Kaftrio*

4. KLINIČKI PODACI

Kaftrio granule indicirane su u kombiniranom režimu s ivakaftorom za liječenje cistične fibroze (CF) u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do manje od 6 godina koji u genu za transmembranski regulator provodljivosti za ione klora kod cistične fibroze (engl. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, CFTR) imaju najmanje jednu mutaciju koja nije mutacija klase I (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Kaftrio smiju propisivati samo liječnici s iskustvom u liječenju cistične fibroze. Ako genotip bolesnika nije poznat, potrebno je napraviti genotipizaciju pomoću točne i validirane metode kako bi se (genotipizacijskim testom) potvrdila prisutnost najmanje jedne CFTR mutacije koja, prema kliničkim i/ili in vitro podacima, odgovara na liječenje (vidjeti dio 5.1). Kaftrio se smije primjenjivati samo u bolesnika kojima je dijagnosticirana cistična fibroza. Dijagnoza cistične fibroze postavlja se na temelju dijagnostičkih smjernica i kliničke prosudbe.

Ograničen broj bolesnika ima mutacije koje nisu navedene u tablici 5, a mogle bi odgovoriti na liječenje lijekom Kaftrio. U tim se slučajevima o primjeni lijeka Kaftrio može razmisliti kada liječnik

smatra da će moguće koristi biti veće od mogućih rizika, a liječenje je potrebno provoditi pod pažljivim liječničkim nadzorom. To isključuje bolesnike s dvije mutacije klase I („null“) (mutacije za koje je poznato da ne proizvode protein CFTR) jer se ne očekuje da će ti bolesnici odgovoriti na modulatornu terapiju (vidjeti dijelove 4.1, 4.4 i 5.1).

U svih se bolesnika preporučuje praćenje transaminaza (ALT i AST) i ukupnog bilirubina, i to prije početka liječenja, zatim svaka 3 mjeseca u prvoj godini liječenja te jedanput godišnje nakon toga. U bolesnika s bolešću jetre ili povišenjem transaminaza u povijesti bolesti, potrebno je razmotriti češće praćenje (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

U pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do manje od 6 godina doziranje se provodi prema tablici 1.

903732-1332605Tablica 1: Preporuke za doziranje u bolesnika u dobi od 2 do manje od 6 godina Dob Težina Jutarnja doza Večernja doza od 2 do manje od 6 godina od 10 kg do < 14 kg Jedna vrećica granula ivakaftor 60 mg / tezakaftor 40 mg / eleksakaftor 80 mg Jedna vrećica granula ivakaftora od 59,5 mg ≥ 14 kg Jedna vrećica granula ivakaftor 75 mg / tezakaftor 50 mg / eleksakaftor 100 mg Jedna vrećica granula ivakaftora od 75 mg

Jutarnju i večernju dozu treba uzeti u razmaku od približno 12 sati s hranom koja sadrži masti (vidjeti „Način primjene“).

Propuštena doza

Ako je od propuštene jutarnje ili večernje doze proteklo 6 sati ili manje, bolesnik treba što prije uzeti propuštenu dozu i nastaviti s uzimanjem granula prema uobičajenom rasporedu.

Ako je proteklo više od 6 sati:

· od propuštene jutarnje doze, bolesnik treba uzeti propuštenu dozu što prije i ne smije uzeti večernju dozu. Sljedeću jutarnju dozu treba uzeti prema rasporedu u uobičajeno vrijeme.

ILI

· od propuštene večernje doze, bolesnik ne smije uzeti propuštenu dozu. Sljedeću jutarnju dozu treba uzeti prema rasporedu u uobičajeno vrijeme.

Jutarnja i večernja doza ne smiju se uzeti istodobno.

Istodobna primjena inhibitora CYP3A

Kad se primjenjuju s umjerenim inhibitorima CYP3A (npr. flukonazolom, eritromicinom, verapamilom) ili s jakim inhibitorima CYP3A (npr. ketokonazolom, itrakonazolom, posakonazolom, vorikonazolom, telitromicinom i klaritromicinom), dozu je potrebno smanjiti prema tablici 2 (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

903732-4233926Tablica 2: Raspored doziranja kod istodobne primjene s umjerenim i jakim inhibitorima CYP3A Dob Težina Umjereni inhibitori CYP3A Jaki inhibitori CYP3A od 2 do manje od 6 godina od 10 kg do < 14 kg Naizmjence svaki dan: · jedna vrećica granula ivakaftor 60 mg / tezakaftor 40 mg / eleksakaftor 80 mg prvi dan · jedna vrećica granula ivakaftora od 59,5 mg sljedeći dan. Nema večernje vrećice granula ivakaftora. Jedna vrećica granula ivakaftor 60 mg / tezakaftor 40 mg / eleksakaftor 80 mg dvaput tjedno, u razmaku od približno 3 do 4 dana. Nema večernje vrećice granula ivakaftora. od 2 do manje od 6 godina ≥ 14 kg Naizmjence svaki dan: · jedna vrećica granula ivakaftor 75 mg / tezakaftor 50 mg / eleksakaftor 100 mg prvi dan · jedna vrećica granula ivakaftora od 75 mg sljedeći dan. Nema večernje vrećice granula ivakaftora. Jedna vrećica granula ivakaftor 75 mg / tezakaftor 50 mg / eleksakaftor 100 mg dvaput tjedno, u razmaku od približno 3 do 4 dana. Nema večernje vrećice granula ivakaftora.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se liječenje bolesnika u dobi od 2 do manje od 6 godina s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B). U bolesnika u dobi od 2 do manje od 6 godina s umjerenim oštećenjem funkcije jetre o primjeni lijeka Kaftrio treba razmisliti samo u slučaju izrazite medicinske potrebe i kad se očekuje da će koristi biti veće od rizika. Ako se primijeni, treba ga davati s oprezom i u smanjenoj dozi (vidjeti tablicu 3).

Nisu provedena ispitivanja u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C), ali očekuje se da će izloženost biti veća nego u bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre ne smije se liječiti lijekom Kaftrio.

Ne preporučuje se prilagodba doze u bolesnika s blagim (Child-Pugh stadij A) oštećenjem funkcije jetre (vidjeti tablicu 3) (vidjeti dijelove 4.4, 4.8 i 5.2).

Tablica 3: Preporuke za primjenu u bolesnika u dobi od 2 do manje od 6 godina s oštećenjem funkcije jetre
Dob	Težina	Blago oštećenje (Child-Pugh stadij A)	Umjereno oštećenje (Child-Pugh stadij B)	Teško oštećenje (Child-Pugh stadij C)
od 2 do manje od 6 godina	od 10 kg do	Nema prilagodbe doze.	Primjena se ne preporučuje.	Ne smije se primjenjivati.

Tablica 3: Preporuke za primjenu u bolesnika u dobi od 2 do manje od 6 godina s oštećenjem funkcije jetre
Dob	Težina	Blago oštećenje (Child-Pugh stadij A)	Umjereno oštećenje (Child-Pugh stadij B)	Teško oštećenje (Child-Pugh stadij C)
			medicinske potrebe i kad se očekuje da će koristi biti veće od rizika.
od 2 do manje od 6 godina	≥ 14 kg	Nema prilagodbe doze.	Primjena se ne preporučuje.	Ne smije se primjenjivati.

903732-1417065Tablica 3: Preporuke za primjenu u bolesnika u dobi od 2 do manje od 6 godina s oštećenjem funkcije jetre Dob Težina Blago oštećenje (Child-Pugh stadij A) Umjereno oštećenje (Child-Pugh stadij B) Teško oštećenje (Child-Pugh stadij C) Ne smije se uzeti večernja doza granula ivakaftora.

Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se prilagodba doze za bolesnike s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Nema iskustva s bolesnicima s teškim oštećenjem funkcije bubrega ili završnim stadijem bubrežne bolesti (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Kaftrio u kombinaciji s ivakaftorom (IVA) u djece mlađe od 2 godine nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Za peroralnu primjenu. Cijeli sadržaj vrećice granula treba pomiješati s jednom žličicom (5 ml) meke hrane ili tekućine primjerene dobi i dijete treba pojesti ili popiti svu mješavinu. Hrana ili tekućina trebaju biti na sobnoj temperaturi ili nižoj. Vrećica je samo za jednokratnu primjenu. Pokazalo se da su granule u mješavini stabilne jedan sat, pa ih unutar toga vremena treba konzumirati. Neki su primjeri meke hrane ili tekućina kašica od voća ili povrća, jogurt, voda, mlijeko ili sok. Neposredno prije ili neposredno poslije primjene doze potrebno je pojesti obrok ili međuobrok koji sadrži masti.

Kaftrio treba uzimati s hranom koja sadrži masti. Primjeri obroka ili međuobroka koji sadrže masti jesu oni pripremljeni na maslacu ili ulju ili oni koji sadrže jaja, sir, orašasto voće, punomasno mlijeko ili meso (vidjeti dio 5.2).

Tijekom liječenja lijekom Kaftrio potrebno je izbjegavati hranu i pića koja sadrže grejpfrut (vidjeti dio 4.5).

Preosjetljivost na djelatnu(e) tvar(i) ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Povišene transaminaze i oštećenje jetre

Slučajevi zatajenja jetre koje je dovelo do transplantacije zabilježeni su unutar prvih 6 mjeseci liječenja u bolesnika s postojećom uznapredovalom bolešću jetre i onih bez nje.

Povišene transaminaze česte su u bolesnika s cističnom fibrozom. U kliničkim ispitivanjima, povišene transaminaze bile su češće opažene u bolesnika liječenih s IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA nego u onih koji su primali placebo. U bolesnika koji uzimaju IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA, ta su povišenja bila ponekad povezana s istodobnim povišenjima ukupnog bilirubina. U svih se bolesnika preporučuje procijeniti transaminaze (ALT i AST) i ukupni bilirubin prije početka liječenja, svaka

3 mjeseca u prvoj godini liječenja te jedanput godišnje nakon toga (vidjeti dio 4.2).

U bolesnika s bolešću jetre ili povišenjem transaminaza u povijesti bolesti, potrebno je razmotriti češće praćenje.

Ako se u bolesnika pojave klinički znakovi ili simptomi oštećenja jetre, potrebno je privremeno prekinuti liječenje i odmah odrediti vrijednosti transaminaza u serumu i ukupni bilirubin. U slučaju da su vrijednosti ALT ili AST > 5 × gornje granice normale (GGN) ili ALT ili AST > 3 × GGN i ukupni bilirubin > 2 × GGN, doziranje treba prekinuti. Potrebno je pažljivo pratiti laboratorijske nalaze sve dok se poremećene vrijednosti ne normaliziraju. Nakon normalizacije potrebno je razmotriti koristi i rizike od nastavka liječenja. Bolesnike koji nakon privremenog prekida nastave liječenje treba pažljivo pratiti.

U bolesnika s postojećom uznapredovalom bolešću jetre, IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA treba primjenjivati s oprezom i samo onda kad se očekuje da će koristi biti veće od rizika (vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Ne preporučuje se liječenje bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. U bolesnika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, o primjeni IVA/TEZ/ELX treba razmisliti samo u slučaju izrazite medicinske potrebe i kad se očekuje da će koristi biti veće od rizika. Ako se primijeni, to treba biti s oprezom i u smanjenoj dozi (vidjeti tablicu 3).

Bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre ne smije se liječiti primjenom IVA/TEZ/ELX (vidjeti dijelove 4.2, 4.8 i 5.2).

Depresija

Depresija (uključujući suicidalnu ideaciju i pokušaj suicida) zabilježena je u bolesnika liječenih primjenom IVA/TEZ/ELX, u kojih se obično pojavila unutar tri mjeseca od početka liječenja, i u bolesnika s psihijatrijskim poremećajima u povijesti bolesti (vidjeti dio 4.8). U nekim su se slučajevima simptomi smanjili nakon sniženja doze ili ukidanja liječenja. Bolesnike (i njegovatelje) treba upozoriti da obrate pozornost na pojavu depresivnog raspoloženja, suicidalnih misli, neuobičajenih promjena u ponašanju, anksioznosti ili nesanice te da odmah zatraže liječnički savjet ako se ti simptomi pojave.

Pedijatrijska populacija

U male djece (u dobi 2 – 5 godina) liječene kombinacijom IVA/TEZ/ELX zabilježene su promjene ponašanja koje su se obično pojavile unutar prva dva mjeseca od početka liječenja. U nekim je slučajevima nakon prestanka liječenja zabilježeno smanjenje simptoma.

Oštećenje funkcije bubrega

Nema iskustva u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega / završnim stadijem bubrežne bolesti pa se u toj populaciji preporučuje oprez (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Mutacije za koje nije vjerojatno da će odgovoriti na modulatornu terapiju

Ne očekuje se da će bolesnici u kojih se genotip sastoji od dvije CFTR mutacije za koje je poznato da ne proizvode protein CFTR (tj. dvije mutacije klase I) odgovoriti na liječenje lijekom Kaftrio.

Klinička ispitivanja radi usporedbe IVA/TEZ/ELX i TEZ/IVA ili IVA

Nije provedeno kliničko ispitivanje u kojem se IVA/TEZ/ELX izravno uspoređuje s TEZ/IVA ili IVA u bolesnika koji nemaju F508del varijante.

Bolesnici nakon presađivanja organa

Primjena IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA nije ispitana u bolesnika s cističnom fibrozom kojima je presađen organ. Stoga se ne preporučuje primjena u bolesnika s presađenim organom. Vidjeti dio 4.5 za interakcije s često primjenjivanim imunosupresivnim lijekovima.

Događaji osipa

Događaji osipa se obično javljaju tijekom prvog mjeseca terapije. Većina slučajeva pojave osipa bila je blage do umjerene težine, a u rijetkim je slučajevima osip bio povezan s dodatnim simptomima kao što su vrućica ili oticanje lica. U većini slučajeva nastavilo se s primjenom kombinacije IVA/TEZ/ELX, a osip se povukao bez liječenja. U djece je stopa incidencije viša nego u odraslih. Također, incidencija događaja osipa bila je viša u žena u usporedbi s muškarcima, osobito u žena koje su uzimale hormonske kontraceptive (vidjeti dio 4.8). Uloga hormonskih kontraceptiva u pojavi osipa ne može se isključiti. U bolesnica koje uzimaju hormonske kontraceptive i razviju osip valja razmisliti o privremenom prekidu liječenja primjenom IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA uz hormonske kontraceptive. Kad se osip povuče, valja razmotriti je li prikladno nastaviti primjenu IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA bez hormonskih kontraceptiva. Ako se osip više ne pojavi, može se razmotriti mogućnost ponovnog uzimanja hormonskih kontraceptiva (vidjeti dio 4.8).

