Kvetiapin PharmaS 200 mg filmom obložene tablete

Kvetiapin PharmaS je indiciran za:  liječenje shizofrenije

 liječenje bipolarnog poremećaja:

 za liječenje umjerenih do teških maničnih epizoda u bipolarnom poremećaju  za liječenje velikih depresivnih epizoda u bipolarnom poremećaju

 za sprječavanje ponovne pojave maničnih ili depresivnih epizoda u bolesnika s bipolarnim poremećajem, koji su prethodno odgovorili na liječenje kvetiapinom

1

60492649815830

Za svaku indikaciju postoji drugačiji raspored doziranja. Stoga se mora osigurati da bolesnici dobiju jasnu informaciju o prikladnom doziranju za njihovo stanje.

Kvetiapin PharmaS se uzima s hranom ili bez nje.

Odrasli

Za liječenje shizofrenije

Za liječenje shizofrenije Kvetiapin PharmaS je potrebno uzimati dva puta dnevno. Ukupna dnevna doza za prva četiri dana liječenja iznosi 50 mg (prvi dan), 100 mg (drugi dan), 200 mg (treći dan) i 300 mg (četvrti dan).

Od četvrtoga dana nadalje, dozu je potrebno titrirati do uobičajene učinkovite doze od 300 do 450 mg dnevno. Ovisno o kliničkom odgovoru i podnošljivosti kod pojedinog bolesnika, doza se može prilagoditi u rasponu od 150 do 750 mg dnevno.

Za liječenje umjerenih do teških maničnih epizoda u bipolarnom poremećaju

Za liječenje maničnih epizoda povezanih s bipolarnim poremećajem, Kvetiapin PharmaS je potrebno uzimati dva puta dnevno. Ukupna dnevna doza za prva četiri dana terapije iznosi kako slijedi: 100 mg (prvi dan), 200 mg (drugi dan), 300 mg (treći dan) i 400 mg (četvrti dan). Daljnje prilagodbe doze do 800 mg dnevno do 6. dana potrebno je provesti uz povećanja ne veća od 200 mg dnevno.

Doza se može prilagoĎavati ovisno o kliničkom odgovoru na liječenje i podnošljivosti lijeka kod pojedinog bolesnika i to u rasponu od 200 do 800 mg dnevno. Uobičajena učinkovita doza se kreće u rasponu od 400 do 800 mg dnevno.

Za liječenje velikih depresivnih epizoda u bipolarnom poremećaju

Kvetiapin PharmaS je potrebno uzimati jednom dnevno prije spavanja. Ukupna dnevna doza za prva četiri dana liječenja iznosi kako slijedi: 50 mg (prvi dan), 100 mg (drugi dan), 200 mg (treći dan) i 300 mg (četvrti dan). Preporučena dnevna doza je 300 mg. Tijekom kliničkih ispitivanja nije zabilježena dodatna korist u skupini koja je primala dozu od 600 mg u odnosu na skupinu koja je primala dozu od 300 mg (vidjeti dio 5.1.). Pojedini bolesnici mogu imati koristi od primjene doze od 600 mg. Doze veće od 300 mg mora propisati liječnik s iskustvom u liječenju bipolarnih poremećaja. Klinička ispitivanja su ukazala da se kod pojedinih bolesnika, u slučaju zabrinutosti oko podnošljivosti lijeka, može razmotriti smanjenje doze na minimum od 200 mg.

Za sprječavanje ponovne pojave epizoda bolesti u bipolarnom poremećaju

Za sprječavanje ponovne pojave maničnih, mješovitih ili depresivnih epizoda u bipolarnom poremećaju, u bolesnika koji su odgovorili na kvetiapin u akutnom liječenju bipolarnog poremećaja, potrebno je nastaviti liječenje s uzimanjem jednake doze. Doza se može prilagoditi u rasponu od 300 mg do 800 mg na dan, primijenjeno dva puta dnevno, ovisno o kliničkom odgovoru i podnošljivosti pojedinog bolesnika. Važno je koristiti najnižu učinkovitu dozu lijeka u terapiji održavanja.

Starije osobe

Kao i u slučaju ostalih antipsihotika, starijim bolesnicima Kvetiapin PharmaS se mora davati s oprezom, naročito tijekom početnog razdoblja doziranja. Brzina titriranja doze možda će trebati biti sporija, a dnevna terapijska doza niža od one koja se primjenjuje u mlaĎih bolesnika, ovisno o kliničkom odgovoru i podnošljivosti pojedinog bolesnika. Srednja vrijednost plazmatskog klirensa kvetiapina u starijih bolesnika smanjena je za 30-50% u usporedbi s mlaĎim bolesnicima. Djelotvornost i sigurnost nije procijenjena u bolesnika starijih od 65 godina koji pate od depresivnih epizoda u okviru bipolarnog poremećaja.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primjena kvetiapina u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina zbog nedostatka podataka koji bi poduprli primjenu u toj dobnoj skupini. Dostupni podaci iz placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja prikazani su u dijelovima 4.4., 4.8., 5.1. i 5.2.

2

60492649815830

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s oštećenom funkcijom bubrega nije potrebna prilagodba doze.

Oštećenje funkcije jetre

Kvetiapin se opsežno metabolizira u jetri te se stoga Kvetiapin PharmaS mora s oprezom davati bolesnicima s poznatim oštećenjem funkcije jetre, naročito tijekom početnog razdoblja doziranja. U bolesnika s poznatim oštećenjem funkcije jetre, liječenje se mora započeti dozom od 25 mg dnevno. Dozu je potom potrebno svakoga dana povećavati za po 25 do 50 mg dnevno do postizanja učinkovite doze, ovisno o kliničkom odgovoru i podnošljivosti pojedinog bolesnika.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Kontraindicirana je istodobna primjena s inhibitorima citokroma P450 3A4, kao što su inhibitori HIV-proteaze, azolni antimikotici, eritromicin, klaritromicin i nefazodon (vidjeti i dio 4.5.).

Budući da Kvetiapin PharmaS ima nekoliko indikacija, sigurnosni profil lijeka potrebno je razmotriti uzimajući u obzir dijagnozu pojedinog bolesnika i dozu koja se primjenjuje.

Pedijatrijska populacija

Ne preporučuje se primjena kvetiapina u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina zbog nedostatka podataka koji bi poduprli primjenu u toj dobnoj skupini. Klinička ispitivanja s kvetiapinom su dodatno pokazala, uz poznati sigurnosni profil lijeka u odraslih (vidjeti dio 4.8.), da se odreĎeni štetni dogaĎaji pojavljuju s većom učestalošću u djece i adolescenata nego u odraslih (povećani apetit, porast serumskog prolaktina, povraćanje, rinitis i sinkopa) ili mogu imati drugačije implikacije u djece i adolescenata (ekstrapiramidni simptomi i razdražljivost), a zabilježen je i jedan koji prethodno nije primijećen u ispitivanjima u odraslih (povišenje krvnog tlaka). Primijećene su i promjene u vrijednostima dobivenim testovima funkcije štitne žlijezde u djece i adolescenata.

Nadalje, sigurnost dugotrajnog liječenja kvetiapinom i njegov utjecaj na rast i razvoj nisu ispitivani dulje od 26 tjedana. Učinak dugotrajnog liječenja na kognitivni i bihevioralni razvoj nije poznat.

U placebo kontroliranim kliničkim ispitivanjima, u kojima su sudjelovala djeca i adolescenti, kvetiapin je bio povezan s povećanom incidencijom ekstrapiramidalnih simptoma u usporedbi s placebom u bolesnika liječenih zbog shizofrenije, bipolarne manije i bipolarne depresije (vidjeti dio 4.8.).

Suicid/suicidalne misli ili kliničko pogoršanje

Depresija u bipolarnom poremećaju je povezana s povećanim rizikom od pojave suicidalnih misli, samoozljeĎivanja i suicida (dogaĎaja povezanih sa suicidom). Rizik je prisutan sve dok se ne postigne značajna remisija. Obzirom da se poboljšanje ne mora javiti tijekom prvih nekoliko tjedana liječenja ili duže, bolesnike se mora pomno nadzirati sve dok ne doĎe do takvog poboljšanja. Općenito, kliničko iskustvo je pokazalo da se rizik od suicida može povećati u ranim fazama oporavka.

Dodatno, liječnik mora razmotriti mogući rizik od dogaĎaja povezanih sa suicidom nakon naglog prekida liječenja kvetiapinom, zbog poznatih faktora rizika bolesti koja se liječi.

Druga psihijatrijska stanja za koja se propisuje kvetiapin mogu takoĎer biti povezana s povećanim rizikom od dogaĎaja povezanih sa suicidom. Dodatno, ova stanja mogu biti komorbiditet uz velike depresivne epizode. Pri liječenju bolesnika s drugim psihijatrijskim poremećajima moraju se, stoga, poduzeti iste mjere opreza kao kod liječenja bolesnika s velikim depresivnim epizodama.

Poznato je da su bolesnici s anamnezom dogaĎaja povezanih sa suicidom, ili oni koji prije početka liječenja pokazuju značajni stupanj suicidalnih misli izloženi većem riziku od suicidalnih misli ili

3

60492649815830

pokušaja suicida te ih se mora pomno nadzirati tijekom liječenja. Meta-analiza placebom kontroliranih kliničkih ispitivanja antidepresiva u odraslih bolesnika sa psihijatrijskim poremećajima je pokazala povećani rizik od suicidalnog ponašanja pri uzimanju antidepresiva u usporedbi s placebom u bolesnika mlaĎih od 25 godina.

Bolesnici, naročito oni izloženi visokom riziku, moraju se uz terapiju lijekovima pomno nadzirati, naročito u ranom liječenju i nakon promjena doze. Bolesnike (i njihove skrbnike) se mora upozoriti da je potrebno pratiti bilo kakvo kliničko pogoršanje, suicidalno ponašanje ili misli i neobične promjene ponašanja te da odmah potraže liječnički savjet ako su ovi simptomi prisutni.

U kratkoročnim placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima bolesnika s velikim depresivnim epizodama u bipolarnom poremećaju primijećen je povećani rizik od dogaĎaja povezanih sa suicidom u mlaĎih odraslih bolesnika (mlaĎi od 25 godina) koji su uzimali kvetiapin u usporedbi s onima liječenim placebom (3,0% u odnosu na 0%). Retrospektivno ispitivanje kvetiapina na populaciji, za liječenje bolesnika s velikim depresivnim poremećajem, pokazalo je povećani rizik od samoozljeĎivanja i suicida u bolesnika starosti izmeĎu 25 i 64 godine bez samoozljeĎivanja u povijesti tijekom uporabe kvetiapina s drugim antidepresivima.

Metabolički rizik

S obzirom na rizik od pogoršanja metaboličkog profila primijećenog u kliničkim ispitivanjima, koje uključuje promjene tjelesne težine, glukoze u krvi (vidjeti odlomak o hiperglikemiji) i lipida, potrebno je ocijeniti metaboličke parametre bolesnika pri uvoĎenju liječenja, a promjene tih parametara treba redovito kontrolirati tijekom liječenja. Pogoršanje navedenih parametara treba zbrinjavati sukladno kliničkoj praksi (vidjeti i dio 4.8.).

Ekstrapiramidni simptomi

U placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima odraslih bolesnika, kvetiapin je povezan s povećanom incidencijom ekstrapiramidnih simptoma (EPS) u usporedbi s placebom u bolesnika liječenih od velikih depresivnih epizoda u bipolarnom poremećaju (vidjeti dijelove 4.8. i 5.1.).

Primjena kvetiapina je povezana s razvojem akatizije, koju karakterizira nemir uz subjektivni osjećaj neugode ili uznemirenosti i potreba za kretanjem koje često prati nemogućnost mirnog sjedenja ili stajanja. Ovo će se najvjerojatnije pojaviti u prvih nekoliko tjedana liječenja. U bolesnika kod kojih se pojave ovi simptomi, povećanje doze može biti štetno.

Tardivna diskinezija

Pojave li se znakovi i simptomi tardivne diskinezije, mora se razmotriti smanjenje doze ili prekid uzimanja kvetiapina. Simptomi tardivne diskinezije mogu se pogoršati ili čak pojaviti nakon prestanka terapije (vidjeti dio 4.8.).

Somnolencija i omaglica

Liječenje kvetiapinom je povezano sa somnolencijom i sličnim simptomima, kao što je sedacija (vidjeti dio 4.8.). U kliničkim studijama u kojima je kvetiapin primjenjivan za liječenje bolesnika koji boluju od bipolarne depresije, ovi simptomi su obično nastupili unutar prva tri dana liječenja i pretežno su bili blagog do umjerenog intenziteta. Bolesnicima koji osjete somnolenciju jačeg intenziteta može biti potreban češći nadzor tijekom minimalno 2 tjedna od nastupa somnolencije ili dok se simptomi ne poboljšaju. Kod takvih bolesnika će možda biti potrebno razmotriti prekid liječenja.

