Koselugo*

Koselugo je kao monoterapija indiciran za liječenje simptomatskih, inoperabilnih pleksiformnih neurofibroma (PN) kod pedijatrijskih bolesnika s neurofibromatozom tipa 1 (NF1) u dobi od 3 ili više godina.

Liječenje lijekom Koselugo mora započeti liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju bolesnika s tumorima povezanima s NF1.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Koselugo je 25 mg/m2 tjelesne površine, a uzima se peroralno dvaput na dan (približno svakih 12 sati).

Doziranje se prilagođava individualno na temelju tjelesne površine (mg/m2) i zaokružuje na najbližu moguću vrijednost od 5 mg ili 10 mg (do maksimalne pojedinačne doze od 50 mg). Da bi se postigla željena doza, mogu se kombinirati kapsule lijeka Koselugo različitih jačina (Tablica 1).

2

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

5

Teško oštećenje jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Smanjenje ejekcijske frakcije lijeve klijetke (LVEF)

U pivotalnom je kliničkom ispitivanju asimptomatsko smanjenje ejekcijske frakcije prijavljeno kod 26% pedijatrijskih bolesnika. Medijan vremena do prvog nastupa te nuspojave iznosio je 232 dana. Mali broj ozbiljnih slučajeva smanjenja LVEF-a povezanog sa selumetinibom prijavljen je kod pedijatrijskih bolesnika koji su sudjelovali u programu proširenog pristupa lijeku (vidjeti dio 4.8).

U ispitivanjima nisu sudjelovali pedijatrijski bolesnici s narušenom funkcijom lijeve klijetke u anamnezi, kao ni oni kojima je početni LVEF bio ispod donje granice normale koju propisuje ustanova. LVEF treba ocijeniti ehokardiogramom prije početka liječenja da bi se utvrdile početne vrijednosti. Prije uvođenja liječenja selumetinibom bolesnici moraju imati ejekcijsku frakciju iznad donje granice normale koju propisuje ustanova.

Tijekom liječenja LVEF treba ocjenjivati u intervalima od približno 3 mjeseca ili češće ako je to klinički indicirano. Smanjenje LVEF-a može se zbrinuti privremenim prekidom primjene lijeka, smanjenjem doze ili obustavom liječenja (vidjeti dio 4.2).

Toksični učinci na oči

Bolesnicima treba savjetovati da prijave sve nove poremećaje vida. Kod pedijatrijskih bolesnika koji su primali selumetinib prijavljen je zamagljen vid. Zabilježeni su izolirani slučajevi RPED-a, CSR-a i RVO-a kod odraslih bolesnika s različitim vrstama tumora koji su primali selumetinib u monoterapiji ili u kombinaciji s drugim antineoplastičnim lijekovima te kod jednog pedijatrijskog bolesnika s pilocitnim astrocitomom koji je primao selumetinib u monoterapiji (vidjeti dio 4.8).

U skladu s kliničkom praksom preporučuje se provesti oftalmološku ocjenu prije početka liječenja i kad god bolesnik prijavi nove poremećaje vida. Kod bolesnika kojima se dijagnosticiraju RPED ili CSR bez smanjene oštrine vida treba provoditi oftalmološku ocjenu svaka 3 tjedna do povlačenja nuspojave. U slučaju dijagnoze RPED-a ili CSR-a praćenih smanjenom oštrinom vida liječenje selumetinibom treba privremeno prekinuti, a pri nastavku liječenja smanjiti dozu (vidjeti dio 4.2). Ako se bolesniku dijagnosticira RVO, liječenje selumetinibom treba trajno obustaviti (vidjeti dio 4.2).

Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima jetrenih parametara

Kod primjene selumetiniba mogu se javiti odstupanja u laboratorijskim vrijednostima jetrenih parametara, a naročito povišene vrijednosti AST-a i ALT-a (vidjeti dio 4.8). Laboratorijske vrijednosti jetrenih parametara treba kontrolirati prije uvođenja selumetiniba te najmanje jednom mjesečno tijekom prvih 6 mjeseci liječenja, a zatim sukladno kliničkoj indikaciji. Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima jetrenih parametara treba zbrinuti privremenim prekidom primjene lijeka, smanjenjem doze ili obustavom liječenja (vidjeti Tablicu 2 u dijelu 4.2).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

U pivotalnom kliničkom ispitivanju vrlo su često prijavljeni kožni osip (uključujući makulo-papularni osip i akneiformni osip), paronihija i promjene na kosi (vidjeti dio 4.8). Suha koža, promjene boje kose, paronihija i makulo-papularni osip češće su opaženi kod manje djece (u dobi od 3 - 11 godina), dok je akneiformni osip bio češći kod postpubertetske djece (u dobi od 12 - 16 godina).

Primjena nadomjestaka vitamina E

Bolesnike treba upozoriti da ne uzimaju nadomjeske vitamina E. Naime, Koselugo 10 mg kapsule sadrže 32 mg vitamina E u obliku pomoćne tvari D-alfa-tokoferil polietilenglikol 1000 sukcinata (TPGS). Koselugo 25 mg kapsule sadrže 36 mg vitamina E u obliku TPGS-a. Visoke doze vitamina E mogu povećati rizik od krvarenja kod bolesnika koji istodobno uzimaju antikoagulanse ili antitrombocitne lijekove (npr. varfarin ili acetilsalicilatna kiselina). Potrebno je češće provoditi ocjenu antikoagulacije, uključujući internacionalni normalizirani omjer ili protrombinsko vrijeme, da bi se utvrdilo kada je potrebno prilagoditi dozu antikoagulansa ili antitrombocitnih lijekova (vidjeti dio 4.5).