Starije osobe

Klinička ispitivanja IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA nisu obuhvaćala dovoljan broj bolesnika u dobi od 65 i više godina da bi se odredilo razlikuje li se odgovor u tih bolesnika od onoga u mlađih odraslih. Preporuke za dozu temelje se na farmakokinetičkom profilu i saznanjima iz ispitivanja s tezakaftorom/ivakaftorom (TEZ/IVA) u kombinaciji s IVA, i IVA u monoterapiji (vidjeti dio 5.2).

Interakcije s lijekovima

Induktori CYP3A

Izloženost IVA značajno je smanjena, a za izloženosti ELX i TEZ očekuje se da će se smanjiti kod istodobne primjene induktora CYP3A, što bi moglo rezultirati smanjenom djelotvornošću IVA/TEZ/ELX i IVA; stoga se ne preporučuje istodobna primjena s jakim induktorima CYP3A (vidjeti dio 4.5).

Inhibitori CYP3A

Izloženosti ELX, TEZ i IVA povećane su kod istodobne primjene s jakim ili umjerenim inhibitorima CYP3A. Dozu IVA/TEZ/ELX i IVA potrebno je prilagoditi kad se primjenjuje istodobno s jakim ili umjerenim inhibitorima CYP3A (vidjeti dio 4.5 i tablicu 2 u dijelu 4.2).

Katarakta

Slučajevi zamućenja leće koje nije urođeno, bez utjecaja na vid, zabilježeni su u pedijatrijskih bolesnika liječenih režimima s IVA. Iako su u nekim slučajevima bili prisutni drugi čimbenici rizika (kao što su primjena kortikosteroida, izloženost zračenju), mogući rizik koji bi se mogao pripisati liječenju IVA ne može se isključiti. U pedijatrijskih bolesnika u kojih se započinje liječenje primjenom IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA, preporučuju se oftalmološki pregledi na početku liječenja i tijekom praćenja (vidjeti dio 5.3).

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Laktoza

Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po vrećici, tj. zanemarive količine natrija.

Lijekovi koji utječu na farmakokinetiku ELX, TEZ i/ili IVA

Induktori CYP3A

ELX, TEZ i IVA supstrati su CYP3A (IVA je osjetljiv supstrat CYP3A). Istodobna primjena jakih induktora CYP3A može dovesti do smanjene izloženosti i time smanjene djelotvornosti IVA/TEZ/ELX. Istodobna primjena IVA s rifampicinom, jakim induktorom CYP3A, značajno je smanjila površinu ispod krivulje (AUC) IVA za 89%. Također se očekuje smanjenje izloženosti ELX i TEZ tijekom istodobne primjene s jakim induktorima CYP3A; stoga se ne preporučuje istodobna primjena s jakim induktorima CYP3A (vidjeti dio 4.4).

Primjeri jakih induktora CYP3A uključuju:

· rifampicin, rifabutin, fenobarbital, karbamazepin, fenitoin i gospinu travu (Hypericum perforatum).

Inhibitori CYP3A

Istodobna primjena s itrakonazolom, jakim inhibitorom CYP3A, povećala je AUC ELX 2,8 puta, a AUC TEZ od 4,0 do 4,5 puta. Kad se primjenjivao s itrakonazolom i ketokonazolom, AUC IVA povećao se 15,6 puta odnosno 8,5 puta. Dozu IVA/TEZ/ELX i IVA treba smanjiti kad se istodobno primjenjuju s jakim inhibitorima CYP3A (vidjeti tablicu 2 u dijelu 4.2 i dio 4.4).

Primjeri jakih inhibitora CYP3A uključuju:

· ketokonazol, itrakonazol, posakonazol i vorikonazol

· telitromicin i klaritromicin.

Simulacije su pokazale da istodobna primjena s umjerenim inhibitorima CYP3A flukonazolom, eritromicinom i verapamilom može povećati AUC ELX i TEZ približno 1,9 do 2,3 puta. Istodobna primjena flukonazola povećala je AUC IVA 2,9 puta. Dozu IVA/TEZ/ELX i IVA treba smanjiti kad se primjenjuju istodobno s umjerenim inhibitorima CYP3A (vidjeti tablicu 2 u dijelu 4.2 i dio 4.4).

Primjeri umjerenih inhibitora CYP3A uključuju:

· flukonazol

· eritromicin.

Istodobna primjena sa sokom od grejpfruta, koji sadrži jednu ili više komponenti koje umjereno inhibiraju CYP3A, može povećati izloženost ELX, TEZ i IVA. Tijekom primjene IVA/TEZ/ELX i IVA potrebno je izbjegavati hranu ili pića koja sadrže grejpfrut (vidjeti dio 4.2).

Mogućnost interakcije s prijenosnicima

In vitro ispitivanja pokazala su da je ELX supstrat efluksnih prijenosnika P-glikoproteina (P-gp) i proteina rezistencije raka dojke na lijekove (engl. Breast Cancer Resistance Protein, BCRP), ali nije supstrat prijenosnika OATP1B1 ili OATP1B3. Ne očekuje se da će istodobna primjena inhibitora

P-gp-a i BCRP-a značajno utjecati na izloženost ELX zbog njegove visoke intrinzične permeabilnosti i male vjerojatnosti da će se izlučiti nepromijenjen.

In vitro ispitivanja pokazala su da je TEZ supstrat polipeptidnog prijenosnika organskih aniona (OATP) 1B1 i efluksnih prijenosnika P-gp-a i BCRP-a. TEZ nije supstrat OATP1B3. Ne očekuje se da će istodobno primijenjeni inhibitori OATP1B1, P-gp-a ili BCRP-a značajno utjecati na izloženost TEZ zbog njegove visoke intrinzične permeabilnosti i male vjerojatnosti da će se izlučiti nepromijenjen. Međutim, inhibitori P-gp-a mogu povećati izloženost M2-TEZ-u (metabolitu TEZ). Stoga je potreban oprez kad se inhibitori P-gp-a (npr. ciklosporin) primjenjuju s IVA/TEZ/ELX.

In vitro ispitivanja pokazala su da IVA nije supstrat prijenosnika OATP1B1, OATP1B3 ili P-gp-a. IVA i njegovi metaboliti supstrati su BCRP-a in vitro. Zbog njegove visoke intrinzične permeabilnosti i male vjerojatnosti da će biti izlučen u neizmijenjenom obliku, ne očekuje se da će istodobna primjena

inhibitora BCRP-a promijeniti izloženost IVA i njegovu metabolitu M1-IVA, dok se za potencijalne promjene u izloženosti metabolitu M6-IVA ne očekuje da će biti klinički relevantne.

Lijekovi na koje utječu ELX, TEZ i/ili IVA

Supstrati CYP2C9

IVA može inhibirati CYP2C9; stoga se tijekom istodobne primjene varfarina s IVA/TEZ/ELX i IVA preporučuje pratiti međunarodni normalizirani omjer (engl. international normalized ratio, INR). Drugi lijekovi kojima izloženost može biti povećana uključuju glimepirid i glipizid; ove je lijekove potrebno primjenjivati s oprezom.

Mogućnost interakcije s prijenosnicima

Istodobna primjena IVA ili TEZ/IVA s digoksinom, osjetljivim supstratom P-gp-a, povećala je AUC digoksina 1,3 puta, što je sukladno slaboj inhibiciji P-gp-a s IVA. Primjena IVA/TEZ/ELX i IVA može povećati sistemsku izloženost lijekovima koji su osjetljivi supstrati P-gp-a, što može pojačati ili produljiti njihov terapijski učinak i nuspojave. Kod istodobne primjene s digoksinom ili drugim supstratima P-gp-a uskog terapijskog indeksa, kao što su ciklosporin, everolimus, sirolimus i takrolimus, potrebno je postupati oprezno uz odgovarajuće praćenje.

ELX i M23-ELX inhibiraju unos u stanicu putem OATP1B1 i OATP1B3 in vitro. Kombinacija TEZ/IVA povećala je AUC pitavastatina, supstrata prijenosnika OATP1B1, za 1,2 puta. Istodobna primjena IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA može povećati izloženost lijekovima koji su supstrati tih prijenosnika, kao što su statini, gliburid, nateglinid i repaglinid. Kada se primjenjuju istodobno sa supstratima prijenosnika OATP1B1 ili OATP1B3, potreban je oprez i odgovarajuće praćenje. Bilirubin je supstrat prijenosnika OATP1B1 i OATP1B3. U ispitivanju 445-102 opažena su blaga povišenja srednje vrijednosti ukupnog bilirubina (promjena u odnosu na početnu vrijednost do

4,0 µmol/l). Taj je nalaz u skladu s in vitro inhibicijom prijenosnika bilirubina OATP1B1 i OATP1B3 do koje dovode ELX i M23-ELX.

ELX i IVA inhibiraju BCRP. Istodobna primjena IVA/TEZ/ELX i IVA može povećati izloženost lijekovima koji su supstrati BCRP-a, kao što je rosuvastatin. Kada se primjenjuju istodobno sa supstratima BCRP-a, potrebno je odgovarajuće praćenje.

Hormonski kontraceptivi

IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA ispitani su s etinilestradiolom/levonorgestrelom i nađeno je da nema klinički relevantnog učinka na izloženost oralnim kontraceptivima. Ne očekuje se da će IVA/TEZ/ELX i IVA utjecati na djelotvornost oralnih kontraceptiva.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Trudnoća

Određena količina podataka u trudnica (između 300 ‒ 1000 ishoda trudnoća) ukazuje da ELX, TEZ ili IVA u trudnica ne uzrokuju malformacije ili da nemaju feto/neonatalni toksični učinak. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ili neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu IVA/TEZ/ELX tijekom trudnoće.

Dojenje

Ograničeni podaci pokazuju da se ELX, TEZ i IVA izlučuju u majčino mlijeko i izmjereni su u plazmi dojene novorođenčadi/dojenčadi liječenih žena. Nema dovoljno informacija o učincima kombinacije IVA/TEZ/ELX u novorođenčadi/dojenčadi. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti

liječenje/suzdržati se od liječenja primjenom IVA/TEZ/ELX uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o učinku ELX, TEZ i IVA na plodnost u ljudi. TEZ nije utjecao na plodnost i indikatore reproduktivne funkcije u mužjaka i ženki štakora pri klinički relevantnim izloženostima. ELX i IVA imali su učinak na plodnost u štakora (vidjeti dio 5.3).

IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Omaglica je prijavljena u bolesnika koji su primali IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA, TEZ/IVA u kombinaciji s IVA, kao i sam IVA (vidjeti dio 4.8). Bolesnicima koji imaju omaglicu savjetuje se da ne upravljaju vozilima i ne rukuju strojevima dok se simptomi ne povuku.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave nastale u bolesnika u dobi od 12 i više godina koji su primali IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA bile su glavobolja (17,3%), proljev (12,9%), infekcija gornjeg dišnog sustava (11,9%) i povišena vrijednost aminotransferaza (10,9%).

Ozbiljne nuspojave u obliku osipa nastale u bolesnika u dobi od 12 i više godina, zabilježene su u 1,5% bolesnika liječenih primjenom IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA (vidjeti dio 4.4).

Tablični popis nuspojava

Tablica 4 prikazuje nuspojave opažene uz IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA, TEZ/IVA u kombinaciji s IVA i IVA u monoterapiji. Nuspojave su navedene sukladno MedDRA-inoj klasifikaciji organskih sustava i učestalosti: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i

< 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

Tablica 4: Nuspojave
MedDRA-ina klasifikacija organskih sustava	Nuspojave	Učestalost
Infekcije i infestacije	infekcija gornjih dišnih puteva*, nazofaringitis	vrlo često
	rinitis, influenca	često
Poremećaji imunološkog sustava	preosjetljivost	nepoznato
Poremećaji metabolizma i prehrane	hipoglikemija*	često
Psihijatrijski poremećaji	depresija, promjene ponašanja	nepoznato
Poremećaji živčanog sustava	glavobolja, omaglica	vrlo često
Poremećaji uha i labirinta	bol u uhu, nelagoda u uhu, tinitus, hiperemija bubnjića, vestibularni poremećaj	često
	kongestija uha	manje često
	orofaringealni bol, kongestija nosa*	vrlo često

903732-5016881Tablica 4: Nuspojave MedDRA-ina klasifikacija organskih sustava Nuspojave Učestalost Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja rinoreja*, kongestija sinusa, faringealni eritem, abnormalno disanje* često piskanje* manje često Poremećaji probavnog sustava proljev*, bol u abdomenu* vrlo često mučnina, bol u gornjem abdomenu*, flatulencija* često Poremećaji jetre i žuči povišene transaminaze vrlo često povišena alanin aminotransferaza* vrlo često povišena aspartat aminotransferaza* vrlo često oštećenje jetre †, povišen ukupni bilirubin † nepoznato Poremećaji kože i potkožnog tkiva osip* vrlo često akne*, pruritus* često Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki kvržica u dojci često upala dojki, ginekomastija, poremećaj bradavica, bol u bradavicama manje često Pretrage bakterije u iskašljaju, povišena kreatin fosfokinaza u krvi* vrlo često povišen krvni tlak* manje često *Nuspojave opažene tijekom kliničkih ispitivanja IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA. † Oštećenje jetre (povišenje vrijednosti ALT i AST i ukupnog bilirubina) zabilježeno uz primjenu IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA nakon stavljanja lijeka u promet. Učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka.

