Keytruda*

4. KLINIČKI PODACI

Terapijske indikacije

Melanom

KEYTRUDA kao monoterapija je indicirana za liječenje uznapredovalog (neresektabilnog ili metastatskog) melanoma u odraslih i adolescenata u dobi od 12 ili više godina.

3744588161497 KEYTRUDA kao monoterapija je indicirana za adjuvantno liječenje melanoma stadija IIB, IIC ili III u odraslih i adolescenata u dobi od 12 ili više godina koji su podvrgnuti potpunoj resekciji (vidjeti

dio 5.1).

310375330151n Karcinom pluća nemalih stanica (engl. on-small cell lung carcinoma, NSCLC)

469201529783z KEYTRUDA je u kombinaciji s kemoterapijom koja sadrži platinu a neoadjuvantno liječenje, a zatim u monoterapiji za adjuvantno liječenje, indicirana za liječenje resektabilnog karcinoma pluća nemalih stanica u odraslih koji su izloženi visokom riziku od recidiva (za kriterije za odabir bolesnika vidjeti

dio 5.1).

KEYTRUDA kao monoterapija je indicirana za adjuvantno liječenje karcinoma pluća nemalih stanica u odraslih koji su izloženi visokom riziku od recidiva nakon potpune resekcije i kemoterapije

utemeljene na platini (za kriterije za odabir bolesnika vidjeti dio 5.1).

KEYTRUDA kao monoterapija je indicirana za prvu liniju liječenja metastatskog karcinoma pluća nemalih stanica u odraslih čiji tumori eksprimiraju PD-L1 uz udio tumorskih stanica s ekspresijom (engl. tumour proportion score, TPS) ≥ 50% i koji nisu pozitivni na tumorske mutacije gena EGFR ili

ALK.

522773732 KEYTRUDA je u kombinaciji s pemetreksedom i kemoterapijom koja sadrži platinu indicirana za prvu liniju liječenja metastatskog neskvamoznog karcinoma pluća nemalih stanica u odraslih čiji

tumori nisu pozitivni na mutacije gena EGFR ili ALK.

5414391160203u KEYTRUDA je u kombinaciji s karboplatinom i paklitakselom ili nab-paklitakselom indicirana za prvu liniju liječenja metastatskog skvamoznog karcinoma pluća nemalih stanica odraslih.

KEYTRUDA kao monoterapija je indicirana za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma pluća nemalih stanica u odraslih čiji tumori eksprimiraju PD-L1 uz TPS ≥ 1% i koji su

prethodno primili najmanje jedan kemoterapijski protokol. Bolesnici pozitivni na tumorske mutacije gena EGFR ili ALK trebaju također primiti ciljanu terapiju prije nego što prime lijek KEYTRUDA.

Maligni pleuralni mezoteliom (MPM)

2918149160413 KEYTRUDA je u kombinaciji s pemetreksedom i kemoterapijom koja sadrži platinu indicirana za prvu liniju liječenja neresektabilnog neepiteloidnog malignog pleuralnog mezotelioma u odraslih.

Klasični Hodgkinov limfom (kHL)

3647775351181a KEYTRUDA kao monoterapija je indicirana za liječenje odraslih i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 ili više godina s relapsirajućim ili refraktornim klasičnim Hodgkinovim limfomom kod kojih je autologna transplantacija matičnih stanica (engl. utologous stem cell transplant, ASCT) bila neuspješna ili koji su prethodno primili najmanje dvije terapije ako nisu pogodni za ASCT.

Urotelni karcinom

KEYTRUDA je u kombinaciji s enfortumab vedotinom indicirana za prvu liniju liječenja neresektabilnog ili metastatskog urotelnog karcinoma u odraslih.

KEYTRUDA kao monoterapija je indicirana za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog urotelnog karcinoma u odraslih bolesnika prethodno liječenih kemoterapijom koja je sadržavala

platinu (vidjeti dio 5.1).

5815696160615 KEYTRUDA kao monoterapija je indicirana za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog urotelnog karcinoma u odraslih bolesnika koji nisu pogodni za kemoterapiju koja sadrži cisplatin i u

kojih tumori eksprimiraju PD-L1 s kombiniranim pozitivnim rezultatom (engl. combined positive score, CPS) ≥ 10 (vidjeti dio 5.1).

Karcinom skvamoznih stanica glave i vrata (engl. head and neck squamous cell carcinoma, HNSCC)

KEYTRUDA kao monoterapija ili u kombinaciji s kemoterapijom koja sadrži platinu i 5-fluorouracil (5-FU) indicirana je za prvu liniju liječenja metastatskog ili neresektabilnog rekurentnog karcinoma skvamoznih stanica glave i vrata u odraslih bolesnika čiji tumori eksprimiraju PD-L1 s CPS-om ≥ 1

(vidjeti dio 5.1).

4494388320489 KEYTRUDA kao monoterapija je indicirana za liječenje rekurentnog ili metastatskog karcinoma skvamoznih stanica glave i vrata u odraslih bolesnika čiji tumori eksprimiraju PD-L1 uz TPS ≥ 50% i čija bolest progredira tijekom ili nakon kemoterapije koja sadrži platinu (vidjeti dio 5.1).

287511330090r Karcinom bubrežnih stanica (engl. enal cell carcinoma, RCC)

KEYTRUDA je u kombinaciji s aksitinibom indicirana za prvu liniju liječenja uznapredovalog karcinoma bubrežnih stanica u odraslih (vidjeti dio 5.1).

KEYTRUDA je u kombinaciji s lenvatinibom indicirana za prvu liniju liječenja uznapredovalog karcinoma bubrežnih stanica u odraslih (vidjeti dio 5.1).

1466595190200 KEYTRUDA kao monoterapija je indicirana za adjuvantno liječenje odraslih bolesnika s karcinomom bubrežnih stanica kod povećanog rizika od recidiva nakon nefrektomije ili nakon nefrektomije i

resekcije metastatskih lezija (za kriterije za odabir bolesnika vidjeti dio 5.1).

Karcinomi s visokom mikrosatelitskom nestabilnosti (engl. microsatellite instability high, MSI-H) ili nedostatkom mehanizma popravka pogrešno spojenih baza (engl. mismatch repair deficient, dMMR)

Kolorektalni karcinom (engl. colorectal cancer, CRC)

KEYTRUDA kao monoterapija je indicirana za liječenje MSI-H ili dMMR kolorektalnog karcinoma u odraslih bolesnika u sljedećim fazama liječenja:

- za prvu liniju liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma;

- za liječenje neresektabilnog ili metastatskog kolorektalnog karcinoma nakon prethodne

kombinirane terapije temeljene na fluoropirimidinu.

Drugi karcinomi osim kolorektalnog karcinoma

KEYTRUDA kao monoterapija indicirana je za liječenje sljedećih MSI-H ili dMMR tumora u odraslih:

3045841335260a - uznapredovalog ili rekurentnog karcinoma endometrija u bolesnica koje su doživjele progresiju bolesti tijekom ili nakon prethodnog liječenja terapijom koja je sadržavala platinu u bilo kojoj fazi liječenja (engl. ny setting) i koje nisu kandidati za kurativni kirurški zahvat ili

radioterapiju;

- neresektabilnog ili metastatskog karcinoma želuca, tankog crijeva ili žučnog mjehura i vodova u bolesnika koji su doživjeli progresiju bolesti tijekom ili nakon najmanje jedne prethodne

terapije.

Karcinom jednjaka

KEYTRUDA je u kombinaciji s kemoterapijom temeljenoj na platini i fluoropirimidinu indicirana za prvu liniju liječenja lokalno uznapredovalog neresektabilnog ili metastatskog karcinoma jednjaka u odraslih bolesnika čiji tumori eksprimiraju PD-L1 s CPS-om ≥ 10 (vidjeti dio 5.1).

Trostruko negativan rak dojke (engl. triple-negative breast cancer, TNBC)

4777487190211o KEYTRUDA je u kombinaciji s kemoterapijom za neoadjuvantno liječenje, a zatim u monoterapiji za adjuvantno liječenje nakon kirurškog zahvata, indicirana za liječenje draslih bolesnika s lokalno

uznapredovalim ili ranim trostruko negativnim rakom dojke s visokim rizikom od recidiva (vidjeti dio 5.1).

KEYTRUDA je u kombinaciji s kemoterapijom indicirana za liječenje lokalno recidivirajućeg neresektabilnog ili metastatskog trostruko negativnog raka dojke u odraslih bolesnika čiji tumori eksprimiraju PD-L1 s CPS-om ≥ 10 i koji prethodno nisu primili kemoterapiju za metastatsku bolest

(vidjeti dio 5.1).

Karcinom endometrija (engl. endometrial carcinoma, EC)

KEYTRUDA je u kombinaciji s karboplatinom i paklitakselom indicirana za prvu liniju liječenja primarnog uznapredovalog ili rekurentnog karcinoma endometrija u odraslih bolesnica koje su kandidatkinje za sistemsku terapiju.

KEYTRUDA je u kombinaciji s lenvatinibom indicirana za liječenje uznapredovalog ili rekurentnog karcinoma endometrija u odraslih bolesnica koje su doživjele progresiju bolesti tijekom ili nakon prethodnog liječenja terapijom koja je sadržavala platinu u bilo kojoj fazi liječenja i koje nisu kandidati za kurativni kirurški zahvat ili radioterapiju.

Rak vrata maternice

KEYTRUDA je u kombinaciji s kemoradioterapijom (radioterapijom vanjskim snopom nakon koje slijedi brahiterapija) indicirana za liječenje lokalno uznapredovalog raka vrata maternice

stadija III - IVA prema FIGO klasifikaciji iz 2014. u odraslih bolesnica koje prethodno nisu primile

definitivnu terapiju.

KEYTRUDA je u kombinaciji s kemoterapijom i bevacizumabom ili bez njega indicirana za liječenje perzistentnog, rekurentnog ili metastatskog raka vrata maternice u odraslih bolesnica čiji tumori eksprimiraju PD-L1 s CPS-om ≥ 1.

Adenokarcinom želuca ili gastroezofagealnog spoja

5202966425 KEYTRUDA je u kombinaciji s trastuzumabom i kemoterapijom koja sadrži fluoropirimidin i platinu indicirana za prvu liniju liječenja lokalno uznapredovalog neresektabilnog ili metastatskog

HER2-pozitivnog adenokarcinoma želuca ili gastroezofagealnog spoja u odraslih bolesnika čiji tumori eksprimiraju PD-L1 s CPS-om ≥ 1.

KEYTRUDA je u kombinaciji s kemoterapijom koja sadrži fluoropirimidin i platinu indicirana za prvu liniju liječenja lokalno uznapredovalog neresektabilnog ili metastatskog HER2-negativnog adenokarcinoma želuca ili gastroezofagealnog spoja u odraslih bolesnika čiji tumori eksprimiraju PD-L1 s CPS-om ≥ 1 (vidjeti dio 5.1).

3271854222 Karcinom žučnog mjehura i vodova (engl. biliary tract carcinoma, BTC)

KEYTRUDA je u kombinaciji s gemcitabinom i cisplatinom indicirana za prvu liniju liječenja lokalno uznapredovalog neresektabilnog ili metastatskog karcinoma žučnog mjehura i vodova u odraslih

bolesnika.

Doziranje i način primjene

Terapiju moraju započeti i nadzirati liječnici specijalisti s iskustvom u liječenju raka.

Testiranje na PD-L1

Ako je tako navedeno u indikaciji, odabir bolesnika za liječenje lijekom KEYTRUDA koji se temelji na tumorskoj ekspresiji PD-L1 mora se potvrditi validiranim testom (vidjeti dijelove 4.1, 4.4, 4.8

i 5.1).

Testiranje na MSI/MMR

Ako je tako navedeno u indikaciji, odabir bolesnika za liječenje lijekom KEYTRUDA koji se temelji na tumorskom statusu MSI-H/dMMR mora se potvrditi validiranim testom (vidjeti dijelove 4.1 i 5.1).

Doziranje

Preporučena doza lijeka KEYTRUDA u odraslih bolesnika iznosi 200 mg svaka 3 tjedna ili 400 mg svakih 6 tjedana, a primjenjuje se intravenskom infuzijom u trajanju od 30 minuta.

4911363160148 Preporučena doza lijeka KEYTRUDA u monoterapiji u pedijatrijskih bolesnika s kHL-om u dobi od 3 ili više godina ili bolesnika s melanomom u dobi od 12 ili više godina iznosi 2 mg/kg tjelesne

težine (TT) (do najviše 200 mg) svaka 3 tjedna, a primjenjuje se intravenskom infuzijom u trajanju od

30 minuta.

Kod primjene u kombinaciji s drugim lijekovima, vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za istodobno primijenjene lijekove.

Bolesnike treba liječiti lijekom KEYTRUDA do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti (te do maksimalnog trajanja liječenja ako je navedeno za određenu indikaciju). Primijećeni su netipični odgovori (tj. početno prolazno povećanje veličine tumora ili nastanak novih malih lezija unutar prvih nekoliko mjeseci, nakon čega je uslijedilo smanjenje tumora). Preporučuje se nastaviti liječenje u klinički stabilnih bolesnika koji pokazuju početne znakove progresije bolesti, dok se

progresija bolesti ne potvrdi.

Za adjuvantno liječenje melanoma, NSCLC-a ili RCC-a lijek KEYTRUDA treba primjenjivati do recidiva bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili tijekom najviše godinu dana.

Za neoadjuvantno i adjuvantno liječenje resektabilnog NSCLC-a bolesnici najprije trebaju primati neoadjuvantnu terapiju lijekom KEYTRUDA u kombinaciji s kemoterapijom, i to 4 doze od 200 mg

4905622172931t svaka 3 tjedna ili 2 doze od 400 mg svakih 6 tjedana, odnosno do progresije bolesti koja onemogućuje definitivan kirurški zahvat ili pojave neprihvatljive toksičnosti, a zatim rebaju primati adjuvantnu

terapiju lijekom KEYTRUDA u monoterapiji, i to 13 doza od 200 mg svaka 3 tjedna ili 7 doza od 400 mg svakih 6 tjedana, odnosno do recidiva bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Bolesnici u kojih dođe do progresije bolesti koja onemogućuje definitivan kirurški zahvat ili neprihvatljive toksičnosti povezane s lijekom KEYTRUDA tijekom neoadjuvantnog liječenja u kombinaciji s kemoterapijom ne smiju primati monoterapiju lijekom KEYTRUDA za adjuvantno liječenje.

Za neoadjuvantno i adjuvantno liječenje TNBC-a bolesnici najprije trebaju primati neoadjuvantnu terapiju lijekom KEYTRUDA u kombinaciji s kemoterapijom, i to 8 doza od 200 mg svaka 3 tjedna ili

1777491173020i 4 doze od 400 mg svakih 6 tjedana, odnosno do progresije bolesti koja onemogućuje definitivan kirurški zahvat li pojave neprihvatljive toksičnosti, a zatim trebaju primati adjuvantnu terapiju

lijekom KEYTRUDA u monoterapiji, i to 9 doza od 200 mg svaka 3 tjedna ili 5 doza od 400 mg svakih 6 tjedana, odnosno do recidiva bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Bolesnici u kojih dođe do progresije bolesti koja onemogućuje definitivan kirurški zahvat ili neprihvatljive toksičnosti povezane s lijekom KEYTRUDA tijekom neoadjuvantnog liječenja u kombinaciji s kemoterapijom ne smiju primati monoterapiju lijekom KEYTRUDA za adjuvantno liječenje.

Za liječenje lokalno uznapredovalog raka vrata maternice bolesnice trebaju primati lijek KEYTRUDA istodobno s kemoradioterapijom, a zatim lijek KEYTRUDA u monoterapiji. KEYTRUDA se može

primjenjivati u dozi od 200 mg svaka 3 tjedna ili u dozi od 400 mg svakih 6 tjedana do progresije bolesti, pojave neprihvatljive toksičnosti ili najdulje 24 mjeseca.

Odgoda primjene doze ili prekid liječenja (vidjeti i dio 4.4)

Ne preporučuje se smanjivanje doze lijeka KEYTRUDA. Za zbrinjavanje nuspojava potrebno je

odgoditi ili prekinuti primjenu lijeka KEYTRUDA kako je opisano u Tablici 1.

Tablica 1: Preporučena prilagodba liječenja lijekom KEYTRUDA

Imunološki uzrokovane nuspojave	Težina	Modifikacija liječenja
Pneumonitis	2. stupanj	Odgoditi dok se nuspojave ne poboljšaju na 0. ili 1. stupanj*
	3. ili 4. stupanj, ili rekurentan	Trajno prekinuti
Kolitis	2. ili 3. stupanj	Odgoditi dok se nuspojave ne poboljšaju na 0. ili 1. stupanj*
	4. stupanj ili rekurentan 3. stupanj	Trajno prekinuti
Nefritis	2. stupanj s vrijednostima kreatinina > 1,5 do ≤ 3 puta iznad gornje granice normale (GGN)	Odgoditi dok se nuspojave ne poboljšaju na 0. ili 1. stupanj*
	≥ 3. stupanj s vrijednostima kreatinina > 3 puta iznad GGN-a	Trajno prekinuti
Endokrinopatije	Insuficijencija nadbubrežnih žlijezda i hipofizitis 2. stupnja	Odgoditi primjenu dok se ne uspostavi kontrola nuspojave

817549-7858887v Imunološki uzrokovane nuspojaveTežina Modifikacija liječenjaInsuficijencija nadbubrežnih žlijezda 3. ili 4. stupnja ili simptomatski hipofizitisŠećerna bolest tipa 1 povezana sa hiperglikemijom ≥ 3. stupnja (glukoza > 250 mg/dl ili > 13,9 mmol/l) ili povezana s ketoacidozom Hipertireoza ≥ 3. stupnja Odgoditi dok se nuspojave ne poboljšaju na 0. ili 1. stupanj* Za bolesnike sendokrinopatijama 3. ili 4. stupnja koje su se poboljšale do 2. ili nižeg stupnja i koje sekontrolira nadomjeskom hormona, prema potrebi, može se razmotriti nastavak liječenjapembrolizumabom nakon postupnog snižavanja doze kortikosteroida, ukoliko jepotrebno. U protivnom, liječenje treba prekinuti.Hipotireoza Hipotireoza se može zbrinuti nadomjesnom terapijom bezprekida liječenja. HepatitisNAPOMENA: zabolesnike s RCC-om koji se liječe pembrolizumabom ukombinaciji saksitinibom i imaju povišene vrijednosti jetrenih enzima vidjetismjernice za doziranje navedene nakon ove tablice.2. stupanj s vrijednostima aspartat aminotransferaze (AST) ili alanin aminotransferaze (ALT) >3 do 5 puta iznad GGN-a ili ako je ukupnibilirubin > 1,5 do 3 puta iznad GGN-aOdgoditi dok se nuspojave ne poboljšaju na 0. ili 1. stupanj*≥ 3. stupanj s vrijednostima AST-a ili ALT-a > 5 puta iznad GGN-a ili ako je ukupni bilirubin > 3 puta iznadGGN-aTrajno prekinutiU slučaju jetrenih metastaza s početnim vrijednostima porastaAST-a ili ALT-a 2. stupnja, hepatitisu kojem AST ili ALT porastu za ≥ 50% i povišenje traje ≥ 1 tjednaTrajno prekinutiKožne reakcije3. stupanj ili sumnja na Stevens-Johnsonov sindrom (SJS) ili toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN)Odgoditi dok se nuspojave ne poboljšaju na 0. ili 1. stupanj*4. stupanj ili potvrđeni SJS ili TEN Trajno prekinutiOstale imunološki uzrokovane nuspojaveOvisno o težini i rsti reakcije (2. stupanj ili 3. stupanj) Odgoditi dok se nuspojave ne poboljšaju na 0. ili 1. stupanj*Miokarditis 3. ili 4. stupnja Encefalitis 3. ili 4. stupnja Guillain-Barréov sindrom3. ili 4. stupnjaTrajno prekinuti4. stupanj ili rekurentan 3. stupanj Trajno prekinutiReakcije na infuziju 3. ili 4. stupanj Trajno prekinutiNapomena: Stupnjevi toksičnosti su u skladu sa Zajedničkim terminološkim kriterijima za nuspojave nacionalnog instituta za rak verzija 4.0 (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events) (NCI-CTCAE v.4).

2414131251231 * Ako se toksičnost povezana s liječenjem ne poboljša do 0. ili 1. stupnja unutar 12 tjedana nakon primjene posljednje doze lijeka KEYTRUDA ili ako se doza kortikosteroida unutar 12 tjedana ne može smanjiti na ≤ 10 mg prednizona ili ekvivalenta na dan, liječenje lijekom KEYTRUDA potrebno je trajno prekinuti.

1857975160029 Nije poznata sigurnost ponovnog uvođenja liječenja pembrolizumabom u bolesnika koji su prethodno imali imunološki uzrokovan miokarditis.

2725460209 1967139162057 Liječenje lijekom KEYTRUDA u monoterapiji ili kombiniranoj terapiji potrebno je trajno prekinuti u slučaju imunološki uzrokovanih nuspojava 4. stupnja ili rekurentnih imunološki uzrokovanih nuspojava 3. stupnja, osim ako nije drugačije navedeno u Tablici 1.

U slučaju hematološke toksičnosti 4. stupnja, samo u bolesnika s kHL-om primjenu lijeka KEYTRUDA treba odgoditi dok se nuspojave ne poboljšaju na 0. ili 1. stupanj.

KEYTRUDA u kombinaciji s aksitinibom kod RCC-a

4051066160482 Za bolesnike s RCC-om koji se liječe lijekom KEYTRUDA u kombinaciji s aksitinibom, za informacije o doziranju aksitiniba vidjeti njegov sažetak opisa svojstava lijeka. Kod primjene u kombinaciji s pembrolizumabom može se razmotriti povećavanje doze aksitiniba iznad početne doze od 5 mg u intervalima od šest tjedana ili dulje (vidjeti dio 5.1).

462191129672-U slučaju povišenih vrijednosti jetrenih enzima u bolesnika s RCC om liječenih lijekom KEYTRUDA u kombinaciji s aksitinibom:

4385691507185i · ako su ALT ili AST ≥ 3 puta, ali < 10 puta iznad GGN-a bez istodobne vrijednosti ukupnog bilirubina ≥ 2 puta iznad GGN-a, potrebno je odgoditi i primjenu lijeka KEYTRUDA i primjenu aksitiniba dok se te nuspojave ne poboljšaju na 0. ili 1. stupanj. Može se razmotriti liječenje kortikosteroidima. Nakon oporavka, može se razmotriti li ponovno uvođenje samo jednog od lijekova ili ponovno uvođenje obaju lijekova jednog za drugim. Ako se ponovno uvodi aksitinib, može se razmotriti smanjenje doze u skladu sa sažetkom opisa svojstava lijeka za aksitinib.

· ako su ALT ili AST ≥ 10 puta iznad GGN-a ili > 3 puta iznad GGN-a uz istodobnu vrijednost ukupnog bilirubina ≥ 2 puta iznad GGN-a, potrebno je trajno prekinuti i primjenu lijeka KEYTRUDA i primjenu aksitiniba, a može se razmotriti liječenje kortikosteroidima.

KEYTRUDA u kombinaciji s lenvatinibom

Kod primjene u kombinaciji s lenvatinibom, po potrebi treba privremeno prekinuti primjenu jednog ili

oba lijeka. Primjenu lenvatiniba treba odgoditi, nastaviti u smanjenoj dozi ili trajno prekinuti u skladu s uputama u sažetku opisa svojstava lijeka za lenvatinib kad se primjenjuje u kombinaciji s pembrolizumabom. Ne preporučuje se smanjivati dozu lijeka KEYTRUDA.

417995129700k 3547237191244u Bolesnicima liječenim lijekom KEYTRUDA mora se dati artica za bolesnika i mora ih se obavijestiti o rizicima lijeka KEYTRUDA (također vidjeti putu o lijeku).

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Oštećenje funkcije bubrega

5907024190567d Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. KEYTRUDA se nije ispitivala u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti ijelove 4.4

i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

398016629935i 4538197189955u Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim li umjerenim oštećenjem funkcije jetre. KEYTRUDA se nije ispitivala u bolesnika s teškim oštećenjem f nkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4

i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka KEYTRUDA u djece mlađe od 18 godina nisu ustanovljene, uz izuzetak pedijatrijskih bolesnika s melanomom ili kHL-om. Trenutno dostupni podaci opisani su u

dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2.

Način primjene

KEYTRUDA je namijenjena za intravensku primjenu. Mora se primijeniti infuzijom tijekom 30 minuta. KEYTRUDA se ne smije primijeniti intravenski brzom ili bolusnom injekcijom.

Kada se KEYTRUDA primjenjuje kao dio kombinirane terapije koja uključuje intravensku kemoterapiju, KEYTRUDA se treba primijeniti prva.

Kada se KEYTRUDA primjenjuje kao dio kombinirane terapije s enfortumab vedotinom, KEYTRUDA se treba primijeniti nakon enfortumab vedotina kad se daju istoga dana.

Za upute o razrjeđivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Kontraindikacije

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Ocjena PD-L1 statusa

512652929899r Pri ocjenjivanju PD-L1 statusa tumora važno je odabrati dobro validiranu i obusnu metodologiju kako bi se minimizirala mogućnost lažno negativnih ili lažno pozitivnih nalaza.

Imunološki uzrokovane nuspojave

U bolesnika liječenih pembrolizumabom javile su se imunološki uzrokovane nuspojave, uključujući teške slučajeve i slučajeve sa smrtnim ishodom. Većina imunološki uzrokovanih nuspojava koje se javljaju za vrijeme liječenja pembrolizumabom je bila reverzibilna te se zbrinjavala privremenim prekidom liječenja pembrolizumabom, primjenom kortikosteroida i/ili potpornom skrbi. Imunološki uzrokovane nuspojave javile su se također nakon posljednje doze pembrolizumaba. Mogu se simultano pojaviti imunološki uzrokovane nuspojave koje zahvaćaju više od jednog organskog

sustava.

U slučaju sumnje na imunološki uzrokovane nuspojave, potrebno je osigurati odgovarajuću procjenu radi potvrde etiologije ili isključivanja drugih uzroka. Ovisno o težini nuspojave, potrebno je odgoditi primjenu pembrolizumaba i primijeniti kortikosteroide. Nakon poboljšanja do ≤ 1. stupnja, treba početi postupno snižavati dozu kortikosteroida i nastaviti je snižavati tijekom najmanje 1 mjeseca. Na osnovi ograničenih podataka iz kliničkih ispitivanja u bolesnika u kojih se imunološki uzrokovane nuspojave nisu mogle kontrolirati uporabom kortikosteroida, može se razmotriti primjena drugih

sistemskih imunosupresiva.

Pembrolizumab se može ponovno uvesti unutar 12 tjedana nakon posljednje doze lijeka KEYTRUDA ako se nuspojava poboljša do ≤ 1. stupnja težine i ako je doza kortikosteroida snižena na ≤ 10 mg

prednizona ili ekvivalenta na dan.

Liječenje pembrolizumabom se mora trajno prekinuti u slučaju da se ponovno pojavi bilo koja imunološki uzrokovana nuspojava 3. stupnja i u slučaju bilo koje imunološki uzrokovane nuspojave toksičnosti 4. stupnja, osim endokrinopatija koje se mogu kontrolirati nadomjesnim hormonima

(vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

5690535191280u 3152221321912 Podaci iz opservacijskih ispitivanja ukazuju na to da bi rizik od imunološki uzrokovanih nuspojava nakon terapije inhibitorom kontrolnih točaka imunosnog sustava mogao biti povećan bolesnika s otprije postojećom autoimunom bolešću u odnosu na one bez otprije postojeće autoimune bolesti. Osim toga, razbuktavanja podležeće autoimune bolesti bila su česta, ali većinom blaga i mogla su se

kontrolirati.

Imunološki uzrokovan pneumonitis

U bolesnika liječenih pembrolizumabom prijavljen je pneumonitis (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma pneumonitisa. Sumnja na pneumonitis se mora potvrditi radiografskim oslikavanjem i isključiti druge uzroke. U slučaju događaja ≥ 2. stupnja potrebno je primijeniti kortikosteroide (početna doza od 1 do 2 mg/kg/dan prednizona ili ekvivalenta, koja se zatim postupno snižava), odgoditi primjenu pembrolizumaba u slučaju pneumonitisa 2. stupnja te trajno prekinuti u slučaju pneumonitisa 3. stupnja, 4. stupnja ili rekurentnog pneumonitisa 2. stupnja

(vidjeti dio 4.2).