6

Rizik od gušenja

Selumetinib dolazi u obliku kapsule koja se mora progutati cijela. Neki bolesnici, a naročito djeca mlađa od 6 godina, mogu biti izloženi riziku od gušenja kapsulom zbog razvojnih, anatomskih ili psiholoških razloga. Stoga se selumetinib ne smije primjenjivati kod bolesnika koji ne mogu ili ne žele kapsulu progutati cijelu (vidjeti dio 4.2).

Žene reproduktivne dobi

Primjena lijeka Koselugo ne preporučuje se kod žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju (vidjeti dio 4.6).

Ispitivanja interakcija provedena su samo kod zdravih odraslih osoba (u dobi od ≥ 18 godina).

Lijekovi koji mogu povećati plazmatske koncentracije selumetiniba

Istodobna primjena snažnih inhibitora CYP3A4 (200 mg itrakonazola dvaput na dan tijekom 4 dana) kod zdravih odraslih ispitanika povećala je Cmax selumetiniba za 19% (90% CI: 4, 35), a njegov AUC za 49% (90% CI: 40, 59).

Istodobna primjena snažnih inhibitora CYP2C19/umjerenih inhibitora CYP3A4 (200 mg flukonazola jedanput na dan tijekom 4 dana) kod zdravih odraslih ispitanika povećala je Cmax selumetiniba za 26% (90% CI: 10, 43), a njegov AUC za 53% (90% CI: 44, 63).

Predviđa se da će istodobna primjena eritromicina (umjerenog inhibitora CYP3A4) ili fluoksetina (snažnog inhibitora CYP2C19/CYP2D6) povećati AUC selumetiniba za ~30 - 40%, a njegov Cmax za ~20%.

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu snažnih inhibitora CYP3A4 (npr. klaritromicin, sok od grejpa, ketokonazol za peroralnu primjenu) ili CYP2C19 (npr. tiklopidin). Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu umjerenih inhibitora CYP3A4 (npr. eritromicin i flukonazol) i CYP2C19 (npr. omeprazol).

Ako se njihova istodobna primjena ne može izbjeći, bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog mogućih nuspojava i smanjiti dozu selumetiniba (vidjeti dio 4.2 i Tablicu 4).

Lijekovi koji mogu smanjiti plazmatske koncentracije selumetiniba

Istodobna primjena snažnih induktora CYP3A4 (600 mg rifampicina na dan tijekom 8 dana) smanjila je Cmax selumetiniba za 26% (90% CI: 17, 34), a njegov AUC za 51% (90% CI: 47, 54).

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu snažnih induktora CYP3A4 (npr. fenitoina, rifampicina, karbamazepina, gospine trave) ili umjerenih induktora CYP3A4 i lijeka Koselugo.

Lijekovi čiju plazmatsku koncentraciju može promijeniti selumetinib

Selumetinib je inhibitor prijenosnika OAT3 in vitro. Ne može se isključiti mogućnost klinički značajnog učinka na farmakokinetiku istodobno primijenjenih supstrata OAT3 (npr. metotreksata i furosemida) (vidjeti dio 5.2).

Budući da je TPGS inhibitor P-gp-a in vitro, ne može se isključiti mogućnost klinički značajnih interakcija sa supstratima P-gp-a (npr. digoksinom ili feksofenadinom).

Učinak selumetiniba na izloženost oralnim kontraceptivima nije se ocjenjivao. Stoga ženama koje uzimaju hormonske kontraceptive treba preporučiti da dodatno koriste i mehaničku metodu kontracepcije (vidjeti dio 4.6).

Učinak lijekova za smanjenje želučane kiseline na selumetinib

Otapanje kapsula selumetiniba ne ovisi o pH vrijednosti. Koselugo se može bez ograničenja primjenjivati istodobno s lijekovima koji mijenjaju želučani pH (tj. antagonistima H2-receptora i inhibitorima protonske pumpe), uz izuzetak omeprazola, koji je inhibitor CYP2C19.

7

Vitamin E

Kapsule lijeka Koselugo sadrže vitamin E u obliku pomoćne tvari TPGS-a. Stoga bolesnici trebaju izbjegavati uzimanje nadomjestaka vitamina E, a kod onih koji istodobno uzimaju antikoagulanse ili antitrombocitne lijekove treba češće provoditi procjene antikoagulacije (vidjeti dio 4.4).

Žene reproduktivne dobi/kontracepcija u muškaraca i žena

Ženama reproduktivne dobi treba savjetovati da izbjegavaju trudnoću dok uzimaju Koselugo. Kod žena reproduktivne dobi preporučuje se prije početka liječenja provesti test na trudnoću.

I muškarcima i ženama (reproduktivne dobi ) treba savjetovati da koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Koselugo i još najmanje tjedan dana po njegovu završetku. Ne može se isključiti mogućnost da selumetinib smanji učinkovitost oralnih kontraceptiva, pa ženama koje uzimaju hormonske kontraceptive treba preporučiti da uz njih koriste i mehaničku metodu kontracepcije (vidjeti dio 4.5).

Trudnoća

Nema podataka o primjeni selumetiniba kod trudnica. Ispitivanja na životinjama ukazala su na reproduktivnu toksičnost, uključujući smrt zametka/ploda, strukturna oštećenja i smanjenu težinu ploda (vidjeti dio 5.3). Primjena lijeka Koselugo ne preporučuje se kod trudnica ni žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju (vidjeti dio 4.4).

Ako bolesnica ili partnerica bolesnika koji uzima Koselugo zatrudne, treba ih upozoriti na mogući rizik za plod.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se selumetinib ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Selumetinib i njegovi aktivni metaboliti izlučuju se u mlijeko ženki miševa u laktaciji (vidjeti dio 5.3). Budući da se ne može isključiti rizik za dojenče, dojenje treba prekinuti tijekom liječenja lijekom Koselugo.