Sigurnosni podaci iz sljedećih ispitivanja bili su u skladu sa sigurnosnim podacima iz ispitivanja 445-102:

· 4-tjedno randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje kontrolirano usporednim lijekom provedeno u 107 bolesnika u dobi od 12 i više godina (ispitivanje 445-103)

· 192-tjedno otvoreno ispitivanje sigurnosti i djelotvornosti (ispitivanje 445-105) provedeno u 506 bolesnika koji su prešli iz ispitivanja 445-102 i 445-103

· 8-tjedno randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje kontrolirano usporednim lijekom provedeno u 258 bolesnika u dobi od 12 i više godina (ispitivanje 445-104)

· 24-tjedno otvoreno ispitivanje (ispitivanje 445-106) provedeno u 66 bolesnika u dobi od 6 do manje od 12 godina

· 24-tjedno randomizirano placebom kontrolirano ispitivanje (ispitivanje 445-116) provedeno u 121 bolesnika u dobi od 6 do manje od 12 godina

· 192-tjedno dvodijelno (dio A i dio B) otvoreno ispitivanje sigurnosti i djelotvornosti (ispitivanje 445-107) provedeno u 64 bolesnika u dobi od 6 i više godina koji su prešli iz ispitivanja

445-106

· 24-tjedno otvoreno ispitivanje (ispitivanje 445-111) provedeno u 75 bolesnika u dobi od 2 do manje od 6 godina

· 24-tjedno randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje (ispitivanje 445-124) provedeno u 307 bolesnika u dobi od 6 i više godina.

Opis odabranih nuspojava

Povišenje transaminaza

U ispitivanju 445-102 incidencija maksimalnih vrijednosti transaminaza (ALT ili AST) > 8, > 5 ili

> 3 × GGN bila je 1,5%, 2,5% i 7,9% u bolesnika koji su primali IVA/TEZ/ELX i 1,0%, 1,5% i 5,5% u bolesnika koji su primali placebo. Incidencija nuspojava u obliku povišenih vrijednosti transaminaza bila je 10,9% u bolesnika koji su primali IVA/TEZ/ELX te 4,0% u onih koji su primali placebo.

Tijekom otvorenih ispitivanja neki su bolesnici prekinuli liječenje zbog povišenih transaminaza. Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi prekida liječenja zbog povišenih transaminaza (vidjeti dio 4.4).

Događaji osipa

Ispitivanja provedena u bolesnika starijih od 12 godina koji su primali IVA/TEZ/ELX pokazala su incidenciju događaja osipa (npr. osip, pruritički osip) od 10,9% (ispitivanje 445-102) u usporedbi sa 6,5% u bolesnika koji su primali placebo. U pedijatrijskoj populaciji zabilježena je viša stopa incidencije (dodatne detalje vidjeti u dijelu Pedijatrijska populacija). Incidencija događaja osipa s obzirom na spol bila je 5,8% u muških i 16,3% u ženskih bolesnika koji su primali IVA/TEZ/ELX te 4,8% u muških i 8,3% u ženskih bolesnika koji su primali placebo. U bolesnika koji su primali IVA/TEZ/ELX incidencija događaja osipa bila je 20,5% u žena koje su uzimale hormonske kontraceptive i 13,6% u onih koje nisu uzimale hormonske kontraceptive (vidjeti dio 4.4).

Ukupno gledano, događaji osipa obično se pojavljuju tijekom prvog mjeseca terapije. Većina događaja bila je blage do umjerene težine, a u rijetkim je slučajevima osip bio povezan s dodatnim simptomima kao što su vrućica ili oticanje lica. U većini slučajeva nastavilo se s primjenom kombinacije IVA/TEZ/ELX, a osip se povukao bez liječenja.

Povišena kreatin fosfokinaza

U ispitivanju 445-102 incidencija najviše vrijednosti kreatin fosfokinaze > 5 × GGN bila je 10,4% u skupini koja je primala IVA/TEZ/ELX i 5,0% u bolesnika koji su primali placebo. Povišenja vrijednosti kreatin fosfokinaze bila su uglavnom prolazna i asimptomatska i u mnogim slučajevima prethodio im je tjelesni napor.

Povišen krvni tlak

U ispitivanju 445-102 najveći porast srednje vrijednosti sistoličkog odnosno dijastoličkog krvnog tlaka u odnosu na početnu vrijednost iznosio je 3,5 mmHg odnosno 1,9 mmHg u skupini koja je primala IVA/TEZ/ELX (početna vrijednost: sistolički 113 mmHg, dijastolički 69 mmHg) i 0,9 mmHg odnosno 0,5 mmHg u bolesnika koji su primali placebo (početna vrijednost: sistolički 114 mmHg, dijastolički 70 mmHg).

Udio bolesnika koji su imali sistolički krvni tlak > 140 mmHg ili dijastolički krvni tlak > 90 mmHg u najmanje dva mjerenja bio je 5,0% odnosno 3,0% u skupini koja je primala IVA/TEZ/ELX naspram 3,5% odnosno 3,5% u bolesnika koji su primali placebo.

Pedijatrijska populacija

Sigurnosni podaci za IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA dobiveni u ispitivanjima 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 i 445-124 procijenjeni su u 272 bolesnika u dobi od 2 do manje od

18 godina. Sigurnosni profil u pedijatrijskih bolesnika uglavnom je sukladan onome u odraslih bolesnika.

Tijekom ispitivanja 445-106 u bolesnika u dobi od 6 do manje od 12 godina, incidencija najviših vrijednosti transaminaza (ALT ili AST) > 8, > 5 i > 3 × GGN bila je 0%, 1,5% odnosno 10,6%. Nijedan bolesnik liječen primjenom IVA/TEZ/ELX nije imao povišenje transaminaza > 3 × GGN povezano s povišenim ukupnim bilirubinom > 2 × GGN niti je prekinuo liječenje zbog povišenja transaminaza (vidjeti dio 4.4).

Tijekom ispitivanja 445-111 u bolesnika u dobi od 2 do manje od 6 godina, incidencija najviših vrijednosti transaminaza (ALT ili AST) > 8, > 5 i > 3 × GGN bila je 1,3%, 2,7% odnosno 8,0%. Nijedan bolesnik liječen primjenom IVA/TEZ/ELX nije imao povišenje transaminaza > 3 × GGN povezano s povišenim ukupnim bilirubinom > 2 × GGN niti je prekinuo liječenje zbog povišenja transaminaza (vidjeti dio 4.4).

Osip

Dok su ispitivanja provedena u bolesnika starijih od 12 godina pokazala stopu incidencije od 10,9% (ispitivanje 445-102), u bolesnika u dobi od 6 do 11 godina stopa incidencije iznosila je 24,2% (ispitivanje 445-106). Tijekom ispitivanja 445-111 provedenog u bolesnika u dobi od 2 do manje od 6 godina, 15 (20,0%) ispitanika imalo je najmanje 1 događaj osipa; 4 (9,8%) djevojčice i 11 (32,4%) dječaka.

Zamućenje leće

U jednog bolesnika štetni je događaj bio zamućenje leće.

Promjene ponašanja

Većina slučajeva promjene ponašanja zabilježena je u male djece u dobi od 2 do 5 godina.

Ostale posebne populacije

Osim razlika za incidenciju osipa prema spolu, sigurnosni profil IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA bio je uglavnom sličan u svim podskupinama bolesnika, uključujući analizu prema dobi, početnom postotku predviđenog forsiranog ekspiracijskog volumena u jednoj sekundi (ppFEV1) i zemljopisnoj regiji.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5863590321713900684481733Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nema posebnog antidota koji je dostupan u slučaju predoziranja primjenom IVA/TEZ/ELX. Liječenje predoziranja sastoji se od općih potpornih mjera, uključujući praćenje vitalnih znakova i promatranje kliničkog stanja bolesnika.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

Farmakoterapijska skupina: ostali pripravci za respiratorni sustav, ATK oznaka: R07AX32

Mehanizam djelovanja

ELX i TEZ korektori su CFTR-a koji se vežu na različita mjesta proteina CFTR i imaju aditivni učinak na olakšavanje stanične obrade i transporta CFTR, čime se povećava količina proteina CFTR koji se doprema do površine stanice u usporedbi s primjenom samo jedne ili druge molekule. IVA pojačava vjerojatnost otvaranja kanala (engl. gating) proteina CFTR na površini stanice.

Kombinirani učinak ELX, TEZ i IVA dovodi do veće količine i bolje funkcije CFTR-a na površini stanice, što rezultira povećanom aktivnosti CFTR-a mjerenom na temelju transporta klorida posredovanog CFTR-om.

Test prijenosa klorida posredovanog CFTR-om na stanicama štitnjače štakora soja Fischer koje izražavaju mutirani CFTR

Prijenos klorida kojim je mutirani protein CFTR odgovorio na kombinaciju IVA/TEZ/ELX utvrđen je u elektrofiziološkim ispitivanjima u Ussingovoj komori na panelu staničnih linija štitnjače štakora soja Fischer (engl. Fischer Rat Thyroid, FRT) transfektiranih pojedinačnim mutacijama u genu CFTR. Kombinacija IVA/TEZ/ELX povećala je prijenos klorida u stanicama štitnjače štakora soja Fischer koje su izražavale odabrane CFTR mutacije.

Prag odgovora CFTR-a u vidu prijenosa klorida in vitro određen je kao neto povećanje od najmanje 10% normale iznad početne vrijednosti, jer je prediktivan ili se logično očekuje da će se njime predvidjeti klinički odgovor. U pojedinačnim mutacijama, magnituda neto promjene iznad početne vrijednosti prijenosa klorida posredovanog CFTR-om in vitro nije u korelaciji s magnitudom kliničkog odgovora.

Na temelju in vitro podataka dobivenih za FRT stanice, vjerojatno je da će u cističnoj fibrozi, prisutnost jedne CFTR mutacije koja može odgovoriti na IVA/TEZ/ELX rezultirati kliničkim odgovorom.

Tablica 5 sadrži popis CFTR mutacija uključenih u indikaciju za liječenje lijekom Kaftrio. CFTR mutacije navedene u tablici ne smiju se upotrijebiti umjesto dijagnoze cistične fibroze niti kao jedini odlučujući čimbenik u svrhu propisivanja lijeka.

*Tablica 5. CFTR* mutacije za koje je prema kliničkim podacima i/ili podacima in vitro ustanovljeno da mogu odgovoriti na IVA/TEZ/ELX**
293A→G 314del9 546insCTA 548insTAC 711+3A→G* 1140-1151dup 1461insGAT 1507_1515del9 2055del9 2183A→G 2789+5G→A* 2851A/G 3007del6 3132T→G 3141del9 3143del9	E264V E282D E292K E384K E403D E474K E527G E588V E822K E831X E1104K E1104V E1126K E1221V E1228K E1409K E1433K F87L F191V F200I F311del F311L F312del F433L	H939R H939R;H949L‡ H954P	N1088D N1195T N1303I N1303K* P5L† P67L* P111L P140S P205S P439S P499A P574H P750L P798S P988R P1013H P1013L P1021L P1021T P1372T Q30P Q98P Q98R Q151K Q179K Q237E Q237H Q237P	S108F S158N S182R S308P S341P S364P S434P S492F S519G S531P S549I S549N S549R* S557F S589I S589N S624R S686Y S737F S821G S898R S912L

*Tablica 5. CFTR* mutacije za koje je prema kliničkim podacima i/ili podacima in vitro ustanovljeno da mogu odgovoriti na IVA/TEZ/ELX**
A155P A234D A234V A238V A309D A349V A357T A455E*† A455V A457T A462P A534E A554E A566D A872E A1006E A1025D A1067P A1067T A1067V A1081V A1087P A1319E A1374D A1466S C225R C491R C590Y C866Y	F932S F1016S F1052V F1074L F1078S F1099L F1107L G27E G27R G126D G178E G178R G194R G194V G213E	I980K I1023R I1139V I1203V I1234L I1234V I1269N I1366N I1366T K162E K464E K464N K522E K522Q K951E K1060T L15P	Q493L Q493R Q552P Q1012P Q1209P Q1291H Q1291R Q1313K Q1352H R31L R74Q	S1159P S1188L S1251N S1255P T338I T351I T351S

843540-5959220Tablica 5. CFTR mutacije za koje je prema kliničkim podacima i/ili podacima in vitro ustanovljeno da mogu odgovoriti na IVA/TEZ/ELX D985Y D993A D993G D993Y D1152A D1152H*† D1270N* D1270Y D1312G D1377H D1445N E56K E60K E92K E116K E116Q E193K E217G G1237V G1244E G1244R G1247R G1249E G1249R G1265V G1298V G1349D G149R;G576A;R668C‡ H139L H139R H146R H199Q H199Y H609L H620P H620Q M152V M265R M348K M394L M469V M498I M952I M952T M961L M1101K*† M1137R M1137V M1210K N186K N187K N396Y N418S N900K R1048G R1066C† R1066G R1066H*† R1070P R1070Q R1070W R1162Q R1239S R1283G R1283M R1283S R1438W S13F S13P S18I S18N S50P Y109N Y122C Y161C Y161D Y161S Y301C Y563N Y913S Y919C Y1014C Y1032C Y1032N Y1073C Y1092H Y1381H Neki bolesnici s cističnom fibrozom imaju dvije rijetke ne-F508del mutacije gena CFTR koje nisu navedene u tablici 5. Uz pretpostavku da nemaju dvije mutacije klase I („null“) (mutacije za koje je poznato da ne proizvode protein CFTR) (vidjeti dio 4.1), ti bi bolesnici mogli odgovoriti na liječenje. U tim se slučajevima o primjeni lijeka Kaftrio može razmisliti kada liječnik smatra da će moguće koristi biti veće od mogućih rizika, a liječenje je potrebno provoditi pod pažljivim liječničkim nadzorom. Pojedinačne dijagnoze cistične fibroze trebaju se temeljiti na dijagnostičkim smjernicama i kliničkoj prosudbi, jer među bolesnicima s istim genotipom postoji znatna varijabilnost u fenotipu. ⁎ Mutacije potkrijepljene kliničkim podacima. † Mutacije potkrijepljene kliničkim podacima rutinski prikupljenim izvan kliničkih ispitivanja (engl. Real-World data) u ≥ 5 bolesnika. ‡ Kompleksne/složene mutacije kod kojih jedan alel gena CFTR ima višestruke mutacije, a one postoje neovisno o prisutnosti mutacija na drugom alelu. Mutacije bez popratnog objašnjenja uključene su na temelju testa provedenog na stanicama štitnjače štakora soja Fischer u kojem pozitivan odgovor označava klinički odgovor.

Farmakodinamički učinci

Učinci na kloride u znoju

U ispitivanju 445-102 (bolesnici s mutacijom F508del na jednom alelu i mutacijom na drugom alelu koja predviđa ili da nema proizvodnje proteina CFTR ili da protein CFTR ne prenosi kloride i ne reagira na druge CFTR modulatore [IVA i TEZ/IVA] in vitro) opaženo je smanjenje klorida u znoju u 4. tjednu u odnosu na početak ispitivanja koje se održalo do kraja 24-tjednog razdoblja liječenja. Terapijska razlika između IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA i placeba s obzirom na srednju vrijednost apsolutne promjene koncentracije klorida u znoju na kraju 24. tjedna u odnosu na početne vrijednosti iznosila je -41,8 mmol/l (95% CI: -44,4; -39,3; P < 0,0001).

