Karmustin Teva 100 mg prašak i otapalo za koncentrat za otopinu za infuziju

Karmustin Teva je indiciran u odraslih.

Karmustin Teva je učinkovit kod sljedećih malignih novotvorina kao monoterapija ili u kombinaciji s drugim antineoplastičnim lijekovima i/ili drugim terapijskim mjerama (radioterapija, kirurški zahvat):

 tumori na mozgu (glioblastom, gliomi moţdanog debla, meduloblastom, astrocitom i ependimom), metastaze u mozgu

 multipli mijelom (u kombinaciji s glukokortikoidima poput prednizolona)  sekundarna terapija kod Hodgkinove bolesti i ne-Hodgkinova limfoma

 kao kondicioniranje prije autologne transplantacije hematopoetskih progenitornih stanica (engl. haematopoietic progenitor cell transplantation, HPCT) kod malignih hematoloških bolesti (Hodgkinova bolest / ne-Hodgkinov limfom)

 uznapredovali tumori gastrointestinalnog trakta, nakon neuspjelog liječenja s drugim antitumorskim lijekovima

Karmustin Teva smiju primjenjivati samo zdravstveni radnici iskusni u primjeni kemoterapije i samo pod odgovarajućim nadzorom liječnika.

Doziranje Početne doze

Preporučena doza lijeka Karmustin Teva kao monoterapije u prethodno neliječenih bolesnika je 150 do 200 mg/m2 intravenski svakih 6 tjedana.

Moţe se dati kao jedna doza ili podijeljena doza u dnevnim infuzijama poput 75 do 100 mg/m2 na dva uzastopna dana.

Kad se Karmustin Teva koristi u kombinaciji s drugim mijelosupresivnim lijekovima ili u bolesnika sa smanjenom rezervom koštane srţi, doze treba prilagoditi u skladu s hematološkim profilom bolesnika kako je prikazano u nastavku.

Praćenje i naknadne doze

Ponovljeni ciklus lijeka Karmustin Teva ne treba davati sve dok se cirkulirajuće krvne komponente ne povrate na prihvatljive razine (trombociti iznad 100 000/mm3, leukociti iznad 4000/mm3), a to se obično dogaĎa unutar 6 tjedana. Krvnu sliku treba često nadzirati, a ponovljene cikluse lijeka ne treba davati prije 6 tjedana zbog odgoĎene hematološke toksičnosti.

Doze nakon početne treba prilagoditi u skladu s hematološkom reakcijom bolesnika na prethodnu dozu u monoterapiji kao i u kombiniranoj terapiji s drugim mijelosupresivnim lijekovima. Sljedeći raspored predlaţe se kao vodič kod prilagodbe doziranja:

Tablica 1

U slučajevima gdje najniţa vrijednost nakon početne doze nije u istom redu kao za leukocite i trombocite (npr. leukociti > 4000 te trombociti < 25 000) potrebno je koristiti onaj postotak prethodne doze koji je niţi (npr. trombociti < 25 000 potrebno je dati najviše 50 % prethodne doze).

Nema ograničenja za trajanje razdoblja primjene terapije karmustinom. U slučaju da tumor ostane neizlječiv te kod pojave ozbiljnih ili nepodnošljivih nuspojava, potrebno je prekinuti terapiju karmustinom.

Kondicioniranje prije HPCT-a

Karmustin se daje u kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima u bolesnika s malignim hematološkim bolestima prije HPCT-a u dozi od 300 – 600 mg/m2 intravenski.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Karmustin Teva je kontraindiciran u djece i adolescenata u dobi od <18 godina (vidjeti dio 4.3).

Starije osobe

6049264496236Općenito odabir doze za starije bolesnike treba biti oprezan, a obično se počinje s najniţom vrijednošću raspona doziranja s obzirom na veću učestalost smanjene jetrene, bubreţne ili srčane funkcije te je potrebno uzeti u obzir istodobnu bolest ili terapiju drugim lijekovima. S obzirom na

veću vjerojatnost toga da će stariji bolesnici imati smanjenu bubreţnu funkciju, potreban je oprez kod odabira doza. Brzinu glomerularne filtracije treba nadzirati te dozu shodno tome smanjivati.

Oštećenje funkcije bubrega

Za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega dozu lijeka Karmustin Teva treba smanjiti ako je smanjena brzina glomerularne filtracije.

Način primjene

Karmustin Teva namijenjen je za intravensku primjenu nakon rekonstitucije i daljnjeg razrjeĎivanja.

Otapanjem praška pomoću priloţenog otapala otopinu treba prirediti dodavanjem dodatnih 27 ml vode za injekcije. Rekonstitucija i razrjeĎenje prema ovoj uputi rezultiraju bistrom, bezbojnom do ţućkastom koncentriranom otopinom koju treba dalje razrijediti s 500 ml 0,9 %-tne otopine natrijeva klorida za injekciju (9 mg/ml) ili 5%-tne otopine glukoze za injekciju (50 mg/ml).

Rezultirajuća otopina spremna za infuziju potom se mora primijeniti intravenskom infuzijom tijekom razdoblja od jednog do dva sata i zaštićena od svjetlosti. Trajanje infuzije ne smije biti manje od sat vremena, inače moţe doći do opeklina i boli na mjestu primjene. Mjesto primjene infuzije treba nadzirati tijekom primjene.

Za upute o rukovanju, rekonstituciji i razrjeĎivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

 Preosjetljivost na djelatnu tvar, druge nitrozoureje ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

 Teška depresija koštane srţi.  Teško oštećenje bubrega.

 Dojenje (vidjeti dio 4.6)

 Djeca i adolescenti (vidjeti dio 4.2 i dio 5.1).

Prijavljena je plućna toksičnost okarakterizirana plućnim infiltratima i/ili fibrozom s učestalošću do 30 %. To se moţe dogoditi unutar 3 godine od terapije i čini se da je ovisna o dozi pri čemu su kumulativne doze od 1200-1500 mg/m2 povezane s povećanom vjerojatnošću plućne fibroze. Čimbenici rizika uključuju pušenje, prisutnost respiratorne bolesti, prethodno postojeće radiografske abnormalnosti, sljedeće ili istodobno zračenje prsnog koša i povezanost s drugim tvarima koje uzrokuju oštećenje pluća. Potrebno je provesti ispitivanja plućne funkcije i rendgenska snimanja prsnog koša prije početka terapije te često provoditi testove plućne funkcije tijekom terapije. Bolesnici s početnim vrijednostima ispod 70 % predviĎenog forsiranog vitalnog kapaciteta (FVC) ili kapaciteta difuzije ugljikova monoksida (DLCO) posebno su izloţeni riziku.