Imunološki uzrokovan kolitis

392829329951k U bolesnika liječenih pembrolizumabom prijavljen je olitis (vidjeti dio 4.8). Potrebno je nadzirati bolesnike zbog moguće pojave znakova i simptoma kolitisa te isključiti druge uzroke. U slučaju događaja ≥ 2. stupnja potrebno je primijeniti kortikosteroide (početna doza od 1 do 2 mg/kg/dan prednizona ili ekvivalenta, koja se zatim postupno snižava), odgoditi primjenu pembrolizumaba u slučaju kolitisa 2. ili 3. stupnja te trajno prekinuti u slučaju kolitisa 4. stupnja ili rekurentnog kolitisa

3. stupnja (vidjeti dio 4.2). Treba razmotriti potencijalni rizik od gastrointestinalne perforacije.

Imunološki uzrokovan hepatitis

1082598671731 2 U bolesnika liječenih pembrolizumabom prijavljen je hepatitis (vidjeti dio 4.8). Potrebno je nadzirati bolesnike zbog mogućih promjena u funkciji jetre (na početku liječenja, periodički tijekom liječenja i prema potrebi na temelju kliničke procjene) i pojave simptoma hepatitisa te isključiti druge uzroke. Potrebno je primijeniti kortikosteroide (početna doza od 0,5 do 1 mg/kg/dan [za događaje 2. stupnja] i 1 – mg/kg/dan [za događaje ≥ 3. stupnja] prednizona ili ekvivalenta, koja se zatim postupno snižava) te, ovisno o težini povišenja vrijednosti jetrenih enzima, odgoditi ili prekinuti primjenu

pembrolizumaba (vidjeti dio 4.2).

Imunološki uzrokovan nefritis

U bolesnika liječenih pembrolizumabom prijavljen je nefritis (vidjeti dio 4.8). Potrebno je nadzirati bolesnike zbog promjena u funkciji bubrega te isključiti druge uzroke disfunkcije bubrega. U slučaju događaja ≥ 2. stupnja potrebno je primijeniti kortikosteroide (početna doza od 1 do 2 mg/kg/dan prednizona ili ekvivalenta, koja se zatim postupno snižava) i, ovisno o težini povišenja vrijednosti kreatinina, treba odgoditi primjenu pembrolizumaba u slučaju nefritisa 2. stupnja, te trajno prekinuti u slučaju nefritisa 3. ili 4. stupnja (vidjeti dio 4.2).

Imunološki uzrokovane endokrinopatije

Tijekom liječenja pembrolizumabom zapažene su teške endokrinopatije, uključujući insuficijenciju nadbubrežnih žlijezda, hipofizitis, šećernu bolest tipa 1, dijabetičku ketoacidozu, hipotireozu i

hipertireozu.

U slučaju imunološki uzrokovanih endokrinopatija možda će biti potrebna dugotrajna hormonska nadomjesna terapija.

U bolesnika liječenih pembrolizumabom prijavljena je insuficijencija nadbubrežnih žlijezda (primarna i sekundarna). U bolesnika liječenih pembrolizumabom prijavljen je i hipofizitis (vidjeti dio 4.8). Potrebno je nadzirati bolesnike zbog moguće pojave znakova i simptoma insuficijencije nadbubrežnih žlijezda i hipofizitisa (uključujući hipopituitarizam) te isključiti druge uzroke. Potrebno je primijeniti kortikosteroide za liječenje insuficijencije nadbubrežnih žlijezda, kao i nadomjeske drugih hormona, ako je klinički indicirano. Primjenu pembrolizumaba potrebno je odgoditi u slučaju insuficijencije nadbubrežnih žlijezda ili hipofizitisa 2. stupnja dok se ne uspostavi kontrola nadomjeskom hormona. U slučaju insuficijencije nadbubrežnih žlijezda 3. ili 4. stupnja ili simptomatskog hipofizitisa primjenu pembrolizumaba potrebno je odgoditi ili prekinuti. Može se razmotriti nastavak primjene pembrolizumaba, nakon postupnog snižavanja doze kortikosteroida, ukoliko je potrebno (vidjeti dio 4.2). Potrebno je nadzirati funkciju hipofize i vrijednosti hormona kako bi se osigurao odgovarajući

nadomjestak hormona.

U bolesnika liječenih pembrolizumabom prijavljena je šećerna bolest tipa 1, uključujući dijabetičku ketoacidozu (vidjeti dio 4.8). Bolesnike je potrebno nadzirati zbog moguće pojave hiperglikemije ili

drugih znakova i simptoma šećerne bolesti. Potrebno je primijeniti inzulin za zbrinjavanje šećerne bolesti tipa 1 te odgoditi primjenu pembrolizumaba u slučaju šećerne bolesti tipa 1 povezane s hiperglikemijom ili ketoacidozom ≥ 3. stupnja do uspostave metaboličke kontrole (vidjeti dio 4.2).

U bolesnika liječenih pembrolizumabom prijavljeni su poremećaji štitnjače, uključujući hipotireozu, hipertireozu i tireoiditis, koji mogu nastupiti u bilo kojem trenutku tijekom liječenja. Hipotireoza je češće prijavljivana u bolesnika s HNSCC-om prethodno liječenih radioterapijom. Potrebno je nadzirati bolesnike zbog mogućih promjena u funkciji štitnjače (na početku liječenja, periodički tijekom liječenja i prema potrebi na temelju kliničke procjene) i pojave kliničkih znakova i simptoma poremećaja štitnjače. Hipotireoza se može zbrinuti nadomjesnom terapijom bez prekida liječenja i bez kortikosteroida. Hipertireoza se može zbrinuti simptomatski. Potrebno je odgoditi primjenu pembrolizumaba u slučaju hipertireoze ≥ 3. stupnja do poboljšanja do ≤ 1. stupnja. Potrebno je nadzirati funkciju štitnjače i vrijednosti hormona kako bi se osigurao odgovarajući nadomjestak

hormona.

2032104481181 U bolesnika s endokrinopatijama 3. ili 4. stupnja koje su se poboljšale do 2. ili nižeg stupnja te se, ako je indicirano, kontroliraju nadomjeskom hormona, može se razmotriti nastavak liječenja pembrolizumabom nakon postupnog snižavanja doze kortikosteroida, ukoliko je potrebno. U protivnom, liječenje je potrebno prekinuti (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Imunološki uzrokovane kožne nuspojave

4054804351363n U bolesnika liječenih pembrolizumabom prijavljene su imunološki uzrokovane teške kožne reakcije (vidjeti dio 4.8). Bolesnike je potrebno nadzirati zbog mogućih sumnji na teške kožne reakcije te treba isključiti njihove druge moguće uzroke. Ovisno o težini uspojave potrebno je odgoditi primjenu pembrolizumaba u slučaju kožnih reakcija 3. stupnja dok se one ne poboljšaju do ≤ 1. stupnja ili trajno prekinuti primjenu pembrolizumaba u slučaju kožnih reakcija 4. stupnja te primijeniti kortikosteroide

(vidjeti dio 4.2).

4597527190501s U bolesnika liječenih pembrolizumabom prijavljeni su slučajevi Stevens-Johnsonova sindroma (SJS) i toksične epidermalne nekrolize (TEN) (vidjeti dio 4.8). U slučaju umnje na SJS ili TEN potrebno je

odgoditi primjenu pembrolizumaba te bolesnika uputiti u specijaliziranu jedinicu radi ocjene stanja i liječenja. Ako se SJS ili TEN potvrde, primjenu pembrolizumaba potrebno je trajno prekinuti (vidjeti dio 4.2).

Potreban je oprez kada se primjena pembrolizumaba razmatra u bolesnika koji je već imao tešku ili po život opasnu kožnu nuspojavu tijekom prethodnog liječenja drugim lijekovima za liječenje raka koji stimuliraju imunološki sustav.

Ostale imunološki uzrokovane nuspojave

U kliničkim ispitivanjima ili u razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su i ove dodatne klinički značajne imunološki uzrokovane nuspojave: uveitis, artritis, miozitis, miokarditis, pankreatitis, Guillain-Barréov sindrom, mijastenični sindrom, hemolitička anemija, sarkoidoza, encefalitis, mijelitis, vaskulitis, sklerozirajući kolangitis, gastritis, neinfektivni cistitis, hipoparatireoza

i perikarditis (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

1761154141 Ovisno o težini i vrsti nuspojave, potrebno je odgoditi primjenu pembrolizumaba u slučaju događaja 2. ili 3. stupnja i primijeniti kortikosteroide.

Pembrolizumab se može ponovno uvesti unutar 12 tjedana nakon posljednje doze lijeka KEYTRUDA ako se nuspojava poboljša do ≤ 1. stupnja težine i ako je doza kortikosteroida snižena na ≤ 10 mg

prednizona ili ekvivalenta na dan.

Liječenje pembrolizumabom se mora trajno prekinuti u slučaju da se ponovno pojavi bilo koja imunološki uzrokovana nuspojava 3. stupnja i u slučaju bilo koje imunološki uzrokovane nuspojave

4. stupnja.

U slučaju miokarditisa, encefalitisa ili Guillain-Barréova sindroma 3. ili 4. stupnja, primjenu pembrolizumaba potrebno je trajno prekinuti (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Nuspojave povezane s transplantacijom

Odbacivanje transplantiranog solidnog organa

6015228196107r Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeno je odbacivanje transplantiranog solidnog organa u bolesnika koji su se liječili PD-1 inhibitorima. Liječenje pembrolizumabom može povećati izik od odbacivanja solidnih organa kod bolesnika kojima je transplantiran. U tih bolesnika potrebno je procijeniti korist od liječenja pembrolizumabom u odnosu na rizik od mogućeg odbacivanja organa.

Komplikacije alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (engl. haematopoietic stem cell transplant, HSCT)

Alogeni HSCT nakon liječenja pembrolizumabom

U bolesnika s kHL-om koji su podvrgnuti alogenom HSCT-u nakon prethodnog izlaganja

pembrolizumabu zabilježeni su slučajevi reakcija presatka protiv primatelja (engl.

graft-versus-host-disease, GVHD) i venookluzivne bolesti jetre. Dok ne bude dostupno više podataka, potrebno je pažljivo razmotriti potencijalne koristi HSCT-a i mogući povećan rizik od komplikacija povezanih s transplantacijom u svakom pojedinom slučaju (vidjeti dio 4.8).

Alogeni HSCT prije liječenja pembrolizumabom

U bolesnika s alogenim HSCT-om u anamnezi su nakon liječenja pembrolizumabom prijavljeni slučajevi akutnog GVHD-a, uključujući GVHD sa smrtnim ishodom. Bolesnici u kojih je nakon transplantacije nastupio GVHD mogu biti izloženi povećanom riziku od GVHD-a nakon liječenja pembrolizumabom. U bolesnika s alogenim HSCT-om u anamnezi treba razmotriti koristi liječenja pembrolizumabom naspram rizika od mogućeg GVHD-a.

Reakcije na infuziju

U bolesnika liječenih pembrolizumabom prijavljene su teške reakcije na infuziju, uključujući preosjetljivost i anafilaksiju (vidjeti dio 4.8). U slučaju reakcija na infuziju 3. ili 4. stupnja, potrebno je prekinuti infuziju i trajno prekinuti liječenje pembrolizumabom (vidjeti dio 4.2). Bolesnici s reakcijom na infuziju 1. ili 2. stupnja mogu nastaviti primati pembrolizumab pod strogim nadzorom; može se

razmotriti premedikacija antipiretikom i antihistaminikom.

Primjena pembrolizumaba u kombinaciji s kemoterapijom

Pembrolizumab u kombinaciji s kemoterapijom treba primjenjivati uz oprez u bolesnika u dobi od ≥ 75 godina nakon pažljivog razmatranja mogućeg omjera koristi i rizika za pojedinog bolesnika (vidjeti dio 5.1).

Mjere opreza specifične za pojedine bolesti

Primjena pembrolizumaba u bolesnika s urotelnim karcinomom koji su prethodno primali kemoterapiju koja je sadržavala platinu

Prije nego što započnu liječenje u bolesnika sa slabijim prognostičkim značajkama i/ili agresivnom bolešću, liječnici trebaju uzeti u obzir kasniji početak učinka pembrolizumaba. Kod urotelnog karcinoma primijećen je veći broj smrtnih slučajeva unutar razdoblja od 2 mjeseca u bolesnika liječenih pembrolizumabom nego u onih koji su primali kemoterapiju (vidjeti dio 5.1). Faktori

povezani s ranim nastupom smrti bili su brza progresija bolesti tijekom prethodne terapije platinom te jetrene metastaze.

6188964161718 Primjena pembrolizumaba u bolesnika s urotelnim karcinomom koje se ne smatra pogodnima za liječenje kemoterapijom koja sadrži cisplatin i u kojih tumori eksprimiraju PD-L1 s CPS-om ≥ 10 Početne i prognostičke značajke bolesti u populaciji iz ispitivanja KEYNOTE-052 uključivale su udio

bolesnika pogodnih za kombiniranu terapiju utemeljenu na karboplatinu u kojih se korist ocjenjivala u usporednom ispitivanju (KEYNOTE-361). U ispitivanju KEYNOTE-361 opažen je veći broj smrtnih slučajeva unutar 6 mjeseci od početka liječenja, nakon čega su zabilježeni dugoročni korisni učinci na

5663183673537z preživljenje uz pembrolizumab u monoterapiji u usporedbi s kemoterapijom (vidjeti dio 5.1). Specifični faktor(i) povezani s ranim nastupom smrti nisu mogli biti identificirani. Prije nego što započnu liječenje u bolesnika s urotelnim karcinomom za koje se smatra da su pogodni za kombiniranu terapiju utemeljenu na karboplatinu, liječnici trebaju uzeti u obzir kasniji početak učinka pembrolizumaba. U ispitivanje KEYNOTE-052 bili su uključeni i bolesnici pogodni a

monokemoterapiju za koje nisu dostupni randomizirani podaci. Nadalje, nema dostupnih podataka o sigurnosti i djelotvornosti u onemoćalih bolesnika (npr. funkcionalni status prema kriterijima Istočne kooperativne onkološke skupine [engl. Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG] 3) za koje se

smatralo da nisu pogodni za primanje kemoterapije. U nedostatku tih podataka, pembrolizumab u navedenoj populaciji treba primjenjivati uz oprez, nakon pažljivog razmatranja mogućeg omjera koristi i rizika za pojedinog bolesnika.

482003129859-Primjena pembrolizumaba za prvu liniju liječenja bolesnika s NSCLC om

Učestalost nuspojava opažena kod primjene pembrolizumaba u kombiniranoj terapiji općenito je viša od učestalosti zabilježene kod monoterapije pembrolizumabom ili primjene samo kemoterapije, što odražava doprinos svake od tih sastavnica (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Nije dostupna izravna usporedba

pembrolizumaba kod njegove primjene u kombinaciji s kemoterapijom u odnosu na primjenu u monoterapiji.

427748730241N Prije uvođenja liječenja u prethodno neliječenih bolesnika s SCLC-om čiji tumori eksprimiraju PD-L1 liječnici trebaju razmotriti omjer koristi i rizika dostupnih terapijskih opcija (monoterapije

pembrolizumabom ili kombinacije pembrolizumaba i kemoterapije).

1533652321679p U ispitivanju KEYNOTE-042 je uz monoterapiju pembrolizumabom u odnosu na kemoterapiju opažen veći broj smrtnih slučajeva unutar 4 mjeseca od uvođenja liječenja, nakon čega je zabilježen dugoročan ovoljan učinak na preživljenje (vidjeti dio 5.1).

484289130052-Primjena pembrolizumaba za prvu liniju liječenja bolesnika s HNSCC om

Općenito je opažena viša učestalost nuspojava kod primjene pembrolizumaba u kombiniranoj terapiji u odnosu na onu zabilježenu kod monoterapije pembrolizumabom ili primjene samo kemoterapije, što odražava doprinos svake od tih sastavnica (vidjeti dio 4.8).

302755330281H Prije uvođenja liječenja u bolesnika s NSCC-om čiji tumori eksprimiraju PD-L1, liječnici trebaju razmotriti omjer koristi i rizika dostupnih terapijskih opcija (monoterapije pembrolizumabom ili kombinacije pembrolizumaba i kemoterapije) (vidjeti dio 5.1).

Primjena pembrolizumaba za liječenje bolesnica s uznapredovalim ili rekurentnim MSI-H ili dMMR karcinomom endometrija

5120311145400 Nije dostupna izravna usporedba pembrolizumaba kod njegove primjene u kombinaciji s lenvatinibom u odnosu na primjenu u monoterapiji. Prije uvođenja liječenja u bolesnica s uznapredovalim ili rekurentnim MSI-H ili dMMR karcinomom endometrija, liječnici trebaju razmotriti omjer koristi i

rizika dostupnih terapijskih opcija (monoterapije pembrolizumabom ili kombinacije pembrolizumaba i lenvatiniba).

Primjena pembrolizumaba za adjuvantno liječenje bolesnika s melanomom

Opažen je trend povećanja učestalosti teških i ozbiljnih nuspojava u bolesnika u dobi od ≥ 75 godina. Podaci o sigurnosti pembrolizumaba kod adjuvantnog liječenja melanoma u bolesnika u dobi od

≥ 75 godina su ograničeni.

624078029827-5541521481414 Primjena pembrolizumaba u kombinaciji s aksitinibom za prvu liniju liječenja bolesnika s RCC om Kad se pembrolizumab primjenjivao u kombinaciji s aksitinibom prijavljena učestalost povišenja vrijednosti ALT-a i AST-a 3. i 4. stupnja u bolesnika s RCC-om bila je viša od očekivane (vidjeti dio 4.8). Vrijednosti jetrenih enzima potrebno je kontrolirati prije početka liječenja te periodički

5409866191930s 4525899191930s tijekom cijelog liječenja. Može se razmotriti učestalije praćenje vrijednosti jetrenih enzima nego kada se ti lijekovi primjenjuju u monoterapiji. Potrebno je pridržavati e pripadajućih mjernica za praćenje i zbrinjavanje kod svakog od ova dva lijeka (vidjeti dio 4.2 i pročitati sažetak opisa svojstava lijeka za

aksitinib).

439178730028M Primjena pembrolizumaba za prvu liniju liječenja bolesnika s SI-H/dMMR CRC-om

U ispitivanju KEYNOTE-177, stope hazarda za ukupno preživljenje su bile veće za pembrolizumab u odnosu na kemoterapiju za prva 4 mjeseca liječenja, nakon čega je za pembrolizumab zabilježena dugoročna korist u smislu preživljenja (vidjeti dio 5.1).

439331029698B Primjena pembrolizumaba za prvu liniju liječenja bolesnika s TC-om

6164580191243( Kolangitis i infekcije žučnog mjehura i vodova nisu rijetka pojava u bolesnika s BTC-om. U ispitivanju KEYNOTE-966 događaji kolangitisa prijavljeni su u objema liječenim skupinama u

11,2% [n=59] sudionika u skupini koja je primala pembrolizumab plus kemoterapiju te u

10,3% [n=55] sudionika u skupini koja je primala placebo plus kemoterapiju). Bolesnici s bilijarnim stentovima i drenovima (n=74) bili su izloženi povećanom riziku od kolangitisa i infekcija žučnog mjehura i vodova u ispitivanju KEYNOTE-966 (39,4% [n=13] sudionika u skupini koja je primala

pembrolizumab plus kemoterapiju naspram 29,3% [n=12] sudionika u skupini koja je primala placebo plus kemoterapiju). Bolesnike s BTC-om (naročito one s bilijarnim stentovima) treba pažljivo pratiti zbog mogućeg razvoja kolangitisa ili infekcija žučnog mjehura i vodova prije uvođenja liječenja i

redovito nakon toga.

Bolesnici koji nisu bili uključeni u klinička ispitivanja

U klinička ispitivanja nisu bili uključeni bolesnici sa sljedećim stanjima: aktivnim metastazama u središnjem živčanom sustavu (SŽS); funkcionalnim ECOG statusom ≥ 2 (osim u ispitivanjima

4196618350126k primjene kod urotelnog karcinoma i RCC-a); infekcijom HIV-om, hepatitisom B ili hepatitisom C (osim u ispitivanjima primjene kod BTC-a); aktivnom sistemskom autoimunom bolešću; intersticijskom bolešću pluća; prethodnim pneumonitisom oji je zahtijevao sistemsku kortikosteroidnu terapiju; teškom preosjetljivošću na drugo monoklonsko protutijelo u povijesti bolesti; bolesnici koji primaju imunosupresivnu terapiju i oni koji su u anamnezi imali teške imunološki uzrokovane nuspojave tijekom liječenja ipilimumabom, definirane kao bilo koja toksičnost 4. stupnja ili toksičnost 3. stupnja koja je zahtijevala liječenje kortikosteroidima (> 10 mg/dan prednizona ili ekvivalenta) dulje od 12 tjedana. Bolesnici s aktivnim infekcijama nisu bili uključeni u klinička ispitivanja te su morali izliječiti infekciju prije primanja pembrolizumaba. Bolesnici s aktivnim infekcijama koje su nastupile tijekom liječenja pembrolizumabom primili su odgovarajuću terapiju. Bolesnici s klinički značajnim poremećajima bubrega (kreatinin > 1,5 x GGN) ili jetre (bilirubin > 1,5 x GGN, ALT, AST > 2,5 x GGN u odsustvu jetrenih metastaza) na početku ispitivanja nisu bili uključeni u klinička ispitivanja; stoga su podaci ograničeni u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega i umjerenim do teškim oštećenjem funkcije jetre.

Postoje ograničeni podaci o sigurnosti i djelotvornosti lijeka KEYTRUDA u bolesnika s očnim melanomom (vidjeti dio 5.1).

Nakon što se pažljivo razmotri mogući povećani rizik, pembrolizumab se može primjenjivati uz odgovarajuću medicinsku skrb u tih bolesnika.

Kartica za bolesnika

3969639351180k Svi propisivači lijeka KEYTRUDA moraju biti upoznati s Informacijama za liječnike i Smjernicama za liječenje. Propisivač mora razgovarati s bolesnikom o rizicima liječenja lijekom KEYTRUDA. Bolesnik će svaki put kada mu se propiše lijek dobiti i articu za bolesnika.

Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija

Nisu provedena formalna farmakokinetička ispitivanja interakcija između pembrolizumaba i drugih lijekova. Budući da se pembrolizumab izlučuje iz cirkulacije katabolizmom, ne očekuju se metaboličke interakcije s drugim lijekovima.

Treba izbjegavati primjenu sistemskih kortikosteroida ili imunosupresiva prije uvođenja pembrolizumaba jer ti lijekovi mogu utjecati na farmakodinamičku aktivnost i djelotvornost pembrolizumaba. Međutim, sistemski kortikosteroidi ili drugi imunosupresivi mogu se koristiti nakon uvođenja pembrolizumaba za liječenje imunološki uzrokovanih nuspojava (vidjeti dio 4.4).

Kortikosteroidi se mogu primijeniti i kao premedikacija kada se pembrolizumab daje u kombinaciji s kemoterapijom, kao antiemetička profilaksa i/ili za ublažavanje nuspojava povezanih s kemoterapijom.

Žene reproduktivne dobi

232460829486t Žene reproduktivne dobi rebaju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja pembrolizumabom i još najmanje 4 mjeseca nakon posljednje doze pembrolizumaba.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni pembrolizumaba u trudnica. Nisu provedena ispitivanja reprodukcije na

životinjama s pembrolizumabom; međutim, u modelima skotnosti miševa i štakora pokazalo se da blokada PD-L1 signalizacije poremeti toleranciju na plod i rezultira povećanom stopom gubitka ploda (vidjeti dio 5.3). Ti rezultati upućuju na mogući rizik da bi zbog mehanizma djelovanja pembrolizumaba njegova primjena u trudnoći mogla naškoditi plodu, uključujući povećane stope pobačaja ili mrtvorođenčadi. Poznato je da humani imunoglobulini G4 (IgG4) prolaze kroz placentalnu barijeru; dakle, budući da je pembrolizumab IgG4, može doći do njegova prijenosa s majke na plod u razvoju. Pembrolizumab se ne smije koristiti u trudnoći, osim u slučajevima kada kliničko stanje žene zahtijeva liječenje pembrolizumabom.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se pembrolizumab u majčino mlijeko. Kako je poznato da se protutijela mogu izlučiti u majčino mlijeko, ne može se isključiti rizik za novorođenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje pembrolizumabom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja pembrolizumabom za ženu.

Plodnost

3060981351894m Nisu dostupni klinički podaci o mogućim učincima pembrolizumaba na plodnost. U 1-mjesečnim i 6-mjesečnim ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza nisu zabilježeni primjetni učinci na reproduktivne organe mužjaka i ženki ajmuna (vidjeti dio 5.3).

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Pembrolizumab malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. U nekih su bolesnika prijavljeni omaglica i umor nakon primjene pembrolizumaba (vidjeti dio 4.8).

Nuspojave

Sažetak sigurnosnog profila

Pembrolizumab se najčešće povezuje s imunološki uzrokovanim nuspojavama. Većina njih, uključujući teške reakcije, povukla se po uvođenju odgovarajućeg liječenja ili odgodi primjene pembrolizumaba (vidjeti „Opis odabranih nuspojava” niže). Učestalosti navedene u nastavku i u Tablici 2 temelje se na svim prijavljenim nuspojavama lijeka, neovisno o ocjeni ispitivača o uzročnoj

povezanosti.

Pembrolizumab u monoterapiji (vidjeti dio 4.2)

Sigurnost pembrolizumaba u monoterapiji ocijenjena je u 7631 bolesnika s različitim tipovima tumora i koji je u kliničkim ispitivanjima primao lijek u jednoj od četiri doze (2 mg/kg TT svaka 3 tjedna,

4167784805110–33232088347513 5977128995076 200 mg svaka 3 tjedna ili 10 mg/kg TT svaka 2 ili 3 tjedna). U toj je populaciji bolesnika medijan vremena promatranja iznosio 8,5 mjeseci (raspon: 1 dan do 39 mjeseci), a najčešće nuspojave kod primjene pembrolizumaba bile su umor (31%), dijareja (22%) i mučnina (20%). Većina nuspojava prijavljenih kod monoterapije bila je 1. ili 2. stupnja težine. Najozbiljnije nuspojave bile su imunološki uzrokovane nuspojave i teške reakcije na infuziju (vidjeti dio 4.4). Incidencija imunološki uzrokovanih nuspojava svih stupnjeva težine iznosila je 7%, a onih 3. 5. stupnja 9% kad se monoterapija pembrolizumabom primjenjivala u adjuvantnom liječenju, a 25% (svi stupnjevi) i 6% (3. – 5. stupanj)

kod primjene za liječenje metastatske bolesti. Kod primjene u adjuvantnom liječenju nisu utvrđene nove imunološki uzrokovane nuspojave.

Pembrolizumab u kombinaciji s kemoterapijom ili kemoradioterapijom (vidjeti dio 4.2)

3359632198021s Kad se pembrolizumab primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima, prije početka liječenja vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za relevantne astavnice kombinirane terapije.

Sigurnost pembrolizumaba u kombinaciji s kemoterapijom ili kemoradioterapijom ocijenjena je u 6334 bolesnika s različitim tipovima tumora koja su u kliničkim ispitivanjima primala pembrolizumab u dozi od 200 mg, 2 mg/kg TT ili 10 mg/kg TT svaka 3 tjedna. U toj su populaciji bolesnika najčešće nuspojave bile mučnina (52%), anemija (51%), umor (36%), dijareja (35%), konstipacija (32%), povraćanje (28%), smanjen broj neutrofila (27%) i smanjen apetit (27%). Incidencija nuspojava

3. - 5. stupnja težine u bolesnika s NSCLC-om iznosila je 69% uz pembrolizumab u kombiniranoj

terapiji te 61% uz samo kemoterapiju, dok je u bolesnika s HNSCC-om iznosila 85% uz pembrolizumab u kombiniranoj terapiji te 84% uz kemoterapiju plus cetuksimab, u bolesnika s karcinomom jednjaka 86% uz pembrolizumab u kombiniranoj terapiji te 83% uz samo kemoterapiju, u bolesnika s TNBC-om 80% uz pembrolizumab u kombiniranoj terapiji te 77% uz samo kemoterapiju, u bolesnica s rakom vrata maternice 77% uz pembrolizumab u kombiniranoj terapiji (uz kemoterapiju u kombinaciji s bevacizumabom ili bez njega ili u kombinaciji s kemoradioterapijom) te 71% uz

1745607131948 kemoterapiju u kombinaciji s bevacizumabom ili bez njega ili uz samo kemoradioterapiju, u bolesnika s rakom želuca 74% uz pembrolizumab u kombiniranoj terapiji (kemoterapija u kombinaciji s trastuzumabom ili bez njega) te 68% uz kemoterapiju u kombinaciji s trastuzumabom ili bez njega, u bolesnika s karcinomom žučnog mjehura i vodova 85% uz pembrolizumab u kombiniranoj terapiji te 84% uz samo kemoterapiju, u bolesnica s EC-om 59% uz pembrolizumab u kombiniranoj terapiji te

46% uz samo kemoterapiju, a u bolesnika s malignim pleuralnim mezoteliomom 44% uz pembrolizumab u kombiniranoj terapiji te 30% uz samo kemoterapiju.