Plodnost

Nema podataka o učinku lijeka Koselugo na plodnost ljudi. Selumetinid nije utjecao na plodnost ni uspješnost parenja mužjaka i ženki miševa, premda je kod ženki miševa opaženo smanjeno preživljenje zametka.

Koselugo može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Tijekom liječenja selumetinibom prijavljeni su umor, astenija i poremećaji vida, pa bolesnici kod kojih se jave ti simptomi trebaju biti oprezni pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnosni profil selumetiniba u monoterapiji kod pedijatrijskih bolesnika s NF1 i inoperabilnim PN-om utvrđen je na temelju ocjene objedinjene populacije za ocjenu sigurnosti, koja je uključivala

74 pedijatrijska bolesnika (koja su primala dozu od 20 - 30 mg/m2 dvaput na dan). Tu je pedijatrijsku populaciju činilo 50 bolesnika iz skupine 1 u fazi II ispitivanja SPRINT, koji su primali selumetinib u dozi od 25 mg/m2 dvaput na dan (podaci iz pivotalnog ispitivanja), i 24 bolesnika iz faze I ispitivanja SPRINT, koji su primali selumetinib u dozi od 20 - 30 mg/m2 dvaput na dan (podaci iz ispitivanja radi utvrđivanja doze). Nisu opažene klinički značajne razlike u sigurnosnom profilu lijeka između faze I ispitivanja SPRINT i skupine 1 u fazi II ispitivanja SPRINT. Sigurnosni profil selumetiniba potkrepljuje i skup podataka o sigurnosti iz 7 ispitivanja koja je naručila AstraZeneca, a koja su provedena u odraslih bolesnika s različitim vrstama tumora (N = 347) koji su primali dozu od

75 - 100 mg dvaput na dan.

8

U pedijatrijskoj populaciji bolesnika s NF1 i PN-om medijan ukupnog trajanja liječenja selumetinibom iznosio je 55 mjeseci (raspon: < 1 do 97 mjeseci), 61% bolesnika bilo je izloženo selumetinibu tijekom > 48 mjeseci, a njih 16% tijekom > 72 mjeseca. Bolesnici u dobi od ≥ 2 do 11 godina (N = 45) imali su višu incidenciju sljedećih nuspojava lijeka u odnosu na one u dobi od 12 do 18 godina (N = 29): hipoalbuminemije, suhe kože, pireksije, promjena boje kose, makulo-papularnog osipa i paronihije.

U pedijatrijskih bolesnika (N = 74; uključujući 50 bolesnika iz pivotalnog skupa podataka prikupljenih u skupini 1 iz faze II ispitivanja SPRINT i 24 bolesnika iz potpornog skupa podataka prikupljenih tijekom faze I ispitivanja SPRINT) najčešće nuspojave bilo kojeg stupnja (incidencija ≥ 45%) bile su povraćanje (86%), proljev (81%), povišene razine kreatin fosfokinaze u krvi (77%), mučnina (77%), suha koža (65%), pireksija (61%), akneiformni dermatitis (61%), astenijski događaji (59%),

paronihija (57%), stomatitis (55%), snižene vrijednosti hemoglobina (54%), osip (osim akneiformnog) (53%), hipoalbuminemija (51%) i povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze (51%). Privremeni prekidi primjene lijeka i smanjenja doze zbog nuspojava

prijavljeni su kod 82% odnosno 39% bolesnika. Najčešće prijavljene nuspojave koje su dovele do prilagodbe doze (privremeni prekid primjene ili smanjenje doze) selumetiniba bile su

povraćanje (32%), paronihija (23%), mučnina (19%), proljev (15%) i pireksija (11%). Trajna obustava liječenja zbog štetnih događaja prijavljena je kod 12% bolesnika. Prijavljene su sljedeće ozbiljne nuspojave: proljev (3%), anemija (3%), pireksija (3%), povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze u

krvi (3%), povišene vrijednosti kreatinina u krvi (1%), periferni edem (1%) i povraćanje (1%).

Tablični prikaz nuspojava

U Tablici 5 navode se nuspojave utvrđene u pedijatrijskoj populaciji s NF1 i inoperabilnim PN-om te kod odraslih bolesnika (vidjeti bilješku ispod Tablice 5). Učestalost nuspojava utvrđena je na temelju skupa podataka o pedijatrijskim bolesnicima (N = 74), koji uključuje 50 bolesnika iz pivotalnog skupa podataka prikupljenih u skupini 1 iz faze II ispitivanja SPRINT i 24 bolesnika iz potpornog skupa podataka prikupljenih tijekom faze I ispitivanja SPRINT. Nuspojave lijeka prikazane su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Unutar svakog organskog sustava preferirani pojmovi navedeni su u padajućem nizu prema učestalosti i ozbiljnosti. Učestalost nuspojava definira se kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko

(≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka), uključujući i prijavljene izolirane slučajeve.

9

Nema specifičnog liječenja za predoziranje. U slučaju predoziranja bolesnike treba pažljivo nadzirati zbog mogućih znakova i simptoma nuspojava te po potrebi potporno liječiti uz odgovarajuće praćenje. Dijaliza nije djelotvorna u liječenju predoziranja.

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori protein-kinaze, ATK oznaka: L01EE04

Mehanizam djelovanja

Selumetinib je selektivan inhibitor kinaza 1 i 2 mitogenom aktivirane proteinske kinaze (MEK 1/2). Selumetinib blokira aktivnost MEK-a i signalizacijski put RAF-MEK-ERK. Stoga inhibicija MEK-a može onemogućiti proliferaciju i preživljenje tumorskih stanica kod kojih je aktiviran signalizacijski put RAF-MEK-ERK.