Prijavljen je povećan rizik od plućnih toksičnosti za ţene nakon liječenja reţimima kondicioniranja i HPCT-om. Do sada je ovaj povećani rizik opisan za samo liječenje, uključujući reţime kondicioniranja bez karmustina (npr. TBI ili busulfan-ciklofosfamid) ili s karmustinom (BEAM: karmustin, etopozid, citarabin i melfalan ili CBV: ciklofosfamid, karmustin i etopozid).

Pokazalo se da terapija visokim dozama karmustina (osobito s 600 mg/m2) prije transplantacije hematopoetskih matičnih stanica povećava rizik od incidencije i ozbiljnost plućnih toksičnosti. Stoga se u bolesnika s drugim rizicima od plućnih toksičnosti primjena karmustina mora procijeniti s obzirom na rizike.

Nakon terapije visokom dozom karmustina raste rizik i ozbiljnost infekcija, srčane, jetrene, gastrointestinalne i bubreţne toksičnosti, bolesti ţivčanog sustava i poremećaja elektrolita (hipokalemija, hipomagnezemija i hipofosfatemija). 60492649817100

Bolesnici s komorbiditetima i lošijim stanjem bolesti imaju veći rizik od štetnih dogaĎaja. To se mora uzeti u obzir, osobito u starijih bolesnika.

Funkciju jetre i bubrega takoĎer treba provjeriti prije liječenja te redovito pratiti tijekom terapije (vidjeti dio 4.8).

Neutropenijski enterokolitis moţe se pojaviti kao štetan dogaĎaj povezan s terapijom nakon liječenja kemoterapijskim lijekovima.

Karmustin Teva je kancerogen u štakora i miševa pri dozama manjim od preporučene doze za ljude na temelju tjelesne površine (vidjeti dio 5.3).

Toksičnost za koštanu srţ je česta i teška nuspojava toksičnosti kod karmustina. Kompletnu krvnu sliku treba pratiti učestalo najmanje šest tjedana nakon primanja doze. U slučaju smanjenog broja cirkulirajućih trombocita, leukocita ili eritrocita bilo zbog prethodne kemoterapije ili drugih uzroka, dozu treba prilagoditi, vidjeti tablicu 1, dio 4.2. Tijekom terapije potrebno je redovito provjeravati funkciju jetre, bubrega i pluća (vidjeti dio 4.8). Ponovljene doze lijeka Karmustin Teva ne treba davati češće od svakih 6 tjedana. Toksičnost karmustina za koštanu srţ je kumulativna i stoga je potrebno razmotriti prilagodbu doze na temelju najniţih vrijednosti krvne slike kod prethodnih doza (vidjeti dio 4.2).

Izravna primjena karmustina u karotidnu arteriju smatra se eksperimentalnom i povezana je s okularnom toksičnošću.

Doza od 600 mg/m2 ovog lijeka primijenjenog odrasloj osobi tjelesne teţine 70 kg rezultirat će izloţenošću etanolu od 366 mg/kg što moţe uzrokovati porast koncentracije alkohola u krvi od oko 61 mg/100 ml. Za usporedbu, u odrasle osobe koja popije čašu vina ili 500 ml piva, koncentracija alkohola u krvi će vjerojatno biti oko 50 mg/100 ml. Istodobna primjena s lijekovima koji sadrţe npr. propilenglikol ili etanol moţe dovesti do nakupljanja etanola i izazvati nuspojave. Učinci alkohola mogu biti smanjeni jer se ovaj lijek obično primjenjuje polako tijekom 6 sati.

Fenitoin i deksametazon

U kombinaciji s kemoterapeuticima mora se očekivati smanjena aktivnost antiepileptika.

Cimetidin

Istodobna uporaba s cimetidinom vodi do odgoĎenog, većeg, suspektnog, povećanog toksičnog učinka karmustina (zbog inhibicije metabolizma karmustina).

Digoksin

Istodobna uporaba digoksina vodi ka odgoĎenom, umjerenom, suspektnom, smanjenom učinku digoksina (zbog smanjene apsorpcije digoksina).

Melfalan

Istodobna primjena s melfalanom vodi do povećanog rizika od plućne toksičnosti.

Ţene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i ţena

Ţene moraju koristiti učinkovitu kontracepciju kako bi izbjegle trudnoću tijekom liječenja

karmustinom i najmanje 6 mjeseci nakon liječenja.

4

Muške bolesnike treba savjetovati da koriste odgovarajuće mjere kontracepcije dok traje liječenje karmustinom i najmanje 6 mjeseci nakon liječenja.

Trudnoća

Karmustin se ne smije primjenjivati u trudnica. Sigurna primjena u trudnoći nije utvrĎena i stoga je potrebno paţljivo odmjeriti korist liječenja naspram rizika od toksičnosti. Karmustin je embriotoksičan u štakora i kunića te teratogen u štakora kada se daje u dozama koje odgovaraju dozama u ljudi (vidjeti dio 5.3). Ako se Karmustin Teva primjenjuje tijekom trudnoće ili ako bolesnica zatrudni dok uzima (prima) Karmustin Teva, bolesnica treba biti upoznata o mogućem riziku za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se karmustin ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Ne moţe se isključiti rizik za novoroĎenče/dojenče. Karmustin je kontraindiciran tijekom dojenja i do sedam dana nakon liječenja (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Karmustin moţe poremetiti plodnost kod muškaraca. Muške bolesnike treba savjetovati o potencijalnom riziku od neplodnosti te da potraţe savjet specijalista za plodnost/planiranje obitelji prije terapije karmustinom.

Karmustin Teva ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. MeĎutim, potrebno je razmotriti mogućnost da količina alkohola u ovim lijekovima moţe narušiti mogućnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Saţetak sigurnosnog profila

Tablica uključuje štetne dogaĎaje koji su bili prisutni tijekom liječenja ovim lijekom, ali moţda nisu nuţno uzročno povezani s lijekom. S obzirom na to da se klinička ispitivanja provode pod vrlo specifičnim uvjetima, uočeni štetni dogaĎaji moţda neće odraţavati stope uočene u kliničkoj praksi. Štetni dogaĎaji se općenito navode ako su zabiljeţeni u više od 1 % bolesnika u monografiji lijeka ili u pivotalnim ispitivanjima/ili se odredi da su klinički vaţni. Kad su dostupna placebom kontrolirana klinička ispitivanja, štetni dogaĎaji su uključeni ako je incidencija za ≥ 5% viša u skupini za liječenje.