U ispitivanju 445-103 (bolesnici homozigoti za mutaciju F508del) terapijska razlika između IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA i TEZ/IVA u kombinaciji s IVA u srednjoj vrijednosti apsolutne promjene koncentracije klorida u znoju u 4. tjednu u odnosu na početak ispitivanja iznosila

je -45,1 mmol/l (95% CI: -50,1; -40,1; P < 0,0001).

U ispitivanju 445-104 (bolesnici heterozigoti za mutaciju F508del i s mutacijom na drugom alelu s defektom otvaranja kanala (gating) ili rezidualnom aktivnošću CFTR), srednja vrijednost apsolutne promjene koncentracije klorida u znoju do kraja 8. tjedna u odnosu na početak ispitivanja, u skupini

koja je primala IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA, iznosila je -22,3 mmol/l (95% CI: -24,5; -20,2; P < 0,0001). Terapijska razlika između IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA i kontrolne skupine (skupina koja je primala IVA ili TEZ/IVA u kombinaciji s IVA) bila je -23,1 mmol/l

(95% CI: -26,1; -20,1; P < 0,0001).

U ispitivanju 445-106 (bolesnici u dobi od 6 godina do manje od 12 godina koji su homozigoti za mutaciju F508del ili heterozigoti za mutaciju F508del i mutaciju koja dovodi do minimalne funkcije), srednja vrijednost apsolutne promjene koncentracije klorida u znoju na kraju 24. tjedna (n = 60) u odnosu na početak ispitivanja (n = 62) iznosila je -60,9 mmol/l (95% CI: -63,7; -58,2)*. Srednja vrijednost apsolutne promjene koncentracije klorida u znoju na kraju 12. tjedna (n = 59) u odnosu na početak ispitivanja iznosila je -58,6 mmol/l (95% CI: -61,1; -56,1).

* Neki ispitanici uključeni u analize nisu imali rezultate svih kontrolnih pregleda, osobito za one od 16. tjedna nadalje. Na mogućnost prikupljanja podataka u 24. tjednu utjecala je pandemija bolesti COVID-19. Pandemija je manje utjecala na prikupljanje podataka u 12. tjednu.

U ispitivanju 445-116 (bolesnici u dobi od 6 do manje od 12 godina koji su heterozigoti za mutaciju F508del i mutaciju koja dovodi do minimalne funkcije), liječenje primjenom IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA rezultiralo je smanjenjem koncentracije klorida u znoju na kraju 24. tjedna u usporedbi s placebom. LS srednja vrijednost (srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih kvadrata, engl. least squares, LS) terapijske razlike između skupine koja je primala IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA i skupine koja je primala placebo za apsolutnu promjenu koncentracije klorida u znoju od početka ispitivanja do kraja 24. tjedna iznosila je -51,2 mmol/l (95% CI: -55,3; -47,1; nominalna vrijednost P < 0,0001).

U ispitivanju 445-111 (bolesnici u dobi od 2 do manje od 6 godina koji su homozigoti za mutaciju F508del ili heterozigoti za mutaciju F508del i mutaciju koja dovodi do minimalne funkcije), srednja vrijednost apsolutne promjene koncentracije klorida u znoju od početka ispitivanja do kraja 24. tjedna iznosila je -57,9 mmol/l (95% CI: -61,3; -54,6).

U ispitivanju 445-124 (bolesnici u dobi od 6 i više godina s odgovarajućom ne-F508del mutacijom u genu CFTR koja može odgovoriti na IVA/TEZ/ELX [vidjeti tablicu 6]), srednja vrijednost apsolutne promjene koncentracije klorida u znoju od početka ispitivanja do kraja 24. tjedna iznosila

je -28,3 mmol/l (95% CI: -32,1; -24,5 mmol/l; P < 0,0001).

Kardiovaskularni učinci

Učinak na QT interval

U zdravih ispitanika QT/QTc interval nije bio produžen u mjeri koja bi bila klinički relevantna pri dozama do 2 puta višim od najviše preporučene doze ELX i 3 puta većim od najviše preporučene doze TEZ i IVA.

Srčana frekvencija

U ispitivanju 445-102 u bolesnika koji su primali IVA/TEZ/ELX dobivene su srednje vrijednosti smanjenja srčane frekvencije od 3,7 do 5,8 otkucaja u minuti (o/min) u odnosu na početnu vrijednost (76 o/min).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA u bolesnika s cističnom fibrozom dokazana je u sedam ispitivanja faze 3. Bolesnici uključeni u navedena ispitivanja bili su homozigoti za mutaciju F508del ili heterozigoti za mutaciju F508del i s mutacijom na drugom alelu s minimalnom funkcijom (MF), defektom otvaranja kanala (gating) ili rezidualnom aktivnošću CFTR-a. U ispitivanje 445-124 bili su uključeni bolesnici koji su imali najmanje jednu odgovarajuću ne-F508del mutaciju u genu CFTR koja može odgovoriti na IVA/TEZ/ELX (vidjeti tablicu 6).

Ispitivanje 445-102 bilo je 24-tjedno, randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje u bolesnika koji su imali mutaciju F508del na jednom alelu i MF mutaciju na drugom alelu.

Bolesnici s cističnom fibrozom morali su imati ili mutacije klase I kod kojih se predviđa da nema proizvodnje proteina CFTR (uključujući tzv. besmislene mutacije (engl. nonsense), mutacije u signalnom putu kanonskog oblika koje narušavaju izrezivanje introna (engl. canonical splice mutations), i insercije/delecije koje uzrokuju pomak okvira čitanja (engl. frameshift mutations) i to male (≤ 3 nukleotida) i nemale (> 3 nukleotida)) ili pogrešne (engl. missense) mutacije koje rezultiraju proteinom CFTR koji ne može prenositi ione klorida i ne odgovara na IVA i TEZ/IVA in vitro. Najčešći aleli s minimalnom funkcijom procijenjeni u ispitivanju bili su G542X, W1282X, R553X i R1162X; 621+1G→T, 1717-1G→A i 1898+1G→A; 3659delC i 394delTT; CFTRdele2,3; i N1303K, I507del, G85E, R347P i R560T. Ukupno je bilo randomizirano 403 bolesnika u dobi od 12 i više godina (srednja vrijednost dobi: 26,2 godine) koji su primali placebo ili IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA. Bolesnici su na probiru imali ppFEV1 između 40% i 90%. Srednja vrijednost ppFEV1 na početku iznosila je 61,4% (raspon: 32,3%; 97,1%).

Ispitivanje 445-103 bilo je 4-tjedno, randomizirano, dvostruko slijepo, usporednim lijekom kontrolirano ispitivanje u bolesnika koji su bili homozigoti za mutaciju F508del. Ukupno

107 bolesnika u dobi od 12 i više godina (srednja vrijednost dobi 28,4 godine) primalo je TEZ/IVA u kombinaciji s IVA tijekom 4-tjednog otvorenog uvodnog (engl. run-in) razdoblja, nakon čega su bili randomizirani i tijekom 4-tjednog dvostruko slijepog razdoblja liječenja primali su ili IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA ili TEZ/IVA u kombinaciji s IVA. Bolesnici su na probiru imali ppFEV1 između 40 i 90%. Početna srednja vrijednost ppFEV1, mjerena nakon uvodnog razdoblja, iznosila je 60,9% (raspon: 35,0%; 89,0%).

Ispitivanje 445-104 bilo je 8-tjedno randomizirano, dvostruko slijepo ispitivanje kontrolirano usporednim lijekom provedeno u bolesnika koji su bili heterozigoti za mutaciju F508del i na drugom alelu imali mutaciju s defektom otvaranja kanala (gating) ili rezidualnom aktivnošću (RF) CFTR. Ukupno 258 bolesnika u dobi od 12 i više godina (srednja vrijednost dobi 37,7 godina) primalo je ili IVA (F/gating) ili TEZ/IVA u kombinaciji s IVA (F/RF) tijekom 4-tjednog otvorenog uvodnog razdoblja, a bolesnici s genotipom F/R117H primali su IVA tijekom uvodnog razdoblja. Bolesnici su zatim randomizirani i primali su IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA ili su ostali na terapiji CFTR modulatorima primanim tijekom uvodnog razdoblja. U bolesnika je vrijednost ppFEV1 na probiru iznosila između 40 i 90%. Početna srednja vrijednost ppFEV1, mjerena nakon uvodnog razdoblja, iznosila je 67,6% (raspon: 29,7%; 113,5%).

Ispitivanje 445-106 bilo je 24-tjedno otvoreno ispitivanje provedeno u bolesnika koji su bili homozigoti za mutaciju F508del ili heterozigoti za mutaciju F508del i mutaciju koja dovodi do minimalne funkcije. Ukupno 66 bolesnika u dobi od 6 do manje od 12 godina (srednja vrijednost dobi na početku ispitivanja bila je 9,3 godine) primalo je dozu na temelju tjelesne težine. Bolesnici tjelesne težine < 30 kg na početku ispitivanja primali su dvije tablete IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg ujutro i jednu tabletu IVA 75 mg navečer. Bolesnici tjelesne težine ≥ 30 kg na početku ispitivanja primali su dvije tablete IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg ujutro i jednu tabletu IVA 150 mg navečer. Bolesnici su na probiru imali ppFEV1 ≥ 40% i tjelesnu težinu ≥ 15 kg. Početna srednja vrijednost ppFEV1 iznosila je 88,8% (raspon: 39,0%; 127,1%).

Ispitivanje 445-116 bilo je 24-tjedno randomizirano, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje provedeno u bolesnika u dobi od 6 do manje od 12 godina (srednja vrijednost dobi na početku ispitivanja bila je 9,2 godine) koji su bili heterozigoti za mutaciju F508del i mutaciju koja dovodi do minimalne funkcije. Ukupno je randomiziran 121 bolesnik kako bi primao ili placebo ili IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA. Bolesnici liječeni s IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA koji su na početku ispitivanja imali tjelesnu težinu < 30 kg, uzimali su dvije tablete

IVA 37,5 mg/TEZ 25 mg/ELX 50 mg ujutro i jednu tabletu IVA 75 mg navečer. Bolesnici početne tjelesne težine ≥ 30 kg uzimali su dvije tablete IVA 75 mg/TEZ 50 mg/ELX 100 mg ujutro i jednu tabletu IVA 150 mg navečer. Bolesnici su na probiru imali ppFEV1 ≥ 70% [početna srednja vrijednost ppFEV1 iznosila je 89,3% (raspon: 44,6%; 121,8%)], rezultat LCI2,5 ≥ 7,5 [srednja vrijednost LCI2,5 na početku 10,01 (raspon: 6,91; 18,36)], a njihova tjelesna težina iznosila je ≥ 15 kg.

Ispitivanje 445-111 bilo je 24-tjedno otvoreno ispitivanje provedeno u bolesnika u dobi od 2 do manje od 6 godina (srednja vrijednost dobi na početku ispitivanja bila je 4,1 godinu). Uključeno je ukupno

75 bolesnika koji su homozigoti za mutaciju F508del ili heterozigoti za mutaciju F508del i mutaciju koja dovodi do minimalne funkcije, a doza im je primjenjivana na temelju tjelesne težine. Bolesnici tjelesne težine od 10 kg do < 14 kg na početku ispitivanja primali su IVA 60 mg /TEZ 40 mg/ELX 80 mg jednom svako jutro i IVA 59,5 mg jednom svaku večer. Bolesnici tjelesne težine ≥ 14 kg na

početku ispitivanja primali su IVA 75 mg svakih 12 sati/TEZ 50 mg svaki dan/ELX 100 mg svaki dan.

Ispitivanje 445-124 bilo je 24-tjedno, randomizirano, placebom kontrolirano, dvostruko slijepo ispitivanje s usporednim skupinama bolesnika u dobi od 6 i više godina. Za ispitivanje su bili prikladni bolesnici koji su imali najmanje jednu odgovarajuću ne-F508del mutaciju u genu CFTR koja može odgovoriti na IVA/TEZ/ELX (vidjeti tablicu 6) i nisu imali mutaciju koja bi ih isključila iz ispitivanja (drugu mutaciju koja može odgovoriti na IVA/TEZ/ELX).

*Tablica 6: Prikladne CFTR* mutacije koje mogu odgovoriti na IVA/TEZ/ELX**
2789+5G>A	D1152H	L997F	R117C	T338I
3272-26A>G	G85E	M1101K	R347H	V232D
3849+10kbC>T	L1077P	P5L	R347P
A455E	L206W	R1066H	S945L

U ispitivanje je bilo uključeno ukupno 307 bolesnika, a doza im je određena prema tjelesnoj težini i dobi. Bolesnici u dobi od ≥ 6 do < 12 godina, početne tjelesne težine < 30 kg (n = 31) primali su

ELX 100 mg svaki dan / TEZ 50 mg svaki dan / IVA 75 mg svakih 12 sati. Bolesnici u dobi od ≥ 6 do < 12 godina, početne tjelesne težine ≥ 30 kg, primali su ELX 200 mg svaki dan / TEZ 100 mg svaki dan / IVA 150 mg svakih 12 sati. Bolesnici u dobi od ≥ 12 godina na početku ispitivanja primali su ELX 200 mg svaki dan / TEZ 100 mg svaki dan / IVA 150 mg svakih 12 sati. Bolesnici su imali ppFEV1 ≥ 40% i ≤ 100%, a na probiru su bili u dobi od 6 ili više godina. Srednja vrijednost ppFEV1 na početku iznosila je 67,7% (raspon: 34,0%; 108,7%).

Bolesnici u tim ispitivanjima nastavili su primati terapiju za cističnu fibrozu (npr. bronhodilatatore, inhalacijske antibiotike, dornazu alfa i hipertoničnu fiziološku otopinu), ali su prekinuli svu prethodnu terapiju CFTR modulatorima osim one ispitivanim lijekovima. Bolesnici su imali potvrđenu dijagnozu cistične fibroze.