12

Klinička djelotvornost

Djelotvornost lijeka Koselugo ocjenjivala se u otvorenom, multicentričnom, neusporednom ispitivanju (SPRINT), u kojem je skupina 1 u fazi II uključivala 50 pedijatrijskih bolesnika s NF1 i inoperabilnim PN-om koji je uzrokovao značajan pobol. Inoperabilni PN definirao se kao PN koji se nije mogao potpuno kirurški odstraniti bez rizika od značajnog pobola zbog zahvaćenosti ili neposredne blizine vitalnih struktura, invazivnosti ili velike prokrvljenosti PN-a. Bolesnici nisu mogli sudjelovati u ispitivanju ako su imali sljedeće toksične učinke na oči: trenutni CSR ili CSR u anamnezi, trenutni RVO ili RVO u anamnezi, potvrđen intraokularni tlak > 21 mmHg (ili iznad gornje granice normale prilagođene za dob) ili nekontrolirani glaukom. Bolesnici su primali dozu od 25 mg/m2 tjelesne površine dvaput na dan tijekom 28 dana (1 ciklus liječenja) prema rasporedu kontinuirane primjene. Liječenje se prekidalo ako bolesnik više nije ostvarivao kliničku korist ili ako je došlo do neprihvatljive toksičnosti ili progresije PN-a, odnosno prema odluci ispitivača.

Stopa odgovora ciljnog PN-a, tj. PN-a koji je uzrokovao značajne kliničke simptome ili komplikacije (tegobe uzrokovane PN-om), ocjenjivala se volumetrijskom analizom centralno očitanih nalaza oslikavanja magnetskom rezonancijom na temelju Kriterija za ocjenu odgovora kod neurofibromatoze i švanomatoze (engl. Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis, REiNS). Tumorski odgovor ocjenjivao se na početku ispitivanja te tijekom liječenja, i to nakon svaka 4 ciklusa tijekom prve 2 godine, a zatim nakon svakih 6 ciklusa.

Kod bolesnika su se provodile volumetrijske ocjene nalaza MR oslikavanja ciljnog PN-a i ocjene kliničkih ishoda, koje su uključivale funkcionalne ocjene i ishode koje su prijavljivali bolesnici.

Medijan dobi bolesnika u trenutku uključivanja u ispitivanje iznosio je 10,2 godine (raspon: 3,5 - 17,4 godine); 60% bolesnika bilo je muškog spola, a 84% njih bili su bijelci.

Medijan volumena ciljnog PN-a na početku ispitivanja iznosio je 487,5 ml (raspon: 5,6 - 3820 ml). Tegobe uzrokovane PN-om koje su zabilježene kod ≥ 20% bolesnika uključivale su deformaciju, poremećaj motoričke funkcije, bol, poremećaj funkcije dišnih putova, poremećaj vida i poremećaj funkcije mokraćnog mjehura/crijeva.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bila je stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR), koja se definirala kao postotak bolesnika s potpunim odgovorom (koji se definirao kao nestanak ciljnog PN-a) ili potvrđenim djelomičnim odgovorom (koji se definirao kao smanjenje volumena PN-a za ≥ 20%, potvrđeno pri sljedećoj tumorskoj ocjeni unutar 3 - 6 mjeseci) na temelju centralne ocjene Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute, NCI). Također se ocjenjivalo i trajanje odgovora.

Prikazani su rezultati za djelotvornost na temelju podataka prikupljenih do ožujka 2021. (završni datum prikupljanja podataka), osim ako nije drugačije navedeno.

Kod primjene preporučene doze od 25 mg/m2 dvaput na dan kod pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 3 do ≤ 18 godina), geometrijska srednja vrijednost (koeficijent varijacije [CV%]) maksimalne plazmatske koncentracije (Cmax) lijeka iznosila je 731 (62%) ng/ml, dok je geometrijska srednja vrijednost (CV%) površine ispod krivulje plazmatske koncentracije lijeka (AUC0-12) nakon primjene prve doze iznosila 2009 (35%) ng·h/ml. Nakon primjene dvaput na dan u stanju dinamičke ravnoteže opažena je minimalna akumulacija od ~1,1 puta.

Kod pedijatrijskih bolesnika pri razini doze od 25 mg/m2 prividni klirens selumetiniba nakon peroralne primjene iznosi 8,8 l/h, srednja vrijednost prividnog volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže 78 l, a srednja vrijednost poluvremena eliminacije ~6,2 sata.

Apsorpcija

Kod zdravih je odraslih ispitanika srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti selumetiniba nakon peroralne primjene iznosila 62%.

Nakon peroralne primjene selumetinib se brzo apsorbira i doseže vršne plazmatske koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže (tmax) 1 - 1,5 sati nakon primjene doze.

Učinak hrane

U zasebnim kliničkim ispitivanjima provedenima kod zdravih odraslih ispitanika i odraslih bolesnika s uznapredovalim solidnim zloćudnim tumorima koji su primali dozu od 75 mg primjena selumetiniba uz obrok s visokim udjelom masti dovela je do srednje vrijednosti smanjenja Cmax za 50% odnosno 62% u usporedbi s primjenom natašte. Srednja vrijednost AUC-a selumetiniba smanjila se za 16% odnosno 19%, dok se vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije (tmax) produljilo za približno 1,5 - 3 sata (vidjeti dio 4.2).

Kod zdravih odraslih ispitanika koji su primali dozu od 50 mg primjena selumetiniba uz obrok s niskim udjelom masti smanjila je Cmax za 60% u odnosu na primjenu natašte. AUC selumetiniba smanjio se za 38%, dok se vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije (tmax) produljilo za približno 0,9 sati (vidjeti dio 4.2).

14

Kod adolescentnih bolesnika s NF1 i inoperabilnim PN-om liječenih višestrukim dozama od 25 mg/m2 dvaput na dan primjena selumetiniba uz obrok s niskim udjelom masti smanjila je Cmax za 24% u odnosu na primjenu natašte. AUC selumetiniba smanjio se za 8%, dok se vrijeme do postizanja tmax produljilo za približno 0,57 sati (vidjeti dio 4.2).