Tablični popis nuspojava

U sljedećoj tablici nuspojave karmustina su navedene sukladno MedDRA klasifikaciji organskih sustava i učestalosti, a poredane prema sve manjoj ozbiljnosti: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u redoslijedu prema sve manjoj ozbiljnosti:

* Prijavljen je povećan rizik od plućnih toksičnosti za ţene nakon liječenja reţimima kondicioniranja i HPCT-om. Do sada je ovaj povećani rizik opisan za samo liječenje, uključujući reţime kondicioniranja bez karmustina (npr. TBI ili busulfan-ciklofosfamid) ili s karmustinom (BEAM: karmustin, etopozid, citarabin i melfalan ili CBV: ciklofosfamid, karmustin i etopozid).

Opis odabranih nuspojava

Mijelosupresija

Mijelosupresija je vrlo česta i počinje 7. do 14. dana primjene s oporavkom 42. do 56. dana primjene. Mijelosupresija je povezana s dozom i kumulativnom dozom te je često bifazična.

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

Plućna fibroza (sa smrtnim ishodom), plućna infiltracija.

Plućna toksičnost prijavljena je u do 30 % bolesnika. U slučajevima gdje je plućna toksičnost počela

604926487612H A L rano (unutar 3 godine od liječenja), pojavili su se plućni infiltrati i/ili plućna fibroza pri čemu su neki M E D

slučajevi bili smrtonosni. Bolesnici su bili stari izmeĎu 22 mjeseca i 72 godine. Čimbenici rizika uključuju pušenje, prisutnost respiratorne bolesti, postojeće radiografske abnormalnosti, naknadno ili istodobno zračenje prsnog koša kao i kombinaciju s drugim djelatnim tvarima koje mogu uzrokovati oštećenje pluća. Incidencija nuspojava je vjerojatno povezana s dozom; kumulativne doze od 1200-1500 mg/m2 su povezane s povećanom vjerojatnošću od plućne fibroze. Tijekom terapije treba redovito provoditi testove plućne funkcije (FVC, DLCO). Bolesnici kod kojih je vrijednost tih testova prije početka terapije manja od 70 % očekivanog forsiranog vitalnog kapaciteta ili kapaciteta difuzije ugljikovog monoksida pod posebnim su rizikom.

Kod bolesnika koji su primali karmustin u djetinjstvu ili adolescenciji, opisani su slučajevi jako odgoĎenih nastupa plućne fibroze (do 17 godina nakon liječenja).

Zapaţanja iz dugoročnog praćenja 17 bolesnika koji su preţivjeli tumore na mozgu u djetinjstvu pokazalo je da je 8 njih podleglo plućnoj fibrozi. Dva od tih 8 smrtnih slučajeva dogodila su se unutar prve 3 godine liječenja, a 6 od njih dogodilo se 8 do 13 godina nakon liječenja. Medijan dobi bolesnika koji su umrli tijekom liječenja iznosio je 2,5 godine (od 1 do 12 godina), medijan dobi bolesnika koji su dugoročno preţivjeli na terapiji iznosio je 10 godina (od 5 do 16 godina). Svi bolesnici mlaĎi od 5 godina u vrijeme terapije umrli su od plućne fibroze; ni doza karmustina ni dodatna doza vinkristina ili zračenje kraljeţnice nisu imale nikakav utjecaj na smrtni ishod.

Svim preostalima preţivjelima koji su bili dostupni za praćenje dijagnosticirana je plućna fibroza. Primjena karmustina u djece i adolescenata < 18 godina kontraindicirana je, vidjeti dio 4.3.

Plućna toksičnost takoĎer se manifestirala kao pneumonitis i intersticijska bolest pluća nakon davanja odobrenja. Pneumonitis je zabiljeţen kod doza >450 mg/m2, a intersticijska bolest pluća zabiljeţena je kod produljene terapije i kumulativne doze > 1400 mg/m2.

Emetogeni potencijal

Emetogeni potencijal je visok pri visokim dozama >250 mg/m2 te visok do umjeren u dozama ≤250 mg/m2. Mučnina i povraćanje su teški i obično počinju unutar 2 do 4 sata od primjene te traju 4 do 6 sati. Ako se unaprijed primijene antiemetici, navedene se nuspojave mogu smanjiti na najmanju moguću mjeru ili čak i spriječiti.

Bubrežna toksičnost

Bubreţna toksičnost je rijetka, ali se javlja kod kumulativnih doza manjih od 1000 mg/m2.

Prijavljivanje sumnji na nuspojave

5947918332647900988497241Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Glavni simptom intoksikacije je mijelosupresija. Pored toga, mogu se javiti sljedeće ozbiljne nuspojave: nekroza jetre, intersticijski pneumonitis, encefalomijelitis. Nema specifičnog antidota.

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, alkilirajući lijekovi ATK oznaka: L01AD01

Mehanizam djelovanja

Karmustin je antineoplastični lijek iz skupine nitrozoureja i nije fazno specifičan s obzirom na

604926446902H A L stanični ciklus te iskazuje tumorsku citotoksičnost putem višestrukih mehanizama. Kao alkilirajuća M E D

tvar, moţe alkilirati reaktivna mjesta na nukleoproteinima, interferirajući tako sa sintezom DNK i RNK te popravkom DNK. Moţe stvarati ukriţene veze izmeĎu lanaca uzvojnice DNK, što sprječava njenu replikaciju i transkripciju. Pored toga, poznato je da karmustin karbamilira ostatke lizina na proteinima uzrokujući ireverzibilnu inaktivaciju enzima uključujući glutation reduktazu. Karbamilacijska aktivnost karmustina općenito se smatra manje značajnom od njegove alkilirajuće aktivnosti u djelovanju na tumor, ali karbamilacija moţe sluţiti za inhibiciju popravka DNK. 60492649817100

Farmakodinamički učinci

Antineoplastično i toksično djelovanje karmustina moţe biti uzrokovano njegovim metabolitima. Karmustin i srodne nitrozoureje nisu stabilne u vodenim otopinama te se spontano raspadaju na reaktivne intermedijere koji mogu alkilirati i karbamilirati. Pretpostavlja se da su alkilirajući intermedijeri odgovorni za antitumorski učinak karmustina. MeĎutim, mišljenja su podijeljena oko uloge karbamilirajućih intermedijera kao posrednika bioloških učinaka nitrozoureja. S jedne je strane zabiljeţeno da karbamilirajuća aktivnost pridonosi citotoksičnim svojstvima njihovih ishodišnih molekula inhibicijom enzima koji popravljaju DNK. S druge strane, nagaĎalo se da karbamilirajuće skupine mogu posredovati neke toksične učinke karmustina.

Karmustin lako prolazi kroz krvno-moţdanu barijeru zbog svoje lipofilne prirode.

Pedijatrijska populacija

Karmustin Teva ne smije se koristiti u djece i adolescenata zbog visokog rizika od plućne toksičnosti.