Ortostatska hipotenzija

Liječenje kvetiapinom je povezano s ortostatskom hipotenzijom i, posljedično, omaglicom (vidjeti dio 4.8.) koja se, poput somnolencije, obično pojavljuje tijekom početnog razdoblja titracije doze. Ovo može povećati učestalost pojave ozljeda uslijed nezgoda (padovi), osobito kod starije populacije. Stoga se bolesnicima mora savjetovati oprez dok ne budu upoznati s mogućim učincima lijeka.

4

60492649815830

Kvetiapin se mora davati s oprezom bolesnicima za koje je poznato da imaju kardiovaskularne bolesti, cerebrovaskularne bolesti ili ostala stanja koja predisponiraju hipotenziji.

Ako doĎe do ortostatske hipotenzije, potrebno je razmotriti smanjenje doze ili postupnije titriranje doze, osobito u bolesnika s podležećom kardiovaskularnom bolešću.

Sindrom apneje u snu

Sindrom apneje u snu prijavljen je u bolesnika koji uzimaju kvetiapin. U bolesnika koji istodobno uzimaju depresore središnjeg živčanog sustava i koji imaju povijest ili su pod rizikom od apneje u snu, poput osoba s prekomjernom tjelesnom težinom/gojaznih osoba ili muškaraca, kvetiapin se treba uzimati s oprezom.

Napadaji

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima nije uočena razlika u incidenciji napadaja izmeĎu bolesnika koji su uzimali kvetiapin i onih koji su primali placebo. Nema dostupnih podataka o incidenciji napadaja kod bolesnika s anamnezom takvih poremećaja. Kao i kad je riječ o ostalim antipsihoticima, preporučuje se oprez u liječenju bolesnika s anamnezom napadaja (vidjeti dio 4.8.).

Neuroleptički maligni sindrom

Neuroleptički maligni sindrom povezan je s uzimanjem antipsihotika, uključujući kvetiapin (vidjeti dio 4.8.). Klinički znaci obuhvaćaju: hipertermiju, promijenjen mentalni status, ukočenost mišića, nestabilnost autonomnog sustava i povišenu kreatin-fosfokinazu. Pri pojavi tih znakova mora se prekinuti liječenje kvetiapinom i primijeniti odgovarajuće medicinsko liječenje.

Serotoninski sindrom

Istodobna primjena lijeka Kvetiapin PharmaS i drugih serotoninergičkih lijekova, kao što su

inhibitori MAO, selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (engl. selective serotonin re-uptake inhibitors, SSRI), inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (engl. serotonin norepinephrine re-uptake inhibitors, SNRI) ili triciklički antidepresivi, može dovesti do razvoja serotoninskog sindroma, stanja koje može biti opasno po život (vidjeti dio 4.5).

Ako je istodobna primjena s drugim serotoninergičkim lijekovima klinički opravdana, savjetuje se pažljivo praćenje bolesnika, osobito tijekom uvoĎenja liječenja ili povećanja doze. Simptomi serotoninskog sindroma mogu uključivati promjene mentalnog stanja, nestabilnost autonomnog sustava, neuromuskularne poremećaje i/ili gastrointestinalne simptome.

Ako se sumnja na serotoninski sindrom, potrebno je razmotriti smanjenje doze ili prekid liječenja, ovisno o težini simptoma.

Teška neutropenija i agranulocitoza

U kliničkim ispitivanjima prijavljena je teška neutropenija (broj neutrofila <0,5 x 109/L). U većini se slučajeva teška neutropenija javljala unutar nekoliko mjeseci od početka liječenja kvetiapinom. Nije bilo vidljive povezanosti s primijenjenom dozom kvetiapina.

Tijekom primjene nakon stavljanja lijeka u promet, neki slučajevi su bili fatalni.

Mogući faktori rizika za pojavu neutropenije su postojeći niži broj bijelih krvnih stanica (leukocita), kao i neutropenija uzrokovana lijekovima u anamnezi bolesnika. Ipak, bilo je slučajeva pojave kod bolesnika bez prethodno postojećih faktora rizika. Primjenu kvetiapina mora se prekinuti kod bolesnika s brojem neutrofila <1,0 x 109/L. Bolesnike se mora promatrati kako bi se uočili znakovi i simptomi infekcije, te kontrolirati broj neutrofila (dok ne premaše broj od 1,5 x 109/L) (vidjeti dio 5.1.).

Na neutropeniju je potrebno posumnjati u bolesnika koji imaju infekciju ili vrućicu, osobito u odsutnosti očitih predisponirajućih faktora, te ju je potrebno liječiti kako je klinički prikladno.

Bolesnicima treba savjetovati da odmah prijave pojavu znakova/simptoma koji odgovaraju agranulocitozi ili infekciji (npr. vrućicu, slabost, letargiju ili grlobolju) u bilo kojem trenutku tijekom

5

60492649815830

terapije kvetiapinom. U tih bolesnika treba odmah provjeriti broj bijelih krvnih stanica i apsolutan broj neutrofila, osobito ako ne postoje predisponirajući faktori.

Antikolinergički (muskarinski) učinci

Norkvetiapin, aktivni metabolit kvetiapina, ima umjeren do jak afinitet za nekoliko podvrsta muskarinskih receptora. To doprinosi razvoju nuspojava koje su posljedica antikolinergičkih učinaka kada se kvetiapin uzima u preporučenim dozama, kada se uzima istodobno s drugim lijekovima koji imaju antikolinergičke učinke i u slučaju predoziranja. Kvetiapin treba uzimati s oprezom u bolesnika koji istodobno uzimaju lijekove s antikolinergičkim (muskarinskim) učincima. Kvetiapin treba primjenjivati s oprezom u bolesnika s trenutnom dijagnozom ili prijašnjom poviješću bolesti zadržavanja urina, klinički značajne hipertrofije prostate, opstrukcije crijeva ili povezanih stanja, povećanog intraokularnog tlaka ili glaukoma uskog kuta (vidjeti dijelove 4.5., 4.8., 5.1. i 4.9.).

Interakcije Vidjeti i dio 4.5.

Istodobna primjena kvetiapina sa snažnim induktorima jetrenih enzima, kao što su karbamazepin ili fenitoin, znatno smanjuje koncentraciju kvetiapina u plazmi, što može utjecati na djelotvornost liječenja kvetiapinom. Kod bolesnika koji se već liječe induktorima jetrenih enzima, liječenje kvetiapinom smije se započeti samo u slučaju kada liječnik smatra da prednosti kvetiapina premašuju rizike prekida terapije induktorom jetrenih enzima. Važno je da se bilo kakva promjena u doziranju induktora provodi postupno, te ako je neophodno, zamjeni s ne-iduktorom (npr. natrijev valproat).

Tjelesna težina

Povećanje tjelesne težine je bilo prijavljeno kod bolesnika koji su liječeni kvetiapinom, i mora se nadzirati i zbrinjavati kako je klinički prikladno, u skladu sa smjernicama za primjenu antipsihotika (vidjeti dijelove 4.8. i 5.1.).

Hiperglikemija

Hiperglikemija i/ili razvoj ili egzacerbacija dijabetesa povremeno udruženog sa ketoacidozom ili komom zabilježeni su rijetko, uključujući i neke smrtne slučajeve (vidjeti dio 4.8.). U nekim slučajevima prijavljeno je prethodno povećanje tjelesne težine, što može biti predisponirajući faktor. Preporuča se odgovarajuće kliničko praćenje, u skladu sa smjernicama za primjenu antipsihotika. Bolesnike liječene bilo kojim antipsihotikom, uključujući kvetiapin, mora se promatrati kako bi se uočili znakovi i simptomi hiperglikemije (kao što su polidipsija, poliurija, polifagija i slabost), a bolesnike sa šećernom bolesti ili s rizičnim faktorima za šećernu bolest mora se redovito pratiti zbog pogoršanja kontrole glukoze. Tjelesna težina mora se redovito kontrolirati.

Lipidi

U kliničkim ispitivanjima s kvetiapinom primijećen je porast razine triglicerida, LDL-a i ukupnog kolesterola, te smanjenje razine HDL-kolesterola (vidjeti dio 4.8.). Promjene u razini lipida potrebno je liječiti u skladu s kliničkom praksom.

QT prolongacija

U kliničkim ispitivanjima kao i tijekom terapijske primjene lijeka sukladno napucima koji se nalaze u Sažetku opisa svojstava lijeka, liječenje kvetiapinom nije dovedeno u vezu s trajnim produženjem apsolutnog QT intervala. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeno je produljenje QT intervala tijekom primjene kvetiapina u terapijskim dozama (vidjeti dio 4.8.) i prilikom predoziranja (vidjeti dio 4.9.). Kao i prilikom primjene drugih antipsihotika, nužan je oprez pri propisivanju kvetiapina u bolesnika s kardiovaskularnim bolestima ili bolesnika u čijoj obiteljskoj anamnezi postoji podatak o produljenju QT intervala. TakoĎer je nužan oprez pri propisivanju kvetiapina s lijekovima za koje je poznato da produžuju QT interval te pri istodobnoj primjeni neuroleptika, naročito u starijih, u bolesnika: s kongenitalnim sindromom produljenog QT intervala, kongestivnim srčanim zatajenjem, hipertrofijom srca, hipokalijemijom ili hipomagnezijemijom (vidjeti dio 4.5.).

6

60492649815830

Kardiomiopatija i miokarditis

U kliničkim ispitivanjima i u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su kardiomiopatija i miokarditis (vidjeti dio 4.8). U bolesnika u kojih se sumnja na kardiomiopatiju ili miokarditis treba razmotriti prekid liječenja kvetiapinom.

Reakcije ustezanja

Akutni simptomi ustezanja koji uključuju nesanicu, mučninu, glavobolju, proljev, povraćanje, omaglicu i razdražljivost, opisani su nakon naglog prekida uzimanja kvetiapina. Preporuča se postupno prekidanje uzimanja lijeka tijekom perioda od najmanje jednog do dva tjedna (vidjeti dio 4.8.).

Stariji bolesnici s psihozom povezanom s demencijom

Kvetiapin nije odobren za liječenje psihoze povezane s demencijom.

Približno trostruko povećanje rizika od nastanka cerebrovaskularnih štetnih dogaĎaja zabilježeno je u placebom kontroliranim randomiziranim ispitivanjima u populaciji oboljeloj od demencije, uz neke atipične antipsihotike.

Mehanizam ovog povećanog rizika nije poznat. Povećanje rizika ne može se isključiti za druge antipsihotike ili druge populacije bolesnika. Kvetiapin se mora s oprezom primjenjivati u bolesnika s rizičnim faktorima za moždani udar.

U meta-analizi atipičnih antipsihotika, zabilježen je povećan rizik od smrti kod starijih bolesnika oboljelih od psihoze povezane s demencijom u usporedbi s kontrolnom skupinom koja je uzimala placebo. U dva desetotjedna ispitivanja s kvetiapinom, u kojem je placebo korišten kao kontrola, u istoj populaciji bolesnika (n=710; prosječna starost: 83 godine, raspon: 56-99 godina), incidencija smrtnih ishoda u skupini bolesnika koji su uzimali kvetiapin iznosila je 5,5% u usporedbi s 3,2% u skupini koja je primala placebo. U ovim ispitivanjima bolesnici su umrli od različitih uzroka koji su bili u skladu s očekivanjima za tu populaciju.

Stariji bolesnici sa Parkinsonovom bolešću (PB)/parkinsonizmom

Retrospektivno ispitivanje kvetiapina na populaciji, za liječenje bolesnika s velikim depresivnim poremećajem, pokazalo je povećani rizik od smrti tijekom uporabe kvetiapina u bolesnika starih >65 godina. Povezanost nije ustanovljena kad su bolesnici sa PB uklonjeni iz analize. Potreban je povećan oprez ako je kvetiapin propisan starijim bolesnicima sa PB.

Disfagija

Disfalgija (vidjeti dio 4.8.) je zabilježena tijekom liječenja kvetiapinom. Kvetiapin se mora s oprezom primjenjivati u bolesnika kod kojih postoji rizik za razvoj aspiracijske upale pluća.

Konstipacija i opstrukcija crijeva

Konstipacija predstavlja faktor rizika za opstrukciju crijeva. Konstipacija i opstrukcija crijeva prijavljene su kod primjene kvetiapina (vidjeti dio 4.8.). To uključuje i prijave smrtnih slučajeva u bolesnika izloženih povećanom riziku za opstrukciju crijeva, uključujući one koji istodobno primaju više lijekova koji smanjuju pokretljivost crijeva i/ili one koji možda ne prijavljuju simptome konstipacije. Bolesnike s opstrukcijom crijeva/ileusom treba zbrinjavati pomnim nadziranjem i hitnim liječenjem.

Venska tromboembolija (VTE)

Tijekom primjene antipsihotika zabilježeni su slučajevi venske tromboembolije (VTE). Kod bolesnika koji se liječe antipsihoticima često je prisutan stečeni faktor rizika za nastanak VTE. Stoga se moraju prepoznati svi mogući faktori rizika za nastanak VTE prije i tijekom liječenja kvetiapinom te poduzeti preventivne mjere.