Ispitivanje CFD-016 bilo je opservacijsko, retrospektivno ispitivanje u kojemu su se procjenjivali klinički ishodi u bolesnika u dobi od 6 ili više godina rutinski prikupljeni izvan kliničkih ispitivanja (engl. Real-World). Bolesnici su imali najmanje jednu mutaciju koja je mogla odgovoriti na IVA/TEZ/ELX i nisu imali F508del mutaciju. U ukupno 422 procijenjena bolesnika utvrđene su ukupno 82 ne-F508del mutacije koje su mogle odgovoriti na IVA/TEZ/ELX. Srednja vrijednost ppFEV1 na početku iznosila je 74,15%.

U ispitivanjima 445-102, 445-103, 445-104, 445-106, 445-111 i 445-124 bolesnici su nastavili s primjenom svojih terapija za cističnu fibrozu, ali su prekinuli svu prethodnu terapiju CFTR modulatorima osim one ispitivanim lijekovima. Bolesnici koji su imali plućnu infekciju mikroorganizmima povezanima s bržim propadanjem plućnog statusa, uključujući između ostalog Burkholderia cenocepacia, Burkholderia dolosa ili Mycobacterium abscessus, ili su imali odstupanja rezultata pretrage jetrene funkcije na probiru (ALT, AST, ALP, GGT ≥ 3 × GGN ili ukupni bilirubin ≥ 2 × GGN) bili su isključeni. Iz ispitivanja 445-111 bili su isključeni i bolesnici s vrijednostima ALT ili AST ≥ 2 × GGN.

Bolesnici iz ispitivanja 445-102 i 445-103 mogli su prijeći u 192-tjedni otvoreni produžetak ispitivanja (ispitivanje 445-105). Bolesnici u ispitivanjima 445-104, 445-106 i 445-116, 445-111 i 445-124 mogli su prijeći u zasebne otvorene produžetke ispitivanja.

Ispitivanje 445-102

U ispitivanju 445-102 mjera primarnog ishoda bila je srednja vrijednost apsolutne promjene ppFEV1 od početka ispitivanja do kraja 24. tjedna. Liječenje primjenom IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA u usporedbi s placebom rezultiralo je statistički značajnim poboljšanjem vrijednosti ppFEV1 od

14,3 postotna boda (95% CI: 12,7; 15,8; P < 0,0001) (vidjeti tablicu 7). Srednja vrijednost poboljšanja

vrijednosti ppFEV1 opažena je na prvom pregledu 15. dana i održala se tijekom 24-tjednog razdoblja liječenja. Poboljšanja vrijednosti ppFEV1 opažena su bez obzira na dob, početnu vrijednost ppFEV1, spol i zemljopisnu regiju.

U ukupno 18 bolesnika koji su primali IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA, vrijednost ppFEV1 na početku ispitivanja iznosila je < 40 postotnih bodova. Sigurnost i djelotvornost u toj podskupini bile su u skladu s onima u ukupnoj populaciji. Srednja vrijednost terapijske razlike između bolesnika koji su primali IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA i onih koji su primali placebo iznosila je za apsolutnu promjenu u vrijednosti ppFEV1 do 24. tjedna u toj podskupini 18,4 postotna boda (95% CI: 11,5; 25,3).

Vidjeti tablicu 7 za sažetak primarnih i ključnih sekundarnih ishoda.

Tablica 7: Analize primarnih i ključnih sekundarnih ishoda djelotvornosti, potpuni skup podataka za analizu (ispitivanje 445-102)
Analiza	Statistika	Placebo N = 203	IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA
Primarni
Početna vrijednost ppFEV1	Srednja vrijednost (SD)	61,3 (15,5)	61,6 (15,0)
Apsolutna promjena vrijednosti ppFEV1 od početka ispitivanja do kraja 24. tjedna (postotni bodovi)	Terapijska razlika (95% CI) P vrijednost	NP NP	14,3 (12,7; 15,8) P < 0,0001 13,9 (0,6)
Ključni sekundarni
Apsolutna promjena vrijednosti ppFEV1 od početka ispitivanja do	Terapijska razlika (95% CI) P vrijednost	NP NP	13,7 (12,0; 15,3) P < 0,0001 13,5 (0,6)
Broj plućnih egzacerbacija od početka ispitivanja do kraja 24. tjedna*	Broj događaja (stopa događaja na godinu†) Omjer stopa (95% CI) P vrijednost	113 (0,98)	41 (0,37)
Početna vrijednost klorida u znoju (mmol/l)	Srednja vrijednost (SD)	102,9 (9,8)	102,3 (11,9)
Apsolutna promjena vrijednosti klorida u znoju od početka ispitivanja do kraja 24. tjedna (mmol/l)	Terapijska razlika (95% CI) P vrijednost	NP NP	-41,8 (-44,4; -39,3) P < 0,0001 -42,2 (0,9)
Apsolutna promjena vrijednosti klorida u znoju u 4. tjednu u odnosu na početnu (mmol/l)	Terapijska razlika (95% CI) P vrijednost	NP NP	-41,2 (-44,0; -38,5) P < 0,0001 -41,2 (1,0)
Početni rezultat u respiratornoj domeni upitnika CFQ-R (bodovi)	Srednja vrijednost (SD)	70,0 (17,8)	68,3 (16,9)
Apsolutna promjena rezultata u respiratornoj domeni upitnika CFQ-R od početka ispitivanja do kraja 24. tjedna (bodovi)	Terapijska razlika (95% CI) P vrijednost	NP NP	20,2 (17,5; 23,0) P < 0,0001 17,5 (1,0)

972312-3395726Tablica 7: Analize primarnih i ključnih sekundarnih ishoda djelotvornosti, potpuni skup podataka za analizu (ispitivanje 445-102) Analiza Statistika Placebo N = 203 IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA N = 200 Apsolutna promjena rezultata u respiratornoj domeni upitnika CFQ-R u 4. tjednu u odnosu na početni (bodovi) Terapijska razlika (95% CI) P vrijednost Promjena unutar skupine (SE) NP NP -1,9 (1,1) 20,1 (16,9; 23,2) P < 0,0001 18,1 (1,1) Početni ITM (kg/m2) Srednja vrijednost (SD) 21,31 (3,14) 21,49 (3,07) Apsolutna promjena ITM-a u 24. tjednu u odnosu na početni (kg/m2) Terapijska razlika (95% CI) P vrijednost Promjena unutar skupine (SE) NP NP 0,09 (0,07) 1,04 (0,85; 1,23) P < 0,0001 1,13 (0,07) ppFEV1: postotak predviđenog forsiranog ekspiratornog volumena u 1 sekundi; CI: interval pouzdanosti; SD: standardna devijacija; SE: standardna pogreška; NP: nije primjenjivo; CFQ-R: revidirani upitnik o cističnoj fibrozi; ITM: indeks tjelesne mase * Plućna egzacerbacija definirana je kao promjena antibiotske terapije (i.v., inhalacijska ili peroralna) na temelju 4 ili više od 12 prethodno određenih znakova/simptoma infekcije sinusa i dišnih puteva. † Procijenjena stopa događaja godišnje izračunata je na temelju 48 tjedana na godinu.

Ispitivanje 445-103

U ispitivanju 445-103 mjera primarnog ishoda bila je srednja vrijednost apsolutne promjene u vrijednosti ppFEV1 u 4. tjednu dvostruko slijepog razdoblja liječenja u odnosu na početnu. Terapija primjenom IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA u usporedbi s TEZ/IVA u kombinaciji s IVA rezultirala je statistički značajnim poboljšanjem vrijednosti ppFEV1 od 10,0 postotnih bodova (95% CI: 7,4; 12,6; P < 0,0001) (vidjeti tablicu 8). Poboljšanja ppFEV1 opažena su bez obzira na dob, spol, početne vrijednosti ppFEV1 i zemljopisnu regiju.

Vidjeti tablicu 8 za sažetak primarnih i ključnih sekundarnih ishoda u ukupnoj populaciji u ispitivanju.

U post hoc analizi bolesnika koji su nedavno primali modulator CFTR-a (N = 66) i koji ga nisu primali (N = 41) opaženo je poboljšanje vrijednosti ppFEV1 od 7,8 postotnih bodova (95% CI: 4,8; 10,8) odnosno 13,2 postotna boda (95% CI: 8,5; 17,9).

Tablica 8: Analize mjera primarnih i ključnih sekundarnih ishoda djelotvornosti, potpuni skup podataka za analizu (ispitivanje 445-103)
Analiza*	Statistika	TEZ/IVA	IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA N = 55
Primarni
Početna vrijednost ppFEV1	Srednja vrijednost (SD)	60,2 (14,4)	61,6 (15,4)
Apsolutna promjena vrijednosti ppFEV1 u 4. tjednu u odnosu na početnu (postotni bodovi)	Terapijska razlika (95% CI) P vrijednost	NP NP	10,0 (7,4; 12,6) P < 0,0001 10,4 (0,9)
Ključni sekundarni
Početna vrijednost klorida u znoju (mmol/l)	Srednja vrijednost (SD)	90,0 (12,3)	91,4 (11,0)

976884-4004691Tablica 8: Analize mjera primarnih i ključnih sekundarnih ishoda djelotvornosti, potpuni skup podataka za analizu (ispitivanje 445-103) Analiza* Statistika TEZ/IVA u kombinaciji s IVA N = 52 IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA N = 55 Apsolutna promjena vrijednosti klorida u znoju u 4. tjednu u odnosu na početnu (mmol/l) Terapijska razlika (95% CI) P vrijednost Promjena unutar skupine (SE) NP NP 1,7 (1,8) -45,1 (-50,1; -40,1) P < 0,0001 -43,4 (1,7) Početni rezultat u respiratornoj domeni upitnika CFQ-R (bodovi) Srednja vrijednost (SD) 72,6 (17,9) 70,6 (16,2) Apsolutna promjena rezultata u respiratornoj domeni upitnika CFQ-R u 4. tjednu u odnosu na početni (bodovi) Terapijska razlika (95% CI) P vrijednost Promjena unutar skupine (SE) NP NP -1,4 (2,0) 17,4 (11,8; 23,0) P < 0,0001 16,0 (2,0) ppFEV1: postotak predviđenog forsiranog ekspiratornog volumena u 1 sekundi; CI: interval pouzdanosti; SD: standardna devijacija; SE: standardna pogreška; NP: nije primjenjivo; CFQ-R: revidirani upitnik o cističnoj fibrozi * Početne vrijednosti mjera primarnih i ključnih sekundarnih ishoda definirane su kao završetak 4-tjednog uvodnog razdoblja (engl. run-in period) za TEZ/IVA u kombinaciji s IVA.

Ispitivanje 445-104

U ispitivanju 445-104 mjera primarnog ishoda bila je srednja vrijednost apsolutne promjene u vrijednosti ppFEV1 u 8. tjednu u odnosu na početnu, unutar skupine koja je primala IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA. Terapija primjenom IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA rezultirala je statistički značajnim poboljšanjem vrijednosti ppFEV1 od 3,7 postotnih bodova (95% CI: 2,8; 4,6; P < 0,0001) u odnosu na početnu vrijednost (vidjeti tablicu 9). Ukupno poboljšanje ppFEV1 opaženo je bez obzira na dob, spol, početne vrijednosti ppFEV1, zemljopisnu regiju i genotipove (F/gating ili F/RF).

Vidjeti tablicu 9 za sažetak primarnih i sekundarnih ishoda u ukupnoj populaciji u ispitivanju.

U analizi podskupine bolesnika s genotipom F/gating, terapijska razlika između IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA (N = 50) i IVA (N = 45) u srednjoj vrijednosti apsolutne promjene vrijednosti ppFEV1 iznosila je 5,8 postotnih bodova (95% CI: 3,5; 8,0). U analizi podskupine bolesnika s genotipom F/RF, terapijska razlika između IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA (N = 82) i TEZ/IVA u kombinaciji s IVA (N = 81) u srednjoj vrijednosti apsolutne promjene vrijednosti ppFEV1 iznosila je 2,0 postotna boda (95% CI: 0,5; 3,4). U podskupinama s genotipom F/gating i F/RF, poboljšanje vrijednosti klorida u znoju i rezultat u respiratornoj domeni upitnika CFQ-R podudarali su se s ukupnim rezultatima.

Tablica 9: Analize primarnih i sekundarnih ishoda djelotvornosti, potpuni skup podataka za analizu (ispitivanje 445-104)
Analiza*	Statistika	Kontrolna skupina† N = 126	IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA
Primarni
Početna vrijednost ppFEV1	Srednja vrijednost (SD)	68.1 (16,4)	67,1 (15,7)
Apsolutna promjena vrijednosti ppFEV1 u 8. tjednu u odnosu na početnu (postotni bodovi)	Promjena unutar skupine (95% CI) P vrijednost	0,2 (-0,7; 1,1)	3,7 (2,8; 4,6)

976884-6291326Tablica 9: Analize primarnih i sekundarnih ishoda djelotvornosti, potpuni skup podataka za analizu (ispitivanje 445-104) Analiza* Statistika Kontrolna skupina† N = 126 IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA N = 132 Ključni i drugi sekundarni Apsolutna promjena vrijednosti ppFEV1 u 8. tjednu u odnosu na početnu u usporedbi s kontrolnom skupinom (postotni bodovi) Terapijska razlika (95% CI) P vrijednost NP NP 3,5 (2,2; 4,7) P < 0,0001 Početna vrijednost klorida u znoju (mmol/l) Srednja vrijednost (SD) 56,4 (25,5) 59,5 (27,0) Apsolutna promjena vrijednosti klorida u znoju u 8. tjednu u odnosu na početnu (mmol/l) Promjena unutar skupine (95% CI) P vrijednost 0,7 (-1,4; 2,8) NP -22,3 (-24,5; -20,2) P < 0,0001 Apsolutna promjena vrijednosti klorida u znoju u 8. tjednu u odnosu na početnu u usporedbi s kontrolnom skupinom (mmol/l) Terapijska razlika (95% CI) P vrijednost NP NP -23,1 (-26,1; -20,1) P < 0,0001 Početni rezultat u respiratornoj domeni upitnika CFQ-R (bodovi) Srednja vrijednost (SD) 77,3 (15,8) 76,5 (16,6) Apsolutna promjena rezultata u respiratornoj domeni upitnika CFQ-R u 8. tjednu u odnosu na početni (bodovi) Promjena unutar skupine (95% CI) 1,6 (-0,8; 4,1) 10,3 (8,0; 12,7) Apsolutna promjena rezultata u respiratornoj domeni upitnika CFQ-R u 8. tjednu u odnosu na početni (bodovi) u usporedbi s kontrolnom skupinom Terapijska razlika (95% CI) NP 8,7 (5,3; 12,1) ppFEV1: postotak predviđenog forsiranog ekspiratornog volumena u 1 sekundi; CI: interval pouzdanosti; SD: standardna devijacija; NP: nije primjenjivo; CFQ-R: revidirani upitnik o cističnoj fibrozi * Početne vrijednosti mjera primarnih i sekundarnih ishoda definirane su kao završetak 4-tjednog uvodnog razdoblja (engl. run-in period) za primjenu IVA ili TEZ/IVA u kombinaciji s IVA. † Skupina IVA ili skupina TEZ/IVA u kombinaciji s IVA.