Distribucija

Intravenski primijenjeni karmustin brzo se raspada te se nakon 15 minuta ne moţe detektirati nikakva intaktna tvar. Zbog dobre topljivosti u lipidima i manjka ionizacije te fiziološkog pH, karmustin vrlo dobro prolazi kroz krvno-moţdanu barijeru. Razine radioaktivnosti u cerebrospinalnoj tekućini su barem 50 % više od onih istodobno izmjerenih u plazmi. Kinetika karmustina u ljudi opisana je modelom s dva odjeljka. Nakon intravenske infuzije u trajanju od sat vremena, plazmatske razine karmustina opadaju na bifazni način. Poluvijek α (t1/2α) iznosi 1-4 minute, a poluvijek β (t1/2β) iznosi 18-69 minuta.

Biotransformacija

Pretpostavlja se da metaboliti karmustina uzrokuju njegovu antineoplastičnu i toksičnu aktivnost.

Eliminacija

Karmustin se primarno eliminira bubrezima tijekom 96 sati kao pribliţno 60 do 70 % ukupne doze i to u obliku svojih metabolita. Otprilike 10 % se eliminira kao izdahnuti CO2, dok razgradnja preostalog lijeka (20-30%) nije poznata.

Karmustin je embriotoksičan u štakora i kunića te teratogen u štakora kada se daje u dozama koje odgovaraju dozi u ljudi. Karmustin je utjecao na plodnost muţjaka štakora pri dozama višim od doza u ljudi. Karmustin je pri klinički relevantnim razinama doze bio kancerogen u štakora i miševa, budući da se vidljivo povećala učestalost tumora.

Prašak

Nema pomoćnih tvari.

8

Otapalo 60492649817100

Etanol, bezvodni.

Intravenska otopina nije stabilna u spremnicima od polivinilkorida. Otopinu karmustina treba primjenjivati samo iz staklenih ili polipropilenskih spremnika. Sva plastika koja dolazi u doticaj s otopinom karmustina za infuziju (npr. set za infuziju itd.) mora biti polietilenska plastika bez PVC-a.

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Neotvorena bočica 24 mjeseca

Nakon rekonstitucije i razrjeĎivanja

Daljnjim razrjeĎivanjem rekonstituirane otopine s 500 ml 0,9 %-tne otopine natrijeva klorida za injekciju (9 mg/ml) ili 5%-tne otopine glukoze za injekciju (50 mg/ml), u staklenim ili polipropilenskim spremnicima, dobiva se otopina koju treba upotrijebiti u roku od 4 sata na sobnoj temperaturi, zaštićenu od svjetlosti. Ove otopine takoĎer su stabilne tijekom 18 sati na hladnom (2°C – 8°C) i trebaju se upotrijebiti unutar 2 sata na sobnoj temperaturi, zaštićene od svjetlosti.

S mikrobiološkog gledišta, osim ako metoda rekonstitucije ne isključuje rizik od mikrobiološke kontaminacije, lijek treba odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja tijekom uporabe odgovornost su korisnika.

Neotvorena bočica sa suhim praškom: Čuvati i prevoziti na hladnom (2°C - 8°C).

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Neotvorene bočice sa suhim praškom treba prevoziti i čuvati na temperaturi hladnjaka (2°C - 8°C). Dodatno, Karmustin Teva moţe se prevoziti i u suhom ledu i čuvati u hladnjaku (2°C - 8°C). Ako se poštuju preporučeni uvjeti čuvanja neotvorenih bočica, moguće je izbjeći raspadanje prije datuma roka valjanosti navedenog na pakiranju.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije i daljnjeg razrjeĎivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Prašak: smeĎa staklena bočica od 30 ml (staklo tip I) sa sivim čepom tipa I od bromobutilne gume i zatvorena aluminijskom „flip off“ kapicom s polipropilenskim poklopcem u boji.

Otapalo: prozirna staklena bočica od 4 ml (staklo tip I) sa sivim čepom tipa I od butilne gume i zatvorena aluminijskom kapicom s polipropilenskim poklopcem u boji.

Jedno pakiranje sadrţi jednu bočicu sa 100 mg praška za koncentrat za otopinu za infuziju i jednu bočicu s 3 ml otapala.

VAŽNA NAPOMENA: Karmustin prašak za koncentrat za otopinu za infuziju ne sadrţi konzervanse i nije namijenjen za višedoznu bočicu. Rekonstituciju i daljnja razrjeĎenja treba provesti pod

aseptičkim uvjetima.

9

Suho zamrznuti lijek ne sadrţi nikakve konzervanse te je prikladan samo za jednokratnu primjenu. Liofilizat moţe izgledati kao fini prašak, meĎutim rukovanje njime moţe uzrokovati da izgleda teţi i grudičastiji od praškastog liofilizata zbog mehaničke nestabilnosti suho zamrznutog kolačića. Prisutnost masnog filma moţe biti naznaka otapanja lijeka. Takvi lijekovi nisu prihvatljivi za uporabu zbog rizika od odstupanja temperature na više od 30°C. Ovaj lijek se više ne smije koristiti. Ako niste sigurni je li lijek čuvan na odgovarajuće niskoj temperaturi, pregledajte odmah svaku bočicu u kutiji. Da biste to provjerili, drţite bočice prema izvoru jasne svjetlosti.

Upute za rukovanje

Karmustin trebaju koristiti samo liječnici s iskustvom u liječenju tumora.

Samo za jednokratnu uporabu. Otopinu treba upotrijebiti samo ako je bistra i bezbojna do ţućkasta.

Potrebno je strogo poštovati sigurnosne mjere za rukovanje citostaticima. O ovoj su temi objavljene razne smjernice. Nema općeg dogovora o tome da su postupci preporučeni u ovim smjernicama obvezni ili prikladni.

Slučajan kontakt koţe s otopinom za infuziju spremnom za uporabu rezultirao je opekotinama i pojačanom pigmentacijom na zahvaćenim područjima. U slučaju kontakta koţe ili sluznice s karmustin liofilizatom ili otopinom, potrebno je koţu ili sluznicu odmah paţljivo isprati vodom.

Da bi se umanjio rizik od izloţenosti koţe, prilikom rukovanja Karmustin Teva praškom i otapalom za koncentrat za otopinu za infuziju treba nositi nepropusne rukavice. To uključuje bilo kakvo rukovanje lijekom u bolnicama, ljekarnama, skladištima i sestrinskim sobama. To takoĎer uključuje raspakiravanje i pregled, prijevoz unutar zgrade, pripremu i primjenu.

