Karbicombi 8 mg/12,5 mg tablete

Liječenje esencijalne hipertenzije kod odraslih bolesnika čiji krvni tlak nije optimalno kontroliran monoterapijom kandesartancileksetilom ili hidroklorotiazidom.

60492649817100

Doziranje

Preporučena doza lijeka Karbicombi je jedna tableta, jednom dnevno.

Preporučuje se titracija doze pojedinih komponenti (kandesartancileksetila i hidroklorotiazida). Kad je to klinički opravdano, može se razmotriti izravni prijelaz s monoterapije na Karbicombi. Prilikom prijelaza s monoterapije hidroklorotiazidom preporučuje se titracija doze kandesartancileksetila. Karbicombi se može primijeniti kod bolesnika čiji krvni tlak nije optimalno kontroliran monoterapijom kandesartancileksetila ili hidroklorotiazida ili nižim dozama lijeka Karbicombi.

Većina antihipertenzivnog učinka obično se postiže unutar 4 tjedna od uvoĎenja terapije.

Posebne populacije

Stariji bolesnici

Kod starijih bolesnika nije potrebna prilagodba početne doze.

Bolesnici sa smanjenim intravaskularnim volumenom

Bolesnicima izloženima riziku od hipotenzije, kao što su, primjerice, bolesnici s mogućim smanjenjem intravaskulamog volumena, preporučuje se titriranje doze kandesartancileksetila (može se razmotriti početna doza od 4 mg).

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (klirensom kreatinina

30-80 ml/min/1,73 m2 tjelesne površine (BSA)), preporučuje se titracija doze kandesartancileksetila (kod ovih bolesnika preporučena početna doza kandesartancileksetila je 4 mg).

Karbicombi je kontraindiciran kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirensom kreatinina <30 ml/min/1,73 m2 tjelesne površine) (vidjeti dio 4.3.).

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Kod bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre preporučuje se titriranje doze kandesartancileksetila (preporučena početna doza kandesartancileksetila kod ovih bolesnika je 4 mg). Karbicombi je kontraindiciran kod bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre i/ili kolestazom (vidjeti dio 4.3.).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Karbicombi tableta u djece starosti od roĎenja do 18 godina nisu još ustanovljene. Nisu dostupni nikakvi podaci.

Način primjene Kroz usta.

Karbicombi se može uzimati neovisno o obroku. Hrana ne utječe na bioraspoloživost kandesartana.

Ne postoji klinički značajna interakcija izmeĎu hidroklorotiazida i hrane.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. ili na djelatne tvari koje su derivati sulfonamida. Hidroklorotiazid je djelatna tvar koja je derivat sulfonamida.

Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4. i 4.6.).

Teško oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min/1,73 m2 tjelesne površine).

Teško oštećenje funkcije jetre i/ili kolestaza. Refraktorna hipokalijemija ili hiperkalcemija.

2

Giht.

Istodobna primjena lijeka Karbicombi s lijekovima koji sadrže aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolešću ili oštećenjem bubrega (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.).

Oštećena funkcija bubrega/presađeni bubreg

Kao i kod drugih lijekova koji inhibiraju renin-angiotenzin-aldosteronski sustav, kod podložnih bolesnika liječenih lijekom Karbicombi mogu se očekivati promjene bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.3.).

Nema iskustva s primjenom Karbicombi tableta u bolesnika s nedavno presaĎenim bubregom.

Stenoza bubrežne arterije

Lijekovi koji djeluju na sustav renin-angiotenzin-aldosteron, uključujući antagoniste receptora angiotenzina II (AIIRAs), mogu povisiti ureju u krvi i serumski kreatinin kod bolesnika s obostranom stenozom bubrežne arterije ili stenozom arterije solitarnog bubrega.

Smanjeni intravaskularni volumen

Kod bolesnika sa smanjenim intravaskularnim volumenom i/ili manjkom natrija može doći do simptomatske hipotenzije, kao što je opisano za druge lijekove koji djeluju na sustav renin-angiotenzin-aldosteron. Uzimanje Karbicombi tableta ne preporučuje se dok se ovo stanje ne popravi.

Anestezija i kirurški zahvati

Do hipotenzije može doći tijekom anestezije, odnosno kirurškoga zahvata u bolesnika koji se liječe s AIIRA i to zbog blokade sustava renin-angiotenzin. Vrlo rijetko, hipotenzija može biti toliko ozbiljna da zahtijeva primjenu intravenskih tekućina i/ili vazopresora.

Oštećena funkcija jetre

Tiazide treba davati s oprezom u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre ili progresivnom bolesti jetre, jer i male promjene u ravnoteži tekućine i elektrolita mogu izazvati hepatičku komu. Nema kliničkog iskustva s davanjem Karbicombi tableta bolesnicima s oštećenom funkcijom jetre.

Stenoza aortalnog i mitralnog zaliska (opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija) Kao i s drugim vazodilatatorima, poseban oprez potreban je kod bolesnika koji pate od

hemodinamski značajne stenoze aortalnog ili mitralnog zaliska ili opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije.

Primarni hiperaldosteronizam

Bolesnici s primarnim hiperaldosteronizmom u pravilu ne reagiraju na liječenje antihipertenzivima koji djeluju putem inhibicije sustava renin-angiotenzin-aldosteron. Stoga se kod takvih bolesnika ne preporučuje primjena Karbicombi tableta.

Poremećaj ravnoteže elektrolita

Elektrolite u serumu treba povremeno odreĎivati u primjerenim vremenskim intervalima. Tiazidi, uključujući i hidroklorotiazid, mogu izazvati poremećaj ravnoteže tekućine ili elektrolita (hiperkalcijemija, hipokalijemija, hiponatrijemija, hipomagnezijemija i hipokloremijska alkaloza).

Tiazidni diuretici mogu smanjiti izlučivanje kalcija u mokraću i tako izazvati povremeno i blago povećanje koncentracije kalcija u serumu. Izrazita hiperkalcijemija može biti znak prikrivenog hiperparatireoidizma. Tiazide treba prestati uzimati prije provoĎenja pretraga paratiroidne funkcije.

6049264469856Hidroklorotiazid ovisno o dozi povećava izlučivanje kalija u mokraću što može rezultirati hipokalijemijom. Čini se da je ovaj učinak hidroklorotiazida manje očit kada se uzima u kombinaciji s kandesartancileksetilom. Rizik od razvoja hipokalijemije može biti povećan kod bolesnika s

cirozom jetre, kod bolesnika koji imaju jaku diurezu, kod bolesnika s neodgovarajućim oralnim unosom elektrolita te kod bolesnika koji se istodobno liječe kortikosteroidima ili adrenokortikotropnim hormonom (ACTH).

Liječenje kandesartancileksetilom može dovesti do hiperkalijemije, osobito u slučaju zatajenja srca i/ili oštećenja funkcije bubrega. Istodobna primjena Karbicombi tableta i ACE inhibitora, aliskirena, diuretika koji štede kalij, dodataka kalija, nadomjestaka soli ili drugih lijekova koji mogu izazvati porast kalija u serumu (npr. heparin natrija, kotrimoksazola takoĎer poznatog kao trimetoprim/sulfametoksazol), može dovesti do porasta serumskoga kalija. Kontrola razine kalija mora se poduzeti prema potrebi.

Pokazalo se da tiazidi povećavaju izlučivanje magnezija u mokraći, što može dovesti do hipomagnezijemije.

Učinci na metabolički i endokrini sustav

Liječenje tiazidnim diureticima može utjecati na toleranciju glukoze. Može biti potrebna prilagodba doze antidijabetičkih lijekova, uključujući i inzulin. Latentna šećerna bolest može tijekom liječenja tiazidima postati manifestna. S liječenjem tiazidnim diureticima povezuje se i povećanje razine kolesterola i triglicerida. Pri dozi koju sadržava Karbicombi zabilježeni su samo minimalni učinci. Tiazidni diuretici povećavaju razinu mokraćne kiseline u serumu te kod osjetljivih bolesnika mogu izazvati giht.

Fotosenzitivnost

Tijekom upotrebe tiazidnih diuretika zabilježeni su slučajevi fotosenzitivnosti (vidjeti dio 4.8.). Ako doĎe do reakcije fotosenzitivnosti, preporučuje se prekid terapije. Ako je neophodno ponovno uvoĎenje terapije, preporučuje se zaštititi područja tijela izložena suncu ili umjetnom UVA zračenju.

Opće napomene

Kod bolesnika čiji vaskularni tonus i bubrežna funkcija pretežito ovise o aktivnosti sustava renin-angiotenzin-aldosteron (npr. bolesnici s teškim kongestivnim zatajenjem srca ili postojećom bolešću bubrega, uključujući stenozu bubrežne arterije), liječenje drugim lijekovima koji djeluju na taj sustav uključujući i AIIRA, povezano je s akutnom hipotenzijom, azotemijom, oligurijom ili, rijetko, s akutnim bubrežnim zatajenjem. Kao i kod svih antihipertenziva, prekomjerno sniženje krvnoga tlaka kod bolesnika s ishemijskom bolesti srca ili aterosklerotskom cerebrovaskularnom bolešću može dovesti do infarkta miokarda ili moždanoga udara.

Do reakcije preosjetljivosti na hidroklorotiazid može doći kod bolesnika s ili bez alergije ili bronhijalne astme u anamnezi, ali je ona vjerojatnija kod bolesnika koji takvu anamnezu imaju. Prilikom liječenja tiazidnim diureticima zabilježena je egzacerbacija ili aktiviranje sustavnog lupusa eritematozusa.

Antihipertenzivni učinak Karbicombi tableta mogu pojačati drugi antihipertenzivi.

Trudnoća

Tijekom trudnoće ne treba započinjati liječenje s AIIRA. Ako se nastavak liječenja AIIRA ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću treba prebaciti na zamjensku terapiju nekim od antihipertenziva čiji sigurnosni profil omogućava primjenu u trudnoći. Kada se dijagnosticira trudnoća, liječenje s AIIRA treba odmah prekinuti te, ako je prikladno, započeti liječenje drugim lijekom (vidjeti dijelove 4.3. i 4.6.).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da istodobna primjena ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene bubrežne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5. i 5.1.).

Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nužnom, smije se samo provoditi pod nadzorom specijalista i uz pažljivo praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka.

6049264148615ACE inhibitori i blokatori angiotentin II receptora ne smiju se primjenjivati istodobno u bolesnika s

dijabetičkom nefropatijom.

Nemelanomski rak kože

Povećani rizik od nemelanomskog raka kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) [karcinom bazalnih stanica (engl. basal cell carcinoma, BCC) i karcinom skvamoznih stanica (engl. squamous cell carcinoma, SCC)] kod povećane kumulativne izloženosti hidroklorotiazidu (HCTZ) zabilježen je u dvjema epidemiološkim studijama na temelju danskog Nacionalnog registra za rak. Fotosenzibilizirajući učinci hidroklorotiazida mogli bi predstavljati mogući mehanizam za NMSC.

Bolesnike koji uzimaju hidroklorotiazid potrebno je informirati o riziku od NMSC-a i savjetovati da redovito provjeravaju svoju kožu kako bi se uočila pojava svake nove lezije te da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži. Bolesnicima je potrebno savjetovati moguće preventivne mjere kao što je ograničena izloženost sunčevoj svjetlosti i UV zrakama i, u slučaju izloženosti, odgovarajuća zaštita, radi minimiziranja rizika od raka kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati, potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobivenog biopsijom. TakoĎer, kod bolesnika koji su prethodno imali NMSC može biti potrebno razmotriti opravdanost primjene hidroklorotiazida (vidjeti takoĎer dio 4.8.).

Akutna respiratorna toksičnost

Nakon uzimanja hidroklorotiazida zabilježeni su vrlo rijetki teški slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni respiratorni distres sindrom (ARDS). Plućni edem obično se razvija u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon unosa hidroklorotiazida. Na početku simptomi uključuju dispneju, vrućicu, pogoršanje plućne funkcije i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, potrebno je prekinuti primjenu lijeka Karbicombi i primijeniti odgovarajuće liječenje. Hidroklorotiazid se ne smije davati bolesnicima koji su prethodno imali ARDS nakon unosa hidroklorotiazida.

Efuzija žilnice, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog kuta

Lijekovi koji sadrže sulfonamid ili derivate sulfonamida mogu izazvati idiosinkratsku reakciju koja može dovesti do efuzije žilnice uz ispad vidnog polja, prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog kuta. Simptomi uključuju akutnu pojavu smanjene oštrine vida ili očne boli i tipično se javljaju u roku nekoliko sati do tjedana od početka uzimanja lijeka. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog kuta može dovesti do trajnog gubitka vida. Prvo je potrebno prekinuti liječenje što je brže moguće. Ako se ne postigne kontrola intraolukarnog tlaka, potrebno je razmotriti potrebu za hitnim medicinskim ili kirurškim zahvatima. Čimbenici rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog kuta mogu uključivati anamnezu alergije na sulfonamide ili penicilin.

Laktoza

Karbicombi sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

U kliničkim farmakokinetičkim studijama ispitivane su tvari koje uključuju varfarin, digoksin, oralne kontraceptive (tj. etinilestradiol/levonogestrel), glibenklamid i nifedipin. U ovim studijama nisu pronaĎene farmakokinetičke interakcije s kliničkim značajem.

Može se očekivati da će djelovanje hidroklorotiazida na snižavanje razine kalija pojačati drugi lijekovi koji izazivaju gubitak kalija i hipokalijemiju (npr. drugi kaliuretički diuretici, laksativi, amfotericin, karbenoksolon, penicilin G natrij, derivati salicilne kiseline, steroidi, ACTH).

Istodobna primjena lijeka Karbicombi i diuretika koji štede kalij, preparata kalija, nadomjestaka soli ili drugih lijekova koji mogu dovesti do povećanja serumske vrijednosti kalija (npr. heparin natrij, kotrimoksazol takoĎer poznatog kao trimetoprim/sulfametoksazol) može dovesti do povećanja serumskog kalija. Kontrola razine kalija mora se poduzeti prema potrebi (vidjeti dio 4.4.).

6049264149445Hipokalijemija i hipomagnezijemija uzrokovane diureticima predispozicija su za moguće

kardiotoksične učinke glikozida digitalisa i antiaritmika. Preporučuje se periodički nadzor razine kalija u serumu kada se Karbicombi daje isotodobno s takvim lijekovima te sa sljedećim lijekovima koji mogu izazvati torsades de pointes:

- Antiaritmici skupine Ia (npr. kinidin, hidrokinidin, disopiramid).

- Antiaritmici skupine III (npr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid).

- Neki antipsihotici (npr. tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cijamemazin, sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperiodol).

- Drugi (npr. bepridil, cisaprid, difemanil, eritromicin i.v., halofantrin, ketanserin, mizolastin, pentamidin, sparfloksacin, terfenadin, vinkamin i.v.).

Reverzibilno povećanje serumske koncentracije litija i toksičnost zabilježeni su tijekom istodobne primjene litija i inhibitora angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE) ili hidroklorotiazida. Sličan učinak takoĎer je zabilježen i s primjenom AIIRA. Upotreba kandesartana i hidroklorotiazida s litijem se ne preporučuje. Ako se ova kombinacija dokaže nužnom, preporučuje se pomni nadzor razine serumskoga litija.

Kada se AIIRA primjenjuju istodobno s nesteroidnim antiinflamatornim lijekovima (NSAIL) (tj. selektivnim COX-2 inhibitorima, acetilsalicilnom kiselinom (> 3 g/dan) i neselektivnim NSAIL), može doći do slabljenja antihipertenzivnog učinka.

Kao i s ACE inhibitorima, istodobna primjena AIIRA i NSAIL može dovesti do povećanog rizika pojave pogoršanja funkcije bubrega, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega te povećanja serumskog kalija, osobito kod bolesnika s već prisutnom slabom bubrežnom funkcijom. Tu kombinaciju bi trebalo oprezno primjenjivati, osobito u starijih osoba. Bolesnici bi trebali biti adekvatno hidrirani te bi se trebala pratiti bubrežna funkcija nakon početka istovremene terapije te kasnije periodički.

Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih dogaĎaja kao što su hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3., 4.4. i 5.1.).

NSAIL slabe diuretski, natriuretski i antihipertenzivni učinak hidroklorotiazida. Apsorpciju hidroklorotiazida umanjuju kolestipol ili kolestiramin.

Hidroklorotiazid može pojačati učinak nedepolarizirajućih relaksansa skeletnih mišića (npr. tubokurarina).

Tiazidni diuretici mogu povećati serumske vrijednosti kalcija zbog smanjenog izlučivanja. Ako se bolesniku moraju propisati nadomjesci kalcija ili vitamin D, potrebno je nadzirati serumsku vrijednost kalcija te sukladno tome prilagoditi doziranje.

Tiazidi mogu pojačati hiperglikemijski učinak beta blokatora i diazoksida.

Antikolinergici (npr. atropin, biperiden) mogu povećati bioraspoloživost diuretika tiazidskog tipa smanjenjem gastrointestinalnog motiliteta i brzine pražnjenja želuca.

Tiazid može povećati rizik od štetnih nuspojava koje izaziva amantadin.

Tiazidi mogu smanjiti izlučivanje citotoksičnih lijekova putem bubrega (npr. ciklofosfamida, metotreksata) te pojačati njihov mijelosupresivni učinak.

Ortostatsku hipotenziju može pogoršati istodobno uzimanje alkohola, barbiturata ili anestetika.

6049264149132Liječenje tiazidnim diuretikom može utjecati na toleranciju glukoze. Stoga se može ukazati potreba

za prilagodbom doze antidijabetika, uključujući i inzulin. Metformin treba oprezno koristiti zbog rizika od laktične acidoze izazvane mogućim zatajenjem bubrega povezanim s hidroklorotiazidom.

Hidroklorotiazid može izazvati arterijski odgovor na presorne amine (npr. adrenalin) smanjivanjem njihovog učinka, ali ne u onoj mjeri da bi se taj učinak posve isključio.

Hidroklorotiazid može povećati rizik od akutnoga zatajenja bubrega, posebno pri visokim dozama jodnog kontrastnog sredstva.

Istodobna terapija ciklosporinom može povećati rizik pojave hiperuricemije i komplikacija tipa gihta.

Istodobna terapija baklofenom, amifostinom, tricikličkim antidepresivima ili neurolepticima može dovesti do pojačanog antihipertenzivnog učinka te može izazvati hipotenziju.

Trudnoća

Antagonisti receptora angiotenzina II (AIIRAs)

8290565022Primjena AIIRA se ne preporučuje tijekom prvog tromjesečja trudnoće (vidjeti dio 4.4.). Primjena AIIRA kontraindicirana je tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Epidemiološki dokazi o riziku teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima tijekom prvog tromjesečja trudnoće ne dopuštaju konačan zaključak; meĎutim ne može se isključiti malo povećanje rizika. Iako nema kontroliranih epidemioloških podataka o riziku nakon izlaganja AIIRA, mogao bi postojati sličan rizik i za ovu skupinu lijekova. Ukoliko se nastavak liječenja AIIRA ne smatra neophodnim, bolesnice koje planiraju trudnoću treba prebaciti na zamjensku terapiju nekim od antihipertenziva čiji sigurnosni profil omogućava primjenu u trudnoći. Kad se dijagnosticira trudnoća, liječenje s AIIRA treba odmah prekinuti i, ukoliko je prikladno, započeti liječenje drugim lijekom.

Poznato je da izloženost AIIRA tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće u ljudi izaziva fetotoksičnost (oslabljena bubrežna funkcija, oligohidramnij, zastoj u osifikaciji lubanje) i neonatalnu toksičnosti (zatajenje bubrega, hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3.).

Ako je došlo do izlaganja AIIRA od drugog tromjesečja trudnoće na dalje, preporučuje se ultrazvučna provjera bubrežne funkcije i lubanje.

NovoroĎenčad čije su majke uzimale AIIRA treba pažljivo promatrati kako bi se uočili znakovi moguće hipotenzije (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Hidroklorotiazid

Iskustvo s primjenom hidroklorotiazida tijekom trudnoće, a osobito tijekom prvog tromjesečja je ograničeno. Studije provedene na životinjama nisu dostatne.

Hidroklorotiazid prolazi kroz posteljicu. Na temelju farmakološkog mehanizma djelovanja hidroklorotiazida može se zaključiti da bi njegova upotreba tijekom drugog i trećeg tromjesečja trudnoće mogla ugroziti fetoplacentalnu prokrvljenost te uzrokovati fetalne i neonatalne učinke poput žutice, poremećaja ravnoteže elektrolita i trombocitopenije.

Hidroklorotiazid se ne smije koristiti za liječenje gestacijskog edema, gestacijske hipertenzije ili preeklampsije, zbog rizika od smanjivanja volumena plazme i hipoperfuzije posteljice, bez korisnog učinka na tijek bolesti.

Hidroklorotiazid se ne smije koristiti za esencijalnu hipertenziju kod trudnica osim u rijetkim situacijama kada se ne može koristiti nijedno drugo liječenje.

Dojenje

Antagonisti receptora za angiotenzin II

S obzirom da nema podataka o upotrebi Karbicombi tableta tijekom dojenja, Karbicombi se ne preporučuje, pa treba dati prednost drugoj terapiji s bolje uspostavljenim profilom sigurnosti primjene tijekom dojenja, osobito kada se doji novoroĎenče ili nedonošče.

Hidroklorotiazid

Hidroklorotiazid se u malim količinama izlučuju u majčino mlijeko. Tiazidi u visokim dozama, koje izazivaju intenzivno mokrenje, mogu inhibirati stvaranje mlijeka. Upotreba Karbicombi tableta tijekom dojenja se ne preporučuje.

Nisu provedene studije o utjecaju na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Pri upravljanju vozilima ili strojevima treba uzeti u obzir da povremeno tijekom liječenja s Karbicombi tabletama može doći do omaglice ili umora.

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima s kandesartancileksetilom/hidroklorotiazidom nuspojave su bile blage i prolazne. Učestalost prestanka uzimanja lijeka zbog nuspojava bila je tijekom ispitivanja slična za kandesartancileksetil/hidroklorotiazid (2,3-3,3%) i placebo (2,7-4,3%).

U kliničkim ispitivanjima s kandesartancileksetil/hidroklorotiazidom, nuspojave su bile ograničene na one koje su zabilježene uz kandesartancileksetil i/ili hidroklorotiazid.

Dolje navedena tablica prikazuje nuspojave zabilježene s kandesartancileksetilom iz kliničkih ispitivanja i iskustava u razdoblju nakon stavljanja lijeka na tržište. Prema skupnoj analizi podataka iz kliničkih ispitivanja na bolesnicima s hipertenzijom, nuspojave s kandesartancileksetilom definirane na temelju pojavnosti bile su barem 1 % veće nego kod primjene placeba:

Učestalost nuspojava navedenih u nastavku definirana je prema sljedećem prikazu: - Vrlo često (≥1/10)

- Često (≥1/100 i <1/10)

- Manje često (≥1/1000 i <1/100) - Rijetko (≥1/10 000 i <1/1000)

- Vrlo rijetko (<1/10 000)

- Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

832104-1312530Klasifikacija organskih sustava Učestalost Nuspojava tkiva Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Vrlo rijetko Bol u leĎima, artralgija, mialgija Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Vrlo rijetko Oštećenje funkcije bubrega, uključujući zatajenje bubrega kod osjetljivih bolesnika (vidjeti dio 4.4)

Niže navedena tablica prikazuje nuspojave tijekom monoterapije hidroklorotiazidom, obično u dozi od 25 mg ili većoj.

60492649817100

832104-479410Klasifikacija organskih sustava Učestalost Nuspojava Rijetko Povećanje ureje i serumskog kreatinina 1 Nemelanomski rak kože: Na temelju dostupnih podataka iz epidemioloških ispitivanja, izmeĎu hidroklorotiazida i NMSC-a primijećena je povezanost ovisna o kumulativnoj dozi (vidjeti takoĎer dijelove 4.4. i 5.1.).

2 Prijavljeni su slučajevi efuzije žilnice uz ispad vidnog polja nakon primjene tiazida i diuretika sličnih tiazidu

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

900988473221Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Simptomi

Prema farmakološkim osobinama, glavna manifestacija predoziranja kandesartancileksetilom vjerojatno bi bila simptomatska hipotenzija i omaglica. Prema pojedinim prikazima slučajeva predoziranja (do najviše 672 mg kandesartancileksetila), oporavak bolesnika prolazio je bez bilo kakvih iznenaĎujućih dogaĎaja.

Glavna manifestacija predoziranja hidroklorotiazidom je akutni gubitak tekućine i elektrolita. TakoĎer se mogu primijetiti simptomi poput omaglice, hipotenzije, žeĎi, tahikardije, ventrikularne aritmije, sedacije/poremećaja svijesti te mišićnih grčeva.

Liječenje

Nema posebnih informacija o liječenju predoziranja s Karbicombi tabletama. MeĎutim, u slučaju predoziranja preporučuju se dolje navedene mjere.

Kada je potrebno, treba izazvati povraćanje ili isprati želudac. Ako doĎe do simptomatske hipotenzije, potrebno je uvesti simptomatsko liječenje i nadzor vitalnih funkcija. Bolesnika treba postaviti u ležeći položaj s podignutim nogama. Ako to nije dovoljno, potrebno je povećati volumen plazme infuzijom izotonične otopine soli. Ako zatreba, treba provjeriti i korigirati serumske elektrolite i acido-baznu ravnotežu. Ako gore navedene mjere nisu dovoljne, mogu se primijeniti simpatomimetici.

Kandesartan se ne može ukloniti hemodijalizom. Nije poznato do koje se mjere hemodijalizom može ukloniti hidroklorotiazid.

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi koji djeluju na sustav renin-angiotenzin, antagonisti angiotenzina II s diureticima.

ATK oznaka: C09DA06.

Mehanizam djelovanja

Angiotenzin II glavni je vazoaktivni hormon u sustavu renin-angiotenzin-aldosteron i ima ulogu u patofiziologiji hipertenzije i drugih kardiovaskularnih poremećaja. Ima ulogu i u patogenezi hipertrofije i završnog oštećenja organa. Glavni fiziološki učinci angiotenzina II, kao što su vazokonstrikcija, stimulacija aldosterona, regulacija homeostaze soli i vode i stimulacija staničnoga

rasta, posredovani su receptorom tipa l (AT1).

10

Farmakodinamički učinci

Kandesartancileksetil je predlijek koji se brzo pretvara u djelatnu tvar, kandesartan, i to hidrolizom estera tijekom apsorpcije iz gastrointestinalnog trakta. Kandesartan je antagonist receptora angiotenzina II, selektivan za receptore AT l te se čvrsto veže i sporo odvaja od receptora. Nema agonističko djelovanje.

Kandesartan ne utječe na ACE ili na druge enzimske sustave koji se obično povezuju s primjenom ACE inhibitora. Budući da ne djeluju na razgradnju kinina ili na metabolizam drugih tvari, kao primjerice tvari P, antagonisti receptora angiotenzina II najvjerojatnije nisu povezani s kašljem. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima u kojima su se usporeĎivali kandesartancilekseti1 i ACE inhibitori, pojavnost je kašlja bila niža u bolesnika koji su primali kandesartancileksetil. Kandesartan se ne vezuje za, niti blokira druge hormonske receptore ili ionske kanale koji su važni u kardiovaskularnoj regulaciji. Antagonizam receptora AT1 rezultira povećanjem vrijednosti renina, angiotenzina I i angiotenzina II u plazmi te smanjenjem koncentracije aldosterona u plazmi, a ovise o dozi.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Učinci kandesartancileksetila 8 -16 mg (srednja doza 12 mg), jednom dnevno, na kardiovaskularno obolijevanje i smrtni ishod ocjenjivani su tijekom randomiziranog kliničkog ispitivanja (Studija svijesti i prognoze kod starijih) na 4937 starijih bolesnika (dobi 70-89 godina; 21% su imali 80 ili više godina) s blagom do umjerenom hipertenzijom koji su prosječno praćeni 3,7 godina. Bolesnici su primali kandesartan ili placebo uz drugo antihipertenzivno liječenje kad je to bilo potrebno. Krvni tlak snižen je sa 166/90 na 145/80 mmHg u skupini bolesnika koji su primali kandesartan, a sa 167/90 na 149/82 mmHg u kontrolnoj skupini. Nije bilo statistički značajne razlike u primarnom ishodu studije, velikim kardiovaskularnim dogaĎajima (kardiovaskularna smrtnost, moždani udar i infarkt miokarda koji nisu imali smrtni ishod). U skupini bolesnika koji su primali kandesartan bilo je 26,7 slučajeva na 1000 pacijent-godina, dok je u kontrolnoj skupini bilo 30,0 slučajeva na 1000 pacijent-godina (relativni rizik 0,89, 95% CI 0,75 do 1,06, p=0,19).

Hidroklorotiazid inhibira aktivnu reapsorpciju natrija, uglavnom u distalnim tubulima bubrega te potiče izlučivanje natrija, klorida i vode. Povećanje izlučivanja kalija i magnezija bubrežnim putem ovisi o dozi, dok se kalcij većim dijelom reapsorbira. Hidroklorotiazid smanjuje volumen plazme i izvanstanične tekućine te smanjuje minutni volumen srca i krvni tlak. Smanjenju krvnoga tlaka tijekom dugotrajnog liječenja doprinosi smanjeni periferni otpor.

Velike kliničke studije pokazale su da dugotrajno liječenje hidroklorotiazidom smanjuje rizik od kardiovaskularnoga pobola i smrtnosti.

Nemelanomski rak kože: Na temelju dostupnih podataka iz epidemioloških ispitivanja, izmeĎu HCTZ-a i NMSC-a primijećena je povezanost ovisna o kumulativnoj dozi. Jedna studija uključila je populaciju koja se sastojala od 71 533 slučaja BCC-a i 8 629 slučajeva SCC-a usklaĎenih s 1 430 833, odnosno 172 462 kontrola u populaciji. Velika primjena hidroklorotiazida (≥ 50 000 mg kumulativno) bila je povezana s prilagoĎenim OR od 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) za BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) za SCC. Primijećena je jasna povezanost odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga studija pokazala je moguću povezanost izmeĎu raka usana (SCC) i izlaganja hidroklorotiazidu:

633 slučaja raka usana usklaĎeno je s 63 067 kontrola u populaciji, primjenom strategije uzorkovanja iz rizične skupine (engl. risk-set sampling). Povezanost odgovora i kumulativne doze dokazan je s prilagoĎenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) s povećanjem na OR 3,9 (3,0-4,9) za veliku primjenu hidroklorotiazida (~25 000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) za najvišu kumulativnu dozu (~100 000 mg) (vidjeti i dio 4.4.).