Populacijska farmakokinetička analiza koja je obuhvatila djecu i adolescente s NF1 i inoperabilnim PN-om, odrasle bolesnike s uznapredovalim solidnim zloćudnim tumorima i zdrave odrasle ispitanike iz 15 ispitivanja pokazala je da primjena uz obrok s niskim ili visokim udjelom masti dovodi do srednje vrijednosti smanjenja izloženosti (AUC) selumetinibu u odnosu na primjenu natašte za 23,1% odnosno 20,7%, što se nije smatralo klinički značajnim.

Distribucija

Kod pedijatrijskih se bolesnika srednja vrijednost prividnog volumena distribucije selumetiniba u stanju dinamičke ravnoteže pri primjeni doza od 20 do 30 mg/m2 kretala u rasponu od 78 do 171 l, što ukazuje na umjerenu distribuciju u tkiva.

Vezivanje za proteine u plazmi ljudi in vitro iznosi 98,4%. Selumetinib se prvenstveno vezuje za albumin u serumu (96,1%), a u manjoj mjeri za alfa-1-kiseli glikoprotein (< 35%).

Biotransformacija

Selumetinib in vitro podliježe metaboličkim reakcijama faze 1, uključujući oksidaciju bočnog lanca, N-demetilaciju i gubitak bočnog lanca, pri čemu nastaju amidni i kiselinski metaboliti. Za oksidacijski metabolizam selumetiniba prvenstveno je odgovoran izooblik CYP3A4, dok CYP2C19, CYP2C9, CYP2E1 i CYP3A5 u njemu sudjeluju u manjoj mjeri. Ispitivanja in vitro pokazuju da selumetinib također podliježe izravnim metaboličkim reakcijama faze 2 kojima nastaju glukuronidni konjugati, a koje prvenstveno uključuju enzime UGT1A1 i UGT1A3. Glukuronidacija je značajan put eliminacije metabolita selumetiniba faze 1 u kojem sudjeluje nekoliko izooblika enzima UGT.

Nakon peroralne primjene 14C-selumetiniba zdravim ispitanicima muškog spola, glavninu cirkulirajuće radioaktivnosti u plazmi ljudi činili su selumetinib u nepromijenjenom obliku (~40% radioaktivnosti) i drugi metaboliti, uključujući glukuronid imidazoindazolnog metabolita (M2; 22%), glukuronid selumetiniba (M4; 7%), N-dezmetil selumetinib (M8; 3%) i N-dezmetil karboksilnu kiselinu (M11; 4%). N-dezmetil selumetinib čini manje od 10% koncentracije selumetiniba u plazmi ljudi, no približno je 3 - 5 puta potentniji od ishodišnog spoja te čini približno 21% - 35% ukupne farmakološke aktivnosti.

Interakcije

In vitro selumetinib nije inhibitor CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 i CYP2E1. In vitro selumetinib nije induktor CYP1A2 i CYP2B6. Selumetinib je induktor CYP3A4 in vitro, no ne očekuje se da će to biti klinički značajno.

Selumetinib inhibira UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 i UGT1A9 in vitro. Međutim, ne očekuje se da će ti učinci biti klinički značajni.

Interakcije s prijenosnim proteinima

Prema podacima iz ispitivanja in vitro, selumetinib je supstrat prijenosnika BCRP i P-gp, no nije vjerojatno da će ući u klinički značajne interakcije s drugim lijekovima. Ispitivanja in vitro pokazuju da selumetinib primijenjen u preporučenoj dozi za pedijatrijske bolesnike ne inhibira protein koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na liječenje (engl. breast cancer resistance protein, BCRP),

P-glikoprotein (P-gp), OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1 i MATE2K. Ne može se isključiti klinički značajan učinak na farmakokinetiku istodobno primijenjenih supstrata OAT3.

Eliminacija

Nakon primjene jedne peroralne doze od 75 mg radioaktivno označenog selumetiniba zdravim odraslim ispitanicima 59% doze pronađeno je u fecesu (19% u nepromijenjenom obliku), dok je

15

33% primijenjene doze (< 1% u obliku ishodišnog spoja) pronađeno u mokraći u uzorku prikupljenom nakon 9 dana.

Posebne populacije Oštećenje funkcije bubrega

Izloženost selumetinibu nakon peroralne primjene doze od 50 mg ispitivala se kod odraslih ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom (n = 11) i ispitanika u završnom stadiju bubrežne bolesti (n = 12). Kod bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti utvrđen je 16% manji Cmax i 28% manji AUC, dok je udio nevezanog selumetiniba bio 35% veći kod ispitanika u završnom stadiju bubrežne bolesti. Stoga su u toj skupini bolesnika omjeri Cmax i AUC-a nevezanog lijeka iznosili 0,97 odnosno 1,13 u usporedbi sa skupinom s normalnom bubrežnom funkcijom. Kod bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti utvrđeno je malo povećanje omjera AUC-a N-dezmetilnog metabolita i ishodišnog spoja za približno 20% u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom. Izloženost lijeku kod ispitanika u završnom stadiju bubrežne bolesti bila je slična onoj kod bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom, dok se kod onih s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem bubrežne funkcije nije ispitivala. Ne očekuje se da će oštećenje bubrežne funkcije u značajnoj mjeri utjecati na izloženost selumetinibu (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Odrasli ispitanici s normalnom jetrenom funkcijom (n = 8) i oni s blagim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A, n = 8) primili su dozu od 50 mg selumetiniba, ispitanici s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij B, n = 8) dozu od 50 ili 25 mg, a ispitanici s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C, n = 8) dozu od 20 mg. Kod ispitanika s blagim oštećenjem jetrene funkcije normalizirani AUC ukupne doze selumetiniba iznosio je 86%, a AUC nevezanog selumetiniba 69% u odnosu na vrijednosti AUC-a kod ispitanika s normalnom jetrenom funkcijom. Izloženost selumetinibu (AUC) bila je veća kod bolesnika s umjerenim (Child-Pugh stadij B) i teškim (Child-Pugh stadij C) oštećenjem jetrene funkcije; ukupan AUC i AUC nevezanog lijeka iznosili su 159% odnosno 141% (Child-Pugh stadij B) te 157% odnosno 317% (Child-Pugh stadij C) u odnosu na ispitanike s normalnom jetrenom funkcijom (vidjeti dio 4.2). Opažen je trend smanjenog vezivanja za proteine kod ispitanika s teškim oštećenjem jetrene funkcije, iako se ono održalo iznad 99% (vidjeti dio 4.3).