Rekonstitucija i razrjeĎivanje praška za koncentrat za otopinu za infuziju

Otopite karmustin (100 mg praška) s 3 ml priloţenog sterilnog, na hladnom čuvanog otapala etanola u primarnom pakiranju (smeĎa staklena bočica). Karmustin se mora u potpunosti otopiti u etanolu prije dodavanja sterilne vode za injekcije.

Potom na aseptički način dodajte 27 ml sterilne vode za injekcije u alkoholnu otopinu. 30 ml koncentrirane otopine treba temeljito promiješati. Svaki ml tako dobivene otopine sadrţi 3,3 mg karmustina u 10%-tnom etanolu i ima pH od 4,0 do 6,8. Rekonstitucijom prema uputama dobiva se bistra, bezbojna do ţućkasta osnovna otopina koja se dalje mora razrijediti s 500 ml 0,9 %-tne otopine natrijeva klorida za injekciju (9 mg/ml) ili 5%-tne otopine glukoze za injekciju (50 mg/ml) u staklenim ili polipropilenskim spremnicima. RazrijeĎenu otopinu (tj. otopinu spremnu za uporabu) treba miješati barem 10 sekundi prije primjene. Otopina za infuziju spremna za uporabu mora se dati intravenski i treba je primijeniti putem intravenskog dripa tijekom razdoblja od jednog do dva sata. Primjenu treba dovršiti unutar 4 sata od rekonstitucije/razrjeĎivanja lijeka na sobnoj temperaturi odnosno unutar 2 sata ako se otopina spremna za uporabu čuvala u hladnjaku (2 - 8 °C) 18 sati.

Prije primjene treba provjeriti je li u otopini za infuziju došlo do taloţenja. Ako je uočeno taloţenje, ono se moţe ponovno otopiti zagrijavanjem bočice na sobnu temperaturu uz lagano mućkanje. Karmustin ima nisko talište (oko 30,5-32,0°C). Izlaganje lijeka ovoj ili višoj temperaturi moţe dovesti do topljenja lijeka i pojave masnog filma na dnu bočice. To je znak raspadanja i bočice treba baciti.

Infuziju treba dati kroz polietilenski set za infuziju koji ne sadrţi PVC. Nadalje, otopinu spremnu za uporabu treba zaštiti od svjetlosti (npr. zamatanjem aluminijskom folijom spremnika otopine spremne za infuziju) i po mogućnosti čuvati na temperaturama ispod 20-22°C jer se karmustin raspada brţe pri višim temperaturama.

Injekcija lijeka Karmustin Teva trajanja kraćeg od jednog sata moţe uzrokovati intenzivnu bol i ţarenje na mjestu primjene injekcije (vidjeti dio 4.2).

Potrebno je pridrţavati se smjernica za sigurno rukovanje i zbrinjavanje antineoplastičnih lijekova.

Neiskorišteni lijek i sve materijale koji su bili u kontaktu s lijekom potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Karmustin Teva je lijek koji sadrži karmustin. Karmustin pripada skupini lijekova protiv raka zvanih nitrozoureje, a koje djeluju tako što usporavaju rasta stanica raka.

Karmustin Teva se koristi u odraslih i učinkovit je kod sljedećih zloćudnih novotvorina kao lijek koji se primjenjuje sam ili u kombinaciji s drugim antineoplastičnim lijekovima i/ili drugim terapijskim mjerama (radioterapija, kirurški zahvat):

 tumori na mozgu (glioblastom, gliomi moždanog debla, meduloblastom, astrocitom i ependimom), metastaze u mozgu

 multipli mijelom (u kombinaciji s glukokortikoidima poput prednizolona)  sekundarna terapija kod ne-Hodgkinova limfoma i Hodgkinove bolesti

 kao kondicioniranje prije autologne transplantacije hematopoetskih progenitornih stanica (engl. haematopoietic progenitor cell transplantation, HPCT) kod malignih hematoloških bolesti (Hodgkinova bolest / ne-Hodgkinov limfom)

 uznapredovali tumori gastrointestinalnog trakta nakon neuspjelog liječenja s drugim antitumorskim lijekovima

Nemojte primjenjivati Karmustin Teva:

- ako ste alergični na karmustin, druge nitrozoureje ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

- ako patite od supresije (potisnutog) stvaranja krvnih stanica u koštanoj srži i broj Vaših trombocita, bijelih krvnih stanica (leukocita) ili crvenih krvnih stanica (eritrocita) je stoga smanjen bilo kao rezultat kemoterapije ili zbog drugih uzroka.

- ako imate poremećaj bubrežne funkcije koji je višeg stupnja. - ako dojite.

- u djece i adolescenata.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego primite Karmustin Teva.

Glavna je nuspojava ovog lijeka odgoĎena supresija koštane srži što se može očitovati kao umor, krvarenje iz kože i sluznica kao i infekcije i vrućica zbog promjena u krvi. Stoga će Vam liječnik pratiti krvnu sliku barem 6 tjedana nakon primanja doze. Pri preporučenom doziranju, ciklusi lijeka Karmustin Teva ne bi se smjeli davati češće od svakih 6 tjedana. Doza se potvrĎuje krvnom slikom.

Prije liječenja napravit će se testovi funkcije Vaše jetre, pluća i bubrega će se ona redovito pratiti tijekom liječenja.

S obzirom na to da Karmustin Teva može uzrokovati oštećenje pluća, prije i tijekom liječenja će se obaviti rendgensko snimanje prsnog koša i ispitivanje funkcije pluća (pogledajte takoĎer dio „Moguće nuspojave“).

Liječenje visokim dozama lijeka Karmustin Teva (do 600 mg/m2) provodi se samo u kombinaciji s naknadnom transplantacijom matičnih stanica. Takva veća doza može povećati učestalost ili težinu plućnih, bubrežnih, jetrenih, srčanih i gastrointestinalnih toksičnosti, kao i infekcija i poremećaja u ravnoteži elektrolita (niska razina kalija, magnezija, fosfata u krvi).

Bol u trbuhu (neutropenijski enterokolitis) može se pojaviti kao štetan dogaĎaj povezan s terapijom nakon liječenja kemoterapijskim lijekovima.

Vaš liječnik razgovarat će s Vama o mogućnosti oštećenja pluća i alergijskih reakcija te njihovih simptoma. Ako se takvi simptomi pojave, morate se odmah obratiti svom liječniku (pogledajte dio 4).

Djeca i adolescenti

Karmustin Teva se ne smije koristiti u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina.

Drugi lijekovi i Karmustin Teva

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući one koji se dobivaju bez recepta:

- fenitoin, koji se koristi kod epilepsije

- deksametazon, koji se koristi kao protuupalni i imunosupresivni lijek - cimetidin, koji se koristi za probleme sa želucem poput loše probave - digoksin, koji se koristi ako imate poremećen srčani ritam

- melfalan, lijek protiv raka.