Pembrolizumab u kombinaciji s inhibitorima tirozin kinaze (vidjeti dio 4.2)

Kad se pembrolizumab primjenjuje u kombinaciji s aksitinibom ili lenvatinibom, prije početka liječenja vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za aksitinib odnosno lenvatinib. Za dodatne informacije o sigurnosti lenvatiniba vezano uz uznapredovali RCC vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka Kisplyx, a vezano uz uznapredovali EC sažetak opisa svojstava lijeka Lenvima. Za dodatne informacije o sigurnosti aksitiniba vezano uz povišene vrijednosti jetrenih enzima vidjeti i dio 4.4.

Sigurnost pembrolizumaba u kombinaciji s aksitinibom ili lenvatinibom kod uznapredovalog RCC-a te

u kombinaciji s lenvatinibom kod uznapredovalog EC-a ocijenjena je u ukupno 1456 bolesnika s uznapredovalim RCC-om ili uznapredovalim EC-om koji su u kliničkim ispitivanjima primali pembrolizumab u dozi od 200 mg svaka 3 tjedna te ili aksitinib u dozi od 5 mg dvaput na dan ili lenvatinib u dozi od 20 mg jedanput na dan. U tim su populacijama bolesnika najčešće nuspojave bile dijareja (58%), hipertenzija (54%), hipotireoza (46%), umor (41%), smanjen apetit (40%),

mučnina (40%), artralgija (30%), povraćanje (28%), smanjenje težine (28%), disfonija (28%), bol u abdomenu (28%), proteinurija (27%), sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (26%),

2783382139088–osip (26%), stomatitis (25%), konstipacija (25%), mišićno-koštana bol (23%), glavobolja (23%) i kašalj (21%). Stopa nuspojava 3. 5. stupnja u bolesnika s RCC-om iznosila je 80% uz

3937355140003–pembrolizumab u kombinaciji s aksitinibom ili lenvatinibom te 71% uz sunitinib primijenjen samostalno. U bolesnica s EC-om, stopa nuspojava 3. 5. stupnja iznosila je 89% uz pembrolizumab u kombinaciji s lenvatinibom te 73% uz samo kemoterapiju.

185521630173n Tablični sažetak uspojava

Nuspojave zapažene u kliničkim ispitivanjima pembrolizumaba u monoterapiji ili u kombinaciji s

kemoterapijom ili kemoradioterapijom ili drugim protutumorskim lijekovima, ili prijavljene nakon

stavljanja pembrolizumaba u promet navedene su u Tablici 2. Te se nuspojave navode prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije

učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Nuspojave za koje se zna da se

javljaju kada se pembrolizumab ili sastavnice kombinirane terapije primjenjuju zasebno mogu se javiti

i tijekom liječenja tim lijekovima u kombinaciji, čak i ako nisu prijavljene u kliničkim ispitivanjima kombinirane terapije. 9105131843024p MedDRA klasifikacija organskih sustava ikategorija učestalostiMonoterapija U kombinaciji s kemoterapijom ili kemoradioterapijomU kombinaciji s aksitinibom ili lenvatinibomInfekcije i infestacije Vrlo često infekcija mokraćnih utevaČesto pneumonija pneumonijapneumonijaPoremećaji krvi i limfnog sustava Vrlo često anemija anemija, neutropenija,trombocitopenijaanemijaČesto trombocitopenija, neutropenija,limfopenijafebrilna neutropenija, leukopenija, limfopenijaneutropenija, trombocitopenija,limfopenija, leukopenijaManje često leukopenija, imuna trombocitopenija, eozinofilijahemolitička anemija*, eozinofilijaeozinofilijaRijetko hemolitička anemija*, hemofagocitna limfohistiocitoza, izolirana aplazijacrvene krvne lozeimuna trombocitopenija Poremećaji imunološkog sustavaČesto reakcija na infuziju* reakcija na infuziju*reakcija na infuziju*Manje često sarkoidoza* Rijetko sarkoidozaNepoznato odbacivanje transplantiranogsolidnog organaEndokrini poremećajiVrlo često hipotireoza* hipotireoza*hipotireozaČesto hipertireoza insuficijencija nadbubrežnih žlijezda*, hipertireoza*, tireoiditis*insuficijencija nadbubrežnih žlijezda*, hipertireoza, tireoiditis*Manje često insuficijencija nadbubrežnih žlijezda*, hipofizitis*, tireoiditis*hipofizitis*hipofizitis*Rijetko hipoparatireoza hipoparatireozahipoparatireozaPoremećaji metabolizma i prehraneVrlo često smanjen apetithipokalijemija, smanjen apetitsmanjen apetitČesto hiponatrijemija, hipokalijemija,hipokalcijemijahiponatrijemija, hipokalcijemijahiponatrijemija, hipokalijemija,hipokalcijemijaManje često šećerna bolest tipa 1*šećerna bolest tipa 1*šećerna bolest tipa 1*Psihijatrijski poremećajiVrlo često nesanica

Za dodatne informacije o sigurnosti kad se pembrolizumab primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima, vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za relevantne sastavnice kombinirane terapije.

Tablica 2: Nuspojave u bolesnika liječenih pembrolizumabom†

910513718057 MedDRA klasifikacija organskih sustava ikategorija učestalostiMonoterapijaU kombinaciji s kemoterapijom ili kemoradioterapijomU kombinaciji s aksitinibom ili lenvatinibomČesto nesanica nesanicaPoremećaji živčanog sustavaVrlo često glavoboljaperiferna neuropatija, glavobolja, omaglicaglavobolja, disgeuzijaČestoomaglica, periferna neuropatija, letargija,disgeuzija disgeuzija omaglica, periferna neuropatija, letargijaManje često mijastenični sindrom*, epilepsijaencefalitis*, epilepsija,letargijamijastenični sindrom*, encefalitis*RijetkoGuillain-Barréov sindrom*, encefalitis*, mijelitis*, optički neuritis, meningitis(aseptični)*mijastenični sindrom*, Guillain-Barréov sindrom*, mijelitis, optički neuritis, meningitis(aseptični) optički neuritisPoremećaji okaČesto suho okosuho okosuho okoManje često uveitis*uveitis*uveitis*Rijetko Vogt-Koyanagi-Harada sindromVogt-Koyanagi-HaradasindromSrčani poremećajiČesto srčana aritmija‡ (uključujući fibrilacijuatrija)srčana aritmija‡ (uključujući fibrilacijuatrija)srčana aritmija‡ (uključujući fibrilaciju atrija)Manje često miokarditis, perikarditis⁎,perikardijalni izljevmiokarditis*, perikarditis⁎, perikardijalni izljev miokarditis, perikardijalni izljev Krvožilni poremećajiVrlo često hipertenzijaČesto hipertenzija hipertenzijaManje često vaskulitis*vaskulitis*Rijetko vaskulitis* Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsjaVrlo često dispneja, kašalj dispneja, kašaljdispneja, kašaljČesto pneumonitis* pneumonitis*pneumonitis*Poremećaji probavnog sustavaVrlo često dijareja, bol u abdomenu*, mučnina, povraćanje, konstipacijadijareja, mučnina, povraćanje, bol u abdomenu*, konstipacijadijareja, bol u abdomenu*, mučnina, povraćanje, konstipacijaČesto kolitis*, suha usta kolitis*, gastritis*, suhaustakolitis*, pankreatitis*, gastritis*, suha ustaManje često pankreatitis*, gastritis*, gastrointestinalna ulceracija*pankreatitis*, gastrointestinalna ulceracija*gastrointestinalna ulceracija*Rijetko egzokrina insuficijencija gušterače, perforacija tankog crijeva,celijakijaegzokrina insuficijencija gušterače, perforacija tankog crijeva, celijakijaperforacija tankog crijeva

910513718057MedDRA klasifikacija organskih sustava ikategorija učestalostiMonoterapijaU kombinaciji s kemoterapijom ili kemoradioterapijomU kombinaciji s aksitinibom ili lenvatinibomNepoznato egzokrina insuficijencija gušterače, celijakijaPoremećaji jetre i žučiČesto hepatitis*hepatitis* hepatitis*Rijetko sklerozirajući kolangitissklerozirajući kolangitis* Poremećaji kože i potkožnog tkivaVrlo često pruritus*, osip* osip*, alopecija, pruritus* osip*, pruritus*Često teške kožne reakcije*, eritem, dermatitis, suha koža, vitiligo*, ekcem, alopecija,akneiformni dermatitisteške kožne reakcije*, dermatitis, eritem, suha koža, akneiformni dermatitis, ekcem teške kožne reakcije*, dermatitis, suha koža,eritem, akneiformni dermatitis, alopecija Manje često psorijaza, lihenoidna keratoza*, papule, promjene boje kosepsorijaza, lihenoidna keratoza*, vitiligo*, papule ekcem, lihenoidna keratoza*, psorijaza, vitiligo*, papule, promjeneboje koseRijetko Stevens-Johnsonov sindrom, nodozni eritem, toksična epidermalna nekrolizaStevens-Johnsonov sindrom, nodozni eritem, promjene boje kosetoksična epidermalna nekroliza,Stevens-Johnsonov sindromPoremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkivaVrlo često mišićno-koštana bol*, artralgija mišićno-koštana bol*, artralgijaartralgija, mišićno-koštana bol*, miozitis*, bol uekstremitetimaČesto miozitis*, bol u ekstremitetima,artritis*miozitis*, bol u ekstremitetima, artritis*artritis* Manje često tenosinovitis* tenosinovitis* tenosinovitis* Rijetko Sjögrenov sindrom Sjögrenov sindrom Sjögrenov sindromPoremećaji bubrega i mokraćnog sustavaČesto akutna ozljeda bubrega nefritis*Manje često nefritis* nefritis*, neinfektivnicistitis Rijetko neinfektivni cistitis neinfektivni cistitisOpći poremećaji i reakcije na mjestu primjeneVrlo često umor, astenija, edem*, pireksija umor, astenija, pireksija, edem* umor, astenija, edem*,pireksijaČesto bolest nalik gripi, zimicabolest nalik gripi, zimica bolest nalik gripi, zimicaPretrageVrlo često povišene vrijednosti alanin aminotransferaze, povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze povišene vrijednosti lipaze, povišene vrijednosti alanin aminotransferaze, povišenevrijednosti aspartat aminotransferaze, povišene vrijednosti kreatinina u krvi

910513-3398647MedDRA klasifikacija organskih sustava ikategorija učestalostiMonoterapija U kombinaciji s kemoterapijom ili kemoradioterapijom U kombinaciji s aksitinibom ili lenvatinibomČesto povišene vrijednosti alanin aminotransferaze, povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze, povišene vrijednosti alkalne fosfataze ukrvi, hiperkalcijemija, povišene vrijednosti bilirubina u krvi, povišene vrijednosti kreatinina u krvipovišene vrijednosti bilirubina u krvi, povišene vrijednosti alkalne fosfataze u krvi, povišene vrijednosti kreatinina u krvi, hiperkalcijemija povišene vrijednosti amilaze, povišenevrijednosti bilirubina u krvi, povišene vrijednosti alkalne fosfataze u krvi,hiperkalcijemijaManje često povišene vrijednosti amilaze povišene vrijednosti amilaze n †Učestalosti nuspojava navedene u Tablici 2 možda se ne mogu u potpunosti pripisati samo pembrolizumabu, već je moguće da im pridonose i podležeća bolest ili drugi lijekovi koji se primjenjuju u kombinaciji.

‡Na temelju standardnog upita koji uključuje bradiaritmije i tahiaritmije.

*Sljedeći izrazi predstavljaju skupinu povezanih događaja koji opisuju medicinsko stanje, a ne pojedinačni događaj:

· hemolitička anemija (autoimuna hemolitička anemija i hemolitička anemija negativna na Coombsov test)

· reakcija na infuziju (preosjetljivost na lijek, anafilaktička reakcija, anafilaktiodna reakcija, preosjetljivost, reakcija preosjetljivosti povezana s infuzijom, sindrom otpuštanja citokina i serumska bolest)

· sarkoidoza (kožna sarkoidoza i plućna sarkoidoza)

· hipotireoza (miksedem, imunološki uzrokovana hipotireoza i autoimuna hipotireoza)

· insuficijencija nadbubrežnih žlijezda (Addisonova bolest, akutna insuficijencija kore nadbubrežnih žlijezda i sekundarna insuficijencija kore nadbubrežnih žlijezda)

· tireoiditis (autoimuni tireoiditis, tihi tireoiditis, poremećaj štitnjače, akutni tireoiditis i imunološki uzrokovan tireoiditis)

· hipertireoza (Gravesova bolest)

· hipofizitis (hipopituitarizam i limfocitni hipofizitis)

· šećerna bolest tipa 1 (dijabetička ketoacidoza)

· mijastenični sindrom (miastenija gravis, uključujući egzacerbaciju)

· encefalitis (autoimuni encefalitis i neinfektivni encefalitis)

· Guillain-Barréov sindrom (aksonalna neuropatija i demijelinizirajuća polineuropatija)

· mijelitis (uključujući transverzalni mijelitis)

· aseptični meningitis (meningitis i einfektivni meningitis)

· uveitis (korioretinitis, iritis i iridociklitis)

· miokarditis (autoimuni miokarditis)

· perikarditis (autoimuni perikarditis, pleuroperikarditis i mioperikarditis)

· vaskulitis (vaskulitis središnjeg živčanog sustava, aortitis i arteritis divovskih stanica)

· pneumonitis (intersticijska bolest pluća, organizirajuća pneumonija, imunološki uzrokovan pneumonitis, imunološki uzrokovana bolest pluća i autoimuna bolest pluća)

· bol u abdomenu (nelagoda u abdomenu, bol u gornjem dijelu abdomena i bol u donjem dijelu abdomena)

· kolitis (mikroskopski kolitis, enterokolitis, hemoragijski enterokolitis, autoimuni kolitis i imunološki uzrokovan enterokolitis)

· gastritis (erozivni gastritis, hemoragijski gastritis i imunološki uzrokovan gastritis)

· pankreatitis (autoimuni pankreatitis, akutni pankreatitis i imunološki uzrokovan pankreatitis)

· gastrointestinalna ulceracija (želučani ulkus i duodenalni ulkus)

· hepatitis (autoimuni hepatitis, imunološki uzrokovan hepatitis, ozljeda jetre uzrokovana primjenom lijeka i akutni hepatitis)

· sklerozirajući kolangitis (imunološki uzrokovan kolangitis)

· pruritus (urtikarija, papularna urtikarija i genitalni pruritus)

· osip (eritematozni osip, folikularni osip, makularni osip, makulo-papularni osip, papularni osip, pruritički osip, vezikularni osip i genitalni osip)

· teške kožne reakcije (eksfolijativni osip, pemfigus, te sljedeće nuspojave ≥3. stupnja: kožni vaskulitis, bulozni dermatitis, eksfolijativni dermatitis, generalizirani eksfolijativni dermatitis, multiformni eritem, lichen planus, oralni

lichen planus, pemfigoid, pruritus, genitalni pruritus, osip, eritemski osip, makulo-papularni osip, pruritički osip, pustularni osip, nekroza kože i toksična kožna erupcija)

·vitiligo (depigmentacija kože, hipopigmentacija kože i hipopigmentacija očnog kapka)

· lihenoidna keratoza (lichen planus i lichen sclerosus)

· mišićno-koštana bol (mišićno-koštana nelagoda, bol u leđima, mišićno-koštana ukočenost, mišićno-koštana bol prsišta i tortikolis)

· miozitis (mialgija, miopatija, nekrotizirajući miozitis, reumatska polimialgija i rabdomioliza)

· artritis (oticanje zglobova, poliartritis, zglobna efuzija, autoimuni artritis i imunološki uzrokovan artritis)

· tenosinovitis (tendonitis, sinovitis i bol u tetivama)

· nefritis (autoimuni nefritis, imunološki uzrokovan nefritis, tubulointersticijski nefritis i zatajenje bubrega, akutno zatajenje bubrega ili akutna ozljeda bubrega uz dokaze nefritisa, nefrotski sindrom, glomerulonefritis, membranski

glomerulonefritis i akutni glomerulonefritis)

· edem (periferni edem, generalizirani edem, preopterećenje tekućinom, retencija tekućine, edem očnog kapka, edem usana, edem lica, lokalizirani edem i periorbitalni edem)

Pembrolizumab u kombinaciji s enfortumab vedotinom (vidjeti dio 4.2)

3135598197926e Kad se pembrolizumab primjenjuje u kombinaciji s enfortumab vedotinom, prije početka liječenja vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za nfortumab vedotin.

Sigurnost pembrolizumaba u kombinaciji s enfortumab vedotinom ocjenjivala se među 564 bolesnika s neresektabilnim ili metastatskim urotelnim karcinomom koji su primali pembrolizumab u dozi od

4225684174761p 3800280306943 5359542656345p 200 mg 1. dana i enfortumab vedotin u dozi od 1,25 mg/kg 1. i 8. dana svakog 21-dnevnog ciklusa. Sveukupno je opažena incidencija nuspojava kod primjene embrolizumaba u kombinaciji s enfortumab vedotinom bila veća nego kod primjene pembrolizumaba u monoterapiji, što odražava doprinos enfortumab vedotina i dulje trajanje liječenja kod primjene kombinirane terapije. Nuspojave su u načelu bile slične onima opaženima u bolesnika koji su primali embrolizumab ili

enfortumab vedotin u monoterapiji. Incidencija makulo-papularnog osipa svih stupnjeva iznosila je 36% (a slučajeva 3. - 4. stupnja 10%), što je više nego što je opaženo uz pembrolizumab u monoterapiji.

15062201804336 Općenito su učestalosti štetnih događaja bile više u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina nego u onih mlađih od 5 godina, što osobito vrijedi za ozbiljne štetne događaje (56,3% odnosno 35,3%) i događaje ≥ 3. stupnja težine (80,3% odnosno 64,2%), a slično je opaženo i u usporednoj skupini koja

je primala kemoterapiju.

Opis odabranih nuspojava

4524375190032( Podaci o sljedećim imunološki uzrokovanim nuspojavama temeljeni su na kliničkim ispitivanjima u bolesnika koji su primali pembrolizumab u jednoj od četiri doze 2 mg/kg TT svaka 3 tjedna,

10 mg/kg TT svaka 2 ili 3 tjedna ili 200 mg svaka 3 tjedna) (vidjeti dio 5.1). Smjernice za zbrinjavanje navedenih nuspojava opisane su u dijelu 4.4.

Imunološki uzrokovane nuspojave (vidjeti dio 4.4)

Imunološki uzrokovan pneumonitis

Pneumonitis se javio u 324 (4,2%) bolesnika liječena pembrolizumabom, uključujući slučajeve

2. stupnja u 143 (1,9%) bolesnika, slučajeve 3. stupnja u 81 (1,1%) bolesnika, slučajeve 4. stupnja u 19 (0,2%) bolesnika i slučajeve 5. stupnja u 9 (0,1%) bolesnika. Medijan vremena do nastupa

pneumonitisa iznosio je 3,9 mjeseci (raspon: 2 dana do 27,2 mjeseca). Medijan trajanja iznosio je 2,0 mjeseca (raspon: 1 dan do 51,0+ mjeseci). Pneumonitis se češće javljao u bolesnika koji su prethodno liječeni radioterapijom prsišta (8,1%) nego u bolesnika koji prethodno nisu primali radioterapiju prsišta (3,9%). Pneumonitis je doveo do prekida liječenja pembrolizumabom u

131 (1,7%) bolesnika. Pneumonitis se povukao u 196 bolesnika, od kojih u 6 s posljedicama.

U bolesnika s NSCLC-om, pneumonitis se javio u njih 230 (6,1%), uključujući slučajeve 2. stupnja u 103 (2,7%) bolesnika, slučajeve 3. stupnja u 63 (1,7%) bolesnika, slučajeve 4. stupnja u

17 (0,4%) bolesnika i slučajeve 5. stupnja u 10 (0,3%) bolesnika. Pneumonitis se javio u

8,9% bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om koji su prethodno primali radioterapiju prsišta. U bolesnika s kHL-om incidencija pneumonitisa (svi stupnjevi) kretala se u rasponu od 5,2% u ispitivanju KEYNOTE-087 (n=210) do 10,8% u ispitivanju

KEYNOTE-204 (n=148).

Imunološki uzrokovan kolitis

Kolitis se javio u 158 (2,1%) bolesnika liječenih pembrolizumabom, uključujući slučajeve 2. stupnja u 49 (0,6%) bolesnika, slučajeve 3. stupnja u 82 (1,1%) bolesnika i slučajeve 4. stupnja u 6 (0,1%)

bolesnika. Medijan vremena do nastupa kolitisa iznosio je 4,3 mjeseca (raspon: 2 dana do

3202509168558 24,3 mjeseca). Medijan trajanja iznosio je 1,1 mjesec (raspon: 1 dan do 45,2 mjeseca). Kolitis je doveo do prekida liječenja pembrolizumabom u 48 (0,6%) bolesnika. Kolitis se povukao u 132 bolesnika, od kojih u 2 s posljedicama. U bolesnika s CRC-om liječenih pembrolizumabom u monoterapiji (n=153),

incidencija kolitisa je bila 6,5% (svi stupnjevi) s 2,0% 3. stupnja i 1,3% 4. stupnja.

Imunološki uzrokovan hepatitis

Hepatitis se javio u 80 (1,0%) bolesnika liječenih pembrolizumabom, uključujući slučajeve 2. stupnja u 12 (0,2%) bolesnika, slučajeve 3. stupnja u 55 (0,7%) bolesnika i slučajeve 4. stupnja u

8 (0,1%) bolesnika. Medijan vremena do nastupa hepatitisa iznosio je 3,5 mjeseci (raspon: 8 dana do

36173411984413 26,3 mjeseca). Medijan trajanja iznosio je 1,3 mjeseca (raspon: 1 dan do 29,0+ mjeseci). Hepatitis je doveo do prekida liječenja pembrolizumabom u 7 (0,5%) bolesnika. Hepatitis se povukao u

60 bolesnika.

Imunološki uzrokovan nefritis

Nefritis se javio u 37 (0,5%) bolesnika liječena monoterapijom pembrolizumabom, uključujući slučajeve 2. stupnja u 11 (0,1%) bolesnika, slučajeve 3. stupnja u 19 (0,2%) bolesnika i slučajeve

4. stupnja u 2 (<0,1%) bolesnika. Medijan vremena do nastupa nefritisa iznosio je 4,2 mjeseca

(raspon: 12 dana do 21,4 mjeseca). Medijan trajanja iznosio je 3,3 mjeseca (raspon: 6 dana do 28,2+ mjeseca). Nefritis je doveo do prekida liječenja pembrolizumabom u 17 (0,2%) bolesnika. Nefritis se povukao u 25 bolesnika, od kojih u 5 s posljedicama. U bolesnika s neskvamoznim

NSCLC-om liječenih pembrolizumabom u kombinaciji s pemetreksedom i kemoterapijom temeljenom na platini (n=488) incidencija nefritisa iznosila je 1,4% (svi stupnjevi), uz 0,8% događaja 3. stupnja i 0,4% događaja 4. stupnja.

Imunološki uzrokovane endokrinopatije

3608196301597 Insuficijencija nadbubrežnih žlijezda javila se u 4 (1,0%) bolesnika liječenih pembrolizumabom, uključujući slučajeve 2. stupnja u 34 (0,4%) bolesnika, slučajeve 3. stupnja u 31 (0,4%) bolesnika i slučajeve 4. stupnja u 4 (0,1%) bolesnika. Medijan vremena do nastupa insuficijencije nadbubrežnih žlijezda iznosio je 5,4 mjeseca (raspon: 1 dan do 23,7 mjeseci). Medijan trajanja nije dosegnut (raspon: 3 dana do 40,1+ mjesec). Insuficijencija nadbubrežnih žlijezda dovela je do prekida liječenja pembrolizumabom u 13 (0,2%) bolesnika. Insuficijencija nadbubrežnih žlijezda povukla se u

28 bolesnika, od kojih u 11 s posljedicama.

Hipofizitis se javio u 52 (0,7%) bolesnika liječena pembrolizumabom, uključujući slučajeve 2. stupnja u 23 (0,3%) bolesnika, slučajeve 3. stupnja u 24 (0,3%) bolesnika i slučaj 4. stupnja u

1 (<0,1%) bolesnika. Medijan vremena do nastupa hipofizitisa iznosio je 5,9 mjeseci (raspon: 1 dan do

36173411981761 17,7 mjeseci). Medijan trajanja iznosio je 3,6 mjeseci (raspon: 3 dana do 48,1+ mjesec). Hipofizitis je doveo do prekida liječenja pembrolizumabom u 4 (0,2%) bolesnika. Hipofizitis se povukao u

23 bolesnika, od kojih u 8 s posljedicama.

Hipertireoza se javila u 394 (5,2%) bolesnika liječena pembrolizumabom, uključujući slučajeve

2. stupnja u 108 (1,4%) bolesnika i slučajeve 3. stupnja u 9 (0,1%) bolesnika. Medijan vremena do

nastupa hipertireoze iznosio je 1,4 mjeseca (raspon: 1 dan do 23,2 mjeseca). Medijan trajanja iznosio je 1,6 mjeseci (raspon: 4 dana do 43,1+ mjesec). Hipertireoza je dovela do prekida liječenja pembrolizumabom u 4 (0,1%) bolesnika. Hipertireoza se povukla u 326 (82,7%) bolesnika, od kojih u

11 s posljedicama. U bolesnika s melanomom, NSCLC-om i RCC-om koji su primali monoterapiju pembrolizumabom za adjuvantno liječenje (n=2060), incidencija hipertireoze iznosila je 11,0%, a većina slučajeva bila je 1. ili 2. stupnja težine.

Hipotireoza se javila u 939 (12,3%) bolesnika liječenih pembrolizumabom, uključujući slučajeve 2. stupnja u 687 (9,0%) bolesnika i slučajeve 3. stupnja u 8 (0,1%) bolesnika. Medijan vremena do

nastupa hipotireoze iznosio je 3,4 mjeseca (raspon: 1 dan do 25,9 mjeseci). Medijan trajanja nije

dosegnut (raspon: 2 dana do 63,0+ mjeseci). Hipotireoza je dovela do prekida liječenja pembrolizumabom u 6 (0,1%) bolesnika. Hipotireoza se povukla u 216 (23,0%) bolesnika, od kojih u

16 s posljedicama. U bolesnika s kHL-om (n=389) incidencija hipotireoze iznosila je 17%, od kojih su svi slučajevi bili 1. ili 2. stupnja. U bolesnika s HNSCC-om liječenih pembrolizumabom u monoterapiji (n=909) incidencija hipotireoze iznosila je 16,1% (svi stupnjevi) s 0,3% slučajeva

3. stupnja. U bolesnika s HNSCC-om liječenih pembrolizumabom u kombinaciji s kemoterapijom koja sadrži platinu i 5-FU (n=276) incidencija hipotireoze iznosila je 15,2%, a svi su slučajevi bili

1. ili 2. stupnja težine. U bolesnika liječenih pembrolizumabom u kombinaciji s aksitinibom ili lenvatinibom (n=1456) incidencija hipotireoze iznosila je 46,2% (svi stupnjevi), uz 0,8% slučajeva

3. ili 4. stupnja. U bolesnika s melanomom, NSCLC-om i RCC-om koji su primali monoterapiju pembrolizumabom za adjuvantno liječenje (n=2060), incidencija hipotireoze iznosila je 18,5%, a većina slučajeva bila je 1. ili 2. stupnja težine.

Imunološki uzrokovane kožne nuspojave

4195191297351 46523918332641 Imunološki uzrokovane teške kožne reakcije javile su se u 30 (1,7%) bolesnika liječenih pembrolizumabom, uključujući slučajeve 2. stupnja u 11 (0,1%) bolesnika, slučajeve 3. stupnja u 103 (1,3%) bolesnika, slučaj 4. stupnja u 1 (< 0,1%) bolesnika i slučaj 5. stupnja u 1 (< 0,1%) bolesnika. Medijan vremena do nastupa teških kožnih reakcija iznosio je 2,8 mjeseci (raspon: 2 dana do 25,5 mjeseci). Medijan trajanja iznosio je 1,9 mjeseci (raspon: 1 dan do 47,1+ mjesec). Teške kožne reakcije dovele su do prekida liječenja pembrolizumabom u 8 (0,2%) bolesnika. Teške kožne

reakcije povukle su se u 95 bolesnika od kojih u 2 s posljedicama.

Zapaženi su rijetki slučajevi SJS-a i TEN-a, od kojih neki sa smrtnim ishodom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Komplikacije alogenog HSCT-a kod kHL-a

Od 14 bolesnika koji su sudjelovali u ispitivanju KEYNOTE-013 koji su nakon liječenja pembrolizumabom podvrgnuti alogenom HSCT-u, u 6 bolesnika prijavljen je akutni GVHD, a u

1 bolesnika kronični GVHD; nijedan slučaj nije imao smrtni ishod. U dva je bolesnika zabilježena venookluzivna bolest jetre, koja je u jednom slučaju završila smrtnim ishodom. U jednog je bolesnika nakon transplantacije zabilježen sindrom usađivanja (engl. engraftment syndrome).

