokovana herpes zosterom, meningitis uzrokovan herpes zosterom

Opis odabranih nuspojava

Pojmovi označeni zvjezdicom (*) u Tablici 1 obuhvaćaju nuspojave prijavljene kao reakcije povezane s infuzijom.

Pojmovi označeni s dvije zvjezdice (**) u Tablici 1 obuhvaćaju nuspojave primijećene nakon stavljanja lijeka u promet, a koje su u najvećem broju slučajeva nastupile unutar 1-3 dana nakon

17

primjene infuzije lijeka LEMTRADA, nakon bilo koje doze tijekom ciklusa liječenja.

Neutropenija

Prijavljeni su slučajevi teške (uključujući i smrtonosnu) neutropenije unutar 2 mjeseca nakon primjene infuzije lijeka LEMTRADA.

Sigurnosni profil u dugoročnom praćenju

Vrste nuspojava, uključujući ozbiljnost i težinu, zapažene u skupinama liječenim lijekom LEMTRADA kroz sva dostupna praćenja uključujući bolesnike koji su primili dodatni ciklus liječenja bile su slične onima iz aktivno kontroliranih ispitivanja. Incidencija reakcija povezanih s infuzijom bila je viša u prvom ciklusu nego u narednim ciklusima.

U bolesnika koji su nastavili liječenje iz kontroliranih kliničkih ispitivanja, a koji nisu dodatno primili lijek LEMTRADA nakon početna 2 ciklusa liječenja, stopa (nuspojave po osobi-godina) najčešćih nuspojava bila je usporediva ili smanjena od 3. do 6. godine u usporedbi s 1. i 2. godinom. Stopa nuspojava povezanih sa štitnjačom bila je najveća u trećoj godini nakon koje se smanjila.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865622323582900988485126Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima dva bolesnika oboljela od multiple skleroze primila su do

60 mg lijeka LEMTRADA (tj. ukupnu dozu za početni ciklus liječenja) u jednoj infuziji te su se u njih javile ozbiljne reakcije (glavobolja, osip i hipotenzija ili sinusna tahikardija). Doze lijeka LEMTRADA veće od onih ispitivanih u kliničkim ispitivanjima mogu pojačati intenzitet i/ili produljiti trajanje reakcija povezane s infuzijom ili njihove učinke na imunološki sustav.

Za predoziranje alemtuzumabom ne postoji poznati protulijek. Liječenje se sastoji od prekida primjene lijeka i suportivnog liječenja.

Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, monoklonska protutijela, ATK oznaka: L04AG06

Mehanizam djelovanja

Alemtuzumab je humanizirano monoklonsko protutijelo dobiveno tehnologijom rekombinantne DNA, usmjereno na glikoprotein CD52 molekularne težine 21-28 kD, koji se nalazi na staničnoj površini. Alemtuzumab je IgG1 kapa protutijelo s humanim varijabilnim okvirom i konstantnim regijama te komplementarnim određenim regijama murinog (štakorskog) monoklonskog protutijela. Približna molekularna težina protutijela iznosi 150 kD.

Alemtuzumab se veže na CD52, antigen na površini stanice prisutan u visokim koncentracijama na T (CD3+) i B limfocitima (CD19+) i u nižim koncentracijama na NK stanicama, monocitima i makrofagima. CD52 nije uopće prisutan ili je prisutan u vrlo maloj mjeri na neutrofilima, stanicama plazme ili matičnim stanicama u koštanoj srži. Alemtuzumab djeluje putem stanične citolize ovisne o protutijelima i lize posredovane komplementom, nakon vezivanja na T i B limfocite na površini stanice.

18

Mehanizam kojim LEMTRADA ostvaruje svoje terapijske učinke u multiploj sklerozi nije u potpunosti razjašnjen. No istraživanja ukazuju na imunomodulatorne učinke putem deplecije i repopulacije limfocita, uključujući:

- Promjene u broju, udjelima i svojstvima nekih podskupina limfocita nakon liječenja - Povećanje udjela podskupina regulatornih T stanica

- Povećanje udjela memorijskih T i B limfocita

- Prolazne učinke na komponente urođenog imuniteta (tj. neutrofile, makrofage, NK stanice)

Smanjenje razine cirkulirajućih B i T stanica primjenom lijeka LEMTRADA, te njihova kasnija repopulacija, mogu smanjiti mogućnost relapsa, što u konačnici usporava napredovanje bolesti.

Farmakodinamički učinci

LEMTRADA smanjuje broj cirkulirajućih T i B limfocita nakon svakog ciklusa liječenja, pri čemu se najniže vrijednosti bilježe mjesec dana nakon ciklusa liječenja (najranija vremenska točka nakon liječenja u ispitivanjima faze 3). S vremenom dolazi do repopulacije limfocita ,uz oporavak B-stanica koji obično završava u roku od 6 mjeseci. Broj CD3+ i CD4+ limfocita bilježi sporiji rast prema normalnim vrijednostima, a na početne se vrijednosti u načelu ne vraća do 12 mjeseci nakon liječenja. U približno 40% bolesnika, ukupan broj limfocita doseže donju granicu normale (DGN) do 6. mjeseca nakon svakog ciklusa liječenja, a u otprilike 80% bolesnika ukupan broj limfocita doseže DGN do

12. mjeseca nakon svakog ciklusa liječenja.