Etničko porijeklo

Nakon primjene jedne doze izloženost selumetinibu naizgled je veća u zdravih odraslih ispitanika japanskog podrijetla, drugih Azijaca i Indijaca nego u odraslih ispitanika iz zapadnih zemalja. Međutim, postoji značajna podudarnost s ispitanicima iz zapadnih zemalja nakon korekcije za tjelesnu težinu ili tjelesnu površinu (vidjeti dio 4.2).

Odrasli bolesnici (> 18 godina)

Farmakokinetički parametri kod zdravih odraslih ispitanika i odraslih bolesnika s uznapredovalim solidnim zloćudnim tumorima slični su onima opaženima kod pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 3 do ≤ 18 godina).

Kod odraslih su se bolesnika Cmax i AUC povećavali proporcionalno dozi u rasponu doza od 25 mg do 100 mg.

Genotoksičnost

U mikronukleus testu na miševima selumetinib je aneugenim mehanizmom ostvario genotoksične učinke. Srednja vrijednost izloženosti slobodnom selumetinibu (Cmax) pri razini izloženosti pri kojoj nisu opaženi učinci (engl. no observed effect level, NOEL) bila je približno 27 puta veća od razine kliničke izloženosti slobodnom lijeku koja se postiže primjenom maksimalne preporučene doze kod ljudi od 25 mg/m2.

Kancerogenost

Selumetinib nije bio kancerogen kod štakora ni transgeničnih miševa.

16

Toksičnost ponovljenih doza

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na miševima, štakorima i majmunima glavni učinci opaženi nakon izlaganja selumetinibu bili su učinci na kožu, probavni sustav i kosti. Kod štakora su opažene kraste praćene mikroskopskim erozijama i ulceracijama pri razini izloženosti slobodnom lijeku sličnoj kliničkoj razini izloženosti (AUC slobodnog lijeka) koja se postiže maksimalnom preporučenom dozom kod ljudi. Kod miševa su zabilježeni upalni i ulcerozni nalazi u probavnom sustavu praćeni sekundarnim promjenama u jetri i limforetikularnom sustavu pri razinama izloženosti slobodnom lijeku približno 28 puta većima od kliničke razine izloženosti slobodnom lijeku koja se postiže maksimalnom preporučenom dozom kod ljudi. Kod mužjaka štakora koji su primali selumetinib tijekom razdoblja do 3 mjeseca opažena je displazija epifizne ploče (fize) pri razinama izloženosti slobodnom lijeku 11 puta većima od kliničke razine izloženosti slobodnom lijeku pri maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi. Nalazi u probavnom sustavu pokazali su se reverzibilnima nakon razdoblja oporavka. Reverzibilnost toksičnih učinaka na kožu i displazije fize nije se ocjenjivala. U 26-tjednom ispitivanju na mužjacima miševa kojima se primjenjivala doza od 40 mg/kg na dan (izloženost 28 puta veća od AUC-a slobodnog lijeka koji se postiže maksimalnom preporučenom dozom kod ljudi) opažen je povećan protok krvi kroz žile kavernoznog tijela u bulbokavernoznom mišiću, koji je uzrokovao značajnu opstrukciju mokraćnih putova te upalu i krvarenje lumena mokraćne cijevi, a koji su doveli do prijevremene smrti mužjaka miševa.

Reproduktivna toksičnost

Provedena su ispitivanja razvojne i reproduktivne toksičnosti na miševima. Kod mužjaka miševa nisu opaženi učinci na plodnost pri dozama do 40 mg/kg na dan (kojima se postiže izloženost 22 puta veća od AUC-a slobodnog lijeka pri maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi). Kod ženki nije opažen utjecaj na uspješnost parenja i plodnost pri dozama do 75 mg/kg na dan, no došlo je do reverzibilnog smanjenja broja živih plodova pri toj razini doze; razina izloženosti pri kojoj nisu opaženi štetni učinci (engl. no observed adverse effect level, NOAEL) u smislu reproduktivne sposobnosti iznosila je

5 mg/kg na dan (izloženost približno 3,5 puta veća od AUC-a slobodnog lijeka pri maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi). U ispitivanjima embriofetalnog razvoja pri dozi od > 5 mg/kg na dan te u ispitivanjima prenatalnog i postnatalnog razvoja pri dozi od ≥ 1 mg/kg na dan (kojom se postiže koncentracija koja odgovara 40% vrijednosti Cmax slobodnog lijeka pri maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi) prijavljeno je s liječenjem povezano povećanje incidencije vanjskih malformacija (otvoreno oko, rascjep nepca), bez toksičnih učinaka na majku. Drugi učinci povezani s liječenjem koji su opaženi u tim ispitivanjima pri razinama doze koje nisu bile toksične za majku uključivali su smrt zametka i smanjenu tjelesnu težinu ploda pri dozi od ≥ 25 mg/kg na dan (kojom se postiže izloženost 22 puta veća od AUC-a slobodnog lijeka pri maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi), smanjen postnatalni rast mladunčadi i manji broj mladunaca koji su pri prestanku sisanja ispunjavali kriterije za suženje zjenica pri dozi od 15 mg/kg na dan (kojom se postiže koncentracija 3,6 puta veća od Cmax slobodnog lijeka pri maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi). Selumetinib i njegov aktivni metabolit izlučivali su se u mlijeko ženki miševa u laktaciji u koncentracijama približno jednakima onima u plazmi.