Od 32 bolesnika koji su sudjelovali u ispitivanju KEYNOTE-087 koja su nakon liječenja pembrolizumabom podvrgnuta alogenom HSCT-u, u 16 bolesnika prijavljen je akutni GVHD, a u

7 bolesnika kronični GVHD, koji je u dva slučaja imao smrtni ishod. Ni u jednog bolesnika nije zabilježena venookluzivna bolest jetre. Nijedan bolesnik nije imao sindrom usađivanja nakon

transplantacije.

Od 14 bolesnika koji su sudjelovali u ispitivanju KEYNOTE-204 koji su nakon liječenja pembrolizumabom podvrgnuti alogenom HSCT-u, u 8 bolesnika prijavljen je akutni GVHD, a u

3 bolesnika kronični GVHD; nijedan slučaj nije imao smrtni ishod. Ni u jednog bolesnika nije zabilježena venookluzivna bolest jetre. U jednog je bolesnika nakon transplantacije zabilježen sindrom usađivanja.

Povišene vrijednosti jetrenih enzima kod primjene pembrolizumaba u kombinaciji s aksitinibom u bolesnika s RCC-om

U kliničkom ispitivanju provedenom u prethodno neliječenih bolesnika s RCC-om koji su primali pembrolizumab u kombinaciji s aksitinibom, opažena je viša incidencija 3. i 4. stupnja povišenja vrijednosti ALT-a (20%) i AST-a (13%) od očekivane. Medijan vremena do nastupa povišenih

3823055144333–vrijednosti ALT-a iznosio je 2,3 mjeseca (raspon od 7 dana do 19,8 mjeseci). U 94% bolesnika kojima su vrijednosti ALT-a bile ≥ 3 puta iznad GGN-a (2. 4. stupanj, n=116), došlo je do poboljšanja na 0. ili 1. stupanj. Pedeset i devet posto (59%) bolesnika s povišenim vrijednostima ALT-a primilo je sistemske kortikosteroide. Među bolesnicima koji su se oporavili, njih 92 (84%) ponovno su počela

primati pembrolizumab (3%) ili aksitinib (31%) u monoterapiji, ili oba lijeka (50%). U 55% tih bolesnika nije došlo do ponovnog povišenja vrijednosti ALT-a na > 3 puta iznad GGN-a, a svi bolesnici u kojih je došlo do povišenja ALT-a na > 3 puta iznad GGN-a su se oporavili. Nije bilo jetrenih događaja 5. stupnja.

Odstupanja u laboratorijskim nalazima

47270673516435 3398668803941 467677411547911 363715314763550 Udio bolesnika liječenih monoterapijom pembrolizumabom u kojih je zabilježeno odstupanje vrijednosti laboratorijskih parametara 3. ili 4. stupnja u odnosu na početnu vrijednost bio je sljedeći: 9,9% za smanjen broj limfocita, 7,3% za snižene vrijednosti natrija, ,7% za snižene vrijednosti hemoglobina, 4,6% za povišene vrijednosti glukoze, 4,5% za snižene vrijednosti fosfata, 3,1% za povišene vrijednosti ALT-a, 2,9% za povišene vrijednosti AST-a, 2,6% za povišene vrijednosti alkalne fosfataze, 2,2% za snižene vrijednosti kalija, 2,1% za smanjen broj neutrofila, 1,7% za povišene vrijednosti bilirubina, 1,7% za smanjen broj trombocita, 1,7% za povišene vrijednosti kalija, 1,6% za povišene vrijednosti kalcija, 1,4% za snižene vrijednosti albumina, ,3% za snižene vrijednosti kalcija, 1,2% za povišene vrijednosti kreatinina, 0,8% za smanjen broj leukocita, 0,8% za povišene vrijednosti magnezija, 0,6% za snižene vrijednosti glukoze, ,2% za snižene vrijednosti magnezija i 0,2% za povišene vrijednosti natrija.

517689929504i 2790885322087 358076567301377 Udio bolesnika liječenih pembrolizumabom u kombinaciji s kemoterapijom li kemoradioterapijom u kojih je zabilježeno odstupanje vrijednosti laboratorijskih parametara 3. ili 4. stupnja u odnosu na početnu vrijednost bio je sljedeći: 37,6% za smanjen broj neutrofila, 30,9% za smanjen broj limfocita, 24,4% za smanjen broj leukocita, 20,7% za snižene vrijednosti hemoglobina, 12,4% za smanjen broj trombocita, 9,3% za snižene vrijednosti natrija, ,9% za snižene vrijednosti kalija, ,3% za snižene vrijednosti fosfata, 5,5% za povišene vrijednosti glukoze, 5,1% za povišene vrijednosti ALT-a,

5013579312573 355180819127732 308546435129721 4030599512841in 4,6% za povišene vrijednosti AST-a, 3,5% za snižene vrijednosti kalcija, ,1% za povišene vrijednosti bilirubina, 3,0% za povišene vrijednosti kalija, ,0% za povišene vrijednosti kreatinina, ,4% za povišene vrijednosti alkalne fosfataze, ,3% za snižene vrijednosti albumina, ,6% za povišene vrijednosti kalcija, 0,9% za snižene vrijednosti glukoze 0,4% za povišene vrijednosti atrija.

32411151285789 353504516366642m Udio bolesnika liječenih pembrolizumabom u kombinaciji s aksitinibom ili lenvatinibom u kojih je zabilježeno odstupanje vrijednosti laboratorijskih parametara 3. ili 4. stupnja u odnosu na početnu vrijednost bio je sljedeći: 23,0% za povišene vrijednosti lipaze (nije se mjerilo u bolesnika liječenih pembrolizumabom i aksitinibom), 12,3% za smanjen broj limfocita, 11,4% za snižene vrijednosti natrija, 11,2% za povišene vrijednosti amilaze, 11,2% za povišene vrijednosti triglicerida, 10,4% za povišene vrijednosti ALT-a, 8,9% za povišene vrijednosti AST-a, 7,8% za povišene vrijednosti glukoze, 6,8% za snižene vrijednosti fosfata, 6,1% za snižene vrijednosti kalija, 5,1% za povišene vrijednosti kalija, 4,5% za povišene vrijednosti kolesterola, 4,4% za povišene vrijednosti kreatinina, 4,2% za snižene vrijednosti hemoglobina, 4,0% za smanjen broj neutrofila, 3,1% za povišene vrijednosti alkalne fosfataze, 3,0% za smanjen broj trombocita, 2,8% za povišene vrijednosti bilirubina, 2,2% za snižene vrijednosti kalcija, ,2% za povišene vrijednosti agnezija, 1,7% za smanjen broj leukocita, 1,5% za snižene vrijednosti magnezija, 1,5% za povišen protrombinski INR, 1,4% za snižene vrijednosti glukoze, 1,2% za snižene vrijednosti albumina, 1,0% za povišene vrijednosti kalcija, 0,4% za povišene vrijednosti natrija i 0,1% za povišene vrijednosti hemoglobina.

Imunogenost

357022436614m U kliničkim ispitivanjima u bolesnika liječenih onoterapijom pembrolizumabom u dozi od 2 mg/kg TT svaka tri tjedna, 200 mg svaka tri tjedna ili 10 mg/kg TT svaka dva ili tri tjedna, 36 (1,8%) od 2034

bolesnika, koja su mogla biti ocijenjena, imalo je pozitivna protutijela na pembrolizumab koja su se razvila tijekom liječenja; među tim je bolesnicima njih 9 (0,4%) imalo neutralizirajuća protutijela na pembrolizumab. Nije bilo dokaza promjena farmakokinetičkog ili sigurnosnog profila kod razvoja protutijela na pembrolizumab ili neutralizirajućih protutijela.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost pembrolizumaba u monoterapiji ocjenjivala se u 161 pedijatrijskog bolesnika u dobi od

9 mjeseci do 17 godina s uznapredovalim melanomom, limfomom ili PD-L1 pozitivnim uznapredovalim, relapsirajućim ili refraktornim solidnim tumorima uz primjenu doze od 2 mg/kg TT svaka 3 tjedna u ispitivanju faze I/II KEYNOTE-051. Populacija s kHL-om (n=22) uključivala je bolesnike u dobi od 11 do 17 godina. Sigurnosni profil u pedijatrijskih bolesnika u načelu je bio sličan onom primijećenom u odraslih liječenih pembrolizumabom. Najčešće nuspojave (prijavljene u najmanje 20% pedijatrijskih bolesnika) bile su pireksija (33%), povraćanje (30%), glavobolja (26%), bol u abdomenu (22%), anemija (21%), kašalj (21%) i konstipacija (20%). Većina nuspojava

3213481191953 prijavljenih kod primjene monoterapije bila je 1. ili 2. stupnja težine. Sedamdeset i šest bolesnika (47,2%) imalo je 1 ili više nuspojava 3. – 5. stupnja, a među njima je njih 5 (3,1%) imalo 1 ili više nuspojava koje su dovele do smrti. Učestalosti se temelje na svim prijavljenim nuspojavama lijeka, neovisno o ispitivačevoj ocjeni uzročne povezanosti. Trenutno nisu dostupni podaci o dugoročnoj sigurnosti pembrolizumaba u adjuvantno liječenih adolescenata s melanomom stadija IIB, IIC i III.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

5871972404907338161948prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Predoziranje

Nema podataka o predoziranju pembrolizumabom.

U slučaju predoziranja, bolesnike je potrebno pažljivo nadzirati zbog moguće pojave znakova ili simptoma nuspojava te treba uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori PD-1/PDL-1 (receptora/liganda receptora programirane stanične smrti 1), ATK oznaka: L01FF02

Mehanizam djelovanja

KEYTRUDA je humanizirano monoklonsko protutijelo koje se veže na receptor programirane stanične smrti-1 (PD-1) i blokira njegovu interakciju s ligandima PD-L1 i PD-L2. PD-1 receptor je negativni regulator aktivnosti T-stanica za koji je pokazano da je uključen u kontrolu imunološkog odgovora T-stanica. KEYTRUDA pojačava odgovore T-stanica, uključujući odgovore protiv tumora, blokiranjem vezivanja PD-1 za PD-L1 i PD-L2 koji su eksprimirani na antigen prezentirajućim stanicama, a mogu ih eksprimirati tumorske ili druge stanice u tumorskom mikrookruženju.

Antiangiogeni učinak lenvatiniba (inhibitora više tirozin kinaza) u kombinaciji s imunostimulacijskim učinkom pembrolizumaba (protutijela na PD-1) omogućuje stvaranje tumorskog mikrookruženja s većom aktivacijom T-stanica kako bi se prevladala primarna i stečena rezistencija na imunoterapiju te može poboljšati tumorski odgovor u usporedbi s primjenom bilo kojeg od ta dva lijeka zasebno. U pretkliničkim mišjim modelima, kombinirana primjena inhibitora PD-1 s inhibitorom tirozin kinaze ostvarila je jaču protutumorsku aktivnost nego svaki lijek zasebno.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U kliničkim ispitivanjima provedenima u bolesnika s melanomom ili prethodno liječenim NSCLC-om

ocjenjivale su se doze pembrolizumaba od 2 mg/kg TT svaka 3 tjedna, 10 mg/kg TT svaka 3 tjedna i 10 mg/kg TT svaka 2 tjedna. Na temelju modeliranja i simulacije odnosa doze i izloženosti za djelotvornost i sigurnost pembrolizumaba, nema klinički značajnih razlika u djelotvornosti ili sigurnosti između doze od 200 mg svaka 3 tjedna, doze od 2 mg/kg TT svaka 3 tjedna i doze od

400 mg svakih 6 tjedana (vidjeti dio 4.2).

Melanom

KEYNOTE-006: Kontrolirano ispitivanje u bolesnika s melanomom koji prethodno nisu liječeni ipilimumabom

1866279145223 Sigurnost i djelotvornost pembrolizumaba ispitivane su u ispitivanju KEYNOTE-006, multicentričnom, otvorenom, kontroliranom ispitivanju faze III u liječenju uznapredovalog melanoma u bolesnika koji prethodno nisu liječeni ipilimumabom. Bolesnici su bili randomizirani (1:1:1) za primanje pembrolizumaba u dozi od 10 mg/kg TT svaka 2 (n=279) ili 3 tjedna (n=277) ili za liječenje

ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg TT svaka 3 tjedna (n=278). Bolesnici oboljeli od melanoma s mutacijom BRAF V600E nisu prethodno morali primati terapiju BRAF inhibitorom.

Bolesnici su bili liječeni pembrolizumabom do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Klinički stabilnim bolesnicima koji su pokazivali početne znakove progresije bolesti bilo je dopušteno nastaviti liječenje do potvrde progresije bolesti. Procjena statusa tumora provedena je

nakon 12 tjedana, zatim svakih 6 tjedana do 48. tjedna, a nakon toga svakih 12 tjedana.

Od 834 bolesnika, njih 60% bili su muškarci, 44% imalo je ≥ 65 godina (medijan dobi iznosio je

62 godine [raspon: 18-89]), a 98% bolesnika bili su bijelci. 65% bolesnika imalo je melanom stadija M1c, 9% imalo je moždane metastaze u anamnezi, 66% prethodno nije primalo terapiju, dok je 34% bolesnika prethodno primalo jednu terapiju. 31% je imalo funkcionalni ECOG status 1, 69% je

imalo funkcionalni ECOG status 0 i 32% je imalo povišeni LDH. Mutacije u genu BRAF prijavljene su u 302 (36%) bolesnika. Među bolesnicima oboljelima od tumora s mutacijom u genu BRAF, njih 139 (46%) prethodno je liječeno BRAF inhibitorom.

5301545189702I Primarne mjere ishoda za djelotvornost bile su preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS; prema integriranoj radiološkoj i onkološkoj procjeni [engl. ntegrated Radiology

and Oncology Assessment, IRO] utemeljenoj na Kriterijima za ocjenu odgovora kod solidnih tumora [engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST], verzije 1.1) i ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS). Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su stopa objektivnog

6140195179991u 4159015472192 odgovora (engl. objective response rate, ORR) i trajanje odgovora. U Tablici 3 sažeto su prikazane ključne mjere ishoda za djelotvornost u bolesnika koji prethodno nisu liječeni ipilimumabom trenutku završne analize provedene nakon najmanje 21 mjeseca praćenja. Slike 1 i 2 prikazuju Kaplan-Meierove krivulje za OS i PFS na temelju završne analize.

Tablica 3: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju KEYNOTE-006

Mjera ishoda	Pembrolizumab 10 mg/kg TT svaka 3 tjedna	Pembrolizumab 10 mg/kg TT svaka 2 tjedna	Ipilimumab 3 mg/kg TT
OS
Broj (%) bolesnika s događajem	119 (43%)	122 (44%)	142 (51%)
Omjer hazarda*	0,68 (0,53; 0,86)	0,68 (0,53; 0,87)	---
p-vrijednost†	< 0,001	< 0,001	---
Medijan u mjesecima	Nije dosegnut	Nije dosegnut	16
PFS
Broj (%) bolesnika s događajem	183 (66%)	181 (65%)	202 (73%)
Omjer hazarda*	0,61 (0,50; 0,75)	0,61 (0,50; 0,75)	---
p-vrijednost†	< 0,001	< 0,001	---
Medijan u mjesecima	4,1	5,6	2,8
Najbolji objektivan
ORR % (95% CI)	36%	37%	13%
Potpun odgovor	13%	12%	5%
Djelomičan odgovor	23%	25%	8%
Trajanje odgovora‡
Medijan u mjesecima	Nije dosegnut	Nije dosegnut	Nije dosegnut
% u tijeku nakon	68%§	71%§	70%§

* Omjer hazarda (pembrolizumab u usporedbi s ipilimumabom) na temelju stratificiranog

Coxovog modela proporcionalnog hazarda † Na temelju stratificiranog log-rang testa

‡ Na temelju bolesnika s najboljim objektivnim odgovorom kao potvrđenim potpunim ili djelomičnim odgovorom

§ Na temelju procjene prema Kaplan-Meieru

ND = nije dostupno

Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje prema liječenim skupinama u ispitivanju KEYNOTE-006 (populacija koju se namjeravalo liječiti)923797495350692379747980582629154509676231762705096762372491050967624272026509676248206665096762536778250967625936234509676265062095096762372491047934864272026479348648206664793486536778247934865936234479348665062094793486372491049443624272026494436248206664944362536778249443625936234494436265062094944362

2632710-12928Liječen Pembr Pembr Ipilimua s oliz oliz magg kupina umab 10 umab 10 b ee m m a /kg /kg sv sv 2aka aka 2 tj 3 tj dn dn StopOS-a u4. mj. HR (95% CI) p-vrijed.a 55,1% 0,68 (0,53; 0,87) 0,00085 a 55,3% 0,68 (0,53; 0,86) 0,00083 43,0%2399030-22835100

2458466-2270190

2458466-2320180

2458466-230672225350-97743Ukupno preživljenje (%) 70

2458466-2293460

2458466-2432250

2458466-2418940

2458466-2469020161255951330

2458466-2455420

2458466-2505410

2519426-249200

265811049000321132249000376453449000428574249000483895449000539216649000594537849000649859049000048 12 162024 28

922274788533976370-24778Vrijeme u mjesecima

Broj pod rizikom

262915437910317627037910Pembrolizumab 10 mg/kg svaka 2 tjedna: 279249

262915447378317627047378Pembrolizumab 10 mg/kg svaka 3 tjedna: 277251

Ipilimumab:278213

221202176156440

215184174156430

170145122110280

Slika 2: Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez progresije bolesti prema liječenim skupinama u ispitivanju KEYNOTE-006 (populacija koju se namjeravalo liječiti)

2671445-13562LiPPIpječena skupi embrolizuma embrolizuma ilimumab na b 10 mg/k b 10 mg/k g svaka 2 tje g svaka 3 tje Sto dna dna pa P FS-a u 18. mj. 32,4% 0,6 32,9% 0,6 15,2%HR (95% CI) p-vrijedno 1 (0,50; 0,75) 0,00000 1 (0,50; 0,75) 0,00000st2437130-22835100

2498090-22955226840334956Preživljenje bez progresije bolesti (%) 90

2498090-2459880

2498090-2281370

2498090-2445760

2498090-2267150

2498090-2431540

2498090-2506920574005824330

2498090-2480820

2498090-2492710

2559050-231420

269621049254324637449254379806249254431774649254486791049254541807449254596976249254651992649254048 12 16202428

958850788534008374-24778Vrijeme u mjesecima Broj pod rizikom

92379733909372491027813427202627813482066627813536778227813593623427813650620927813266725427813321284627813Pembrolizumab 10 mg/kg svaka 2 tjedna: 279148116988252160

266725444393321284644393Pembrolizumab 10 mg/kg svaka 3 tjedna: 277136111918460130

262915451702317627051702Ipilimumab:278884834291650

KEYNOTE-002: Kontrolirano ispitivanje u bolesnika s melanomom koji su prethodno liječeni ipilimumabom

Sigurnost i djelotvornost pembrolizumaba ispitivane su u multicentričnom, dvostruko slijepom, kontroliranom ispitivanju KEYNOTE-002 u liječenju uznapredovalog melanoma u bolesnika koji su prethodno bili liječeni ipilimumabom i, ako su bili pozitivni na mutaciju BRAF V600, BRAF ili

MEK inhibitorom. Bolesnici su bili randomizirani (1:1:1) za primanje pembrolizumaba u dozi od

2 (n=180) ili 10 mg/kg TT (n=181) svaka 3 tjedna ili kemoterapije (n=179; uključujući dakarbazin, temozolomid, karboplatin, paklitaksel ili karboplatin+paklitaksel). U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s autoimunom bolešću ni oni koji su primali imunosupresivnu terapiju; dodatni isključni kriteriji bili su prethodne teške ili po život opasne imunološki uzrokovane nuspojave tijekom liječenja ipilimumabom, definirane kao bilo koja toksičnost 4. stupnja ili toksičnost 3. stupnja koja je zahtijevala liječenje kortikosteroidima (>10 mg/dan prednizona ili ekvivalenta) dulje od 12 tjedana; nuspojave ≥ 2. stupnja koje su nastupile tijekom prethodnog liječenja ipilimumabom i koje su bile u tijeku; prethodna teška preosjetljivost na druga monoklonska protutijela; pneumonitis ili intersticijska bolest pluća u anamnezi; infekcija HIV-om, hepatitisom B ili hepatitisom C te funkcionalni

ECOG status od ≥ 2.

nakon 12 tjedana, zatim svakih 6 tjedana do 48. tjedna, a nakon toga svakih 12 tjedana. Bolesnici liječeni kemoterapijom u kojih je došlo do neovisne potvrde progresije bolesti nakon prve planirane procjene bolesti mogli su prijeći u drugu skupinu i primati pembrolizumab u dozi od 2 mg/kg TT ili 10 mg/kg TT svaka 3 tjedna prema načelu dvostruko slijepog ispitivanja.

2166162160188–Od 540 bolesnika, njih 61% bili su muškarci, 43% imalo je ≥ 65 godina (medijan dobi iznosio je 62 godine [raspon: 15 89]), a 98% bolesnika bili su bijelci. 82% bolesnika imalo je stadij M1c, 73% bolesnika je prethodno primalo najmanje dvije, a njih 32% tri ili više sistemskih terapija za

uznapredovali melanom. 45% bolesnika imalo je funkcionalni ECOG status od 1, 40% imalo je povišene vrijednosti LDH, a njih 23% imalo je tumor s mutiranim genom BRAF.

Primarne mjere ishoda za djelotvornost bile su PFS prema IRO-u na temelju verzije 1.1 kriterija

5762244197529a RECIST te OS. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su ORR i trajanje odgovora. U Tablici 4 sažeto su prikazane ključne mjere ishoda za djelotvornost u trenutku završne nalize u bolesnika prethodno liječenih ipilimumabom, dok je Kaplan-Meierova krivulja za PFS prikazana na

Slici 3. Obje skupine koje su primale pembrolizumab su bile superiorne u odnosu na kemoterapiju za PFS i nije bilo razlika između doza pembrolizumaba. Nije bilo statistički značajne razlike između pembrolizumaba i kemoterapije u završnoj analizi OS-a, koja nije bila prilagođena za potencijalno ometajuće učinke prijelaza bolesnika u drugu skupinu. Među bolesnicima randomiziranima za primanje kemoterapije, njih 55% prešlo je u drugu skupinu i nakon toga primalo liječenje

pembrolizumabom.

Tablica 4: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju KEYNOTE-002

Mjera ishoda	Pembrolizumab 2 mg/kg TT svaka	Pembrolizumab 10 mg/kg TT svaka	Kemoterapija
PFS
Broj (%) bolesnika s događajem	150 (83%)	144 (80%)	172 (96%)
Omjer hazarda*	0,58 (0,46; 0,73)	0,47 (0,37; 0,60)	---
p-vrijednost†	< 0,001	< 0,001	---
Medijan u mjesecima	2,9 (2,8; 3,8)	3,0 (2,8; 5,2)	2,8 (2,6; 2,8)
OS
Broj (%) bolesnika s događajem	123 (68%)	117 (65%)	128 (72%)
Omjer hazarda*	0,86 (0,67; 1,10)	0,74 (0,57; 0,96)	---
p-vrijednost†	0,1173	0,0106‡	---
Medijan u mjesecima	13,4 (11,0; 16,4)	14,7 (11,3; 19,5)	11,0 (8,9; 13,8)
Najbolji objektivan
ORR % (95% CI)	22% (16; 29)	28% (21; 35)	5% (2; 9)
Potpun odgovor	3%	7%	0%
Djelomičan odgovor	19%	20%	5%
Trajanje odgovora§
Medijan u mjesecima	22,8	Nije dosegnut	6,8
% u tijeku nakon	73% ¶	79% ¶	0% ¶

* Omjer hazarda (pembrolizumab u usporedbi s kemoterapijom) na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnog

hazarda

† Na temelju stratificiranog log-rang testa

‡ Nije statistički značajno nakon prilagodbe za multiplicitet

§ Na temelju bolesnika s najboljim objektivnim odgovorom kao potvrđenim potpunim ili djelomičnim odgovorom iz završne

analize

¶ Na temelju procjene prema Kaplan-Meieru

Slika 3: Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez progresije bolesti prema liječenim skupinama u ispitivanju KEYNOTE-002 (populacija koju se namjeravalo liječiti)

2632710-12928Lij Pe Pe Keemmmčena bro bro ote s liz liz raku um um pijapiaa na b 2 mg/kg s b 10 mg/kg s vaka 3 tj vaka 3 tj ed ed Stona na p a PFS-a u 19,6% 25,0% 1,3%18. mj. H 0,5 0,4R (95% CI8 (0,46; 0,7 7 (0,37; 0,6) p-vrijednost3) <0,0001 0) <0,00012399030-22835100

2458466-2270190

2458466-232012188718-108545Preživljenje bez progresije bolesti (%) 80

2458466-2306770

2458466-2293460

2458466-2432250

2458466-2418940

2458466-2469030

2458466-2455420

2458466-2505410

2519426-249200

2658110490002979674490003302762490003625850490003916934490004240022490004563110490004886198490005207762490005530850490005852414490006175502490006498590490000 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36

922274514213976370-24778Broj pod rizikomVrijeme u mjesecima

923797-185992609342-155513273805-155513916934-155514560062-155515203190-155515867654-155516512306-15551Pembrolizumab 2 mg/kg svaka 3 tjedna: 1805936291910

92379744335260934251955327380551955391693451955456006251955520319051955586765451955651230651955Pembrolizumab 10 mg/kg svaka 3 tjedna: 1816948423050

92379829166260934253550327380553550393979453550458139853550522605053550586765453550651230653550Kemoterapija: 1793192100

KEYNOTE-001: Otvoreno ispitivanje u bolesnika s melanomom koji su prethodno neliječeni i koji su liječeni ipilimumabom

Sigurnost i djelotvornost pembrolizumaba u bolesnika s uznapredovalim melanomom ispitivane su u

nekontroliranom, otvorenom ispitivanju KEYNOTE-001. Djelotvornost se ocjenjivala u 276 bolesnika iz dviju definiranih kohorti, od kojih je jedna uključivala bolesnike prethodno liječene ipilimumabom (i BRAF ili MEK inhibitorom, ako su imali melanom pozitivan na mutaciju BRAF V600), a druga bolesnike koji prethodno nisu bili liječeni ipilimumabom. Bolesnicima je nasumično dodijeljena terapija pembrolizumabom u dozi od 2 mg/kg TT svaka 3 tjedna ili 10 mg/kg TT svaka 3 tjedna.

ispitivanju KEYNOTE-002.

Od 89 bolesnika prethodno liječenih ipilimumabom koji su primali pembrolizumab u dozi od

1576374161640–2 mg/kg TT, njih 53% bili su muškarci, 33% imalo je ≥ 65 godina, a medijan dobi iznosio je 59 godina

5039859321597 (raspon: 18 88). Svi osim dvoje bolesnika bili su bijelci. 84% bolesnika imalo je stadij M1c, dok je 8% bolesnika imalo moždane metastaze u anamnezi. 70% posto bolesnika prethodno je primalo najmanje dvije, a njih 35% tri ili više sistemskih terapija za uznapredovali melanom. Mutacije u genu BRAF prijavljene su u 13% bolesnika uključenih u ispitivanje. Svi bolesnici oboljeli od tumora s mutacijom u genu BRAF prethodno su bili liječeni BRAF inhibitorom.

Od 51 bolesnika koji prethodno nije bio liječen ipilimumabom i koji je primao pembrolizumab u dozi od 2 mg/kg TT, njih 63% bili su muškarci, 35% imalo je ≥ 65 godina, a medijan dobi iznosio je

21661622440–60 godina (raspon: 35 80). Svi osim jednog bolesnika bili su bijelci. 63% bolesnika imalo je melanom stadija M1c, dok je 2% bolesnika imalo metastaze u mozgu u anamnezi. 45% bolesnika

5514975161977B prethodno nije primalo terapiju za uznapredovali melanom. Mutacije u genu BRAF prijavljene su u 20 (39%) bolesnika. Među bolesnicima oboljelima od tumora s mutacijom u genu RAF, njih

10 (50%) prethodno je liječeno BRAF inhibitorom.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je ORR prema neovisnoj ocjeni utemeljenoj na verziji

4890176519179i 1.1 kriterija RECIST. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su stopa kontrole bolesti (uključujući potpun odgovor, djelomičan odgovor i stabilnu bolest), trajanje odgovora, PFS i OS. Odgovor tumora ocjenjivao se u 12-tjednim intervalima. U Tablici 5 sažeto su prikazane ključne mjere ishoda za djelotvornost u bolesnika prethodno liječenih ipilimumabom onih koji prethodno nisu

primali ipilimumab, a koji su primali pembrolizumab u dozi od 2 mg/kg TT, na temelju najmanje 30 mjeseci praćenja za sve bolesnike.

