Kalydeco*

Kalydeco granule indicirane su:

· kao monoterapija za liječenje cistične fibroze (CF) u dojenčadi u dobi od najmanje mjesec dana, male djece i djece tjelesne težine od 3 kg do manje od 25 kg koja u genu CFTR (transmembranski regulator provodljivosti za ione klora kod cistične fibroze, engl. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) imaju mutaciju R117H ili jednu od sljedećih mutacija (klase III) zbog koje dolazi do nepravilne regulacije kanala: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ili S549R (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1)

· u kombiniranom režimu s ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom za liječenje cistične fibroze (CF) u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do manje od 6 godina koji u genu CFTR imaju najmanje jednu mutaciju koja nije mutacija klase I (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Kalydeco smiju propisivati samo liječnici s iskustvom u liječenju cistične fibroze. Ako genotip bolesnika nije poznat, potrebno je napraviti genotipizaciju pomoću točne i validirane metode prije početka liječenja kako bi se potvrdilo postojanje neke od navedenih mutacija najmanje jednog alela gena CFTR (vidjeti dio 4.1). Fazu varijante poli-T identificirane kod mutacije R117H treba utvrditi u skladu s lokalnim kliničkim preporukama.

Kalydeco u kombinaciji s ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom

Ograničen broj bolesnika ima mutacije koje nisu navedene u tablici 6, a mogle bi odgovoriti na liječenje kombinacijom ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor (IVA/TEZ/ELX). U tim se slučajevima o primjeni ivakaftora (IVA) zajedno s kombinacijom IVA/TEZ/ELX može razmisliti kada liječnik smatra da će moguće koristi biti veće od mogućih rizika, a liječenje je potrebno provoditi pod pažljivim liječničkim nadzorom. To isključuje bolesnike s dvije mutacije klase I („null“) (mutacije za koje je poznato da ne proizvode protein CFTR) jer se ne očekuje da će ti bolesnici odgovoriti na modulatornu terapiju (vidjeti dijelove 4.1, 4.4 i 5.1).

36

Doziranje

Preporuke za doziranje prikazane su u tablici 1. Tablica 1: Preporuke za doziranje

900690-3976547Dob Tjelesna težina Jutarnja doza Večernja doza Ivakaftor kao monoterapija od 1 do manje od 2 mjeseca ≥ 3 kg jedna vrećica granula ivakaftor 13,4 mg nema večernje doze od 2 do manje od 4 mjeseca ≥ 3 kg jedna vrećica granula ivakaftor 13,4 mg jedna vrećica granula ivakaftor 13,4 mg od 4 do manje od 6 mjeseci ≥ 5 kg jedna vrećica granula ivakaftor 25 mg jedna vrećica granula ivakaftor 25 mg od 6 i više mjeseci ≥ 5 kg do < 7 kg jedna vrećica granula ivakaftor 25 mg jedna vrećica granula ivakaftor 25 mg ≥ 7 kg do < 14 kg jedna vrećica granula ivakaftor 50 mg jedna vrećica granula ivakaftor 50 mg ≥ 14 kg do < 25 kg jedna vrećica granula ivakaftor 75 mg jedna vrećica granula ivakaftor 75 mg ≥ 25 kg Za dodatne informacije pogledajte sažetak opisa svojstava lijeka za Kalydeco tablete Ivakaftor u kombiniranom režimu s ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom od 2 godine do manje od 6 godina od 10 kg do < 14 kg jedna vrećica granula ivakaftor 60 mg / tezakaftor 40 mg / eleksakaftor 80 mg jedna vrećica granula ivakaftor 59,5 mg ≥ 14 kg jedna vrećica granula ivakaftor 75 mg / tezakaftor 50 mg / eleksakaftor 100 mg jedna vrećica granula ivakaftor 75 mg

Jutarnju i večernju dozu treba uzeti u razmaku od približno 12 sati s hranom koja sadrži masti (vidjeti „Način primjene“).

Propuštena doza

Ako je od propuštene jutarnje ili večernje doze prošlo 6 sati ili manje, bolesniku treba savjetovati da propuštenu dozu uzme čim prije, a sljedeću dozu zatim prema uobičajenom rasporedu. Ako je prošlo više od 6 sati od vremena kad se doza obično uzima, bolesniku treba savjetovati da pričeka do sljedeće doze prema uobičajenom rasporedu.

Bolesnicima koji uzimaju Kalydeco u kombiniranom režimu treba savjetovati da ne uzmu istodobno više od jedne doze jednog ili drugog lijeka.

Istodobna primjena s inhibitorima CYP3A

Tijekom istodobne primjene s umjerenim ili jakim inhibitorima CYP3A, dozu ivakaftora treba prilagoditi kako je detaljno prikazano u tablici 2 (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

37

Tablica 2: Preporuke za doziranje kod istodobne primjene s umjerenim ili jakim inhibitorima CYP3A

903732-6331964Dob/težina Umjereni inhibitori CYP3A Jaki inhibitori CYP3A Ivakaftor kao monoterapija od 1 do manje od 6 mjeseci Primjena se ne preporučuje. Primjena se ne preporučuje. od 6 i više mjeseci, ≥ 5 kg do < 7 kg Jedna vrećica granula ivakaftora od 25 mg jednom dnevno. Nema večernje doze ivakaftora. Jedna vrećica granula ivakaftora od 25 mg dvaput tjedno. Nema večernje doze ivakaftora. od 6 i više mjeseci, ≥ 7 kg do < 14 kg Jedna vrećica granula ivakaftora od 50 mg jednom dnevno. Nema večernje doze ivakaftora. Jedna vrećica granula ivakaftora od 50 mg dvaput tjedno. Nema večernje doze ivakaftora. od 6 i više mjeseci, ≥ 14 kg to < 25 kg Jedna vrećica granula ivakaftora od 75 mg jednom dnevno. Nema večernje doze ivakaftora. Jedna vrećica granula ivakaftora od 75 mg dvaput tjedno. Nema večernje doze ivakaftora. Ivakaftor u kombiniranom režimu s ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom od 2 godine do manje od 6 godina, od 10 kg do < 14 kg Naizmjence svaki dan: · jedno jutro jedna vrećica granula ivakaftor 60 mg / tezakaftor 40 mg / eleksakaftor 80 mg · sljedeće jutro jedna vrećica granula ivakaftor od 59,5 mg Nema večernje doze ivakaftora. Jedna vrećica granula ivakaftor 60 mg / tezakaftor 40 mg / eleksakaftor 80 mg dvaput tjedno, u razmaku od približno 3 do 4 dana. Nema večernje doze ivakaftora. od 2 godine do manje od 6 godina, ≥ 14 kg Naizmjence svaki dan: · jedno jutro jedna vrećica granula ivakaftor 75 mg / tezakaftor 50 mg / eleksakaftor 100 mg · sljedeće jutro jedna vrećica granula ivakaftor od 75 mg Nema večernje doze ivakaftora. Jedna vrećica granula ivakaftor 75 mg / tezakaftor 50 mg / eleksakaftor 100 mg dvaput tjedno, u razmaku od približno 3 do 4 dana. Nema večernje doze ivakaftora.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Preporučuje se oprez u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji ili jednak 30 ml/min) ili u terminalnom stadiju bubrežne bolesti (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika u dobi od 6 i više mjeseci s blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij A) nije potrebna prilagodba doze. Liječenje ivakaftorom ne preporučuje se u bolesnika u dobi od 1 do manje od 6 mjeseci bez obzira na razinu oštećenja funkcije jetre.

38

U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B) ili s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C), dozu ivakaftora treba prilagoditi kako je detaljno prikazano u tablici 3 (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.2).

Tablica 3: Preporuke za doziranje u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre

39

903732-7130160Dob/težina Umjereno oštećenje (Child-Pugh stadij B) Teško oštećenje (Child-Pugh stadij C) Ivakaftor u kombiniranom režimu s ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom od 2 godine do manje od 6 godina, od 10 kg do < 14 kg Primjena se ne preporučuje, osim kad se očekuje da će koristi nadmašiti rizike. Ako se primjenjuje, dozu treba prilagoditi kako slijedi: · 1. ‒ 3. dan: jedna vrećica granula ivakaftor 60 mg / tezakaftor 40 mg / eleksakaftor 80 mg svaki dan · 4. dan: nema doze · 5. i 6. dan: jedna vrećica granula ivakaftor 60 mg / tezakaftor 40 mg / eleksakaftor 80 mg svaki dan · 7. dan: nema doze Doziranje prema gornjem rasporedu ponoviti svaki tjedan. Nema večernje doze ivakaftora. Ne smije se primjenjivati. od 2 godine do manje od 6 godina, ≥ 14 kg Primjena se ne preporučuje, osim kad se očekuje da će koristi nadmašiti rizike. Ako se primjenjuje, dozu treba prilagoditi kako slijedi: · 1. ‒ 3. dan: jedna vrećica granula ivakaftor 75 mg / tezakaftor 50 mg / eleksakaftor 100 mg svaki dan · 4. dan: nema doze · 5. i 6. dan: jedna vrećica granula ivakaftor 75 mg / tezakaftor 50 mg / eleksakaftor 100 mg svaki dan · 7. dan: nema doze Doziranje prema gornjem rasporedu ponoviti svaki tjedan. Nema večernje doze ivakaftora. Ne smije se primjenjivati.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost ivakaftora kao monoterapije nisu ustanovljene ni u djece mlađe od mjesec dana ni u djece mlađe od 6 mjeseci koja su prijevremeno rođena (gestacijske dobi manje od

37 tjedana), a ni u kombinaciji s ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom u djece mlađe od 2 godine. Nema dostupnih podataka.