Sadržaj kapsule

tokofersolan (vitamin E polietilenglikol sukcinat / D-alfa-tokoferil polietilenglikol sukcinat).

Ovojnica kapsule

Koselugo 10 mg tvrde kapsule hipromeloza (E464) karagenan (E407)

kalijev klorid (E508) titanijev dioksid (E171) karnauba vosak (E903)

17

Koselugo 25 mg tvrde kapsule hipromeloza (E464) karagenan (E407)

kalijev klorid (E508) titanijev dioksid (E171)

boja Indigo carmine aluminium lake (E132) željezov oksid, žuti (E172)

karnauba vosak (E903) kukuruzni škrob

Tinta za označavanje Koselugo 10 mg tvrde kapsule

šelak glazura, standardna (E904) željezov oksid, crni (E172) propilenglikol (E1520) amonijev hidroksid (E527)

Koselugo 25 mg tvrde kapsule željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172)

boja Indigo carmine aluminium lake (E132) karnauba vosak (E903)

šelak, standardni (E904) glicerilmonooleat

Nije primjenjivo.

3 godine.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

Čuvati u originalnoj boci radi zaštite od vlage i svjetlosti. Bocu držati čvrsto zatvorenom.

Koselugo 10 mg tvrde kapsule

Plastična boca načinjena od polietilena velike gustoće (HDPE) s bijelim polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu.

Koselugo 25 mg tvrde kapsule

Plastična boca načinjena od polietilena velike gustoće (HDPE) s plavim polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu.

Jedna boca sadrži 60 tvrdih kapsula i silika gel kao sredstvo za sušenje. Jedna kutija sadrži jednu bocu.

Bolesnicima treba reći da ne uklanjaju sredstvo za sušenje iz boce.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima. 18

Što je Koselugo i kako djeluje

Koselugo sadrži djelatnu tvar selumetinib.

Selumetinib je vrsta lijeka koji se zove inhibitor MEK kinaze. Djeluje tako što blokira djelovanje određenih proteina koji sudjeluju u rastu tumorskih stanica.

Očekuje se da će Koselugo smanjiti veličinu tumora koji rastu uzduž živaca, a zovu se pleksiformni neurofibromi.

Te tumore uzrokuje genska bolest koja se zove neurofibromatoza tipa 1 (NF1).

Za što se Koselugo koristi

Koselugo se koristi za liječenje djece u dobi od 3 ili više godina koji imaju pleksiformne neurofibrome koji se ne mogu u cijelosti kirurški odstraniti.

Ako imate pitanja o tome kako Koselugo djeluje ili zašto Vam je propisan, obratite se svom liječniku.

Nemojte uzeti Koselugo:

 ako ste alergični na selumetinib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)  ako imate tešku jetrenu bolest

Ako niste sigurni, razgovarajte sa svojim liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom prije nego što uzmete Koselugo.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije i tijekom liječenja lijekom Koselugo:  ako imate očnih tegoba

 ako imate srčanih tegoba  ako imate jetrenih tegoba

 ako uzimate nadomjeske koji sadrže vitamin E  ako kapsulu ne možete progutati cijelu

Ako se bilo što od navedenoga odnosi na Vas (ili niste sigurni), razgovarajte sa svojim liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom prije nego uzmete ovaj lijek.

Očne tegobe

Koselugo može uzrokovati očne tegobe (pogledajte dio

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Koliko lijeka uzeti

Liječnik će izračunati točnu dozu za Vas na temelju Vaše visine i težine. Liječnik će Vam reći koliko kapsula lijeka Koselugo trebate uzeti.

Liječnik će Vam možda propisati manju dozu ako imate imate jetrenih tegoba (oštećenje jetrene funkcije).

Ako se tijekom liječenja lijekom Koselugo jave određene nuspojave (pogledajte dio

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Moguće ozbiljne nuspojave

Očne (vidne) tegobe

Koselugo može uzrokovati očne tegobe. Odmah obavijestite liječnika ako primijetite zamagljen vid (vrlo česta nuspojava koja se može javiti u više od 1 na 10 osoba) ili bilo koju drugu promjenu vida

koja nastupi tijekom liječenja. Liječnik će Vam možda reći da prestanete uzimati ovaj lijek ili će Vas uputiti liječniku specijalistu ako se jave simptomi koji uključuju:

 zamagljen vid  gubitak vida

 tamne mrlje u vidnom polju (plutajuće čestice)  druge promjene vida (kao što je oslabljen vid)

Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite bilo koju od navedenih ozbiljnih nuspojava.