Tablica 5: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju KEYNOTE-001

Mjera ishoda	Pembrolizumab 2 mg/kg TT	Pembrolizumab 2 mg/kg TT svaka 3 tjedna u bolesnika
*Najbolji objektivan odgovor prema IRO**-u†
ORR % (95% CI)	26% (17; 36)	35% (22; 50)
Potpun odgovor	7%	12%
Djelomičan odgovor	19%	24%
Stopa kontrole bolesti %‡	48%	49%
Trajanje odgovora§
Medijan u mjesecima (raspon)	30,5 (2,8+; 30,6+)	27,4 (1,6+; 31,8+)
% u tijeku nakon 24 mjeseca¶	75%	71%
PFS
Medijan u mjesecima (95% CI)	4,9 (2,8; 8,3)	4,7 (2,8; 13,8)
Stopa PFS-a nakon 12 mjeseci	34%	38%
OS
Medijan u mjesecima (95% CI)	18,9 (11, nije dostupno)	28,0 (14, nije dostupno)
Stopa OS-a nakon 24 mjeseca	44%	56%

* Uključuje bolesnike bez mjerljive bolesti na početku ispitivanja, što je utvrđeno neovisnom radiološkom procjenom † IRO = integrirana radiološka i onkološka procjena na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST

‡ Na temelju stabilne bolesti ili boljeg ishoda kao najboljeg odgovora

§ Na temelju bolesnika s potvrđenim odgovorom prema neovisnoj ocjeni, počevši od datuma kada je odgovor prvi put zabilježen; n = 23 za bolesnike prethodno liječene ipilimumabom; n=18 za bolesnike koji prethodno nisu bili liječeni

ipilimumabom

¶ Na temelju procjene prema Kaplan-Meieru

Rezultati postignuti u bolesnika prethodno liječenih ipilimumabom (n=84) i onih koji prethodno nisu liječeni ipilimumabom (n=52), a koji su primali pembrolizumab u dozi od 10 mg/kg TT svaka

31203441464 3 tjedna, bili su slični onima zapaženim u bolesnika koji su primali pembrolizumab u dozi od

2 mg/kg TT svaka 3 tjedna.

Analize potpopulacija

Status mutacije u genu BRAF kod melanoma

18766736284 U sklopu završne analize ispitivanja KEYNOTE-002 provedena je analiza podskupina u bolesnika koji su imali divlji tip gena BRAF (n=414; 77%) ili mutaciju u genu BRAF i koji su prethodno

primali BRAF terapiju (n=126; 23%), kako je sažeto prikazano u Tablici 6.

Tablica 6: Rezultati za djelotvornost prema statusu mutacije u genu BRAF u ispitivanju KEYNOTE-002

	Divlji tip gena BRAF	*Mutacija u genu BRAF* uz prethodnu**
Mjera ishoda	Pembrolizumab 2 mg/kg TT svaka	Kemoterapija (n=137)	Pembrolizumab 2 mg/kg TT svaka	Kemoterapija (n=42)
Omjer hazarda za	0,50 (0,39; 0,66)	---	0,79 (0,50; 1,25)	---
Omjer hazarda za OS* (95% CI)	0,78 (0,58; 1,04)	---	1,07 (0,64; 1,78)	---
ORR %	26%	6%	9%	0%

* Omjer hazarda (pembrolizumab u usporedbi s kemoterapijom) na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnog hazarda

1876673308 U sklopu završne analize ispitivanja KEYNOTE-006 provedena je analiza podskupina u bolesnika koji su imali divlji tip gena BRAF (n=525; 63%), bolesnika koji su imali mutaciju u genu BRAF, ali

5371987145392 prethodno nisu primali BRAF terapiju (n=163; 20%) te bolesnika koji su imali mutaciju u genu BRAF i prethodno su primali BRAF terapiju (n=139; 17%), kako je sažeto prikazano u Tablici 7.

Tablica 7: Rezultati za djelotvornost prema statusu mutacije u genu BRAF u ispitivanju KEYNOTE-006

	Divlji tip gena BRAF	*Mutacija u genu BRAF* bez**	*Mutacija u genu BRAF* uz**
Mjera	Pembrolizumab 10 mg/kg TT svaka	Ipilimumab (n=170)	Pembrolizumab 10 mg/kg TT svaka	Ipilimumab (n=55)	Pembrolizumab 10 mg/kg TT svaka	Ipilimumab (n=52)
Omjer hazarda za PFS* (95%	0,61 (0,49; 0,76)	---	0,52 (0,35; 0,78)	---	0,76 (0,51; 1,14)	---
Omjer hazarda za OS* (95%	0,68 (0,52; 0,88)	---	0,70 (0,40; 1,22)	---	0,66 (0,41; 1,04)	---
ORR %	38%	14%	41%	15%	24%	10%

* Omjer hazarda (pembrolizumab u usporedbi s ipilimumabom) na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnog hazarda

PD-L1 status kod melanoma

29226636490 U sklopu završne analize ispitivanja KEYNOTE-002 provedena je analiza podskupina u bolesnika koji su bili PD-L1 pozitivni (PD-L1 ekspresija u ≥1% tumorskih stanica i imunosnih stanica povezanih s

tumorom u odnosu na sve vijabilne tumorske stanice - MEL skor) naspram onih koji su bili PD-L1 negativni. Ekspresija PD-L1 određivala se retrospektivno imunohistokemijskom (engl. immunohistochemistry, IHC) pretragom uz pomoć anti-PD-L1 protutijela 22C3. Među bolesnicima u

kojih se mogla odrediti ekspresija PD-L1 (79%), njih 69% (n=294) bilo je PD-L1 pozitivno, a njih 31% (n=134) PD-L1 negativno. Tablica 8 sažeto prikazuje rezultate za djelotvornost prema ekspresiji PD-L1.

Tablica 8: Rezultati za djelotvornost prema ekspresiji PD-L1 u ispitivanju KEYNOTE-002

Mjera ishoda	Pembrolizumab 2 mg/kg TT svaka	Kemoterapija	Pembrolizumab 2 mg/kg TT svaka	Kemoterapija
	PD-L1 pozitivni bolesnici	PD-L1 negativni bolesnici
Omjer hazarda za PFS*	0,55 (0,40; 0,76)	---	0,81 (0,50; 1,31)	---
Omjer hazarda za OS*	0,90 (0,63; 1,28)	---	1,18 (0,70; 1,99)	---
ORR %	25%	4%	10%	8%

* Omjer hazarda (pembrolizumab u usporedbi s kemoterapijom) na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnog hazarda

1876673255 U sklopu završne analize ispitivanja KEYNOTE-006 provedena je analiza podskupina u bolesnika koji su bili PD-L1 pozitivni (n=671; 80%) naspram onih koji su bili PD-L1 negativni (n=150; 18%). Među

bolesnicima u kojih se mogla odrediti ekspresija PD-L1 (98%), njih 82% bilo je PD-L1 pozitivno, a njih 18% PD-L1 negativno. Tablica 9 sažeto prikazuje rezultate za djelotvornost prema ekspresiji PD-L1.

Tablica 9: Rezultati za djelotvornost prema ekspresiji PD-L1 u ispitivanju KEYNOTE-006

Mjera ishoda	Pembrolizumab 10 mg/kg TT svaka	Ipilimumab	Pembrolizumab 10 mg/kg TT svaka	Ipilimumab
	PD-L1 pozitivni bolesnici	PD-L1 negativni bolesnici
Omjer hazarda za PFS*	0,53 (0,44; 0,65)	---	0,87 (0,58; 1,30)	---
Omjer hazarda za OS*	0,63 (0,50; 0,80)	---	0,76 (0,48; 1,19)	---
ORR %	40%	14%	24%	13%

* Omjer hazarda (pembrolizumab u usporedbi s ipilimumabom) na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnog hazarda

Očni melanom

U 20 ispitanika s očnim melanomom uključenih u ispitivanje KEYNOTE-001 nije prijavljen nijedan

objektivan odgovor; stabilna je bolest prijavljena u 6 bolesnika.

505912429697b KEYNOTE-716: Placebom kontrolirano ispitivanje adjuvantnog liječenja olesnika podvrgnutih resekciji melanoma stadija IIB ili IIC

Djelotvornost pembrolizumaba ocjenjivala se u ispitivanju KEYNOTE-716, multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju provedenom u bolesnika kojima je učinjena resekcija melanoma stadija IIB ili IIC. Ukupno je 976 bolesnika bilo randomizirano (1:1) za primanje pembrolizumaba u dozi od 200 mg svaka tri tjedna (ili u dozi za pedijatrijske

6077711805691 U bolesnike [u dobi od 12 do 17 godina] od 2 mg/kg intravenski [do najviše 200 mg] svaka tri tjedna) (n=487) ili placeba (n=489) tijekom najviše godinu dana ili do recidiva bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Randomizacija je bila stratificirana na temelju T stadija bolesti prema 8. izdanju klasifikacije Američkog povjerenstva za rak (engl. American Joint Committee on Cancer, AJCC). U ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju, kao ni oni s melanomom sluznice ili očnim melanomom. ispitivanju nisu mogli sudjelovati ni bolesnici koji su za liječenje melanoma prethodno primali neku drugu terapiju osim kirurškog liječenja. Pretraga snimanjem provodila se svakih 6 mjeseci od

randomizacije do kraja 4. godine, a nakon toga jednom tijekom 5. godine nakon randomizacije ili do recidiva bolesti, što god je nastupilo prvo.

4766691301556 Početne značajke među 976 bolesnika bile su sljedeće: medijan dobi 1 godina (raspon: 16 – 87; 39% u dobi od 65 ili više godina; 2 adolescentna bolesnika [po jedan u svakoj liječenoj skupini]);

60% muškaraca te funkcionalni ECOG status 0 (93%) i 1 (7%). Šezdeset i četiri posto (64%) bolesnika

imalo je bolest stadija IIB, a 35% njih bolest stadija IIC.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bilo je preživljenje bez recidiva bolesti (engl. recurrence-free survival, RFS) prema ocjeni ispitivača u cjelokupnoj populaciji, pri čemu se RFS definirao kao

2491105190833j vrijeme od datuma randomizacije do datuma prvog recidiva (lokalne, regionalne ili udaljene metastaze) ili smrti, što god e nastupilo prije. Sekundarne mjere ishoda bile su preživljenje bez udaljenih metastaza (engl. distant metastasis-free survival, DMFS) i OS u cjelokupnoj populaciji. OS

373621321479o 6062472663083r se nije formalno ocjenjivao u trenutku provođenja ve analize. Prema unaprijed određenoj interim analizi ispitivanje je prvobitno pokazalo statistički značajno poboljšanje RFS-a (HR: 0,65; 95% CI: 0,46; 0,92; p-vrijednost = 0,00658) u bolesnika randomiziranih za liječenje pembrolizumabom u odnosu na one koji su primali placebo. Prijavljeni rezultati iz unaprijed određene završne analize RFS-a nakon medijana praćenja od 20,5 mjeseci sažeto su prikazani u Tablici 10. Ažurirani ezultati za RFS nakon medijana praćenja od 38,5 mjeseci bili su u skladu s onima iz završne analize RFS-a u

6085480151451 bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala pembrolizumab u odnosu na one u skupini koja je primala placebo (HR: 0,62; 95% CI: 0,49; 0,79) (vidjeti Sliku 4). Prema unaprijed određenoj interim analizi nakon medijana praćenja od 26,9 mjeseci ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje DMFS-a (HR: 0,64; 95% CI: 0,47; 0,88; p-vrijednost = 0,00292) u bolesnika randomiziranih za liječenje pembrolizumabom u odnosu na one koji su primali placebo. Prijavljeni rezultati iz unaprijed određene završne analize DMFS-a nakon medijana praćenja od 38,5 mjeseci sažeto su prikazani u Tablici 10 i na Slici 5.

Tablica 10: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju KEYNOTE-716

Mjera ishoda	Pembrolizumab 200 mg svaka 3 tjedna	Placebo
RFS
Broj (%) bolesnika s događajem	72 (15%)	115 (24%)
Medijan u mjesecima (95% CI)	ND (ND; ND)	ND (29,9; ND)
Omjer hazarda* (95% CI)	0,61 (0,45; 0,82)
p-vrijednost (stratificirani log-rang test)†	0,00046
DMFS
Broj (%) bolesnika s događajem	74 (15,2%)	119 (24,3%)
Medijan u mjesecima (95% CI)	ND (ND; ND)	ND (ND; ND)
Omjer hazarda* (95% CI)	0,59 (0,44; 0,79)

* Na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnog hazarda

† Nominalna p-vrijednost na temelju log-rang testa stratificiranog prema T stadiju bolesti prema

8. izdanju klasifikacije AJCC-a

ND = nije dosegnuto

Slika 4: Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez recidiva bolesti prema liječenoj skupini u ispitivanju KEYNOTE-716 (populacija koju se namjeravalo liječiti)

907541-3312523Preživljenje bez recidiva bolesti (%) Liječena skupina Stopa RFS-a u 36. mj. HR (95% CI) Pembrolizumab 76% 0,62 (0,49; 0,79) Placebo 63%

Vrijeme u mjesecima

Broj bolesnika pod rizikom Pembrolizumab

Placebo

Slika 5: Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez udaljenih metastaza prema liječenoj skupini u ispitivanju KEYNOTE-716 (populacija koju se namjeravalo liječiti)

982908-3313708Preživljenje bez udaljenih metastaza (%) Liječena skupina Stopa DMFS-a u 36. mj. HR (95% CI) Pembrolizumab 84% 0,59 (0,44; 0,79) Placebo 75%

Vrijeme u mjesecima

Broj bolesnika pod rizikom Pembrolizumab

Placebo

KEYNOTE-054: Placebom kontrolirano ispitivanje adjuvantnog liječenja bolesnika podvrgnutih potpunoj resekciji melanoma stadija III

Djelotvornost pembrolizumaba ocjenjivala se u ispitivanju KEYNOTE-054, multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju provedenom u bolesnika kojima je učinjena potpuna resekcija melanoma stadija IIIA (metastaza u limfnom čvoru > 1 mm), IIIB ili IIIC. Ukupno je 1019 odraslih bolesnika bilo randomizirano (1:1) za primanje pembrolizumaba

4687163299084–2636371940993 57470781292249i u dozi od 200 mg svaka tri tjedna (n=514) ili placeba (n=505) tijekom najviše godinu dana, do recidiva bolesti ili pojave neprihvatljive toksičnosti. Randomizacija je bila stratificirana na temelju stadija bolesti prema 7. izdanju klasifikacije AJCC-a (IIIA, IIIB, IIIC uz 1 3 pozitivna limfna čvora ili IIIC uz ≥ 4 pozitivna limfna čvora) te geografske regije (Sjeverna Amerika, europske zemlje, Australija i ostale zemlje). Kod bolesnika se unutar 13 tjedana prije početka liječenja morala provesti disekcija limfnog čvora te radioterapija, ako je bila indicirana. U ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju, kao ni oni s melanomom sluznice ili očnim melanomom. U ispitivanju nisu mogli sudjelovati ni bolesnici koji su za liječenje melanoma prethodno primali neku drugu terapiju osim kirurškog liječenja li interferona

49282358584S za melanome velike debljine bez dokaza zahvaćenosti limfnih čvorova. likovna pretraga se nakon

prve doze pembrolizumaba provodila svakih 12 tjedana tijekom prve dvije godine, zatim svakih 6 mjeseci od 3. do 5. godine, a nakon toga jednom godišnje.

Početne značajke među 1019 bolesnika bile su sljedeće: medijan dobi 54 godine (25% u dobi od 65 ili više godina), 62% muškaraca te funkcionalni ECOG status 0 (94%) i 1 (6%). Šesnaest posto (16%)

bolesnika imalo je bolest stadija IIIA, 46% njih imalo je bolest stadija IIIB, 18% bolesnika imalo je

bolest stadija IIIC (1-3 pozitivna limfna čvora), a 20% bolest stadija IIIC (≥ 4 pozitivna limfna čvora); 50% bolesnika bilo je pozitivno na mutaciju BRAF V600, a 44% njih imalo je divlji tip gena BRAF.

Ekspresija PD-L1 određivala se retrospektivno IHC pretragom uz pomoć anti-PD-L1 protutijela 22C3; 84% bolesnika imalo je melanom pozitivan na PD-L1 (ekspresija PD-L1 u ≥ 1% tumorskih stanica i

imunosnih stanica povezanih s tumorom u odnosu na sve vijabilne tumorske stanice). Primijenjen je isti sustav ocjenjivanja kao i za metastatski melanom (MEL skor).

4017821160429 Primarne mjere ishoda za djelotvornost bile su RFS prema ocjeni ispitivača u cjelokupnoj populaciji i u populaciji s PD-L1-pozitivnim tumorima, pri čemu se RFS definirao kao vrijeme od datuma randomizacije do datuma prvog recidiva (lokalne, regionalne ili udaljene metastaze) ili smrti, što god

2419651321364 je nastupilo prije. Sekundarne mjere ishoda bile su DMFS i OS u cjelokupnoj populaciji i u populaciji s PD-L1-pozitivnim tumorima. OS se nije formalno ocjenjivao u trenutku provođenja tih analiza. Prema unaprijed određenoj interim analizi ispitivanje je prvobitno pokazalo statistički značajno poboljšanje RFS-a (HR: 0,57; 98,4% CI: 0,43; 0,74; p-vrijednost < 0,0001) u bolesnika randomiziranih za liječenje pembrolizumabom u odnosu na one koji su primali placebo. Ažurirani rezultati za djelotvornost nakon medijana praćenja od 45,5 mjeseci sažeto su prikazani u Tablici 11 i

na Slikama 6 i 7.

Tablica 11: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju KEYNOTE-054

Mjera ishoda	Pembrolizumab 200 mg svaka 3 tjedna	Placebo
RFS
Broj (%) bolesnika s događajem	203 (40%)	288 (57%)
Medijan u mjesecima (95% CI)	ND	21,4 (16,3; 27,0)
Omjer hazarda* (95% CI)	0,59 (0,49; 0,70)
DMFS
Broj (%) bolesnika s događajem	173 (34%)	245 (49%)
Medijan u mjesecima (95% CI)	ND	40,0 (27,7; ND)
Omjer hazarda* (95% CI)	0,60 (0,49; 0,73)
p-vrijednost (stratificirani log-rang test)	< 0,0001

* Na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnog hazarda

ND = nije dosegnuto

Slika 6: Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez recidiva bolesti prema liječenoj skupini u ispitivanju KEYNOTE-054 (populacija koju se namjeravalo liječiti)

1024382-2579853 1443534-2019337Preživljenje bez recidiva bolesti (%) Liječena skupina Stopa RFS-a u 36. mj. HR (95% CI)

Pembrolizumab 64% 0,59 (0,49; 0,70)

Placebo 44%

Broj bolesnika pod rizikomVrijeme u mjesecima Pembrolizumab:

Placebo:

Slika 7: Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez udaljenih metastaza prema liječenoj skupini u ispitivanju KEYNOTE-054 (populacija koju se namjeravalo liječiti)

992378-2536985 1491083-2076434Preživljenje bez udaljenih metastaza (%) Liječena skupina Stopa DMFS-a u 36. mj. HR (95% CI) p-vrijednost Pembrolizumab 68% 0,60 (0,49; 0,73) < 0,0001 Placebo 52%

Broj bolesnika pod rizikomVrijeme u mjesecima Pembrolizumab:

Placebo:

Korisni učinci na RFS i DMFS dosljedno su opaženi u svim podskupinama, uključujući podskupine prema tumorskoj ekspresiji PD-L1, statusu mutacije gena BRAF i stadiju bolesti (prema 7. izdanju AJCC klasifikacije). Ti su rezultati bili dosljedni nakon ponovnog određivanja stadija bolesti u

post-hoc analizi prema trenutnom, 8. izdanju AJCC klasifikacije.

Karcinom pluća nemalih stanica

3752977191289N KEYNOTE-671: Kontrolirano ispitivanje neoadjuvantnog i adjuvantnog liječenja bolesnika s resektabilnim karcinomom pluća nemalih stanica ( SCLC)

4777358511480i Djelotvornost pembrolizumaba u kombinaciji s kemoterapijom koja je sadržavala platinu kao neoadjuvantnog liječenja, a zatim u monoterapiji kao adjuvantnog liječenja, ispitivala se u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju KEYNOTE-671. Glavni uključni kriteriji bili su prethodno neliječen resektabilan NSCLC u bolesnika izloženih visokom riziku od recidiva (stadij II, IIIA ili IIIB (N2) prema 8. izdanju AJCC klasifikacije), neovisno o tumorskoj ekspresiji PD-L1 određenoj uz pomoć seta PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Testiranje na tumorske aberacije u genomu ili onkogene pokretače nije bilo uvjet za uključivanje u ispitivanje.

5371719190449 Sljedeći selekcijski kriteriji opisuju bolesnike s visokim rizikom od recidiva koji su obuhvaćeni ovom terapijskom indikacijom i odražavaju populaciju bolesnika s bolešću stadija II – IIIB (N2) prema

31216562286 3487801191973( 2308289644195 3093085835101 8. izdanju klasifikacije: veličina tumora > 4 cm; ili tumori bilo koje veličine praćeni statusom N1 ili N2; ili tumori koji zahvaćaju strukture prsišta izravno zahvaćaju porebricu, stijenku prsišta, ošit, ošitni živac, pleuru sredoprsja, parijetalni perikard, sredoprsje, srce, velike krvne žile, dušnik, povratni laringealni živac, jednjak, tijelo kralješka, karinu); ili tumori veličine > 4 cm koji zahvaćaju glavni bronh; ili tumori veličine > 4 cm koji uzrokuju opstruktivnu atelektazu koja se proteže do hilusa; ili tumori sa zasebnim čvorom/čvorovima u istom režnju ili različitom ipsilateralnom režnju u odnosu na primarni rak pluća.

Ako je to bilo indicirano, bolesnici su prije adjuvantne terapije pembrolizumabom ili placebom primali

i adjuvantnu radioterapiju. U ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici s aktivnom autoimunom bolešću kojima je bila potrebna sistemska terapija unutar 2 godine prije liječenja ni bolesnici s medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju. Randomizacija je bila stratificirana prema

stadiju bolesti (II naspram III), tumorskoj ekspresiji PD-L1 (TPS ≥ 50% ili < 50%), histološkim značajkama tumora (skvamozni naspram neskvamoznog karcinoma) i geografskoj regiji (Istočna Azija

naspram ostatka svijeta).

Bolesnici su bili randomizirani (1:1) u jednu od sljedećih liječenih skupina:

3600941492807 2964378654655 · Liječena skupina A: neoadjuvantna primjena pembrolizumaba 200 mg 1. dana u kombinaciji s cisplatinom 75 mg/m2 te ili pemetreksedom 500 mg/m2 1. dana ili gemcitabinom 1000 mg/m2 1. i 8. dana svakog 21-dnevnog ciklusa tijekom najviše 4 ciklusa. Nakon kirurškog zahvata pembrolizumab 200 mg primjenjivao se svaka 3 tjedna tijekom najviše 13 ciklusa.

4485940326295 · Liječena skupina B: neoadjuvantna primjena placeba 1. dana u kombinaciji s cisplatinom 75 mg/m2 te ili pemetreksedom 500 mg/m2 1. dana ili gemcitabinom 1000 mg/m2 1. i

4689401152177 8. dana svakog 21-dnevnog ciklusa tijekom najviše 4 ciklusa. Nakon kirurškog zahvata placebo se primjenjivao svaka 3 tjedna tijekom najviše 13 ciklusa.

5763768482097r Svi ispitivani lijekovi primjenjivali su se intravenskom infuzijom. Primjena pembrolizumaba ili placeba nastavila se do završetka liječenja (17 ciklusa), progresije bolesti koja onemogućuje definitivan kirurški zahvat, recidiva bolesti tijekom adjuvantnog liječenja, progresije bolesti u bolesnika koji nisu bili podvrgnuti kirurškom zahvatu ili u kojih nije učinjena potpuna esekcija, a koji su započeli adjuvantno liječenje ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Ocjena statusa tumora

568909230340t provedena je na početku ispitivanja, u 7. tjednu i 13. tjednu neoadjuvantnog liječenja e unutar 4 tjedna prije početka adjuvantnog liječenja. Nakon početka adjuvantnog liječenja ocjena statusa tumora

provodila se svakih 16 tjedana do kraja 3. godine, a zatim svakih 6 mjeseci.

5612281209 Primarne mjere ishoda za djelotvornost bile su OS i preživljenje bez događaja (engl. event-free survival, EFS) prema ocjeni ispitivača.

Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su stopa patološkog potpunog odgovora

(engl. pathological complete response, pCR) i stopa velikog patološkog odgovora (engl. major pathological response, mPR) prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog patološkog povjerenstva

(engl. blinded independent pathology review, BIPR).

U ispitivanju KEYNOTE-671 randomizirano je ukupno 797 bolesnika: 397 bolesnika u skupinu koja je primala pembrolizumab i 400 bolesnika u skupinu koja je primala placebo. Početne značajke bile su sljedeće: medijan dobi od 64 godine (raspon: 26 do 83), 45% bolesnika u dobi od 65 ili više godina; 71% muškaraca; 61% bijelaca, 31% Azijaca i 2% crnaca. Šezdeset i tri posto (63%) bolesnika imalo je

4176903508376E funkcionalni ECOG status 0, a njih 37% funkcionalni ECOG status 1; 30% imalo je bolest stadija II, a 70% bolest stadija III; 33% imalo je TPS ≥ 50%, a 67% TPS < 50%; 43% imalo je histološki skvamozan tumor, a 57% histološki neskvamozan tumor; 31% bilo je iz istočnoazijske geografske regije. Četiri posto (4%) bolesnika imalo je mutacije gena GFR, dok je u njih 66% status mutacije

gena EGFR bio nepoznat. Tri posto (3%) bolesnika imalo je translokacije gena ALK, dok je u njih 68% status translokacija gena ALK bio nepoznat.

1870456351660s Definitivnom kirurškom zahvatu podvrgnuto je 81% bolesnika u skupini koja je primala pembrolizumab u kombinaciji s kemoterapijom koja je sadržavala platinu u odnosu na njih 76% u skupini liječenoj amo kemoterapijom koja je sadržavala platinu.

398183130147O Ispitivanje je pokazalo statistički značajna poboljšanja S-a, EFS-a, pCR-a i mPR-a u bolesnika randomiziranih za primanje pembrolizumaba u kombinaciji s kemoterapijom koja je sadržavala platinu

3895443319605 i zatim pembrolizumaba u monoterapiji u odnosu na bolesnike randomizirane za primanje placeba u kombinaciji s kemoterapijom koja je sadržavala platinu i zatim samo placeba. U unaprijed specificiranoj interim analizi (uz medijan praćenja od 21,4 mjeseca [raspon: 0,4 do 50,6 mjeseci])

HR za EFS iznosio je 0,58 (95% CI: 0,46; 0,72; p < 0,0001) u bolesnika randomiziranih za primanje pembrolizumaba u kombinaciji s kemoterapijom koja je sadržavala platinu i zatim pembrolizumaba u monoterapiji u odnosu na bolesnike randomizirane za primanje placeba u kombinaciji s kemoterapijom koja je sadržavala platinu i zatim samo placeba. U trenutku provedbe te analize rezultati za OS nisu bili zreli.

3323743160069 U Tablici 12 sažeto su prikazane ključne mjere ishoda za djelotvornost u unaprijed specificiranoj interim analizi nakon medijana praćenja od 29,8 mjeseci (raspon: 0,4 do 62,0 mjeseci).

Kaplan-Meierove krivulje za OS i EFS prikazane su na Slikama 8 i 9.