Karmustin Teva s alkoholom

Količina alkohola u ovom lijeku može promijeniti učinke drugih lijekova.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego primite ovaj lijek.

Trudnoća i plodnost

Karmustin Teva ne smije se koristiti tijekom trudnoće jer može naškoditi Vašem neroĎenom djetetu. Stoga se ovaj lijek inače ne smije primjenjivati u trudnica. Ako se koristi tijekom trudnoće, bolesnica mora biti svjesna potencijalnog rizika za neroĎeno dijete. Ženama reproduktivne dobi savjetuje se da koriste učinkovitu kontracepciju kako bi izbjegle trudnoću dok se liječe ovim lijekom i najmanje 6

mjeseci nakon liječenja.

Muški bolesnici trebaju upotrebljavati odgovarajuće mjere kontracepcije dok traje liječenje lijekom Karmustin Teva i najmanje 6 mjeseci nakon liječenja da bi spriječili da njihove partnerice zatrudne.

Dojenje

Ne smijete dojiti dok uzimate ovaj lijek te do 7 dana nakon liječenja. Ne može se isključiti rizik za novoroĎenče/dojenče.

Upravljanje vozilima i strojevima

Karmustin Teva ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Prije upravljanja vozilima ili rada sa strojevima morate konzultirati svog liječnika jer količina alkohola u ovom lijeku može djelovati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili strojevima.

Karmustin Teva sadrži etanol (alkohol)

Ovaj lijek sadrži 2,37 g alkohola (etanola) u jednoj bočici, što odgovara 25,6 g po maksimalnoj dozi (1080 mg). Količina alkohola u maksimalnoj dozi (600 mg/m2 u bolesnika tjelesne težine 70 kg) ovog lijeka odgovara količini koja se nalazi u 648 ml piva ili 259 ml vina.

Količina alkohola u ovom lijeku može utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima. To je stoga što može utjecati na Vašu prosudbu i brzinu reakcije.

Ako imate epilepsiju ili tegobe s jetrom, razgovarajte s liječnikom ili ljekarnikom prije nego uzmete ovaj lijek.

Količina alkohola u ovom lijeku može izmijeniti učinke drugih lijekova. Razgovarajte s liječnikom ili ljekarnikom ako uzimate neke druge lijekove.

Ako ste trudni, razgovarajte s liječnikom ili ljekarnikom prije nego uzmete ovaj lijek.

Ako imate ovisnost o alkoholu, razgovarajte s liječnikom ili ljekarnikom prije nego uzmete ovaj lijek.

Karmustin Teva uvijek će Vam primjenjivati zdravstveni radnik iskusan u primjeni lijekova protiv raka.

Odrasli

Doziranje se temelji na Vašem zdravstvenom stanju, veličini tijela i reakciji na terapiju. Obično se daje svakih 6 tjedana. Preporučena doza lijeka Karmustin Teva kada se primjenjuje sam kod prethodno neliječenih bolesnika je 150 do 200 mg/m2 intravenski svakih 6 tjedana. Može se dati kao jedna doza ili podijeljena doza u dnevnim infuzijama poput 75 do 100 mg/m2 na dva uzastopna dana. Doziranje će takoĎer ovisiti o tome daje li se Karmustin Teva s drugim lijekovima protiv raka.

Doze će se prilagoditi prema Vašoj reakciji na liječenje.

Preporučena doza lijeka Karmustin Teva koja se daje u kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima prije transplantacije hematopoetskih progenitornih stanica iznosi 300 – 600 mg/m2 intravenski.

Vaša krvna slika često će se pratiti kako bi se izbjegla toksičnost za Vašu koštanu srž te po potrebi

prilagodila doza.

Put primjene

Za intravensku primjenu.

Nakon otapanja sa sterilnim bezvodnim etanolom (bočica s 3 ml) i vodom za injekcije (27 ml) te daljnjim razrjeĎivanjem s 500 ml 0,9 %-tne otopine natrijeva klorida za injekciju (9 mg/ml) ili 5%-tne otopine glukoze za injekciju (50 mg/ml), Karmustin Teva se daje putem dripa u venu (intravenski) tijekom razdoblja od jednog do dva sata, zaštićen od svjetlosti. Trajanje infuzije ne smije biti kraće od jednog sata kako bi se izbjeglo žarenje i bol na mjestu primjene injekcije. Tijekom infuzije treba nadzirati mjesto primjene lijeka.

Trajanje liječenja odreĎuje liječnik i može se razlikovati od bolesnika do bolesnika.

Ako primijenite više lijeka Karmustin Teva nego što ste trebali

S obzirom na to da će Vam liječnik ili sestra davati ovaj lijek, nije vjerojatno da ćete primiti pogrešnu dozu. Obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri ako imate bojazni oko količine lijeka koju primate.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Odmah razgovarajte sa svojim liječnikom ili medicinskom sestrom ako primijetite bilo što od sljedećeg:

Bilo koje iznenadno piskanje, otežano disanje, oticanje očnih kapaka, lica ili usana, osip ili svrbež (posebice onaj koji zahvaća cijelo tijelo) te osjećaj da ćete se onesvijestiti. To mogu biti znakovi teške alergijske reakcije.

Karmustin Teva može uzrokovati sljedeće nuspojave:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

 OdgoĎena mijelosupresija (pad broja krvnih stanica u koštanoj srži) koja može povećati mogućnost infekcija ako se broj bijelih krvnih stanica smanji

 Sniženje broja krvnih pločica, što može povećati rizik od krvarenja ili sklonost stvaranju modrica

 Ataksija (manjak voljne koordinacije pokreta mišića)  Omaglica

 Glavobolja

 Problemi s očima, prolazno crvenilo očiju, zamućeni vid zbog krvarenja u mrežnicu  Hipotenzija (pad krvnog tlaka)

 Flebitis (upala vena) povezana s boli, oticanjem, crvenilom, osjetljivošću

 Respiratorni poremećaji (poremećaji povezani s plućima) s poteškoćama pri disanju

Ovaj lijek može uzrokovati teško (potencijalno smrtonosno) oštećenje pluća. Oštećenje pluća može se dogoditi godinama nakon liječenja. Odmah recite svom liječniku ako iskusite bilo koji od sljedećih simptoma: nedostatak zraka, ustrajni kašalj, bol u prsima, ustrajna slabost/umor.

 Teška mučnina i povraćanje

 Kada se koristi na koži, javlja se upala kože (dermatitis)

 Slučajni doticaj s kožom može uzrokovati prolaznu hiperpigmentaciju (tamnjenje područja kože ili noktiju).