Ispitivanje 445-105

Ispitivanje 445-105 bilo je otvoreni 192-tjedni produžetak ispitivanja radi procjene sigurnosti i djelotvornosti dugotrajne primjene IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA. Bolesnici koji su prešli iz ispitivanja 445-102 (N = 399) i 445-103 (N = 107) primali su IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA.

U ispitivanju 445-105, bolesnici iz kontrolnih skupina u glavnim ispitivanjima pokazali su poboljšanja u mjerama ishoda djelotvornosti koja su se podudarala s onima opaženima u ispitanika koji su u glavnim ispitivanjima primali IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA. Poboljšanja su se održala i u bolesnika iz kontrolnih skupina i u bolesnika koji su u glavnim ispitivanjima primali IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA. Sekundarne mjere ishoda djelotvornosti sažeto su prikazane u tablici 10.

903732-7525131Tablica 10: Ispitivanje 445-105, analiza sekundarnih ishoda djelotvornosti, potpuni skup podataka za analizu (ispitanici F/MF i F/F) Analiza Statistika Ispitivanje 445-105, 192. tjedan Placebo u 445-102 N = 203 IVA/TEZ/ELX u 445-102 N = 196 TEZ/IVA u 445-103 N = 52 IVA/TEZ/ELX u 445-103 N = 55 Apsolutna promjena vrijednosti ppFEV1 u odnosu na početnu* (postotni bodovi) N LS srednja vrijednost 95% CI 136 15,3 (13,7; 16,8) 133 13,8 (12,3; 15,4) 32 10,9 (8,2; 13,6) 36 10,7 (8,1; 13,3) Apsolutna promjena vrijednosti klorida u znoju u odnosu na početnu* (mmol/l) N LS srednja vrijednost 95% CI 133 -47,0 (-50,1; -43,9) 128 -45,3 (-48,5; -42,2) 31 -48,2 (-55,8; -40,7) 38 -48,2 (-55,1; -41,3) Broj plućnih egzacerbacija tijekom kumulativnog razdoblja djelotvornosti trostruke kombinacije† Broj događaja Procijenjena stopa događaja godišnje (95% CI) 385 0,21 (0,17; 0,25) 71 0,18 (0,12; 0,25) Apsolutna promjena ITM-a u odnosu na početni* (kg/m2) N LS srednja vrijednost 95% CI 144 1,81 (1,50; 2,12) 139 1,74 (1,43; 2,05) 32 1,72 (1,25; 2,19) 42 1,85 (1,41; 2,28) Apsolutna promjena tjelesne težine u odnosu na početnu* (kg) N LS srednja vrijednost 95% CI 144 6,6 (5,5; 7,6) 139 6,0 (4,9; 7,0) 32 6,1 (4,6; 7,6) 42 6,3 (4,9; 7,6) Apsolutna promjena rezultata u respiratornoj domeni upitnika CFQ-R u odnosu na početni* (bodovi) N LS srednja vrijednost 95% CI 148 15,3 (12,3; 18,3) 147 18,3 (15,3; 21,3) 33 14,8 (9,7; 20,0) 42 17,6 (12,8; 22,4) ppFEV1 = postotak predviđenog forsiranog ekspiratornog volumena u 1 sekundi; ITM = indeks tjelesne mase; CFQ-R = revidirani upitnik o cističnoj fibrozi; LS = metoda najmanjih kvadrata; CI = interval pouzdanosti * Početna vrijednost = vrijednost na početku glavnog ispitivanja † Za bolesnike koji su randomizirani u skupinu IVA/TEZ/ELX, kumulativno razdoblje djelotvornosti trostruke kombinacije uključuje podatke iz glavnih ispitivanja pa do kraja 192. tjedna u ispitivanju 445-105 (N = 255, uključujući 4 bolesnika koja nisu prešla u ispitivanje 445-105). Za ispitanike koji su bili randomizirani u skupinu koja je primala placebo ili onu koja je primala TEZ/IVA, to kumulativno razdoblje uključuje samo podatke za 192 tjedna liječenja u ispitivanju 445-105 (N = 255).

Ispitivanje 445-124

Sigurnost i djelotvornost primjene IVA/TEZ/ELX procijenjene su u 307 bolesnika s cističnom fibrozom u dobi od 6 ili više godina bez mutacije F508del, ali s odgovarajućom CFTR mutacijom koja može odgovoriti na IVA/TEZ/ELX (ispitivanje 445-124).

U ispitivanju 445-124, mjera primarnog ishoda djelotvornosti bila je srednja vrijednost apsolutne promjene vrijednosti ppFEV1 od početka ispitivanja do kraja 24. tjedna. Mjere sekundarnih ishoda bile su apsolutna promjena koncentracije klorida u znoju, rezultat u respiratornoj domeni upitnika CFQ-R,

parametri rasta (ITM, tjelesna težina) i broj plućnih egzacerbacija. Za sažeti prikaz primarnih i sekundarnih ishoda za djelotvornost vidjeti tablicu 11.

Tablica 11: Analize primarnih i sekundarnih ishoda djelotvornosti, potpuni skup podataka za analizu (ispitivanje 445-124)
Analiza	Statistika	Placebo N = 102	IVA/TEZ/ELX N = 205
Primarni
Apsolutna promjena vrijednosti ppFEV1 do kraja 24. tjedna u odnosu na početnu (postotni bodovi)	Terapijska razlika (95% CI) P vrijednost	NP NP	9,2 (7,2; 11,3) P < 0,0001 8,9 (0,6)
Sekundarni
Apsolutna promjena koncentracije klorida u znoju do kraja 24. tjedna u odnosu na početnu (mmol/l)	Terapijska razlika (95% CI) P vrijednost	NP NP	-28,3 (-32,1; -24,5) P < 0,0001 -27,8 (1,1)
Apsolutna promjena rezultata u respiratornoj domeni upitnika CFQ-R do kraja	Terapijska razlika (95% CI) P vrijednost	NP NP	19,5 (15,5; 23,5) P < 0,0001 17,5 (1,2)
Apsolutna promjena ITM-a u 24. tjednu u odnosu na početni (kg/m2)	Terapijska razlika (95% CI) P vrijednost	NP NP	0,47 (0,24; 0,69) P < 0,0001 0,81 (0,07)
Apsolutna promjena tjelesne težine u 24. tjednu u odnosu na početnu (kg)	Terapijska razlika (95% CI) P vrijednost	NP NP	1,3 (0,6; 1,9) P < 0,0001 2,4 (0,2)
Broj plućnih egzacerbacija u 24. tjednu	Omjer stopa (95% CI) P vrijednost	NP NP 40 0,63	0,28 (0,15; 0,51) P < 0,0001 21 0,17
ITM: indeks tjelesne mase; CFQ-R: revidirani upitnik o cističnoj fibrozi; N: ukupna veličina uzorka; P: vjerojatnost; ppFEV1: postotak predviđenog forsiranog ekspiratornog volumena u 1 sekundi; TEZ: tezakaftor

Ispitivanje CFD-016

Ispitivanje CFD-016 uključilo je 422 bolesnika s cističnom fibrozom koji su bili homozigoti za mutaciju ne-F508del i imali najmanje jednu CFTR mutaciju koja, na temelju in vitro FRT podataka, može odgovoriti na IVA/TEZ/ELX. Nakon praćenja s medijanom od 1,31 godine, srednja vrijednost promjene vrijednosti ppFEV1 iznosila je 4,53% (95% CI: 3,5; 5,56). U gotovo svim podskupinama prema CFTR mutaciji u kojima je bilo ≥ 5 bolesnika, pokazalo se poboljšanje vrijednosti ppFEV1 tijekom toga vremena, osim u podskupini s mutacijom R74W.

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski bolesnici u dobi od 2 do < 12 godina

Ispitivanje 445-106

U ispitivanju 445-106 mjera primarnog ishoda sigurnosti i podnošljivosti procjenjivana je tijekom 24 tjedna u bolesnika u dobi od 6 do manje od 12 godina. Mjere sekundarnog ishoda bile su procjena farmakokinetike i djelotvornosti.

Vidjeti tablicu 12 za sažeti prikaz sekundarnih ishoda djelotvornosti.

Tablica 12: Analize sekundarnih ishoda djelotvornosti, potpuni skup podataka za analizu (N = 66) (ispitivanje 445-106)
Analiza	Početna srednja vrijednost (SD)	Apsolutna promjena vrijednosti do kraja 12. tjedna, promjena unutar skupine (95% CI)	Apsolutna promjena vrijednosti do kraja 24. tjedna,
ppFEV1 (postotni bodovi)	n = 62 88,8 (17,7)	n = 59	n = 59 10,2 (7,9; 12,6)
Rezultat u respiratornoj domeni upitnika CFQ-R (bodovi)	n = 65 80,3 (15,2)	n = 65 5,6 (2,9; 8,2)	n = 65 7,0 (4,7; 9,2)
z-vrijednosti za ITM za dob	n = 66 -0,16 (0,74)	n = 58	n = 33
z-vrijednost za tjelesnu težinu za dob	n = 66 -0,22 (0,76)	n = 58	n = 33
z-vrijednosti za visinu za dob	n = 66 -0,11 (0,98)	n = 58	n = 33
Broj plućnih egzacerbacija††	NP	NP	n = 66 4 (0,12) §
LCI2.5	n = 53 9,77 (2,68)	n = 48	n = 50
SD: standardna devijacija; CI: interval pouzdanosti; ppFEV1: postotak predviđenog forsiranog ekspiratornog volumena u 1 sekundi; CFQ-R: revidirani upitnik o cističnoj fibrozi; ITM: indeks tjelesne mase; NP: nije primjenjivo; LCI: indeks klirensa pluća

Ispitivanje 445-107

Ispitivanje 445-107 otvoreni je 192-tjedni produžetak ispitivanja u dva dijela (dio A i dio B) u kojemu su procijenjene sigurnost i djelotvornost dugotrajnog liječenja primjenom IVA/TEZ/ELX u bolesnika koji su dovršili ispitivanje 445-106. Mjere ishoda djelotvornosti bile su uključene kao sekundarne mjere ishoda. Završna analiza ovog ispitivanja provedena je u 64 pedijatrijska bolesnika u dobi od 6

i više godina. Uz dodatna 192 tjedna liječenja pokazalo se da su se poboljšanja u vrijednostima ppFEV1, koncentracije klorida u znoju, rezultatu CFQ-R RD i LCI2.5 održala, dosljedno rezultatima u ispitivanju 445-106.

Ispitivanje 445-116

U ispitivanju 445-116, liječenje bolesnika u dobi od 6 do manje od 12 godina primjenom IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA rezultiralo je do kraja 24. tjedna statistički značajnim poboljšanjem u mjeri primarnog ishoda (LCI2,5). LS srednja vrijednost terapijske razlike za apsolutnu promjenu vrijednosti LCI2,5 od početka ispitivanja do kraja 24. tjedna između skupine koja je primala IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA i one skupine koja je primala placebo, iznosila je -2,26

(95% CI: -2,71; -1,81; P < 0,0001).

Ispitivanje 445-111

U ispitivanju 445-111 mjera primarnog ishoda sigurnosti i podnošljivosti procjenjivana je tijekom 24 tjedna. Mjere sekundarnog ishoda uključivale su procjenu farmakokinetike i mjere ishoda djelotvornosti, uključujući apsolutnu promjenu koncentracije klorida u znoju (vidjeti „Farmakodinamički učinci“) i LCI2,5 od početka ispitivanja do kraja 24. tjedna.

Vidjeti tablicu 13 za sažetak sekundarnih ishoda djelotvornosti.

900690-1775571Tablica 13: Analize sekundarnih ishoda djelotvornosti, potpuni skup podataka za analizu (ispitivanje 445-111) Analiza Promjena unutar skupine (95% CI) za IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA Apsolutna promjena u koncentraciji klorida u znoju od početka ispitivanja do kraja 24. tjedna (mmol/l) N = 75 -57,9 (-61,3; -54,6) Apsolutna promjena vrijednosti LCI2,5 od početka ispitivanja do kraja 24. tjedna N = 63* -0,83 (-1,01; -0,66) CI: interval pouzdanosti; LCI: indeks klirensa pluća * Vrijednost LCI procijenjena je samo u bolesnika koji su na probiru imali 3 i više godina.

Ispitivanje 445-124

U ispitivanju 445-124 procijenjene su sigurnost i djelotvornost primjene IVA/TEZ/ELX u bolesnika s cističnom fibrozom u dobi od 6 i više godina bez mutacije F508del. Post hoc analiza djelotvornosti provedena je u 31 bolesnika u dobi 6 – 12 godina, od kojih su 23 bolesnika primala IVA/TEZ/ELX. Srednja vrijednost promjene (SD) vrijednosti ppFEV1 od početka ispitivanja iznosila je 10,2% (16,2), a koncentracije klorida u znoju -37,7 (18,8) mmol/l.

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA za cističnu fibrozu u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Farmakokinetika ELX, TEZ i IVA u zdravih odraslih dobrovoljaca slična je onoj u bolesnika

s cističnom fibrozom. Nakon uvođenja doze ELX i TEZ jedanput dnevno i IVA dvaput dnevno, koncentracije ELX, TEZ i IVA u plazmi dosegle su stanje dinamičke ravnoteže unutar približno

7 dana za ELX, unutar 8 dana za TEZ i unutar 3 do 5 dana za IVA. Nakon doziranja IVA/TEZ/ELX do stanja dinamičke ravnoteže omjer akumulacije iznosi približno 3,6 za ELX, 2,8 za TEZ i 4,7 za IVA. Ključni farmakokinetički parametri ELX, TEZ i IVA u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika s cističnom fibrozom u dobi od 12 i više godina prikazani su u tablici 14.