Za bolesnike mlađe od 6 godina s mutacijom R117H gena CFTR podaci su ograničeni. Dostupni podaci za bolesnike u dobi od 6 i više godina opisani su u dijelovima 4.8, 5.1 i 5.2.

40

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Jedna vrećica samo je za jednokratnu primjenu.

Jednu vrećicu s granulama treba pomiješati s 5 ml meke hrane ili tekućine primjerene dobi i odmah sve pojesti ili popiti. Hrana ili tekućina trebaju biti na sobnoj temperaturi ili nižoj. Ako se ne uzme odmah, pokazalo se da je mješavina stabilna jedan sat i stoga je treba uzeti u tom vremenu. Neposredno prije ili neposredno poslije doziranja treba pojesti obrok ili međuobrok koji sadrži masti.

Za vrijeme liječenja treba izbjegavati hranu i pića koja sadrže grejp (vidjeti dio 4.5).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

U ispitivanja 770-102, 770-103, 770-111 i 770-108 bili su uključeni samo bolesnici s cističnom fibrozom koji su imali mutaciju G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N ili S549R zbog koje dolazi do nepravilne regulacije kanala (mutacija klase III) ili mutaciju G970R na najmanje jednom alelu gena CFTR (vidjeti dio 5.1).

Ispitivanje 770-110 pružilo je manje dokaza o pozitivnom učinku ivakaftora u bolesnika s mutacijom R117H-7T povezanom s manje teškim oblikom bolesti (vidjeti dio 5.1).

Ispitivanje 770-111 uključilo je četiri bolesnika s mutacijom G970R. U tri od četiri bolesnika promjena rezultata testa koncentracije klorida u znoju iznosila je < 5 mmol/l i ta skupina nije pokazala klinički važno poboljšanje vrijednosti FEV1 nakon 8 tjedana liječenja. U bolesnika s mutacijom G970R gena CFTR nije se mogla ustanoviti klinička djelotvornost (vidjeti dio 5.1).

Rezultati ispitivanja faze 2 o djelotvornosti u bolesnika s CF-om koji su homozigoti za F508del mutaciju gena CFTR pokazali su da nije bilo statistički značajne razlike u FEV1 tijekom 16 tjedana liječenja ivakaftorom u usporedbi s placebom (vidjeti dio 5.1). Stoga se ne preporučuje monoterapija ivakaftorom u tih bolesnika.

Povišene transaminaze i oštećenje jetre

U bolesnika s cirozom i portalnom hipertenzijom zabilježeno je zatajenje jetre dok su uzimali ivakaftor u kombiniranom režimu s ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom, koje je dovelo do transplantacije. U bolesnika s postojećom uznapredovalom bolešću jetre (npr. s cirozom, portalnom hipertenzijom) ovaj lijek treba primjenjivati s oprezom i samo ako se očekuje da će korist biti veća od rizika. Ako se ova terapija primjenjuje u takvih bolesnika, potrebno ih je pomno pratiti nakon početka liječenja (vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.2).

Bolesnici s cističnom fibrozom često imaju umjereno povišene transaminaze (alanin transaminazu [ALT] ili aspartat transaminazu [AST]). Povišenja transaminaza opažena su u nekih bolesnika liječenih ivakaftorom u monoterapiji i u kombiniranim režimima s ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom. U bolesnika koji uzimaju ivakaftor u kombiniranom režimu s ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom ta su povišenja ponekad bila povezana s istodobnim povišenjem ukupnog bilirubina. Stoga se u svih bolesnika preporučuju procjene transaminaza (ALT i AST) i ukupnog bilirubina prije početka liječenja ivakaftorom, svaka 3 mjeseca u prvoj godini liječenja i jedanput godišnje nakon toga. U svih bolesnika s bolešću jetre ili povišenjem transaminaza u anamnezi potrebno je razmotriti češće praćenje testova jetrene funkcije. U slučaju značajnog povišenja vrijednosti transaminaza (npr. bolesnici s vrijednostima ALT ili AST > 5 puta gornje granice normale [GGN] ili ALT ili AST > 3 puta GGN s bilirubinom > 2 puta GGN), potrebno

41

je prekinuti primjenu i pažljivo kontrolirati laboratorijske nalaze sve dok se poremećaj ne povuče. Nakon normalizacije vrijednosti transaminaza potrebno je razmotriti koristi i rizike od nastavka liječenja (vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se primjena ivakaftora kao monoterapije u bolesnika u dobi od 1 do manje od

6 mjeseci bez obzira na razinu oštećenja funkcije jetre. Primjena ivakaftora kao monoterapije ne preporučuje se u bolesnika u dobi od 6 i više mjeseci tjelesne težine manje od 25 kg s teškim oštećenjem funkcije jetre, osim ako se očekuje da će korist od liječenja biti veća od rizika. Bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre ne smije se liječiti ivakaftorom u kombiniranom režimu s ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom (vidjeti tablicu 3 u dijelu 4.2 i dijelove 4.8 i 5.2).

U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre ne preporučuje se primjena ivakaftora u kombiniranom režimu s ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom. Liječenje treba razmotriti samo kad postoji izrazita medicinska potreba i ako se očekuje da će korist biti veća od rizika. Ako se primjenjuje, to treba biti s oprezom i u sniženoj dozi (vidjeti tablicu 3 u dijelu 4.2 i dijelove 4.8 i 5.2).

Depresija

Depresija (uključujući suicidalnu ideaciju i pokušaj suicida) zabilježena je u bolesnika liječenih ivakaftorom, a osobito kad se primjenjuje u kombiniranom režimu s ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom, obično s nastupom unutar tri mjeseca od početka liječenja, i u bolesnika s psihijatrijskim poremećajima u povijesti bolesti. U nekim su se slučajevima simptomi smanjili nakon smanjenja doze ili prestanka liječenja. Bolesnike (i njegovatelje) potrebno je upozoriti na potrebu praćenja moguće pojave depresivnog raspoloženja, suicidalnih misli ili neuobičajenih promjena u ponašanju i na to da odmah zatraže savjet liječnika ako su ti simptomi prisutni.

Oštećenje funkcije bubrega

Preporučuje se oprez za vrijeme primjene ivakaftora u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili terminalnim stadijem bubrežne bolesti (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Mutacije za koje nije vjerojatno da će odgovoriti na modulatornu terapiju

Ne očekuje se da će bolesnici u kojih se genotip sastoji od dvije CFTR mutacije za koje je poznato da ne proizvode protein CFTR (tj. dvije mutacije klase I) odgovoriti na liječenje modulatornom terapijom.

Klinička ispitivanja radi usporedbe ivakaftora/tezakaftora/eleksakaftora s tezakaftorom/ivakaftorom ili ivakaftorom

6097524149632Nije provedeno kliničko ispitivanje u kojem se kombinacija ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor izravno uspoređuje s kombinacijom tezakaftor/ivakaftor ili s ivakaftorom u bolesnika koji nemaju F508del varijante.

Bolesnici nakon presađivanja organa

Ivakaftor nije ispitan u bolesnika s cističnom fibrozom kojima je presađen organ. Stoga se ne preporučuje primjena u bolesnika s presađenim organom. Vidjeti dio 4.5 za interakcije s ciklosporinom ili takrolimusom.

Događaji osipa

Incidencija događaja osipa kada se ivakaftor primjenjivao u kombiniranom režimu s ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom bila je viša u žena nego u muškaraca, a osobito u žena koje uzimaju hormonske kontraceptive. Uloga hormonskih kontraceptiva u pojavi osipa ne može se

42

isključiti. U bolesnica koje uzimaju hormonske kontraceptive i razviju osip, potrebno je razmotriti privremeni prekid terapije ivakaftorom u kombiniranom režimu s ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom i prekid uzimanja hormonskih kontraceptiva. Nakon što se osip povuče, valja razmotriti je li terapiju ivakaftorom u kombiniranom režimu s ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom odgovarajuće nastaviti bez hormonskih kontraceptiva. Ako se osip ne vrati, može se razmotriti ponovno uzimanje hormonskih kontraceptiva (vidjeti dio 4.8).

Interakcije lijekova

Induktori CYP3A

Izloženost ivakaftoru značajno je smanjena kod istodobne primjene induktora CYP3A, što može rezultirati gubitkom djelotvornosti ivakaftora. Stoga se ne preporučuje istodobna primjena ivakaftora s jakim induktorima CYP3A (vidjeti dio 4.5).