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)

 Akutne leukemije i displazije koštane srži (abnormalan razvoj koštane srži). Simptomi mogu uključivati krvarenje iz desni, bol u kostima, vrućicu, česte infekcije, česta ili teška krvarenja iz

nosa, kvržice uzrokovane otečenim limfnim čvorovima u vratu i oko vrata, u pazusima, trbuhu ili preponama, blijedu kožu, otežano disanje, slabost, umor ili opće smanjenje energije

 Anemija (pad u broju crvenih krvnih stanica)

 Encefalopatija (poremećaj mozga). Simptomi mogu uključivati slabost mišićima jednog područja, manjkavo odlučivanje ili koncentraciju, nenamjerno trzanje, drhtavicu, poteškoće u govorenju ili gutanju, napadaje

 Anoreksija  Zatvor

 Proljev

 Upala usta i usana

 Reverzibilna jetrena toksičnost kod terapije visokom dozom. To može rezultirati povišenim jetrenim enzimima i bilirubinom (vidljivo na krvnoj slici)

 Alopecija (gubitak kose)  Navala crvenila u koži

 Reakcije na mjestu infuzije.

Rijetko (mogu se pojaviti u manje od 1 na 1000 osoba)

 Venookluzivna bolest (progresivno začepljenje vena) kod terapije visokom dozom, pri čemu su začepljene vrlo male (mikroskopske) vene u jetri. Simptomi mogu uključiti sljedeće: Nakupljanje tekućine u trbuhu, povećanje slezene, teško krvarenje jednjaka, žutilo kože i bjeloočnica

 Problemi s disanjem uzrokovani intersticijskom fibrozom (kod nižih doza)  Problemi s bubrezima

 Ginekomastija (rast dojki kod muškaraca).

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

 Bilo koji znak infekcije (oportunističke infekcije, uključujući i smrtni ishod)  Bol u mišićima

 Bol u prsima

 Ubrzani otkucaji srca (tahikardija)

 Napadaji, uključujući status epilepticus

 Oštećenje tkiva zbog curenja lijeka u području davanja lijeka  Neplodnost

 Dokazano je da karmustin negativno utječe na razvoj neroĎenih beba

 Poremećaji elektrolita (i poremećaji u ravnoteži elektrolita (niska razina kalija, magnezija, fosfata)).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Ovaj lijek će čuvati Vaš liječnik ili zdravstveni radnik.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici i kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Neotvorena bočica s lijekom u obliku suhog praška:

Čuvati i prevoziti na hladnom (2°C - 8°C).

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Nakon rekonstitucije i razrjeĎivanja

Otopinu treba primijeniti unutar 4 sata nakon rekonstitucije i razrjeĎivanja lijeka na sobnoj temperaturi ili unutar 2 sata ako je otopina spremna za uporabu bila čuvana u hladnjaku (2 - 8 °C) 18 sati. Otopinu treba zaštititi od svjetlosti do kraja primjene.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svojeg ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Karmustin Teva sadrži

Djelatna tvar je: karmustin.

Jedna bočica praška za koncentrat za otopinu za infuziju sadrži 100 mg karmustina. Nakon rekonstitucije s 3 ml bezvodnog etanola i 27 ml vode za injekcije, jedan ml otopine sadrži 3,3 mg karmustina.

Pomoćne tvari:

Prašak: Nema pomoćnih tvari Otapalo: Bezvodni etanol

Kako Karmustin Teva izgleda i sadržaj pakiranja

Karmustin Teva je prašak i otapalo za koncentrat za otopinu za infuziju.

Prašak: Žućkasti prašak za rekonstituciju u smeĎoj staklenoj bočici od 30 ml (staklo tip I) zatvorenoj sivim čepom tipa I od bromobutilne gume i aluminijskom „flip off“ kapicom s polipropilenskim poklopcem u boji.

Otapalo: Prozirna staklena bočica od 4 ml (staklo tip I) zatvorena sivim čepom tipa I od butilne gume i aluminijskom kapicom s polipropilenskim poklopcem u boji.

Jedno pakiranje sadrži jednu bočicu sa 100 mg praška (karmustin) i jednu bočicu s 3 ml sterilnog otapala (bezvodni etanol).

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Teva B.V.

Swensweg 5, Haarlem 2031 GA

Nizozemska

ProizvoĎač

S.C. SINDAN-PHARMA S.R.L.

11, Ion Mihalache Ave., the 1st district Bukurešt, 011171

Rumunjska

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku

PLIVA HRVATSKA d.o.o. Prilaz baruna Filipovića 25

10 000 Zagreb Tel: 01 37 20 000

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora (EGP) pod sljedećim nazivima:

Bugarska: Karmustin Teva 100 mg prah i raztvoritel za koncentrat za infuzionen raztvor MaĎarska: Carmustine Teva 100 mg por és oldószer oldatos infúzióhoz való koncentrátumhoz Nizozemska: Carmustine Teva 100 mg, poeder en oplosmiddel voor concentraat voor oplossing voor infusie

Portugal: Carmustina Teva

Slovenija: Karmustin Teva 100 mg prašek in vehikel za koncentrat za raztopino za infundiranje Španjolska: Carmustina Teva 100 mg polvo y disolvente para concentrado para solución para perfusión EFG

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u veljači 2022.

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Ove informacije sadrže kratki opis pripreme i/ili rukovanja, inkompatibilnosti, doziranja i predoziranja lijeka, mjera praćenja te laboratorijskih pretraga koje se temelje na postojećem sažetku opisa svojstava lijeka.

Karmustin Teva prašak za koncentrat za otopinu za infuziju ne sadrži konzervans i ne služi kao višedozna bočica. Rekonstituciju i daljnja razrjeĎenja treba provesti u aseptičkim uvjetima.

Slijedeći preporučene uvjete čuvanja moguće je izbjeći bilo kakvu razgradnju lijeka u neotvorenoj bočici sve do datuma isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju.

Suho zamrznuti lijek ne sadrži nikakve konzervanse te je prikladan samo za jednokratnu primjenu. Liofilizat može izgledati kao fini prašak, meĎutim rukovanje njime može uzrokovati da izgleda teži i grudičastiji od praškastog liofilizata zbog mehaničke nestabilnosti suho zamrznutog kolačića. Prisutnost masnog filma može biti naznaka otapanja lijeka. Takvi lijekovi nisu prihvatljivi za uporabu zbog rizika od odstupanja temperature na više od 30°C. Ovaj lijek se više ne smije koristiti. Ako niste sigurni je li lijek čuvan na odgovarajuće niskoj temperaturi, pregledajte odmah svaku bočicu u kutiji. Da biste to provjerili, držite bočice prema izvoru jasne svjetlosti.

