Kabazitaksel Viatris 20 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju**

Kabazitaksel Viatris je u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom indiciran za liječenje odraslih bolesnika s metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, koji su prethodno liječeni kemoterapijskim protokolom koji je sadržavao docetaksel (vidjeti dio 5.1).

Kabazitaksel se smije primjenjivati samo na odjelima specijaliziranima za primjenu citotoksičnih lijekova i to isključivo pod nadzorom liječnika s iskustvom u primjeni antitumorske kemoterapije. Prostorije i oprema za liječenje ozbiljnih reakcija preosjetljivosti, kao što su hipotenzija i bronhospazam, moraju biti dostupni (vidjeti dio 4.4).

Premedikacija

Radi smanjivanja rizika i težine reakcija preosjetljivosti, potrebno je primijeniti preporučenu premedikaciju najmanje 30 minuta prije svake primjene kabazitaksela i to intravenskom primjenom sljedećih lijekova:

 antihistaminika (deksklorfeniramin 5 mg ili difenhidramin 25 mg ili ekvivalent),  kortikosteroida (deksametazon 8 mg ili ekvivalent) i

 H2 antagonista (ranitidin ili ekvivalent) (vidjeti dio 4.4).

Preporučuje se profilaksa antiemeticima koji se mogu davati peroralno ili intravenski, prema potrebi.

Tijekom cjelokupnog liječenja mora se osigurati primjerena hidracija bolesnika, kako bi se spriječile komplikacije poput zatajenja bubrega.

Doziranje

Preporučena doza kabazitaksela iznosi 25 mg/m2 , primijenjeno u obliku jednosatne intravenske infuzije svaka 3 tjedna, u kombinaciji s 10 mg prednizona ili prednizolona koji se uzimaju peroralno svaki dan tijekom liječenja.

Prilagodba doze

Dozu je potrebno prilagoditi ako se u bolesnika pojave sljedeće nuspojave (stupnjevi su određeni prema verziji 4,0 Zajedničkih terminoloških kriterija za nuspojave (engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE):

Tablica 1. – Preporučene prilagodbe doze u slučaju nuspojava u bolesnika liječenih kabazitakselom

830580-2620478 Nuspojave Prilagodba doze Produljena neutropenija stupnja ≥ 3 (dulje od 1 tjedna) unatoč odgovarajućoj terapiji koja uključuje G-CSF Odgoditi liječenje dok broj neutrofila ne dosegne > 1500 stanica/mm3, a zatim smanjiti dozu kabazitaksela s 25 mg/m2 na 20 mg/m2. Febrilna neutropenija ili neutropenijska infekcija Odgoditi liječenje do poboljšanja ili oporavka te dok broj neutrofila ne dosegne > 1500 stanica/mm3 , a zatim smanjiti dozu kabazitaksela s 25 mg/m2 na 20 mg/m2. Proljev stupnja ≥ 3 ili kontinuirani proljev unatoč odgovarajućoj terapiji koja uključuje nadoknadu tekućine i elektrolita Odgoditi liječenje do poboljšanja ili oporavka, a zatim smanjiti dozu kabazitaksela s 25 mg/m2 na 20 mg/m2. Periferna neuropatija stupnja ≥ 2 Odgoditi liječenje do poboljšanja, a zatim smanjiti dozu kabazitaksela s 25 mg/m2 na 20 mg/m2.

Ako bolesnici i dalje imaju bilo koju od navedenih nuspojava pri dozi od 20 mg/m2, može se razmotriti daljnje smanjenje doze na 15 mg/m2 ili prekid primjene kabazitaksela. Podaci o primjeni u bolesnika s dozom manjom od 20 mg/m2 su ograničeni.

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Kabazitaksel se ekstenzivno metabolizira u jetri. Kod bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (ukupan bilirubin >1 do ≤1,5 x iznad gornje granice normalnih vrijednosti (GGN) ili vrijednost aspartat aminotransferaze (AST) > 1,5 x GGN), potrebno je smanjiti dozu kabazitaksela na 20 mg/m2. Primjena kabazitaksela u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije treba se provoditi uz oprez i pažljivo praćenje sigurnosti.

U bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (ukupan bilirubin > 1,5 do ≤ 3,0 x GGN), najviša podnošljiva doza (MTD) bila je 15 mg/m2. Ako je liječenje predviđeno za bolesnike s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije, doza kabazitaksela ne smije prelaziti 15 mg/m2. Međutim, dostupni su ograničeni podaci o djelotvornosti za ovu dozu.

Kabazitaksel Viatris se ne smije davati bolesnicima s teškim oštećenjem jetrene funkcije (ukupan bilirubin > 3 x GGN) (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 5.2).

Bolesnici s oštećenjem bubrežne funkcije

Kabazitaksel se minimalno izlučuje putem bubrega. Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s oštećenjem bubrežne funkcije kojima nije potrebna hemodijaliza. Bolesnike koji su u terminalnoj fazi bubrežne bolesti (klirens kreatinina (CLCR< 15 ml/min/1,73 m2 ), prema njihovom stanju i ograničenoj dostupnosti podataka treba liječiti uz oprez i pomno ih nadzirati tijekom liječenja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Starije osobe

Ne preporučuje se posebno prilagođavanje doze pri primjeni kabazitaksela u starijih bolesnika (vidjeti također dijelove 4.4, 4.8 i 5.2).

Istodobna primjena drugih lijekova

Istodobnu primjenu drugih lijekova koji su snažni induktori ili snažni inhibitori CYP3A treba izbjegavati. Međutim ako je bolesnicima potrebna istodobna primjena snažnog inhibitora CYP3A, treba razmotriti smanjenje doze kabazitaksela za 25 % (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene kabazitaksela u pedijatrijskoj populaciji.

Sigurnost i djelotvornost kabazitaksela u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu još ustanovljene (vidjeti dio 5.1).

Način primjene

Kabazitaksel je namijenjen za intravenoznu uporabu. Za upute o pripremi i primjeni lijeka vidjeti dio 6.6.

Ne smiju se koristiti PVC infuzijski spremnici niti poliuretanski infuzijski setovi. Kabazitaksel se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

 Preosjetljivost na kabazitaksel, druge taksane, polisorbat 80 ili na bilo koju pomoćnu tvar navedenu u dijelu 6.1.

 Broj neutrofila < 1500 stanica/mm3.

 Teško oštećenje jetrene funkcije (ukupan bilirubin > 3 x GGN).

 Istodobno cijepljenje cjepivom protiv žute groznice (vidjeti dio 4.5).

Reakcije preosjetljivosti

U svih je bolesnika potrebno provesti premedikaciju prije početka primjene infuzije kabazitaksela (vidjeti dio 4.2).

Bolesnike je potrebno pomno nadzirati zbog mogućih reakcija preosjetljivosti, pogotovo tijekom prve i druge infuzije. Reakcije preosjetljivosti mogu se pojaviti u roku od nekoliko minuta nakon početka primjene infuzije kabazitaksela te stoga treba imati dostupan prostor i opremu za liječenje hipotenzije i bronhospazma. Mogu nastupiti teške reakcije preosjetljivosti, koje uključuju generalizirani osip/eritem, hipotenziju i bronhospazam. Teške reakcije preosjetljivosti zahtijevaju trenutni prekid infuzije kabazitaksela i odgovarajuće liječenje. Bolesnici u kojih su se razvile teške reakcije preosjetljivosti ne smiju više primati terapiju kabazitakselom (vidjeti dio 4.3).

Supresija koštane srži

Može doći do supresije koštane srži koja se očituje kao neutropenija, anemija, trombocitopenija ili pancitopenija (vidjeti „Rizik od neutropenije" i „Anemija“ u dijelu 4.4 ispod).

Rizik od neutropenije

Bolesnici koji se liječe kabazitakselom mogu profilaktički primiti G-CSF, sukladno smjernicama ASCO-a (engl. American Society of Clinical Oncology) i/ili važećim smjernicama ustanove u kojoj se liječe, radi smanjenja rizika za nastanak ili radi liječenja neutropenijskih komplikacija (febrilna neutropenija, produljena neutropenija ili neutropenijska infekcija). Primarnu profilaksu G-CSF-om treba razmotriti u bolesnika s visoko rizičnim kliničkim značajkama (dob > 65 godina, loš funkcionalni status, prethodne epizode febrilne neutropenije, prethodno ekstenzivno zračenje, slaba ishranjenost ili drugi ozbiljni komorbiditeti) koje su predispozicija za povećane komplikacije uslijed produljene neutropenije. Dokazano je da primjena G-CSF-a smanjuje incidenciju i težinu neutropenije.