Pankreatitis

Pankreatitis je bio prijavljen u kliničkim ispitivanjima te nakon stavljanja lijeka u promet. U prijavama nakon stavljanja lijeka u promet, iako nisu svi slučajevi bili povezani s faktorima rizika, mnogi

7

60492649815830

bolesnici su imali faktore za koje se zna da su povezani s pankreatitisom, kao što su povišeni trigliceridi (vidjeti dio 4.4.), žučni kamenci, i konzumacija alkohola.

Dodatne informacije

Ograničeni su podaci o primjeni kvetiapina u kombinaciji s divalproeksom ili litijem u liječenju akutnih umjerenih do teških maničnih epizoda. Ipak, kombinirana primjena se dobro podnosila (vidjeti dijelove 4.8. i 5.1.). Podaci su pokazali aditivni učinak kombinacije u trećem tjednu liječenja.

Laktoza

Kvetiapin PharmaS tablete sadrže laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Pogrešna uporaba i zlouporaba lijeka

Prijavljeni su slučajevi pogrešne uporabe i zlouporabe lijeka. Potreban je oprez kod propisivanja kvetiapina bolesnicima s anamnezom zlouporabe alkohola ili lijekova.

Budući da kvetiapin prvenstveno djeluje na središnji živčani sustav, kvetiapin se mora s oprezom uzimati u kombinaciji s ostalim lijekovima koji djeluju na središnji živčani sustav, kao i s alkoholom.

Kvetiapin se mora primjenjivati s oprezom u kombinaciji sa serotoninergičkim lijekovima, kao što su inhibitori MAO, selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina (SSRI), inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI) ili triciklički antidepresivi, jer postoji povećan rizik od razvoja serotoninskog sindroma, stanja koje može biti opasno po život (vidjeti dio 4.4).

Potreban je oprez kod liječenja bolesnika koji uzimaju druge lijekove koji imaju antikolinergičke (muskarinske) učinke (vidjeti dio 4.4.).

Citokrom P450 (CYP) 3A4 je enzim koji je prvenstveno odgovoran za metabolizam kvetiapina posredovan citokromom P450. U ispitivanju interakcija, provedenom na skupini zdravih dobrovoljaca, istodobna primjena kvetiapina (u dozi od 25 mg) s ketokonazolom, inhibitorom CYP3A4, uzrokovala je peterostruko do osmerostruko povećanje površine ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC; od engl. Area Under Curve). Na osnovi toga, kontraindicirana je istodobna uporaba kvetiapina s CYP3A4 inhibitorima.

TakoĎer se ne preporuča konzumiranje soka od grejpa tijekom liječenja kvetiapinom.

U ispitivanju na bolesnicima s ciljem procjene farmakokinetike kvetiapina, primijenjenog u višekratnim dozama prije i za trajanja liječenja karbamazepinom (poznatim induktorom jetrenih enzima), istodobna primjena karbamazepina značajno je povećala klirens kvetiapina. Ovo povećanje klirensa smanjilo je sustavnu izloženost kvetiapinu (odreĎenu AUC-om) na prosječno 13% izloženosti tijekom primjene kvetiapina u monoterapiji, premda je kod nekih bolesnika ovaj učinak bio još izraženiji. Kao posljedica te interakcije, moguća je pojava snižene koncentracije kvetiapina u plazmi što može utjecati na djelotvornost liječenja kvetiapinom.

Istodobnim uzimanjem kvetiapina i fenitoina (drugog induktora mikrosomskih enzima) značajno se povećao klirens kvetiapina za približno 450%.

U bolesnika koji uzimaju induktore jetrenih enzima, liječenje kvetiapinom smije se započeti samo ako liječnik smatra da korist od primjene kvetiapina premašuje rizike od prekida liječenja induktorom

8

60492649815830

jetrenih enzima. Važno je da se bilo kakva promjena u doziranju induktora provodi postupno, te ako je neophodno, zamijeni s lijekom koji nije induktor (npr. natrijev valproat) (vidjeti dio 4.4.).

Farmakokinetika kvetiapina nije se znatnije promijenila kad se uzimao istodobno s antidepresivom imipraminom (poznati inhibitor CYP2D6) ili fluoksetinom (poznati inhibitor CYP3A4 i CYP2D6).

Farmakokinetika kvetiapina nije se znatnije promijenila kad se uzimao istodobno s antipsihoticima risperidonom ili haloperidolom. Istodobna uporaba kvetiapina i tioridazina povećala je, meĎutim, klirens kvetiapina za približno 70%.

Farmakokinetika kvetiapina nije se promijenila nakon istodobne primjene s cimetidinom.

Farmakokinetika litija nije se promijenila kad se davao istodobno s kvetiapinom.

U šestotjednom randomiziranom ispitivanju u kojem se usporeĎivala primjena litija i lijeka kvetiapin tableta s produljenim oslobaĎanjem naspram placeba i lijeka kvetiapin tableta s produljenim oslobaĎanjem u odraslih bolesnika s akutnom manijom, opažena je veća incidencija ekstrapiramidnih dogaĎaja (osobito tremora), somnolencije i povećanja tjelesne težine u skupini kojoj je dodavan litij u odnosu na skupinu kojoj je dodavan placebo (vidjeti dio 5.1.).

Farmakokinetika natrijeva valproata i kvetiapina nije se izmijenila u klinički značajnome opsegu kad su se istodobno primjenjivali. Retrospektivna studija kod djece i adolescenata koji su primali valproat, kvetiapin ili oba lijeka, pokazala je veću incidenciju leukopenije i neutropenije u skupini koja je primala kombinaciju tih lijekova u odnosu na monoterapijske skupine.

Nisu provedena formalna ispitivanja interakcija s često korištenim kardiovaskularnim lijekovima.

Oprez je nužan kada se kvetiapin primjenjuje istodobno s lijekovima za koje je poznato da uzrokuju neravnotežu elektrolita ili produljenje QT intervala.

Prijavljeni su lažno pozitivni rezultati u enzimskim imunotestovima na metadon i tricikličke antidepresive kod bolesnika koji su uzimali kvetiapin. Preporučuje se potvrda upitnih rezultata probirnih imunotestova prikladnom kromatografskom tehnikom.

Trudnoća

Prvo tromjesječje

Umjerena količina objavljenih podataka o izloženim trudnoćama (tj. izmeĎu 300 i 1000 ishoda trudnoće), uključujući pojedinačne prijave i neka opservacijska ispitivanja, ne ukazuju na povećan rizik od malformacija uzrokovanih liječenjem. MeĎutim, na temelju svih dostupnih podataka ne može se donijeti konačan zaključak. Istraživanja na životinjama ukazala su na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3.). Stoga se kvetiapin u trudnoći smije primjenjivati samo ako koristi liječenja opravdavaju moguće rizike.

Treće tromjesečje

Kod novoroĎenčadi izložene antipsihoticima (uključujući i kvetiapin) tijekom trećeg trimestra trudnoće postoji rizik od nuspojava, uključujući ekstrapiramidne i/ili simptome ustezanja, koji mogu varirati u težini i trajanju nakon poroda. Prijavljeni su agitacija, hipertonija, hipotonija, tremor, somnolencija, respiratorni distres ili poremećaj hranjenja. Stoga se novoroĎenčad mora pomno nadzirati.

Dojenje

Na temelju vrlo ograničenih podataka iz objavljenih izvješća o izlučivanju kvetiapina u majčino mlijeko, čini se da je izlučivanje kvetiapina nakon primjene terapijskih doza nedosljedno. Zbog

9

60492649815830

nedostatka robusnih podataka, odluku o tome hoće li se prekinuti dojenje ili terapija kvetiapinom treba donijeti uzimajući u obzir koristi dojenja za dijete i koristi liječenja za ženu.

Plodnost

Učinci kvetiapina na plodnost ljudi nisu ocijenjeni. U štakora su primijećeni učinci povezani s povećanim razinama prolaktina, ali oni nemaju izravnog značaja za ljude (vidjeti dio 5.3.).

Obzirom na primami učinak kvetiapina na središnji živčani sustav, kvetiapin može ometati aktivnosti koje zahtijevaju mentalnu pozornost. Stoga se bolesnicima ne savjetuje upravljanje vozilima ili rad sa strojevima, prije nego što se ustanovi individualna podložnost lijeku.

Najčešće zabilježene nuspojave koje izaziva kvetiapin (≥ 10%) su: somnolencija, omaglica, glavobolja, suha usta, simptomi ustezanja (prekida primjene lijeka), porast razine triglicerida u serumu, porast razine ukupnog kolesterola (pretežno LDL kolesterola), smanjenje razine HDL kolesterola, povećanje tjelesne težine, smanjenje razine hemoglobina i ekstrapiramidni simptomi.

Incidencija nuspojava, povezanih s liječenjem kvetiapinom, navedena je u sljedećoj tablici (Tablica 1) u obliku koji je preporučila radna skupina Council for International Organizations of Medical Sciences (CIOMS III Working Group) godine 1995.

Tablica 1 Nuspojave povezane s liječenjem kvetiapinom

Učestalost nuspojava klasificirana je na slijedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i <1/10), manje često (≥ 1/1000 i <1/100 ), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) , vrlo rijetko (<1/ 10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

3581401657334 3 Organski sustav Vrlo često Često Manje često Rijetko Vrlo rijetko Nepoznato Poremećaji krvi i limfnog sustava smanjena razina hemoglobina22 leukopenija1, 28, smanjen broj neutrofila, povećana razina eozinofila27 neutropenija1, trombocitopenija, anemija, smanjen broj trombocita13 agranulocitoza26 Poremećaji imunološkog sustava preosjetljivost (uključujući alergijske kožne reakcije) anafilaktička reakcija5 Endokrini poremećaji hiperprolaktinemija15, smanjenja razine ukupnog T424, smanjenja razine slobodnog T 24, smanjenja razine ukupnog T324, povećanja razine TSH24 Smanjenja razine slobodnog T 24, hipotireoza21 neodgovarajuće izlučivanje antidiuretskog hormona

10

60492649815830

11

355092450596 60492649815830

Organski sustav Vrlo često Često

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Manje često

Rijetko

Vrlo rijetko

angioedem5, Stevens- Johnsonov sindrom5

Nepoznato

toksična epidermalna nekroliza, multiformni eritem,

lijekom uzrokovan osip s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS),

kožni vaskulitis

Poremećaji rabdomioliza mišićno- koštanog

sustava i vezivnog tkiva

Poremećaji retencija mokraće bubrega i

mokraćnog sustava

Stanja vezana uz trudnoću, babinje i perinatalno razdoblje

sindrom ustezanja kod novoroĎenčadi31

Poremećaji seksualna prijapizam,

reproduktivnog sustava i dojki

Opći poremećaji i simptomi reakcije na mjestu ustezanja

blaga astenija, periferni edem,

disfunkcija

galaktoreja, oticanje dojki, menstrualni poremećaj

neuroleptički maligni sindrom1,

primjene

Pretrage

(prekida primjene lijeka)1,9

razdražljivost, pireksija

hipotermija

povećanja razine kreatin fosfokinaze u krvi14

1 Vidjeti dio 4.4.

2 Do pojave somnolencije obično dolazi tijekom prva dva tjedna korištenja lijeka i ona općenito prolazi tijekom daljnje primjene kvetiapina.

12

60492649815830

3 Asimptomatske povećane vrijednosti (pomak s normalnih na ≥3xULN u bilo kojem trenutku) serumskih transaminaza (ALT, AST) ili gama-GT primijećene su u nekih bolesnika koji su uzimali kvetiapin. Ta su povećanja obično reverzibilna tijekom daljnje primjene kvetiapina.

4 Kao što je slučaj i s ostalim antipsihoticima koji blokiraju aktivnost alfa1 adrenergičnih receptora, kvetiapin može često izazvati ortostatsku hipotenziju, povezanu s omaglicom, tahikardijom, te u nekih bolesnika, sa sinkopom, posebice tijekom razdoblja početne titracije doze lijeka (vidjeti dio 4.4.).

5 Izračun učestalosti ovih nuspojava je temeljen samo na osnovu podataka iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet.

6 Barem jednom izmjerena vrijednost glukoze u krvi natašte ≥126 mg/dL (≥7,0 mmol/L), ili barem jednom izmjerena vrijednost glukoze u krvi nakon uzimanja obroka ≥200 mg /dL (≥11,1 mmol/L).

7 Povećanje stope disfagije uzrokovane kvetiapinom u odnosu na placebo je primijećeno samo u kliničkim ispitivanjima u liječenju bipolarne depresije.

8 Temeljeno na >7% povećanju tjelesne težine u odnosu na početnu vrijednosti. Pojavljuje se naročito u prvim tjednima liječenja u odraslih.

9 U akutnim placebo kontroliranim kliničkim ispitivanjima koja su procjenjivala simptome koji nastaju nakon prekidanja monoterapije kvetiapinom, najčešće su opaženi sljedeći simptomi ustezanja: nesanica, mučnina, glavobolja, proljev, povraćanje, omaglica i razdražljivost. Incidencija ovih reakcija je značajno smanjena tjedan dana nakon prestanka uzimanja lijeka.

10 Barem jednom izmjerena vrijednost triglicerida ≥200 mg/dL (≥2,258 mmol/L) (bolesnici ≥ 18 godina starosti) ili ≥150 mg/dL (≥1,694 mmol/L) (bolesnici < 18 godina starosti).