Inhibitori CYP3A

Izloženost ivakaftoru je povećana kad se primjenjuje istodobno s jakim ili umjerenim inhibitorima CYP3A. Doza ivakaftora mora se prilagoditi kad se primjenjuje istodobno s jakim ili umjerenim inhibitorima CYP3A (vidjeti tablicu 2 u dijelu 4.2 i dio 4.5). Liječenje ivakaftorom u monoterapiji ne preporučuje se u bolesnika u dobi od 1 do manje od 6 mjeseci koji se liječe jakim ili umjerenim inhibitorima CYP3A.

Pedijatrijska populacija

Slučajevi zamućenja leće/katarakte koje nisu prirođene, bez utjecaja na vid, zabilježeni su u pedijatrijskih bolesnika liječenih ivakaftorom i režimima koji sadrže ivakaftor. Iako su u nekim slučajevima bili prisutni drugi čimbenici rizika (kao što su primjena kortikosteroida i izloženost zračenju), mogući rizik koji se može pripisati liječenju ivakaftorom ne može se isključiti. U pedijatrijskih bolesnika koji započinju liječenje ivakaftorom, preporučuju se oftalmološki pregledi na početku liječenja i tijekom praćenja (vidjeti dio 5.3).

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Laktoza

Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po vrećici, tj. zanemarive količine natrija.

Ivakaftor je supstrat CYP3A4 i CYP3A5. On je slabi inhibitor CYP3A i P-glikoproteina (P-gp) i mogući inhibitor CYP2C9. Ispitivanja in vitro pokazala su da ivakaftor nije supstrat P-gp-a.

Lijekovi koji utječu na farmakokinetiku ivakaftora

Induktori CYP3A

Istodobna primjena ivakaftora s rifampicinom, jakim induktorom CYP3A, smanjila je izloženost ivakaftoru (AUC) za 89%, i smanjila izloženost hidroksimetil-ivakaftoru (M1) u manjoj mjeri nego ivakaftoru. Ne preporučuje se istodobna primjena ivakaftora s jakim induktorima CYP3A, kao što su rifampicin, rifabutin, fenobarbital, karbamazepin, fenitoin i gospina trava (Hypericum perforatum) (vidjeti dio 4.4).

43

Ne preporučuje se prilagodba doze kad se ivakaftor primjenjuje s umjerenim ili slabim induktorima CYP3A.

Inhibitori CYP3A

Ivakaftor je osjetljiv supstrat CYP3A. Istodobna primjena s ketokonazolom, jakim inhibitorom CYP3A, povećala je izloženost ivakaftoru (mjerenu kao površina ispod krivulje [AUC]) 8,5 puta, i povećala izloženost M1 u manjoj mjeri nego ivakaftoru. Istodobna primjena s flukonazolom, umjerenim inhibitorom CYP3A, povećala je izloženost ivakaftoru 3 puta i povećala izloženost M1 u manjoj mjeri nego ivakaftoru. Preporučuje se sniziti dozu ivakaftora kad se primjenjuje istodobno s jakim inhibitorima CYP3A kao što su ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, vorikonazol, telitromicin i klaritromicin, kao i kad se primjenjuje s umjerenim inhibitorima CYP3A kao što su flukonazol, eritromicin i verapamil. Liječenje ivakaftorom u monoterapiji ne preporučuje se kad se primjenjuje istodobno s jakim ili umjerenim inhibitorima CYP3A u bolesnika u dobi od 1 do manje od 6 mjeseci (vidjeti tablicu 2 u dijelu 4.2 i dio 4.4).

Istodobna primjena ivakaftora sa sokom od grejpa, koji sadrži jednu ili više komponenti koje umjereno inhibiraju CYP3A, može povećati izloženost ivakaftoru. Tijekom liječenja ivakaftorom potrebno je izbjegavati hranu i pića koja sadrže grejp (vidjeti dio 4.2).

Mogućnost interakcije ivakaftora s prijenosnicima

In vitro ispitivanja pokazala su da ivakaftor nije supstrat OATP1B1 ili OATP1B3. Ivakaftor i njegovi metaboliti supstrati su proteina rezistencije raka dojke na lijekove (BCRP) in vitro. Zbog njegove velike intrinzične permeabilnosti i male vjerojatnosti da se izluči nepromijenjen, ne očekuje se da će istodobna primjena inhibitora BCRP-a izmijeniti izloženost ivakaftoru i metabolitu M1-IVA, dok se za moguće promjene izloženosti metabolitu M6-IVA ne očekuje da će biti klinički relevantne.

Ciprofloksacin

Istodobna primjena ciprofloksacina s ivakaftorom nije utjecala na izloženost ivakaftoru. Nije potrebna prilagodba doze kada se ivakaftor primjenjuje istodobno s ciprofloksacinom.

Lijekovi na koje utječe ivakaftor

Primjena ivakaftora može povećati sistemsku izloženost lijekovima koji su osjetljivi supstrati CYP2C9 i/ili P-gp-a i/ili CYP3A, što može pojačati ili produljiti njihov terapijski učinak i nuspojave.

Supstrati CYP2C9

Ivakaftor može inhibirati CYP2C9. Stoga se preporučuje praćenje međunarodnog normaliziranog omjera (INR) tijekom istodobne primjene varfarina s ivakaftorom. Drugi lijekovi kojima izloženost može biti povećana uključuju glimepirid i glipizid; te je lijekove potrebno primjenjivati uz oprez.

Digoksin i drugi supstrati P-gp-a

Istodobna primjena s digoksinom, osjetljivim supstratom P-gp-a, povećala je izloženost digoksinu 1,3 puta, sukladno slaboj inhibiciji P-gp-a ivakaftorom. Primjena ivakaftora može povećati sistemsku

izloženost lijekovima koji su osjetljivi supstrati P-gp-a, što može pojačati ili produljiti njihov terapijski učinak i nuspojave. Oprez i odgovarajući nadzor bolesnika potrebni su i kad se primjenjuje istodobno s digoksinom ili drugim supstratima P-gp-a uskog terapijskog indeksa, kao što su ciklosporin, everolimus, sirolimus ili takrolimus.

44

Supstrati CYP3A

Istodobna primjena s (oralnim) midazolamom, osjetljivim supstratom CYP3A, povećala je izloženost midazolamu 1,5 puta, sukladno slaboj inhibiciji CYP3A ivakaftorom. Nije potrebna prilagodba doze supstrata CYP3A poput midazolama, alprazolama, diazepama ili triazolama kad se primjenjuju istodobno s ivakaftorom.

Hormonski kontraceptivi

Ispitana je primjena ivakaftora s estrogensko-progesteronskim oralnim kontraceptivom i ustanovljeno je da ivakaftor nema značajan učinak na izloženost oralnom kontraceptivu. Stoga nije potrebna prilagodba doze oralnih kontraceptiva.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni ivakaftora u trudnica ograničeni (manje od 300 trudnoća). Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak u pogledu reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu ivakaftora tijekom trudnoće.

Dojenje

Ograničeni podaci pokazuju da se ivakaftor izlučuje u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Potrebno je odlučiti hoće li se prekinuti dojenje ili će se prekinuti liječenje/suzdržati od liječenja ivakaftorom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o učinku ivakaftora na plodnost u ljudi. Ivakaftor je utjecao na plodnost u štakora (vidjeti dio 5.3).

Ivakaftor malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Ivakaftor može uzrokovati omaglicu (vidjeti dio 4.8), pa stoga bolesnicima koji osjete omaglicu treba savjetovati da ne upravljaju vozilima i strojevima dok se simptomi ne povuku.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave u bolesnika u dobi od 6 i više godina jesu: glavobolja (23,9%), orofaringealni bol (22,0%), infekcija gornjih dišnih puteva (22,0%), kongestija nosa (20,2%), bol u abdomenu (15,6%), nazofaringitis (14,7%), proljev (12,8%), omaglica (9,2%), osip (12,8%) i bakterije u iskašljaju (12,8%). Transaminaze su bile povišene u 12,8% bolesnika liječenih ivakaftorom naspram

11,5% bolesnika koji su primali placebo.

U bolesnika u dobi od 2 do manje od 6 godina, najčešće nuspojave bile su kongestija nosa (26,5%), infekcija gornjih dišnih puteva (23,5%), povišene transaminaze (14,7%), osip (11,8%) i bakterije u iskašljaju (11,8%).

45

Ozbiljne nuspojave uključivale su bol u abdomenu (0,9%) i povišene vrijednosti transaminaza (1,8%) u bolesnika koji su primali ivakaftor, dok su u 1,5% bolesnika u dobi od 12 i više godina liječenih kombiniranim režimom ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor zabilježene ozbiljne nuspojave osipa (vidjeti dio 4.4).

Tablični popis nuspojava

U tablici 4 navedene su nuspojave opažene uz ivakaftor u kliničkim ispitivanjima (placebom kontroliranim i nekontroliranim ispitivanjima) u kojima se izloženost ivakaftoru kretala u rasponu od 16 tjedana do 144 tjedna. Učestalost nuspojava definirana je na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

Tablica 4: Nuspojave

46

* Nuspojava i učestalost zabilježene u kliničkim ispitivanjima ivakaftora u kombinaciji s ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom.

† Oštećenje jetre (povišenja vrijednosti ALT i AST i ukupnog bilirubina) zabilježeno u podacima nakon stavljanja lijeka u promet za ivakaftor u kombinaciji s ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom. To je uključivalo i zatajenje jetre s posljedičnom transplantacijom u jednog bolesnika s otprije postojećom cirozom i portalnom hipertenzijom. Učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka.