Neutropenija je najčešća nuspojava kabazitaksela (vidjeti dio 4.8). Neophodno je kontrolirati kompletnu krvnu sliku na tjednoj bazi tijekom 1. ciklusa i prije svakog sljedećeg ciklusa liječenja, kako bi se, ako je potrebno, dozu moglo prilagoditi.

Dozu je potrebno smanjiti u slučaju febrilne neutropenije ili produljene neutropenije prisutne usprkos odgovarajućem liječenju (vidjeti dio 4.2).

Bolesnici se smiju ponovno liječiti tek kada se broj neutrofila vrati na razinu od ≥ 1500 stanica/mm3 (vidjeti dio 4.3).

Gastrointestinalni poremećaji

Simptomi poput boli i osjetljivosti u abdomenu, vrućice, dugotrajne konstipacije, proljeva, s neutropenijom ili bez nje, mogu biti rane manifestacije ozbiljne gastrointestinalne toksičnosti te ih treba odmah procijeniti i liječiti. Možda će biti potrebno odgoditi ili prekinuti liječenje kabazitakselom.

Rizik od mučnine, povraćanja, proljeva i dehidracije

Ako bolesnici nakon primjene kabazitaksela dobiju proljev, mogu se liječiti uobičajenim lijekovima protiv proljeva. Potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere za rehidraciju bolesnika. Proljev se može češće pojaviti u bolesnika u kojih je prethodno zračeno područje abdomena/zdjelice. Dehidracija je češća u bolesnika u dobi od 65 ili više godina. Potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere za rehidraciju bolesnika te pratiti i korigirati razine elektrolita u serumu, osobito kalija. U slučaju proljeva stupnja ≥ 3 možda će biti nužno odgoditi terapiju ili smanjiti dozu (vidjeti dio 4.2). Ako se u bolesnika pojavi mučnina ili povraćanje, mogu se primijeniti uobičajeni antiemetici.

Rizik od ozbiljnih gastrointestinalnih reakcija

U bolesnika liječenih kabazitakselom prijavljeni su gastrointestinalno krvarenje i perforacija, ileus, kolitis, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8). Savjetuje se oprez u liječenju bolesnika u kojih postoji najveći rizik od razvoja gastrointestinalnih komplikacija: bolesnika s neutropenijom, starijih osoba, bolesnika koji istodobno primaju NSAIL-e, antitrombocitnu terapiju ili antikoagulanse te bolesnika koji u anamnezi imaju radioterapiju zdjelice ili bolest probavnog sustava, poput ulceracije i gastrointestinalnog krvarenja.

Periferna neuropatija

U bolesnika koji su primali kabazitaksel zabilježeni su slučajevi periferne neuropatije, periferne senzorne neuropatije (npr. parestezije, dizestezije) i periferne motoričke neuropatije. Bolesnicima koji se liječe kabazitakselom potrebno je napomenuti da obavijeste svog liječnika prije nastavka liječenja o pojavi simptoma neuropatije, kao što su bol, pečenje, trnci, utrnulost ili slabost. Prije svake terapije liječnici trebaju procijeniti postojanje ili pogoršanje neuropatije. Liječenje je potrebno odgoditi do poboljšanja simptoma. U slučaju perzistentne periferne neuropatije stupnja ≥ 2 dozu kabazitaksela potrebno je smanjiti s 25 mg/m2 na 20 mg/m2 (vidjeti dio 4.2).

Anemija

Anemija je zabilježena u bolesnika koji su primali kabazitaksel (vidjeti dio 4.8). Potrebno je provjeriti hemoglobin i hematokrit prije početka liječenja kabazitakselom i ako bolesnici pokazuju znakove ili simptome anemije ili gubitka krvi. U bolesnika s vrijednošću hemoglobina <10 g/dl preporučuje se oprez te je potrebno poduzeti odgovarajuće mjere sukladno kliničkoj slici.

Rizik od zatajenja bubrega

Prijavljeni su slučajevi poremećaja bubrežne funkcije povezani sa sepsom, teškom dehidracijom zbog proljeva, povraćanjem i opstruktivnom uropatijom. Također su zabilježeni slučajevi zatajenja bubrega, uključujući one sa smrtnim ishodom. Pojave li se ovakvi poremećaji, potrebno je poduzeti odgovarajuće mjere s ciljem utvrđivanja njihovog uzroka te intenzivno liječiti bolesnike.

Tijekom cjelokupnog liječenja kabazitakselom potrebno je osigurati primjerenu hidraciju. Bolesnicima je potrebno napomenuti da odmah prijave svaku značajnu promjenu u dnevnom volumenu urina. Razinu kreatinina u serumu potrebno je izmjeriti na početku liječenja, prilikom svake kontrole krvne slike te uvijek kada bolesnik prijavi promjenu u volumenu urina. Liječenje kabazitakselom potrebno je

prekinuti u slučaju bilo kakvog pogoršanja bubrežne funkcije do zatajenja bubrega stupnja ≥ 3 prema CTCAE, 4,0.

Respiratorni poremećaji

Prijavljene su intersticijska upala pluća/pneumonitis i intersticijska bolest pluća, i mogu biti povezane sa smrtonosnim ishodom (vidjeti dio 4.8).

Ako se razviju novi ili pogoršaju postojeći plućni simptomi, bolesnike treba pažljivo nadzirati, odmah pregledati i prikladno liječiti. Preporuča se prekid terapije kabazitakselom dok dijagnoza nije postavljena. Rano korištenje mjera suportivne skrbi može pomoći u poboljšanju stanja. Korist nastavka liječenja kabazitakselom mora se pažljivo procijeniti.

Rizik od srčanih aritmija

Prijavljeni su slučajevi srčanih aritmija, najčešće tahikardija i fibrilacija atrija (vidjeti dio 4.8).

Starije osobe

U starijih je osoba (≥ 65 godina) veća vjerojatnost razvoja određenih nuspojava, uključujući neutropeniju i febrilnu neutropeniju (vidjeti dio 4.8).

Bolesnici s oštećenjem jetrene funkcije

Liječenje lijekom Kabazitaksel Viatris je kontraindicirano za bolesnike s teškim oštećenjem funkcije jetre (ukupan bilirubin > 3 x GGN) (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2).

Dozu treba smanjiti kod bolesnika s blagim (ukupan bilirubin >1 do ≤1,5 x GGN ili AST >1,5 x GGN) oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Interakcije

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu sa snažnim inhibitorima CYP3A jer oni mogu povisiti koncentraciju kabazitaksela u plazmi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5). Ako se ne može izbjeći istodobna primjena sa snažnim inhibitorima CYP3A, potrebno je pomno pratiti toksičnost te razmotriti smanjenje doze kabazitaksela (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Potrebno je izbjegavati istodobnu primjenu sa snažnim induktorima CYP3A jer oni mogu sniziti koncentraciju kabazitaksela u plazmi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Mjere kontracepcije

Muškarci bi trebali koristiti mjere kontracepcije tijekom liječenja i još 4 mjeseca nakon prestanka liječenja kabazitakselom (vidjeti dio 4.6).

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži 1185 mg alkohola (etanola) u jednoj bočici, što je jednako 395 mg/ml. Količina u jednoj bočici ovog lijeka jednaka je 30 ml piva ili 12 ml vina.

Doza od 2,66 mg ovog lijeka primjenjivana u odrasle osobe tjelesne težine od 70 kg dovela bi do izloženosti 15 mg/kg etanola, što može izazvati povećanje koncentracije alkohola u krvi od 2,5 mg/100 ml.

Za usporedbu, koncentracija alkohola u krvi kod odrasle osobe koja je popila čašu vina ili 500 ml piva iznosi oko 50 mg/100 ml.