Tablica 12: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju KEYNOTE-671

Mjera ishoda	Pembrolizumab plus kemoterapija / pembrolizumab	Placebo plus kemoterapija / placebo
OS
Broj (%) bolesnika s događajem	110 (28%)	144 (36%)
Medijan u mjesecima* (95% CI)	ND (ND; ND)	52,4 (45,7; ND)
Omjer hazarda† (95% CI)	0,72 (0,56; 0,93)
p-vrijednost‡	0,00517
EFS
Broj (%) bolesnika s događajem	174 (44%)	248 (62%)
Medijan u mjesecima* (95% CI)	47,2 (32,9; ND)	18,3 (14,8; 22,1)
Omjer hazarda† (95% CI)	0,59 (0,48; 0,72)

* Na temelju procjena prema Kaplan-Meieru

† Na temelju Coxovog regresijskog modela s liječenjem kao kovarijatom stratificiranom prema stadiju bolesti, tumorskoj ekspresiji PD-L1, histološkom tipu i geografskoj regiji

‡ Na temelju stratificiranog log-rang testa

§ ND = nije dosegnuto

Slika 8: Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje prema liječenim skupinama u ispitivanju KEYNOTE-671 (populacija koju se namjeravalo liječiti)

921385-3809887( Ukupno preživljenje %) Liječena skupina Stopa OS-a u 30. mj. HR (95% CI) p-vrijednost Pembrolizumab 74% 0,72 (0,56; 0,93) 0,00517 Kontrolna skupina 68%

Vrijeme u mjesecima Broj bolesnika pod rizikom

Pembrolizumab Kontrolna skupina

651052830155u Slika 9: Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez događaja prema liječenim skupinama ispitivanju KEYNOTE-671 (populacija koju se namjeravalo liječiti)

921385-3820389Preživljenje bez događaja (%) Liječena skupina Stopa EFS-a u 30. mj. HR (95% CI) Pembrolizumab 57% 0,59 (0,48; 0,72) Kontrolna skupina 38%

Vrijeme u mjesecima Broj bolesnika pod rizikom

Pembrolizumab Kontrolna skupina

U ispitivanju KEYNOTE-671 provedena je post-hoc eksploracijska analiza podskupina u bolesnika koji su imali tumorsku ekspresiju PD-L1 uz TPS ≥ 50% (skupina koja je primala pembrolizumab [n=132; 33%] u odnosu na skupinu koja je primala placebo [n=134; 34%]), TPS = 1 - 49% (skupina

koja je primala pembrolizumab [n=127; 32%] u odnosu na skupinu koja je primala placebo [n=115; 29%]) odnosno TPS < 1% (skupina koja je primala pembrolizumab [n=138; 35%] u odnosu na

6304737132268–skupinu koja je primala placebo [n=151; 38%]). HR za EFS iznosio je 0,48 (95% CI: 0,33; 0,71) u bolesnika koji su imali TPS ≥ 50%, 0,52 (95% CI: 0,36; 0,73) u bolesnika koji su imali TPS = 1 49% odnosno 0,75 (95% CI: 0,56; 1,01) u bolesnika koji su imali TPS < 1%. HR za OS iznosio je

2135987151813–0,55 (95% CI: 0,33; 0,92) u bolesnika koji su imali TPS ≥ 50%, 0,69 (95% CI: 0,44; 1,07) u bolesnika koji su imali TPS = 1 49% odnosno 0,91 (95% CI: 0,63; 1,32) u bolesnika koji su imali TPS < 1%.

505912429429b KEYNOTE-091: Placebom kontrolirano ispitivanje adjuvantnog liječenja olesnika podvrgnutih resekciji NSCLC-a

Djelotvornost pembrolizumaba ispitivana je u ispitivanju KEYNOTE-091, multicentričnom, randomiziranom, trostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju provedenom u bolesnika s NSCLC-om i visokim rizikom od recidiva (stadij IB [T2a ≥ 4 cm], II ili IIIA prema 7. izdanju AJCC klasifikacije) nakon potpune resekcije, neovisno o statusu tumorske ekspresije PD-L1, koji prethodno

nisu primali neoadjuvantnu radioterapiju i/ili neoadjuvantnu kemoterapiju te koji prethodno nisu primali adjuvantnu radioterapiju za trenutnu zloćudnu bolest niti se u njih takva terapija planirala. Testiranje na tumorske aberacije/onkogene pokretače nije bilo uvjet za uključivanje u ispitivanje.

628497630155o 4474083513517p, 1273098673537p 56385901155121ip Sljedeći selekcijski kriteriji opisuju bolesnike s visokim rizikom od recidiva koji su obuhvaćeni vom terapijskom indikacijom i odražavaju populaciju bolesnika s bolešću stadija IB [T2a ≥ 4 cm], II ili IIIA prema 7. izdanju klasifikacije: veličina tumora ≥ 4 cm, ili tumor bilo koje veličine praćen statusom N1 ili N2, ili tumor koji zahvaća strukture prsišta (izravno zahvaća orebricu, stijenku prsišta, ošit ošitni živac, leuru sredoprsja, parijetalni perikard, sredoprsje, srce, velike krvne žile, dušnik, povratni laringealni živac, jednjak, tijelo kralješka, karinu), ili tumor koji zahvaća glavni bronh < 2 cm distalno od karine, ali ne zahvaća karinu, ili tumor praćen atelektazom ili opstruktivnim pneumonitisom cijelog plućnog krila, ili tumor sa zasebnim čvorom/čvorovima u istom režnju ili različitom silateralnom režnju u odnosu na primarni. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s N2 statusom s tumorom koji je također zahvaćao sredoprsje, srce, velike krvne žile, dušnik, povratni laringealni živac, jednjak, tijelo kralješka, karinu, ili sa zasebnim tumorskim čvorom/čvorovima u različitom ipsilateralnom režnju.

Bolesnici su mogli, ali nisu morali prethodno primati adjuvantnu kemoterapiju u skladu s preporukom liječnika. U ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici s autoimunom bolešću kojima je bila potrebna sistemska terapija unutar 2 godine prije liječenja, bolesnici s medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju ni bolesnici koji su primili više od 4 ciklusa adjuvantne kemoterapije. Randomizacija

je bila stratificirana na temelju stadija bolesti (IB naspram II naspram IIIA), primjene adjuvantne

kemoterapije (bez adjuvantne kemoterapije naspram primjene adjuvantne kemoterapije), statusa ekspresije PD-L1 (TPS < 1% [negativna ekspresija] naspram TPS 1-49% naspram TPS ≥ 50%) i geografske regije (Zapadna Europa naspram Istočne Europe naspram Azije naspram ostatka svijeta).

Bolesnici su bili randomizirani (1:1) za intravensku primjenu pembrolizumaba u dozi od 200 mg (n=590) ili placeba (n=587) svaka 3 tjedna.

Liječenje se nastavilo do recidiva bolesti definiranog verzijom 1.1 kriterija RECIST koji je utvrdio ispitivač, pojave neprihvatljive toksičnosti ili tijekom približno 1 godine (18 doza). Slikovne pretrage

provodile su se svakih 12 tjedana nakon prve doze pembrolizumaba tijekom prve godine, zatim svakih 6 mjeseci tijekom 2. i 3. godine, a nakon toga jednom godišnje do kraja 5. godine. Nakon 5. godine slikovne se pretrage provode u skladu s lokalnim standardnim liječenjem.

Od 1177 randomiziranih bolesnika, njih 1010 (86%) je nakon potpune resekcije primalo adjuvantnu kemoterapiju utemeljenu na platini. Početne značajke tih 1010 bolesnika u ispitivanju KEYNOTE-091 bile su sljedeće: medijan dobi iznosio je 64 godine (raspon: 35-84), 49% bolesnika imalo je 65 ili više godina; 68% bolesnika bili su muškarci, 77% bijelci, 18% azijati; 86% bolesnika bili su aktivni ili bivši pušači. Šezdeset i jedan posto (61%) bolesnika imalo je funkcionalni ECOG status 0, a njih

39% funkcionalni ECOG status 1. Dvanaest posto (12%) bolesnika imalo je bolest stadija IB

(T2a ≥ 4 cm), 57% bolest stadija II, a 31% bolest stadija IIIA. Trideset i devet posto (39%) bolesnika imalo je tumorsku ekspresiju PD-L1 uz TPS < 1% [negativna ekspresija], 33% imalo je TPS 1-49%, a 28% TPS ≥ 50%. Sedam posto (7%) bolesnika imalo je poznate mutacije gena EGFR, 38% nije imalo mutacije gena EGFR, dok je u njih 56% status mutacije gena EGFR bio nepoznat. Pedeset i dva

posto (52%) bolesnika bilo je iz Zapadne Europe, njih 20% iz Istočne Europe, 17% iz Azije, a 11% iz ostatka svijeta.

Primarne mjere ishoda za djelotvornost bile su preživljenje bez znakova bolesti (engl. disease-free survival, DFS) prema ocjeni ispitivača u cjelokupnoj populaciji i u populaciji bolesnika s tumorskom ekspresijom PD-L1 uz TPS ≥ 50%, pri čemu se DFS definirao kao vrijeme od datuma randomizacije do datuma prvog recidiva (lokalni/regionalni recidiv, udaljene metastaze), druge zloćudne bolesti ili smrti, što god nastupi prije. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su DFS prema ocjeni ispitivača u populaciji bolesnika s tumorskom ekspresijom PD-L1 uz TPS ≥ 1% te OS u cjelokupnoj populaciji i u populacijama bolesnika s tumorskom ekspresijom PD-L1 uz TPS ≥ 50% i TPS ≥ 1%.

U unaprijed specificiranoj interim analizi nakon medijana praćenja od 32,4 mjeseca (raspon:

0,6-68 mjeseci) ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje DFS-a u cjelokupnoj populaciji (HR = 0,76 [95% CI: 0,63; 0,91; p = 0,0014]) za bolesnike randomizirane u skupinu liječenu

pembrolizumabom u odnosu na one randomizirane u skupinu koja je primala placebo. Tablica 13 i Slika 10 sažeto prikazuju rezultate za djelotvornost u bolesnika liječenih adjuvantnom kemoterapijom u trenutku završne analize DFS-a provedene nakon medijana praćenja od 46,7 mjeseci (raspon:

0,6-84,2). U vrijeme provedbe te analize rezultati za OS nisu bili zreli jer je u cjelokupnoj populaciji dotad zabilježeno samo 58% unaprijed specificiranih događaja OS-a. Eksploracijska analiza OS-a ukazala je na trend u korist pembrolizumaba u odnosu na placebo, uz HR od 0,79 (95% CI: 0,62; 1,01)

u bolesnika koji su primali adjuvantnu kemoterapiju.

Tablica 13: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju KEYNOTE-091 za bolesnike koji su primali adjuvantnu kemoterapiju

Mjera ishoda	Pembrolizumab 200 mg svaka 3 tjedna	Placebo
DFS
Broj (%) bolesnika s događajem	225 (44%)	262 (52%)
Omjer hazarda* (95% CI)	0,76 (0,64; 0,91)
Medijan u mjesecima	53,8 (46,2; 70,4)	40,5 (32,9; 47,4)

* Na temelju multivarijatnog Coxovog regresijskog modela

Slika 10: Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez znakova bolesti prema liječenim skupinama u ispitivanju KEYNOTE-091 (za bolesnike koji su primali adjuvantnu kemoterapiju)

906780-3824434( Preživljenje bez znakova bolesti %) (%) Liječena skupina Stopa DFS-a u 24. mj. HR (95% CI) Pembrolizumab 67% 0,76 (0,64; 0,91) Placebo 59%

Vrijeme u mjesecima

Broj bolesnika pod rizikom Pembrolizumab

Placebo

1866279323398 KEYNOTE-024: Kontrolirano ispitivanje u prethodno neliječenih bolesnika s NSCLC-om Sigurnost i djelotvornost pembrolizumaba ispitivane su u ispitivanju KEYNOTE-024,

582465215184m multicentričnom, otvorenom, kontroliranom ispitivanju liječenja prethodno neliječenog etastatskog NSCLC-a. Bolesnici su imali ekspresiju PD-L1 uz TPS ≥ 50%, određenim uz pomoć seta PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Bolesnici su bili randomizirani (1:1) za primanje pembrolizumaba u dozi od

200 mg svaka 3 tjedna (n=154) ili kemoterapije koja je sadržavala platinu prema izboru ispitivača (n=151; uključujući pemetreksed+karboplatin, pemetreksed+cisplatin, gemcitabin+cisplatin,

3381287500849p 3667632660869d gemcitabin+karboplatin ili paklitaksel+karboplatin. Bolesnici s neskvamoznim NSCLC-om mogli su primati terapiju održavanja pemetreksedom.). Bolesnici su bili liječeni pembrolizumabom do pojave neprihvatljive toksičnosti ili progresije bolesti. Liječenje se moglo nastaviti i nakon progresije bolesti ako je bolesnik bio klinički stabilan i ako je rema ocjeni ispitivača ostvarivao kliničku korist. Bolesnike bez progresije bolesti moglo se liječiti o najviše 24 mjeseca. Iz ispitivanja su bili isključeni bolesnici s tumorskim aberacijama gena EGFR ili ALK, bolesnici s autoimunom bolešću koja je zahtijevala sistemsku terapiju unutar 2 godine prije liječenja, bolesnici s medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju ni bolesnici koji su primili više od 30 Gy radioterapije prsišta unutar prethodnih 26 tjedana. Ocjena statusa tumora provodila se svakih 9 tjedana. Bolesnici liječeni kemoterapijom u kojih je došlo do potvrđene progresije bolesti od strane neovisnog procjenitelja mogli su prijeći u drugu skupinu i primati pembrolizumab.

Početne značajke među 305 bolesnika iz ispitivanja KEYNOTE-024 bile su sljedeće: medijan dobi 65 godina (54% u dobi od 65 ili više godina), 61% muškaraca, 82% bijelaca i 15% azijata te

35% bolesnika s funkcionalnim ECOG statusom 0 i 65% njih s funkcionalnim ECOG statusom 1. Značajke bolesti uključivale su skvamozne (18%) i neskvamozne (82%) stanice, stadij M1 (99%) i metastaze u mozgu (9%).

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je PFS prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile

su OS i ORR (prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST). Tablica 14 sažeto prikazuje ključne mjere za djelotvornost za cijelu populaciju koju se namjeravalo liječiti (engl. intent to treat, ITT). Rezultati za PFS i ORR prijavljeni su iz interim analize provedene nakon medijana praćenja od 11 mjeseci. Rezultati za OS prijavljeni su iz završne analize provedene nakon medijana praćenja od 25 mjeseci.

Tablica 14: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju KEYNOTE-0249790921032255 ¶ Mjera ishodaPembrolizumab 200 mg svaka 3 tjednan=154Kemoterapijan=151PFS Broj (%) bolesnika s događajem 73 (47%)116 (77%)Omjer hazarda* (95% CI) 0,50 (0,37; 0,68) p-vrijednost†< 0,001Medijan u mjesecima (95% CI) 10,3 (6,7; ND) 6,0 (4,2; 6,2)OS Broj (%) bolesnika s događajem 73 (47%) 96 (64%)Omjer hazarda* (95% CI) 0,63 (0,47; 0,86)p-vrijednost†0,002Medijan u mjesecima (95% CI)30,0(18,3; ND)14,2(9,8; 19,0)Stopa objektivnog odgovora ORR % (95% CI) 45% (37; 53) 28% (21; 36)Potpuni odgovor4% 1%Djelomičan odgovor41% 27%Trajanje odgovora‡ Medijan u mjesecima (raspon) Nije dosegnut (1,9+; 14,5+) 6,3 (2,1+; 12,6+)% s trajanjem ≥ 6 mjeseci 88%§ 59%

* Omjer hazarda (pembrolizumab u usporedbi s kemoterapijom) na temelju

stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda † Na temelju stratificiranog log-rang testa

‡ Na temelju bolesnika s najboljim objektivnim odgovorom kao potvrđenim potpunim ili djelomičnim odgovorom

§ Na temelju procjena prema Kaplan-Meieru; uključuje 43 bolesnika s odgovorom od 6 ili više mjeseci

¶ Na temelju procjena prema Kaplan-Meieru; uključuje 16 bolesnika s odgovorom od 6 ili više mjeseci

ND = nije dostupno

979092312165Preživljenje bez progresije bolesti (%) LPKiječe emb emonro tea skupina lizumab rapija Stopa PFS-a u 6. mj. Stopa PFS-a u 12. mj. HR (95% CI) p-vrijednost 62% 48% 0,50 (0,37; 0,68) <0,001 50% 15% Slika 11: Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez progresije bolesti prema liječenoj skupini u ispitivanju KEYNOTE-024 (populacija koju se namjeravalo liječiti)3897122849071041790628490710474599084907105331206849071056146708490710

100

5721350444850 3 6 9 121518

Vrijeme u mjesecima Broj bolesnika pod rizikom

571677817008Pembrolizumab: 154 10489442231

5716778-15307Kemoterapija: 151 997018910

Slika 12: Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje prema liječenoj skupini u ispitivanju KEYNOTE-024 (populacija koju se namjeravalo liječiti)

2301494-188442482850-11604 na s oliz erap u. pSLiječ Pem Kemebr otkupiupina mab ja Stoa OS-a 12. mj Stoa O-a u 24. mj. HR (95% CI) p-vrijednost 70% 52% 0,63 (0,47; 0,86) 0,002 55% 35%100

2347214-1877490

2140006-18704Ukupno preživljenje (%) 80

2347214-1929820

2347214-1922710

2391410-191570

250266231585278612631585 306959031585 335457831585361518215895 389864631585418211031585446709831585475056215895 503555015895 53190143158556024783158535633661961780 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33

Broj bolesnika pod rizikom

302844215977Pembrolizumab:154 136 121

Vrijeme u mjesecima

112 106 96 89 83 52 22 5 0

1905254-193038 3311905-92455 3595370-120337 4462526-120337 5029454-120337 246151461468 274497861468302844261468 333019433586 361365861468389712261468417906261468446252661468474599033586 502945433586 533120661468561467061468190525453849Kemoterapija: 151 123 107 88 80 70 61 55 31 16 5 0

U analizama podskupina primijećen je smanjen povoljan učinak pembrolizumaba na preživljenje u usporedbi s kemoterapijom u malog broja bolesnika koji nikada nisu pušili; međutim zbog malog broja bolesnika, iz ovih podataka nije bilo moguće donijeti konačne zaključke.

KEYNOTE-042: Kontrolirano ispitivanje u prethodno neliječenih bolesnika s NSCLC-om

Sigurnost i djelotvornost pembrolizumaba ispitivane su i u ispitivanju KEYNOTE-042, multicentričnom, kontroliranom ispitivanju liječenja prethodno neliječenog lokalno uznapredovalog ili metastatskog NSCLC-a. Dizajn ispitivanja bio je sličan onome ispitivanja KEYNOTE-024, osim što su bolesnici imali ekspresiju PD-L1 uz TPS ≥ 1%, što je određeno uz pomoć seta PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Bolesnici su bili randomizirani (1:1) za primanje pembrolizumaba u dozi od 200 mg svaka 3 tjedna (n=637) ili kemoterapije koja je sadržavala platinu prema izboru ispitivača (n=637; uključujući pemetreksed + karboplatin ili paklitaksel + karboplatin. Bolesnici s neskvamoznim NSCLC-om mogli su primati terapiju održavanja pemetreksedom.). Ocjena statusa tumora provodila

se svakih 9 tjedana tijekom prvih 45 tjedana, a zatim svakih 12 tjedana.

Od 1274 bolesnika uključena u ispitivanje KEYNOTE-042, njih 599 (47%) imalo je tumore koji su eksprimirali PD-L1 uz TPS ≥ 50%, što je određeno uz pomoć seta PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM. Početne značajke tih 599 bolesnika bile su sljedeće: medijan dobi 63 godine (45% u dobi od 65 ili više godina), 69% muškaraca, 63% bijelaca i 32% azijata, 17% hispanskog ili latinoameričkog porijekla te

3725553191128i 31% bolesnika s funkcionalnim ECOG statusom 0 i 69% njih s funkcionalnim ECOG statusom 1. Značajke bolesti uključivale su skvamozne (37%) neskvamozne (63%) stanice, stadij IIIA (0,8%), stadij IIIB (9%), stadij IV (90%) i liječene metastaze u mozgu (6%).

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je OS. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su PFS i ORR (prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije

1.1 kriterija RECIST). Ispitivanje je pokazalo statistički značajno produljenje OS-a u bolesnika čiji su tumori eksprimirali PD-L1 uz TPS ≥ 1% randomiziranih za liječenje monoterapijom

pembrolizumabom u odnosu na one koji su primali kemoterapiju (HR: 0,82; 95% CI: 0,71; 0,93 u završnoj analizi) te u bolesnika čiji su tumori eksprimirali PD-L1 uz TPS ≥ 50% randomiziranih za liječenje monoterapijom pembrolizumabom u odnosu na one koji su primali kemoterapiju. Tablica 15 sažeto prikazuje ključne mjere za djelotvornost za populaciju s TPS-om ≥ 50% u trenutku završne analize, koja je provedena nakon medijana praćenja od 15,4 mjeseca. Slika 13 prikazuje

Kaplan-Meierovu krivulju za OS u populaciji s TPS-om ≥ 50%, utemeljenu na rezultatima završne

analize.

Tablica 15: Rezultati za djelotvornost (PD-L1 uz TPS ≥ 50%) u ispitivanju KEYNOTE-0429790921049020 Mjera ishoda Pembrolizumab 200 mg svaka 3 tjednan=299Kemoterapijan=300OSBroj (%) bolesnika s događajem 180 (60%) 220 (73%)Omjer hazarda* (95% CI) 0,70 (0,58; 0,86)p-vrijednost† 0,0003Medijan u mjesecima (95% CI) 20,0 (15,9; 24,2) 12,2 (10,4; 14,6) PFSBroj (%) bolesnika s događajem 238 (80%) 250 (83%)Omjer hazarda* (95% CI) 0,84 (0,70; 1,01)Medijan u mjesecima (95% CI) 6,5 (5,9; 8,5) 6,4 (6,2; 7,2)Stopa objektivnog odgovoraORR % (95% CI) 39% (34; 45) 32% (27; 38)Potpuni odgovor1% 0,3%Djelomičan odgovor38% 32%Trajanje odgovora‡Medijan u mjesecima (raspon) 22,0 (2,1+; 36,5+) 10,8(1,8+; 30,4+)% s trajanjem ≥ 18 mjeseci 57% 34%

* Omjer hazarda (pembrolizumab u usporedbi s kemoterapijom) na temelju

stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda † Na temelju stratificiranog log-rang testa

‡ Na temelju bolesnika s najboljim objektivnim odgovorom kao potvrđenim potpunim ili djelomičnim odgovorom

906779328929Slika 13: Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje prema liječenoj skupini u ispitivanju KEYNOTE-042 (bolesnici s ekspresijom PD-L1 uz TPS ≥ 50%, populacija koju se namjeravalo liječiti)

2809526160178 Rezultati post-hoc eksploracijske analize podskupina ukazali su na trend smanjenog povoljnog učinka na preživljenje uz pembrolizumab u odnosu na kemoterapiju, i tijekom prva 4 mjeseca i tijekom cijelog trajanja ispitivanja, u bolesnika koji nikada nisu pušili. Međutim, zbog eksploracijske prirode te analize podskupina ne mogu se donijeti konačni zaključci.

KEYNOTE-189: Kontrolirano ispitivanje kombinirane terapije u prethodno neliječenih bolesnika s neskvamoznim NSCLC-om

5725830627490 Djelotvornost pembrolizumaba u kombinaciji s pemetreksedom i kemoterapijom temeljenom na platini ispitivana je u multicentričnom, randomiziranom, aktivnim lijekom kontroliranom, dvostruko slijepom ispitivanju KEYNOTE-189. Glavni kriteriji za uključivanje u ispitivanje bili su metastatski neskvamozni NSCLC, izostanak prethodnog sistemskog liječenja za metastatski NSCLC te nepostojanje tumorskih aberacija gena EGFR ili ALK. U ispitivanje se nisu uključivali bolesnici s autoimunom bolešću kojima je bila potrebna sistemska terapija unutar 2 godine prije liječenja, bolesnici s medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju ni bolesnici koji su primili više od 30 Gy radioterapije prsišta unutar prethodnih 26 tjedana. Bolesnici su bili randomizirani (2:1) za primanje jednog od sljedećih protokola:

· pembrolizumab 200 mg u kombinaciji s pemetreksedom 500 mg/m2 i kemoterapijom po izboru ispitivača, koja je mogla biti ili cisplatin 75 mg/m2 ili karboplatin AUC 5 mg/ml/min, primijenjenima intravenski svaka 3 tjedna tijekom 4 ciklusa, nakon čega su se primjenjivali pembrolizumab 200 mg i pemetreksed 500 mg/m2 intravenski svaka 3 tjedna (n=410)

· placebo u kombinaciji s pemetreksedom 500 mg/m2 i kemoterapijom po izboru ispitivača, koja je mogla biti ili cisplatin 75 mg/m2 ili karboplatin AUC 5 mg/ml/min, primijenjenima intravenski svaka 3 tjedna tijekom 4 ciklusa, nakon čega su se primjenjivali placebo i pemetreksed 500 mg/m2 intravenski svaka 3 tjedna (n=206)

3205384132 Liječenje pembrolizumabom nastavilo se do progresije bolesti definirane verzijom 1.1 kriterija RECIST koju je utvrdio ispitivač, pojave neprihvatljive toksičnosti ili najviše 24 mjeseca. Primjena pembrolizumaba bila je dopuštena i nakon progresije bolesti definirane kriterijima RECIST prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva ili nakon prekida liječenja pemetreksedom ako je bolesnik bio klinički stabilan i ako je prema ocjeni ispitivača ostvarivao kliničku korist. U bolesnika koji su završili 24 mjeseca terapije ili ostvarili potpuni odgovor, liječenje pembrolizumabom moglo se ponovno uvesti u slučaju progresije bolesti te se moglo primjenjivati tijekom dodatnih godinu dana.

Ocjena statusa tumora provedena je u 6. tjednu i 12. tjednu, a zatim se provodila svakih 9 tjedana. Bolesnicima koji su primali placebo plus kemoterapiju i doživjeli neovisno potvrđenu progresiju bolesti ponuđeno je liječenje pembrolizumabom u monoterapiji.

Početne značajke među 616 bolesnika u ispitivanju KEYNOTE-189 bile su sljedeće: medijan dobi 64 godine (49% bilo je u dobi od 65 ili više godina); 59% muškaraca; 94% bijelaca i 3% azijata;

43% bolesnika s funkcionalnim ECOG statusom 0 i 56% njih s funkcionalnim ECOG statusom 1; 31% PD-L1 negativnih bolesnika (TPS < 1%) i 18% bolesnika s liječenim ili neliječenim moždanim metastazama na početku ispitivanja.

Primarne mjere ishoda za djelotvornost bile su OS i PFS (prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST). Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su ORR i trajanje odgovora prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST. Tablica 16 sažeto prikazuje ključne mjere za

djelotvornost, dok su na Slikama 14 i 15 prikazane Kaplan-Meierove krivulje za OS i PFS na temelju završne analize nakon medijana praćenja od 18,8 mjeseci.

Tablica 16: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju KEYNOTE-1899105131039876 Mjera ishoda Pembrolizumab + pemetreksed + kemoterapija temeljena na platinin=410Placebo + pemetreksed + kemoterapija temeljena na platini n=206OS* Broj (%) bolesnika s događajem 258 (63%)163 (79%)Omjer hazarda† (95% CI)0,56 (0,46; 0,69)p-vrijednost‡< 0,00001Medijan u mjesecima (95% CI)22,0(19,5; 24,5)10,6(8,7; 13,6)PFSBroj (%) bolesnika s događajem 337 (82%)197 (96%)Omjer hazarda† (95% CI)0,49 (0,41; 0,59)p-vrijednost‡< 0,00001Medijan u mjesecima (95% CI)9,0 (8,1; 10,4)4,9 (4,7; 5,5)Stopa objektivnog odgovora ORR§ % (95% CI) 48% (43, 53) 20% (15, 26)Potpuni odgovor 1,2% 0,5%Djelomičan odgovor47% 19%p-vrijednost¶ < 0,0001Trajanje odgovora Medijan u mjesecima (raspon) 12,5 (1,1+; 34,9+) 7,1(2,4; 27,8+)% bolesnika s trajanjem ≥ 12 mjeseci# 53% 27%

* Ukupno je 113 bolesnika (57%) koji su prekinuli liječenje u skupini koja je primala placebo plus kemoterapiju prešlo na liječenje pembrolizumabom u monoterapiji ili je kao daljnju terapiju primalo inhibitor kontrolnih točaka

imunosnog sustava.

† Na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda ‡ Na temelju stratificiranog log-rang testa

§ Na temelju bolesnika s najboljim objektivnim odgovorom kao potvrđenim potpunim ili djelomičnim odgovorom ¶ Na temelju Miettinenove i Nurminenove metode stratificirane prema PD-L1 statusu, kemoterapiji temeljenoj na

platini i pušačkom statusu

# Na temelju procjene prema Kaplan-Meieru

910513322960Ukupno preživljenje (%) Slika 14: Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje prema liječenoj skupini u ispitivanju KEYNOTE-189 (populacija koju se namjeravalo liječiti)

Liječena skupina Stopa OS-a u 12. mj. Stopa OS-a u 24. mj. HR (95% CI) p-vrijednost Pembrolizumab 70% 46% 0,56 (0,46; 0,69) < 0,00001 Kontrola 48% 27%

Broj bolesnika pod rizikomVrijeme u mjesecima Pembrolizumab:

Kontrola:

Slika 15: Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez progresije bolesti prema liječenim skupinama u ispitivanju KEYNOTE-189 (populacija koju se namjeravalo liječiti)11811011853688Preživljenje bez progresije bolesti (%)

1423924-101194Liječena skupina Stopa PFS-a u12. mj. Stopa PFS-a u 24. mj. HR (95% CI) p-vrijednost Pembrolizumab 39% 22% 0,49 (0,41; 0,59) < 0,00001 Kontrola 18% 3%

Broj bolesnika pod rizikomVrijeme u mjesecima Pembrolizumab:

Kontrola:

U ispitivanju KEYNOTE-189 provedena je analiza u bolesnika koji su imali PD-L1 TPS < 1% [pembrolizumab u kombiniranoj terapiji: n=127 (31%) naspram kemoterapije: n=63 (31%)],

TPS 1-49% [pembrolizumab u kombiniranoj terapiji: n=128 (31%) naspram kemoterapije: n=58 (28%)] ili ≥ 50% [pembrolizumab u kombiniranoj terapiji: n=132 (32%) naspram kemoterapije: n=70 (34%)] (vidjeti Tablicu 17).