LEMTRADA tek prolazno utječe na neutrofile, monocite, eozinofile, bazofile i NK stanice.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Sigurnost i djelotvornost alemtuzumaba kod multiple skleroze (MS) ocijenjena je u tri randomizirana klinička ispitivanja s bolesnicima oboljelima od RRMS-a, u kojima ocjenjivači nisu znali koji bolesnik prima koji lijek i u kojima je primjenjivan aktivni usporedni lijek i u jednom nekontroliranom nastavku ispitivanja u kojem ocjenjivači nisu znali koji bolesnik prima koji lijek.

19

Farmakokinetika alemtuzumaba ocijenjena je u ukupno 216 bolesnika s RRMS-om koji su primali intravenske infuzije u dozi od 12 mg/dan ili 24 mg/dan u 5 uzastopnih dana, te zatim tijekom

3 uzastopna dana 12 mjeseci nakon prvog ciklusa liječenja. Koncentracije u serumu povećavale su se sa svakom uzastopnom dozom u sklopu jednog ciklusa liječenja, a najveće su koncentracije zabilježene nakon posljednje infuzije u ciklusu liječenja. Nakon primjene doze od 12 mg/dan srednja vrijednost Cmax iznosila je 3014 ng/ml 5. dana prvog ciklusa liječenja te 2276 ng/ml 3. dana drugog ciklusa liječenja. Alfa poluvijek iznosio je približno 4-5 dana i bio je sličan u ciklusima liječenja, rezultirajući niskim ili nemjerljivim koncentracijama u serumu u roku od oko 30 dana nakon svakog ciklusa liječenja.

Alemtuzumab je protein za koji se očekuje metabolizam razgradnjom u male peptide i pojedinačne aminokiseline putem široko rasprostranjenih proteolitskih enzima. Nisu provedena klasična ispitivanja biotransformacije.

24

Na temelju dostupnih podataka nije moguće donijeti zaključak o učinku rase i spola na farmakokinetiku alemtuzumaba. Farmakokinetika alemtuzumaba u relapsno-remitentnoj multiploj sklerozi (RRMS) nije ispitivana u bolesnika u dobi od 55 godina i starijih.

Kancerogeneza i mutageneza

Nisu provedena ispitivanja kojima bi se ocijenio kancerogeni ili mutageni potencijal alemtuzumaba.

Plodnost i reprodukcija

Liječenje intravenskim alemtuzumabom u dozama do 10 mg/kg na dan tijekom 5 uzastopnih dana (AUC 7,1 puta veći od izloženosti u ljudi pri preporučenoj dnevnoj dozi) nije utjecalo na plodnost ni reproduktivnu sposobnost mužjaka transgeničnih miševa soja huCD52. Broj normalnih spermija bio je značajno smanjen (< 10%) u odnosu na kontrolnu skupinu i postotak abnormalnih spermija (s odvojenim glavama ili bez glava) bio značajno povećan (do 3%). Ipak, te promjene nisu utjecale na plodnost i ne smatra ih se štetnima.

U ženki miševa, koje su primale intravenski alemtuzumab u dozama do 10 mg/kg na dan (AUC 4,7 puta veći od izloženosti u ljudi pri preporučenoj dnevnoj dozi) tijekom 5 uzastopnih dana prije

kohabitacije s mužjacima miševa divljeg tipa, prosječan broj žutih tijela i mjesta usadnje po ženki bio je značajno manji nego u životinja koje su primale vehikulum. U skotnih ženki miševa, koje su primale doze od 10 mg/kg na dan, opažen je smanjen gestacijski prirast težine u odnosu na kontrolnu skupinu koja je primala vehikulum.

Ispitivanje reproduktivne toksičnosti na skotnim ženkama miševa, koje su primale intravenski alemtuzumab u dozama do 10 mg/kg na dan (AUC 2,4 puta veći od izloženosti u ljudi pri preporučenoj dnevnoj dozi od 12 mg/dan) tijekom 5 uzastopnih dana za vrijeme gestacije, uzrokovalo je značajno povećanje broja ženki u kojih su svi plodovi odumrli ili su bili resorbirani te istodobno smanjenje broja ženki s vijabilnim plodovima. Pri dozama do 10 mg/kg na dan nisu primijećene malformacije ni varijacije vanjskih struktura, mekoga tkiva ni kostiju.