Ostale nuspojave

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku ako primijetite bilo koju od sljedećih nuspojava:

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)  povraćanje, mučnina

 proljev

 upala u ustima (stomatitis)

 kožne tegobe i problemi s noktima - znakovi mogu uključivati suhu kožu, osip, crvenilo oko noktiju

 stanjivanje kose (alopecija), promjena boje kose  umor, slabost ili nedostatak energije

 vrućica

 oticanje šaka ili stopala (periferni edem)

 blago smanjenje količine krvi koju srce pumpa (smanjena ejekcijska frakcija) – znakovi mogu uključivati nedostatak zraka ili oticanje nogu, gležnjeva ili stopala

 visok krvni tlak (hipertenzija)

 snižene vrijednosti neophodnog proteina u krvi koji se zove albumin (vidljive u nalazima krvnih pretraga)

 snižene vrijednosti proteina u crvenim krvnim stanicama koji prenosi kisik, a zove se hemoglobin (vidljive u nalazima krvnih pretraga)

 povišene vrijednosti enzima (vidljive u nalazima krvnih pretraga) koje ukazuju na opterećenje jetre, oštećenje bubrega ili razgradnju mišićnog tkiva

Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)  suha usta

 oticanje lica (edem lica)

 nedostatak zraka (dispneja)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na boci i kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

Čuvati u originalnoj boci radi zaštite od vlage i svjetlosti. Bocu držati čvrsto zatvorenom.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Koselugo sadrži

Djelatna tvar je selumetinib. Jedna tvrda kapsula lijeka Koselugo od 10 mg sadrži 10 mg selumetiniba (u obliku hidrogensulfata). Jedna tvrda kapsula lijeka Koselugo od 25 mg sadrži 25 mg selumetiniba (u obliku hidrogensulfata).

Drugi sastojci tvrde kapsule lijeka Koselugo od 10 mg su:

 sadržaj kapsule: vitamin E polietilenglikol sukcinat (D-alfa-tokoferil polietilenglikol sukcinat)  ovojnica kapsule: hipromeloza (E464), karagenan (E407), kalijev klorid (E508), titanijev

dioksid (E171), karnauba vosak (E903)

 tinta za označavanje: standardni šelak (E904), crni željezov oksid (E172), propilenglikol (E1520), amonijev hidroksid (E527)

Drugi sastojci tvrde kapsule lijeka Koselugo od 25 mg su:

 sadržaj kapsule: vitamin E polietilenglikol sukcinat (D-alfa-tokoferil polietilenglikol sukcinat)  ovojnica kapsule: hipromeloza (E464), karagenan (E407), kalijev klorid (E508), titanijev

dioksid (E171), boja Indigo carmine aluminium lake (E132), žuti željezov oksid (E172), karnauba vosak (E903), kukuruzni škrob

 tinta za označavanje: crveni željezov oksid (E172), žuti željezov oksid (E172), boja Indigo carmine aluminium lake (E132), karnauba vosak (E903), standardni šelak (E904), glicerilmonooleat

Kako Koselugo izgleda i sadržaj pakiranja

Koselugo 10 mg tvrda kapsula je bijela do bjelkasta, neprozirna tvrda kapsula s crtom na sredini i oznakom „SEL 10“ otisnutom crnom tintom.

Koselugo 25 mg tvrda kapsula je plava, neprozirna tvrda kapsula s crtom na sredini i oznakom „SEL 25“ otisnutom crnom tintom.

Koselugo dolazi u bijelim plastičnim bocama s bijelim (10 mg) ili plavim (25 mg) zatvaračem sigurnim za djecu koje sadrže 60 tvrdih kapsula i silika gel kao sredstvo za sušenje. Sredstvo za sušenje ne smije se vaditi iz boce ni progutati.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje Švedska

Proizvođač AstraZeneca AB

Karlebyhusentrén Astraallén SE-152 57 Södertälje Švedska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Alexion Pharma Belgium Tel: +32 2 800 200 31

Lietuva

UAB AstraZeneca Lietuva Tel: +370 5 2660550

Bъlgariя

AstraZeneka Bъlgariя EOOD Tel.: +359 24455000

Česká republika

AstraZeneca Czech Republic s.r.o. Tel: +420 222 807 111

Danmark AstraZeneca A/S Tlf: +45 43 66 64 62

Deutschland AstraZeneca GmbH Tel: +49 40 809034100

Eesti AstraZeneca

Tel: +372 6549 600

Ελλάδα AstraZeneca A.E.

Τηλ: +30 210 6871500

España

Alexion Pharma Spain, S.L. Tel: +34 93 272 30 05

France

Alexion Pharma France SAS Tél: +33 1 47 32 36 21

Hrvatska AstraZeneca d.o.o. Tel: +385 1 4628 000

Ireland

AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC

Tel: +353 1609 7100

Ísland Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Italia

Alexion Pharma Italy srl Tel: +39 02 7767 9211

Κύπρος

Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ Τηλ: +357 22490305

Luxembourg/Luxemburg Alexion Pharma Belgium Tél/Tel: +32 2 800 200 31

Magyarország AstraZeneca Kft. Tel.: +36 1 883 6500

Malta

Associated Drug Co. Ltd Tel: +356 2277 8000

Nederland AstraZeneca BV

Tel: +31 85 808 9900

Norge AstraZeneca AS

Tlf: +47 21 00 64 00

Österreich

AstraZeneca Österreich GmbH Tel: +43 1 711 31 0

Polska

AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 245 73 00

Portugal

Alexion Pharma Spain, S.L. - Sucursal em Portugal

Tel: +34 93 272 30 05

România

AstraZeneca Pharma SRL Tel: +40 21 317 60 41

Slovenija

AstraZeneca UK Limited Tel: +386 1 51 35 600

Slovenská republika AstraZeneca AB, o.z. Tel: +421 2 5737 7777

Suomi/Finland AstraZeneca Oy Puh/Tel: +358 10 23 010

Sverige AstraZeneca AB

Tel: +46 8 553 26 000

Latvija

SIA AstraZeneca Latvijā Tel: +371 67377100

United Kingdom (Northern Ireland) AstraZeneca UK Limited

Tel: +44 1582 836 836

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ovom lijeku izdano je „uvjetno odobrenje”. To znači da će biti dostavljeno još dodatnih podataka o ovome lijeku. Europska agencija za lijekove će barem jednom godišnje procjenjivati nove informacije o ovom lijeku te će se ova uputa ažurirati prema potrebi.

Ostali izvori informacija

Detaljne informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu