Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed 16 mg/10 mg/12,5 mg tvrde kapsule

Liječenje esencijalne hipertenzije kao nadomjesna terapija za odrasle bolesnike čiji je krvni tlak primjereno kontroliran kombinacijom kandesartancileksetila, amlodipina i hidroklortiazida (HCT), koji se istodobno uzimaju u jednakoj dozi kao fiksna kombinacija (engl. fixed-dose combination, FDC).

Doziranje

Preporučena doza lijeka Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed je jedna kapsula na

6049264104965dan.

8827004445

Lijek Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed nije prikladan za početnu terapiju. Ako je potrebna prilagodba doze, to bi se trebalo učiniti samo pojedinačnim djelatnim tvarima lijeka (monokomponentama). Nakon što se odrede odgovarajuće doze, ako je moguće, moţe se prijeći na novu fiksnu kombinaciju.

Bolesnici čije se stanje kontrolira istodobnom primjenom stabilnih doza kandesartancileksetila, amlodipina i hidroklortiazida mogu se prebaciti na lijek Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed koji sadrţi jednake doze tih djelatnih tvari.

Posebne populacije Pedijatrijska populacija:

Ne preporučuje se primjena lijeka Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed u djece mlaĎe od 18 godina jer njegova sigurnost i djelotvornost nisu utvrĎene.

Starije osobe:

Potreban je poseban oprez kad je riječ o starijim osobama zbog njihove osjetljivosti na neravnoteţu elektrolita. Dozu bi trebalo oprezno povećavati (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje bubrežne funkcije:

Kad se Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed primjenjuje u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubreţne funkcije (klirens kreatina od 30 do 60 ml/min), preporučuje se periodično praćenje bubreţne funkcije (vidjeti dio 4.4). Lijek Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed kontraindiciran je u bolesnika s teškim oštećenjem bubreţne funkcije (klirens kreatina < 30 ml/min) (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje jetrene funkcije:

Savjetuje se pomno praćenje krvnog tlaka i bubreţne funkcije u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije. Lijek Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed kontraindiciran je u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2).

Način primjene

8827004245Bolesnik bi trebao progutati kapsulu zajedno s dovoljnom količinom tekućine (npr. čašom vode). Kapsula se ne smije ţvakati i trebala bi se svakog dana uzeti u isto vrijeme.

Lijek Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed moţe se uzimati s hranom ili bez nje.

- Preosjetljivost na djelatne tvari, derivate dihidropiridina, djelatne tvari dobivene iz sulfonamida

ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

- Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6). - Teška hipotenzija.

- Šok (uključujući srčani šok).

- Opstrukcija izlaznog trakta lijeve klijetke (npr. aortna stenoza visokog gradijenta). - Hipovolemija.

- Hemodinamički nestabilno zatajenje srca nakon akutnog infarkta miokarda. - Teško oštećenje bubrega (klirens kreatinai < 30 ml/min).

- Anurija.

- Teško oštećenje jetrene funkcije i/ili kolestaza, hepatična pretkoma. - Refraktorna hipokalijemija, hiponatrijemija i hiperkalcijemija.

- Simptomatska hiperuricemija / giht.

- Istodobna primjena lijeka Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed s

lijekovima koji sadrţavaju aliskiren kontraindicirana je u bolesnika sa šećernom bolesti ili

oštećenjem bubreţne funkcije (GFR < 60 ml/min/1,73 m2) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

Postoje dokazi da se istodobnom primjenom ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije, hiperkalijemije i smanjenja bubreţne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega). Stoga se dvostruka blokada RAAS-a kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1). Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno nuţnom, smije se provoditi samo pod nadzorom specijalista i uz često pomno praćenje bubreţne funkcije, elektrolita i krvnog tlaka. ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II ne bi se trebali istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

Oštećenje bubrežne funkcije

Kao i kad je riječ o drugim lijekovima koji inhibiraju renin-angiotenzin-aldosteronski sustav, mogu se očekivati poremećaji bubreţne funkcije u osjetljivih bolesnika liječenih kandesartancileksetilom/hidroklortiazidom (vidjeti dio 4.3). Bolesnici se moraju liječiti pod nadzorom specijalista i uz često pomno praćenje bubreţne funkcije, elektrolita, kreatinina i krvnog tlaka. Promjene u koncentraciji amlodipina u plazmi nisu u korelaciji sa stupnjem oštećenja bubreţne funkcije. Amlodipin nije dijalizibilan. U bolesnika s oštećenjem bubreţne funkcije trebale bi se pomno pratiti razine elektrolita u serumu i uree u krvi zbog rizika od razvoja hiperkalijemije.

Akutna respiratorna toksičnost

Nakon uzimanja hidroklortiazida prijavljeni su vrlo rijetki teški slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući sindrom akutnog respiratornog distresa (engl. acute respiratory distress syndrome, ARDS). Plućni edem obično se razvije u roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon uzimanja hidroklortiazida. Početni su simptomi dispneja, vrućica, pogoršanje plućne funkcije i hipotenzija. Ako se sumnja na ARDS, mora se prekinuti terapija lijekom s hidroklortiazidom i započeti odgovarajuće liječenje. Hidroklortiazid se ne smije davati bolesnicima koji su oboljeli od ARDS-a nakon što su ga uzeli.

Presađivanje bubrega

Ne postoji mnogo kliničkih dokaza o primjeni kandesartancileksetila/hidroklortiazida u bolesnika s presaĎenim bubregom.

Stenoza bubrežne arterije

Lijekovi koji utječu na renin-angiotenzin-aldosteronski sustav, uključujući antagoniste receptora angiotenzina II (engl. angiotensin II receptor antagonist, AIIRA), mogu povisiti ureu u krvi i kreatinin u serumu u bolesnika s bilateralnom stenozom bubreţne arterije ili stenozom arterije jedinog bubrega.

Smanjenje intravaskularnog volumena

U bolesnika sa smanjenjem intravaskularnog volumena i/ili razine natrija moţe se pojaviti simptomatska hipotenzija, kao što je to slučaj s drugim lijekovima koji djeluju na renin-angiotenzin-aldosteronski sustav. Stoga se ne preporučuje primjena kandesartancileksetila/hidroklortiazida dok se to ne ispravi.

Anestezija i kirurški zahvati

Hipotenzija se moţe pojaviti tijekom anestezije i kirurških zahvata u bolesnika liječenih antagonistima receptora angiotenzina II zbog blokade renin-angiotenzinskog sustava. Hipotenzija vrlo rijetko moţe biti toliko teška da zahtijeva primjenu intravenskih tekućina i/ili vazopresorā.

Stenoza aortnog i mitralnog zalistka (opstruktivna hipertrofična kardiomiopatija)

Kao i kad je riječ o drugim vazodilatatorima, potreban je poseban oprez u bolesnika koji pate od hemodinamički relevantne stenoze aortnog ili mitralnog zalistka odnosno opstruktivne hipertrofične kardiomiopatije.

Oštećenje jetrene funkcije

Tiazidi se moraju oprezno primjenjivati u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije ili progresivnom bolesti jetre jer manji poremećaji ravnoteţe tekućine i elektrolita mogu izazvati hepatičnu komu. Ne postoji kliničko iskustvo primjene kandesartancileksetila/hidroklortiazida u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije. Poluvijek eliminacije amlodipina produţen je, a površina ispod krivulje odnosa koncentracije lijeka u krvnoj plazmi i vremena (engl. area under the curve, AUC) viša je u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije. Preporučene doze nisu utvrĎene. Amlodipin bi se stoga isprva trebao primjenjivati u manjim dozama koje odgovaraju niţoj granici raspona doziranja uz oprez pri početnom liječenju i svakom povećanju doze. Kad je riječ o bolesnicima s teškim oštećenjem jetrene funkcije, moţda će biti potrebna spora titracija doze i pomno praćenje.

Zatajenje srca

Bolesnici koji pate od zatajenja srca moraju se oprezno liječiti amlodipinom. U dugotrajnom, placebom kontroliranom ispitivanju u bolesnika s teškim zatajenjem srca (III. i IV. stupanj prema NYHA klasifikaciji) prijavljena incidencija plućnog edema bila je viša u skupini liječenoj amlodipinom nego u skupini koja je primala placebo. Blokatori kalcijevih kanala, uključujući amlodipin, moraju se oprezno primjenjivati u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca jer mogu povećati rizik od budućih kardiovaskularnih dogaĎaja i smrtnosti.

Intestinalni angioedem

Intestinalni angioedem prijavljen je u bolesnika liječenih antagonistima receptora angiotenzina II (kandesartan) (vidjeti dio 4.8). U tih se bolesnika očitovao kao bol u abdomenu, mučnina, povraćanje i proljev. Simptomi su se povukli nakon prekida primjene antagonista receptora angiotenzina II. Ako se dijagnosticira intestinalni angioedem, potrebno je prekinuti primjenu kandesartan i započeti odgovarajuće praćenje dok se ne postigne potpuno povlačenje simptoma.

Primarni hiperaldosteronizam

Bolesnici s primarnim hiperaldosteronizmom u pravilu neće reagirati na antihipertenzive koji djeluju inhibicijom renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava. Stoga se ne preporučuje primjena kandesartancileksetila/hidroklortiazida u toj populaciji.

Neravnoteža elektrolita

Periodično odreĎivanje koncentracije elektrolita u serumu treba provoditi u odgovarajućim intervalima. Tiazidi, uključujući hidroklortiazid, mogu prouzročiti neravnoteţu tekućine ili elektrolita (hiperkalcijemiju, hipokalijemiju, hiponatrijemiju, hipomagnezijemiju i hipokloremijsku alkalozu). Tiazidni diuretici mogu smanjiti izlučivanje kalcija mokraćom i prouzročiti povremene i blago povišene koncentracije kalcija u serumu. Izraţena hiperkalcijemija moţe biti znak skrivenog hiperparatireoidizma. Primjenu tiazida treba prekinuti prije ispitivanja funkcije doštitnih ţlijezda. Tiazidni diuretici mogu izazvati hiponatrijemiju ili pogoršati postojeću hiponatrijemiju. Hiponatrijemija praćena neurološkim simptomima (mučnina, progresivna dezorijentacija, apatija) uočena je u izoliranim slučajevima. Natrij i/ili dehidraciju treba korigirati prije početka terapije tiazidnim diureticima.

Hidroklortiazid ovisno o dozi povećava izlučivanje kalija mokraćom, što moţe izazvati hipokalijemiju. Čini se da taj učinak hidroklortiazida nije toliko očit u kombinaciji s kandesartancileksetilom. Rizik od hipokalijemije moţe biti povećan u bolesnika s cirozom jetre, u bolesnika koji imaju intenzivnu diurezu, u bolesnika s neodgovarajućim oralnim unosom elektrolita i u bolesnika koji se istodobno liječe kortikosteroidima ili adrenokortikotropnim hormonom (engl. adrenocorticotropic hormone, ACTH). Liječenje kandesartancileksetilom moţe izazvati hiperkalijemiju, osobito u slučaju zatajenja srca i/ili oštećenja bubreţne funkcije. Istodobna primjena kandesartancileksetila i ACE inhibitora, aliskirena, diuretika koji štede kalij, dodataka kalija ili nadomjestaka soli ili drugih lijekova koji mogu povisiti razine kalija u serumu (npr. heparinnatrij) moţe dovesti do povećanja kalija u serumu. Razina kalija trebala bi se prema potrebi pratiti. Dokazano je da tiazidi povećavaju izlučivanje magnezija mokraćom, što moţe izazvati hipomagnezijemiju.

Metabolički i endokrini učinci

Liječenje tiazidnim diuretikom moţe oslabiti podnošenje glukoze. Moţe biti potrebna prilagodba doze antidijabetika, meĎu ostalim inzulina. Tijekom terapije tiazidima moţe se pojaviti latentna šećerna bolest. Povećanje razine kolesterola i triglicerida povezano je s terapijom tiazidnim diureticima. Kad je riječ o dozama u kandesartancileksetilu/hidroklortiazidu, zabiljeţeni su samo minimalni učinci. Tiazidni diuretici povećavaju koncentraciju mokraćne kiseline u serumu i mogu izazvati giht u osjetljivih bolesnika.

Hemodijaliza

Krvni tlak moţe tijekom dijalize biti posebno osjetljiv na blokadu AT1- receptora zbog smanjenog volumena plazme i aktivacije renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava. Stoga je potrebno oprezno titrirati kandesartancileksetil uz temeljito praćenje krvnog tlaka u bolesnika na hemodijalizi.

Fotoosjetljivost

Prijavljeni su slučajevi reakcija fotoosjetljivosti tijekom primjene tiazidnih diuretika (vidjeti

dio 4.8). Ako doĎe do reakcije fotoosjetljivosti, preporučuje se prekid liječenja. Ako je ponovno liječenje nuţno, preporučuje se zaštita dijelova izloţenih suncu ili umjetnom UVA zračenju.

Efuzija žilnice, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog kuta

Hidroklortiazid (sulfonamid) moţe izazvati idiosinkratičnu reakciju koja dovodi do efuzije ţilnice s ispadom vidnog polja, akutne prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog kuta. Simptomi su nagli početak smanjenja oštrine vida ili bolova u očima i obično se javljaju u roku od nekoliko sati do nekoliko tjedana od početka primjene lijeka. Ako se akutni glaukom zatvorenog kuta ne liječi, moţe doći do trajnog gubitka vida. Primarno je liječenje što prije prekinuti uzimanje hidroklortiazida. Moţda će biti potrebno razmotriti hitno medicinsko ili kirurško liječenje ako se intraokularni tlak ne dovede pod kontrolu. Čimbenici rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog kuta mogu biti alergija na sulfonamid ili penicilin u anamenezi.

Nemelanomski rak kože

Povećani rizik od nemelanomskog raka koţe (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) (karcinoma bazalnih stanica (engl. basal cell carcinoma, BCC) i karcinoma skvamoznih stanica (engl. squamous cell carcinoma, SCC)) s povećanjem kumulativne doze izloţenosti hidroklortiazidu (HCTZ) zabiljeţen je u dvama epidemiološkim ispitivanjima utemeljenim na danskome nacionalnom registru za rak. HCTZ-ovo izazivanje fotoosjetljivosti moglo bi biti mehanizam za NMSC.

Bolesnike koji uzimaju HCTZ trebalo bi obavijestiti o riziku od NMSC-a i savjetovati im da redovito provjeravaju imaju li novih lezija na koţi i da odmah prijave sve sumnjive lezije. Bolesnicima bi trebalo preporučiti moguće preventivne mjere kao što je ograničeno izlaganje Sunčevoj svjetlosti i UV zrakama te, u slučaju izlaganja, odgovarajuću zaštitu kako bi se rizik od raka koţe sveo na najmanju moguću mjeru. Sumnjive koţne lezije treba odmah pregledati, uključujući po mogućnosti histološke preglede biopsija. Primjenu HCTZ-a moţda će trebati preispitati i u bolesnika koji su već imali NMSC (takoĎer vidjeti dio 4.8).

Stariji bolesnici

Treba biti oprezan kad se doza povećava u starijih bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Općenito

Sigurnost i djelotvornost primjene amlodipina u hipertenzivnoj krizi nije ustanovljena. U bolesnika čiji vaskularni tonus i bubreţna funkcija preteţno ovise o aktivnosti renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (npr. u bolesnika s teškim kongestivnim zatajenjem srca ili osnovnom bubreţnom bolešću, uključujući stenozu bubreţne arterije) liječenje lijekovima koji utječu na taj sustav, uključujući antagoniste receptora angiotenzina II, povezano je s akutnom hipotenzijom, azotemijom, oligurijom ili (rijetko) akutnim zatajenjem bubrega. Kao i kod svakog antihipertenziva, pretjerano sniţenje krvnog tlaka u bolesnikā s ishemijskom srčanom bolesti ili aterosklerotskom cerebrovaskularnom bolešću moţe završiti infarktom miokarda ili moţdanim udarom. Reakcije preosjetljivosti na hidroklortiazid mogu se pojaviti u bolesnika koji nemaju i u bolesnika koji imaju alergiju ili bronhijalnu astmu u povijesti bolesti, ali su vjerojatnije u potonjih. Pogoršanje ili aktivacija sustavnog eritematoznog lupusa prijavljena je pri primjeni tiazidnih diuretika.

6049264105220

Trudnoća

Ne preporučuje se započinjanje terapije antagonistima receptora angiotenzina II tijekom trudnoće. Osim ako se nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra nuţnim, bolesnice koje planiraju trudnoću moraju prijeći na zamjenske antihipertenzivne terapije s provjerenim sigurnosnim profilom za primjenu u trudnoći. Kad se dijagnosticira trudnoća, mora se odmah prekinuti liječenje antagonistima receptora angiotenzina II i, ako je prikladno, započeti zamjenska terapija (vidjeti dijelove 4.3 i 4.6).

Laktoza

Ovaj lijek sadrţava laktozu kao pomoćnu tvar. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcije glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Azorubin (E122) i Sunset yellow (E110)

Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed 16 mg/5 mg/12,5 mg tvrde kapsule sadrţe sunset yellow (E110), a Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed 16 mg/10 mg/12,5 mg tvrde kapsule sadrţe azorubin (E122) i sunset yellow (E110), koji mogu izazvati alergijske reakcije.

Nisu provedena sluţbena ispitivanja interakcija lijeka Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed s drugim lijekovima. Stoga se u ovom dijelu navode samo informacije o poznatim interakcijama s drugim lijekovima za svaku djelatnu tvar posebno.

MeĎutim, vaţno je uzeti u obzir da lijek Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed moţe povećati hipotenzivni učinak drugih antihipertenziva.

Na temelju njihovih farmakoloških svojstava moţe se očekivati da odreĎeni lijekovi, npr. baklofen, amifostin, neuroleptici ili antidepresivi, mogu pojačati hipotenzivne učinke svih antihipertenziva, pa tako i lijeka Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed.

Moguće interakcije povezane s kandesartancileksetilom

8827004231U kliničkim farmakokinetičkim ispitivanjima ispitivani su lijekovi hidroklortiazid, varfarin, digoksin, oralni kontraceptivi (tj. etinilestradiol/levonorgestrel), glibenklamid, nifedipin i enalapril. Nisu utvrĎene klinički značajne farmakokinetičke interakcije s tim lijekovima.

Istodobnom primjenom diuretika koji štede kalij, dodataka kalija, nadomjestaka soli koji sadrţavaju kalij ili drugih lijekova (npr. heparina) mogu se povećati razine kalija. Razina kalija trebala bi se prema potrebi pratiti (vidjeti dio 4.4).

Dvostruka blokada RAAS-a antagonistima receptora angiotenzina II, ACE inhibitorima ili aliskirenom Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazuju da je dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS) kombiniranom primjenom ACE inhibitora, blokatora receptora angiotenzina II ili aliskirena povezana s većom učestalošću štetnih dogaĎaja poput hipotenzije, hiperkalijemije i smanjene bubreţne funkcije (uključujući akutno zatajenje bubrega) u usporedbi s primjenom samo jednog lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.1).

Tijekom istodobne primjene litija s ACE inhibitorima zabiljeţena su reverzibilna povećanja koncentracija litija u serumu i njegove toksičnosti. Do sličnog učinka moţe doći s antagonistima receptora angiotenzina II. Ne preporučuje se primjena kandesartana i litija. Ako je ta kombinacija nuţna, preporučuje se pomno praćenje razina litija u serumu.

Kad se antagonisti receptora angiotenzina II primjenjuju istodobno s nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAIL) (tj. selektivnim COX-2 inhibitorima, acetilsalicilatnom kiselinom (> 3 g/dan) i neselektivnim nesteroidnim protuupalnim lijekovima), moţe doći do slabljenja antihipertenzivnog učinka.

Kao i kad je riječ o ACE inhibitorima, istodobna primjena antagonista receptora angiotenzina II i nesteroidnih protuupalnih lijekova moţe dovesti do povećanog rizika od pogoršanja bubreţne funkcije, uključujući moguće akutno zatajenje bubrega, i povećanja koncentracije kalija u serumu, pogotovo u bolesnika čija je bubreţna funkcija otprije loša. Kombinacija se mora oprezno

primjenjivati, posebno u starijih bolesnika. Bolesnici moraju biti primjereno hidrirani i potrebno je

8827004445razmotriti mogućnost praćenja bubreţne funkcije nakon početka istodobne terapije, a potom i periodično. 8827009716211

Moguće interakcije povezane s amlodipinom

Učinci drugih lijekova na amlodipin Inhibitori CYP3A4

Istodobna primjena amlodipina s jakim ili umjerenim inhibitorima CYP3A4 (inhibitorima proteaze, azolnim antimikoticima, makrolidima poput eritromicina ili klaritromicina, verapamilom ili diltiazemom) moţe izazvati znatno povećanje izloţenosti amlodipinu, što dovodi do povećanog rizika od hipotenzije. Klinička translacija tih farmakokinetičkih varijacija moţe biti izraţenija u starijih osoba. Stoga bi moglo biti potrebno kliničko praćenje i prilagodba doze.

Induktori CYP3A4

Nakon istodobne primjene poznatih induktora CYP3A4 koncentracija amlodipina u plazmi mogla bi varirati. Stoga bi trebalo pratiti krvni tlak i razmotriti regulaciju doze tijekom i nakon istodobne primjene lijekova, osobito s jakim induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin, Hypericum perforatum (gospina trava)).

Grejp

Ne preporučuje se primjena amlodipina s grejpom ili sa sokom od grejpa jer bi se u nekih bolesnika mogla povećati bioraspoloţivost, što moţe dovesti do pojačanog sniţenja krvnog tlaka.

Dantrolen (infuzija)

U ţivotinja su nakon primjene verapamila i intravenskog dantrolena zabiljeţeni smrtonosna ventrikularna fibrilacija i kardiovaskularni kolaps povezani s hiperkalijemijom. Zbog rizika od hiperkalijemije preporučuje se izbjegavanje istodobne primjene blokatora kalcijevih kanala kao što je amlodipin u bolesnika osjetljivih na malignu hipertermiju odnosno pri liječenju maligne hipertermije.

Učinci amlodipina na druge lijekove

Učinci amlodipina na sniţavanje krvnog tlaka pridodaju se učincima na sniţavanje krvnog tlaka drugih lijekova s antihipertenzivnim svojstvima.

Takrolimus

Postoji rizik od povećanja razine takrolimusa u krvi kad se primjenjuje istodobno s amlodipinom, ali farmakokinetički mehanizam te interakcije nije potpuno jasan. Kako bi se izbjegla toksičnost takrolimusa, nakon primjene amlodipina u bolesnika liječenog takrolimusom treba pratiti razine takrolimusa u krvi i prema potrebi prilagoĎavati dozu takrolimusa.

mTOR (ciljna molekula rapamicina u sisavaca) inhibitori:

mTOR (engl. mechanistic target of rapamycin) inhibitori, kao što su sirolimus, temsirolimus i everolimus, supstrati su CYP3A, a amlodipin je slab inhibitor CYP3A. Amlodipin se moţe primjenjivati istodobno s mTOR inhibitorima, što povećava izloţenost mTOR inhibitorima.

Ciklosporin

Nisu provedena ispitivanja interakcija lijekova s ciklosporinom i amlodipinom u zdravih dobrovoljaca ili drugih populacija osim bolesnika s presaĎenim bubregom, u kojih su zabiljeţena varijabilna povećanja (prosječno 0 – 40 %) najniţe koncentracije ciklosporina. Potrebno je razmotriti praćenje razine ciklosporina u bolesnika s presaĎenim bubregom na amlodipinu. Dozu ciklosporina treba smanjiti prema potrebi.

Simvastatin

Istodobna primjena nekoliko doza amlodipina od 10 mg s 80 mg simvastatina dovela je do 77-postotnog povećanja izloţenosti simvastatinu u usporedbi sa samo simvastatinom. Ograničite dozu

simvastatina u bolesnika na amlodipinu na 20 mg dnevno.

Moguće interakcije povezane s hidroklortiazidom

7

8827004445

Istodobna primjena nije preporučena Lijekovi koji utječu na razine kalija

Učinak hidroklortiazida na smanjenje kalija (vidjeti dio 4.4) moţe se pojačati istodobnom primjenom drugih lijekova povezanih s gubitkom kalija i hipokalijemijom (npr. drugih kaliuretskih diuretika, laksativa, kortikosteroida, ACTH-a, amfotericina, karbenoksolona, benzilpenicilinnatrija ili derivata salicilatne kiseline).

Litij

Tiazidi smanjuju bubreţno izlučivanje litija. Pri istodobnoj primjeni litija i tiazida, uključujući hidroklortiazid, zabiljeţena su reverzibilna povećanja koncentracija litija u serumu i njegove toksičnosti.

Istodobna primjena koja zahtijeva oprez Kalcijeve soli

Tiazidni diuretici mogu povećati koncentraciju kalcija u serumu zbog smanjenog izlučivanja. Ako se moraju propisati dodatci kalcija, trebalo bi pratiti koncentraciju kalcija u serumu i prema tomu prilagoditi dozu kalcija.

Kolestiramin i kolestipol

Apsorpciju hidroklortiazida ometa prisutnost anionskih izmjenjivača.

Glikozidi digitalisa

Hipokalijemija ili hipomagnezijemija izazvana tiazidima moţe pogodovati nastanku srčanih aritmija izazvanih digitalisom.

Lijekovi na koje utječu poremećaji koncentracije kalija u serumu

Preporučuje se periodično praćenje koncentracije kalija u serumu i EKG-a kad se lijek Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed primjenjuje s lijekovima na koje utječu poremećaji koncentracije kalija u serumu (npr. s glikozidima digitalisa i antiaritmicima) i s lijekovima u nastavku koji izazivaju torsades de pointes (ventrikularnu tahikardiju) (uključujući neke antiaritmike), pri čemu je hipokalijemija predispozicijski čimbenik za torsades de pointes (ventrikularnu tahikardiju). To su:

- antiaritmici iz skupine Ia (npr. kinidin, hidrokinidin, dizopiramid)

- antiaritmici iz skupine III (npr. amiodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid)

- neki antipsihotici (npr. tioridazin, klorpromazin, levomepromazin, trifluoperazin, cijamemazin, - sulpirid, sultoprid, amisulprid, tiaprid, pimozid, haloperidol, droperidol)

- ostalo (npr. bepridil, cisaprid, difemanil, intravenski eritromicin IV, halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloksacin, terfenadin, intravenski vinkamin IV).

Lijekovi koji utječu na razinu natrija u serumu

Hiponatrijemijski učinak diuretika moţe se pojačati istodobnim liječenjem lijekovima kao što su antidepresivi, antipsihotici, antiepileptici itd. Potreban je oprez pri dugotrajnom liječenju ovim lijekovima (vidjeti takoĎer dio 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi).

Nedepolarizirajući relaksansi koštanih mišića (npr. tubokurarin)

Hidroklortiazid moţe pojačati učinak nedepolarizirajućih relaksansa koštanih mišića.

Antikolinergici (npr. atropin, biperiden)

Smanjenje pokretljivosti probavnog sustava i brzine praţnjenja ţeludca dovodi do povećanja bioraspoloţivosti tiazidnih diuretika.

Antidijabetici (oralni lijekovi i inzulin)

Liječenje tiazidom moţe utjecati na podnošenje glukoze. Moţe biti potrebna prilagodba doze

antidijabetika (vidjeti dio 4.4).

Metformin

8

8827004445Metformin treba oprezno primjenjivati zbog rizika od laktacidoze izazvane mogućim funkcionalnim zatajenjem bubrega povezanim s hidroklortiazidom.

Nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL), uključujući selektivne COX-2 inhibitore, acetilsalicilatnu kiselinu (> 3 g/dan) i neselektivne nesteroidne protuupalne lijekove

Nesteroidni protuupalni lijekovi mogu oslabiti antihipertenzivni učinak hidroklortiazida u slučaju istodobne primjene. Osim toga, istodobna primjena hidroklortiazida i nesteroidnih protuupalnih lijekova moţe dovesti do oštećenja bubreţne funkcije i povećanja koncentracije kalija u serumu. Stoga se preporučuje praćenje bubreţne funkcije na početku liječenja, kao i odgovarajuća hidracija bolesnika.

Beta-blokatori i diazoksid

Hiperglikemijski učinak beta-blokatora i diazoksida mogao bi se pojačati tiazidima.

Vazopresorni amini (npr. noradrenalin)

Učinak vazopresornih amina mogao bi se smanjiti.

Lijekovi za liječenje gihta (npr. probenecid, sulfinpirazon i alopurinol)

Mogla bi biti potrebna prilagodba doze urikozurika jer hidroklortiazid moţe povisiti razinu mokraćne kiseline u serumu. Moţe biti potrebno povećanje doze probenecida ili sulfinpirazona. Istodobnom primjenom tiazida moţe se povećati incidencija reakcija preosjetljivosti na alopurinol.

Amantadin

Tiazidi mogu povećati rizik od nuspojava amantadina.

Citotoksični lijekovi (npr. ciklofosfamid, metotreksat)

Tiazidi mogu smanjiti bubreţno izlučivanje citotoksičnih lijekova i pojačati njihove mijelosupresivne učinke.

Salicilati

U slučaju visokih doza salicilata hidroklortiazid moţe pojačati toksični učinak salicilata na središnji ţivčani sustav.

Metildopa

Prijavljeni su izolirani slučajevi hemolitičke anemije pri istodobnoj primjeni hidroklortiazida i metildope.

Ciklosporin

Istodobnim liječenjem ciklosporinom moţe se povećati rizik od komplikacija poput hiperuricemije i gihta.

Trudnoća

Primjena lijeka Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed ne preporučuje se u prvom tromjesečju trudnoće (vidjeti dio 4.4). Primjena lijeka Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed kontraindicirana je u drugom i trećem tromjesečju trudnoće (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

829056165281Antagonisti receptora angiotenzina II (AIIRA):

Primjena antagonista receptora angiotenzina II kao što je kandesartancileksetil ne preporučuje se u prvom tromjesečju trudnoće (vidjeti dio 4.4). Primjena antagonista receptora angiotenzina II kontraindicirana je u drugom i trećem tromjesečju trudnoće (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Epidemiološki dokazi o riziku od teratogenosti nakon izlaganja ACE inhibitorima u prvom tromjesečju trudnoće nisu bili jednoznačni. MeĎutim, blago povećanje rizika ne moţe se isključiti. Premda nema

604926492905H A kontroliranih epidemioloških podataka o riziku primjene s antagonistima receptora angiotenzina II, L M E D

slični rizici mogu postojati za tu skupinu lijekova. Osim ako se nastavak terapije antagonistima receptora angiotenzina II ne smatra nuţnim, bolesnice koje planiraju trudnoću moraju prijeći na zamjenske antihipertenzivne terapije s provjerenim sigurnosnim profilom za primjenu u trudnoći. Kad se dijagnosticira trudnoća, mora se odmah prekinuti liječenje antagonistima receptora angiotenzina II i, ako je prikladno, započeti zamjenska terapija. 60492649817100

Poznato je da izloţenost terapiji antagonistima receptora angiotenzina II u drugom i trećem tromjesečju izaziva fetotoksičnost u ljudi (smanjenu bubreţnu funkciju, oligohidramnij, usporeno okoštavanje lubanje) i neonatalnu toksičnost (zatajenje bubrega, hipotenziju, hiperkalijemiju) (vidjeti dio 5.3). Ako se izlaganje antagonistima receptora angiotenzina II dogodilo od drugog tromjesečja trudnoće nadalje, preporučuje se ultrazvučni pregled bubreţne funkcije i lubanje.

Dojenčad čije su majke uzimale antagoniste receptora angiotenzina II treba pomno promatrati zbog hipotenzije (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Amlodipin

Sigurnost primjene amlodipina u tijekom ljudske trudnoće nije ustanovljena. U ispitivanjima na ţivotinjama reproduktivna toksičnost zabiljeţena je pri visokim dozama (vidjeti dio 5.3). Primjena u trudnoći preporučuje se samo ako ne postoji sigurnija alternativa i ako sama bolest nosi veći rizik za majku i fetus.

Hidroklortiazid

Postoji ograničeno iskustvo primjene hidroklortiazida tijekom trudnoće, pogotovo tijekom prvog tromjesečja. Ispitivanja na ţivotinjama nisu dostatna. Hidroklortiazid prelazi u posteljicu. Na temelju farmakološkog mehanizma djelovanja hidroklortiazida njegova primjena u drugom i trećem tromjesečju trudnoće moţe ugroziti fetoplacentarnu perfuziju i ostaviti fetalne i neonatalne posljedice poput ţutice, poremećaja ravnoteţe elektrolita i trombocitopenije.

Hidroklortiazid se ne bi trebao rabiti za gestacijski edem, gestacijsku hipertenziju ili preeklampsiju zbog rizika od smanjenog volumena plazme i hipoperfuzije posteljice, a bez povoljnog utjecaja na tijek bolesti.

Dojenje

Lijek Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed ne preporučuje se tijekom dojenja. Prednost se daje zamjenskom liječenju s bolje utvrĎenim sigurnosnim profilom tijekom dojenja, osobito tijekom dojenja novoroĎenčadi ili nedonoščadi.

Hidroklortiazid se izlučuje u majčino mlijeko u malim količinama. Tiazidi u visokim dozama koji izazivaju intenzivnu diurezu mogu inhibirati proizvodnju mlijeka. Amlodipin se isto izlučuje u majčino mlijeko. Udio majčine doze koju primi dojenče procijenjen je s interkvartilnim rasponom 3 – 7 %, pri čemu je maksimalna vrijednost 15 %. Učinak amlodipina na dojenčad nije poznat. Nije poznato izlučuje li se kandesartancileksetil u majčino mlijeko.

Plodnost

Kandesartancileksetil nije imao štetnih učinaka na plodnost štakora.

Reverzibilne biokemijske promjene u glavi spermija prijavljene su u nekih bolesnika liječenih blokatorima kalcijevih kanala kao što je amlodipin. Nema dovoljno kliničkih podataka o mogućem učinku amlodipina na plodnost. U jednom su ispitivanju na štakorima zabiljeţeni štetni učinci na plodnost muţjaka (vidjeti dio 5.3).

U studijama na ţivotinjama hidroklortiazid nije utjecao na plodnost i oplodnju (vidjeti dio 5.3).

Nisu provedena ispitivanja o utjecaju lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Amlodipin moţe blago ili umjereno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ako bolesnici koji uzimaju lijek Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed pate od omaglice, glavobolje, umora ili mučnine, moţda će im sposobnost reagiranja biti narušena. Preporučuje se oprez, posebno na početku liječenja.

10

Nuspojave zabiljeţene tijekom zasebne primjene pojedinačnih djelatnih tvari lijeka navode se prema sljedećem prikazu učestalosti:

vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko

(≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne moţe se procijeniti iz dostupnih podataka).

Klasifikacija organskih sustava	Nuspojave	Učestalost*
		Kandesartancileksetil	Amlodipin	Hidroklortiazid
Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)	Nemelanomski rak koţe (karcinom bazalnih stanica i karcinom skvamoznih stanica)			Nepoznato
Infekcije i infestacije	Respiratorna infekcija	Često
Poremećaji krvi i limfnog sustava	Neutropenija	Vrlo rijetko
	Agranulocitoza	Vrlo rijetko		Vrlo rijetko
	Leukopenija	Vrlo rijetko	Vrlo rijetko	Vrlo rijetko
	Trombocitopenija		Vrlo rijetko	Rijetko
	Aplastična anemija			Nepoznato
	Depresija koštane srţi			Vrlo rijetko
	Hemolitička anemija			Vrlo rijetko
Poremećaji imunološkog sustava	Alergijske reakcije		Vrlo rijetko
	Reakcije preosjetljivosti			Vrlo rijetko
Poremećaji metabolizma i prehrane	Hiperkalijemija	Vrlo rijetko
	Hiponatrijemija	Vrlo rijetko		Manje često
	Hiperglikemija		Vrlo rijetko	Često
	Hipokalijemija, hiperuricemija, povećanje serumskih lipida (osobito pri liječenju visokim dozama)			Često
	Hipomagnezijemija, hiperkalcijemija, hipokloremijska alkaloza, hipofosfatemija			Manje često
Klasifikacija organskih sustava	Nuspojave	Učestalost*
		Kandesartancileksetil	Amlodipin	Hidroklortiazid
Psihijatrijski poremećaji	Depresija		Manje često	Rijetko
	Promjene raspoloţenja (uključujući anksioznost), nesanica		Manje često
	Smetenost		Rijetko
	Poremećaji sna			Rijetko
Poremećaji ţivčanog sustava	Somnolencija		Često
	Omaglica	Često	Često	Rijetko
	Vrtoglavica	Često
	Glavobolja (posebno na početku liječenja)	Često	Često	Često
	Tremor, disgeuzija, sinkopa, hipestezija		Manje često
	Hipertonija, periferna neuropatija		Vrlo rijetko
	Ekstrapiramidni poremećaj		Nepoznato
	Parestezija		Manje često	Rijetko
Poremećaji oka	Smetnje vida		Često	Rijetko
	Efuzija ţilnice, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog kuta			Nepoznato
Poremećaji uha i labirinta	Tinitus		Manje često
Srčani poremećaji	Srčane aritmije		Manje često	Rijetko
	Palpitacije		Često
	Infarkt miokarda		Vrlo rijetko
Klasifikacija organskih sustava	Nuspojave	Učestalost*
		Kandesartancileksetil	Amlodipin	Hidroklortiazid
Krvoţilni poremećaji	Navale crvenila		Često
	Hipotenzija		Manje često
	Vaskulitis		Vrlo rijetko
	Ortostatska hipotenzija			Manje često
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja	Kašalj	Vrlo rijetko	Manje često
	Rinitis		Manje često
	Dispneja		Često
	Respiratorni sindrom, uključujući pneumonitis i plućni edem			Rijetko
	Sindrom akutnog respiratornog distresa (ARDS) (vidjeti dio 4.4)			Vrlo rijetko
Poremećaji probavnog sustava	Mučnina	Vrlo rijetko	Često	Često
	Bolovi u trbuhu, dispepsija		Često
	Anoreksija			Manje često
	Smetnje u probavnom sustavu			Rijetko
	Konstipacija			Manje često
	Poremećaji praţnjenja crijeva (uključujući proljev i konstipaciju)		Često
	Proljev	Nepoznato	Često	Manje često
	Povraćanje		Manje često	Manje često
	Suha usta		Manje često
	Pankreatitis		Vrlo rijetko	Rijetko
	Gastritis,		Vrlo rijetko
13	H A L M E D 08 - 05 - 2025
Klasifikacija organskih sustava	Nuspojave	Učestalost*
		Kandesartancileksetil	Amlodipin	Hidroklortiazid
	hiperplazija gingive
	Intestinalni angioedem	Vrlo rijetko
Poremećaji jetre i ţuči	Povišeni jetreni enzimi	Vrlo rijetko	Vrlo rijetko*
	Abnormalna jetrena funkcija	Vrlo rijetko
	Hepatitis	Vrlo rijetko	Vrlo rijetko
	Ţutica (intrahepatična kolestatska ţutica)		Vrlo rijetko	Rijetko
Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva	Angioedem	Vrlo rijetko	Vrlo rijetko
	Osip, urtikarija	Vrlo rijetko	Manje često	Često
	Pruritus	Vrlo rijetko	Manje često
	Alopecija, purpura, promjena boje koţe, hiperhidroza, egzantem		Manje često
	Eksfolijativni dermatitis, Stevens-Johnsonov sindrom, Quinckeov edem		Vrlo rijetko
	Multiformni eritem		Vrlo rijetko	Nepoznato
	Reakcije fotoosjetljivosti		Vrlo rijetko	Manje često
	Toksična epidermalna nekroliza		Nepoznato	Vrlo rijetko
	Nekrotizirajući vaskulitis			Rijetko
	Koţni eritematozni lupus, lupoidne reakcije, reaktivacija koţnog eritematoznog lupusa			Vrlo rijetko
Poremećaji	Bolovi u leĎima,	Vrlo rijetko	Manje
					H A L	M E D
14	08 - 05 - 2025

60492649817100

832104-6433820Klasifikacija organskih sustava Nuspojave Učestalost* Kandesartancileksetil Amlodipin Hidroklortiazid mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva artralgija, mialgija često Oticanje gleţnjeva Često Grčenje mišića Često Nepoznato Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Poremećaj bubrega, uključujući zatajenje bubrega u osjetljivih bolesnika Vrlo rijetko Rijetko Poremećaj mokrenja, nokturija, povećana učestalost mokrenja Manje često Akutno zatajenje bubrega Nepoznato Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Impotencija Manje često Rijetko Ginekomastija Manje često Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Edemi Vrlo često Umor Često Astenija Često Nepoznato Bolovi u prsnom košu, bol, loše osjećanje Manje često Pireksija Rijetko Pretrage Povećanje teţine, smanjenje teţine Manje često * uglavnom uobičajeno za kolestazu

Opis odabranih nuspojava:

Nakon primjene tiazida i njemu sličnih diuretika prijavljeni su slučajevi efuzije ţilnice s ispadom vidnog polja.

Laboratorijski nalazi

S kandesartanom, kao i s drugim inhibitorima renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava, zabiljeţena su mala smanjenja hemoglobina. U bolesnika koji primaju kandesartan obično nije potrebno rutinsko praćenje laboratorijskih varijabli. MeĎutim, kad je riječ o bolesnicima s oštećenjem bubreţne funkcije, preporučuje se periodično praćenje razina kalija i kreatinina u serumu (vidjeti dio 4.4).

Nemelanomski rak kože

Na temelju dostupnih podataka iz epidemioloških ispitivanja zabiljeţena je kumulativna povezanost HCTZ-a i NMSC-a ovisna o dozi (vidjeti takoĎer dijelove 4.4 i 5.1).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

15

5947918330911900988494283Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u 60492649817100

Simptomi

Na temelju farmakoloških razmatranja glavni znak predoziranja kandesartancileksetilom vjerojatno će biti simptomatska hipotenzija i omaglica. U pojedinačnim prijavljenim slučajevima predoziranja (s do 672 mg kandesartancileksetila) oporavak bolesnika protekao je bez problema.

Dostupni podaci upućuju na to da bi veliko predoziranje amlodipinom moglo dovesti do prekomjerne periferne vazodilatacije i moţda refleksne tahikardije. Prijavljena je izraţena i vjerojatno produljena sustavna hipotenzija, pa i šok sa smrtnim ishodom. Nekardiogeni plućni edem rijetko je prijavljen kao posljedica predoziranja amlodipinom koja se moţe pojaviti s odgoĎenim početkom (24 – 48 sati nakon ingestije) i zahtijevati ventilacijsku potporu. Rano uvedene mjere oţivljavanja (uključujući preopterećenje tekućinom) radi odrţavanja perfuzije i srčanog minutnog volumena mogu biti precipitirajući čimbenici.

Glavni znak predoziranja hidroklortiazidom akutni je gubitak tekućine i elektrolita. TakoĎer se mogu javiti simptomi kao što su omaglica, hipotenzija, ţeĎ, tahikardija, ventrikularne aritmije, sedacija / poremećaj svijesti i grčevi u mišićima.

Liječenje:

8827004136U slučaju predoziranja lijekom Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed liječenje treba biti simptomatsko i potporno. Liječenje ovisi o tome koliko je vremena prošlo od ingestije i o teţini simptoma.

Ako je bolesnik nedavno progutao lijek, moţe se razmotriti mogućnost ispiranja ţeludca. U zdravih se ispitanika pokazalo da primjena aktivnog ugljena odmah ili u roku od dva sata nakon uzimanja amlodipina uvelike smanjuje apsorpciju amlodipina.

Klinički značajna hipotenzija zbog predoziranja lijekom Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed zahtijeva davanje aktivne potpore kardiovaskularnom sustavu, uključujući pomno praćenje rada srca i pluća, podizanje ekstremiteta i obraćanje pozornosti na volumen cirkulirajuće tekućine i proizvodnju mokraće. Vazokonstriktor moţe biti koristan pri vraćanju vaskularnog tonusa i krvnog tlaka ako nema kontraindikacija za njegovu primjenu. Intravenski kalcijev glukonat moţe koristiti za poništavanje posljedica blokade kalcijevih kanala.

Potrebno je redovito pratiti elektrolite i kreatinin u serumu. Ako doĎe do hipotenzije, bolesnika bi se trebalo poleći i brzo nadoknaditi sol i volumen.

Kandesartan se ne moţe ukloniti dijalizom. Budući da se amlodipin u velikoj mjeri veţe za proteine, dijaliza vjerojatno neće biti od koristi. Nije poznato u kolikoj se mjeri hidroklortiazid uklanja hemodijalizom.

Farmakoterapijska skupina: Lijekovi koji djeluju na sustav renin-angiotenzin, blokatori receptora angiotenzina II (ARB), druge kombinacije, ATK oznaka: C09DX06

Lijek Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed kombinacija je blokatora receptora angiotenzina II kandesartancileksetila, blokatora kalcijevih kanala amlodipinbesilata i tiazidnog diuretika hidroklortiazida. Kombinacija tih sastojaka ima zbrojni antihipertenzivni učinak, dakle smanjuje krvni tlak u većoj mjeri nego svaka komponenta zasebno.

Mehanizam djelovanja

16

8827004445Kandesartancileksetil je predlijek prikladan za oralnu primjenu. Hidrolizom estera tijekom apsorpcije iz probavnog trakta brzo se pretvara u djelatnu tvar kandesartan. Kandesartan je selektivni antagonist receptora angiotenzina II (tip AT1). Angiotenzin II primarni je vazoaktivni hormon renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava i ima vaţnu ulogu u patofiziologiji hipertenzije. Učinci angiotenzina II uključuju vazokonstrikciju, stimulaciju sinteze i oslobaĎanja aldosterona, srčanu stimulaciju i bubreţnu reapsorpciju natrija. Kandesartan blokira učinke angiotenzina II u vidu vazokonstrikcije i izlučivanja aldosterona blokiranjem njegova vezanja na receptor AT1 u tkivima, uključujući vaskularne glatke mišiće i nadbubreţnu ţlijezdu. Djelovanje kandesartana neovisno je o izvoru ili putu sinteze angiotenzina II. Kandesartanov selektivni antagonizam receptora angiotenzina II (AT1) dovodi do povećanja razine renina u plazmi i koncentracije angiotenzina I i II, kao i do odreĎenog smanjenja koncentracije aldosterona u plazmi.

Komponenta amlodipina blokator je kalcijevih kanala koji inhibira transmembranski influks kalcijevih iona kroz kanale L-tipa ovisne o potencijalu u srčani i glatki mišić. Amlodipin je relativno selektivan za krvne ţile i ima veći učinak na stanice vaskularnih glatkih mišića nego na stanice srčanog mišića. Antihipertenzivni učinak amlodipina proizlazi iz izravnog opuštajućeg učinka na glatke mišiće arterija, što dovodi do sniţenja perifernog otpora, a time i krvnog tlaka.

8827003499

Hidroklortiazid je tiazidni diuretik. Mehanizam antihipertenzivnog učinka tiazidnih diuretika nije sasvim poznat. Tiazidi utječu na bubreţne tubularne mehanizme reapsorpcije elektrolita i izravno povećavaju izlučivanje natrija i klorida u pribliţno jednakim količinama. Diuretičko djelovanje hidroklortiazida smanjuje volumen plazme, povećava aktivnost renina u plazmi i povećava izlučivanje aldosterona s posljedičnim povećanjem gubitka kalija i bikarbonata mokraćom te smanjenjem kalija u serumu. Veza renina i aldosterona posredovana je angiotenzinom II, stoga se istodobnom primjenom antagonista receptora angiotenzina II obično poništava gubitak kalija povezan s tiazidnim diureticima.

Farmakodinamički učinci

Kandesartan ne inhibira ACE, koji pretvara angiotenzin I u angiotenzin II i razgraĎuje bradikinin. Nema učinka na ACE ni potencijacije bradikinina ili tvari P. U kontroliranim kliničkim ispitivanjima u kojima se usporeĎivao kandesartancileksetil s ACE inhibitorima incidencija kašlja bila je niţa u bolesnika koji su primali kandesartancileksetil. Kandesartan ne blokira i ne veţe se za druge hormonske receptore ni ionske kanale za koje se zna da su vaţni u kardiovaskularnoj regulaciji. Antagonizam receptora angiotenzina II (AT1) dovodi do povećanja povezanog s dozom razine renina u plazmi i koncentracije angiotenzina I i II te smanjenja koncentracije aldosterona u plazmi.

Kandesartan i hidroklortiazid imaju zbrojne antihipertenzivne učinke.

U hipertenzivnih bolesnika amlodipin izaziva dugotrajno sniţenje arterijskog krvnog tlaka ovisno o dozi. Nema dokaza o hipotenziji nakon prve doze, tahifilaksiji tijekom dugotrajnog liječenja ili povratnoj hipertenziji nakon naglog prekida terapije. Nakon primjene terapijskih doza u bolesnika s hipertenzijom amlodipin učinkovito sniţava krvni tlak u leţećem, sjedećem i stojećem poloţaju. Kronična primjena amlodipina nije povezana sa značajnim promjenama srčane frekvencije ili razina katekolamina u plazmi. U hipertenzivnih bolesnika s normalnom bubreţnom funkcijom terapijske doze amlodipina smanjuju bubreţni krvoţilni otpor i povećavaju brzinu glomerulne filtracije i učinkovit protok plazme kroz bubrege bez promjene filtracijske frakcije ili proteinurije. U hemodinamičkim ispitivanjima u bolesnika sa zatajenjem srca i u kliničkim ispitivanjima utemeljenim na testovima opterećenja u bolesnika sa zatajenjem srca II. – IV. stupnja prema

NYHA-u utvrĎeno je da amlodipin ne izaziva nikakvo kliničko pogoršanje na temelju podnošenja napora, ejekcijske frakcije lijeve klijetke te kliničkih znakova i simptoma.

Hidroklortiazid inhibira aktivnu reapsorpciju natrija, uglavnom u distalnim bubreţnim kanalićima, i potiče izlučivanje natrija, klorida i vode. Bubreţno izlučivanje kalija i magnezija povećava se ovisno o dozi, dok se kalcij reapsorbira u većoj mjeri. Hidroklortiazid smanjuje volumen plazme i izvanstaničnu tekućinu te sniţava srčani minutni volumen i krvni tlak. Tijekom dugotrajne terapije smanjeni periferni otpor pridonosi sniţenju krvnog tlaka.

882700165989Klinička djelotvornost i sigurnost kandesartancileksetila Hipertenzija

U slučaju hipertenzije kandesartan izaziva dugotrajno sniţenje arterijskog krvnog tlaka ovisno o dozi. Antihipertenzivno djelovanje nastaje zbog smanjenog sustavnog perifernog otpora, bez refleksnog povećanja srčane frekvencije. Nema naznaka ozbiljne ili pretjerane hipotenzije nakon prve doze ili povratnog učinka nakon prekida liječenja.

Nakon primjene jedne doze kandesartancileksetila početak antihipertenzivnog učinka u pravilu se javlja u roku od dva sata. Kontinuiranim se liječenjem većina sniţenja krvnog tlaka općenito postiţe neovisno o dozi u roku od četiri tjedna i odrţava se tijekom dugotrajnog liječenja. Prema metaanalizi povećanje doze sa 16 mg na 32 mg jednom dnevno imalo je mali prosječni dodatni učinak. Ako se uzme u obzir interindividualna varijabilnost, u nekih se bolesnika moţe očekivati iznadprosječni učinak. Primjenom kandesartancileksetila jednom dnevno postiţe se učinkovito i glatko smanjenje krvnog tlaka u roku od 24 sata s malom razlikom izmeĎu najvišeg i najniţeg učinka tijekom intervala doziranja. Antihipertenzivni učinak i podnošljivost kandesartana i losartana usporeĎeni su u dvama randomiziranim, dvostruko slijepim ispitivanjima na ukupno 1268 bolesnika s blagom do umjerenom hipertenzijom. Sniţenje krvnog tlaka (sistoličkog/dijastoličkog) na kraju intervala doziranja bilo je 13,1/10,5 mmHg s kandesartancileksetilom od 32 mg jednom dnevno i 10,0/8,7 mmHg s kalijevim losartanom od 100 mg jednom dnevno (razlika u sniţenju krvnog tlaka bila je 3,1/1,8 mmHg,

p < 0,0001 / p < 0,0001).

Kad se kandesartancileksetil primjenjuje zajedno s hidroklortiazidom, dolazi do zbrojnog sniţenja krvnog tlaka. Do pojačanog antihipertenzivnog učinka takoĎer dolazi kad se kandesartancileksetil kombinira s amlodipinom ili felodipinom.

Lijekovi koji blokiraju renin-angiotenzin-aldosteronski sustav imaju manje izraţen antihipertenzivni učinak u bolesnika crne rase (obično populacija s niskim reninom) nego u bolesnika drugih rasa. To je slučaj i s kandesartanom. U otvorenom ispitivanju kliničkog iskustva na 5156 bolesnika s dijastoličkom hipertenzijom sniţenje krvnog tlaka tijekom liječenja kandesartanom bilo je znatno manje u bolesnika crne rase nego u bolesnika drugih rasa (14,4/10,3 mmHg u odnosu na

19,0/12,7 mmHg, p < 0,0001 / p < 0,0001).

Kandesartan povećava protok krvi kroz bubrege i ne utječe na brzinu glomerulne filtracije ili je povećava, dok su bubreţni krvoţilni otpor i filtracijska frakcija smanjeni. U tromjesečnom kliničkom ispitivanju u hipertenzivnih bolesnika sa šećernom bolešću 2. tipa i mikroalbuminurijom antihipertenzivnim liječenjem kandesartancileksetilom smanjilo se izlučivanje albumina mokraćom (omjer albumina i kreatinina, srednja vrijednost 30 %, 95-postotni interval pouzdanosti 15 – 42 %). Trenutačno nema podataka o učinku kandesartana na tijek dijabetičke nefropatije.

Učinci kandesartancileksetila od 8 do 16 mg (srednja doza 12 mg) jednom dnevno na kardiovaskularni pobol i smrtnost procijenjeni su u randomiziranom kliničkom ispitivanju na 4937 starijih bolesnika (u dobi od 70 do 89 godina; 21 % u dobi od 80 ili više godina) s blagom do umjerenom hipertenzijom praćenih u prosjeku 3,7 godina (Studija o kogniciji i prognozi kod starijih osoba, engl. Study on Cognition and Prognosis in the Elderly). Bolesnici su primali kandesartancileksetil ili placebo uz dodatnu drugu antihipertenzivnu terapiju po potrebi. Krvni je tlak sniţen sa 166/90 na 145/80 mmHg u skupini koja je primala kandesartancileksetil, a sa 167/90 na 149/82 mmHg u kontrolnoj skupini. Nije bilo statistički značajne razlike kad je riječ o mjeri primarnog ishoda, velikim kardiovaskularnim dogaĎajima (kardiovaskularnoj smrtnosti, nesmrtonosnom moţdanom udaru i nesmrtonosnom infarktu miokarda). Zabiljeţeno je 26,7 dogaĎaja na 1000 bolesnik-godina u skupini koja je primala kandesartan u odnosu na 30,0 dogaĎaja na 1000 bolesnik-godina u kontrolnoj skupini (relativni rizik 0,89, 95-postotni interval pouzdanosti 0,75 – 1,06, p = 0,19).

Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sustava (RAAS)

U dvama velikim randomiziranim, kontroliranim ispitivanjima (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes)) ispitala se primjena kombinacije ACE inhibitora i blokatora receptora angiotenzina II.

ONTARGET je bilo ispitivanje provedeno na bolesnicima s kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolesti u povijesti bolesti odnosno šećernom bolesti 2. tipa sa znakovima

8827004445oštećenja krajnjih organa. VA NEPHRON-D bilo je ispitivanje u bolesnika sa šećernom bolesti 2. tipa i dijabetičkom nefropatijom. 2847467610247751809656102477

U tim ispitivanjima nije dokazan značajan povoljan učinak na bubreţne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, ali je primijećen povećani rizik od hiperkalijemije, akutne ozljede bubrega i/ili hipotenzije u usporedbi s monoterapijom. S obzirom na njihova slična farmakodinamička svojstva ti su rezultati takoĎer relevantni za druge ACE inhibitore i blokatore receptora angiotenzina II.

ACE inhibitori i blokatori receptora angiotenzina II stoga se ne smiju istodobno primjenjivati u bolesnika s dijabetičkom nefropatijom.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) bilo je ispitivanje osmišljeno za ispitivanje koristi od dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE inhibitorima ili blokatorima receptora angiotenzina II u bolesnika sa šećernom bolesti 2. tipa i kroničnom bolesti bubrega, kardiovaskularnom bolesti ili oboje. Ispitivanje je prijevremeno prekinuto zbog povećanog rizika od nepovoljnih ishoda. Kardiovaskularna smrt i moţdani udar bili su češći u skupini koja je primala aliskiren nego u skupini koja je primala placebo. Osim toga, štetni dogaĎaji i ozbiljni štetni dogaĎaji od interesa (hiperkalijemija, hipotenzija i bubreţna disfunkcija) češće su prijavljivani u skupini koja je primala aliskiren nego u skupini koja je primala placebo.

Klinička djelotvornost i sigurnost amlodipina

Primjena u bolesnika s bolešću koronarnih arterija (BKA)

Učinkovitost amlodipina u prevenciji kliničkih dogaĎaja u bolesnika s bolešću koronarnih arterija (BKA) procijenjena je u neovisnom, multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju na 1997 bolesnika pod nazivom Usporedba amlodipina i enalaprila pri ograničavanju pojave tromboze (engl. Comparison of Amlodipine vs. Enalapril to Limit Occurrences of Thrombosis, CAMELOT). Od tih 1997 bolesnika, 663 bolesnika dvije su godine liječena amlodipinom od 5 do 10 mg, 673 bolesnika enalaprilom od 10 do 20 mg, a 655 bolesnika placebom, uz standardnu terapiju statinima, beta-blokatorima, diureticima i aspirinom. Ključni podaci o djelotvornosti prikazani su u 1. tablici. Rezultati pokazuju da je liječenje amlodipinom bilo povezano s manjim brojem hospitalizacija zbog angine i revaskularizacijskih zahvata u bolesnika s BKA-om.

1. tablica: Incidencija značajnih kliničkih ishoda za CAMELOT
	Broj kardiovaskularnih dogaĎaja, br. (%)	Amlodipin u odnosu na placebo
Ishodi		Placeb		Omje ugroţenos postotni
	Amlodipin			o	Enalapril		r ti(95-	P-vrijednost
Mjera primarnog ishoda
Štetni kardiovaskularni dogaĎaji		110 (16,6)	151 (23,1)	136 (20,2)	0,69 (0,54 – 0,88)	0,003
Pojedinačne komponente
Koronarna revaskularizac	ija	78 (11,8)	103 (15,7)	95 (14,1)	0,73 (0,54 – 0,98)	0,03
Hospitalizacija zbog angine	51 (7,7)	84 (12,8)	86 (12,8)	0,58 (0,41 – 0,82)	0,002
Nesmrtonosni IM	14 (2,1)	19 (2,9)	11 (1,6)	0,73 (0,37 – 1,46)	0,37
Moţdani udar ili prolazni ishemijski napadaj	6 (0,9)	12 (1,8)	8 (1,2)	0,50 (0,19 – 1,32)	0,15
Kardiovaskularna smrt	5 (0,8)	2 (0,3)	5 (0,7)	2,46 (0,48 – 12,7)	0,27
Hospitalizacija zbog kongestivnog zatajenja srca	3 (0,5)	5 (0,8)	4 (0,6)	0,59 (0,14 – 2,47)	0,46
19	H A L M E D 08 - 05 - 2025

60492649817100

881176-20580351. tablica: Incidencija značajnih kliničkih ishoda za CAMELOT Broj kardiovaskularnih dogaĎaja, br. (%) Amlodipin u odnosu na placebo Ishodi PlacebOmje ugroţenos postotniP-vrijednost Amlodipin o Enalapril r ti(95- CI) Oţivljeni bolesnici nakon srčanog zastoja 0 4 (0,6) 1 (0,1) Nije dostupno 0,04 Novi početak periferne vaskularne bolesti 5 (0,8) 2 (0,3) 8 (1,2) 2,6 (0,50 – 13,4) 0,24 Pokrate: CI, interval pouzdanosti; IM, infarkt miokarda

Klinička djelotvornost i sigurnost hidroklortiazida

Nemelanomski rak koţe: Na temelju dostupnih podataka iz epidemioloških ispitivanja zabiljeţena je kumulativna povezanost HCTZ-a i NMSC-a ovisna o dozi. U jednom je ispitivanju sudjelovala populacija koja se sastojala od 71 533 slučaja BCC-a i 8629 slučajeva SCC-a, što je odgovaralo

1 430 833 odnosno 172 462 kontrola u populaciji. Visoka primjena HCTZ-a (≥ 50 000 mg kumulativno) bila je povezana s prilagoĎenim omjerom izgleda od 1,29 (95-postotni interval pouzdanosti: 1,23 – 1,35) za BCC i 3,98 (95-postotni interval pouzdanosti: 3,68 – 4,31) za SCC. Jasan kumulativni odnos doze i učinka lijeka zabiljeţen je i za BCC i za SCC. Drugo je ispitivanje pokazalo moguću povezanost izmeĎu raka usana (SCC) i izloţenosti HCTZ-u: 633 slučaja raka usana dovedeno je u vezu sa 63 067 kontrola u populaciji strategijom za uzorkovanje na temelju rizika. Jasan kumulativni odnos doze i učinka lijeka zabiljeţen je s prilagoĎenim omjerom izgleda od 2,1 (95-postotni interval pouzdanosti: 1,7 – 2,6) koji se povećava na 3,9 (3,0 – 4,9) pri primjeni velike doze (oko 25 000 mg) i 7,7 (5,7 – 10,5) pri primjeni najveće kumulativne doze (oko 100 000 mg) (vidjeti takoĎer dio 4.4).

Djelotvornost i sigurnost kombinacije kandesartana, amlodipina i hidroklortiazida

U jednom je multicentričnom ispitivanju procijenjena djelotvornost kandesartanacileksetila samostalno i u kombinaciji s amlodipinom i u kombinaciji s amlodipinom i hidroklortiazidom pri liječenju bolesnika s umjerenom do teškom esencijalnom hipertenzijom. Nakon dvotjednog, jednostruko slijepog razdoblja uhodavanja s placebom bolesnici su započeli 12-tjedno, otvoreno razdoblje titracije doze. Doza kandesartancileksetila povećala se s 8 na 16 mg jednom dnevno. Amlodipin (5 mg jednom dnevno), hidroklortiazid (25 mg jednom dnevno) i dodatni lijekovi takoĎer su prema potrebi redom dodani u terapiju. Bolesnici su potom započeli zadnje, četverotjedno, dvostruko slijepo, randomizirano, placebom kontrolirano razdoblje karencije samo s kandesartanom u usporednim skupinama. Ukupno je odabrano 216 bolesnika. Nakon dvotjednog razdoblja uhodavanja s placebo-tabletama srednji krvni tlak (KT) u sjedećem poloţaju bio je 175/108 mmHg. Na kraju 12-tjednog razdoblja titracije doze / odrţavanja srednji krvni tlak u sjedećem poloţaju pao je na

141/88 mmHg. Ukupno je 29 bolesnika liječeno kandesartancileksetilom (16 mg) uz amlodipin (5 mg) i hidroklortiazid (25 mg). U 67 bolesnika koji su randomizirani na placebo i prestali dobivati kandesartan zabiljeţeno je vrlo značajno povećanje srednjeg sistoličkog/dijastoličkog krvnog tlaka (13/6 mmHg) u usporedbi s bolesnicima koji su nastavili primati kandesartan (ANCOVA, p < 0,0001). Zaključeno je da je kandesartancileksetil učinkovit lijek za sniţavanje krvnog tlaka neovisno o tome primjenjuje li se samostalno ili u kombinaciji s amlodipinom ili amlodipinom i hidroklortiazidom pri liječenju umjerene do teške esencijalne hipertenzije. Ispitanici su dobro podnosili lijek tijekom cijelog kliničkog ispitivanja.

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed u svim podskupinama pedijatrijske populacije za odobrenu indikaciju (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Kandesartancileksetil

20

8827004445Apsorpcija i distribucija:

Kandesartancileksetil se nakon oralne primjene pretvara u djelatnu tvar kandesartan. Apsolutna bioraspoloţivost kandesartana pribliţno je 40 % nakon primjene oralne otopine kandesartancileksetila. Relativna bioraspoloţivost kandesartancileksetila u obliku tableta u usporedbi s jednakom oralnom otopinom pribliţno je 34 % uz vrlo malu varijabilnost. Srednja vršna koncentracija u serumu (Cmax) postiţe se tri-četiri sata nakon uzimanja tablete. Koncentracije kandesartana u serumu linearno se povećavaju s povećanjem doza u terapijskom rasponu doza. Nisu zabiljeţene razlike u pogledu farmakokinetike kandesartana s obzirom na spol. Hrana ne utječe značajno na površinu ispod krivulje odnosa koncentracije kandesartana u serumu i vremena (AUC). Kandesartan se u velikoj mjeri veţe za proteine plazme (više od 99 %). Prividni volumen distribucije kandesartana jest 0,1 l/kg.

8827004445

Biotransformacija i eliminacija:

Kandesartan se uglavnom eliminira nepromijenjen mokraćom i ţuči, a samo manjim dijelom jetrenim metabolizmom (CYP2C9). Dostupna ispitivanja interakcija ne pokazuju učinak na CYP2C9 i CYP3A4. Na temelju in vitro podataka ne očekuje se da će doći do in vivo interakcije s lijekovima čiji metabolizam ovisi o izoenzimima citokroma P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ili CYP3A4. Terminalni poluvijek eliminacije (t½) kandesartana pribliţno je devet sati. Ne dolazi do nakupljanja nakon uzimanja nekoliko doza. Poluvijek eliminacije kandesartana (pribliţno devet sati) ne mijenja se nakon primjene kandesartancileksetila u kombinaciji s hidroklortiazidom. Ne dolazi do dodatnog nakupljanja kandesartana nakon ponovljenih doza kombinacije u usporedbi s monoterapijom. Ukupni klirens kandesartana iz plazme jest oko 0,37 ml/min/kg, dok je bubreţni klirens oko 0,19 ml/min/kg. Bubreţna eliminacija kandesartana odvija se glomerulnom filtracijom i aktivnom tubularnom sekrecijom. Nakon primjene oralne doze kandesartancileksetila obiljeţenog 14C pribliţno 26 % doze izlučuje se mokraćom kao kandesartan, a 7 % kao neaktivni metabolit, dok se pribliţno 56 % doze izlučuje stolicom kao kandesartan, a 10 % kao neaktivni metabolit.

Amlodipin:

8827004168Apsorpcija i distribucija:

Nakon oralne primjene terapijskih doza amlodipin se dobro apsorbira s vršnom razinom u krvi izmeĎu šest i dvanaest sati nakon doze. Procijenjeno je da je apsolutna bioraspoloţivost izmeĎu 64 i 80 %. Volumen distribucije pribliţno je 21 l/kg. In vitro ispitivanja pokazala su da se pribliţno 97,5 % cirkulirajućeg amlodipina veţe za proteine plazme. Istodobni unos hrane ne utječe na apsorpciju amlodipina.

Biotransformacija i eliminacija:

Terminalni poluvijek eliminacije iz plazme jest oko 35 – 50 sati i u skladu je s doziranjem jednom dnevno. Amlodipin se opseţno metabolizira u jetri u obliku neaktivnih metabolita, pri čemu se 10 % ishodišnog spoja i 60 % metabolita izlučuje mokraćom.

Hidroklortiazid: Apsorpcija i distribucija:

Nakon oralne primjene hidroklortiazida u kombinaciji s antagonistom receptora angiotenzina II srednje vrijeme do postizanja vršne koncentracije hidroklortiazida bilo je od dva do pet sati nakon doziranja. Hidroklortiazidova stopa vezanja za proteine iznosi 64 %, a njegov je prividni volumen distribucije 0,5 – 1,1 l/kg.

Biotransformacija i eliminacija:

Hidroklortiazid se ne metabolizira u ljudi i izlučuje se gotovo u potpunosti kao nepromijenjena djelatna tvar mokraćom. Oko 60 % oralne doze eliminira se kao nepromijenjena djelatna tvar u roku od 48 sati. Bubreţni klirens otprilike je 250 – 300 ml/min. Terminalni poluvijek eliminacije hidroklortiazida jest 10 – 15 sati.

8827004445Kombinacija kandesartancileksetila, amlodipinbesilata i hidroklortiazida

Nije zabiljeţena relevantna farmakokinetička interakcija lijekova izmeĎu kandesartancileksetila, amlodipinbesilata i hidroklortiazida u ispitivanju farmakokinetičke interakcije jedne doze u uvjetima natašte.

Farmakokinetika u posebnim populacijama Pedijatrijska populacija:

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed u svim podskupinama pedijatrijske populacije.

Starije osobe

U starijih ispitanika (iznad 65 godina) Cmax kandesartana povećan je pribliţno 50 %, a AUC 80 %, u usporedbi s mladim ispitanicima. MeĎutim, odgovor krvnog tlaka i incidencija štetnih dogaĎaja slični su nakon primjene doze kandesartancileksetila u mladih i starijih bolesnika (vidjeti dio 4.2).

Vrijeme do postizanja vršne koncentracije amplodipina u plazmi slično je u mladih i starijih ispitanika. Klirens amlodipina obično je smanjen uz posljedično povećanje AUC-a i poluvijeka eliminacije u starijih bolesnika. Povećanje AUC-a i poluvijeka eliminacije u bolesnika s kongestivnim zatajenjem srca bilo je u skladu s očekivanjima za ispitivanu dobnu skupinu bolesnika.

Oštećenje bubrežne funkcije

U bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubreţne funkcije Cmax i AUC kandesartana povećali su se tijekom ponovljenog doziranja pribliţno 50 %, odnosno 70 %, ali je terminalni t½ ostao isti, u usporedbi s bolesnicima s urednom bubreţnom funkcijom. Odgovarajuće promjene u bolesnika s teškim oštećenjem bubreţne funkcije bile su pribliţno 50 % odnosno 110 %. Terminalni t½ kandesartana bio je gotovo dvostruk u bolesnika s teškim oštećenjem bubreţne funkcije. Farmakokinetika u bolesnika na hemodijalizi bila je slična kao u bolesnika s teškim oštećenjem bubreţne funkcije.

8827003329Amlodipin se opseţno metabolizira u obliku neaktivnih metabolita. Deset posto tvari izlučuje se u nepromijenjenom obliku mokraćom. Promjene u koncentraciji amlodipina u plazmi nisu u korelaciji sa stupnjem oštećenja bubreţne funkcije. U tih se bolesnika amlodipin moţe primijeniti u uobičajenoj dozi. Amlodipin nije dijalizibilan.

Poluvijek eliminacije hidroklortiazida produljen je u bolesnika s oštećenjem bubreţne funkcije.

Oštećenje jetrene funkcije

U dvama je ispitivanjima (oba na bolesnicima s blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije) zabiljeţeno povećanje srednjeg AUC-a kandesartana: u jednom ispitivanju pribliţno 20 %, a u drugom 80 % (vidjeti dio 4.2). Nema podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem jetrene funkcije. Dostupna je vrlo ograničena količina kliničkih podataka o primjeni amlodipina u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije. Bolesnici s jetrenom insuficijencijom imaju smanjen klirens amlodipina, što dovodi do duţeg poluvijeka eliminacije i povećanja AUC-a od pribliţno 40 – 60 %.

Oštećenje jetrene funkcije ne utječe značajno na farmakokinetiku hidroklortiazida.

Kandesartan/amlodipin/hidroklortiazid

Nisu provedena neklinička ispitivanja na trostrukoj kombinaciji kandesartana/amlodipina/hidroklortiazida. U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza, reproduktivne toksičnosti i genotoksičnosti kombinacije kandesartana/hidroklortiazida nisu otkrivene nove toksičnosti uz otprije poznate za svaku komponentu zasebno. Dodavanjem hidroklortiazida pojačala se nefrotoksičnost kandesartana. Nije značajno utjecalo na ishod ispitivanjā fetalnog razvoja na štakorima, miševima i kunićima.

Kandesartan

8827004296Sustavna toksičnost ili toksičnost za ciljne organe

Nije bilo dokaza o abnormalnoj sustavnoj toksičnosti ili toksičnosti za ciljne organe nakon primjene

klinički relevantnih doza. U nekliničkim ispitivanjima sigurnosti kandesartan nije imao učinka u

8827004445visokim dozama na bubrege i parametre crvenih krvnih stanica u miševa, štakora, pasa i majmuna. Kandesartan je prouzročio smanjenje parametara crvenih krvnih stanica (eritrociti, hemoglobin, hematokrit). Učinci na bubrege (kao što su intersticijski nefritis, tubularna distenzija, bazofilni tubuli; povećane koncentracije uree i kreatinina u plazmi) bili su izazvani kandesartanom, što bi se moglo pripisati hipotenzivnom učinku koji dovodi do promjena bubreţne perfuzije. Nadalje, kandesartan je izazvao hiperplaziju/hipertrofiju jukstaglomerulnih stanica. Smatra se da su te promjene posljedica farmakološkog djelovanja kandesartana. Kad je riječ o terapijskim dozama kandesartana u ljudi, čini se da hiperplazija/hipertrofija bubreţnih jukstaglomerulnih stanica nije uopće relevantna. 60492649817100

Reproduktivna toksičnost

Zamijećena je fetotoksičnost kandesartana u kasnoj trudnoći (vidjeti dio 4.6).

Kancerogeneza, mutageneza

Podaci iz in vitro i in vivo ispitivanja mutagenosti pokazuju da kandesartan neće imati mutagene ni klastogene učinke u uvjetima kliničke primjene. Nije bilo dokaza o karcinogenosti.

Amlodipin Reproduktivna toksičnost

Reproduktivna ispitivanja na štakorima i miševima pokazala su odgoĎen datum poroĎaja, produljeno trajanje trudova i smanjeno preţivljavanje mladunaca pri dozama pribliţno 50 puta većim od najveće preporučene doze za ljude na temelju mg/kg.

Narušavanje plodnosti

Nije bilo učinka na plodnost štakora liječenih amlodipinom (muţjaci 64 dana i ţenke 14 dana prije parenja) u dozama do 10 mg/kg/dan (osam puta* većim od najveće preporučene doze za ljude od

10 mg na temelju mg/m2). U drugom ispitivanju na štakorima u kojem su muţjaci štakora bili 30 dana liječeni dozom amlodipinbesilata usporedivom s dozom za ljude na temelju mg/kg otkriveno je smanjenje plazmatskog folikostimulacijskog hormona i testosterona, kao i smanjenje gustoće sperme i broja zrelih spermatida i Sertolijevih stanica.

Kancerogeneza, mutageneza

Štakori i miševi koji su dvije godine liječeni amlodipinom u prehrani u koncentracijama izračunanim tako da se dobiju razine dnevne doze od 0,5, 1,25 i 2,5 mg/kg/dan nisu pokazali nikakve znakove karcinogenosti. Najviša doza (za miševe slična najvećoj preporučenoj kliničkoj dozi od 10 mg na temelju mg/m2, a za štakore dvostruko* veća) bila je blizu najveće podnošljive doze za miševe, ali ne i za štakore. Ispitivanjima mutagenosti nisu otkriveni nikakvi učinci povezani s lijekom ni na razini gena ni na razini kromosoma.

* Na temelju tjelesne teţine bolesnika od 50 kg.

Hidroklortiazid

Ispitivanja s hidroklortiazidom pokazala su dvosmislene dokaze o genotoksičnom ili kancerogenom učinku u nekim pokusnim modelima.

Hidroklorotiazid nije bio teratogen i nije imao učinak na plodnost, začeće ili razvoj embrija/fetusa. Visokoj dozi pripisano je smanjeno povećanje tjelesne teţine kod potomaka štakora u laktaciji

(15 puta veća doza za ljude) i diuretski učinak hidroklorotiazida, s posljedičnim učinkom na proizvodnju mlijeka (vidjeti dio 4.6.)

Punjenje kapsula laktoza hidrat kukuruzni škrob hidroksipropilceluloza

23

karmelozakalcij makrogol 8000

škrob, prethodno geliran (kukuruzni) magnezijev stearat

Ovojnica kapsule (16 mg/5 mg /12,5 mg) Tijelo

titanijev dioksid (e171) ţelatina

Kapica

sunset yellow (e110) titanijev dioksid (e171) ţelatina

Ovojnica kapsule (16 mg/10 mg/12,5 mg) Tijelo

titanijev dioksid (e171) ţelatina

Kapica azorubine (e122)

sunset yellow (e110) titanijev dioksid (e171) ţelatina

Tinta šelak

crni ţeljezov oksid (e172) propilenglikol

amonijak, koncentrirana otopina kalijev hidroksid

Nije primjenjivo.

36 mjeseci.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C.

Pakiranja od 7, 10, 28, 30, 60, 90 i 100 tvrdih kapsula u blister-pakiranju od PA-a/aluminija/PVC-a (laminat) i aluminijske folije u kartonskoj kutiji.

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

6049264104862

Ime vašeg lijeka je Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed. Služi za liječenje visokog krvnog tlaka (hipertenzije) u odraslih bolesnika. Sadržava tri djelatne tvari: kandesartancileksetil, amlodipinbesilat i hidroklortiazid. Oni zajedničkim djelovanjem snižavaju krvni tlak.

- Kandesartancileksetil pripada skupini lijekova koji se nazivaju antagonisti receptora

angiotenzina II. On opušta i proširuje krvne žile. Time pomaže sniziti krvni tlak.

- Amlodipin, koji pripada skupini lijekova koji se nazivaju antagonisti kalcija, također djeluje

tako što opušta krvne žile kako bi olakšao protok krvi kroz njih.

- Hidroklortiazid pripada skupini lijekova koji se nazivaju diuretici (tablete za izmokravanje).

Pomaže vašem tijelu da se riješi vode i soli poput natrija u mokraći. Time pomaže sniziti krvni

tlak.

Djelovanje tih tvari pridonosi snižavanju krvnog tlaka.

Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed može služiti za liječenje visokog krvnog tlaka (hipertenzije) u odraslih bolesnika pod primjerenom kontrolom pojedinačnih djelatnih tvari lijeka koji se istodobno daju u istim dozama kao i kombinacija, ali kao zasebne tablete.

Nemojte uzimati Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed ako:

- ste alergični na kandesartan, amlodipin, hidroklortiazid, derivate dihidropiridina, sulfonamide ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). Ako mislite da biste mogli biti alergični na sastojke lijeka Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed ili ako niste sigurni odnosi li se to na vas, obratite se svom liječniku prije nego uzmete lijek Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed.

- imate teških problema s bubrezima

- ne možete proizvoditi mokraću (anurija)

- imate šećernu bolest ili oštećenu bubrežnu funkciju i liječite se lijekom za snižavanje krvnog

tlaka koji sadržava aliskiren

- imate niske razine kalija ili natrija odnosno visoke razine kalcija u krvi koje se nisu poboljšale

liječenjem - imate giht

- ste trudni više od tri mjeseca

- imate teških problema s jetrom neovisno o tome patite li od kolestaze (narušeno izlučivanje žuči

ili blokirano otjecanje žuči iz žučnog mjehura)

- imate slab dotok krvi u tkiva uz simptome kao što su nizak krvni tlak, nizak puls, ubrzan rad

srca ili šok (uključujući srčani šok) - imate vrlo nizak krvni tlak

- imate spor ili otežan protok krvi iz srca. To se može dogoditi ako se krvna žila ili zalistak koji

odvode krv iz srca suze (aortna stenoza).

- imate nizak srčani minutni volumen nakon srčanog udara (akutni infarkt miokarda). Nemojte uzimati lijek Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed ako se nešto od navedenog odnosi na vas.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego što uzmete lijek Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed.

Obavijestite svog liječnika ako uzimate neki od sljedećih lijekova za liječenje visokog krvnog tlaka: - ACE inhibitor (npr. enalapril, lizinopril, ramipril), osobito ako imate problema s bubrezima

zbog šećerne bolesti - aliskiren

- ACE inhibitor zajedno s lijekom koji pripada skupini lijekova poznatih pod nazivom antagonisti

mineralokortikoidnih receptora (engl. mineralocorticoid receptors antagonists, MRA). To su

lijekovi namijenjeni liječenju zatajenja srca (pogledajte dio „Drugi lijekovi i

kandesartancileksetil”).

Vaš liječnik može u redovitim razmacima provjeravati vašu bubrežnu funkciju, krvni tlak i količinu elektrolita (npr. kalija) u krvi.

Pogledajte upute ispod naslova „Nemojte uzimati lijek Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed ako:”.

Obavijestite svog liječnika ako imate sljedeće zdravstvene probleme: - probleme s bubrezima, presađeni bubreg ili ste na dijalizi

- jetrenu bolest

- pretrpljeni srčani ili moždani udar - aterosklerozu srca ili mozga

- zatajenje srca ili probleme sa srčanim zalistcima ili srčanim mišićem - izrazito povišen krvni tlak (hipertenzivnu krizu)

- preboljeni rak kože ili ako vam se tijekom liječenja pojavila neočekivana kožna lezija. Liječenje

hidroklortiazidom, osobito dugotrajna primjena visokih doza, može povećati rizik od nekih vrsta

raka kože i usana (nemelanomski rak kože). Zaštitite kožu od sunca i UV zraka dok uzimate

lijek Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed.

- teško povraćanje, proljev, liječenje visokim dozama tableta za izmokravanje (diuretika) ili ako

ste na dijeti s niskim udjelom soli

- povišenu koncentraciju kalija u krvi

- probleme s nadbubrežnim žlijezdama - šećernu bolest

- eritematozni lupus (autoimuna bolest) - alergije ili astmu

- reakcije na koži poput opeklina od sunca ili osipa nakon izlaganja suncu ili sunčanja u solariju.

Obavijestite svog liječnika ako imate sljedeće simptome:

- proljev koji je težak, dugotrajan i prouzrokuje znatan gubitak težine. Vaš liječnik može procijeniti

vaše simptome i odlučiti kako nastaviti s terapijom lijekovima za krvni tlak.

- pogoršanje vida ili bol u očima. To mogu biti simptomi nakupljanja tekućine u krvožilnom sloju

oka (efuzija žilnice) ili povišenog tlaka u oku. Mogu se pojaviti u roku od nekoliko sati do

nekoliko tjedana od uzimanja lijeka Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed.

Ako se ne liječi, može doći do trajnog gubitka vida. Ako ste bili alergični na penicilin ili

sulfonamid, možete biti izloženi većem riziku od toga.

- probleme s disanjem ili plućima (uključujući upalu pluća ili tekućinu u plućima) nakon uzimanja

hidroklortiazida u prošlosti. Ako nakon uzimanja lijeka

Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed imate vrlo kratak dah ili velikih

poteškoća s disanjem, odmah potražite liječničku pomoć.

Ako imate bol u trbuhu, mučninu, povraćanje ili proljev nakon uzimanja Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed, obratite se svojem liječniku. Vaš će liječnik odlučiti o daljnjem liječenju. Nemojte prestati uzimati Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed bez savjetovanja s liječnikom.

Ako idete na operaciju, recite svom liječniku ili stomatologu da uzimate Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed .To je zato što Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed, u kombinaciji s nekim anesteticima, može uzrokovati pretjerani pad krvnog tlaka.

Kao i kad je riječ o svakom drugom lijeku za snižavanje krvnog tlaka, pretjerani pad krvnog tlaka može dovesti do srčanog ili moždanog udara. Vaš će liječnik stoga pozorno provjeriti vaš krvni tlak. Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed može izazvati porast kolesterola i mokraćne kiseline u krvi (uzrok gihta, tj. bolnog oticanja zglobova). Vaš liječnik može naručiti krvne pretrage kako bi to provjerio.

Ovaj lijek može promijeniti razine određenih tvari u vašoj krvi koje se nazivaju elektroliti. Vaš će liječnik vjerojatno htjeti s vremena na vrijeme napraviti krvnu pretragu kako bi provjerio njihove razine. Znakovi koji upućuju na promjene elektrolita: žeđ, suhoća usta, bolovi ili grčevi u mišićima, umorni mišići, nizak krvni tlak (hipotenzija), osjećaj slabosti, tromosti, umora, pospanosti ili nemira, mučnina, povraćanje, manja potreba za mokrenjem, ubrzan rad srca. Obavijestite svog liječnika ako primijetite te simptome. Ako ste naručeni za pretrage funkcije doštitne žlijezde, trebali biste prestati uzimati lijek Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed prije nego što ih obavite.

Morate reći svom liječniku ako mislite da ste (ili biste mogli biti) trudni. Lijek Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed ne preporučuje se u ranoj trudnoći i ne smijete ga uzimati ako ste trudni više od tri mjeseca jer može ozbiljno naškoditi vašem djetetu ako se primjenjuje u toj fazi (pogledajte dio „Trudnoća i dojenje”).

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se davanje lijeka Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed djeci i adolescentima mlađima od 18 godina.

Drugi lijekovi i Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed

Obavijestite svog liječnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, npr.:

- druge lijekove za snižavanje krvnog tlaka jer bi se učinak lijeka

Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed mogao povećati. Vaš će liječnik

možda morati promijeniti dozu i/ili poduzeti druge mjere opreza:

ako uzimate ACE inhibitor ili aliskiren (pogledajte uputu ispod naslova „Nemojte uzimati

lijek Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed ako:” i „Upozorenja i mjere

opreza”).

- ACE inhibitor s određenim drugim lijekovima koje uzimate za liječenje zatajenja srca poznatim

pod nazivom antagonisti mineralokortikoidnih receptora (npr. spironolakton, eplerenon)

- litij (lijek za liječenje promjena raspoloženja i nekih vrsta depresije), kojem se može povećati

toksičnost ako se uzima istodobno s lijekom Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid

Adamed. Ako morate uzimati litij, liječnik će vam izmjeriti razine litija u krvi.

- antiepileptike kao što je karbamazepin (lijekovi za epilepsiju i napadaje)

- diltiazem i verapamil (lijekovi za probleme sa srčanim ritmom i visok krvni tlak) - rifampicin, eritromicin, klaritromicin (lijekovi za tuberkulozu i druge infekcije)

- gospinu travu (Hypericum perforatum), koja je biljni lijek za liječenje depresije - cisaprid (lijek za povećanje protoka hrane u želudcu i crijevima)

- difemanil (lijek za liječenje usporenog rada srca ili smanjenje znojenja) - halofantrin (lijek za malariju)

- intravenski vinkamin (lijek za bolju cirkulaciju u živčanom sustavu) - amantadin (lijek za Parkinsonovu bolest)

- dodatke kalija, nadomjestke soli koji sadržavaju kalij, tablete za izmokravanje (diuretike),

heparin (lijek za razrjeđivanje krvi i sprječavanje krvnih ugrušaka) - laksative

- steroide, adrenokortikotropni hormon (ACTH), karbenoksolon (lijek za liječenje čira u ustima i

želudcu), penicilin (antibiotik) jer se istodobnom primjenom tih lijekova s lijekom

Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed može promijeniti koncentracija kalija

u vašoj krvi

- trimetoprim/sulfametoksazol (kombinacija antibiotika)

- nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIL, lijekovi za ublažavanje bolova, oteklina i drugih

simptoma upale, uključujući artritis), koji mogu povećati rizik od zatajenja bubrega ako se

primjenjuju istodobno s lijekom Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed.

Učinak lijeka Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed može se smanjiti

primjenom nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL). U slučaju visokih doza salicilata može se

povećati toksični učinak na središnji živčani sustav.

- tablete za spavanje, sedative i antidepresive jer mogu izazvati nagli pad krvnog tlaka pri

ustajanju ako se primjenjuju zajedno s lijekom Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid

Adamed

- kolesevelam klorid (lijek koji snižava razinu kolesterola u krvi) jer bi se učinak lijeka

Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed mogao smanjiti. Vaš bi vam liječnik

mogao savjetovati da uzimate lijek Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed

barem četiri sata prije kolesevelam klorida.

- određene antacide (lijekovi za probavne smetnje ili žgaravicu) jer bi se učinak lijeka

Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed mogao blago smanjiti - određene lijekove za opuštanje mišića kao što su baklofen i tubokurarin

- antikolinergike kao što su atropin i biperiden - dodatke kalcija

- dantrolen (infuzija za teške poremećaje tjelesne temperature)

- simvastatin (lijek za snižavanje razine kolesterola i masnoća (triglicerida) u krvi)

- lijekove za kontrolu imunološkog odgovora vašeg tijela (kao što su takrolimus, sirolimus,

temsirolimus, everolimus i ciklosporin), koji vašem tijelu omogućuju da prihvati presađeni

organ

- lijekove za određene mentalne probleme kao što su tioridazin, klorpromazin, levomepromazin,

trifluoperazin, cijamemazin, sulpirid, amisulprid, pimozid, sultoprid, tiaprid, droperidol ili

haloperidol

- lijekove za nisku razinu šećera u krvi (npr. diazoksid) ili visok krvni tlak (npr. beta-blokatore,

metildopu) jer lijek Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed može utjecati na

djelovanje tih lijekova

- lijekove za probleme sa srčanim ritmom kao što su dofetilid ili ibutilid - lijekove za HIV/AIDS (npr. ritonavir, indinavir, nelfinavir)

- lijekove za gljivične infekcije (npr. ketokonazol, itrakonazol, amfotericin)

- lijekove za srčane probleme kao što su kinidin, hidrokinidin, dizopiramid, amiodaron, sotalol,

bepridil ili digitalis

- lijekove za rak kao što su amifostin, ciklofosfamid ili metotreksat

- lijekove za povećanje krvnog tlaka (npr. noradrenalin) i usporen rad srca

- lijekove za infekcije kao što su antibiotici zvani tetraciklini ili sparfloksacin, kao i pentamidin - lijekove za sezonske alergijske reakcije kao što su mizolastin ili terfenadin

- lijekove za giht kao što su probenecid, sulfinpirazon i alopurinol

- lijekove za snižavanje razina masnoće u krvi kao što su kolestiramin i kolestipol - lijekove za snižavanje razina šećera u krvi kao što su metformin i inzulin.

Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed s hranom, pićem i alkoholom

Lijek Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed može se, ali ne mora uzimati s hranom.

Ljudi koji uzimaju lijek Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed ne smiju konzumirati grejp ni sok od grejpa zato što grejp i sok od grejpa mogu dovesti do povećanja razine djelatne tvari amlodipina u krvi, što može izazvati nepredvidivo povećanje učinka lijeka Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed na snižavanje krvnog tlaka.

Budite oprezni kad pijete alkohol dok uzimate lijek Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed jer neki ljudi osjećaju slabost ili vrtoglavicu. Ako se to događa vama, nemojte uopće piti alkohol. Starije osobe

Ako imate više od 65 godina, liječnik će redovito provjeravati vaš krvni tlak pri svakom povećanju doze kako bi bio siguran da vaš krvni tlak nije postao prenizak.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego što uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Liječnik će vam obično savjetovati da prestanete uzimati lijek Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed prije nego što zatrudnite ili čim doznate da ste trudni i savjetovat će vam da umjesto lijeka Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed uzimate neki drugi lijek. Lijek Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed ne biste trebali uzimati tijekom trudnoće i ne smijete ga uzimati ako ste trudni više od tri mjeseca jer može ozbiljno naškoditi vašem djetetu ako se uzima nakon trećeg mjeseca trudnoće.

Ako zatrudnite tijekom terapije lijekom Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed, bez odgode obavijestite i posjetite svog liječnika.

Dojenje

Pokazalo se da se amlodipin i hidroklortiazid izlučuju u majčino mlijeko u malim količinama. Ako dojite ili namjeravate početi dojiti, morate obavijestiti svog liječnika prije uzimanja lijeka Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed. Vaš liječnik može odabrati neku drugu terapiju za vas ako želite dojiti, osobito ako je vaša beba novorođenče ili nedonošče.

Plodnost

Nema dovoljno kliničkih podataka o mogućem učinku lijeka Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed na plodnost.

Upravljanje vozilima i strojevima

Možda ćete osjećati pospanost, mučninu, vrtoglavicu ili glavobolju dok se liječite zbog visokog krvnog tlaka. Nemojte upravljati vozilima ni raditi sa strojevima dok imate simptome. Obratite se svom liječniku za savjet.

Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed sadržava laktozu.

Ako vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite mu se prije uzimanja ovog lijeka.

Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed sadrži sunset yellow (E110) i azorubine (E122). Može izazvati alergijske reakcije.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ako niste sigurni. - Preporučena je doza jedna kapsula dnevno jačine po preporuci liječnika.

- Kapsula se može uzimati s hranom ili bez nje. Progutajte kapsulu s tekućinom (npr. čašom

vode). Nemojte žvakati kapsulu. Nemojte uzimati kapsulu sa sokom od grejpa ili grejpom.

- Prema mogućnosti svakog dana uzimajte dnevnu dozu u isto vrijeme, npr. za vrijeme doručka.

Pedijatrijska populacija:

Ne preporučuje se primjena lijeka Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed u djece mlađe od 18 godina jer njegova sigurnost i djelotvornost nisu utvrđene.

Starije osobe:

Potreban je poseban oprez kad je riječ o starijim osobama zbog njihove osjetljivosti na neravnotežu elektrolita.

Oštećenje bubrežne funkcije:

Kad se Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed primjenjuje u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije, preporučuje se periodično praćenje bubrežne funkcije. Lijek Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed kontraindiciran je u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije.

Oštećenje jetrene funkcije:

Preporučuje se pomno praćenje krvnog tlaka i bubrežne funkcije u bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije. Lijek Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed kontraindiciran je u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije.

Ako uzmete više Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed nego što ste trebali Ako uzmete više kapsula nego što ste trebali, možete osjetiti simptome kao što su omaglica i ubrzan ili usporen rad srca zbog snižavanja krvnog tlaka.

U plućima se može nakupiti višak tekućine (plućni edem), što može izazvati nedostatak zraka u roku od 24 do 48 sati nakon uzimanja.

Ako uzmete više kapsula nego što ste trebali ili ih dijete slučajno proguta, odmah otiđite svom liječniku ili u najbližu hitnu službu i ponesite sa sobom pakiranje lijeka ili ovu uputu.

Ako ste zaboravili uzeti Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed

Ako ste zaboravili uzeti dozu, sljedeći dan uzmite vašu uobičajenu dozu. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed

Važno je da nastavite uzimati lijek Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed osim ako vam liječnik ne kaže da prestanete.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka obratite se svom liječniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Odmah prestanite uzimati lijek Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed i otiđite liječniku ako nakon uzimanja lijeka primijetite neku od teških nuspojava navedenih u nastavku:

- iznenadno piskanje u plućima, bolove u prsnom košu, nedostatak zraka ili otežano disanje - oticanje kapaka, lica ili usana

- oticanje jezika i grla zbog čega jako teško dišete

- teške reakcije na koži, uključujući intenzivan kožni osip, koprivnjaču, crvenilo kože po cijelom

tijelu, jak svrbež, mjehuriće, ljuštenje i oticanje kože, upalu sluznice (Stevens-Johnsonov

sindrom, toksičnu epidermalnu nekrolizu) ili druge alergijske reakcije - srčani udar, abnormalne otkucaje srca

- upalu gušterače, što može prouzročiti jake bolove u trbuhu i leđima popraćene izrazito lošim

osjećanjem

- Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed može izazvati smanjenje broja bijelih

krvnih stanica. Vaša bi se otpornost na infekcije mogla smanjiti i mogli biste primijetiti umor,

infekciju ili vrućicu. Ako se to dogodi, obratite se svom liječniku. Vaš bi liječnik mogao

povremeno napraviti krvne pretrage kako bi provjerio utječe li lijek

Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed na vašu krv (agranulocitoza).

- iznenadne jake bolove u očima, crveno oko, oslabljen ili zamagljen vid i ako vidite prstenove

oko izvora svjetlosti uz mučninu/povraćanje. To može biti simptom zadržavanja tekućine u oku

(između žilnice i mrežnice) ili akutnog glaukoma uskog kuta koji se može pojaviti kad tlak

tekućine u oku naglo poraste. Potrebno je hitno liječenje kako bi se smanjili simptomi i spriječio

trajan gubitak vida (teško oštećenje vida).

Lijek Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed kombinacija je triju djelatnih tvari. Sljedeće se informacije odnose na njihove nuspojave, koje su poznate za svaku djelatnu tvar zasebno. Kako bismo vam predočili koliko bolesnika može dobiti nuspojave, one su navedene kao vrlo česte, česte, manje česte, rijetke, vrlo rijetke i nepoznate.

Vrlo često (može se pojaviti u više od 1 na 10 osoba) - edem (zadržavanje tekućine).

Često (može se pojaviti u manje od 1 na 10 osoba)

- hipokalijemija (smanjena razina kalija u krvi), pogotovo pri visokim dozama - povećanje serumskih lipida

- respiratorna infekcija - hiperglikemija

- hiperuricemija - pospanost

- omaglica, vrtoglavica, glavobolja

- smetnje vida (uključujući dvostruki vid) - palpitacije (abnormalni otkucaji srca)

- crvenilo na koži, uključujući osjećaj topline - nedostatak zraka

- bolovi u trbuhu, dispepsija, mučnina

- poremećaji pražnjenja crijeva, konstipacija, proljev - osip, koprivnjača

- oticanje gležnjeva - grčevi u mišićima - umor, slabost.

Manje često (može se pojaviti u manje od 1 na 100 osoba)

- depresija, promjene raspoloženja (uključujući tjeskobu), nesanica - nevoljno drhtanje

- povraćanje

- poremećaj osjeta okusa - sinkopa

- hipestezija, parestezija (abnormalan osjećaj) - šum u ušima

- srčana aritmija (uključujući usporen rad srca (bradikardija))

- ubrzan rad srca (ventrikularna tahikardija) i nepravilan rad srca (fibrilacija atrija)

- hipotenzija (snižen krvni tlak), ortostatska hipotenzija (snižen krvni tlak, može se povećati

konzumiranjem alkohola, istodobnom primjenom anestetika ili sedativa)

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

hipomagnezijemija, hiperkalcijemija, hipokloremijska alkaloza, hipofosfatemija hiponatrijemija (niske razine natrija u krvi)

kašalj

- hunjavica suha usta

gubitak kose, pojačano znojenje, svrbež kože, crvene mrlje na koži, promjena boje kože loše osjećanje

bolovi u prsištu i leđima artralgija (bolovi u zglobovima) mialgija (bolovi u mišićima)

poremećaji mokrenja, nokturija, povećana učestalost mokrenja

impotencija, nelagoda ili povećanje grudi u muškaraca, nemogućnost postizanja erekcije

- smanjen apetit

- povećanje ili smanjenje težine - reakcije fotoosjetljivosti.

Rijetko (može se pojaviti u manje od 1 na 1000 osoba)

- trombocitopenija (abnormalno niske razine trombocita u krvi), katkad popraćeno kožnim

krvarenjem (purpura)

- nedostatak zraka popraćeno kašljem i umorom ili iskašljavanje krvi

- upala krvnih žila popraćena simptomima kao što su osip, ljubičastocrvene mrlje na koži, vrućica - smetnje u probavnom sustavu

- upala gušterače - smetenost

- poremećaji sna

- žutica (žućkasta ili zelenkasta pigmentacija kože i bjeloočnica) - zatajenje i oštećenje bubrega

- vrućica.

Vrlo rijetko (može se pojaviti u manje od 1 na 10 000 osoba)

- poremećaji krvi kao što je neutropenija (smanjenje broja neutrofila (vrsta bijelih krvnih stanica)) - depresija koštane srži (smanjenje djelovanja koštane srži za potrebe jačanja krvi)

- izraziti nedostatak zraka

- crvene mrlje i mjehurići na koži koji izgledaju kao crvena „meta”, umor, vrućica, bolovi u

zglobovima ili oticanje zglobova i problemi s bubrezima najčešći su simptomi bolesti zvane

eritematozni lupus

- osip s crvenim ljuskavim mrljama koje ne svrbe - hemolitička anemija

- alergijske reakcije

- vaskulitis (upala i propadanje krvnih žila) - hiperkalijemija

- povećani tonus mišića - periferna neuropatija - gastritis

- hiperplazija gingive

- Intestinalni angioedem: oticanje u crijevima praćeno simptomima kao što su bol u trbuhu, mučnina, - povraćanje i proljev

- povišeni jetreni enzimi, poremećaji jetrene funkcije, hepatitis.

Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

- aplastična anemija (bolest u kojoj su oštećene koštana srž i krvotvorne matične stanice),

- ekstrapiramidni poremećaj (klinički sindromi s prekomjernim pokretima ili nedostatkom voljnih

i nevoljnih pokreta koji nisu povezani sa slabošću ili spastičnošću) - akutna bubrežna insuficijencija

- rak kože i usana (nemelanomski rak kože).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji iza oznake „Exp“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove kojima se više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed sadrži

Djelatne tvari su:

Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed 16 mg/5 mg/12,5 mg tvrde kapsule

Djelatne tvari u jednoj kapsuli: 16 mg kandesartancileksetila, 5 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata) i 12,5 mg hidroklortiazida.

Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed 16 mg/10 mg /12,5 mg tvrde kapsule Djelatne tvari u jednoj kapsuli: 16 mg kandesartancileksetila, 10 mg amlodipina (u obliku amlodipinbesilata) i 12,5 mg hidroklortiazida.

Drugi sastojci su:

Punjenje kapsula: laktoza hidrat, kukuruzni škrob, hidroksipropilceluloza, karmelozakalcij, makrogol 8000, prethodno geliran škrob, magnezijev stearat

Ovojnica kapsule (16 mg/5 mg/12,5 mg):

- Tijelo: titanijev dioksid (E171), želatina

- Kapica: sunset yellow (E110), titanijev dioksid (E171), želatina

Ovojnica kapsule (16 mg/10 mg/12,5 mg):

- Tijelo: titanijev dioksid (E171), želatina

- Kapica: azorubin (E122), sunset yellow (E110), titanijev dioksid (E171), želatina

Tinta: šelak, crni željezov oksid (E172), propilenglikol, koncentrirana otopina amonijaka, kalijev hidroksid

Kako Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed izgleda i sadržaj pakiranja

Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed 16 mg/5 mg/12,5 mg tvrde kapsule

Tvrda želatinska kapsula veličine „0”, bijelo tijelo kapsule s otisnutim crnim brojem „1”, narančasta kapica s otisnutom crnom oznakom „CAH”, napunjena bijelim do gotovo bijelim prahom.

Kandesartancileksetil/amlodipin/hidroklorotiazid Adamed 16 mg/10 mg/12,5 mg tvrde kapsule

Tvrda želatinska kapsula veličine „0”, bijelo tijelo kapsule s otisnutim crnim brojem „2”, crvena kapica s otisnutom crnom oznakom „CAH”, napunjena bijele do gotovobijelim prahom.

Dostupno u veličinama pakiranja od 7, 10, 28, 30, 60, 90 i 100 tvrdih kapsula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Adamed Pharma S.A.

Pieńków, ul. M. Adamkiewicza 6A 05-152 Czosnów

Poljska

ProizvoĎač

Adamed Pharma S.A.

ul. Marszałka Józefa Piłsudskiego 5 95-200 Pabianice,

Poljska

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Clinres farmacija d.o.o.

Srebrnjak 61, 10000 Zagreb Hrvatska

Telefon:+385 1 2396 900

Ovaj lijek odobren je u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Poljska: Candesartan Cilexetil + Amlodipine + Hydrochlorothiazide Adamed Grčka: CARDITRAT PLUS

Italija: LODICAND HCTZ

Portugal: Candesartan cilexetil/Amlodipine/Hydrochlorothiazide Adamed

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova je uputa zadnji put revidirana u siječnju 2025.