Opaženo je da alemtuzumab prolazi kroz placentu i ima potencijalno farmakološko djelovanje u miševa tijekom gestacije i nakon okota. U istraživanjima na miševima zabilježene su promjene broja limfocita u mladunaca koji su tijekom gestacije bili izloženi alemtuzumabu u dozama od 3 mg/kg na dan tijekom 5 uzastopnih dana (AUC 0,6 puta veći od izloženosti u ljudi pri preporučenoj dozi od

12 mg/dan). Doze alemtuzumaba do 10 mg/kg na dan nisu utjecale na kognitivni, tjelesni ni seksualni razvoj mladunaca koji su alemtuzumabu bili izloženi tijekom laktacije.

natrijev hidrogenfosfat dihidrat (E339) dinatrijev edetat dihidrat

kalijev klorid (E508)

kalijev dihidrogenfosfat (E340) polisorbat 80 (E433)

natrijev klorid voda za injekcije

25

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima, osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Koncentrat

4 godine

Razrijeđena otopina

Dokazana je kemijska i fizikalna stabilnost lijeka u uporabi tijekom 8 sati na temperaturi od 2C - 8C. S mikrobiološkog stajališta, preporučuje se lijek odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, trajanje i uvjeti čuvanja do primjene lijeka odgovornost su korisnika. Pripremljeni lijek ne bi se smio čuvati dulje od 8 sati na temperaturi od 2C - 8C i zaštićen od svjetlosti.

Koncentrat

Čuvati u hladnjaku (2C – 8C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

LEMTRADA se isporučuje u prozirnoj staklenoj bočici od 2 ml, s butilnim gumenim čepom i aluminijskim zaštitnim zatvaračem s plastičnom flip-off kapicom.

Veličina pakiranja: kutija s 1 bočicom.

Sadržaj bočice prije primjene treba vizualno pregledati kako bi se utvrdilo sadrži li čestice i je li promijenio boju. Ne smije se upotrijebiti ako su prisutne čestice ili je koncentrat promijenio boju. Nemojte tresti bočicu prije uporabe.

Za intravensku primjenu izvucite 1,2 ml lijeka LEMTRADA iz bočice u štrcaljku primjenom aseptičke tehnike. Ubrizgajte u 100 ml otopine natrijeva klorida za infuziju od 9 mg/ml (0,9%) ili u 100 ml otopine glukoze za infuziju (5%). Lijek se ne smije razrjeđivati drugim otapalima. Nježno preokrenite infuzijsku vrećicu kako biste promiješali otopinu.

Oprez je neophodan kako bi se osigurala sterilnost pripremljene otopine. Preporučuje se odmah primijeniti razrijeđeni lijek. Jedna je bočica namijenjena samo za jednokratnu uporabu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

LEMTRADA sadrži djelatnu tvar alemtuzumab, koji se upotrebljava za liječenje onog oblika multiple skleroze (MS) u odraslih osoba, koji nazivamo relapsno-remitentna multipla skleroza (RRMS). LEMTRADA ne može izliječiti multiplu sklerozu, no može smanjiti broj relapsa multiple skleroze. Također može pomoći usporiti napredak nekih znakova i simptoma multiple skleroze ili ih ukloniti. U kliničkim su ispitivanjima bolesnici liječeni lijekom LEMTRADA imali smanjen broj relapsa te je kod njih postojala manja vjerojatnost pogoršanja onesposobljenosti u usporedbi s bolesnicima liječenim injekcijama beta-interferona više puta tjedno.

Lemtrada se koristi ako bolujete od multiple skleroze koja je jako aktivna unatoč tome što ste primili barem jedan lijek za multiplu sklerozu ili ako imate multiplu sklerozu koja brzo napreduje.

Što je multipla skleroza?

Multipla skleroza je autoimuna bolest koja utječe na središnji živčani sustav (mozak i kralježničnu moždinu). Kod multiple skleroze imunološki sustav greškom napada zaštitni sloj (mijelin) oko živčanih vlakana, što uzrokuje upalu. Kada upala uzrokuje simptome, to se često naziva "napadajem" ili "relapsom". Bolesnici s RRMS-om doživljavaju relapse nakon kojih slijede razdoblja oporavka.

Koji će se simptomi javiti ovisi o tome koji dio središnjeg živčanog sustava bolest zahvaća. Šteta koju Vaš živčani sustav pretrpi tijekom te upale može biti privremena, no s napretkom bolesti oštećenja se mogu nakupiti i postati trajna.

Kako LEMTRADA djeluje

LEMTRADA prilagođava Vaš imunološki sustav na način da se ograniče njegovi napadi na Vaš živčani sustav.

.

Najčešće nuspojave su reakcije na infuziju (pogledajte u nastavku informacije o tome koliko se često javljaju u bolesnika), koje se mogu pojaviti tijekom infuzije ili unutar 24 sata nakon nje. U većini su slučajeva one blage, no moguće su i neke ozbiljne reakcije. Povremeno je moguća pojava alergijskih reakcija.