Tablica 14: Srednja vrijednost (SD) farmakokinetičkih parametara ELX, TEZ i IVA u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika u dobi od 12 i više godina s cističnom fibrozom
Doza	Djelatna tvar	Cmax (μg/ml)	AUC0-24h, ss ili AUC0-12h, ss (μg∙h/ml)*
IVA 150 mg svakih 12 sati /TEZ 100 mg i ELX 200 mg jedanput dnevno	ELX	9,15 (2,09)	162 (47,5)
	TEZ	7,67 (1,68)	89,3 (23,2)
	IVA	1,24 (0,34)	11,7 (4,01)
SD: standardna devijacija; Cmax: maksimalna opažena koncentracija; AUCss: površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme u stanju dinamičke ravnoteže

Apsorpcija

Apsolutna bioraspoloživost ELX kad se primjenjuje peroralno u sitom stanju iznosi približno 80%. Do postizanja maksimalne koncentracije (tmax) ELX se apsorbira s medijanom (raspon) vremena od približno 6 sati (od 4 do 12 sati), dok je medijan (raspon) tmax za TEZ približno 3 sata (od 2 do 4 sata) odnosno 4 sata (od 3 do 6 sati) za IVA. Izloženost ELX (AUC) povećava se približno 1,9 do 2,5 puta

kad se primjenjuje s obrokom s umjerenim sadržajem masti u odnosu na primjenu natašte. Izloženost IVA povećava se približno 2,5 do 4,0 puta kada se primjenjuje s obrokom koji sadrži masti u odnosu na primjenu natašte, dok hrana nema utjecaj na izloženost TEZ (vidjeti dio 4.2).

Budući da je nakon primjene IVA/TEZ/ELX granula izloženost ELX-u bila približno 20% manja u odnosu na IVA/TEZ/ELX tablete, formulacije se ne smatraju međusobno zamjenjivima.

Distribucija

Više od 99% ELX vezano je za proteine plazme i približno 99% TEZ vezano je za proteine plazme, u oba slučaja prvenstveno za albumin. Približno je 99% IVA vezano za proteine plazme, prvenstveno za albumin, a također i alfa 1-kiseli glikoprotein i ljudski gama globulin. Nakon peroralne primjene IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA, srednja vrijednost (±SD) prividnog volumena distribucije ELX, TEZ odnosno IVA iznosila je 53,7 l (17,7), 82,0 l (22,3) odnosno 293 l (89,8). ELX, TEZ i IVA ne raspodjeljuju se primarno u ljudske crvene krvne stanice.

Biotransformacija

ELX se opsežno metabolizira u ljudi, uglavnom putem CYP3A4/5. Nakon peroralne primjene jedne doze od 200 mg 14C-ELX zdravim muškim ispitanicima, jedini glavni cirkulirajući metabolit bio je M23-ELX. Metabolit M23-ELX ima sličnu potentnost kao i ELX i smatra se farmakološki aktivnim.

TEZ se opsežno metabolizira u ljudi, uglavnom putem CYP3A4/5. Nakon peroralne primjene jedne doze od 100 mg 14C-TEZ zdravim muškim ispitanicima, M1-TEZ, M2-TEZ i M5-TEZ bila su

tri glavna cirkulirajuća metabolita TEZ u ljudi. M1-TEZ ima sličnu potentnost kao i TEZ i smatra se farmakološki aktivnim. M2-TEZ je znatno manje farmakološki aktivan nego TEZ ili M1-TEZ, a M5-TEZ se ne smatra farmakološki aktivnim. Drugi manji cirkulirajući metabolit, M3-TEZ, nastaje izravnom glukuronidacijom TEZ.

IVA se također opsežno metabolizira u ljudi. Podaci dobiveni in vitro i in vivo pokazuju da IVA prvenstveno metaboliziraju CYP3A4/5. M1-IVA i M6-IVA dva su glavna metabolita IVA u ljudi. M1-IVA ima približno jednu šestinu potentnosti IVA i smatra se farmakološki aktivnim. M6-IVA se ne smatra farmakološki aktivnim.

Učinak heterozigotnog genotipa CYP3A4*22 na izloženost TEZ, IVA i ELX sukladan je učinku istodobne primjene slabog inhibitora CYP3A4, što nije klinički relevantno. Prilagodba doze TEZ, IVA ili ELX ne smatra se potrebnom. Očekuje se da će učinak biti jači u bolesnika s homozigotnim genotipom CYP3A4*22. Međutim, nema dostupnih podataka za te bolesnike.

Eliminacija

Nakon primjene višestrukih doza u sitom stanju, srednja vrijednost (±SD) prividnog klirensa u stanju dinamičke ravnoteže ELX iznosila je 1,18 (0,29) l/h, TEZ 0,79 (0,10) l/h, a IVA 10,2 (3,13) l/h. Nakon primjene kombiniranih tableta s fiksnom dozom IVA/TEZ/ELX, srednja vrijednost (SD) terminalnog poluvijeka ELX iznosila je približno 24,7 (4,87) sati, TEZ 60,3 (15,7) sati, a IVA 13,1 (2,98) sati. Srednja vrijednost (SD) efektivnog poluvijeka TEZ nakon primjene kombiniranih tableta s fiksnom dozom IVA/TEZ/ELX iznosi 11,9 (3,79) sati.

Nakon peroralne primjene samo 14C-ELX, veći dio ELX (87,3%) izlučuje se stolicom, prvenstveno kao metabolit.

Nakon peroralne primjene samo 14C-TEZ, veći dio doze (72%) bio je izlučen stolicom (nepromijenjen ili kao M2-TEZ), a oko 14% otkriveno je u mokraći (uglavnom kao M2-TEZ), što je dovelo do srednje vrijednosti ukupno otkrivene doze od 86% do 26. dana od njene primjene.

Nakon peroralne primjene samo 14C-IVA, veći dio IVA (87,8%) bio je eliminiran stolicom nakon metaboličke konverzije.

Mokraćom se izlučila zanemariva količina ELX, TEZ i IVA u nepromijenjenom obliku.

Oštećenje funkcije jetre

ELX sam ili u kombinaciji s TEZ i IVA nije bio ispitivan u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij C, rezultat 10 – 15). Nakon primjene višestrukih doza ELX, TEZ i IVA tijekom 10 dana, AUC ELX bio je u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadij B, rezultat 7 – 9) povećan približno 25% i Cmax 12%, AUC metabolita M23-ELX 73% i

Cmax 70%, AUC TEZ bio je povećan 20%, ali je Cmax bio sličan, AUC metabolita M1-TEZ bio je smanjen 22% i Cmax 20%, a AUC IVA bio je povećan 1,5 puta, a Cmax 10% u usporedbi s onima u zdravih ispitanika s podudarnim demografskim karakteristikama. Učinak umjerenog oštećenja funkcije jetre na ukupnu izloženost (na temelju zbrojenih vrijednosti za ELX i njegov metabolit M23-ELX) bio je 36% povećan AUC i 24% povećan Cmax u usporedbi s onima u zdravih ispitanika s podudarnim demografskim karakteristikama (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 4.8).

Tezakaftor i ivakaftor

Nakon primjene višestrukih doza TEZ i IVA tijekom 10 dana AUC TEZ bio je u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre viši za približno 36% a Cmax za 10%, dok je AUC IVA bio 1,5 puta veći, ali je Cmax bio sličan u usporedbi s onima u zdravih ispitanika s podudarnim demografskim karakteristikama.

Ivakaftor

U ispitivanju samo IVA u ispitanika s umjerenim oštećenjem funkcije jetre, Cmax IVA bio je sličan, ali je AUC0-∞ bio približno 2,0 puta viši u usporedbi sa zdravim ispitanicima podudarnih demografskih karakteristika.

Oštećenje funkcije bubrega

ELX sam ili u kombinaciji s TEZ i IVA nije ispitan u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega [procijenjena brzina glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) manja od 30 ml/min] ili u bolesnika sa završnim stadijem bubrežne bolesti.

U ispitivanjima farmakokinetike ELX, TEZ i IVA u ljudi, mokraćom se eliminirala minimalna količina ELX, TEZ i IVA (samo 0,23%; 13,7% [0,79% u obliku nepromijenjenog lijeka] i 6,6% ukupne radioaktivnosti otkriveno je u mokraći).

Na temelju analize populacijske farmakokinetike, izloženost ELX bila je slična u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije bubrega (N = 75; eGFR 60 do manje od 90 ml/min) u odnosu na one s normalnom funkcijom bubrega (N = 341; eGFR 90 ml/min ili više).

U analizi populacijske farmakokinetike provedene u 817 bolesnika kojima je primjenjivan samo TEZ ili u kombinaciji s IVA u ispitivanjima faze 2 ili faze 3 pokazalo se da blago oštećenje funkcije bubrega (N = 172; eGFR 60 do manje od 90 ml/min) i umjereno oštećenje funkcije bubrega (N = 8; eGFR 30 do manje od 60 ml/min) nije značajno utjecalo na klirens TEZ (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Spol

Farmakokinetički parametri ELX (usporedba između 244 muškarca i 174 žene), TEZ i IVA slični su u muškaraca i žena.

Rasna pripadnost

Na temelju analize populacijske farmakokinetike, rasna pripadnost nije imala klinički značajan učinak na izloženost ELX u bijelaca (N = 373) i onih koji nisu bijelci (N = 45). Ispitanike nebjelačke rase činilo je 30 crnaca ili Afroamerikanaca, 1 ispitanik bio je potomak više rasa, a 14 ih je imalo drugu etničku pripadnost (ne azijsku).

Vrlo ograničeni farmakokinetički podaci pokazuju usporedivu izloženost TEZ u bijelaca (N = 652) i onih koji nisu bijelci (N = 8). Ispitanike nebjelačke rase činilo je 5 crnaca ili Afroamerikanaca i

3 starosjedioca Havaja ili drugih otoka u Tihom oceanu.

Rasna pripadnost nije imala klinički značajan utjecaj na farmakokinetiku IVA u bijelaca (N = 379) i onih koji nisu bijelci (N = 29) na temelju analize populacijske farmakokinetike. Ispitanike nebjelačke rase činilo je 27 Afroamerikanaca i 2 Azijca.

Starije osobe

Klinička ispitivanja IVA/TEZ/ELX u kombinaciji s IVA nisu uključila dovoljan broj bolesnika u dobi od 65 i više godina kako bi se utvrdilo razlikuje li se odgovor u tih bolesnika od onoga u mlađih odraslih bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Izloženost ELX, TEZ i IVA opažena u ispitivanjima faze 3 i utvrđena na temelju analize populacijske farmakokinetike prikazana je u tablici 15 prema dobnim skupinama. Vrijednosti izloženosti ELX, TEZ i IVA u bolesnika u dobi od 2 do manje od 18 godina unutar su raspona opaženog u bolesnika u dobi od 18 i više godina.

Tablica 15: Srednja vrijednost (SD) izloženosti ELX, M23-ELX, TEZ, M1-TEZ i IVA u stanju dinamičke ravnoteže, po dobnim skupinama i primijenjenoj dozi
Skupina po dobi/težini	Doza	ELX AUC0-24h, ss (µg∙h/ml)	M23-ELX AUC0-24h, ss (μg∙h/ml)	TEZ AUC0-24h, ss (µg∙h/ml)	M1-TEZ AUC0-24h, ss (μg∙h/ml	IVA AUC0-12h, ss (µg∙h/ml)
Bolesnici od	IVA 60 mg svako jutro /TEZ 40 mg svaki dan /ELX 80 mg svaki dan i IVA 59,5 mg svaku večer	128 (24,8)	56,5 (29,4)	87,3 (17,3)	194 (24,8)	11,9 (3,86)
Bolesnici od	IVA 75 mg svakih 12 h /TEZ 50 mg svaki dan /ELX 100 mg svaki dan	138 (47,0)	59,0 (32,7)	90,2 (27,9)	197 (43,2)	13,0 (6,11)
Bolesnici od	IVA 75 mg svakih 12 h /TEZ 50 mg svaki dan /ELX 100 mg svaki dan	116 (39,4)	45,4 (25,2)	67,0 (22,3)	153 (36,5)	9,78 (4,50)
Bolesnici od	IVA 150 mg svakih 12 h /TEZ 100 mg svaki dan /ELX 200 mg svaki dan	195 (59,4)	104 (52)	103 (23,7)	220 (37,5)	17,5 (4,97)

903732-3199510Tablica 15: Srednja vrijednost (SD) izloženosti ELX, M23-ELX, TEZ, M1-TEZ i IVA u stanju dinamičke ravnoteže, po dobnim skupinama i primijenjenoj dozi Skupina po dobi/težini Doza ELX AUC0-24h, ss (µg∙h/ml) M23-ELX AUC0-24h, ss (μg∙h/ml) TEZ AUC0-24h, ss (µg∙h/ml) M1-TEZ AUC0-24h, ss (μg∙h/ml IVA AUC0-12h, ss (µg∙h/ml) Adolescentni bolesnici (od 12 do < 18 godina) (N = 72) IVA 150 mg svakih 12 h /TEZ 100 mg svaki dan /ELX 200 mg svaki dan 147 (36,8) 58,5 (25,6) 88,8 (21,8) 148 (33,3) 10,6 (3,35) Odrasli bolesnici (≥ 18 godina) (N = 179) IVA 150 mg svakih 12 h /TEZ 100 mg svaki dan /ELX 200 mg svaki dan 168 (49,9) 64,6 (28,9) 89,5 (23,7) 128 (33,7) 12,1 (4,17) SD: standardna devijacija; AUCss: površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme u stanju dinamičke ravnoteže

Eleksakaftor

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala.

Plodnost i trudnoća

Nađeno je da razina izloženosti pri kojoj nisu opaženi štetni učinci (engl. No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) iznosi za plodnost 55 mg/kg na dan (što je 2 puta više od maksimalne preporučene doze za ljude (engl. maximum recommended human dose, MRHD) na temelju zbroja AUC-a za ELX i njegov metabolit) u mužjaka štakora i 25 mg/kg na dan (4 puta MRHD na temelju zbroja AUC-a za ELX i njegov metabolit) u ženki štakora. Pri dozama koje prelaze maksimalnu podnošljivu dozu (engl. maximum tolerated dose, MTD), degeneracija i atrofija sjemenih kanalića u korelaciji je s oligospermijom/aspermijom i staničnim ostacima u epididimisu u štakora. U testisima mužjaka pasa kojima je primijenjen ELX u dozi od 14 mg/kg na dan (15 puta MRHD na temelju zbroja AUC-a za ELX i njegov metabolit) bile su obostrano prisutne minimalne ili blage degeneracije/atrofije sjemenih kanalića koje se nisu povukle tijekom razdoblja oporavka, ali nisu imale daljnje posljedice. Nije poznato ima li ovaj nalaz važnost za ljude.