Tablica 17: Rezultati za djelotvornost prema ekspresiji PD-L1 u ispitivanju KEYNOTE-189*

Mjera ishoda	Pembrolizumab u kombiniranoj	Kemoterapija	Pembrolizumab u kombiniranoj	Kemoterapija	Pembrolizumab u kombiniranoj	Kemoterapija
	TPS < 1%	TPS 1 - 49%	TPS ≥ 50%
Omjer	0,51 (0,36; 0,71)	0,66 (0,46; 0,96)	0,59 (0,40; 0,86)
Omjer	0,67 (0,49; 0,93)	0,53 (0,38; 0,74)	0,35 (0,25; 0,49)
ORR %	33%	14%	50%	21%	62%	26%

* Na temelju završne analize

† Omjer hazarda (pembrolizumab u kombiniranoj terapiji u usporedbi s kemoterapijom) na temelju stratificiranog Coxovog modela

proporcionalnih hazarda

U trenutku završne analize u ispitivanje KEYNOTE-189 bilo je uključeno ukupno 57 bolesnika s NSCLC-om u dobi od ≥ 75 godina (35 u skupinu koja je primala pembrolizumab u kombiniranoj

terapiji i 22 u kontrolnu skupinu). U ovoj ispitivanoj podskupini bolesnika prijavljen je omjer hazarda=1,54 [95% CI: 0,76; 3,14] za OS i omjer hazarda=1,12 [95% CI: 0,56; 2,22] za PFS za pembrolizumab u kombiniranoj terapiji naspram kemoterapije. Podaci o djelotvornosti

pembrolizumaba u kombinaciji s kemoterapijom temeljenom na platini u toj populaciji bolesnika su ograničeni.

KEYNOTE-407: Kontrolirano ispitivanje kombinirane terapije u prethodno neliječenih bolesnika sa skvamoznim NSCLC-om

4339146306132 Djelotvornost pembrolizumaba u kombinaciji s karboplatinom i paklitakselom ili nab-paklitakselom ispitivana je u randomiziranom, dvostruko slijepom, multicentričnom, placebom kontroliranom ispitivanju KEYNOTE-407. Glavni kriteriji za uključivanje u ovo ispitivanje bili su metastatski

3732893961393 skvamozni NSCLC, neovisno o statusu tumorske ekspresije PD-L1, i izostanak prethodnog sistemskog liječenja za metastatsku bolest. U ispitivanje se nisu uključivali bolesnici s autoimunom bolešću kojima je bila potrebna sistemska terapija unutar 2 godine prije liječenja, bolesnici s medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju ni bolesnici koji su primili više od 30 Gy radioterapije prsišta unutar prethodnih 26 tjedana. Randomizacija je bila stratificirana prema tumorskoj ekspresiji PD-L1 (TPS < 1% [negativna ekspresija] naspram TPS ≥ 1%), ispitivačevu odabiru paklitaksela ili nab-paklitaksela i geografskoj regiji (istočna Azija naspram ostalo). Bolesnici su bili randomizirani (1:1) za primanje jednog od sljedećih protokola putem intravenske infuzije:

· pembrolizumab 200 mg u kombinaciji s karboplatinom AUC 6 mg/ml/min primijenjenim 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa tijekom 4 ciklusa i paklitakselom 200 mg/m2

primijenjenim 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa tijekom 4 ciklusa ili nab-paklitakselom 100 mg/m2 primijenjenim 1., 8. i 15. dana svakog 21-dnevnog ciklusa tijekom 4 ciklusa, nakon čega se primjenjivao pembrolizumab 200 mg svaka 3 tjedna. Pembrolizumab se primjenjivao prije kemoterapije 1. dana.

· placebo u kombinaciji s karboplatinom AUC 6 mg/ml/min primijenjenim 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa tijekom 4 ciklusa i paklitakselom 200 mg/m2 primijenjenim 1. dana

svakog 21-dnevnog ciklusa tijekom 4 ciklusa ili nab-paklitakselom 100 mg/m2 primijenjenim 1., 8. i 15. dana svakog 21-dnevnog ciklusa tijekom 4 ciklusa, nakon čega se primjenjivao placebo svaka 3 tjedna.

4572831130447 Primjena pembrolizumaba ili placeba nastavila se do progresije bolesti definirane verzijom 1.1 kriterija RECIST koju je utvrdilo zaslijepljeno neovisno središnje povjerenstvo, pojave neprihvatljive toksičnosti ili najviše 24 mjeseca. Primjena pembrolizumaba bila je dopuštena i nakon progresije bolesti definirane kriterijima RECIST ako je bolesnik bio klinički stabilan i ako je prema ocjeni ispitivača ostvarivao kliničku korist.

Bolesnicima koji su primali placebo i doživjeli progresiju bolesti ponuđeno je liječenje pembrolizumabom u monoterapiji.

Ocjena statusa tumora provodila se svakih 6 tjedana do 18. tjedna, svakih 9 tjedana do 45. tjedna, a zatim svakih 12 tjedana.

589817130188m 2741320161201–Ukupno je randomizirano 559 bolesnika. Značajke ispitivane populacije bile su sljedeće: edijan dobi iznosio je 65 godina (raspon: 29 88), a 55% bolesnika bilo je u dobi od 65 ili više godina;

81% muškaraca; 77% bijelaca; 29% bolesnika s funkcionalnim ECOG statusom 0 i 71% njih s funkcionalnim ECOG statusom 1 te 8% bolesnika s liječenim moždanim metastazama na početku

ispitivanja. Trideset i pet posto (35%) bolesnika imalo je tumorsku ekspresiju PD-L1 uz TPS < 1% (negativna ekspresija), 19% bilo je iz istočne Azije, a 60% primalo je paklitaksel.

djelotvornost, dok su na Slikama 16 i 17 prikazane Kaplan-Meierove krivulje za OS i PFS na temelju završne analize nakon medijana praćenja od 14,3 mjeseca.

Tablica 18: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju KEYNOTE-4079105131047496 Mjera ishoda Pembrolizumab Karboplatin Paklitaksel/nab-paklitakseln=278Placebo KarboplatinPaklitaksel/nab-paklitakseln=281OS* Broj (%) bolesnika s događajem168 (60%)197 (70%)Medijan u mjesecima (95% CI)17,1 (14,4; 19,9)11,6 (10,1; 13,7)Omjer hazarda† (95% CI) 0,71 (0,58; 0,88)p-vrijednost‡0,0006PFSBroj (%) bolesnika s događajem217 (78%)252 (90%)Medijan u mjesecima (95% CI)8,0 (6,3; 8,4)5,1 (4,3; 6,0)Omjer hazarda† (95% CI) 0,57 (0,47; 0,69)p-vrijednost‡< 0,0001Stopa objektivnog odgovora ORR % (95% CI) 63% (57; 68) 38% (33; 44)Potpuni odgovor 2,2% 3,2%Djelomičan odgovor60% 35%p-vrijednost§ < 0,0001Trajanje odgovora Medijan u mjesecima (raspon) 8,8 (1,3+; 28,4+) 4,9 (1,3+; 28,3+)% bolesnika s trajanjem ≥ 12 mjeseci¶38% 25%

* Ukupno je 138 bolesnika (51%) koji su prekinuli liječenje u skupini koja je primala placebo plus kemoterapiju prešlo na liječenje pembrolizumabom u monoterapiji ili je kao daljnju terapiju primalo inhibitor kontrolnih točaka

imunosnog sustava.

† Na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnih hazarda ‡ Na temelju stratificiranog log-rang testa

§ Na temelju Miettinenove i Nurminenove metode ¶ Na temelju procjene prema Kaplan-Meieru

548578730155K Slika 16: Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje u ispitivanju EYNOTE-407

910513-2996298Ukupno preživljenje (%) Liječena skupina Stopa OS-a u 12. mj. Stopa OS-a u18. mj. HR (95% CI) p-vrijednost Pembrolizumab 65% 48% 0,71 (0,58; 0,88) 0,0006 Kontrola 50% 37%

Broj bolesnika pod rizikomVrijeme u mjesecima Pembrolizumab:

Kontrola:

Slika 17: Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez progresije bolesti u ispitivanju KEYNOTE-40711939031865880Preživljenje bez progresije bolesti (%)

1419225-93912Liječena skupina Stopa PFS-a u 12. mj. Stopa PFS-a u 18. mj. HR (95% CI) p-vrijednost Pembrolizumab 36% 26% 0,57 (0,47; 0,69) < 0,0001 Kontrola 18% 11%

Broj bolesnika pod rizikomVrijeme u mjesecima Pembrolizumab:

Kontrola:

U ispitivanju KEYNOTE-407 provedena je analiza u bolesnika koji su imali PD-L1 TPS < 1% (skupina koja je primala pembrolizumab plus kemoterapiju: n=95 [34%] naspram skupine koja je primala placebo plus kemoterapiju: n=99 [35%]), TPS 1% - 49% (skupina koja je primala

pembrolizumab plus kemoterapiju: n=103 [37%] naspram skupine koja je primala placebo plus kemoterapiju: n=104 [37%]) ili TPS ≥ 50% (skupina koja je primala pembrolizumab plus kemoterapiju: n=73 [26%] naspram skupine koja je primala placebo plus kemoterapiju: n=73 [26%])

(vidjeti Tablicu 19).

Tablica 19: Rezultati za djelotvornost prema ekspresiji PD-L1 u ispitivanju KEYNOTE-407*

910513-1557049Mjera ishodaPembrolizumab u kombiniranojterapijiKemoterapija Pembrolizumab u kombiniranojterapijiKemoterapija Pembrolizumab u kombiniranojterapijiKemoterapija TPS < 1% TPS 1 - 49% TPS ≥ 50% Omjerhazarda za OS†(95% CI) 0,79 (0,56; 1,11) 0,59 (0,42; 0,84) 0,79 (0,52; 1,21)Omjerhazarda za PFS†(95% CI) 0,67 (0,49; 0,91) 0,52 (0,38; 0,71) 0,43 (0,29; 0,63)ORR % 67% 41% 55% 42% 64% 30%* Na temelju završne analize

† Omjer hazarda (pembrolizumab u kombiniranoj terapiji u usporedbi s kemoterapijom) na temelju stratificiranog Coxovog modela

proporcionalnih hazarda

U trenutku završne analize u ispitivanje KEYNOTE-047 bilo je uključeno ukupno 65 bolesnika s NSCLC-om u dobi od ≥ 75 godina (34 u skupinu koja je primala pembrolizumab u kombiniranoj

terapiji i 31 u kontrolnu skupinu). U ovoj ispitivanoj podskupini bolesnika prijavljen je omjer

hazarda=0,81 (95% CI: 0,43; 1,55) za OS, omjer hazarda=0,61 (95% CI: 0,34; 1,09) za PFS te ORR od 62% i 45% za pembrolizumab u kombiniranoj terapiji naspram kemoterapije. Podaci o

djelotvornosti pembrolizumaba u kombinaciji s kemoterapijom temeljenom na platini u toj populaciji bolesnika su ograničeni.

KEYNOTE-010: Kontrolirano ispitivanje u bolesnika s NSCLC-om prethodno liječenih kemoterapijom Sigurnost i djelotvornost pembrolizumaba ispitivane su u ispitivanju KEYNOTE-010,

bili randomizirani (1:1:1) za primanje pembrolizumaba u dozi od 2 mg/kg TT (n=344) ili 10 mg/kg TT (n=346) svaka 3 tjedna ili docetaksela u dozi od 75 mg/m2 svaka 3 tjedna (n=343) do progresije bolesti

ili pojave neprihvatljive toksičnosti. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s autoimunom bolešću, bolesnici s medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju ni bolesnici koji su primili više od 30 Gy radioterapije prsišta unutar prethodnih 26 tjedana. Ocjena statusa tumora provodila se svakih

9 tjedana.

Početne značajke ove populacije uključivale su: medijan dobi od 63 godine (42% u dobi od 65 ili više godina); 61% muškaraca; 72% bijelaca i 21% azijata te 34% bolesnika s funkcionalnim ECOG statusom 0 i 66% njih s funkcionalnim ECOG statusom 1. Značajke bolesti uključivale su skvamozne

(21%) i neskvamozne (70%) stanice; stadij IIIA (2%); stadij IIIB (7%); stadij IV (91%); stabilne

metastaze u mozgu (15%) te incidenciju mutacija gena EGFR (8%) ili ALK (1%). Prethodna terapija uključivala je dvojnu terapiju koja je sadržavala platinu (100%); bolesnici su primili jednu (69%) odnosno dvije ili više (29%) terapijskih linija.

Primarne mjere ishoda za djelotvornost bile su OS i PFS prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su ORR i trajanje odgovora. Tablica 20 sažeto prikazuje ključne mjere za djelotvornost za cijelu populaciju (TPS ≥ 1%) i za bolesnike koji su imali TPS ≥ 50%, dok Slika 18 prikazuje Kaplan-Meierovu krivulju za OS (TPS ≥ 1%) utemeljenu na rezultatima završne analize uz medijan praćenja od 42,6 mjeseci.

Tablica 20: Odgovor na pembrolizumab u dozi od 2 mg/kg TT ili 10 mg/kg TT svaka 3 tjedna u prethodno liječenih bolesnika s NSCLC-om u ispitivanju KEYNOTE-010

Mjera ishoda	Pembrolizumab 2 mg/kg TT	Pembrolizumab 10 mg/kg TT	Docetaksel 75 mg/m2 svaka
TPS  1%
Broj bolesnika	344	346	343
OS
Broj (%) bolesnika s događajem	284 (83%)	264 (76%)	295 (86%)
Omjer hazarda* (95% CI)	0,77 (0,66; 0,91)	0,61 (0,52; 0,73)	---
p-vrijednost†	0,00128	< 0,001	---
Medijan u mjesecima (95% CI)	10,4 (9,5; 11,9)	13,2 (11,2; 16,7)	8,4 (7,6; 9,5)
PFS‡
Broj (%) bolesnika s događajem	305 (89%)	292 (84%)	314 (92%)
Omjer hazarda* (95% CI)	0,88 (0,75; 1,04)	0,75 (0,63; 0,89)	---
p-vrijednost†	0,065	< 0,001	---
Medijan u mjesecima (95% CI)	3,9 (3,1; 4,1)	4,0 (2,7; 4,5)	4,1 (3,8; 4,5)
Stopa objektivnog odgovora‡
ORR % (95% CI)	20% (16; 25)	21% (17; 26)	9% (6; 13)
Potpuni odgovor	2%	3%	0%
Djelomičan odgovor	18%	18%	9%
Trajanje odgovora‡,§
Medijan u mjesecima (raspon)	nije dosegnut	37,8	7,1
% u tijeku¶	42%	43%	6%

TPS  50%
Broj bolesnika	139	151	152
OS
Broj (%) bolesnika s događajem	97 (70%)	102 (68%)	127 (84%)
Omjer hazarda* (95% CI)	0,56 (0,43; 0,74)	0,50 (0,38; 0,65)	---
p-vrijednost†	< 0,001	< 0,001	---
Medijan u mjesecima (95% CI)	15,8 (10,8; 22,5)	18,7 (12,1; 25,3)	8,2 (6,4; 9,8)
PFS‡
Broj (%) bolesnika s događajem	107 (77%)	115 (76%)	138 (91%)
Omjer hazarda* (95% CI)	0,59 (0,45; 0,77)	0,53 (0,41; 0,70)	---
p-vrijednost†	< 0,001	< 0,001	---
Medijan u mjesecima (95% CI)	5,3 (4,1; 7,9)	5,2 (4,1; 8,1)	4,2 (3,8; 4,7)
Stopa objektivnog odgovora‡
ORR % (95% CI)	32% (24; 40)	32% (25; 41)	9% (5; 14)
Potpuni odgovor	4%	4%	0%
Djelomičan odgovor	27%	28%	9%
Trajanje odgovora‡,§
Medijan u mjesecima (raspon)	nije dosegnut	37,5	8,1
% u tijeku¶	55%	47%	8%

* Omjer hazarda (pembrolizumab u usporedbi s docetakselom) na temelju stratificiranog Coxovog modela

proporcionalnih hazarda

† Na temelju stratificiranog log-rang testa

‡ Ocjena zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1. kriterija RECIST

§ Na temelju bolesnika s najboljim objektivnim odgovorom kao potvrđenim potpunim ili djelomičnim odgovorom

¶ Bolesnici s odgovorom u tijeku obuhvaćaju sve bolesnike s odgovorom koji su u vrijeme provedbe analize bili živi, nisu doživjeli progresiju bolesti, nisu započeli novu protutumorsku terapiju i nisu bili izgubljeni iz praćenja

Slika 18: Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje prema liječenoj skupini u ispitivanju KEYNOTE-010 (bolesnici s ekspresijom PD-L1 uz TPS  1%, populacija koju se namjeravalo liječiti)

2030222-235212285365-21551Lije Pe PeDoče mb mbcetna s roliz rolizaksekuuul pi ma ma na b 2 b 10 mg m /kg g /kg Stopa 2 3 O8614S% % %-a u 24. mj. Sto pa OS-a u 36. 20% 26% 11%mj. HR (95% CI) p-vrijednost 0,77 (0,66; 0,91) 0,00128 0,61 (0,52; 0,73) 0,00001100

2095754-2338590

2095754-2325080

2095754-231141824482-59690Ukupno preživljenje (%) 70

2095754-2297860

2095754-2347850

2095754-2334240

2095754-2384130

2095754-2370620

2095754-2357010

2161286-234340

2312162495982664206495982982722495983333241495983683762495984037329495984387850495984739894495985091938495985442458495985794502495986145022495986497066495980 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60

3642614-2392522283422244862580386224486293395422448632875222244865081270224486543636222448658143142244866167882224486652145022448697561358370975613222962Broj bolesnika pod rizikomVrijeme u mjesecima

Pembrolizumab 2 mg/kg: Pembrolizumab 10 mg/kg:

Docetaksel:

344 261 177 136 111 91 72 67 36 17 2 0 0 346 262 197 159 137 120 99 84 50 28 3 0 0

34322613590574440352013200

Rezultati za djelotvornost bili su slični u skupini liječenoj pembrolizumabom u dozi od 2 mg/kg TT i onoj liječenoj pembrolizumabom u dozi od 10 mg/kg TT. Usporedba između skupina pokazala je da

su rezultati za djelotvornost s obzirom na OS bili dosljedni neovisno o starosti tumorskog uzorka (novi uzorak u odnosu na pohranjeni uzorak).

2635866322411 U analizama podskupina primijećen je smanjen povoljan učinak pembrolizumaba na preživljenje u usporedbi s docetakselom u bolesnika koji nikada nisu pušili ili bolesnika koji su imali tumore s aktivirajućim mutacijama gena EGFR i koji su primili najmanje kemoterapiju utemeljenu na platini i inhibitor tirozin kinaze; međutim, zbog malog se broja bolesnika iz tih podataka ne mogu izvući definitivni zaključci.

Djelotvornost i sigurnost pembrolizumaba u bolesnika s tumorima koji ne eksprimiraju PD-L1 nisu ustanovljene.

Maligni pleuralni mezoteliom

KEYNOTE-483: Kontrolirano ispitivanje kombinirane terapije u bolesnika s neliječenim neresektabilnim uznapredovalim ili metastatskim malignim pleuralnim mezoteliomom (MPM)

Djelotvornost pembrolizumaba u kombinaciji s pemetreksedom i kemoterapijom koja sadrži platinu ispitivala se u multicentričnom, randomiziranom, otvorenom, aktivnim lijekom kontroliranom ispitivanju KEYNOTE-483. Glavni uključni kriteriji bili su neresektabilni uznapredovali ili

6184392175680P 5397627659042( metastatski MPM u bolesnika koji prethodno nisu primili sistemsku terapiju za uznapredovalu/metastatsku bolest. Bolesnici su bili uključeni neovisno o tumorskoj ekspresiji D-L1. U ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici s autoimunom bolešću kojima je bila potrebna sistemska terapija unutar 3 godine prije liječenja ni bolesnici s medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju. Randomizacija je bila stratificirana prema histološkom podtipu epiteloidni ili

neepiteloidni). Bolesnici su bili randomizirani (1:1) u jednu od sljedećih liječenih skupina; svi su se ispitivani lijekovi primjenjivali intravenskom infuzijom:

· pembrolizumab 200 mg uz pemetreksed 500 mg/m2 i cisplatin 75 mg/m2 ili karboplatin AUC 5 - 6 mg/ml/min primijenjen 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa tijekom do

6 ciklusa, a zatim pembrolizumab 200 mg svaka 3 tjedna (n=222). Pembrolizumab se

primjenjivao prije kemoterapije 1. dana.

· pemetreksed 500 mg/m2 i cisplatin 75 mg/m2 ili karboplatin AUC 5 - 6 mg/ml/min primijenjen 1. dana svakog 21-dnevnog ciklusa tijekom do 6 ciklusa (n=218).

578662830121n Liječenje pembrolizumabom nastavilo se do progresije bolesti koju je utvrdio ispitivač a temelju verzije 1.1 kriterija RECIST prilagođenih za mezoteliom (mRECIST), pojave neprihvatljive toksičnosti ili najviše 24 mjeseca. Ocjena statusa tumora provodila se svakih 6 tjedana tijekom

18 tjedana, a zatim svakih 12 tjedana.

4615268224 2254504301199 4986172162072–5497309483941 Početne značajke među 5 bolesnika s neepiteloidnim histološkim podtipom tumora u ispitivanju KEYNOTE-483 bile su sljedeće: medijan dobi od 71 godine (raspon: 48 85 godina), pri čemu je 76% u dobi od 65 ili više godina, 83% muškaraca; 85% bijelaca, 15% bolesnika za koje porijeklo nije bilo prijavljeno ili je bilo nepoznato; 1% hispanskog ili latinoameričkog porijekla; 44% s

funkcionalnim ECOG statusom 0 te 56% s funkcionalnim ECOG statusom 1.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je OS. Dodatne mjere ishoda za djelotvornost bile su PFS, ORR i trajanje odgovora prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju kriterija mRECIST. Ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje OS-a (0,79 [95% CI: 0,64;

0,98; p-vrijednost: 0,0162]) i PFS-a (0,80 [95% CI: 0,65; 0,99; p-vrijednost 0,0194]) u cjelokupnoj populaciji u završnoj analizi te ORR-a (52% [95% CI: 45; 59]) naspram (29% [95% CI 23; 35]

p-vrijednost < 0.00001) u interim analizi u bolesnika randomiziranih za primanje pembrolizumaba u

1862097168107 kombinaciji s kemoterapijom u odnosu na bolesnike randomizirane za primanje samo kemoterapije. U Tablici 21 sažeto su prikazane glavne mjere ishoda za djelotvornost, a Slike 19 i 20 prikazuju

15915641796529 Kaplan-Meierove krivulje za OS i PFS na temelju rezultata završne analize uz medijan trajanja praćenja od ,8 mjeseci (raspon: 0,9 do 60,3 mjeseca) u bolesnika s neepiteloidnim malignim

pleuralnim mezoteliomom.

Tablica 21: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju KEYNOTE-483 u bolesnika s neepiteloidnim malignim pleuralnim mezoteliomom

Mjera ishoda	Pembrolizumab	Pemetreksed + kemoterapija koja sadrži platinu
OS
Broj (%) bolesnika s događajem	37 (80%)	44 (90%)
Omjer hazarda* (95% CI)	0,57 (0,36; 0,89)
Medijan u mjesecima† (95% CI)	12,3 (8,7; 21,2)	8,2 (5,8; 9,8)
PFS
Broj (%) bolesnika s događajem	36 (78%)	38 (78%)
Omjer hazarda* (95% CI)	0,47 (0,29; 0,77)
Medijan u mjesecima† (95% CI)	7,1 (4,5; 9,8)	4,5 (4,0; 6,4)
Stopa objektivnog odgovora
ORR % (95% CI) ‡	41% (27; 57)	6% (1; 17)
Trajanje odgovora†
Medijan u mjesecima (raspon)	11,1 (1,3+; 38,9+)	4,0 (2,4+; 5,2)
* Na temelju Coxovog regresijskog modela uz Efronovu metodu rješavanja višestrukih vrijednosti, s liječenjem kao

907414484122Ukupno preživljenje (%) 572285630155u Slika 19: Kaplan-Meierova krivulja za ukupno preživljenje bolesnika s neepiteloidnim MPM-om u ispitivanju KEYNOTE-483

Liječena skupina Pembrolizumab + kemoterapija Kontrolna skupina

HR (95% CI) 0,57 (0,36; 0,89)

Broj bolesnika pod rizikomVrijeme u mjesecima Pembrolizumab + kemoterapija

Kontrolna skupina

Slika 20: Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez progresije bolesti u bolesnika s neepiteloidnim MPM-om u ispitivanju KEYNOTE-483

906779-115664ija Preživljenje bez progresije bolesti (%) Liječena skupinaHR (95% CI) Pembrolizumab + kemoterap 0,47 (0,29; 0,77) Kontrolna skupina

Vrijeme u mjesecima Broj bolesnika pod rizikom

Pembrolizumab + kemoterapija Kontrolna skupina

Klasični Hodgkinov limfom

KEYNOTE-204: Kontrolirano ispitivanje u bolesnika s relapsirajućim ili refraktornim klasičnim

Hodgkinovim limfomom (kHL)

Djelotvornost pembrolizumaba ispitivala se u randomiziranom, otvorenom, aktivnim lijekom kontroliranom ispitivanju KEYNOTE-204 provedenom u 304 bolesnika s relapsirajućim ili refraktornim kHL-om. U ispitivanju nisu mogli sudjelovati bolesnici s aktivnim neinfektivnim

pneumonitisom, alogenim HSCT-om unutar proteklih 5 godina (ili > 5 godina ako je bolesnik imao simptome GVHD-a), aktivnom autoimunom bolešću, medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju ili aktivnom infekcijom koja je zahtijevala sistemsku terapiju. Randomizacija je bila

stratificirana na temelju prethodnog ASCT-a (da ili ne) i statusa bolesti nakon prve linije liječenja (primarna refraktorna bolest ili relaps bolesti manje od 12 mjeseci nakon dovršetka liječenja ili relaps bolesti 12 ili više mjeseci nakon dovršetka liječenja). Bolesnici su bili randomizirani (1:1) za primanje jednog od sljedećih protokola:

· pembrolizumab u dozi od 200 mg intravenski svaka 3 tjedna

· brentuksimab vedotin (BV) u dozi od 1,8 mg/kg TT intravenski svaka 3 tjedna

Bolesnici su primali pembrolizumab u dozi od 200 mg intravenski svaka 3 tjedna do pojave neprihvatljive toksičnosti, dokumentirane progresije bolesti ili tijekom najviše 35 ciklusa. Trenutno su dostupni ograničeni podaci o trajanju odgovora po završetku liječenja pembrolizumabom nakon

35 ciklusa. Odgovor na liječenje ocjenjivao se svakih 12 tjedana, a prva planirana ocjena nakon početka ispitivanja bila je u 12. tjednu.