Opis odabranih nuspojava

Povišene vrijednosti transaminaza

Tijekom placebom kontroliranih ispitivanja 770-102 i 770-103 u trajanju od 48 tjedana u bolesnika u dobi od 6 i više godina, incidencija najviših vrijednosti transaminaza (ALT ili AST) > 8, > 5 ili > 3 puta GGN iznosila je 3,7%, 3,7% odnosno 8,3% u bolesnika liječenih ivakaftorom i 1,0%, 1,9% odnosno 8,7% u bolesnika koji su primali placebo. Dva bolesnika, jedan koji je primao placebo i jedan liječen ivakaftorom, trajno su prekinula liječenje zbog povišenih transaminaza za > 8 puta GGN. Nijedan bolesnik liječen ivakaftorom nije imao povišene transaminaze > 3 puta GGN povezane s povišenjem ukupnog bilirubina za > 1,5 puta GGN. U bolesnika liječenih ivakaftorom, povišene transaminaze do 5 puta GGN većinom su se povukle bez prekida liječenja. Doziranje ivakaftora bilo je prekinuto u većine bolesnika s povišenjem transaminaza za > 5 puta GGN. U svim slučajevima u kojima je zbog povišenih transaminaza doziranje bilo prekinuto i kasnije nastavljeno, primjena ivakaftora mogla se uspješno nastaviti (vidjeti dio 4.4).

Tijekom placebom kontroliranih ispitivanja tezakaftora/ivakaftora faze 3 (u trajanju do 24 tjedna), incidencija najviših vrijednosti transaminaza (ALT ili AST) > 8, > 5 ili > 3 puta GGN bila je 0,2%, 1,0% odnosno 3,4% u bolesnika liječenih tezakaftorom/ivakaftorom i 0,4%, 1,0% odnosno 3,4% u bolesnika koji su primali placebo. Jedan bolesnik (0,2%) koji je primao terapiju i 2 bolesnika (0,4%) koja su primala placebo, trajno su prekinuli liječenje zbog povišenih transaminaza. Ni u jednog bolesnika liječenog tezakaftorom/ivakaftorom nije došlo do povišenja transaminaza > 3 puta GGN povezanog s povišenjem ukupnog bilirubina za > 2 puta GGN.

Tijekom 24-tjednog placebom kontroliranog ispitivanja ivakaftora/tezakaftora/eleksakaftora faze 3, ti su postotci iznosili 1,5%, 2,5% i 7,9% u bolesnika liječenih ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom i 1,0%, 1,5% i 5,5% u bolesnika koji su primali placebo. Incidencija nuspojava povišenja transaminaza bila je 10,9% u bolesnika liječenih ivakaftorom u kombiniranom režimu s ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom i 4,0% u bolesnika koji su primali placebo.

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi prekida liječenja ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom zbog povišenih transaminaza (vidjeti dio 4.4).

Događaji osipa

U ispitivanju 445-102, incidencija događaja osipa (npr. osip, pruritički osip) iznosila je 10,9% u bolesnika liječenih ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom i 6,5% u bolesnika koji su primali placebo. Događaji osipa bili su uglavnom blage do umjerene težine. Incidencija događaja osipa prema spolu bolesnika iznosila je u bolesnika liječenih ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom 5,8% u muškaraca i 16,3% u žena, a u bolesnika koji su primali placebo 4,8% u muškaraca i 8,3% u žena. U

47

bolesnika liječenih ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom, incidencija događaja osipa iznosila je 20,5% u žena koje su uzimale hormonske kontraceptive i 13,6% u žena koje ih nisu uzimale (vidjeti dio 4.4).

Povišena kreatin fosfokinaza

U ispitivanju 445-102, incidencija maksimalne vrijednosti kreatin fosfokinaze > 5 puta GGN iznosila je 10,4% u bolesnika liječenih ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom i 5,0% u bolesnika koji su primali placebo. Opažena povišenja vrijednosti kreatin fosfokinaze bila su uglavnom prolazna i asimptomatska i u mnogo slučajeva povišenjima je prethodila tjelesna aktivnost. Ni u jednog bolesnika liječenog ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom povišena vrijednost kreatin fosfokinaze nije dovela do prestanka liječenja.

Povišen krvni tlak

U ispitivanju 445-102, najveće povećanje srednje vrijednosti sistoličkog i dijastoličkog krvnog tlaka u odnosu na početne vrijednosti iznosilo je 3,5 mmHg odnosno 1,9 mmHg u bolesnika liječenih ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom (početna vrijednost: 113 mmHg sistolički tlak i 69 mmHg dijastolički tlak) i 0,9 mmHg odnosno 0,5 mmHg u bolesnika koji su primali placebo (početna vrijednost: 114 mmHg sistolički i 70 mmHg dijastolički tlak).

Udio bolesnika kojima je u najmanje dva mjerenja izmjeren sistolički krvni tlak > 140 mmHg ili dijastolički krvni tlak > 90 mmHg iznosio je 5,0% odnosno 3,0% u bolesnika liječenih ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom u usporedbi s 3,5% odnosno 3,5% bolesnika koji su primali placebo.

Pedijatrijska populacija

Ivakaftor u monoterapiji

Sigurnost primjene ivakaftora u monoterapiji tijekom 24 tjedna procijenjena je u 43 bolesnika u dobi između 1 i manje od 24 mjeseca (7 od njih bilo je mlađe od 4 mjeseca), 34 bolesnika u dobi između 2 i manje od 6 godina, 61 bolesnika u dobi između 6 i manje od 12 godina te 94 bolesnika u dobi između 12 i manje od 18 godina.

Među pedijatrijskim bolesnicima u dobi od 1 i više mjeseci sigurnosni profil uglavnom je dosljedan i također sukladan onome u odraslih bolesnika.

Incidencija povišenja transaminaza (ALT ili AST) opažena u ispitivanjima 770-103, 770-111 i

770-110 (bolesnici u dobi od 6 do manje od 12 godina), ispitivanju 770-108 (bolesnici u dobi od 2 do manje od 6 godina) i ispitivanju 770-124 (bolesnici u dobi od 1 do manje od 24 mjeseca) prikazana je u tablici 5. U placebom kontroliranim ispitivanjima, incidencija povišenja transaminaza bila je slična između bolesnika liječenih ivakaftorom (15,0%) i onih koji su primali placebo (14,6%). Povišenja vršnih vrijednosti na testovima jetrene funkcije bila su uglavnom veća u pedijatrijskih bolesnika nego u bolesnika starije dobi. U svim populacijama povišenja vršnih vrijednosti na testovima jetrene funkcije vratila su se na početne vrijednosti nakon prekida primjene, i u gotovo svim slučajevima u kojima je doziranje bilo prekinuto zbog povišenih transaminaza i kasnije nastavljeno, s doziranjem ivakaftora moglo se uspješno nastaviti (vidjeti dio 4.4). Opaženi su slučajevi koji su ukazivali na ponovni nastanak nuspojave nakon ponovnog uvođenja liječenja (rechallenge).

U ispitivanju 770-108 u jednog je bolesnika primjena ivakaftora trajno prekinuta. U ispitivanju

770-124, u kohorti bolesnika u dobi od 1 do manje od 4 mjeseca, u jednog bolesnika u dobi od mjesec dana (14,3%) vrijednosti transaminaza iznosile su ALT > 8 puta GGN i AST > 3 do ≤ 5 puta GGN, što je dovelo do prestanka liječenja ivakaftorom (vidjeti dio 4.4 za zbrinjavanje u slučaju povišenih transaminaza).

48

Tablica 5: Povišenja transaminaza u bolesnika u dobi od 1 mjeseca do < 12 godina liječenih ivakaftorom u monoterapiji

900690-1134489 n % bolesnika > 3 × GGN % bolesnika > 5 × GGN % bolesnika > 8 × GGN od 6 do < 12 godina 40 15,0% (6) 2,5% (1) 2,5% (1) od 2 do < 6 godina 34 14,7% (5) 14,7% (5) 14,7% (5) od 12 do < 24 mjeseca 18 27,8% (5) 11,1% (2) 11,1% (2) od 1 do < 12 mjeseci 24 8,3% (2) 4,2% (1) 4,2% (1)

Ivakaftor u kombiniranom režimu s tezakaftorom/ivakaftorom

Sigurnost primjene tezakaftora/ivakaftora u kombinaciji s ivakaftorom procijenjena je u 124 bolesnika u dobi od 6 do manje od 12 godina. Primjena doze tezakaftor 100 mg/ivakaftor 150 mg i doze ivakaftora od 150 mg nije ispitana u kliničkim ispitivanjima u djece u dobi od 6 do manje od

12 godina tjelesne težine od 30 do < 40 kg.

Sigurnosni profil u djece i adolescenata uglavnom je dosljedan i također sukladan onome u odraslih bolesnika.