ELX nije bio teratogen u štakora pri dozi od 40 mg/kg na dan i dozi od 125 mg/kg na dan u kunića (približno 9 odnosno 4 puta MRHD na temelju zbroja AUC-a za ELX i njegova metabolita [u štakora] i AUC-a za ELX [u kunića]), a nalazi o razvoju ograničeni su na nižu srednju vrijednost fetalne tjelesne težine kod ≥ 25 mg/kg na dan.

U skotnih ženki štakora opaženo je da se ELX prenosi kroz posteljicu.

Tezakaftor

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala i reproduktivne i razvojne toksičnosti. U skotnih ženki štakora opažen je placentalni prijenos TEZ.

Ispitivanja toksičnosti u juvenilnih štakora izloženih od 7. do 35. postnatalnog dana pokazala su mortalitet i stanje ugibanja čak i pri niskim dozama. Nalazi su bili povezani s dozom i većinom su bili

teži kad se s doziranjem tezakaftora započelo ranije u postnatalnom razdoblju. Toksičnost se nije pokazala pri izloženosti štakora najvišoj dozi od 21. do 49. postnatalnog dana, koja je bila približno dva puta viša od doze namijenjene za ljude. Tezakaftor i njegov metabolit, M1-TEZ, supstrati su

P-glikoproteina. Niže razine aktivnosti P-glikoproteina u mozgu u mlađih štakora rezultirale su višim razinama tezakaftora i M1-TEZ u mozgu. Ti nalazi vjerojatno nisu značajni za indiciranu pedijatrijsku populaciju u dobi od 2 i više godina, u kojoj su razine aktivnosti P-glikoproteina ekvivalentne razinama opaženima u odraslih.

Ivakaftor

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala.

Plodnost i trudnoća

U nalazima za plodnost razina NOAEL bila je 100 mg/kg na dan (5 puta MRHD na temelju zbroja AUC-a IVA i njegovih metabolita) u mužjaka štakora i 100 mg/kg na dan (3 puta MRHD na temelju zbroja AUC-a IVA i njegovih metabolita) u ženki štakora.

U prenatalnom i postnatalnom ispitivanju, IVA je smanjio indekse preživljenja i laktacije i prouzročio smanjenje tjelesne težine mladunčadi. NOAEL za preživljenje i rast potomstva odgovara razini izloženosti približno 3 puta većoj od sistemske izloženosti IVA i njegovim metabolitima u odraslih osoba pri MRHD-u. U skotnih ženki štakora i kunića opažen je placentalni prijenos IVA.

Ispitivanja na juvenilnim životinjama

Nalazi katarakte opaženi su u mladih štakora koji su od 7. do 35. postnatalnog dana bili izloženi razinama IVA koje su iznosile 0,21 puta MRHD na temelju sistemske izloženosti IVA i njegovim metabolitima. Ovaj nalaz nije bio opažen u fetusa dobivenih od ženki štakora liječenih IVA od 7. do 17. dana gestacije, u mladunčadi štakora izložene IVA putem progutanog mlijeka do 20. postnatalnog dana, u štakora u dobi od 7 tjedana ili u pasa u dobi od 3,5 do 5 mjeseci liječenih IVA. Nije poznato koja je moguća važnost ovih nalaza za ljude (vidjeti dio 4.4).

Ivakaftor/tezakaftor/eleksakaftor

Kombinirana ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza u štakora i pasa, koja su uključivala istodobnu primjenu ELX, TEZ i IVA radi procjene moguće aditivne i/ili sinergističke toksičnosti, nisu proizvela nikakve neočekivane toksičnosti niti interakcije. Mogućnost sinergističke toksičnosti na plodnost u mužjaka nije procijenjena.

6. FARMACEUTSKI PODACI

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni (E551) karmelozanatrij, umrežena (E468) hipromeloza (E464) hipromelozaacetatsukcinat

laktoza hidrat

magnezijev stearat (E470b) manitol (E421)

natrijev laurilsulfat (E487) sukraloza (E955)

Nije primjenjivo.

2 godine

Pokazalo se da je mješavina nakon pripreme stabilna jedan sat.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Vrećica od laminirane folije od biaksijalno orijentiranog polietilentereftalata/polietilena/folije/polietilena (BOPET/PE/folija/PE) s otisnutim tekstom.

Veličina pakiranja od 28 vrećica (sadrži 4 tjedna pretinca, svaki sa 7 vrećica).

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Kaftrio sadrži tri djelatne tvari: ivakaftor, tezakaftor i eleksakaftor. Ovaj lijek poboljšava rad plućnih stanica u nekih bolesnika s cističnom fibrozom (CF). Cistična fibroza je nasljedna bolest kod koje gusta ljepljiva sluz može začepiti pluća i probavni sustav.

Kaftrio koji se uzima s ivakaftorom namijenjen je bolesnicima u dobi od 2 do manje od 6 godina koji imaju cističnu fibrozu uz najmanje jednu mutaciju u genu CFTR (gen za transmembranski regulator provodljivosti za ione klora kod cistične fibroze, engl. cystic fibrosis transmembrane conductance regulator) koji može reagirati na lijek Kaftrio. Namijenjen je za dugotrajno liječenje.

Kaftrio djeluje na protein pod nazivom CFTR. U nekih osoba s cističnom fibrozom koje imaju mutaciju gena CFTR taj je protein oštećen.

Kaftrio se obično uzima s još jednim lijekom, ivakaftorom. Ivakaftor dovodi do boljeg rada tog proteina, dok tezakaftor i eleksakaftor povećavaju količinu tog proteina na površini stanice.

Kaftrio (uziman s ivakaftorom) pomaže Vašem djetetu kod disanja tako što poboljšava plućnu funkciju. Možete također primijetiti da se dijete ne razbolijeva tako često ili da lakše dobiva na tjelesnoj težini.

2. Što morate znati prije nego što Vaše dijete počne uzimati Kaftrio

Nemojte djetetu davati Kaftrio:

· ako je Vaše dijete alergično na ivakaftor, tezakaftor, eleksakaftor ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Obratite se djetetovu liječniku i nemojte mu davati ovaj lijek ako to vrijedi za Vaše dijete.

Upozorenja i mjere opreza

· Obratite se djetetovu liječniku ako Vaše dijete ima probleme s jetrom ili ih je prije imalo. Liječnik će možda djetetu trebati prilagoditi dozu (pogledajte dio 4).

· Liječnik će djetetu provesti neke krvne pretrage da bi provjerio jetru prije i tijekom liječenja lijekom Kaftrio, osobito ako je dijete prije imalo visoke razine jetrenih enzima na krvnim pretragama. Jetreni enzimi u krvi mogu se povećati u bolesnika koji uzimaju Kaftrio.

Odmah obavijestite liječnika ako Vaše dijete ima bilo kakve simptome problema s jetrom. Oni su navedeni u dijelu 4.

· U bolesnika koji su uzimali Kaftrio zabilježena je pojava depresije (uključujući pomišljanje na samoubojstvo, promjene ponašanja, tjeskobu i poremećaje spavanja), obično unutar prva tri mjeseca liječenja. Odmah se obratite liječniku ako se djetetu pojave neki od sljedećih simptoma koji mogu biti znakovi depresije: tužno ili promijenjeno raspoloženje, tjeskoba, osjećaj emocionalne nelagode ili misli o samoozljeđivanju ili samoubojstvu, i/ili problemi sa spavanjem (pogledajte dio 4).

Obratite se liječniku ako u svog djeteta prepoznate promjene ponašanja unutar prva 2 mjeseca od početka liječenja.

· Obratite se djetetovu liječniku ako Vaše dijete ima problema s bubrezima ili ih je prije imalo.

· Ako Vaše dijete ima dvije mutacije klase I (mutacije za koje je poznato da ne proizvode protein CFTR), ne smijete mu davati Kaftrio jer se ne očekuje da će reagirati na liječenje tim lijekom.

· Obratite se djetetovu liječniku prije početka liječenja lijekom Kaftrio ako je Vašemu djetetu presađen organ.

· Liječnik može djetetu napraviti pregled očiju prije i tijekom liječenja lijekom Kaftrio. U neke djece i adolescenata koji uzimaju ove lijekove nastalo je zamućenje očne leće (katarakta) bez ikakvog utjecaja na vid.

Djeca mlađa od 2 godine

Kaftrio granule nemojte davati djeci mlađoj od 2 godine jer nije poznato jesu li Kaftrio granule sigurne i djelotvorne u toj dobnoj skupini.

Drugi lijekovi i Kaftrio

Obavijestite djetetova liječnika ili ljekarnika ako Vaše dijete uzima, nedavno je uzelo ili bi moglo uzeti bilo koje druge lijekove. Neki lijekovi mogu utjecati na djelovanje lijeka Kaftrio ili povećati vjerojatnost nastanka nuspojava. Osobito obavijestite djetetova liječnika ako Vaše dijete uzima neki od niže navedenih lijekova. Ako uzima neki od tih lijekova, djetetov liječnik može promijeniti dozu jednog ili drugog lijeka.

· Antimikotici (primjenjuju se za liječenje gljivičnih infekcija). Oni uključuju flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, posakonazol i vorikonazol.

· Antibiotici (primjenjuju se za liječenje bakterijskih infekcija). Oni uključuju klaritromicin, eritromicin, rifampicin, rifabutin i telitromicin.

· Antiepileptici (primjenjuju se za liječenje epileptičnih napadaja). Oni uključuju karbamazepin, fenobarbital i fenitoin.

· Biljni lijekovi. Oni uključuju gospinu travu (Hypericum perforatum).

· Imunosupresivi (primjenjuju se nakon presađivanja organa). Oni uključuju ciklosporin, everolimus, sirolimus i takrolimus.

· Srčani glikozidi (primjenjuju se za liječenje nekih bolesti srca). Oni uključuju digoksin.

· Antikoagulansi (primjenjuju se za sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka). Oni uključuju varfarin.

· Lijekovi za šećernu bolest. Oni uključuju glimepirid, glipizid, gliburid, nateglinid i repaglinid.

· Lijekovi za snižavanje razine kolesterola u krvi. Oni uključuju pitavastatin i rosuvastatin.

· Lijekovi za snižavanje krvnog tlaka. Oni uključuju verapamil.

Kaftrio s hranom i pićem

Tijekom liječenja izbjegavajte djetetu davati hranu ili pića koja sadrže grejpfrut jer povećavaju količinu lijeka Kaftrio u tijelu što može pojačati njegove nuspojave.

Upravljanje vozilima i strojevima

Kaftrio u djeteta može izazvati omaglicu. Ako dijete osjeća omaglicu, savjetuje se da ne vozi bicikl i da ne radi nešto drugo što zahtijeva punu pozornost.

Kaftrio granule sadrže laktozu i natrij

Ako Vam je liječnik rekao da Vaše dijete ne podnosi neke šećere, obratite se djetetovu liječniku prije nego što djetetu date ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Nemojte uzimati Kaftrio:

· ako ste alergični na ivakaftor, tezakaftor, eleksakaftor ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Obratite se svom liječniku i nemojte uzimati tablete ako to vrijedi za Vas.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ako imate probleme s jetrom ili ste ih prije imali. Liječnik će Vam možda trebati prilagoditi dozu (pogledajte dio 4).

· Liječnik će Vam provesti neke krvne pretrage da bi provjerio jetru prije i tijekom liječenja lijekom Kaftrio, osobito ako ste prije imali visoke razine jetrenih enzima na krvnim pretragama. Jetreni enzimi u krvi mogu se povećati u bolesnika koji uzimaju Kaftrio.

Odmah obavijestite svog liječnika ako imate bilo kakve simptome problema s jetrom. Oni su navedeni u dijelu 4.

· U bolesnika koji su uzimali Kaftrio zabilježena je pojava depresije (uključujući pomišljanje na samoubojstvo, promjene ponašanja, tjeskobu i poremećaje spavanja), obično unutar prva tri mjeseca liječenja. Odmah se obratite svom liječniku ako se Vama (ili nekome tko uzima ovaj lijek) pojave neki od sljedećih simptoma koji mogu biti znakovi depresije: tužno ili promijenjeno raspoloženje, tjeskoba, osjećaj emocionalne nelagode ili misli o samoozljeđivanju ili samoubojstvu, i/ili problemi sa spavanjem (pogledajte dio 4).

Obratite se liječniku ako u svog djeteta prepoznate promjene ponašanja unutar prva 2 mjeseca od početka liječenja.

· Obratite se svom liječniku ako imate probleme s bubrezima ili ste ih prije imali.

· Ako imate dvije mutacije klase I (mutacije za koje je poznato da ne proizvode protein CFTR), ne smijete uzimati Kaftrio jer se ne očekuje da ćete reagirati na liječenje tim lijekom.

· Obratite se svom liječniku prije početka liječenja lijekom Kaftrio ako Vam je presađen organ.

· Obratite se svom liječniku ako primjenjujete hormonsku kontracepciju – primjerice žene koje uzimaju kontracepcijske tablete. To može značiti veću vjerojatnost da ćete dobiti osip dok uzimate Kaftrio.

· Liječnik Vam može napraviti pregled očiju prije i tijekom liječenja lijekom Kaftrio. U neke djece i adolescenata koji uzimaju ove lijekove nastalo je zamućenje očne leće (katarakta) bez ikakvog utjecaja na vid.

Djeca mlađa od 6 godina

Ovaj lijek nemojte davati djeci mlađoj od 6 godina jer nije poznato jesu li Kaftrio tablete sigurne i djelotvorne u toj dobnoj skupini.

Drugi lijekovi i Kaftrio

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. Neki lijekovi mogu utjecati na djelovanje lijeka Kaftrio ili povećati vjerojatnost nastanka nuspojava. Osobito obavijestite svog liječnika ako uzimate neki od niže navedenih lijekova. Ako uzimate neki od tih lijekova, liječnik može promijeniti dozu jednog ili drugog lijeka.