Među 304 bolesnika koji su sudjelovali u ispitivanju KEYNOTE-204 postojala je potpopulacija koju je činilo 112 bolesnika s neuspješnom transplantacijom prije uključivanja u ispitivanje i 137 bolesnika koji nisu odgovorili na 2 ili više prethodnih terapija i koji u trenutku uključivanja u ispitivanje nisu bili pogodni za ASCT. Početne značajke tih 249 bolesnika bile su sljedeće: medijan dobi 34 godine (11% u dobi od 65 ili više godina); 56% muškaraca; 80% bijelaca i 7% Azijaca te 58% bolesnika s funkcionalnim ECOG statusom 0 i njih 41% s funkcionalnim ECOG statusom 1. Približno

30% bolesnika bilo je refraktorno na kemoterapiju u prvoj liniji liječenja, a ~45% bolesnika prethodno je bilo podvrgnuto ASCT-u. Najzastupljeniji histološki podtip kHL-a bila je nodularna skleroza (~81%), a približno 21% bolesnika imalo je veliko opterećenje tumorskom masom, njih 28%

B simptome, a njih 4% zahvaćenu koštanu srž.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je PFS, dok je sekundarna mjera ishoda za djelotvornost bio ORR, u oba slučaja prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju revidiranih kriterija Međunarodne radne skupine (engl. International Working Group, IWG) iz

2536825187618U 2007. godine. OS kao dodatna primarna mjera ishoda za djelotvornost nije se formalno ocjenjivao u trenutku provođenja analize. ITT populaciji medijan praćenja za 151 bolesnika liječenog pembrolizumabom iznosio je 24,9 mjeseci (raspon: 1,8 do 42,0 mjeseci). U prvobitnoj je analizi HR za

PFS iznosio 0,65 (95% CI: 0,48; 0,88), uz jednostranu p-vrijednost od 0,0027. ORR je iznosio 66% za pembrolizumab, u usporedbi s 54% za standardno liječenje, uz p-vrijednost od 0,0225. U Tablici 22 sažeto su prikazani rezultati za djelotvornost u navedenoj potpopulaciji. Rezultati za djelotvornost u toj potpopulaciji odgovarali su onima opaženima u ITT populaciji. Kaplan-Meierova krivulja za PFS u

toj potpopulaciji prikazana je na Slici 21.

Tablica 22: Rezultati za djelotvornost u bolesnika s kHL-om koji su neuspješno liječeni transplantacijom prije uključivanja u ispitivanje ili koji nisu odgovorili na 2 ili više prethodnih

terapija i nisu bili pogodni za ASCT u ispitivanju KEYNOTE-204

Mjera ishoda	Pembrolizumab	Brentuksimab vedotin
PFS
Broj (%) bolesnika s događajem	68 (55%)	75 (60%)
Omjer hazarda* (95% CI)	0,66 (0,47; 0,92)
Medijan u mjesecima (95% CI)	12,6 (8,7; 19,4)	8,2 (5,6; 8,8)
Stopa objektivnog odgovora
ORR‡ % (95% CI)	65% (56,3; 73,6)	54% (45,3; 63,3)
Potpun odgovor	27%	22%
Djelomičan odgovor	39%	33%
Stabilna bolest	12%	23%
Trajanje odgovora
Medijan u mjesecima (raspon)	20,5 (0,0+; 33,2+)	11,2 (0,0+; 33,9+)
Broj (%¶) bolesnika s trajanjem odgovora ≥ 6 mjeseci	53 (80,8%)	28 (61,2%)
Broj (%¶) bolesnika s trajanjem odgovora ≥ 12 mjeseci	37 (61,7%)	17 (49,0%)

* Na temelju stratificiranog Coxovog modela proporcionalnog hazarda

‡ Na temelju bolesnika s najboljim objektivnim odgovorom kao potpunim ili djelomičnim odgovorom ¶ Na temelju procjene prema Kaplan-Meieru

3367409351973o Slika 21: Kaplan-Meierova krivulja za preživljenje bez progresije bolesti prema liječenim skupinama u bolesnika s kHL-om koji su neuspješno liječeni transplantacijom prije uključivanja u ispitivanje ili koji nisu dgovorili na 2 ili više prethodnih terapija i nisu bili13173472056380Preživljenje bez progresije bolesti (%)

pogodni za ASCT u ispitivanju KEYNOTE-204

1564259-143260Liječena skupina Stopa PFS-a u 12. mj. Stopa PFS-a u 24. mj. HR (95% CI) Pembrolizumab 53% 35% 0,66 (0,47; 0,92) Brentuksimab vedotin 35% 24%

Broj bolesnika pod rizikomVrijeme u mjesecima Pembrolizumab:

Brentuksimab vedotin:

564773229838i KEYNOTE-087 i KEYNOTE-013: Otvorena ispitivanja u bolesnika s relapsirajućim li refraktornim kHL-om

Djelotvornost pembrolizumaba ispitivana je u ispitivanjima KEYNOTE-087 i KEYNOTE-013, dva multicentrična, otvorena ispitivanja liječenja 241 bolesnika s kHL-om. U navedena ispitivanja bili su uključeni bolesnici koji su neuspješno liječeni ASCT-om i BV-om, koji nisu bili pogodni za ASCT jer nisu mogli ostvariti potpunu ili djelomičnu remisiju uz kemoterapiju spasa i nisu odgovorili na BV ili koji su neuspješno liječeni ASCT-om i nisu primali BV. Pet ispitanika nije bilo pogodno za ASCT zbog drugih razloga osim neuspjeha kemoterapije spasa. U oba su ispitivanja bolesnici uključivani

neovisno o ekspresiji PD-L1. Bolesnici s aktivnim, neinfektivnim pneumonitisom, alogenom transplantacijom unutar proteklih 5 godina (ili > 5 godina ako je došlo do GVHD-a), aktivnom autoimunom bolešću ili medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju nisu bili pogodni ni

za jedno ispitivanje. Bolesnici su primali pembrolizumab u dozi od 200 mg svaka 3 tjedna (n=210;

3167761197516b KEYNOTE-087) ili 10 mg/kg TT svaka 2 tjedna (n=31; KEYNOTE-013) do pojave neprihvatljive toksičnosti ili dokumentirane progresije olesti.

4180756202 U ispitivanju KEYNOTE-087, početne značajke bolesnika bile su: medijan dobi od 35 godina (9% u dobi od 65 ili više godina); 54% muškaraca; 88% bijelaca; 49% bolesnika s funkcionalnim ECOG

statusom 0 i 51% njih s funkcionalnim ECOG statusom 1. Medijan broja prethodno primijenjenih terapijskih linija za liječenje kHL-a iznosio je 4 (raspon: 1 do 12). Osamdeset i jedan posto bolesnika bilo je refraktorno na najmanje jednu prethodnu terapiju, uključujući 34% njih koji su bili refraktorni na terapiju prve linije. Šezdeset i jedan posto bolesnika primilo je ASCT, a 38% njih nije bilo pogodno

3376571349009b za transplantaciju; 17% prethodno nije primalo brentuksimab vedotin; a 37% bolesnika prethodno je primalo terapiju zračenjem. Podtipovi bolesti bili su: 81% nodularna skleroza, 11% bolest mješovitih stanica, 4% pretežno limfocitna bolest i 2% olest s gubitkom limfocita.

4180756132 U ispitivanju KEYNOTE-013, početne značajke bolesnika bile su: medijan dobi od 32 godine (7% u dobi od 65 ili više godina); 58% muškaraca; 94% bijelaca; 45% bolesnika s funkcionalnim ECOG

979092857500O KEYNOTE-087*KEYNOTE-013†Mjera ishodaPembrolizumab 200 mg svaka 3 tjednan=210Pembrolizumab 10 mg/kg TT svaka2 tjednan=31Stopa objektivnog odgovora‡ORR % (95% CI)71% (64,8; 77,4)58% (39,1; 75,5)Potpuna remisija28%19%Djelomična remisija44%39%Trajanje odgovora‡Medijan u mjesecima (raspon)16,6 (0,0+; 62,1+)§nije dosegnut (0,0+; 45,6+)¶% s trajanjem odgovora ≥ 12 mjeseci59%#70%Þ% s trajanjem odgovora ≥ 24 mjeseca45%ß---% s trajanjem odgovora ≥ 60 mjeseci25%à---Vrijeme do odgovoraMedijan u mjesecima (raspon)2,8 (2,1; 16,5)§2,8 (2,4; 8,6)¶OSBroj (%) bolesnika s događajem 59 (28%)6 (19%)12-mjesečna stopa OS-a 96%87%24-mjesečna stopa S-a91%87%60-mjesečna stopa OS-a71%---6 5637835161981 statusom 0 i 55% njih s funkcionalnim ECOG statusom 1. Medijan broja prethodno primijenjenih terapijskih linija za liječenje kHL-a iznosio je 5 (raspon: 2 do 15). Osamdeset i četiri posto bolesnika bilo je refraktorno na najmanje jednu prethodnu terapiju, uključujući 35% njih koji su bili refraktorni na terapiju prve linije. Sedamdeset i četiri posto bolesnika primilo je ASCT, 26% njih nije bilo pogodno za transplantaciju, a 45% bolesnika prethodno je primalo terapiju zračenjem. Podtipovi bolesti bili su: 97% nodularna skleroza i 3% bolest mješovitih stanica.

5425336130796 Primarne mjere ishoda za djelotvornost (ORR i CRR [engl. complete response rate - stopa potpunog odgovora]) ocjenjivalo je zaslijepljeno neovisno središnje povjerenstvo sukladno IWG kriterijima iz 2007. godine. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost bile su trajanje odgovora, PFS i OS. Odgovori

su se procjenjivali svakih 12 tjedana u ispitivanju KEYNOTE-087 odnosno svakih 8 tjedana u ispitivanju KEYNOTE-013, a prva ocjena nakon početka ispitivanja bila je planirana u 12. tjednu. Glavni rezultati za djelotvornost sažeto su prikazani u Tablici 23.

Tablica 23: Rezultati za djelotvornost u ispitivanjima KEYNOTE-087 i KEYNOTE-013

20045681549885 * Medijan praćenja 2,9 mjeseci † Medijan praćenja 2,8 mjeseci

‡Ocjena zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva prema IWG kriterijima iz 2007. godine na

temelju snimaka dobivenih PET CT oslikavanjem

3631139267719 § Na temelju bolesnika (n=150) s odgovorom prema neovisnoj ocjeni ¶ Na temelju bolesnika (n=18) s odgovorom prema neovisnoj ocjeni

# Na temelju procjena prema Kaplan-Meieru; uključuje 62 bolesnika s odgovorom od 12 ili više mjeseci Þ Na temelju procjena prema Kaplan-Meieru; uključuje 7 bolesnika s odgovorom od 12 ili više mjeseci ß Na temelju procjena prema Kaplan-Meieru; uključuje 37 bolesnika s odgovorom od 24 ili više mjeseci à Na temelju procjena prema Kaplan-Meieru; uključuje 4 bolesnika s odgovorom od 60 ili više mjeseci

889050-28427Djelotvornost u starijih bolesnika

Ukupno je 46 bolesnika s kHL-om u dobi od 65 ili više godina liječeno pembrolizumabom u ispitivanjima KEYNOTE-087, KEYNOTE-013 i KEYNOTE-204. Podaci dobiveni od tih bolesnika su previše ograničeni za izvođenje bilo kakvih zaključaka o djelotvornosti u toj populaciji.

Urotelni karcinom

KEYNOTE-A39: Kontrolirano ispitivanje kombinirane terapije s enfortumab vedotinom za prvu liniju liječenja neresektabilnog ili metastatskog urotelnog karcinoma

Djelotvornost pembrolizumaba u kombinaciji s enfortumab vedotinom ispitivana je u otvorenom,

49112271992241 multicentričnom, randomiziranom, aktivnim lijekom kontroliranom ispitivanju KEYNOTE-A39, u koje je bilo uključeno 886 bolesnika s neresektabilnim ili metastatskim urotelnim karcinomom. U ispitivanje nisu bili uključeni bolesnici s autoimunom bolešću ili medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju, bolesnici s aktivnim metastazama u SŽS-u, senzornom ili motoričkom neuropatijom ≥ 2. stupnja koja je u tijeku ili nekontroliranom šećernom bolešću, koja se definirala kao vrijednost hemoglobina A1C (HbA1c) ≥ 8% ili HbA1c ≥ 7% uz pridružene simptome šećerne bolesti, pneumonitisom ili drugim oblicima intersticijske bolesti pluća. Bolesnici koji su primili neoadjuvantnu kemoterapiju ili oni koji su primili adjuvantnu kemoterapiju nakon cistektomije uključeni su u ispitivanje ako je relaps nastupio > 12 mjeseci od završetka terapije. Smatralo se da bolesnici nisu pogodni za liječenje cisplatinom ako su zadovoljavali najmanje jedan od sljedećih kriterija: brzina glomerularne filtracije 30 - 59 ml/min, funkcionalni ECOG status ≥ 2, gubitak sluha ≥ 2. stupnja ili zatajenje srca stadija III prema NYHA klasifikaciji. Bolesnicima randomiziranima u skupinu liječenu gemcitabinom i kemoterapijom temeljenom na platini bilo je dopušteno primati imunoterapiju održavanja. Randomizacija je bila stratificirana prema pogodnosti za liječenje cisplatinom (pogodni ili nepogodni), ekspresiji PD-L1 (CPS ≥ 10 ili CPS < 10 uz pomoć seta PD-L1 IHC 22C3 pharmDxTM) i jetrenim metastazama (prisutne ili odsutne). Bolesnici su randomizirani (1:1) u jednu od sljedećih liječenih skupina; svi ispitivani lijekovi primjenjivali su se intravenskom infuzijom:

· Pembrolizumab 200 mg tijekom 30 minuta 1. dana i enfortumab vedotin 1,25 mg/kg 1. i 8. dana svakog 21-dnevnog ciklusa

· Gemcitabin 1000 mg/m2 1. i 8. dana te cisplatin 70 mg/m2 ili karboplatin (AUC 4,5 ili 5 mg/ml/min u skladu s lokalnim smjernicama) po izboru ispitivača 1. dana svakog

21-dnevnog ciklusa.

1427681128 Liječenje pembrolizumabom i enfortumab vedotinom nastavilo se do progresije bolesti prema verziji 1.1 kriterija RECIST, pojave neprihvatljive toksičnosti ili, za pembrolizumab, do najviše 35 ciklusa (do približno 2 godine). Procjena statusa tumora provodila se svakih 9 tjedana tijekom

18 mjeseci, a zatim svakih 12 tjedana.

2254503297688 Početne značajke među 86 bolesnika s urotelnim karcinomom bile su sljedeće: medijan dobi

24987242946365 15717526710672 4704412832611u 69 godina; 77% muškaraca; 7% bijelaca; 95% bolesnika s bolešću stadija M1 te % njih s bolešću stadija M0; 73% bolesnika imalo je primarni tumor u donjem dijelu mokraćnog sustava, a njih 27% u gornjem dijelu mokraćnog sustava; 54% bolesnika bilo je pogodno za liječenje cisplatinom, 58% je imalo tumor s ekspresijom PD-L1 uz CPS ≥ 10, a 72% bolesnika imalo je visceralne metastaze, uključujući 2% njih s jetrenim metastazama; normalnu bubrežnu funkciju imalo je 20% bolesnika, dok je njih 37% imalo blago, 41% umjereno, a 2% teško oštećenje f nkcije bubrega; 97% bolesnika imalo je funkcionalni ECOG status 0-1, a 3% funkcionalni ECOG status 2. Histološki tip tumora bio je

karcinom prijelaznih stanica (engl. transitional cell carcinoma, TCC) u 85% bolesnika, TCC s drugim histološkim tipom u 2% te TCC s planocelularnom diferencijacijom u 6% bolesnika. Trideset i dva posto (32%) bolesnika u skupini liječenoj gemcitabinom i kemoterapijom temeljenom na platini primalo je imunoterapiju održavanja.

Primarne mjere ishoda za djelotvornost bile su PFS prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST i OS. Sekundarne mjere ishoda bile su ORR i trajanje odgovora prema ocjeni zaslijepljenog neovisnog središnjeg povjerenstva na temelju verzije 1.1 kriterija RECIST te vrijeme do progresije boli.

Ispitivanje je pokazalo statistički značajno poboljšanje OS-a, PFS-a i ORR-a u bolesnika randomiziranih za liječenje pembrolizumabom u kombinaciji s enfortumab vedotinom u usporedbi s

bolesnicima randomiziranima za primanje gemcitabina i kemoterapije temeljene na platini.

Medijan vremena praćenja 442 bolesnika liječena pembrolizumabom i enfortumab vedotinom iznosio je 17,3 mjeseca (raspon: 0,3 do 37,2 mjeseca). Ključni rezultati za djelotvornost sažeto su prikazani u

Tablici 24 i na Slikama 22 i 23.

Tablica 24: Rezultati za djelotvornost u ispitivanju KEYNOTE-A39

Mjera ishoda	Pembrolizumab 200 mg svaka 3 tjedna	Gemcitabin + kemoterapija temeljena na platini uz
OS
Broj (%) bolesnika s događajem	133 (30%)	226 (51%)
Medijan u mjesecima (95% CI)	31,5 (25,4; ND)	16,1 (13,9; 18,3)
Omjer hazarda* (95% CI)	0,47 (0,38; 0,58)
p-vrijednost†	< 0,00001
PFS
Broj (%) bolesnika s događajem	223 (50%)	307 (69%)
Medijan u mjesecima (95% CI)	12,5 (10,4; 16,6)	6,3 (6,2; 6,5)
Omjer hazarda* (95% CI)	0,45 (0,38; 0,54)
p-vrijednost†	< 0,00001
Stopa objektivnog odgovora‡
ORR§ % (95% CI)	68% (63,1; 72,1)	44% (39,7; 49,2)
p-vrijednost¶	< 0,00001
Trajanje odgovora
Medijan u mjesecima (raspon)	ND	7,0

* Na temelju stratificiranog Coxovog regresijskog modela proporcionalnih hazarda † Dvostrana p-vrijednost na temelju stratificiranog log-rang testa

‡ Uključuje samo bolesnike s mjerljivom bolešću na početku ispitivanja

§ Na temelju bolesnika s najboljim ukupnim odgovorom kao potvrđenim potpunim ili djelomičnim

odgovorom

¶ Dvostrana p-vrijednost na temelju Cochran-Mantel-Haenszelovog testa stratificiranog prema ekspresiji PD-L1, pogodnosti za cisplatin i jetrenim metastazama

ND = nije dosegnuto

Slika 22: Kaplan-Meierova krivulja ukupnog preživljenja u ispitivanju KEYNOTE-A39

906780-3777348Ukupno preživljenje (%)

Farmakokinetička svojstva

Farmakokinetika pembrolizumaba ispitivala se u 2993 bolesnika s metastatskim ili neresektabilnim melanomom, NSCLC-om ili karcinomom, koji su primali doze u rasponu od 1 do 10 mg/kg TT svaka 2 tjedna, 2 do 10 mg/kg TT svaka 3 tjedna ili 200 mg svaka 3 tjedna.

Apsorpcija

Pembrolizumab se primjenjuje intravenskim putem i stoga je njegova bioraspoloživost trenutačna i potpuna.

Distribucija

Sukladno ograničenoj ekstravaskularnoj raspodjeli, volumen distribucije pembrolizumaba u stanju dinamičke ravnoteže je mali (~6,0 l; koeficijent varijacije: 20%). Kao što se i očekuje za protutijela, pembrolizumab se ne vezuje za proteine u plazmi na specifičan način.

Biotransformacija

Pembrolizumab se katabolizira nespecifičnim putovima; metabolizam ne pridonosi njegovu klirensu.

Eliminacija

Klirens pembrolizumaba je približno 23% niži (geometrijska srednja vrijednost, 195 ml/dan [koeficijent varijacije: 40%]) nakon postizanja maksimalne promjene u stanju dinamičke ravnoteže u

usporedbi s prvom dozom (252 ml/dan [koeficijent varijacije: 37%]); ovo se smanjenje klirensa s vremenom ne smatra klinički značajnim. Geometrijska srednja vrijednost (koeficijent varijacije %) za terminalni poluvijek iznosi 22 dana (32%) u stanju dinamičke ravnoteže.

Linearnost/nelinearnost

2378547641227 Izloženost pembrolizumabu izražena vršnom koncentracijom (Cmax) ili područjem ispod krivulje koncentracije u plazmi tijekom vremena (AUC) povećavala se proporcionalno dozi unutar doznog raspona za djelotvornost. Koncentracije pembrolizumaba u stanju dinamičke ravnoteže dostignute su do 16. tjedna liječenja s ponovljenim doziranjem svaka 3 tjedna, a sistemska akumulacija iznosila je 2,1 puta. Medijan najnižih koncentracija (Cmin) u stanju dinamičke ravnoteže iznosio je približno 22

µg/ml kod primjene doze od 2 mg/kg TT svaka 3 tjedna, te 29 µg/ml kod primjene doze od 200 mg svaka 3 tjedna. Medijan područja ispod krivulje koncentracija-vrijeme u stanju dinamičke ravnoteže tijekom 3 tjedna (AUC0-3tjedna) iznosio je 794 µg•dan/ml kod primjene doze od 2 mg/kg TT svaka

3 tjedna te 1053 µg•dan/ml kod primjene doze od 200 mg svaka 3 tjedna.

Nakon primjene pembrolizumaba u dozi od 200 mg svaka 3 tjedna u bolesnika s kHL-om, opaženi medijan Cmin u stanju dinamičke ravnoteže bio je do 40% veći nego kod drugih vrsta tumora liječenih istom dozom; međutim, raspon najnižih koncentracija je sličan. Nema zamjetnih razlika u medijanu Cmax između kHL-a i drugih vrsta tumora. Na temelju dostupnih podataka o sigurnosti primjene kod kHL-a i drugih vrsta tumora, te razlike nisu klinički značajne.

150

Posebne populacije

2902585351643 4836837833227p Učinci različitih kovarijanata na farmakokinetiku pembrolizumaba ocjenjivali su se u populacijskim farmakokinetičkim analizama. Sljedeći faktori nisu imali klinički važnog učinka na klirens pembrolizumaba: dob (raspon: 15 – 94 godine), spol, rasa, blago ili umjereno oštećenje funkcije bubrega, blago ili umjereno oštećenje funkcije jetre i tumorsko opterećenje. Odnos između tjelesne težine i klirensa podupire primjenu kako fiksne doze tako i doziranja prema tjelesnoj težini za postizanje odgovarajuće i podjednake kontrole izloženosti. Izloženost embrolizumabu kod doziranja prema tjelesnoj težini (2 mg/kg TT svaka 3 tjedna) u pedijatrijskih bolesnika (≥ 3 do 17 godina) usporedive su s onima koje se postižu u odraslih kod primjene iste doze.

Oštećenje funkcije bubrega

Učinak oštećenja funkcije bubrega na klirens pembrolizumaba ocjenjivao se u populacijskim farmakokinetičkim analizama u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom. Nisu primijećene klinički značajne razlike u klirensu pembrolizumaba između bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega i onih s normalnom bubrežnom funkcijom. Pembrolizumab se nije ispitivao u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

1969171161254 4938725672811i Učinak oštećenja funkcije jetre na klirens pembrolizumaba ocjenjivao se u populacijskim farmakokinetičkim analizama u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (definiranim prema kriterijima za ocjenjivanje poremećaja jetrene funkcije Američkog nacionalnog instituta za rak) u usporedbi s bolesnicima s normalnom jetrenom funkcijom. Nisu primijećene klinički značajne razlike u klirensu pembrolizumaba između bolesnika s blagim li umjerenim oštećenjem

funkcije jetre i onih s normalnom jetrenom funkcijom. Pembrolizumab se nije ispitivao u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

Neklinički podaci o sigurnosti primjene

Sigurnost pembrolizumaba ocjenjivala se u 1-mjesečnom i 6-mjesečnom ispitivanju toksičnosti ponovljenih doza u makaki majmuna kojima su primjenjivane intravenske doze od 6,

1606123465065 26480776562251 40 ili 200 mg/kg TT jedanput na tjedan u 1-mjesečnom ispitivanju odnosno jedanput svaka dva tjedna u 6-mjesečnom ispitivanju, nakon čega je uslijedilo 4-mjesečno razdoblje bez liječenja. Nisu primijećeni nikakvi toksikološki značajni nalazi, a razina izloženosti pri kojoj nisu opaženi štetni učinci (engl. no observed adverse effect level, NOAEL) u oba je ispitivanja iznosila ≥ 200 mg/kg TT, a njome je postignuta izloženost 9 odnosno 94 puta viša od izloženosti koja se postiže u ljudi nakon primjene doza od 10 odnosno 2 mg/kg TT. NOAEL je bio 74 puta viši od izloženosti koja se postiže u

ljudi nakon primjene doze od 200 mg.

Nisu provedena ispitivanja učinka pembrolizumaba na reprodukciju u životinja. Smatra se da je

PD-1/PD-L1 put uključen u održavanje tolerancije na plod za vrijeme trudnoće. U modelima skotnosti miševa i štakora pokazalo se da blokada PD-L1 signalizacije smanjuje toleranciju na plod i dovodi do povećane stope gubitka ploda.

Nisu provedena ispitivanja učinaka pembrolizumaba na plodnost u životinja. U 1-mjesečnim i

6-mjesečnim ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza u majmuna nisu zabilježeni primjetni učinci na reproduktivne organe mužjaka i ženki; međutim, mnoge životinje u tim ispitivanjima nisu bile

spolno zrele.

6. FARMACEUTSKI PODACI

L-histidin

L-histidinklorid hidrat

151

saharoza

polisorbat 80 (E433) voda za injekcije

Inkompatibilnosti

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Rok valjanosti

Neotvorena bočica 2 godine.

Nakon pripreme infuzije

Kemijska i fizikalna stabilnost pripremljenog lijeka dokazana je tijekom najviše 42 dana na temperaturi od 2 °C do 8 °C ili na temperaturi od 23 °C do 27 °C.

S mikrobiološkog stajališta, razrijeđenu otopinu potrebno je odmah primijeniti. Razrijeđena otopina ne smije se zamrzavati. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja pripremljenog lijeka prije primjene su odgovornost korisnika i obično ne bi smjeli biti dulji od 7 dana na temperaturi od

2 °C do 8 °C ili 12 sati na sobnoj temperaturi, osim ako razrjeđivanje nije provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima. Ako se bočice i/ili infuzijske vrećice čuvaju u hladnjaku, prije primjene mora se pričekati da se ugriju na sobnu temperaturu.

241185630525 Čuvati u hladnjaku (2 °C –8 °C). Ne zamrzavati.

352132913389s Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Vrsta i sadržaj spremnika

5297043191357f 4 ml koncentrata u prozirnoj staklenoj bočici (staklo tipa I) od 10 ml s obloženim sivim klorobutilnim ili bromobutilnim čepom i aluminijskim zaštitnim zatvaračem s tamnoplavom lip-off kapicom, koji sadrži 100 mg pembrolizumaba.

Veličine pakiranja: jedna ili dvije bočice u kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Posebne mjere za zbrinjavanje i druga rukovanja lijekom

Priprema i primjena infuzije

· Nemojte tresti bočicu.

· Pričekajte da se bočica ugrije na sobnu temperaturu (25 °C ili manje).

· Bočica s tekućinom se prije razrjeđivanja može čuvati izvan hladnjaka (na temperaturi od 25 °C ili manje) najviše 24 sata.

· Lijekove za parenteralnu primjenu treba prije primjene vizualno pregledati kako bi se uočila moguća prisutnost čestica i promjena boje. Koncentrat je bistra do blago opalescentna, bezbojna do blijedo žuta otopina. Bacite bočicu ako u njoj primijetite vidljive čestice.

· Izvucite željeni volumen od najviše 4 ml (100 mg) koncentrata i prenesite ga u infuzijsku vrećicu koja sadrži 9 mg/ml (0,9%) otopinu natrijeva klorida ili 50 mg/ml (5%) otopinu glukoze kako biste pripremili razrijeđenu otopinu konačne koncentracije od 1 do 10 mg/ml. Svaka bočica sadrži višak punjenja od 0,25 ml (jedna bočica sadrži ukupno 4,25 ml) kako bi se osiguralo izvlačenje 4 ml koncentrata. Promiješajte razrijeđenu otopinu nježno je okrećući.

152

5664708522026 · Ako se bočice i/ili infuzijske vrećice čuvaju u hladnjaku, prije primjene mora se pričekati da se ugriju na sobnu temperaturu. U razrijeđenoj otopini mogu se vidjeti prozirne do bijele proteinske čestice. Primijenite otopinu za infuziju intravenski tijekom 30 minuta koristeći sterilan, nepirogen, ugrađeni (in-line) ili pričvrsni (add-on) filtar veličine 0,2 –5 µm male

sposobnosti vezanja proteina.

· Nemojte istodobno primjenjivati druge lijekove istom infuzijskom linijom.

· KEYTRUDA je namijenjena isključivo za jednokratnu uporabu. Bacite sav lijek koji je preostao u bočici.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

6. FARMACEUTSKI PODACI

Dokumenta

Dokumenta

Organon Heist b Industriepark 30 2220 Heist-op-d	v
	en-Berg

Keytruda*

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

KEYTRUDA 25 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju, 1 bočica s 4 ml koncentrata, u kutiji

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primjene

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Nuspojave

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1. Farmakodinamička svojstva

5.2. Farmakokinetička svojstva

5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Popis pomoćnih tvari

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok valjanosti

6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka

6.5. Sadržaj spremnika

6.6. Posebne mjere za zbrinjavanje

Dokumenta

1. Što je lijek Keytruda* i za što se koristi

2. Što morate znati prije nego počnete uzimati liek Keytruda*

3. Kako uzimati lijek Keytruda*

4. Moguće nuspojave

5. Kako čuvati lijek Keytruda*

6. Sadržaj pakiranja i druge informacije

Dokumenta