11 Barem jednom izmjerena vrijednost kolesterola ≥240 mg/dL (≥6,2064 mmol/L) (bolesnici ≥ 18 godina starosti) ili ≥200 mg/dL (≥ 5,172 mmol/L) (bolesnici < 18 godina starosti). Povećanje LDL kolesterola od ≥30 mg/dL (≥0,769 mmol/L) bilo je vrlo često zabilježeno. Srednja vrijednost promjene meĎu bolesnicima koji su imali ovo povećanje je bila 41,7 mg/dL (≥1,07 mmol/L).

12 Vidjeti tekst niže.

13 Barem jednom izmjerena vrijednost trombocita ≤100x109/L.

14 Temeljeno na prijavljenim štetnim dogaĎajima porasta kreatin fosfokinaze u krvi u kliničkim ispitivanjima, a koji nisu povezani s neuroleptičkim malignim sindromom.

15 Razina prolaktina (bolesnici > 18 godina u bilo kojem trenutku): >20 µg/L (>869,56 pmol/L) muškarci; >30 µg/L (>1304,34 pmol/L) žene.

16 Može uzrokovati padove.

17 HDL kolesterol u bilo kojem trenutku: <40 mg/dL (<1,025 mmol/L) muškarci; <50 mg/dL (<1,282 mmol/L) žene.

18 Incidencija bolesnika koji imaju QT pomak od <450 milisekundi do ≥450 milisekundi s povećanjem od ≥30 milisekundi. U placebom kontroliranim ispitivanjima s kvetiapinom srednja vrijednost promjene i incidencija bolesnika koji imaju klinički značajan pomak je sličan izmeĎu kvetiapina i placeba.

19 Barem jednom izmjeren pomak sa >132 mmol/L na ≤132 mmol/L.

20 Slučajevi suicidalnih misli i suicidalnog ponašanja su prijavljeni za vrijeme terapije kvetiapinom ili ubrzo nakon prestanka liječenja (vidjeti dijelove 4.4. i 5.1.).

21 Vidjeti dio 5.1.

22 Sniženje razine hemoglobina na ≤13 g/dL (8,07 mmol/L) za muškarce, te na ≤12 g/dL (7,45 mmol/L) za žene, barem jednom, se pojavilo u 11 % bolesnika koji su uzimali kvetiapin u svim studijama uključujući i produžetke otvorenog tipa. Kod ovih bolesnika, srednja vrijednost maksimalnog smanjenja hemoglobina u bilo kojem trenutku je bila -1,50 g/dL.

23 Slučajevi su se često pojavljivali uz postojeću tahikardiju, omaglicu, ortostatsku hipotenziju i/ili podležeću srčanu/respiratornu bolest.

16629381218563 24 Temeljeno na pomaku s normalnih početnih vrijednosti na potencijalno klinički važne vrijednosti u bilo kojem trenutku tijekom primjene lijeka u svim ispitivanjima. Pomaci u ukupnom T4, slobodnom T4, ukupnom T3 i slobodnom T su definirani kao <0,8 x LLN (pmol/L), i pomak u TSH je >5 mIU/L u bilo kojem trenutku.

25 Temeljeno na povećanoj stopi povraćanja kod starijih bolesnika (≥65 godina).

26 Na temelju pomaka u netrofilima sa >1,5 x 109/L na početku liječenja na <0,5 x 109/L u bilo kojem trenutku za vrijeme liječenja i na temelju bolesnika s teškom neutropenijom (<0,5. x 109/L) i infekcijom tijekom svih kliničkih ispitivanja kvetiapina (vidjeti dio 4.4.).

27 Temeljeno na pomaku s normalnih početnih vrijednosti na potencijalno klinički važne vrijednosti u bilo kojem trenutku tijekom primjene lijeka u svim ispitivanjima. Pomaci u eozinofilima su definirani kao >1 x 109 stanica/L u bilo kojem trenutku.

28 Temeljeno na pomaku s normalnih početnih vrijednosti na potencijalno klinički važne vrijednosti u bilo kojem trenutku tijekom primjene lijeka u svim ispitivanjima. Pomaci u leukocitima su definirani kao ≤3 x 109 stanica/L u bilo kojem trenutku.

29 Temeljeno na prijavama štetnog dogaĎaja metaboličkog sindroma iz svih kliničkih ispitivanja s kvetiapinom.

13

60492649815830

30 Kod nekih bolesnika, u kliničkim studijama primijećena su pogoršanja više od jednog metaboličkog faktora - težine, glukoze u krvi i lipida (vidjeti dio 4.4).

31 Vidjeti dio 4.6.

32 Može se javiti na početku ili ubrzo nakon početka liječenja i biti praćena hipotenzijom i/ili sinkopom. Učestalost se temelji na prijavama bradikardije i povezanih dogaĎaja u kliničkim ispitivanjima s kvetiapinom.

33Temeljeno na jednom retrospektivnom nerandomiziranom epidemiološkom ispitivanju.

Pri primjeni neuroleptika zabilježeni su slučajevi produljenja QT-intervala, ventrikularnih aritmija, iznenadne neobjašnjive smrti, srčanog zastoja i aritmije poznate pod nazivom "torsades de pointes". Navedeni učinci se smatraju svojstvenima svim lijekovima ove farmakološke skupine (učinak klase).

Teške kožne nuspojave (engl. severe cutaneous adverse reactions, SCARs) uključujući Stevens- Johnsonov sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), lijekom uzrokovan osip s eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) zabilježeni su vezano uz liječenje kvetiapinom.

Pedijatrijska populacija

Prethodno opisane nuspojave koje su bile zabilježene u odraslih potrebno je uzeti u obzir i kod djece i adolescenata. U slijedećoj tablici su prikazane nuspojave koje su se u djece i adolescenata (10-17 godina) javljale s većom učestalosti nego u odraslih i nuspojave koje nisu zabilježene u odraslih.

Tablica 2 Nuspojave djece i adolescenata povezane s liječenjem kvetiapinom koje se javljaju s većom učestalošću nego u odraslih ili koje nisu zabilježene u odrasloj populaciji

Učestalost nuspojava klasificirana je na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i <1/10), manje često (≥ 1/1000 i <1/100 ), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) , vrlo rijetko (<1/ 10 000).

960424142676Organski sustav Vrlo često Često Endokrini poremećaji povećanja razine prolaktina1 Poremećaji metabolizma i prehrane pojačan apetit Poremećaji živčanog sustava ekstrapiramidni simptomi3, 4 sinkopa Krvožilni poremećaji povišenja krvnog tlaka2 Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja rinitis Poremećaji probavnog sustava povraćanje Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene razdražljivost3

1 Razina prolaktina (bolesnici < 18 godina) u bilo kojem trenutku: >20 µg/L (>869,56 pmol/L) muškarci; >26 µg/L (>1130,428 pmol/L) žene. Manje od 1% bolesnika je imalo povećanje razine prolaktina >100 µg/L.

2 Temeljeno na pomacima iznad klinički značajnog praga (preuzeto iz „National Institutes of Health criteria“) ili povećanju vrijednosti >20 mmHg za sistolički ili >10 mmHg za dijastolički krvni tlak u bilo koje vrijeme u dva akutna (3-6 tjedana) placebom kontrolirana klinička ispitivanja u djece i adolescenata.

3 Učestalost je u skladu s onom primijećenom u odraslih, ali u djece i adolescenata nuspojave mogu biti povezane s drugačijim kliničkim implikacijama u usporedbi s odraslima.

4 Vidjeti dio 5.1.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da

14

60492649815830

59463944473899464165966prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Simptomi

Općenito, prijavljeni znaci i simptomi su bili rezultat prenaglašenih poznatih farmakoloških učinaka djelatne tvari, tj. omamljenost i sedacija, tahikardija, hipotenzija i antikolinergički učinci.

Predoziranje može dovesti do produljenja QT-intervala, napadaja, stanja status epilepticus, rabdomiolize, respiratorne depresije, retencije urina, konfuzije, delirija, i/ili agitacije, kome i smrti.

Bolesnici s postojećom teškom kardiovaskularnom bolesti mogu biti pod povećanim rizikom od učinaka predoziranja (vidjeti dio 4.4. Ortostatska hipotenzija).

Zbrinjavanje predoziranja

Nema specifičnog antidota za kvetiapin. U slučajevima teških znakova potrebno je uzeti u obzir mogućnost unosa više različitih lijekova te se preporučuju mjere intenzivne skrbi, uključivši uspostavu i održavanje prohodnosti dišnih putova, osiguranje primjerene oksigenacije i ventilacije te praćenje i potporne mjere kardiovaskularnom sustavu.

Na temelju objavljene literature, bolesnici s delirijem i agitacijom, koji imaju jasan antikolinergički sindrom, mogu biti liječeni fizostigminom, 1-2 mg (pod kontinuiranim praćenje EKG-a). To se ne preporučuje kao standardno liječenje, zbog potencijalnog negativnog učinka fizostigmina na srčanu provodljivost. Fizostigmin se može primijeniti ako nema EKG aberacija. Fizostigmin se ne smije primjenjivati u slučaju disritmija, bilo kojeg stupnja srčanog bloka ili proširenja QRS intervala.

Premda prevencija apsorpcije u slučaju predoziranja nije ispitivana, ispiranje želuca u slučaju jakih trovanja može biti indicirano, te ga po mogućnosti valja obaviti unutar prvog sata od ingestije. Potrebno je razmotriti i primjenu aktivnog ugljena.

U slučaju predoziranja kvetiapinom, refraktornu hipotenziju potrebno je liječiti prikladnim mjerama, kao što su davanje tekućine intravenski i/ili simpatomimetika. Adrenalin i dopamin moraju se izbjegavati, budući da beta stimulacija može pogoršati hipotenziju u uvjetima alfa blokade uzrokovane kvetiapinom.

Bolesnika se mora pažljivo i stalno nadzirati do njegova oporavka.

Farmakoterapijska skupina: Psiholeptici, antipsihotici ATK oznaka: N05A H04

Mehanizam djelovanja

Kvetiapin je atipični antipsihotik. Kvetiapin i aktivni metabolit u ljudskoj plazmi, norkvetiapin, djeluju na široki raspon neurotransmiterskih receptora. Kvetiapin i norkvetiapin pokazuju afinitet za moždane serotoninske (5HT2) receptore i dopaminske D1 i D2 receptore. Upravo ta kombinacija antagonizma izmeĎu receptora, s većom selektivnosti prema 5HT2 naspram D2 receptora, vjeruje se, pridonosi kliničkim antipsihotičnim svojstvima i slabijim ekstrapiramidnim nuspojavama (EPS) kvetiapina u usporedbi s tipičnim antipsihoticima.

15

60492649815830

Kvetiapin i norkvetiapin nemaju značajnijeg afiniteta za receptore benzodiazepina, ali pokazuju visok afinitet za histaminergičke i adrenergičke α1– receptore i umjeren afinitet za adrenergičke α2-receptore. Kvetiapin takoĎer ima nizak ili nikakav afinitet za muskarinske receptore dok norkvetiapin ima umjeren do visok afinitet za nekoliko muskarinskih receptora, što može pojasniti antikolinergičke (muskarinske) učinke.

Moguće je da inhibicija noradrenalinskog prijenosnika i djelomičan agonistički učinak norkvetiapina na mjesta 5HT1A receptora pridonosi terapijskoj djelotvornosti kvetiapina kao antidepresiva.

Farmakodinamički učinci

Kvetiapin je aktivan u testovima za antipsihotičku aktivnost, npr. u uvjetovanom izbjegavanju. TakoĎer blokira aktivnost dopaminskih agonista, što se odreĎuje elektrofiziološki ili promjenama u ponašanju, te povisuje koncentraciju dopaminskih metabolita - neurokemijskih pokazatelja blokade D2 receptora.

U nekliničkim ispitivanjima prediktivnim za ekstrapiramidne simptome (EPS), kvetiapin za razliku od tipičnih antipsihotika ima atipični profil. Kvetiapin ne dovodi do preosjetljivosti dopaminskih D2 receptora nakon kronične primjene.

Kvetiapin izaziva samo blagu katalepsiju u dozama koje učinkovito blokiraju dopaminske D2 receptore. Nakon kronične primjene, izazivanjem blokade depolarizacije mezolimbičkih, ali ne i nigrostrijatalnih neurona koji sadrže dopamin, kvetiapin pokazuje selektivnost prema limbičkom sustavu. Nakon akutne i kronične primjene, pokazalo se kako je odgovornost kvetiapina minimalna u nastanku distonije kod kapucin majmuna koji su bili haloperidol-senzibilizirani ili onih koji prethodno nisu bili izloženi lijeku (vidjeti dio 4.8.).