Kandesartan i hidroklorotiazid imaju aditivne antihipertenzivne učinke.

6049264310032U bolesnika s hipertenzijom, Karbicombi dovodi do o dozi ovisnog i i dugotrajnog smanjenja arterijskog krvnog tlaka bez refleksnog povećanja srčane frekvencije. Ništa ne ukazuje na ozbiljnu ili

preveliku hipotenziju nakon prve doze Karbicombi tableta ili na povratni učinak nakon prestanka uzimanja lijeka. Nakon jednokratne primjene Karbicombi tableta, do nastupa antihipertenzivnog učinka u pravilu dolazi unutar 2 sata. Kontinuiranom primjenom, snižavanje krvnoga tlaka najvećim se dijelom postiže unutar 4 tjedna i održava se tijekom dugotrajnog liječenja. Primijenjen jednom dnevno, Karbicombi djelotvorno i sigurno snižava krvni tlak tijekom 24 sata, s malom razlikom izmeĎu maksimalnog i najmanjeg učinka u intervalu izmeĎu dviju doza. U jednom dvostruko slijepom, randomiziranom kliničkom ispitivanju pokazalo se da je Karbicombi, primijenjen jednom dnevno, značajno više smanjio krvni tlak i da je postignuta kontrola u značajno više bolesnika nego što je to bio slučaj s kombinacijom losartana/hidroklorotiazida 50 mg/12,5 mg jednom dnevno. U dvostruko slijepim, randomiziranim kliničkim ispitivanjima incidencija je nuspojava, osobito kašlja, bila niža tijekom liječenja kandesartancileksetilom/hidroklorotiazidom nego tijekom liječenja kombinacijama ACE inhibitora i hidroklorotiazida.

U dvije kliničke studije (randomizirane, dvostruko slijepe, placebom kontrolirane, s paralelnim skupinama) koje su uključivale 275 odnosno 1524 slučajno odabranih bolesnika, kombinacije kandesartancileksetil/hidroklorotiazid od 32 mg/12,5 mg i 32 mg/25 mg dovele su do smanjenja krvnog tlaka od 22/15 mmHg odnosno 21/14 mmHg te su bile značajno učinkovitije od odgovarajućih monokomponenti.

U randomiziranoj, dvostruko slijepoj, kliničkoj studiji s paralelnim skupinama koje su obuhvaćale 1975 slučajno odabranih bolesnika koji nisu bili optimalno kontrolirani pomoću 32 mg kandesartancileksetila jednom dnevno, dodatak 12,5 mg ili 25 mg hidroklorotiazida doveo je do dodatnog pada krvnog tlaka. Kombinacija kandesartancileksetil/hidroklorotiazid od 32 mg/25 mg bila je značajno učinkovitija od kombinacije od 32 mg/12,5 mg te je srednja vrijednost ukupnog sniženja tlaka bila 16/10 mmHg te 13/9 mmHg.

Kombinacija kandesartancileksetil/hidroklorotiazid podjednako je učinkovita u svih bolesnika, bez obzira na dob i spol.

Za sada nema podataka o primjeni kandesartancileksetila/hidroklorotiazida u bolesnika s bolesti bubrega/nefropatijom, smanjenom funkcijom lijeve klijetke/kongestivnim zatajenjem srca i u bolesnika nakon infarkta miokarda.

Dva velika randomizirana, kontrolirana ispitivanja (ONTARGET (engl. ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (engl. The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE inhibitora s blokatorom angiotenzin II receptora.

ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno u bolesnika s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa šećernom bolešću tipa 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je bilo ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i dijabetičkom nefropatijom. Ta ispitivanja nisu pokazala nikakav značajan povoljan učinak na bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen povećani rizik od hiperkalijemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva, ti su rezultati relevantni i za druge ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.

ACE inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

60492641434842ALTITUDE (engl. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji s ACE inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora u bolesnika sa šećernom bolešću tipa 2 i kroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od štetnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar oboje su numerički bili učestaliji u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a štetni dogaĎaji i ozbiljni štetni dogaĎaji od značaja (hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije zabilježeni u skupini koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo.

Istodobna primjena kandesartancileksetila i hidroklorotiazida nema klinički značajnog učinka na farmakokinetiku bilo kojeg od ova dva lijeka.

Apsorpcija i distribucija

Kandesartancileksetil

Nakon oralne primjene, kandesartancileksetil pretvara se u djelatnu tvar kandesartan. Apsolutna bioraspoloživost kandesartana približno je 40% nakon primjene oralne otopine kandesartancileksetila. Pri usporedbi s oralnom otopinom, relativna bioraspoloživost tablete iznosi približno 34%, sa vrlo malim odstupanjima. Srednja vrijednost vršne koncentracija u plazmi (Cmax) postiže se 3-4 sata nakon uzimanja tablete. Unutar terapijskog raspona doze, koncentracija kandesartana u plazmi raste linearno s povećanjem doze. Nisu primijećene razlike u farmakokinetici kandesartana koje bi bile u vezi sa spolom. Na površinu ispod krivulje koncentracija - vrijeme (AUC) kandesartana, hrana nema značajnoga učinka.

Kandesartan se snažno veže za proteine plazme (više od 99%). Prividni volumen distribucije kandesartana iznosi 0,1 l/kg.

Hidroklorotiazid

Hidroklorotiazid se brzo apsorbira iz gastrointestinalnog trakta s apsolutnom bioraspoloživošću od približno 70%. Istovremeno uzimanje sa hranom povećava apsorpciju za približno 15%. Bioraspoloživost može biti manja u bolesnika sa zatajenjem srca i izrazitim edemom.

Hidroklorotiazid se veže za proteine plazme približno 60%. Prividni volumen distribucije iznosi približno 0,8 l/kg.

Biotransformacija i eliminacija

Kandesartancileksetil

Kandesartan se uglavnom izlučuje nepromijenjen putem urina i žuči, a samo se manjim dijelom eliminira jetrenim metabolizmom (CYP2C9). Dostupne studije interakcije ne ukazuju da postoji učinak na CYP2C9 i CYP3A4. Na temelju in vitro podataka, ne očekuju se interakcije in vivo s lijekovima čiji metabolizam ovisi o izoenzimima CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 i CYP3A4 iz sustava citokroma P450. Poluvrijeme eliminacije (t½) kandesartana približno je 9 sati. Nema akumulacije nakon višekratnog doziranja. Poluvrijeme kandesartana ne mijenja se (otprilike 9 sati) nakon primjene kandesartancileksetila s hidroklorotiazidom. Nakon višekratnog doziranja kombinacije, u usporedbi s monoterapijom, ne dolazi do dodatnog nakupljanja kandesartana. Ukupni klirens kandesartana u plazmi iznosi oko 0,37 ml/min/kg, a bubrežni klirens oko 0,19 ml/min/kg. Eliminacija kandesartana putem bubrega obavlja se glomerularnom filtracijom i aktivnom tubularnom sekrecijom. Nakon oralne doze 14C-označenog kandesartancileksetila, približno se 26% doze izlučilo u urinu u obliku kandesartana, a 7% kao neaktivni metabolit, dok se približno 56% doze našlo u fecesu u obliku kandesartana, a 10% u obliku neaktivnog metabolita.