Tijekom 24-tjednog otvorenog ispitivanja faze 3 provedenog u bolesnika u dobi od 6 do manje

od 12 godina (ispitivanje 661-113 dio B, n = 70), incidencija maksimalnih vrijednosti transaminaze (ALT ili AST) > 8, > 5 i > 3 puta GGN iznosila je 1,4%, 4,3% odnosno 10,0%. Ni u jednog bolesnika liječenog tezakaftorom/ivakaftorom nisu zabilježene povišene vrijednosti transaminaza > 3 puta GGN povezane s povišenim vrijednostima ukupnog bilirubina > 2 puta GGN i nije došlo do prestanka liječenja tezakaftorom/ivakaftorom zbog povišenih vrijednosti transaminaza. Jedan je bolesnik privremeno prekinuo liječenje zbog povišenih vrijednosti transaminaza, a kasnije je uspješno nastavio liječenje tezakaftorom/ivakaftorom (vidjeti dio 4.4 za zbrinjavanje u slučaju povišenih transaminaza).

Ivakaftor u kombiniranom režimu s ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom

Podaci o sigurnosti primjene ivakaftora/tezakaftora/eleksakaftora u kombinaciji s ivakaftorom u ispitivanjima 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 i 445-124 procijenjeni su u 272 bolesnika u dobi od 2 do manje od 18 godina. Sigurnosni profil u pedijatrijskih bolesnika uglavnom se podudarao s onim u odraslih bolesnika.

Tijekom ispitivanja 445-106 provedenog u bolesnika u dobi od 6 do manje od 12 godina, incidencija maksimalnih vrijednosti transaminaze (ALT ili AST) > 8, > 5 i > 3 puta GGN iznosila je 0,0%, 1,5% odnosno 10,6%. Ni u jednog bolesnika liječenog ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom nisu zabilježene povišene vrijednosti transaminaza > 3 puta GGN povezane s povišenim vrijednostima ukupnog bilirubina > 2 puta GGN i nije došlo do prestanka liječenja zbog povišenih vrijednosti transaminaza (vidjeti dio 4.4).

Tijekom ispitivanja 445-111 provedenog u bolesnika u dobi od 2 do manje od 6 godina, incidencija maksimalnih vrijednosti transaminaze (ALT ili AST) > 8, > 5 i > 3 puta GGN iznosila je 1,3%, 2,7% odnosno 8,0%. Ni u jednog bolesnika liječenog ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom nisu zabilježene povišene vrijednosti transaminaza > 3 puta GGN povezane s povišenim vrijednostima ukupnog bilirubina > 2 puta GGN i nije došlo do prestanka liječenja zbog povišenih vrijednosti transaminaza (vidjeti dio 4.4).

Osip

Tijekom ispitivanja 445-111 provedenog u bolesnika u dobi od 2 do manje od 6 godina, u 15 (20,0%) ispitanika zabilježen je najmanje 1 događaj osipa, od toga su 4 (9,8%) bile djevojčice, a 11 (32,4%) dječaci.

49

Zamućenje leće

U jednog bolesnika zabilježen je štetan događaj zamućenja leće.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5863590321731900684481753Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nije dostupan specifični antidot za predoziranje ivakaftorom. Liječenje predoziranja sastoji se od općih potpornih mjera uključujući praćenje vitalnih znakova, testove funkcije jetre i promatranje kliničkog stanja bolesnika.

Farmakoterapijska skupina: drugi lijekovi za dišni sustav, ATK oznaka: R07AX02

Mehanizam djelovanja

Ivakaftor kao monoterapija

Ivakaftor pojačava aktivnost proteina CFTR, tj. ivakaftor in vitro povećava otvaranje kanala CFTR kako bi se poboljšao transport klorida kod određenih mutacija kanala (engl. gating mutations) (navedenih u dijelu 4.1) sa smanjenom vjerojatnošću otvaranja kanala u usporedbi s normalnim CFTR-om. Ivakaftor je također povećao vjerojatnost otvaranja kanala R117H-CFTR koji ima i malu vjerojatnost otvaranja i smanjenu amplitudu struje (provodljivost). Mutacija G970R uzrokuje defekt u prekrajanju s posljedicom da na površini stanice gotovo ili uopće nema proteina CFTR, što može objasniti rezultate opažene u ispitanika s tom mutacijom u ispitivanju 770-111 (vidjeti podatke u „Farmakodinamički učinci“ i „Klinička djelotvornost i sigurnost“).

Odgovori opaženi u pokusima in vitro, u kojima se na djelićima membrane stanica glodavaca s mutiranim oblicima CFTR-a metodom priklještenja (engl. patch clamp) ispitivao pojedinačni kanal, ne podudaraju se nužno s farmakodinamičkim odgovorom in vivo (npr. koncentracija klorida u znoju) ili s kliničkom koristi. Točan mehanizam zbog kojega ivakaftor pojačava otvaranje kanala u normalnim i nekim mutiranim oblicima CFTR-a u ovom sustavu još nije potpuno razjašnjen.

Ivakaftor u kombiniranom režimu s ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom

Eleksakaftor i tezakaftor korektori su CFTR-a koji se vežu na različita mjesta proteina CFTR i imaju aditivni učinak na olakšavanje stanične obrade i transporta CFTR-a, čime se povećava količina proteina CFTR koji se doprema do površine stanice u usporedbi s primjenom samo jedne ili druge molekule. Kad se ivakaftor primjenjuje s kombinacijom ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor, postiže se kombinirani učinak koji se sastoji od veće količine i bolje funkcije CFTR-a na površini stanice, što rezultira povećanom aktivnosti CFTR-a mjerenom na temelju prijenosa klorida posredovanog

CFTR-om.

Test prijenosa klorida posredovanog CFTR-om na stanicama štitnjače štakora soja Fischer koje izražavaju mutirani CFTR

Prijenos klorida kojim je mutirani protein CFTR odgovorio na ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor utvrđen je u elektrofiziološkim ispitivanjima u Ussingovoj komori na panelu staničnih linija štitnjače štakora soja Fischer (engl. Fischer Rat Thyroid, FRT) transfektiranih pojedinačnim mutacijama u genu

50

CFTR. Kombinacija ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor povećala je prijenos klorida u stanicama štitnjače štakora soja Fischer koje su izražavale odabrane CFTR mutacije.

Prag odgovora CFTR-a u vidu prijenosa klorida in vitro određen je kao neto povećanje od najmanje 10% normale iznad početne vrijednosti, jer je prediktivan ili se logično očekuje da će se njime predvidjeti klinički odgovor. U pojedinačnim mutacijama, magnituda neto promjene iznad početne vrijednosti prijenosa klorida posredovanog CFTR-om in vitro nije u korelaciji s magnitudom kliničkog odgovora.

Na temelju in vitro podataka dobivenih za FRT stanice, vjerojatno je da će u cističnoj fibrozi prisutnost jedne CFTR mutacije koja može odgovoriti na ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor rezultirati kliničkim odgovorom.

Tablica 6 sadrži popis CFTR mutacija uključenih u indikaciju za liječenje kombinacijom ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor. CFTR mutacije navedene u tablici ne smiju se upotrijebiti umjesto dijagnoze cistične fibroze niti kao jedini odlučujući čimbenik u svrhu propisivanja lijeka.

Farmakokinetika ivakaftora slična je u zdravih odraslih ispitanika i bolesnika s CF-om.

Nakon peroralne primjene jednokratne doze od 150 mg zdravim ispitanicima nakon obroka, srednja vrijednost (±SD) AUC bila je 10,60 (5,26) µg∙h/ml, a Cmax 0,768 (0,233) µg/ml. Nakon doziranja svakih 12 sati, koncentracije ivakaftora u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže postignute su za 3 do 5 dana, uz omjer nakupljanja lijeka u rasponu od 2,2 do 2,9.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene višestrukih doza ivakaftora, izloženost ivakaftoru obično se povećavala s povećanjem doze, od 25 mg svakih 12 sati do 450 mg svakih 12 sati. Kad se davao s hranom koja sadrži masti, izloženost ivakaftoru povećala se približno 2,5 do 4 puta. Kad se primjenjivao istodobno s tezakaftorom i eleksakaftorom, povećanje AUC-a bilo je slično (približno 3 puta odnosno 2,5 do

4 puta). Stoga ivakaftor kao monoterapiju ili u kombiniranom režimu s ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom treba primjenjivati s hranom koja sadrži masti. Medijan (raspon) tmax iznosi približno 4,0 (3,0; 6,0) sati u sitom stanju.

Bioraspoloživost granula ivakaftora (vrećice 2 × 75 mg) slična je bioraspoloživosti tableta od 150 mg kad se zdravim odraslim ispitanicima daju s hranom koja sadrži masti. Omjer geometrijskog prosjeka najmanjih kvadrata (90% CI) za granule u odnosu na tablete iznosio je 0,951 (0,839; 1,08) za AUC0-∞ i

61

0,918 (0,750; 1,12) za Cmax. Učinak hrane na apsorpciju ivakaftora sličan je za obje formulacije, tj. tablete i granule.

Distribucija

Približno je 99% ivakaftora vezano za proteine plazme, prvenstveno alfa 1-kiseli glikoprotein i albumin. Ivakaftor se ne veže za ljudske crvene krvne stanice. Nakon peroralne primjene ivakaftora od 150 mg svakih 12 sati tijekom 7 dana zdravim ispitanicima u sitom stanju, srednja vrijednost (±SD) prividnog volumena distribucije iznosila je 353 l (122).