Da bi pokušao ublažiti reakcije na infuziju, liječnik će Vam dati lijekove (kortikosteroide) prije svake od prve 3 infuzije u sklopu ciklusa liječenja lijekom LEMTRADA. Za ograničavanje navedenih reakcija mogu se dati i drugi lijekovi, i to prije infuzije ili kada se pojave simptomi. Osim toga, bit ćete pod nadzorom tijekom infuzije i 2 sata po njezinu završetku. U slučaju ozbiljnih reakcija, infuzija se može usporiti ili čak prekinuti.

Više informacija o navedenim događajima molimo potražite u Vodiču za bolesnike koji se liječe lijekom LEMTRADA.

Nuspojave koje se mogu javiti su sljedeće:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

· Reakcije na infuziju, koje se mogu javiti tijekom infuzije ili unutar 24 sata nakon nje: promjene u otkucajima srca, glavobolja, osip, osip po tijelu, vrućica, koprivnjača, zimica, svrbež, crvenilo lica i vrata, umor, mučnina

· Infekcije: infekcije dišnih puteva, kao što su prehlade i infekcije sinusa, infekcije mokraćnih putova, infekcije herpesom

· Smanjen broj bijelih krvnih stanica (limfocita, leukocita, neutrofila)

· Poremećaji štitnjače kao npr. prekomjerno aktivna ili premalo aktivna štitnjača.

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)

· reakcije na infuziju, koje se mogu javiti tijekom infuzije ili unutar 24 sata nakon nje:,probavne smetnje, nelagoda u prsištu, bol, omaglica, izmijenjen osjet okusa, tegobe sa spavanjem, otežano disanje ili nedostatak zraka, nizak krvni tlak, bol na mjestu infuzije.

· infekcije: kašalj, infekcija uha, bolest nalik gripi, bronhitis, upala pluća, mliječac u ustima ili gljivična infekcija u vagini, herpes zoster, groznica (herpes) na usnama, otečene ili povećane žlijezde, gripa, infekcija herpes zosterom, infekcija zuba

· povišen broj bijelih krvnih stanica kao što su neutrofili, eozinofili (različite vrste bijelih krvnih stanica), anemija, smanjen udio crvenih krvih stanica, lagano ili pretjerano stvaranje modrica ili krvarenje, oticanje limfnih čvorova

· pretjeran imunološki odgovor

· bol u leđima, vratu ili u rukama ili nogama, bol u mišićima, grčevi u mišićima, bol u zglobovima, bolna usta ili grlo

· upala usta/desni/jezika

· općenita nelagoda, slabost, povraćanje, proljev, bol u trbuhu, želučana viroza, štucanje

· poremećaj nalaza jetrenih testova

· žgaravica

· nepravilnosti koje se mogu pronaći tijekom pretraga: krv ili bjelančevine u urinu, usporeni otkucaji srca, neredoviti ili nepravilni otkucaji srca, visok krvni tlak, smanjena funkcija bubrega, bijele krvne stanice prisutne u mokraći

· kontuzija

· relaps multiple skleroze

· drhtanje, gubitak osjeta, osjećaj bockanja ili žarenja

· autoimuna prekomjerno aktivna ili premalo aktivna štitnjača, protutijela štitnjače ili gušavost (oticanje štitnjače u vratu)

· oticanje ruku i/ili nogu

· tegobe s vidom, upala očne spojnice (konjunktivitis), bolesti oka povezane s bolesti štitnjače

· osjećaj vrtnje ili gubitak ravnoteže, migrena

· osjećaj tjeskobe, depresija

· preobilna, dugotrajna ili neredovita mjesečnica

· akne, crvenilo kože, prekomjerno znojenje, promjena boje kože, oštećenje kože, dermatitis

· krvarenja iz nosa, modrice

· gubitak kose

· astma

· bol u mišićina i kostima, nelagoda u prsima

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

· infekcije: želučana viroza, upala desni, gljivice na noktima, upala krajnika, akutna upala sinusa, bakterijska infekcija kože, citomegalovirusna infekcija

· pneumonitis

· atletsko stopalo

· poremećaj nalaza vaginalnog brisa

· pojačani osjeti, poremećaj osjeta kao npr. utrnulost, trnci i bol, tenzijska glavobolja

· dvostruki vid

· bol u uhu

· otežano gutanje, nadraženost grla, iskašljavanje

· smanjenje tjelesne težine, povećanje tjelesne težine, smanjenje broja crvenih krvnih stanica, povećanje vrijednosti glukoze u krvi, povećane crvene krvne stanice

· zatvor, vraćanje kiseline, suha usta

· krvarenje iz rektuma

· krvarenje iz desni

· smanjen apetit

· mjehurići, noćno znojenje, oticanje lica, ekcem

· ukočenost, nelagoda u rukama i nogama

· bubrežni kamenci, izlučivanje ketonskih tijela u mokraći, bolest bubrega

· oslabljen/slab imunološki sustav

· tuberkuloza

· upala žučnog mjehura sa ili bez pojave žučnih kamenaca

· bradavice

· autoimuni poremećaj kod kojeg se javlja krvarenje (stečena hemofilija A)