Hidroklorotiazid

Hidroklorotiazid se ne metabolizira i gotovo se u potpunosti izlučuje nepromijenjen glomerulamom filtracijom i aktivnom tubulamom sekrecijom. Poluvrijeme eliminacije (t½) hidroklorotiazida približno je 8 sati. Približno 70% oralne doze izlučuje se u urinu tijekom 48 sati. Poluživot hidroklorotiazida ne mijenja se (oko 8 sati) nakon primjene hidroklorotiazida u kombinaciji s kandesartancileksetilom. Nakon višekratne primjene u kombinaciji ne dolazi do dodatnog nakupljanja hidroklorotiazida u usporedbi s monoterapijom.

60492649817100

Farmakokinetika posebnih skupina bolesnika

Kandesartancileksetil

U starijih bolesnika (starijih od 65 godina) povećan je Cmax i AUC kandesartana za približno 50%, odnosno 80% u usporedbi s mlaĎim bolesnicima. MeĎutim, odgovor krvnoga tlaka i incidencija nuspojava nakon uzimanja Karbicombi tableta bile su slične u starijih i mlaĎih bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Kod bolesnika s blago do umjereno oštećenom bubrežnom funkcijom, Cmax i AUC kandesartana porasli su tijekom višekratnog doziranja za 50%, odnosno 70%, dok se poluvrijeme eliminacije nije promijenilo, u usporedbi s bolesnicima s normalnom bubrežnom funkcijom. Promjene kod bolesnika s teško oštećenom bubrežnom funkcijom iznosile su za iste pokazatelje 50%, odnosno 110%. Poluvrijeme eliminacije kandesartana približno se udvostručilo kod bolesnika s teško oštećenom funkcijom bubrega. Farmakokinetika bolesnika na hemodijalizi bila je slična vrijednostima onoj kod bolesnika s teško oštećenom funkcijom bubrega.

U dvije studije, od kojih su obje uključivale bolesnike s blagim do umjerenim poremećajem funkcije jetre, zabilježen je porast srednje vrijednosti AUC kandesartana od oko 20% u jednoj studiji te 80% u drugoj studiji (vidjeti dio 4.2). Nema iskustva s bolesnicima s teškim poremećajem funkcije jetre.

Hidroklorotiazid

Poluvrijeme eliminacije hidroklorotiazida produljuje se u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega.

Nema novih kvalitativnih toksikoloških saznanja vezano za kombinacije u usporedbi s onima primijećenima za pojedine komponente. U nekliničkim ispitivanjima sigurnosti primjene kandesartan je u visokim dozama djelovao na bubrege i na parametre crvenih krvnih stanica u miševa, štakora, pasa i majmuna. Kandesartan je uzrokovao smanjenje vrijednosti parametara crvenih krvnih stanica (eritrocita, hemoglobina, hematokrita). Kandesartan je djelovao na bubrege (primjerice, tubularna regeneracija, dilatacija i bazofilija; povećane koncentracije ureje i kreatinina u plazmi), što bi se moglo pripisati hipotenzivnom učinku koji dovodi do promjena u bubrežnoj perfuziji. Dodavanje hidroklorotiazida pojačava nefrotoksičnost kandesartana. Osim toga, kandesartan je izazvao hiperplaziju/hipertrofiju jukstaglomerularnih stanica. Smatra se da su te promjene nastale farmakološkim djelovanjem kandesartana i da nemaju veliko kliničko značenje.

Fetotoksičnost kandesartana primijećena je u kasnijoj fazi trudnoće. Dodavanje hidroklorotiazida ne utječe značajno na fetalni razvoj u štakora, miševa ili kunića (vidjeti dio 4.6.).

Kandesartan i hidroklorotiazid pokazuju genotoksičnu aktivnost u vrlo velikim koncentracijama/dozama. Podaci iz in vitro i in vivo testiranja genotoksičnosti pokazuju da kandesartan i hidroklorotiazid vjerojatno nemaju mutagenog ili klastogenog djelovanja u uvjetima kliničke uporabe.

8 mg/12,5 mg tablete Laktoza hidrat Kukuruzni škrob Hidroksipropilceluloza Magnezijev stearat Karmelozakalcij Makrogol 8000

14

16 mg/12,5 mg tablete Laktoza hidrat Kukuruzni škrob Hidroksipropilceluloza Magnezijev stearat Karmelozakalcij Makrogol 8000

Željezov oksid, crveni (E172)

32 mg/12,5 mg tablete Laktoza hidrat Kukuruzni škrob Hidroksipropilceluloza Magnezijev stearat Karmelozakalcij Makrogol 8000

Željezov oksid, žuti (E172)

32 mg/25 mg tablete Laktoza hidrat Kukuruzni škrob Hidroksipropilceluloza Magnezijev stearat Karmelozakalcij Makrogol 8000

Željezov oksid, crveni (E172)

Nije primjenjivo.

2 godine

Tablete pakirane u blistere od PVC/PVDC filma i aluminijske folije: Čuvati na temperaturi ispod 30 °C.

Tablete pakirane u blistere od OPA/Al/PVC folije i aluminijske folije: Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Veličina pakiranja (PVC/PVDC//Al blister): 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90 ili 98 tableta, u kutiji. Veličina pakiranja (OPA/Al/PVC//Al blister): 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90 ili 98 tableta, u kutiji.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva.

Naziv Vašeg lijeka je Karbicombi. Koristi se za liječenje visokog krvnog tlaka (hipertenzije) u odraslih bolesnika. Sadrži dvije djelatne tvari: kandesartancileksetil i hidroklortiazid.

Oni zajedno snižavaju Vaš krvni tlak.

- Kandesartancileksetil spada u skupinu lijekova nazvanu antagonisti receptora angiotenzina II. Djeluje na način da opušta i širi Vaše krvne žile. To pomaže sniženju Vašeg krvnog tlaka.

- Hidroklorotiazid spada u skupinu lijekova nazvanu diuretici (lijekovi koji povećavaju količinu izlučene mokraće). Pomaže Vašem organizmu da se riješi vode i soli, poput natrija u Vašoj mokraći. Ovo pomaže u snižavanju Vašeg krvnog tlaka.

Vaš liječnik Vam može propisati Karbicombi ako Vaš krvni tlak nije primjereno kontroliran kandesartancileksetilom ili hidroklorotiazidom primijenjenima zasebno.

Nemojte uzimati Karbicombi

- ako ste alergični na kandesartancileksetil, hidroklorotiazid ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

- ako ste alergični na sulfonamide. Ako niste sigurni odnosi li se ovo na Vas, pitajte svog liječnika.

- ako bolujete od teške bolesti jetre ili začepljenja žučnih kanala (problem s otežanim otjecanjem žuči iz žučnog mjehura).

- ako bolujete od teške bubrežne bolesti. - ako ste ikada bolovali od uloga (gihta).

- ako su razine kalija u Vašoj krvi stalno niske.

- ako su razine kalcija u Vašoj krvi stalno visoke.

- ako ste više od 3 mjeseca trudni (takoĎer je bolje izbjegavati primjenu lijeka Karbicombi u ranoj trudnoći – vidjeti dio o trudnoći).

- ako imate šećernu bolest ili oštećenu bubrežnu funkciju i liječite se lijekom za snižavanje krvnog tlaka koji sadrži aliskiren.

Ako niste sigurni odnosi li se išta od gore navedenog na Vas, prije nego što uzmete Karbicombi porazgovarajte s liječnikom ili ljekarnikom.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Karbicombi: - ako bolujete od šećerne bolesti,

- ako imate problema sa srcem, jetrom ili bubrezima, - ako Vam je nedavno presaĎen bubreg,

- ako povraćate, ako ste nedavno mnogo povraćali ili imate proljev,

- ako bolujete od bolesti nadbubrežne žlijezde zvane Connov sindrom (takoĎer poznate kao primarni hiperaldosteronizam),

- ako ste ikada bolovali od bolesti zvane sustavni lupus eritematozus (SLE), - ako imate nizak krvni tlak,

- ako ste ikada imali moždani udar,

- ako ste ikada bili na nešto alergični ili bolovali od astme.

- morate reći svom liječniku ako mislite da ste (ili da bi mogli postati) trudni. Karbicombi se ne preporučuje tijekom rane trudnoće i ne smije se uzimati ako ste više od 3 mjeseca trudni, budući da može nanijeti ozbiljne štete djetetu ako se koristi u tom razdoblju (vidjeti dio o trudnoći).

- ako ste imali rak kože ili ako Vam se pojavi neočekivana lezija (promjena) na koži tijekom liječenja. Liječenje hidroklorotiazidom, naročito dugotrajna primjena uz visoke doze, može povećati rizik od nekih vrsta raka kože ili usana (nemelanomski rak kože). Zaštitite svoju kožu od izlaganja suncu i UV zrakama za vrijeme uzimanja lijeka Karbicombi.

- ako ste u prošlosti imali probleme s disanjem ili plućima (uključujući upalu ili tekućinu u plućima) nakon unosa hidroklorotiazida. Ako osjetite bilo kakav težak nedostatak zraka ili otežano disanje nakon uzimanja lijeka Karbicombi, odmah potražite liječničku pomoć.

- ako primijetite slabljenje vida ili osjetite bol u očima. To mogu biti simptomi nakupljanja tekućine u sloju oka u kojem su smještene krvne žile (efuzija žilnice) ili povećanja tlaka u oku, a mogu nastupiti u roku od nekoliko sati do tjedana nakon uzimanja lijeka Karbicombi. Ako se ne liječi, to može dovesti do trajnog gubitka vida. Ako ste ranije imali alergiju na penicilin ili sulfonamid možete biti izloženi većem riziku razvoja toga stanja.

- ako uzimate bilo koji od lijekova navedenih u nastavku, koji se koriste za liječenje visokog krvnog tlaka:

- ACE inhibitor (primjerice enalapril, lisinopril, ramipril), osobito ako imate bubrežne tegobe povezane sa šećernom bolešću,

- aliskiren.

Liječnik Vam može provjeravati bubrežnu funkciju, krvni tlak i količinu elektrolita (npr. kalija) u krvi u redovitim intervalima.

Vidjeti takoĎer informacije pod naslovom „Nemojte uzimati Karbicombi“.

Ako bolujete od neke od gore navedenih bolesti, liječnik će možda željeti da ga češće posjećujete kao i da obavite odreĎene pretrage.

Ako ćete biti operirani, obavijestite liječnika ili stomatologa da uzimate Karbicombi. To je nužno zbog toga što Karbicombi, u kombinaciji s nekim anesteticima, može uzrokovati pad krvnog tlaka.

Karbicombi može uzrokovati povećanu osjetljivost kože na sunce.

Djeca i adolescenti

Nema podataka o primjeni Karbicombi tableta u djece (mlaĎe od 18 godina). Stoga se ovaj lijek ne bi trebao davati djeci.

Drugi lijekovi i Karbicombi

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Karbicombi može utjecati na djelotvornost drugih lijekova, takoĎer, drugi lijekovi mogu utjecati na djelotvornost lijeka Karbicombi. Ako koristite odreĎene lijekove Vaš bi liječnik mogao zatražiti da povremeno obavite krvne pretrage.

Osobito obavijestite svog liječnika ako koristite bilo koji od niže navedenih lijekova:

- Druge lijekove koji pomažu sniziti Vaš krvni tlak, uključujući beta-blokatore, lijekove koji sadrže aliskiren, diazoksid i inhibitore enzima angiotenzin-konvertaze (tzv. ACE-inhibitore) poput enalaprila, kaptoprila, lizinoprila, odnosno ramiprila.

- Nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIL), poput ibuprofena, naproksena, diklofenaka, celekoksiba ili etorikoksiba (lijekovi koji ublažavaju bolove i upalu).

- Acetilsalicilatnu kiselinu (ako ju uzimate u dozi višoj od 3 g dnevno) (lijek za ublažavanje boli i upale).

- Nadomjestke kalija ili nadomjestke soli koji sadrže kalij (lijekovi koji povećavaju razinu kalija u Vašoj krvi).

- Nadomjestke kalcija ili vitamina D.

- Lijekove koji snižavaju razinu kolesterola, poput kolestipola ili kolestiramina. - Lijekove kojima se liječi šećerna bolest (tablete ili inzulin).

- Lijekove koji kontroliraju rad Vašeg srca (antiaritmike) poput digoksina i beta-blokatora. - Lijekove na koje može utjecati razina kalija u krvi, poput nekih antipsihotika.

- Heparin (lijek koji se koristi za razrjeĎivanje krvi).

- Tablete za povećavanje količine izlučene mokraće (diuretike). - Laksative.

- Penicilin ili kotrimoksazol takoĎer poznat kao trimetoprim/sulfametoksazol (antibiotici). - Amfotericin (za liječenje gljivičnih infekcija).

- Litij (lijek za duševne bolesti). - Steroide poput prednizolona.

- Hormon hipofize (ACTH).

- Lijekove kojima se liječi rak.

- Amantadin (za liječenje Parkinsonove bolesti ili teških virusnih infekcija). - Barbiturate (vrstu sedativa kojima se takoĎer liječi i epilepsija).

- Karbenoksolon (za liječenje oboljenja jednjaka, odnosno vrijeda usne šupljine). - Antikolinergike poput atropina i biperidena.

- Ciklosporin, lijek koji se koristi pri presaĎivanju organa kako bi se izbjeglo odbacivanje organa. - Druge lijekove koji mogu dovesti do povećanja učinka u snižavanju krvnog tlaka, kao što su

baklofen (lijek koji se koristi za smanjenje mišićnih grčeva), amifostin (primjenjuje se za liječenje raka) te neki antipsihotici.

Karbicombi s hranom, pićem i alkoholom

- Karbicombi se može uzimati neovisno o obroku.

- Izbjegavajte konzumirati alkohol prije no što se posavjetujete s liječnikom. Alkohol može uzrokovati još veći pad Vašeg krvnog tlaka i/ili povećati rizik od vrtoglavice ili nesvjestice.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Morate reći svom liječniku ako mislite da ste (ili da biste mogli postati) trudni. Liječnik će Vam obično savjetovati da prestanete koristiti ovaj lijek prije nego postanete trudni ili čim saznate da ste trudni te će Vam savjetovati da uzmete drugi lijek umjesto ovog lijeka. Karbicombi se ne preporučuje tijekom rane trudnoće i ne smije se uzimati ako ste više od 3 mjeseca trudni, budući da može nanijeti ozbiljne štete djetetu ako se koristi nakon trećeg mjeseca trudnoće.

Dojenje

Ako dojite ili ćete početi s dojenjem, obavijestite svog liječnika. Uzimanje Karbicombi tableta se ne preporučuje dojiljama, stoga Vam liječnik može odabrati drugačiju terapiju ako želite dojiti, osobito ako je dijete novoroĎenče ili je prerano roĎeno.

Upravljanje vozilima i strojevima

Tijekom uzimanja Karbicombi tableta moguća je pojava umora ili omaglice. Ako Vam se to dogodi, nemojte upravljati vozilom niti rukovati alatima ili strojevima.

Karbicombi sadrži laktozu

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Karbicombi je važno uzimati svaki dan.

Uobičajena doza Karbicombi tableta je jedna tableta, jednom dnevno. Tabletu progutajte s nešto vode.

Pokušajte uzimati tabletu svakog dana u isto vrijeme. To će Vam pomoći da zapamtite da ju trebate uzeti.

Ako uzmete više Karbicombi tableta nego što ste trebali

Ako uzmete više Karbicombi tableta nego što Vam je propisao liječnik, odmah se javite svom liječniku ili ljekarniku.

Ako ste zaboravili uzeti Karbicombi

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu tabletu. Samo uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

Ako prestanete uzimati Karbicombi

Ako prestanete uzimati Karbicombi, Vaš se krvni tlak može ponovo povećati. Stoga nemojte prestati uzimati Karbicombi prije nego se posavjetujete sa svojim liječnikom.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Važno je da ste upoznati s mogućim nuspojavama. Za neke od nuspojava Karbicombi tableta

odgovoran je kandesartancileksetil, dok druge uzrokuje hidroklorotiazid.

Prestanite uzimati Karbicombi i odmah potražite liječničku pomoć ako imate bilo koju od sljedećih alergijskih reakcija:

- otežano disanje, s ili bez oticanja lica, usana, jezika i/ili grla.

- oticanje lica, usana, jezika i/ili grla, koje može prouzročiti poteškoće pri gutanju. - jak svrbež kože (uz pojavu uzdignutih kvržica).

Karbicombi može uzrokovati smanjenje broja bijelih krvnih stanica. Vaša otpornost na infekciju može biti smanjena te možete osjećati umor, dobiti infekciju ili vrućicu. Ako se to dogodi, obavijestite svog liječnika. Vaš liječnik će možda povremeno tražiti da obavite krvne pretrage, kako bi provjerio je li Karbicombi na bilo koji način utjecao na Vašu krvnu sliku (izazvao agranulocitozu).

Druge moguće nuspojave uključuju:

Često (mogu se javiti u manje 1 do 10 osoba) - Promjene u krvnim testovima:

- Smanjenu količinu natrija u Vašoj krvi. Ako je ona izrazito smanjena možete osjećati slabost, manjak energije te imati grčeve mišića.

- Povećanje ili smanjenje količine kalija u Vašoj krvi, osobito ako već imate problema s bubrezima ili zatajenje srca. Ako su ove promjene izrazite, možete osjećati umor, slabost, nepravilan rad srca ili osjećati bockanje i trnce.

- Povećana količina kolesterola, šećera ili mokraćne kiseline u Vašoj krvi. - Šećer u Vašoj mokraći.

- Osjećaj omaglice/vrtoglavice ili slabosti. - Glavobolja.

- Infekcija dišnih puteva.

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

- Nizak krvni tlak. Može Vam uzrokovati nesvjesticu ili omaglicu. - Gubitak apetita, proljev, zatvor, iritacija želuca.

- Osip na koži, osip u obliku kvržica (koprivnjača), osip izazvan osjetljivošću na sunčevu svjetlost.

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 do 1000 osoba)

- Žutica (žuta boja Vaše kože ili bjeloočnica). Dogodi li Vam se to, odmah se obratite svom liječniku.

- Poremećaj funkcije Vaših bubrega, osobito ako ste već imali problema s bubrezima ili zatajenje srca.

- Poremećaji sna, depresija, nemir.

- Trnci ili žmarci u Vašim rukama ili nogama. - Kratkotrajno zamućenje vida.

- Poremećaji srčanog ritma.

- Poteškoće pri disanju (uključujući upalu pluća te nakupljanje vode u plućima). - Visoka tjelesna temperatura (vrućica).

- Upala gušterače, što uzrokuje umjerenu do jaku bol u trbuhu. - Grčevi mišića.

- Oštećenje krvnih žila, što uzrokuje pojavu crvenih ili ljubičastih točkica na koži.

- Smanjenje broja crvenih ili bijelih krvnih stanica ili krvnih pločica. Možete osjećati umor, dobiti infekciju, vrućicu ili lako dobiti modrice.

- Izražen osip, koji se brzo razvija, popraćen mjehurima ili ljuštenjem kože, s mogućom pojavom mjehura u usnoj šupljini.

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba)

- Oticanje lica, usana, jezika i/ili grla. - Svrbež.

- Bol u leĎima, bol u zglobovima i mišićima.

- Poremećaji jetrene funkcije, uključujući upalu jetre (hepatitis). Možete osjećati umor, žutilo kože i bjeloočnica te imati simptome slične gripi.

- Kašalj.

- Mučnina.

- Akutni respiratorni distres (znakovi uključuju težak nedostatak zraka, vrućicu, slabost i smetenost.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka) - Rak kože i usana (nemelanomski rak kože).

- Iznenadna kratkovidnost.

- Oslabljen vid ili bol u očima zbog visokog tlaka (mogući znakovi nakupljanja tekućine u sloju oka u kojem su smještene krvne žile (efuzija žilnice) ili akutnog glaukoma zatvorenog kuta).

- Sistemski i kožni lupus eritematodes (alergijska bolest koja uzrokuje vrućicu, bol u zglobovima, kožne osipe koji mogu uključivati crvenilo, mjehure na koži, ljuštenje kože i kvržice).

- Proljev.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Tablete pakirane u blistere od PVC/PVDC filma i aluminijske folije: Čuvati na temperaturi ispod 30 °C.

Tablete pakirane u blistere od OPA/Al/PVC folije i aluminijske folije: Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Karbicombi sadrži

- Djelatne tvari su kandesartancileksetil i hidroklorotiazid.

Jedna tableta sadrži 8 mg kandesartancileksetila i 12,5 mg hidroklorotiazida. Jedna tableta sadrži 16 mg kandesartancileksetila i 12,5 mg hidroklorotiazida. Jedna tableta sadrži 32 mg kandesartancileksetila i 12,5 mg hidroklorotiazida. Jedna tableta sadrži 32 mg kandesartancileksetila i 25 mg hidroklorotiazida.

- Drugi sastojci su: laktoza hidrat, kukuruzni škrob, hidroksipropilceluloza, magnezijev stearat, karmelozakalcij, makrogol 8000, crveni željezov oksid (E172) - samo u 16 mg/12,5 mg i

32 mg/25 mg tabletama i žuti željezov oksid (E172) - samo u 32 mg/12,5 mg tabletama. Vidjeti dio 2. „Karbicombi sadrži laktozu“.

Kako Karbicombi izgleda i sadržaj pakiranja

Karbicombi 8 mg/12,5 mg: bijele, bikonveksne, ovalne tablete, s urezom na jednoj strani. Urez služi

samo kako bi se olakšalo lomljenje radi lakšeg gutanja, a ne da bi se lijek podijelio na jednake doze. Karbicombi 16 mg/12,5 mg: blijedo ružičaste, bikonveksne, ovalne tablete, s urezom na jednoj strani. Urez služi samo kako bi se olakšalo lomljenje radi lakšeg gutanja, a ne da bi se lijek podijelio na jednake doze.

Karbicombi 32 mg/12,5 mg: žućkasto bijele, bikonveksne, ovalne tablete, s urezom na jednoj strani. Urez služi samo kako bi se olakšalo lomljenje radi lakšeg gutanja, a ne da bi se lijek podijelio na jednake doze.

Karbicombi 32 mg/25 mg: blijedo ružičaste, bikonveksne, ovalne tablete, s urezom na jednoj strani. Tableta se može razdijeliti na jednake doze.

Kutija sadrži 14, 15, 28, 30, 56, 60, 84, 90 ili 98 tableta u blisterima. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač Nositelj odobrenja

KRKA - FARMA d.o.o., Radnička cesta 48, 10 000 Zagreb

ProizvoĎač

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Slovenija

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u svibnju 2023.