Biotransformacija

Ivakaftor se opsežno metabolizira u ljudi. Podaci dobiveni in vitro i in vivo pokazuju da ivakaftor prvenstveno metabolizira enzim CYP3A. M1 i M6 dva su glavna metabolita ivakaftora u ljudi. M1 ima približno jednu šestinu jačine ivakaftora i smatra se farmakološki aktivnim. M6 ima manje od jedne pedesetine jačine ivakaftora i ne smatra se farmakološki aktivnim.

Učinak heterozigotnog genotipa CYP3A4*22 na izloženost ivakaftoru, tezakaftoru i eleksakaftoru sukladan je učinku istodobne primjene slabog inhibitora CYP3A4, što nije klinički relevantno. Prilagodba doze ivakaftora, tezakaftora ili eleksakaftora ne smatra se potrebnom. Očekuje se da će učinak biti jači u bolesnika s homozigotnim genotipom CYP3A4*22. Međutim, nema dostupnih podataka za te bolesnike.

Eliminacija

Nakon peroralne primjene u zdravih dobrovoljaca, veći dio ivakaftora (87,8%) eliminirao se stolicom nakon metaboličke konverzije. Glavni metaboliti M1 i M6 činili su približno 65% ukupne doze, pri čemu se 22% eliminiralo u obliku M1, a 43% u obliku M6. Mokraćom se izlučila zanemariva količina ivakaftora u neizmijenjenom izvornom obliku. Prividni terminalni poluvijek eliminacije iznosio je približno 12 sati nakon jednokratne doze u sitom stanju. Prividni klirens (CL/F) ivakaftora bio je sličan kod zdravih ispitanika i bolesnika s CF-om. Srednja vrijednost (±SD) CL/F kod jedne doze od 150 mg bila je 17,3 (8,4) l/h kod zdravih ispitanika.

Linearnost/nelinearnost

Farmakokinetika ivakaftora uglavnom je linearna s obzirom na vrijeme i dozu, u rasponu od 25 mg do 250 mg.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Nakon primjene jednokratne doze od 150 mg ivakaftora, odrasli ispitanici s umjereno oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh stadij B, od 7 do 9 bodova) imali su Cmax ivakaftora (srednja

vrijednost [±SD] 0,735 [0,331] µg/ml), sličan onome u zdravih ispitanika podjednake dobi i spola, ali AUC0-∞ ivakaftora (srednja vrijednost [±SD] 16,80 [6,14] µg∙h/ml) približno 2 puta veći. Simulacije za predviđanje izloženosti ivakaftoru u stanju dinamičke ravnoteže pokazale su da bi smanjenjem doze sa 150 mg svakih 12 sati na 150 mg jedanput na dan, odrasli s umjerenim oštećenjem funkcije jetre imali vrijednosti Cmin u stanju dinamičke ravnoteže slične onima koje se postižu dozom od 150 mg svakih 12 sati u odraslih bez oštećenja jetre.

U ispitanika s umjereno oštećenom funkcijom jetre (Child-Pugh stadij B, od 7 do 9 bodova) nakon višestrukih doza ivakaftora, tezakaftora i eleksakaftora tijekom 10 dana, AUC ivakaftora povećao se za približno 50%.

Utjecaj teškog oštećenja funkcije jetre (Child-Pugh stadij C, od 10 do 15 bodova) na farmakokinetiku ivakaftora u monoterapiji ili u kombiniranom režimu s ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom nije

62

ispitan. Nije poznata veličina povećanja izloženosti u tih bolesnika, ali očekuje se da će biti veća nego ona opažena u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre.

Za smjernice o odgovarajućoj primjeni i prilagodbi doze vidjeti tablicu 3 u dijelu 4.2.

Oštećenje funkcije bubrega

Ispitivanja farmakokinetike ivakaftora nisu provedena u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. U ispitivanju farmakokinetike u ljudi, mokraćom se eliminirala minimalna količina ivakaftora i njegovih metabolita (samo 6,6% ukupne radioaktivnosti otkriveno je u mokraći). Zanemariva količina ivakaftora izlučila se mokraćom u neizmijenjenom izvornom obliku (manje od 0,01% nakon jednokratne peroralne doze od 500 mg).

Ne preporučuje se prilagodba doze kod blagog i umjerenog oštećenja funkcije bubrega. Međutim, preporučuje se oprez kad se ivakaftor primjenjuje bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od ili jednak 30 ml/min) ili u terminalnom stadiju bubrežne bolesti (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Rasna pripadnost

Na temelju analize populacijske farmakokinetike, rasna pripadnost nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku ivakaftora ni u bolesnika koji su bili bijelci (n = 379) niti u onih koji nisu bili bijelci (n = 29).

Spol

Farmakokinetički parametri ivakaftora slični su u muškaraca i žena.

Starije osobe

U klinička ispitivanja monoterapije ivakaftorom nije bio uključen dovoljan broj bolesnika u dobi od 65 i više godina da bi se moglo odrediti jesu li njihovi farmakokinetički parametri slični onima u mlađih odraslih osoba.

Pedijatrijska populacija

Predviđena izloženost ivakaftoru određena pomoću analize odjeljaka na temelju opaženih koncentracija ivakaftora u ispitivanjima faze 2 i 3, prikazana je po dobnim skupinama u tablici 11.

63

Tablica 11: Srednja vrijednost (SD) izloženosti ivakaftoru po dobnim skupinama

900690-4397615Dobna skupina Doza Cmin, ss (µg/ml) AUC0-12h, ss (µg∙h/ml) od 1 do manje od 2 mjeseca (≥ 3 kg)* 13,4 mg svaka 24 sata 0,300 (0,221)† 5,84 (2.98)† od 2 do manje od 4 mjeseca (≥ 3 kg)* 13,4 mg svakih 12 sati 0,406 (0,266)† 6,45 (3,43)† od 4 do manje od 6 mjeseci (≥ 5 kg)* 25 mg svakih 12 sati 0,371 (0,183) 6,48 (2,52) od 6 do manje od 12 mjeseci (≥ 5 kg do < 7 kg) ‡ 25 mg svakih 12 sati 0,336 5,41 od 6 do manje od 12 mjeseci (7 kg do < 14 kg) 50 mg svakih 12 sati 0,508 (0,252) 9,14 (4,20) od 12 do manje od 24 mjeseca (7 kg do < 14 kg) 50 mg svakih 12 sati 0,440 (0,212) 9,05 (3,05) od 12 do manje od 24 mjeseca (≥ 14 kg do < 25 kg) 75 mg svakih 12 sati 0,451 (0,125) 9,60 (1,80) od 2 do 5 godina (< 14 kg) 50 mg svakih 12 sati 0,577 (0,317) 10,50 (4,26) od 2 do 5 godina (≥ 14 kg do < 25 kg) 75 mg svakih 12 sati 0,629 (0,296) 11,30 (3,82) od 6 do 11 godina§ (≥ 14 kg do < 25 kg) 75 mg svakih 12 sati 0,641 (0,329) 10,76 (4,47) od 6 do 11 godina§ (≥ 25 kg) 150 mg svakih 12 sati 0,958 (0,546) 15,30 (7,34) od 12 do 17 godina 150 mg svakih 12 sati 0,564 (0,242) 9,24 (3,42) odrasli (u dobi ≥ 18 godina) 150 mg svakih 12 sati 0,701 (0,317) 10,70 (4,10) * Bolesnici u dobi od 1 do manje od 6 mjeseci bili su gestacijske dobi ≥ 37 tjedana.

† Izloženosti u dobnoj skupini od 1 do manje od 4 mjeseca predikcije su dobivene iz simulacija iz fiziološki utemeljenog farmakokinetičkog modela, u kojem su upotrijebljeni podaci za tu dobnu skupinu.

‡ Vrijednosti se temelje na podacima dobivenim za jednog bolesnika; standardna devijacija nije navedena.

§ Izloženosti u dobnoj skupini od 6 do 11 godina predikcije su na temelju simulacija iz modela populacijske farmakokinetike, pri čemu su se upotrebljavali podaci dobiveni za ovu dobnu skupinu.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala.

Trudnoća i plodnost

Ivakaftor je bio povezan s blagim sniženjem težine sjemenskih mjehurića, sniženjem ukupnog indeksa plodnosti i broja trudnoća u ženki parenih s liječenim mužjacima i značajnim smanjenjem broja žutih tijela i mjesta implantacije s posljedičnim smanjenjem prosječne veličine okota i prosječnog broja preživjelih embrija po okotu u liječenih ženki. Razina izloženosti pri kojoj nisu opaženi štetni učinci (engl. No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) na plodnost odgovara razini izloženosti približno 4 puta većoj od sistemske izloženosti ivakaftoru i njegovim metabolitima kad se ivakaftor primjenjuje kao monoterapija u odraslih osoba pri maksimalnoj preporučenoj dozi za ljude (engl. Maximum Recommended Human Dose, MRHD). U skotnih ženki štakora i kunića opažen je placentalni prijenos ivakaftora.

Perinatalni i postnatalni razvoj

Ivakaftor je smanjio indekse preživljenja i laktacije i uzrokovao smanjenje tjelesne težine mladunčadi. NOAEL za preživljenje i rast potomaka odgovara razini izloženosti oko 3 puta većoj od sistemske

64

izloženosti ivakaftoru i njegovim metabolitima kad se ivakaftor primjenjivao kao monoterapija u odraslih osoba pri MRHD-u.

Ispitivanja u juvenilnih životinja

Nalazi katarakte opaženi su u mladih štakora koji su od 7. do 35. postnatalnog dana bili izloženi razinama ivakaftora koje su iznosile 0,22 puta MRHD na temelju sistemske izloženosti ivakaftoru i njegovim metabolitima kad se ivakaftor primjenjivao kao monoterapija. Ovaj nalaz nije bio opažen u fetusa ženki štakora liječenih ivakaftorom od 7. do 17. dana gestacije, u mladunčadi štakora izložene ivakaftoru putem ingestije mlijeka do 20. postnatalnog dana, u štakora starih 7 tjedana ili u pasa u dobi od 3,5 do 5 mjeseci liječenih ivakaftorom. Moguća važnost ovih nalaza u ljudi nije poznata.

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni karmelozanatrij, umrežena hipromelozaacetatsukcinat

laktoza hidrat magnezijev stearat manitol

sukraloza

natrijev laurilsulfat (E487)

Nije primjenjivo.

4 godine

Pokazalo se da je lijek izmiješan s hranom ili tekućinom stabilan jedan sat.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Vrećica od biaksijalno orijentiranog polietilentereftalata/polietilena/folije/polietilena (BOPET/PE/Foil/PE).

1715262149190368274614919056494681491902100072309210Kalydeco 13,4 mg granule u vrećici, Kalydeco 25 mg granule u vrećici, Kalydeco 50 mg granule u vrećici i Kalydeco 75 mg granule u vrećici

Veličina pakiranja od 56 vrećica (sadrži 4 pojedinačna pretinca s 14 vrećica po pretincu).

171526214973937871401497395792724149739Kalydeco 13,4 mg granule u vrećici, Kalydeco 59,5 mg granule u vrećici i Kalydeco 75 mg granule u vrećici

Veličina pakiranja od 28 vrećica (sadrži 4 pojedinačna pretinca sa 7 vrećica po pretincu).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

65

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

).

Djeca

Ovaj lijek nemojte davati djeci mlađoj od mjesec dana jer nije poznato je li ivakaftor siguran i djelotvoran u te djece.

Ovaj lijek u kombinaciji s ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom nemojte davati djeci mlađoj od 2 godine jer nije poznato jesu li sigurni i djelotvorni u te djece.

Drugi lijekovi i Kalydeco

Obavijestite djetetovog liječnika ili ljekarnika ako dijete prima, nedavno je primilo ili bi moglo primiti bilo koje druge lijekove. Neki lijekovi mogu utjecati na djelovanje lijeka Kalydeco ili povećati vjerojatnost nastanka nuspojava. Osobito obavijestite djetetovog liječnika ako Vaše dijete uzima neki od lijekova navedenih u nastavku. Liječnik Vašeg djeteta može odlučiti prilagoditi dozu ili provesti dodatne preglede ako je potrebno.

· Antimikotici (primjenjuju se za liječenje gljivičnih infekcija); uključuju flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol i vorikonazol.

· Antibiotici (primjenjuju se za liječenje bakterijskih infekcija); uključuju klaritromicin, eritromicin, rifabutin, rifampicin i telitromicin.

· Lijekovi protiv epilepsije (primjenjuju se za liječenje epileptičkih napadaja); uključuju karbamazepin, fenobarbital i fenitoin.

· Biljni lijekovi; uključuju gospinu travu (Hypericum perforatum).

· Imunosupresivi (primjenjuju se nakon presađivanja organa); uključuju ciklosporin, everolimus, sirolimus i takrolimus.

· Srčani glikozidi (primjenjuju se liječenje nekih bolesti srca); uključuju digoksin.

· Antikoagulansi (primjenjuju se za sprječavanje nastanka krvnih ugrušaka); uključuju varfarin.

· Lijekovi za liječenje šećerne bolesti; uključuju glimepirid i glipizid.

· Lijekovi za snižavanje krvnog tlaka; uključuju verapamil.

Kalydeco s hranom i pićem

Za vrijeme liječenja izbjegavajte svom djetetu davati hranu ili pića koja sadrže grejp jer mogu u djetetovu tijelu povećati količinu ivakaftora te tako pojačati nuspojave lijeka Kalydeco.

Upravljanje vozilima i strojevima

Kalydeco može izazvati omaglicu u Vašeg djeteta. Ako Vaše dijete osjeti omaglicu, savjetuje se da ne vozi bicikl ili radi nešto drugo što zahtijeva njegovu potpunu pozornost.

Kalydeco sadrži laktozu i natrij

Ako Vam je djetetov liječnik rekao da Vaše dijete ne podnosi neke šećere, obratite se djetetovu liječniku prije nego što dijete uzme ovaj lijek.

Kalydeco sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Nemojte uzimati Kalydeco:

· ako ste alergični na ivakaftor ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Kalydeco.

· Obratite se svom liječniku ako imate ili ste prije imali tegobe s jetrom. Liječnik će Vam možda morati prilagoditi dozu.

· Neke osobe koje uzimaju Kalydeco (sam ili u kombinaciji s tezakaftorom/ivakaftorom ili ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom) mogu imati povišene jetrene enzime u krvi. Ako imate neki od sljedećih simptoma, koji mogu biti znak poremećaja jetre, odmah o tome obavijestite liječnika:

· bol ili nelagoda u gornjem desnom području trbuha

· žuta boja kože ili bjeloočnica

· gubitak apetita

· mučnina ili povraćanje

· tamna boja mokraće.

· Liječnik će napraviti neke krvne pretrage da Vam provjeri funkciju jetre prije i tijekom liječenja, osobito tijekom prve godine liječenja te posebno ako ste nekad prije imali povišene jetrene enzime na krvnim pretragama.

· Depresija (uključujući suicidalne misli i ponašanja) zabilježena je u bolesnika koji uzimaju Kalydeco, a osobito kad se primjenjuje u kombinaciji s tezakaftorom/ivakaftorom ili ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom te obično s nastupom unutar prva tri mjeseca liječenja. Odmah se obratite liječniku ako se Vama (ili nekome tko uzima ovaj lijek) pojavi bilo koji od sljedećih simptoma: tužno ili izmijenjeno raspoloženje, tjeskoba, osjećaj emocionalne nelagode ili misli o samoozljeđivanju ili samoubojstvu, što mogu biti znakovi depresije.

· Obratite se svom liječniku ako imate ili ste prije imali tegobe s bubrezima.

· Ako imate dvije mutacije klase I (mutacije za koje je poznato da ne proizvode protein CFTR), ne smijete uzimati Kalydeco jer se ne očekuje da ćete reagirati na liječenje tim lijekom.

· Kalydeco se ne preporučuje ako Vam je presađen organ.

· Obratite se liječniku ako uzimate hormonske kontraceptive – primjerice, žene koje uzimaju tablete za kontracepciju. To može značiti da je vjerojatnije da ćete dobiti osip dok uzimate Kalydeco u kombinaciji s tabletom ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor.

· Nepravilnosti očnih leća (katarakte), bez ikakvog utjecaja na vid, opažene su u neke djece i adolescenata liječenih lijekom Kalydeco (samim ili u kombinaciji s tezakaftorom/ivakaftorom ili ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom). Liječnik će Vam možda provesti neke preglede očiju prije i tijekom liječenja ivakaftorom.

· Kalydeco se smije primjenjivati samo ako imate jednu od mutacija u genu CFTR navedenih u dijelu

Uvijek djetetu dajte ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao djetetov liječnik. Provjerite s djetetovim liječnikom ako niste sigurni.

Djetetov liječnik odredit će pravu dozu za Vaše dijete. Osim ako djetetov liječnik ne savjetuje prestanak uzimanja drugih lijekova, Vaše dijete mora nastaviti uzimati sve druge lijekove.

Preporuke za doziranje lijeka Kalydeco nalaze se u tablici 1.

Tablica 1: Preporuke za doziranje

Djetetu dajte jutarnju i večernju dozu granula u razmaku od približno 12 sati.

Ako Vaše dijete ima tegobe s jetrom, djetetov će liječnik možda trebati sniziti dozu lijeka Kalydeco, budući da djetetova jetra neće ukloniti lijek tako brzo kao što se to događa u djece koja imaju normalnu funkciju jetre.

· Umjereni problemi s jetrom u djece u dobi od 6 mjeseci ili više: dozu se može sniziti na polovicu doze navedene u tablici iznad, tj. na jednu vrećicu jedanput dnevno.

· Teški problemi s jetrom u djece u dobi od 6 mjeseci ili više: primjena se ne preporučuje, ali djetetov će liječnik odlučiti je li prikladno primjenjivati ovaj lijek Vašem djetetu i u tom će slučaju doza (navedena u tablici iznad) morati biti snižena na jednu vrećicu svaki drugi dan.

· Problemi s jetrom u djece u dobi između 1 i 6 mjeseci: primjena se ne preporučuje.

Kalydeco se uzima kroz usta.

Jedna vrećica samo je za jednokratnu primjenu.

Kako ćete davati lijek Kalydeco svom djetetu:

· Držite vrećicu s granulama tako da oznaka za otvaranje bude gore.

· Nježno protresite vrećicu da se sadržaj slegne.

· Poderite ili razrežite vrećicu duž oznake za otvaranje.

· Pomiješajte cijeli sadržaj vrećice s 5 ml meke hrane ili tekućine primjerene djetetovoj dobi. Hrana ili tekućina trebaju biti na sobnoj temperaturi ili nižoj. Neki primjeri meke hrane ili tekućina su kašica od voća ili povrća, jogurt, sok od jabuke, voda, mlijeko, majčino mlijeko, adaptirano mlijeko za dojenčad ili sok.

· Nakon miješanja, lijek odmah dajte djetetu. Ako to nije moguće, dajte mu ga u roku od jednog sata nakon što ste ga pomiješali s hranom ili tekućinom. Pazite da odmah uzme sav lijek.

· Neposredno prije ili neposredno poslije doziranja, djetetu treba dati obrok ili međuobrok koji sadrži masti (neki primjeri nalaze se u daljnjem tekstu).

Obroci ili međuobroci koji sadrže masti uključuju one pripremljene s maslacem ili uljem ili one koji sadrže jaja. Ostala hrana koja sadrži masti:

· sir, punomasno mlijeko, mliječni proizvodi iz punomasnog mlijeka, jogurt, majčino mlijeko, adaptirano mlijeko za dojenčad, čokolada

· meso, masna riba

· avokado, humus, sojini proizvodi (tofu)

· orašasti plodovi, nutritivne pločice ili pića koja sadrže masti.

Ako dijete uzme više lijeka Kalydeco nego što je trebalo

Vaše dijete može osjetiti nuspojave, uključujući one spomenute niže u dijelu 4. U tom slučaju obratite se liječniku Vašeg djeteta ili ljekarniku za savjet. Po mogućnosti ponesite sa sobom lijek i ovu uputu.

Ako ste svom djetetu zaboravili dati Kalydeco

Dajte propuštenu dozu ako je prošlo manje od 6 sati od vremena kad je Vaše dijete trebalo uzeti dozu. U suprotnom, pričekajte do sljedeće doze koju Vaše dijete treba uzeti prema uobičajenom rasporedu. Nemojte djetetu dati dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako svom djetetu prestanete davati Kalydeco

Nastavite davati Kalydeco svom djetetu onoliko dugo koliko to preporučuje djetetov liječnik. Nemojte prestati davati lijek, osim ako Vam je to preporučio djetetov liječnik. U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se djetetovom liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ozbiljne nuspojave

Bol u trbuhu i povišeni jetreni enzimi u krvi.

Mogući znakovi tegoba s jetrom

Povišeni jetreni enzimi u krvi, česti u bolesnika s cističnom fibrozom, zabilježeni su i u bolesnika koji uzimaju Kalydeco sam ili u kombinaciji s ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom.

Među bolesnicima koji uzimaju Kalydeco u kombinaciji s ivakaftorom/tezakaftorom/eleksakaftorom, oštećenje jetre i pogoršanje jetrene funkcije zabilježeno je u onih s teškom bolešću jetre. Pogoršanje jetrene funkcije može biti ozbiljno i može zahtijevati transplantaciju jetre.

Znakovi tegoba s jetrom mogu biti:

· bol ili nelagoda u gornjem desnom području trbuha

· žuta boja kože ili bjeloočnica

· gubitak apetita

· mučnina ili povraćanje

· tamna boja mokraće

Depresija

Znakovi depresije uključuju tužno ili izmijenjeno raspoloženje, tjeskobu, osjećaj emocionalne nelagode.

Ako Vaše dijete dobije neku od tih nuspojava, odmah se obratite djetetovom liječniku.

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

· infekcija gornjih dišnih puteva (obična prehlada), uključujući grlobolju i začepljenost nosa

· glavobolja

· omaglica

· proljev

· bol u trbuhu ili abdomenu

· promjene u vrsti bakterija u sluzi

· povišeni jetreni enzimi (znak opterećenja jetre)

· osip

Česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)

· curenje nosa

· bol u uhu, nelagoda u uhu

· zvonjava u ušima

· crvenilo u uhu

· poremećaj unutarnjeg uha (osjećaj omaglice ili vrtnje)

· tegobe sa sinusima (začepljeni sinusi)

· crvenilo grla

· kvržica u dojci

· mučnina

· gripa

· niska razina šećera u krvi (hipoglikemija)

· abnormalno disanje (nedostatak zraka ili otežano disanje)

· vjetrovi (nadutost)

· mrlje (akne)

· svrbež kože

· povišena kreatin fosfokinaza (znak razgradnje mišića) opažena u pretragama krvi

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba)

· začepljeno uho

· upala dojke

· povećanje grudi u osoba muškog spola

· promjene na bradavicama ili bolnost bradavica

· piskanje

· povišen krvni tlak

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

· oštećenje funkcije jetre (oštećenje jetre)

· povišene vrijednosti bilirubina (pretrage funkcije jetre iz krvi)

Dodatne nuspojave u djece i adolescenata

Nuspojave primijećene u djece i adolescenata slične su onima opaženima u odraslih. Međutim, u mlađe djece češće su opaženi povišeni jetreni enzimi u krvi.

Prijavljivanje nuspojava

Ako kod svog djeteta primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika Vašeg djeteta ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji, pretincu za vrećice i vrećici iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Pokazalo se da je lijek izmiješan s hranom ili tekućinom stabilan jedan sat.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Kalydeco sadrži

Djelatna tvar je ivakaftor.

Kalydeco 13,4 mg granule u vrećici: Jedna vrećica sadrži 13,4 mg ivakaftora.

Kalydeco 25 mg granule u vrećici: Jedna vrećica sadrži 25 mg ivakaftora.

Kalydeco 50 mg granule u vrećici: Jedna vrećica sadrži 50 mg ivakaftora.

Kalydeco 59,5 mg granule u vrećici: Jedna vrećica sadrži 59,5 mg ivakaftora.

Kalydeco 75 mg granule u vrećici: Jedna vrećica sadrži 75 mg ivakaftora.

Drugi sastojci su: bezvodni koloidni silicijev dioksid, umrežena karmelozanatrij, hipromelozaacetatsukcinat, laktoza hidrat, magnezijev stearat, manitol, sukraloza, natrijev laurilsulfat (E487).

Pogledajte na kraju dijela 2 – Kalydeco sadrži laktozu i natrij.

Kako Kalydeco izgleda i sadržaj pakiranja

Kalydeco 13,4 mg granule u vrećici bijele su do gotovo bijele granule. Kalydeco 25 mg granule u vrećici bijele su do gotovo bijele granule. Kalydeco 50 mg granule u vrećici bijele su do gotovo bijele granule. Kalydeco 59,5 mg granule u vrećici bijele su do gotovo bijele granule. Kalydeco 75 mg granule u vrećici bijele su do gotovo bijele granule.

Granule su dostupne u vrećicama.

Kalydeco 13,4 mg granule u vrećici, Kalydeco 25 mg granule u vrećici, Kalydeco 50 mg granule u vrećici i Kalydeco 75 mg granule u vrećici:

veličina pakiranja od 56 vrećica (sadrži 4 pojedinačna pretinca s 14 vrećica po pretincu).

Kalydeco 13,4 mg granule u vrećici, Kalydeco 59,5 mg granule u vrećici i Kalydeco 75 mg granule u vrećici:

veličina pakiranja od 28 vrećica (sadrži 4 pojedinačna pretinca sa 7 vrećica po pretincu).

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited

Unit 49, Block 5, Northwood Court, Northwood Crescent Dublin 9, D09 T665

Irska

Tel.: +353 (0)1 761 7299

Proizvođač

Almac Pharma Services (Ireland) Limited Finnabair Industrial Estate

Dundalk Co. Louth A91 P9KD Irska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien, Bъlgariя, Česká republika, Danmark, Deutschland, Eesti, France, Hrvatska, Ireland, Ísland, Κύπρος, Latvija, Lietuva, Luxembourg/Luxemburg, Magyarország, Malta, Nederland, Norge, Österreich, Polska, Portugal, România, Slovenija, Slovenská republika, Suomi/Finland, Sverige

Vertex Pharmaceuticals (Ireland) Limited Tél/Tel/Tel/Tlf/Sími/Τηλ/Puh:

+353 (0) 1 761 7299

Ελλάδα

Vertex Φαρμακευτική Μονοπρόσωπη Ανώνυμη Εταιρία

Τηλ: +30 (211) 2120535

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

España

Vertex Pharmaceuticals Spain, S.L. Tel: + 34 91 7892800

Italia

Vertex Pharmaceuticals (Italy) S.r.l.

Tel: +39 0697794000

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu. Tamo se također nalaze poveznice na druge internetske stranice o rijetkim bolestima i njihovom liječenju.