Klinička djelotvornost

Shizofrenija

U tri placebom kontrolirana klinička ispitivanja, u bolesnika sa shizofrenijom koji su primali različite doze kvetiapina, nije postojala razlika u incidenciji EPS-a ili potrebi za istodobnom primjenom antikolinergika meĎu skupinama u kojima su bolesnici primali kvetiapin ili placebo. U placebom kontroliranom ispitivanju s fiksnim dozama kvetiapina (u rasponu od 75 do 750 mg dnevno), nije se pokazalo povećanje EPS-a kao niti potreba za istodobnom primjenom antikolinergika. Dugotrajna djelotvornost kvetiapin tableta s trenutnim oslobaĎanjem u prevenciji relapsa shizofrenije nije bila potvrĎena u slijepim kliničkim ispitivanjima. U otvorenim ispitivanjima, u bolesnika sa shizofrenijom koji su prvobitno reagirali na liječenje, kvetiapin je bio učinkovit u održavanju kliničkog poboljšanja tijekom kontinuiranog liječenja, što sugerira dugotrajnu djelotvornost.

Bipolarni poremećaj

U četiri placebom kontrolirana klinička ispitivanja čiji je cilj bio procjena različitih doza kvetiapina sve do doze od 800 mg dnevno u liječenju umjerenih do teških maničnih epizoda (u monoterapiji s dvije doze, kao i u kombinaciji s litijem ili divalproeksom), nisu uočene razlike u incidenciji EPS-a ili potrebi za istodobnom primjenom antikolinergika u skupinama koje su primale kvetiapin u odnosu na one koje su primale placebo.

U liječenju umjerenih do teških maničnih epizoda u dva monoterapijska ispitivanja, kvetiapin je pokazao superiornu djelotvornost nad placebom u smanjenju maničnih simptoma u trećem i dvanaestom tjednu. Ne postoje podaci iz dugoročnih ispitivanja koji dokazuju učinkovitost kvetiapina u sprječavanju naknadnih maničnih ili depresivnih epizoda. Podaci o djelovanju kvetiapina u kombinaciji s divalproeksom ili litijem u akutnom liječenju umjerenih do teških maničnih epizoda u trećem i šestom tjednu su ograničeni, premda je kombinirano liječenje bilo dobro podnošljivo. Podaci pokazuju aditivni učinak u trećem tjednu. Drugo ispitivanje nije pokazalo aditivni učinak u šestom tjednu.

16

60492649815830

Medijan doze kvetiapina primijenjene u zadnjem tjednu u bolesnika koji su odgovorili na liječenje iznosio je otprilike 600 mg dnevno i otprilike 85% bolesnika koji su odgovorili na liječenje primali su doze u rasponu od 400 do 800 mg dnevno.

U četiri kliničke studije, u trajanju od 8 tjedana, kod bolesnika s umjerenim do teškim depresivnim epizodama u bipolarnom poremećaju tipa I ili bipolarnom poremećaju tipa II, kvetiapin tablete s trenutnim oslobaĎanjem od 300 mg i 600 mg su se pokazale značajno superiornije od placeba u relevantnim mjerama ishoda: srednjem poboljšanju na MADRS (Montgomery Åsberg Depression Rating Scale) ljestvici i odgovoru definiranom kao najmanje 50% poboljšanja u ukupnom MADRS zbroju bodova u odnosu na početni rezultat. Nije bilo razlike u veličini učinka izmeĎu bolesnika koji su dobivali 300 mg kvetiapin tableta s trenutnim oslobaĎanjem u usporedbi s onima kojima su davane doze od 600 mg.

U nastavku dvaju od navedenih ispitivanja, pokazano je da je, kod bolesnika koji su imali klinički odgovor na kvetiapin 300 ili 600 mg tablete s trenutnim oslobaĎanjem, dugotrajno liječenje u usporedbi s placebom djelotvorno u liječenju simptoma depresije, ali ne i simptoma manije.

Provedena su dva ispitivanja u kojima su se procjenjivale kvetiapin tablete u kombinaciji sa stabilizatorima raspoloženja u svrhu sprječavanja ponovne pojave bolesti, u bolesnika s maničnim, depresivnim ili mješovitim epizodama. Kombinacija s kvetiapinom se pokazala superiornijom u odnosu na monoterapiju stabilizatorima raspoloženja u povećanju vremena do ponovnih pojava bilo koje epizode (manične, mješovite ili depresivne). Kvetiapin je davan kao kombinirano liječenje s litijem ili valproatom dvaput dnevno u ukupnoj dozi od 400 mg do 800 mg na dan.

U šestotjednom randomiziranom ispitivanju u kojem se usporeĎivala primjena litija i lijeka kvetiapin tableta s produljenim oslobaĎanjem naspram placeba i lijeka kvetiapin tableta s produljenim oslobaĎanjem u odraslih bolesnika s akutnom manijom, razlika u srednjoj vrijednosti poboljšanja rezultata na YMRS (Young Mania Rating Scale) ljestvici izmeĎu skupine kojoj je dodavan litij i skupine kojoj je dodavan placebo iznosila je 2,8 bodova, a razlika u postotku bolesnika koji su odgovorili na liječenje (što je definirano kao poboljšanje za 50% od početnog rezultata na YMRS ljestvici) iznosila je 11% (79% u skupini kojoj je dodavan litij naspram 68% u skupini kojoj je dodavan placebo).

U jednom dugoročnom ispitivanju (do 2 godine liječenja), u kojem je evaluirano sprječavanje ponovne pojave u bolesnika s maničnim, depresivnim ili mješovitim epizodama, kvetiapin je bio superiorniji u odnosu na placebo u povećanju vremena do ponovne pojave bilo koje epizode poremećaja raspoloženja (manične, mješovite ili depresivne) kod bolesnika s bipolarnim poremećajem tipa I. Broj bolesnika s epizodom poremećaja raspoloženja iznosio je 91 (22,5%) u kvetiapin skupini, 208 (51,5%) u placebo skupini i 95 (26,1%) u skupini koja je liječena litijem. Kada se u bolesnika kod kojih je došlo do odgovora na kvetiapin usporeĎivao nastavak liječenja kvetiapinom s prelaskom na liječenje litijem, rezultati su pokazali da prelazak na liječenje litijem čini se nije povezan s produženjem vremena do ponovne pojave epizode poremećaja raspoloženja.

Klinička ispitivanja su pokazala da su kvetiapin tablete učinkovite u liječenju shizofrenije i manije kada se uzimaju dva puta dnevno, iako je farmakokinetičko poluvrijeme kvetiapina oko 7 sati. Ovo potvrĎuju rezultati ispitivanja u kojima je korištena pozitronska emisijska tomografija (PET), koji su pokazali da kvetiapin ostaje vezan za 5HT2-i D2-receptore do 12 sati. Sigurnost i djelotvornost doza većih od 800 mg dnevno nisu ispitani.

Klinička sigurnost

U kratkoročnim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima shizofrenije i bipolarne manije skupna incidencija ekstrapiramidnih simptoma bila je slična placebu (shizofrenija: 7,8% za kvetiapin i 8,0% za placebo; bipolarna manija: 11,2% za kvetiapin i 11,4% za placebo). Veće stope ekstrapiramidnih simptoma uočene su u bolesnika liječenih kvetiapinom u usporedbi s onima liječenima placebom u kratkoročnim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima u velikom

17

60492649815830

depresivnom poremećaju i bipolarnoj depresiji. U kratkoročnim, placebom kontroliranim ispitivanjima bipolarne depresije skupna incidencija ekstrapiramidnih simptoma bila je 8,9% za kvetiapin u odnosu na 3,8% za placebo. U kratkoročnim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima monoterapije u velikom depresivnom poremećaju skupna incidencija ekstrapiramidnih simptoma je bila 5,4% za kvetiapin tablete s produljenim oslobaĎanjem i 3,2% za placebo. U kratkoročnim, placebom kontroliranim monoterapijskim kliničkim ispitivanjima kod starijih bolesnika s velikim depresivnim poremećajem, skupna incidencija ekstrapiramidnih simptoma je bila 9,0% za kvetiapin tablete s produljenim oslobaĎanjem i 2,3% za placebo. I u bipolarnoj depresiji i velikom depresivnom poremećaju incidencija pojedinih štetnih dogaĎaja (npr. akatizija, ekstrapiramidni poremećaj, tremor, diskinezija, distonija, nemir, nevoljne mišićne kontrakcije, psihomotorna hiperaktivnost i mišićna rigidnost) nisu prelazile 4% niti u jednoj terapijskoj skupini.

U kratkoročnim, placebom kontroliranim ispitivanjima (u rasponu od 3 do 8 tjedana) s fiksnim dozama (50 mg/dan do 800 mg/dan), srednja vrijednost povećanja težine bolesnika liječenih kvetiapinom je varirala od 0,8 kg za dnevnu dozu od 50 mg do 1,4 kg za dnevnu dozu od 600 mg (s nižim prirastom za dnevnu dozu od 800 mg), u usporedbi s 0,2 kg u bolesnika koji su primali placebo. Postotak bolesnika liječenih kvetiapinom koji su dobili ≥7% tjelesne težine varira od 5,3% za dnevnu dozu od 50 mg do 15,5% za dnevnu dozu od 400 mg (s nižim prirastom za dnevne doze od 600 i 800 mg), u usporedbi s 3,7% za bolesnike koji su primali placebo.

Šestotjedno randomizirano ispitivanje u kojem se usporeĎivala primjena litija i lijeka kvetiapin tablete s produljenim oslobaĎanjem naspram placeba i lijeka kvetiapin tablete s produljenim oslobaĎanjem u odraslih bolesnika s akutnom manijom, ukazalo je na to da kombinacija lijeka kvetiapin tablete s produljenim oslobaĎanjem i litija uzrokuje više štetnih dogaĎaja (63% naspram 48% kod primjene lijeka kvetiapin tablete s produljenim oslobaĎanjem u kombinaciji s placebom). Rezultati sigurnosti primjene pokazali su veću incidenciju ekstrapiramidnih simptoma, koji su prijavljeni u 16,8% bolesnika u skupini kojoj je dodavan litij i u 6,6% bolesnika u skupini kojoj je dodavan placebo, od kojih je većina obuhvaćala tremor, prijavljen u 15,6% bolesnika u skupini kojoj je dodavan litij i u 4,9% bolesnika u skupini kojoj je dodavan placebo. Incidencija somnolencije bila je veća u skupini koja je primala kvetiapin tablete s produljenim oslobaĎanjem s litijem (12,7%) nego u skupini koja je primala kvetiapin tablete s produljenim oslobaĎanjem s placebom (5,5%). Osim toga, veći postotak bolesnika u skupini kojoj je dodavan litij (8,0%) imao je povećanje tjelesne težine (≥ 7%) na kraju liječenja u usporedbi s bolesnicima u skupini kojoj je dodavan placebo (4,7%).

Dugoročnija ispitivanja za prevenciju relapsa imala su i razdoblje otvorenog tipa (u rasponu od 4 do 36 tjedana) tijekom kojeg su bolesnici liječeni kvetiapinom, nakon čega je slijedilo razdoblje randomiziranog povlačenja u kojem su ispitanici randomizirani u skupine s kvetiapinom ili placebom. Za bolesnike koji su randomizirani u skupinu s kvetiapinom srednji dobitak na težini tijekom razdoblja ispitivanja otvorenog tipa bio je 2,56 kg, a do 48. tjedna randomizacijskog razdoblja srednji dobitak na težini bio je 3,22 kg u usporedbi s početnim vrijednostima otvorenog razdoblja ispitivanja. Za bolesnike koji su randomizirani u skupinu s placebom srednji dobitak na težini tijekom otvorenog razdoblja ispitivanja bio je 2,39 kg, a do 48. tjedna randomizacijskog razdoblja srednji dobitak na težini bio je 0,89 kg u usporedbi s početnim vrijednostima otvorenog razdoblja ispitivanja.

U placebom kontroliranim ispitivanjima starijih bolesnika sa psihozom koja je povezana s demencijom, incidencija cerebrovaskularnih štetnih dogaĎaja na 100 bolesnik-godina nije bila viša u bolesnika liječenih kvetiapinom u odnosu na bolesnike koji su dobivali placebo.

U svim kratkoročnim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima u kojima je kvetiapin primjenjivan kao monoterapija, incidencija najmanje jedne pojave pomaka do broja neutrofila nižeg od 1,5 x 109/L, kod bolesnika koji su prije početka liječenja imali broj neutrofila ≥ 1,5 x 109/L, je bila 1,9% u skupini bolesnika koji su liječeni kvetiapinom u usporedbi s 1,5% kod bolesnika liječenih placebom. Incidencija pomaka na >0,5-<1,0 x 109/L je bila jednaka (0,2%) kod bolesnika liječenih kvetiapinom kao i kod bolesnika liječenih placebom. U svim kliničkim ispitivanjima (placebom kontroliranim, otvorenim ispitivanjima, ispitivanjima s aktivnim lijekom komparatorom) kod

18

60492649815830

bolesnika koji su prije početka liječenja imali broj neutrofila ≥ 1,5 x 109/L, incidencija najmanje jedne pojave pomaka do broja neutrofila nižeg od <1,5 x 109/L je bila 2,9% i na <0,5 x 109/L je bila 0,21% kod bolesnika liječenih kvetiapinom.

Liječenje kvetiapinom je povezano s o dozi ovisnim smanjenjem razine hormona štitnjače. Incidencije pomaka u TSH su bile 3,2% za kvetiapin te 2,7% za placebo. Incidencija recipročnih, potencijalno klinički značajnih pomaka za T3 ili T4 i TSH u ovim ispitivanjima je bila rijetka, i zapažene promjene u razinama hormona štitnjače nisu bile povezane s klinički simptomatskim hipotireoidizmom. Smanjenje ukupnog i slobodnog T4 je bilo maksimalno unutar prvih šest tjedana liječenja kvetiapinom, bez daljnjeg smanjenja tijekom dugoročnog liječenja. U oko 2/3 slučajeva, prestanak liječenja kvetiapinom je bio povezan s obratom učinka na ukupni i slobodni T4, bez obzira na duljinu liječenja.

Katarakta/zamućenje leće

U kliničkom ispitivanju u kojem je procjenjivan kataraktogeni potencijal kvetiapina (200-800 mg/dan) u odnosu na risperidon (2-8 mg/dan) kod bolesnika sa shizofrenijom ili shizoafektivnim poremećajem, postotak bolesnika s povećanim stupnjem zamućenja leće nije bio viši s kvetiapinom (4%) u usporedbi s risperidonom (10%) kod bolesnika s barem 21 mjesecom izloženosti.

Pedijatrijska populacija

Klinička djelotvornost

U 3-tjednom placebom kontroliranom ispitivanju ispitivana je djelotvornost i sigurnost primjene kvetiapina u liječenju manije (n=284 bolesnika iz SAD-a, 10-17 godina). Otprilike 45% populacije bolesnika je imalo dodatno dijagnosticiran poremećaj pažnje s hiperaktivnošću (ADHD). Dodatno je provedeno 6-tjedno placebom kontrolirano ispitivanje u liječenju shizofrenije (n=222, 13-17 godina). U oba ispitivanja, isključeni su bolesnici s poznatim nedostatkom odgovora na kvetiapin. Liječenje kvetiapinom započeto je dozom od 50 mg dnevno, drugi dan doza je povišena na 100 mg dnevno te je dalje titrirana povećanjem od 100 mg na dan, primijenjeno dva ili tri puta dnevno do ciljane doze (manija 400-600 mg dnevno; shizofrenija 400-800 mg dnevno).

U ispitivanju manije, razlika u srednjoj vrijednosti promjene (odreĎeno metodom najmanjih kvadrata, engl. LS-least squares) u odnosu na početnu vrijednost ukupnog rezultata bodovanja YMRS (Young Mania Rating Scale) ljestvice (djelatna tvar minus placebo) iznosila je -5,21 za kvetiapin 400 mg dnevno i -6,56 za kvetiapin 600 mg dnevno. Stopa odgovora (YMRS poboljšanje ≥ 50%) bila je 64% za kvetiapin 400 mg dnevno, 58% za 600 mg dnevno i 37% za placebo.

U ispitivanju shizofrenije, razlika u LS srednjoj vrijednosti promjene u odnosu na početnu vrijednost ukupnog rezultata bodovanja PANSS ljestvice (djelatna tvar minus placebo), bila je -8,16 za kvetiapin 400 mg dnevno i -9,29 za kvetiapin 800 mg dnevno. Niti niža doza (400 mg dnevno), niti viša doza (800 mg dnevno) kvetiapina nisu bile superiornije placebu uzimajući u obzir postotak bolesnika kod kojih je došlo do odgovora na liječenje, definiran kao ≥30%-tno smanjenje od početne vrijednosti ukupnog rezultata na PANSS ljestvici. I kod bolesnika s manijom i sa shizofrenijom više doze rezultirale su brojčano nižom stopom odgovora.

U trećem kratkoročnom, placebom kontroliranom ispitivanju monoterapije lijekom kvetiapin tablete s produljenim oslobaĎanjem u djece i adolescenata (u dobi od 10 do 17 godina) s bipolarnom depresijom, nije dokazana djelotvornost.

Nisu dostupni podaci o održanju učinka ili sprječavanju ponovnih pojava epizoda u ovoj dobnoj skupini.

Klinička sigurnost

U prethodno opisanim kratkoročnim pedijatrijskim ispitivanjima kvetiapina, stope ekstrapiramidnih simptoma u aktivno liječenim skupinama u odnosu na skupine koje su primale placebo bile su sljedeće: 12,9% naspram 5,3% u ispitivanju u shizofreniji, 3,6% naspram 1,1% u ispitivanju u

19

60492649815830

bipolarnoj maniji te 1,1% naspram 0% u ispitivanju u bipolarnoj depresiji. Stope porasta tjelesne težine za ≥ 7% od početne vrijednosti tjelesne težine u aktivno liječenim skupinama u odnosu na skupine koje su primale placebo bile su sljedeće: 17% naspram 2,5% u ispitivanjima u shizofreniji i bipolarnoj maniji te 13,7% naspram 6,8% u ispitivanju u bipolarnoj depresiji. Stope dogaĎaja povezanih sa samoubojstvom u aktivno liječenim skupinama u odnosu na skupine koje su primale placebo bile su sljedeće: 1,4% naspram 1,3% u ispitivanju u shizofreniji, 1,0% naspram 0% u ispitivanju u bipolarnoj maniji te 1,1% naspram 0% u ispitivanju u bipolarnoj depresiji. Tijekom produljene faze praćenja nakon liječenja u ispitivanju u bipolarnoj depresiji, zabilježena su dva dodatna dogaĎaja povezana sa samoubojstvom u dva bolesnika, od kojih se jedan u vrijeme dogaĎaja liječio kvetiapinom.

Dugoročna sigurnost

U otvorenom produžetku akutnih ispitivanja (n=380 bolesnika) u trajanju od 26 tjedana, s fleksibilnim doziranjem kvetiapina u rasponu od 400 do 800 mg dnevno, dobiveni su dodatni sigurnosni podaci. Povišenje krvnog tlaka prijavljeno je u djece i adolescenata, a povećan apetit, ekstrapiramidni simptomi i povećanje serumskog prolaktina prijavljeni su s većom učestalošću u djece i adolescenata nego u odraslih bolesnika (vidjeti dio 4.4. i 4.8.). Što se tiče porasta tjelesne težine, kada se dugoročno korigira za normalan rast, kao mjera klinički značajne promjene koristi se povećanje od najmanje 0,5 standardne devijacije od početne vrijednosti indeksa tjelesne mase (BMI); taj je kriterij zadovoljilo 18,3% bolesnika liječenih kvetiapinom najmanje 26 tjedana.

Apsorpcija

Kvetiapin se nakon peroralne primjene dobro apsorbira i opsežno metabolizira.

Uzimanje s hranom ne utječe znatnije na bioraspoloživost kvetiapina. Vršne molarne koncentracije aktivnog metabolita norkvetiapina u stanju dinamičke ravnoteže iznose 35% od onih opaženih za kvetiapin.

Distribucija

Oko 83 % kvetiapina vezano je za proteine plazme.

Biotransformacija

Kvetiapin se opsežno metabolizira u jetri pa nakon uzimanja radioobilježenog kvetiapina, ishodišni spoj čini manje od 5% lijeka u nepromijenjenom obliku u urinu i fecesu.

In vitro ispitivanja ustanovila su da je CYP3A4 osnovni enzim odgovoran za metabolizam kvetiapina posredovan citokromom P450. Norkvetiapin se uglavnom stvara i eliminira putem CYP3A4.

Približno 73% radioaktivnosti se izlučuje u urinu i 21% u fecesu.

Kvetiapin i nekoliko njegovih metabolita (uključujući norkvetiapin) pokazali su se kao slabi inhibitori humanog citokroma P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 in vitro. Inhibicija CYP-a in vitro zabilježena je samo kod koncentracija 5 do 50 puta većih od onih zabilježenih u rasponu doza od 300 do 800 mg dnevno u ljudi. Na osnovu ovih in vitro rezultata, nije vjerojatno da će istodobna primjena kvetiapina s drugim lijekovima izazvati klinički značajnu inhibiciju citokrom P450 posredovanog metabolizma tog drugog lijeka. Iz ispitivanja na životinjama, pokazalo se da kvetiapin može inducirati enzime citokroma P450. U posebnom ispitivanju interakcija, u psihotičnih bolesnika, nije dokazana povećana aktivnost citokroma P450 nakon primjene kvetiapina.

Eliminacija

Poluvrijeme eliminacije kvetiapina i norkvetiapina je približno 7 odnosno 12 sati.

20

60492649815830

Prosječni molarni udio slobodnog kvetiapina i aktivnog metabolita iz ljudske plazme, norkvetiapina, izlučenog u urinu je manji od 5%.

Posebne skupine bolesnika

Spol

Kinetika kvetiapina se ne razlikuje kod muškaraca i žena.

Starije osobe

Srednja vrijednost klirensa kvetiapina u starijih je osoba oko 30 do 50% manja negoli u odraslih osoba u dobi 18 do 65 godina.

Oštećenje funkcije bubrega

Srednja vrijednost plazmatskog klirensa kvetiapina smanjuje se za oko 25% u bolesnika s teško oštećenom funkcijom bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min/1,73m2), no individualne vrijednosti klirensa nalaze se unutar raspona normalnih vrijednosti.

Oštećenje funkcije jetre

Srednja vrijednost klirensa kvetiapina smanjuje za otprilike 25% u osoba s poznatim oštećenjem funkcije jetre (stabilna ciroza jetre uzrokovana alkoholom).

Kako se kvetiapin opsežno metabolizira u jetri, u populaciji s oštećenjem funkcije jetre očekuje se povećanje kvetiapina u plazmi. U tih bolesnika može biti potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 4.2.).

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetički podaci dobiveni su na uzorku od devetero djece u dobi od 10 do 12 godina i 12 adolescenata, koji su bili u stanju dinamičke ravnoteže s 400 mg kvetiapina dva puta dnevno. U stanju dinamičke ravnoteže, razina normaliziranog ishodišnog spoja u plazmi, kvetiapina, u djece i adolescenata (10-17 godina) uglavnom je bila slična onoj u odraslih, iako je Cmax u djece bio na gornjoj granici raspona zabilježenog u odraslih. AUC i Cmax za aktivni metabolit, norkvetiapin, bili su viši, približno 62% i 49% u djece (10-12 godina) te 28% i 14% u adolescenata (13-17 godina) u usporedbi s odraslima.

U seriji in vitro i in vivo studija, genotoksičnost nije bila dokazana.

Na laboratorijskim životinjama, pri klinički značajnim razinama izlaganja lijeku, iako još nisu potvrĎene u dugoročnom kliničkom ispitivanju, zabilježene su sljedeće devijacije: kod štakora taloženje pigmenta unutar štitnjače; kod makaki majmuna hipertrofija folikularnih stanica štitnjače, sniženje koncentracije T3 hormona u plazmi, pad koncentracije hemoglobina i pad broja crvenih i bijelih krvnih zrnaca; a kod pasa zamućenje leće i katarakte (Za kataraktu/zamućenje leće vidjeti dio 5.1.).

U ispitivanju embriofetalne toksičnosti kod kunića fetalna incidencija karpalne/tarzalne fleksure je bila povećana. Ovaj učinak se pojavljivao u prisutnosti očiglednih učinaka na majku kao što je smanjen porast tjelesne težine. Ovi učinci su bili vidljivi pri razinama izloženosti majke koje su bile slične ili neznatno veće od izloženosti kod ljudi pri maksimalnoj terapijskoj dozi. Važnost ovog nalaza za ljude nije poznata.

U ispitivanju plodnosti kod štakora, uočeni su marginalno smanjenje muške plodnosti i lažna trudnoća, produljeno razdoblje diestrusa, produljeni prekoitalni interval i smanjena stopa trudnoća. Ovi učinci su povezani s povišenim razinama prolaktina i nisu direktno važni za ljude zbog razlika meĎu vrstama u hormonalnoj kontroli reprodukcije.

Kvetiapin PharmaS 25 mg filmom obložene tablete Jezgra tablete:

celuloza, mikrokristalična; laktoza hidrat;

natrijev škroboglikolat, vrsta A; povidon (K-90);

magnezijev stearat;

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Film ovojnica:

Opadry II 33G28523 bijela: hipromeloza 2910 (E 464); titanijev dioksid (E 171); laktoza hidrat;

makrogol 3350; triacetin

Kvetiapin PharmaS 100 mg filmom obložene tablete Jezgra tablete:

celuloza, mikrokristalična; laktoza hidrat;

natrijev škroboglikolat, vrsta A; povidon (K-90);

magnezijev stearat;

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Film ovojnica:

Opadry II 33G28523 bijela: hipromeloza 2910 (E 464); titanijev dioksid (E 171); laktoza hidrat;

makrogol 3350; triacetin

Kvetiapin PharmaS 200 mg filmom obložene tablete Jezgra tablete:

celuloza, mikrokristalična; laktoza hidrat;

natrijev škroboglikolat, vrsta A; povidon (K-90);

magnezijev stearat;

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni

Film ovojnica:

Opadry II 33G28523 bijela i Opadry II 33G24283 ružičasta: hipromeloza 2910 (E 464);

titanijev dioksid (E 171);

laktoza hidrat; makrogol 3350; triacetin;

željezov oksid crveni (E 172); željezov oksid žuti (E 172)

22

60492649815830

Nije primjenjivo.

5 godina

Čuvati na temperaturi ispod 25 °C.

60 (6x10) filmom obloženih tableta u PVC/PVDC//Al blisteru

Nema posebnih zahtjeva.

Kvetiapin PharmaS sadrži djelatnu tvar kvetiapin. Ista pripada skupini lijekova koji se zovu antipsihotici. Kvetiapin PharmaS se može koristiti u liječenju različitih bolesti kao što su:

 Bipolarna depresija: stanje u kojem ste tužni. Isto tako, možete se osjećati potišteno, imati osjećaj krivnje, nedostatak energije, gubitak teka ili nesanicu.

 Manija: stanje u kojem se možete osjećati vrlo uzbuĎeno, ushićeno, uznemireno, entuzijastično ili hiperaktivno; ili možete biti u stanju poremećene prosudbe koje uključuje agresivno ili razorno ponašanje.

 Shizofrenija: stanje u kojem možete čuti ili osjećati nešto što ne postoji, vjerovati u nešto što nije istinito ili osjećati neobičnu sumnjičavost, tjeskobu, smetenost, krivnju, napetost ili potištenost.

Liječnik Vam može nastaviti davati Kvetiapin PharmaS, čak i kada se osjećate bolje.

Nemojte uzimati Kvetiapin PharmaS:

• ako ste alergični na kvetiapin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

• ako uzimate bilo koji od niže navedenih lijekova:

- neke lijekove kojima se liječi HIV,

- lijekove iz skupine azola (za suzbijanje gljivičnih infekcija), - eritromicin ili klaritromicin (za suzbijanje infekcija),

- nefazodon (za liječenje depresije).

Ako se bilo što od gore navedenoga odnosi na Vas, nemojte uzimati Kvetiapin PharmaS. Imate li bilo kakvih dvojbi, prije uzimanja lijeka Kvetiapin PharmaS obratite se Vašem liječniku ili ljekarniku.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se Vašem liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Kvetiapin PharmaS:

 ako Vi ili netko od članova Vaše obitelji ima ili je imao bilo kakve srčane tegobe, primjerice poremećaje srčanog ritma, slabljenje srčanog mišića ili upalu srca, ili ako uzimate bilo kakve lijekove koji mogu utjecati na rad srca.

 ako imate niski krvni tlak

 ako ste preboljeli moždani udar, posebice ako ste u starijoj životnoj dobi.  ako imate jetrenih tegoba.

 ako ste ikada imali napadaje.

 ako bolujete od šećerne bolesti ili postoji rizik da od nje obolite. U tom slučaju, tijekom liječenja lijekom Kvetiapin PharmaS liječnik Vam može provjeravati razinu šećera u krvi.

 ako ste u prošlosti imali niske razine bijelih krvnih stanica (koje su mogle ili nisu morale biti uzrokovane uzimanjem drugih lijekova).

 ako ste u starijoj životnoj dobi i bolujete od demencije (smanjenje moždane funkcije). U tom slučaju ne smijete uzimati Kvetiapin PharmaS. Razlog je taj što lijekovi iz skupine u koju spada i Kvetiapin PharmaS mogu povećati rizik od moždanog udara, a u nekim slučajevima i rizik od smrti u starijih osoba s demencijom.

 ako ste starija osoba i imate Parkinsonovu bolest/parkinsonizam

 ako Vi ili netko od članova Vaše obitelji u povijesti bolesti ima krvne ugruške, obzirom da su lijekovi poput ovog povezani s nastajanjem krvnih ugrušaka.

 ako imate ili ste imali stanje kada ste prestali disati na kraće periode tijekom Vašeg normalnog noćnog sna (tzv. „apneja u snu“) i uzimate lijekove koji usporavaju normalnu aktivnost mozga („depresori“).

 ako imate ili ste imali stanje kada ne možete u potpunosti isprazniti svoj mjehur (zadržavanje urina), imate uvećanu prostatu, začepljenje crijeva ili povišen očni tlak. Ova stanja su ponekad uzrokovana lijekovima (tzv. „antikolinergicima“) koji utječu na način funkcioniranja živčanih stanica kako bi se liječila odreĎena medicinska stanja

 Ako imate depresiju ili neku drugu bolest koja se liječi antidepresivima. Primjena tih lijekova zajedno s lijekom Kvetiapin PharmaS može dovesti do serotoninskog sindroma, stanja koje može biti opasno po život (pogledajte pod „Drugi lijekovi i Kvetiapin PharmaS“)

 ako u povijesti bolesti imate zlouporabu alkohola i lijekova.

Odmah recite Vašem liječniku ako osjetite nešto od sljedećeg nakon uzimanja lijeka Kvetiapin PharmaS:

 kombinaciju visoke tjelesne temperature (vrućice), teške ukočenosti mišića, znojenja ili smanjene razine svijesti (poremećaj koji se zove "neuroleptički maligni sindrom"). Može biti potrebno hitno liječenje.

 nekontrolirane kretnje, posebice Vašeg lica ili jezika.

 omaglicu ili jaki osjećaj pospanosti. Ovo može povećati rizik ozljeda uslijed nezgode (pada) kod starijih bolesnika.

 napadaje

 dugotrajnu i bolnu erekciju (prijapizam)

 brze i nepravilne otkucaje srca, čak i u mirovanju, osjećaj lupanja srca, poteškoće s disanjem, bol u prsnom košu ili neobjašnjiv umor. Liječnik će Vam morati pregledati srce i po potrebi Vas odmah uputiti kardiologu

Navedena stanja mogu biti uzrokovana ovom skupinom lijekova.

Što prije obavijestite Vašeg liječnika ako imate:

 vrućicu, simptome nalik gripi, grlobolju ili bilo koju drugu infekciju jer to može biti posljedica vrlo niskog broja bijelih krvnih stanica, zbog čega ćete možda morati prestati uzimati Kvetiapin PharmaS i/ili primiti liječenje

 zatvor praćen boli u trbuhu koja ne prolazi, ili zatvor koji ne odgovara na liječenje jer to može dovesti do ozbiljnije blokade crijeva

 Misli o samoubojstvu i pogoršanje Vaše depresije

Ako patite od depresije, ponekad Vam se mogu pojaviti misli o samoozljeĎivanju ili samoubojstvu. Do pojave takvih misli može češće doći na početku liječenja, s obzirom na to da ovoj skupini lijekova treba odreĎeno vrijeme, obično oko dva tjedna, ali ponekad i dulje, da počnu djelovati. Ove misli mogu biti češće i pri naglom prestanku uzimanja lijeka. TakoĎer, vjerojatnije je da ćete tako misliti ako ste mlaĎa odrasla osoba. Podaci iz kliničkih ispitivanja su pokazali povećani rizik od pojave misli o samoubojstvu i/ili suicidalnog ponašanja u odraslih osoba mlaĎih od 25 godina, koje boluju od depresije.

Ako Vam se u bilo kojem trenutku jave misli o samoozljeĎivanju ili samoubojstvu, odmah se javite Vašem liječniku ili otiĎite u najbližu bolnicu. Možda će Vam biti od pomoći ako kažete roĎaku ili bliskom prijatelju da ste depresivni te ih zamolite da pročitaju ovu uputu. TakoĎer, možete ih i zamoliti da Vam kažu da li misle da se Vaša depresija pogoršava te da li su zabrinuti zbog promjena u Vašem ponašanju.

 Lijekom uzrokovan osip s eozinofilijom i sistemskim simptomima (DRESS sindrom). Široko rasprostranjeni osip, visoka tjelesna temperatura, povišena razina jetrenih enzima, abnormalnosti u krvi (eozinofilija), povećani limfni čvorovi i uključenost drugih organa (lijekom uzrokovan osip s eozinofilijom i sistemskim simptomima, takoĎer poznat kao DRESS ili sindrom preosjetljivosti na lijek). Prestanite uzimati ovaj lijek ako Vam se jave takvi simptomi i odmah kontaktirajte Vašeg liječnika ili odmah potražite medicinsku pomoć.

Povećanje tjelesne težine

Povećanje tjelesne težine je primijećeno kod bolesnika koji uzimaju Kvetiapin PharmaS. Vi i Vaš liječnik trebate redovito provjeravati Vašu tjelesnu težinu.

Djeca i adolescenti

Kvetiapin PharmaS nije namijenjen za primjenu u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina.

Drugi lijekovi i Kvetiapin PharmaS

Obavijestite Vašeg liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Nemojte uzimati Kvetiapin PharmaS ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova:  neke lijekove za liječenje HIV-a,

 lijekove iz skupine azola (za suzbijanje gljivičnih infekcija),  eritromicin ili klaritromicin (za suzbijanje infekcija),

 nefazodon (za liječenje depresije).

Obavijestite Vašeg liječnika ako uzimate bilo koji od navedenih lijekova:  lijekove za epilepsiju (kao što su fenitoin ili karbamazepin),

 lijekove za liječenje povišenog krvnog tlaka,  barbiturate (zbog poteškoća sa spavanjem),  tioridazin ili litij (takoĎer antipsihotici),

 lijekove koji utječu na rad srca, npr. lijekovi koji mogu uzrokovati neravnotežu elektrolita (niske razine kalija ili magnezija) kao što su diuretici (lijekovi za izmokravanje) te odreĎeni antibiotici (lijekovi za liječenje infekcija),

 lijekove koji mogu uzrokovati zatvor (konstipaciju),

 lijekove (tzv. „antikolinergike“) koji utječu na način funkcioniranja živčanih stanica kako bi se liječila odreĎena medicinska stanja

 antidepresive. Ovi lijekovi mogu stupiti u interakciju s lijekom Kvetiapin PharmaS zbog čega

Vam se mogu javiti simptomi kao što su ne3v oljno, ritmično stezanje mišića, uključujuHći A L M E D

mišiće koji kontroliraju pokrete očiju, uznemirenost, halucinacije, koma, pretjerano znojenje, nevoljno drhtanje, pretjerano izraženi refleksi, povećana napetost mišića, tjelesna temperatura iznad 38 °C (serotoninski sindrom). Ako Vam se jave takvi simptomi, obratite se liječniku.

Prije nego što prestanete uzimati bilo koji od lijekova koje inače uzimate, prvo razgovarajte s Vašim liječnikom.

Kvetiapin PharmaS s hranom, pićem i alkoholom Kvetiapin PharmaS se može uzimati uz obrok ili bez obroka.

Budite oprezni s količinom alkohola koju konzumirate. Razlog tome je što Vas kombinirani učinak lijeka Kvetiapin PharmaS i alkohola može učiniti pospanima.

Tijekom liječenja lijekom Kvetiapin PharmaS nemojte piti sok od grejpa, jer isti može utjecati na način djelovanja lijeka u organizmu.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate trudnoću, obratite se Vašem liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. Ne smijete uzimati Kvetiapin PharmaS tijekom trudnoće ako to prethodno nije raspravljeno s Vašim liječnikom.

Kvetiapin PharmaS se ne smije uzimati ako dojite.

Sljedeći simptomi, koji mogu biti znakovi ustezanja (prekida primjene lijeka), mogu se pojaviti kod novoroĎenčadi majki koje su koristile Kvetiapin PharmaS u zadnjem trimestru (zadnja tri mjeseca trudnoće): tresavica, ukočenost i/ili slabost mišića, pospanost, uznemirenost, problemi s disanjem i hranjenjem. Ako Vaše dijete ima bilo koji od ovih simptoma, morate se javiti liječniku.

Upravljanje vozilima i strojevima

Vaše tablete mogu Vas učiniti pospanima. Nemojte voziti i nemojte koristiti alate niti strojeve sve dok ne utvrdite kako ove tablete utječu na Vas.

Kvetiapin PharmaS sadrži laktozu

Kvetiapin PharmaS sadrži laktozu, jednu vrstu šećera. Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Kvetiapin PharmaS sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Učinak na probirne testove na lijekove u urinu

Ako ste podvrgnuti probirnim testovima na lijekove u urinu, uzimanje lijeka Kvetiapin PharmaS može uzrokovati pozitivne rezultate na metadon ili odreĎene lijekove protiv depresije koji se zovu triciklički antidepresivi kada se koriste odreĎene metode testiranja, iako Vi možda ne uzimate metadon ili tricikličke antidepresive. Ako se ovo dogodi, može se koristiti test koji je više specifičan.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš liječnik. Provjerite s Vašim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

O početnoj dozi lijeka odlučit će Vaš liječnik. Doza održavanja (dnevna doza) će ovisiti o Vašoj bolesti i potrebama, no obično će se kretati izmeĎu 150 i 800 mg.

Na kutiji lijeka nalaze se slikovni znakovi (piktogrami) da Vam na razumljiv i jednostavan način prikažu kako uzimati lijek.

Slikovni znakovi (piktogrami) na kutiji služe označavanju doba dana i broja tableta koje trebate uzeti.

Tako, na primjer, ako je liječnik propisao uzimanje jedne tablete lijeka ujutro, ljekarnik će prilikom izdavanja lijeka ispuniti prazna polja na sljedeći način:

 Svoje tablete uzimat ćete jednom dnevno prije spavanja ili dva puta dnevno, ovisno o Vašoj bolesti.

 Tablete progutajte cijele, s nešto vode.

 Tablete možete uzimati uz obrok ili bez obroka.

 Tijekom liječenja lijekom Kvetiapin PharmaS nemojte piti sok od grejpa. Isti može utjecati na djelovanje lijeka u organizmu.

 Čak i ako se osjećate bolje, tablete nemojte prestati uzimati sve dok Vam to ne preporuči liječnik.

Jetrene tegobe

Ako imate jetrenih tegoba liječnik Vam može promijeniti dozu lijeka.

Starije osobe

Ako ste u starijoj životnoj dobi liječnik Vam može promijeniti dozu lijeka.

Primjena u djece i adolescenata

Kvetiapin PharmaS ne smiju koristiti djeca i adolescenti mlaĎi od 18 godina.

Ako uzmete više lijeka Kvetiapin PharmaS nego što ste trebali

Uzmete li više lijeka Kvetiapin PharmaS nego li Vam je propisao Vaš liječnik, možete osjetiti pospanost, omaglicu i nepravilne otkucaje srca. Odmah se obratite Vašem liječniku ili u najbližu bolnicu. Tablete lijeka Kvetiapin PharmaS ponesite sa sobom.

Ako ste zaboravili uzeti Kvetiapin PharmaS

Zaboravite li uzeti dozu lijeka, uzmite je čim se sjetite. Ako se bliži vrijeme uobičajenog uzimanja sljedeće doze, pričekajte do tada. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Kvetiapin PharmaS

Prestanete li naglo uzimati Kvetiapin PharmaS, možete patiti od nesanice, osjetiti mučninu, može se pojaviti glavobolja, proljev, povraćanje te možete imati omaglicu ili biti razdražljivi. Liječnik Vam može savjetovati da postupno smanjujete dozu lijeka, sve do potpunog prestanka njegova uzimanja.

Ako imate bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se Vašem liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće pojaviti kod svakoga.

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

 Omaglica (može dovesti do padova), glavobolja, suha usta;

 Pospanost (koja s daljnjim uzimanjem lijeka Kvetiapin PharmaS može nestati) (može dovesti do padova);

 Simptomi ustezanja (simptomi koji se pojavljuju kada prestanete uzimati Kvetiapin PharmaS).

Ovi simptomi uključuju: nemogućnost spavanja (nesanicu), mučninu, glavobolju, proljev, M E D

povraćanje, omaglicu i razdražljivost. Preporuča se postupno prekidanje uzimanja lijeka u periodu od najmanje 1 do 2 tjedna.

 Debljanje;

 Abnormalni pokreti mišića. Oni uključuju otežano pokretanje mišića, tresavicu, osjećaj nemira ili ukočenost mišića bez boli.

 Promjene u količini odreĎenih masnoća (triglicerida i ukupnog kolesterola).

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):  Ubrzani otkucaji srca;

 Osjećaj da Vaše srce lupa, vrlo brzo radi ili preskače otkucaje;  Zatvor, nadražen želudac (probavne tegobe);

 Osjećaj slabosti;

 Oticanje ruku ili nogu;

 Nizak krvni tlak pri ustajanju. Ovo može biti razlogom da osjećate omaglicu ili nesvjesticu (može dovesti do padova).

 Povišenje razine šećera u krvi;  Zamagljen vid;

 Abnormalni snovi i noćne more;  Povećan osjećaj gladi;

 Osjećaj razdražljivosti;

 Poremećaji u govoru i jeziku;

 Razmišljanje o samoubojstvu i pogoršanje Vaše depresije;  Nedostatak zraka;

 Povraćanje (uglavnom kod starijih osoba);  Vrućica;

 Promjene u količini hormona štitnjače u krvi;

 Smanjenje broja odreĎenih vrsta krvnih stanica;  Povećanje količine jetrenih enzima u krvi;

 Povećanje količine hormona prolaktina u krvi. Povećane količine hormona prolaktina mogu u rijetkim slučajevima uzrokovati sljedeće:

o oticanje dojki i neočekivano izlučivanje mlijeka iz dojki muškaraca i žena, o izostanak mjesečnica ili neredovite mjesečnice u žena.

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):  Napadaji;

 Alergijske reakcije koje mogu uključivati pojavu odignutih kvržica (koprivnjača) na koži, oticanje kože i oticanje područja oko usta;

 Neugodan osjećaj u nogama (nazvan još i sindromom nemirnih nogu);  Poteškoće s gutanjem;

 Nekontrolirane kretnje, poglavito lica ili jezika;  Spolna disfunkcija;

 Šećerna bolest;

 Promjena električne aktivnosti srca vidljive u EKG-u (produljenje QT intervala);

 Sporiji puls (srčana frekvencija) nego obično, što se može javiti na početku liječenja i može biti povezano s niskim krvnim tlakom i nesvjesticom;

 Otežano mokrenje;

 Nesvjestica (može dovesti do padova);  Začepljen nos;

 Smanjenje količine crvenih krvnih stanica;  Smanjenje količine natrija u krvi;

 Pogoršanje postojeće šećerne bolesti.

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba):

 Kombinacija visoke tjelesne temperature (vrućica), znojenja, ukočenosti mišića, osjećaja izrazite omamljenosti ili nesvjestice (poremećaj koji se zove „neuroleptički maligni sindrom“);

 Žutilo kože i očiju (žutica);  Upala jetre (hepatitis);

 Dugotrajna i bolna erekcija (prijapizam);

 Oticanje dojki i neočekivano izlučivanje mlijeka iz dojki (galaktoreja);  Menstrualni poremećaj;

 Krvni ugrušci u venama, osobito onim u nogama (simptomi uključuju oticanje, bol i crvenilo nogu), koji mogu putovati krvnim žilama do pluća uzrokujući bol u prsima i otežano disanje. Ako primijetite bilo koji od navedenih simptoma odmah potražite liječničku pomoć.

 Hodanje, govor, jedenje ili druge aktivnosti za vrijeme trajanja Vašeg sna;  Sniženje temperature tijela (hipotermija)

 Upala gušterače;

 Stanje koje se naziva „metaboličkim sindromom“, kod kojega možete imati kombinaciju 3 ili više od sljedećih faktora: povećanje masnog tkiva oko trbuha, smanjenje razine „dobrog“ (HDL) kolesterola, povišenje razine jedne vrste masnoća u krvi (triglicerida), visok krvni tlak i povišenje razine šećera u krvi;

 Kombinacija vrućice, simptoma nalik gripi, grlobolje ili bilo koja druga infekcija praćena vrlo niskim brojem bijelih krvnih stanica – to se stanje naziva agranulocitoza.

 Blokada crijeva;

 Povećana razina kreatin fosfokinaze u krvi (tvari iz mišića).

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba):  Težak osip, mjehuri ili crvene mrlje na koži;

 Teška alergijska reakcija (nazvana anafilaksija), koja može uzrokovati otežano disanje ili izazvati šok;

 Brzo oticanje kože, obično oko očiju, usana i u području ždrijela (angioedem);

 Ozbiljno stanje stvaranja mjehura na koži, ustima, očima i spolnim organima (Stevens-Johnsonov sindrom);

 Neodgovarajuće izlučivanje hormona koji kontrolira volumen urina;  Oštećenje mišićnih vlakana i bol u mišićima (rabdomioliza).

Nepoznato (učestalost se ne može se procijeniti iz dostupnih podataka):  Kožni osip s nepravilnim crvenim mrljama (multiformni eritem);

 Ozbiljna, iznenadna alergijska reakcija sa simptomima kao što su vrućica, mjehuri na koži i ljuštenje kože (toksična epidermalna nekroliza);

 Simptomi ustezanja (prekida primjene lijeka) mogu nastupiti u novoroĎenčadi čije su majke uzimale kvetiapin tijekom trudnoće

 Moždani udar

 Poremećaj srčanog mišića (kardiomiopatija)  Upala srčanog mišića (miokarditis)

 Upala krvnih žila (vaskulitis), često praćena kožnim osipom s malim crvenim ili ljubičastim kvržicama

Lijekovi iz skupine kojoj pripada i Kvetiapin PharmaS, mogu uzrokovati poremećaje srčanoga ritma, koji mogu biti ozbiljni, a u teškim slučajevima i smrtonosni.

Neke nuspojave mogu se uočiti samo ako se učine krvne pretrage. Ovo uključuje promjene u vrijednostima odreĎenih masnoća (triglicerida i ukupnog kolesterola) ili šećera u krvi, promjene količine hormona štitnjače u Vašoj krvi, povišene jetrene enzime, smanjenje broja odreĎenih vrsta krvnih stanica, smanjenje količine crvenih krvnih stanica, povišenu kreatin fosfokinazu (tvar iz mišića) u krvi, smanjenje količine natrija u krvi i povećanje razine hormona prolaktina u krvi. U rijetkim slučajevima povećanje razine hormona prolaktina može dovesti do sljedećeg:

 oticanje dojki i neočekivano izlučivanje mlijeka iz dojki u muškaraca i žena,

 izostanka mjesečnice ili neredovite mjesečnice kod žena.

Vaš liječnik može zatražiti da se povremeno podvrgnete pretragama krvi.

Dodatne nuspojave u djece i adolescenata

Iste nuspojave koje se mogu pojaviti u odraslih mogu se takoĎer pojaviti u djece i adolescenata.

Sljedeće nuspojave su uočene češće u djece i adolescenata, ili nisu bile uočene kod odraslih:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

 Povećanje razine hormona prolaktina u krvi. U rijetkim slučajevima povećanje razine hormona prolaktina može dovesti do sljedećeg:

o oticanje dojki i neočekivano izlučivanja mlijeka iz dojki kod dječaka i djevojčica; o izostanak mjesečnice ili neredovite mjesečnice kod djevojčica.

 Povećani apetit;  Povraćanje;

 Abnormalni pokreti mišića. Oni uključuju otežano pokretanje mišića, tresavicu, osjećaj nemira ili ukočenost mišića bez boli.

 Povećanje krvnog tlaka.

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):

 Osjećaj slabosti, nesvjestica (može dovesti do padova);  Začepljen nos;

 Razdražljivost.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti Vašeg liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava:navedenog u Dodatku V.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Ovaj lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Čuvati na temperaturi ispod 25 °C.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte Vašeg ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove mjere pomoći će u očuvanju okoliša.

Što Kvetiapin PharmaS sadrži?

Jedna filmom obložena tableta sadrži 25 mg, 100 mg ili 200 mg kvetiapina u obliku kvetiapinfumarata.

Drugi sastojci su:

Kvetiapin PharmaS 25 mg filmom obložene tablete

Jezgra: mikrokristalična celuloza; laktoza hidrat; natrijev škroboglikolat, vrsta A; povidon (K-90);

magnezijev stearat; bezvodni koloidni silicijev dioksid

Film ovojnica: Opadry II 33G28523 bijela (hipromeloza 2910 (E 464); titanijev dioksid (E 171); laktoza hidrat; makrogol 3350; triacetin)

Kvetiapin PharmaS 100 mg filmom obložene tablete

Jezgra: mikrokristalična celuloza; laktoza hidrat; natrijev škroboglikolat, vrsta A; povidon (K-90); magnezijev stearat; bezvodni koloidni silicijev dioksid

Film ovojnica: Opadry II 33G28523 bijela (hipromeloza 2910 (E 464); titanijev dioksid (E 171); laktoza hidrat; makrogol 3350; triacetin)

Kvetiapin PharmaS 200 mg filmom obložene tablete

Jezgra: mikrokristalična celuloza; laktoza hidrat; natrijev škroboglikolat, vrsta A; povidon (K-90); magnezijev stearat; bezvodni koloidni silicijev dioksid

Film ovojnica: Opadry II 33G28523 bijela i Opadry II 33G24283 ružičasta (hipromeloza 2910 (E 464); titanijev dioksid (E 171); laktoza hidrat; makrogol 3350; triacetin; željezov oksid crveni (E 172); željezov oksid žuti (E 172)

Kako Kvetiapin PharmaS izgleda i sadržaj pakiranja?

Kvetiapin PharmaS 25 mg filmom obložena tableta

Bijela do skoro bijela, okrugla, bikonveksna filmom obložena tableta s utisnutim oznakama „E“ na jednoj i „201“ na drugoj strani. Promjer tablete je približno 5 mm, a debljina tablete je približno 2,5 mm.

Kvetiapin PharmaS 100 mg filmom obložena tableta

Bijela do skoro bijela, okrugla, bikonveksna filmom obložena tableta s utisnutom oznakom „E 202“ na jednoj strani. Promjer tablete je približno 8 mm, a debljina tablete je približno 4 mm.

Kvetiapin PharmaS 200 mg filmom obložena tableta

Ružičasta, okrugla, bikonveksna filmom obložena tableta s utisnutom oznakom „E 204“ na jednoj strani. Promjer tablete je približno 10 mm, a debljina tablete je približno 5,2 mm.

Pakiranje: 60 filmom obloženih tableta u blisteru, u kutiji.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač PharmaS d.o.o.

Radnička cesta 47 10 000 Zagreb

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u svibnju 2024.