Rekonstitucija i razrjeĎivanje praška za koncentrat za otopinu za infuziju

Otopite 100 mg praška karmustina za koncentrat za otopinu za infuziju s 3 ml priloženog sterilnog, na hladnom čuvanog otapala etanola u primarnom pakiranju (smeĎa staklena bočica). Karmustin se mora u potpunosti otopiti u etanolu prije dodavanja sterilne vode za injekcije.

Potom na aseptički način dodajte 27 ml sterilne vode za injekcije u alkoholnu otopinu. Dobivenih 30 ml koncentrirane otopine treba temeljito promiješati. Rekonstitucija provedena prema ovoj uputi rezultira bistrom, bezbojnom do žućkastom koncentriranom otopinom, bez vidljivih čestica, koju treba odmah razrijediti dodavanjem 500 ml 0,9 %-tne otopine natrijeva klorida za injekciju (9 mg/ml) ili 5 %-tne otopine glukoze za injekciju (50 mg/ml) u staklenim ili polipropilenskim spremnicima. RazrijeĎenu otopinu (tj. otopinu spremnu za uporabu) treba miješati barem 10 sekundi prije primjene.

Prije primjene treba provjeriti je li u otopini za infuziju došlo do taloženja. Ako je uočeno taloženje,

ono se može ponovno otopiti zagrijavanjem bočice na sobnu temperaturu uz lagano mućkanje. A L M E D

Karmustin ima nisko talište (oko 30,5-32,0°C). Izlaganje lijeka ovoj ili višoj temperaturi može dovesti do topljenja lijeka i pojave masnog filma na dnu bočice. To je znak raspadanja i bočice treba baciti.

pH i osmolarnost otopina spremnih za infuziju: pH: 4,0 do 6,8

Osmolarnost otopina spremnih za infuziju (razrijeĎeno u 50 mg/ml (5%) otopine glukoze za injekciju ili u 9 mg/ml (0,9%) otopine natrijeva klorida za injekciju) je u rasponu 360-390 mOsm/l.

Način primjene

Otopina spremna za infuziju mora se dati intravenski i treba je primijeniti putem intravenskog dripa tijekom razdoblja od jednog do dva sata.

Primjenu treba dovršiti unutar 4 sata od rekonstitucije/razrjeĎenja lijeka na sobnoj temperaturi ili unutar 2 sata ako je otopina spremna za uporabu bila čuvana u hladnjaku (2 - 8 °C) 18 sati.

Infuziju treba dati kroz polietilenski set za infuziju koji ne sadrži PVC. Nadalje, otopine spremne za uporabu treba zaštiti od svjetlosti (npr. zamatanjem aluminijskom folijom spremnika otopine spremne za infuziju) i po mogućnosti čuvati na temperaturama ispod 20-22°C jer se karmustin raspada brže pri višim temperaturama.

Infuzija lijeka Karmustin Teva tijekom kraćih razdoblja može uzrokovati intenzivnu bol i žarenje na mjestu injekcije. Mjesto davanja injekcije treba nadzirati tijekom primjene.

Potrebno je pridržavati se smjernica za sigurno rukovanje i zbrinjavanje antineoplastičnih lijekova.

Doziranje i laboratorijske pretrage Početne doze

Preporučena doza lijeka Karmustin Teva kao monoterapije kod prethodno neliječenih bolesnika je 150 do 200 mg/m2 intravenski svakih 6 tjedana. Može se dati kao jedna doza ili podijeljena doza u dnevnim infuzijama poput 75 do 100 mg/m2 na dva uzastopna dana.

Kad se Karmustin Teva koristi u kombinaciji s drugim mijelosupresivnim lijekovima ili u bolesnika sa smanjenom rezervom koštane srži, doze treba prilagoditi u skladu s hematološkim profilom bolesnika kako je prikazano u nastavku.

Praćenje i naknadne doze

Ponovljeni ciklus lijeka Karmustin Teva ne treba davati sve dok se cirkulirajuće krvne komponente ne povrate na prihvatljive razine (trombociti iznad 100 000/mm3, leukociti iznad 4000/mm3), a to se obično dogaĎa unutar 6 tjedana. Krvnu sliku treba često nadzirati, a ponovljene cikluse lijeka ne treba davati prije 6 tjedana zbog odgoĎene hematološke toksičnosti.

Doze nakon početne treba prilagoditi u skladu s hematološkom reakcijom bolesnika na prethodnu dozu u monoterapiji kao i u kombiniranoj terapiji s drugim mijelosupresivnim lijekovima. Sljedeći raspored predlaže se kao vodič kod prilagodbe doziranja:

U slučajevima gdje najniža vrijednost nakon početne doze nije u istom redu kao za leukocite i trombocite (npr. leukociti > 4000 te trombociti < 25 000) potrebno je koristiti onaj postotak prethodne doze koji je niži (npr. trombociti < 25 000 potrebno je dati najviše 50 % prethodne doze).

Nema ograničenja za trajanje razdoblja primjene terapije karmustinom. U slučaju da tumor ostane neizlječiv te kod pojave ozbiljnih ili nepodnošljivih nuspojava, potrebno je prekinuti terapiju karmustinom.

Kondicioniranje prije HPCT-a

Karmustin se daje u kombinaciji s drugim kemoterapijskim lijekovima u bolesnika s malignim hematološkim bolestima prije HPCT-a u dozi od 300 – 600 mg/m2 intravenski.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Karmustin je kontraindiciran u djece i adolescenata u dobi od <18 godina.

Starije osobe

Općenito odabir doze za starije bolesnike treba biti oprezan, a obično se počinje s najnižom vrijednošću raspona doziranja s obzirom na veću učestalost smanjene jetrene, bubrežne ili srčane funkcije te je potrebno uzeti u obzir istodobnu bolest ili terapiju drugim lijekovima. S obzirom na veću vjerojatnost toga da će stariji bolesnici imati smanjenu bubrežnu funkciju, potreban je oprez kod odabira doza. Brzinu glomerularne filtracije treba nadzirati te dozu shodno tome smanjivati.

Oštećenje funkcije bubrega

Za bolesnike s oštećenjem funkcije bubrega dozu lijeka Karmustin Teva treba smanjiti ako je smanjena brzina glomerularne filtracije.

Kompatibilnost/inkompatibilnost sa spremnicima

Intravenska otopina nije stabilna u spremnicima od polivinilkorida. Otopinu karmustina treba primjenjivati samo iz staklenih ili polipropilenskih spremnika. Sva plastika koja dolazi u doticaj s otopinom karmustina za infuziju (npr. set za infuziju itd.) mora biti polietilenska plastika bez PVC-a.