· sarkoidoza

· autoimuni poremećaj mozga (autoimuni encefalitis)

· gubitak boje na nekim dijelovima kože (vitiligo)

· autoimuni gubitak dlaka na određenim mjestima (alopecija areata)

Rijetko (može se javiti u manje od 1 na 1000 osoba)

· pretjerana aktivacija bijelih krvnih stanica koja se povezuje s upalom (hemofagocitna limfohistiocitoza)

· autoimuni poremećaj zgrušavanja krvi (trombotična trombocitopenična purpura, TTP)

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

· listerioza/meningitis uzrokovan listerijom

· krvarenje u plućima

· srčani udar

· moždani udar

· rascjepi u karotidnim ili vertebralnim arterijama (krvne žile koje opskrbljuju mozak)

· infekcije uzrokovane virusom poznatim kao Epstein-Barr virus

· upalno stanje koje zahvaća više organa, Stillova bolest odrasle dobi (engl. AOSD)

Pokažite Karticu za bolesnika i ovu Uputu o lijeku svakom liječniku koji sudjeluje u Vašem liječenju, a ne samo svom neurologu.

Ove informacije pronaći ćete i u Kartici za bolesnika te Vodiču za bolesnike koje Vam je dao liječnik.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Liječnik će Vam objasniti kako ćete primati lijek LEMTRADA. U slučaju bilo kakvih pitanja, obratite se svom liječniku.

Početno liječenje koje ćete primati sastojat će se od jedne infuzije na dan tijekom 5 dana (1. ciklus) i jedne infuzije na dan tijekom 3 dana godinu kasnije (2.ciklus).

Između ta dva ciklusa nećete biti liječeni lijekom LEMTRADA. Dva ciklusa liječenja mogu smanjiti aktivnost multiple skleroze (MS) do 6 godina.

Neki bolesnici, ukoliko imaju simptome ili znakove multiple skleroze nakon početna dva ciklusa, mogu primiti jedan ili dva dodatna ciklusa liječenja koji se sastoje od jedne infuzije na dan tijekom 3 dana. Ovi dodatni ciklusi liječenja mogu se primijeniti dvanaest ili više mjeseci nakon prethodnog liječenja.

Maksimalna dnevna doza je jedna infuzija.

Lijek LEMTRADA primat ćete u obliku infuzije u venu. Svaka infuzija trajat će približno 4 sata. Praćenje zbog mogućih nuspojava i redovite pretrage moraju se provoditi još 4 godine nakon posljednje infuzije.

Da biste bolje razumjeli trajanje učinaka liječenja i duljinu potrebnog razdoblja praćenja, pogledajte dijagram u nastavku.

Praćenje nakon liječenja lijekom LEMTRADA

Nakon što primite lijek LEMTRADA, morat ćete obavljati redovite pretrage kako bi se sve moguće nuspojave mogle pravodobno dijagnosticirati i liječiti. Te se pretrage moraju provoditi tijekom

4 godine nakon posljednje infuzije, a opisane su u dijelu 4. - najvažnije nuspojave.

Ako primite više lijeka LEMTRADA nego što ste trebali

U bolesnika koji su slučajno primili previše lijeka LEMTRADA u jednoj infuziji javile su se ozbiljne reakcije, poput glavobolje, osipa, niskog krvnog tlaka ili ubrzanih otkucaja srca. Doze veće od preporučenih mogu prouzročiti ozbiljnije ili dugotrajnije reakcije na infuziju (vidjeti dio 4.) ili jači utjecaj na imunološki sustav. Liječenje se sastoji od prekida primjene lijeka LEMTRADA i liječenja tih simptoma.

Propuštena doza lijeka LEMTRADA

Nije vjerojatno da ćete propustiti dozu budući da vam ju primjenjuje zdravstveni radnik. Usprkos tome, molimo imajte na umu da u slučaju propuštene doze, ne smijete ju primijeniti isti dan kao i planiranu dozu.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Najvažnije ozbiljne nuspojave su autoimune bolesti opisane u dijelu 2., koje obuhvaćaju sljedeće:

· Stečena hemofilija A (vrsta poremećaja krvarenja), (manje često – može se javiti u manje od 1 na 100 osoba): može se manifestirati kao spontano stvaranje modrica, krvarenja iz nosa, bolni ili otečeni zglobovi, druge vrste krvarenja ili krvarenje iz posjekotine kojem treba dulje nego obično da se zaustavi.

· ITP (poremećaj krvarenja) (često – može se javiti u manje od 1 na 10 osoba): može se manifestirati kao male, mjestimične crvene, ružičaste ili ljubičaste točkice na koži, lako stvaranje modrica; krvarenje iz posjekotine koje se teško zaustavlja; obilnije, dulje ili češće mjesečnice nego obično; krvarenje između mjesečnica; krvarenje iz desni ili nosa koje je novo ili treba dulje nego obično da se zaustavi; ili iskašljavanje krvi.

· Trombotična trombocitopenična purpura (TTP) (rijetko – može se javiti u manje od 1 na 1000 osoba): može se manifestirati u obliku potkožnih modrica ili modrica u ustima koje se mogu pojaviti kao okrugle, crvene točkice veličine vrška pribadače, a mogu je, ali ne moraju, pratiti neobjašnjiv izrazit umor, vrućica, smetenost, promjene u govoru, žutilo kože ili očiju (žutica), mala količina mokraće i mokraća tamne boje.

· poremećaji bubrega (rijetko – mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba): može se manifestirati kao krv u mokraći (mokraća može biti crvena ili boje čaja), ili kao oticanje nogu ili stopala. Moguće je, također, oštećenje pluća, što će rezultirati iskašljavanjem krvi.

Ako primijetite bilo koji od navedenih znakova ili simptoma poremećaja krvarenja ili bubrega, odmah nazovite svog liječnika kako biste mu prijavili simptome. Ako Vaš liječnik nije dostupan, morate odmah zatražiti liječničku pomoć.

· poremećaji štitnjače (vrlo često – mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba): može se manifestirati kao pojačano znojenje; neobjašnjivo smanjenje ili povećanje tjelesne težine; oticanje očiju; nervoza; ubrzani otkucaji srca; osjećaj hladnoće; pogoršanje umora; ili novonastali zatvor.

· poremećaji crvenih i bijelih krvnih stanica (manje često – mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba): dijagnosticiraju se na temelju krvnih pretraga

· sarkoidoza (manje često – može se javiti u manje od 1 na 100 osoba): simptomi mogu uključivati uporan i suh kašalj, nedostatak zraka, bol u prsištu, vrućicu, povećanje limfnih čvorova, gubitak tjelesne težine, kožne osipe i zamagljen vid.

· autoimuni encefalitis (manje često – može se javiti u manje od 1 na 100 osoba): može uključivati simptome kao što su promjene u ponašanju i/ili psihijatrijske promjene, gubitak kratkoročnog pamćenja ili napadaje. Simptomi mogu nalikovati relapsu MS-a.

Sve te ozbiljne nuspojave mogu se pojaviti i više godina nakon što primite lijek LEMTRADA. Ako primijetite bilo koji od navedenih znakova ili simptoma, odmah nazovite svog liječnika kako biste mu ih prijavili. Također ćete redovito morati obavljati pretrage krvi i mokraće kako bi se omogućilo pravodobno liječenje u slučaju pojave bilo kojega od navedenih stanja.

Sažetak pretraga koje ćete obavljati radi otkrivanja autoimunih bolesti:

Pretraga	Kada?	Koliko dugo?
Krvne pretrage	Prije početka liječenja i svakog mjeseca nakon liječenja	Do 4 godine nakon posljednje infuzije lijeka LEMTRADA

Nakon tog razdoblja, ako imate simptome ITP-a, stečene hemofilije A, TTP-a, poremećaja bubrega ili štitnjače, Vaš liječnik će provesti više pretraga. Morate nastaviti pratiti pojavu znakova i simptoma nuspojava nakon više od četiri godine, kao što je detaljno opisano u Vašem vodiču za bolesnika, te morate i dalje sa sobom nositi karticu za bolesnika.

Još jedna nuspojava je povećan rizik od infekcija (pogledajte u nastavku informacije o tome koliko često se u bolesnika javljaju infekcije). U većini su slučajeva blage, no mogu se razviti i ozbiljne infekcije.

Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite neki od sljedećih znakova infekcije

• temperaturu i/ili zimicu

• otečene žlijezde

Da bi smanjio rizik od određenih infekcija, liječnik će možda razmotriti da Vas cijepi protiv vodenih kozica i/ili primijeni druga cjepiva za koja smatra da su Vam potrebna (pogledajte dio

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na vanjskom pakiranju i naljepnici bočice iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u hladnjaku (2C-8C).

Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Zbog mogućeg rizika od mikrobiološkog onečišćenja, preporučuje se lijek upotrijebiti odmah nakon razrjeđivanja. Ako se ne upotrijebi odmah, trajanje i uvjeti čuvanja lijeka do uporabe odgovornost su korisnika. Razrijeđeni lijek ne bi se smio čuvati dulje od 8 sati na temperaturi od 2°C do 8°C, zaštićen od svjetlosti.

Što LEMTRADA sadrži Djelatna tvar je alemtuzumab.

Jedna bočica sadrži 12 mg alemtuzumaba u 1,2 ml.

Drugi sastojci su:

· natrijev hidrogenfosfat dihidrat (E339)

· dinatrijev edetat dihidrat

· kalijev klorid (E508)

· kalijev dihidrogenfosfat (E340)

· polisorbat 80 (E433)

· natrijev klorid

· voda za injekcije

Kako LEMTRADA izgleda i sadržaj pakiranja

LEMTRADA je bistar, bezbojan do blijedožut koncentrat za otopinu za infuziju (sterilni koncentrat), koji se nalazi u staklenoj bočici s čepom.

Jedno pakiranje sadrži 1 bočicu.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Sanofi Belgium

Leonardo Da Vincilaan 19 B-1831 Diegem

Belgija

Proizvođač

Genzyme Ireland Limited IDA Industrial Park

Old Kilmeaden Road Waterford

Irska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien/ Luxemburg/Luxembourg Sanofi Belgium

Tél/Tel: + 32 2 710 54 00

Bъlgariя

Swixx Biopharma EOOD Tel.: +359 (0) 2 4942 480

Česká republika Sanofi s.r.o.

Tel: +420 233086 111

Danmark Sanofi A/S

Tlf: +45 45 16 70 00

Deutschland Sanofi Belgium

Tel: +49 (0) 6102 3674 451

Eesti

Swixx Biopharma OÜ Tel. +372 640 10 30

Lietuva

Swixx Biopharma UAB Tel. +370 5 236 91 40

Magyarország SANOFI-AVENTIS Zrt Tel: +36 1 505 0050

Malta Sanofi S.r.l.

Tel: +39 02 39394275

Nederland Sanofi B.V.

Tel: +31 20 245 4000

Norge

sanofi-aventis Norge AS Tlf: + 47 67 10 71 00

Österreich

sanofi-aventis GmbH Tel: + 43 1 80 185 - 0

Ελλάδα

Sanofi-Aventis Μονοπρόσωπη AEBE Τηλ: +30 210 900 16 00

España

sanofi-aventis, S.A. Tel: +34 93 485 94 00

France

Sanofi Winthrop Industrie Tél: 0 800 222 555

Appel depuis l’étranger: +33 1 57 63 23 23

Hrvatska

Swixx Biopharma d.o.o. Tel: +385 1 2078 500

Ísland Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Ireland

sanofi-aventis Ltd. T/A SANOFI Tel: +353 (0) 1 403 56 00

Italia Sanofi S.r.l.

Tel: 800536389

Κύπρος

C.A. Papaellinas Ltd. Τηλ: +357 22 741741

Latvija

Swixx Biopharma SIA Tel: +371 6 616 47 50

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Polska

Sanofi Sp. z o.o.

Tel.: +48 22 280 00 00

Portugal

Sanofi – Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 21 35 89 400

România

Sanofi Romania SRL Tel: +40 (0) 21 317 31 36

Slovenija

Swixx Biopharma d.o.o. Tel: +386 1 235 51 00

Slovenská republika Swixx Biopharma s.r.o. Tel.: +421 2 208 33 600

Suomi/Finland Sanofi Oy

Puh/Tel: + 358 201 200 300

Sverige Sanofi AB

Tel: +46 (0)8 634 50 00

United Kingdom (Northern Ireland) sanofi-aventis Ireland Ltd. T/A SANOFI Tel: +44 (0) 800 035 2525

Kao pomoć u edukaciji bolesnika o mogućim nuspojavama i uputama o tome što treba napraviti u slučaju pojave određenih nuspojava, dostupni su sljedeći materijali za minimizaciju rizika:

1 Kartica s upozorenjima za bolesnika: Bolesnik je mora pokazati drugim zdravstvenim radnicima,

2 Vodič za bolesnika:

kako bi znali da taj bolesnik prima lijek LEMTRADA.

Za dodatne informacije o autoimunim reakcijama i

infekcijama te ostale informacije

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Informacije o minimizaciji rizika – autoimuna stanja

· Iznimno je važno da bolesnik razumije svoju obvezu da provodi periodične pretrage (tijekom 4 godine nakon posljednje infuzije), čak i ako nema simptoma i ako mu je multipla skleroza pod kontrolom.

· Zajedno s bolesnikom morate isplanirati i provoditi periodične kontrole.

· Ako se toga ne pridržavaju, bolesnicima je možda potrebno dodatno savjetovanje, kako bi se naglasili rizici propuštanja zakazanih kontrolnih pretraga.

· Morate kontrolirati nalaze njihovih pretraga i pažljivo pratiti moguću pojavu simptoma nuspojava.

· Zajedno s bolesnikom pregledajte Vodič za bolesnike koji se liječe lijekom LEMTRADA i Uputu o lijeku. Podsjetite bolesnika da pripazi na pojavu simptoma povezanih s autoimunim stanjima i da potraži liječničku pomoć u slučaju bilo kakvih pitanja.

Dostupni su i edukacijski materijali za zdravstvene radnike:

· Vodič o lijeku LEMTRADA za zdravstvene radnike

· Modul za obuku o lijeku LEMTRADA

· Kontrolni popis za liječnika koji propisuje lijek LEMTRADA

Za više informacija pročitajte sažetak opisa svojstava lijeka (dostupan na prethodno navedenoj internetskoj stranici Europske Agencije za lijekove).

Informacije o pripremi za primjenu lijeka LEMTRADA i praćenje bolesnika

· Bolesnici moraju primiti premedikaciju kortikosteroidima neposredno prije primjene infuzije lijeka LEMTRADA tijekom prva 3 dana svakog ciklusa liječenja. Može se razmotriti i premedikacija antihistaminicima i/ili antipireticima prije primjene lijeka LEMTRADA.

· Svi bolesnici moraju tijekom liječenja i 1 mjesec nakon njega uzimati peroralni lijek protiv herpesa. U kliničkim su ispitivanjima bolesnici dobivali aciklovir u dozi od 200 mg dvaput na dan ili ekvivalent.

· Treba provesti sve početne pretrage i probire, kako je opisano u dijelu 4. Sažetka opisa svojstava lijeka.

· Sadržaj bočice prije primjene treba vizualno pregledati kako bi se utvrdilo sadrži li čestice i je li promijenio boju. Nemojte primijeniti koncentrat ako sadrži čestice ili ako je promijenio boju.

NE TRESTI BOČICE PRIJE UPORABE.

· Primjenom aseptičke tehnike izvucite 1,2 ml lijeka LEMTRADA iz bočice i ubrizgajte ga u 100 ml otopine natrijevog klorida za infuziju od 9 mg/ml (0,9%) ili otopine glukoze za infuziju (5%). Nježno preokrenite infuzijsku vrećicu kako biste promiješali otopinu. Oprez je neophodan kako bi se osigurala sterilnost pripremljene otopine.

· Primijenite LEMTRADA otopinu za infuziju intravenskom infuzijom tijekom razdoblja od približno 4 sata.

· Drugi lijekovi ne smiju se miješati s LEMTRADA otopinom za infuziju niti istodobno primjenjivati istom intravenskom linijom.

· Zbog mogućeg rizika od mikrobiološkog onečišćenja, preporučuje se da lijek upotrijebite odmah nakon razrjeđivanja. Ako se ne upotrijebi odmah, trajanje i uvjeti čuvanja lijeka do

uporabe odgovornost su korisnika. Razrijeđeni lijek ne bi se smio čuvati dulje od 8 sati na temperaturi od 2°C do 8°C, zaštićen od svjetlosti.

· Treba se pridržavati postupaka za pravilno rukovanje i zbrinjavanje. Sve izljeve ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

· Nakon svake infuzije bolesnika treba promatrati tijekom 2 sata zbog moguće pojave reakcija na infuziju. Po potrebi se može uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje - vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka. Nastavite provoditi mjesečne pretrage za autoimune bolesti još 4 godine nakon posljednje infuzije. Za daljnje informacije pročitajte Vodič o lijeku LEMTRADA za zdravstvene radnike ili pročitajte sažetak opisa svojstava lijeka dostupan na prethodno navedenoj internetskoj stranici Europske agencije za lijekove.

Prilog IV.

Znanstveni zaključci i razlozi za izmjenu uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Znanstveni zaključci

Uzimajući u obzir PRAC-ovo izvješće o ocjeni završnog izvješća obveznog neintervencijskog ispitivanja sigurnosti primjene lijeka nakon davanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet (engl. post-authorisation safety study, PASS) za gore navedeni(e) lijek(ove), znanstveni zaključci CHMP-a su sljedeći:

Postojeća obveza provođenja neintervencijskog ispitivanja sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja u promet (PASS) kategorije 1: Kako bi se istražila incidencija mortaliteta u bolesnika liječenih lijekom Lemtrada u odnosu na relevantnu populaciju bolesnika, nositelj odobrenja će dostaviti rezultate ispitivanja sigurnosti primjene lijeka nakon stavljanja u promet koji uspoređuju lijek Lemtrada s odgovarajućom kontrolom.je sada ispunjena i može se ukloniti kao uvjet u Prilogu IID. Prilog IID ažurira se u skladu s tim. Potrebno je imati na umu da ova ocjena ne dovodi u pitanje konačan ishod zasebnog postupka EMEA/H/C/003718/PSR/S/0050 koji je u tijeku, a odnosi se na ispitivanje primjene lijeka (engl. drug utilisation study, DUS) u sklopu PASS-a.

CHMP je suglasan sa znanstvenim zaključcima koje je donio PRAC.

Razlozi za izmjenu uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Na temelju znanstvenih zaključaka o rezultatima ispitivanja za gore navedeni(e) lijek(ove), CHMP smatra da je omjer koristi i rizika navedenog(ih) lijeka(ova) nepromijenjen, uz predložene izmjene informacija o lijeku.

CHMP smatra da je potrebno izmijeniti uvjete odobrenja za stavljanje gore navedenog(ih) lijeka(ova) u promet.