Istodobna primjena lijekova koji sadrže primjerice propilen glikol ili etanol može dovesti do nakupljanja etanola i do pojave nuspojava, posebice kod male djece s niskim ili nezrelim metaboličkim kapacitetom.

Posebne mjere opreza potrebno je poduzeti u visokorizičnim skupinama kao što su bolesnici s bolešću jetre, epilepsije i bolesnici s anamnezom alkoholizma.

Ispitivanja in vitro pokazala su da se kabazitaksel većinom metabolizira pomoću CYP3A (80 % do 90 %) (vidjeti dio 5.2).

Inhibitori CYP3A

Ponovljena primjena snažnog inhibitora CYP3A, ketokonazola (400 mg jednom na dan) rezultirala je smanjenjem klirensa kabazitaksela za 20 %, što odgovara povećanju AUC-a za 25 %. Stoga je potrebno izbjegavati istodobnu primjenu sa snažnim inhibitorima CYP3A (npr. ketokonazol, itrakonazol, klaritromicin, indinavir, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, vorikonazol), jer može doći do povećanja koncentracije kabazitaksela u plazmi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Istodobna primjena s aprepitantom, umjerenim inhibitorom CYP3A, nije utjecala na klirens kabazitaksela.

Induktori CYP3A

Ponovljena primjena snažnog induktora CYP3A, rifampina (600 mg jednom na dan) rezultirala je povećanjem klirensa kabazitaksela za 21 %, što odgovara smanjenju AUC-a za 17 %.

Stoga je potrebno izbjegavati istodobnu primjenu sa snažnim induktorima CYP3A (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampin, rifabutin, rifapentin, fenobarbital) jer može doći do smanjenja koncentracije kabazitaksela u plazmi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Osim toga, bolesnici ne bi smjeli uzimati gospinu travu.

OATP1B1

U uvjetima in vitro pokazalo se da kabazitaksel također inhibira transportne proteine polipeptida koji transportiraju organske anione - OATP1B1. Moguć je rizik od interakcije sa supstratima OATP1B1 (npr. statinima, valsartanom, repaglinidom), naročito za vrijeme trajanja infuzije (1 sat) i do 20 minuta nakon završetka infuzije. Preporučuje se primijeniti supstrate OATP1B1 12 sati prije početka infuzije ili najmanje 3 sata nakon završetka infuzije..

Cijepljenje

Primjena živih ili živih atenuiranih cjepiva u bolesnika čiji je imunološki sustav kompromitiran primjenom kemoterapeutika može rezultirati teškim ili smrtonosnim infekcijama. U bolesnika koji primaju kabazitaksel potrebno je izbjegavati cijepljenje živim atenuiranim cjepivom. Mogu se primjenjivati mrtva ili inaktivirana cjepiva, no odgovor na takva cjepiva može biti slabiji.

Mjere kontracepcije

Zbog genotoksičnog rizika kabazitaksela (vidjeti dio 5.3), muškarci bi trebali koristiti djelotvornu metodu kontracepcije tijekom liječenja i još 4 mjeseca nakon prestanka liječenja kabazitakselom.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni kabazitaksela u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost u dozama toksičnim za ženku (vidjeti dio 5.3) kao i činjenicu da kabazitaksel prolazi placentarnu barijeru (vidjeti dio 5.3). Kao i drugi citostatici, kabazitaksel može oštetiti fetus kad se daje trudnicama.

Kabazitaksel nije indiciran za primjenu u žena.

Dojenje

Dostupni farmakokinetički podaci u životinja pokazuju da se kabazitaksel i njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3).

Plodnost

Istraživanja na životinjama pokazala su da kabazitaksel utječe na reproduktivni sustav u mužjaka štakora i pasa, bez funkcionalnog učinka na plodnost (vidjeti dio 5.3). Bez obzira na to, a uzimajući u obzir farmakološku aktivnost taksana, njihov genotoksičan potencijal aneugenim mehanizmom djelovanja i učinak nekoliko tvari iz te skupine na plodnost tijekom istraživanja na životinjama, ne može se isključiti učinak na plodnost muškaraca.

Muškarcima koji se liječe kabazitakselom preporučuje se da prije liječenja potraže savjet o pohrani sperme.

Kabazitaksel ima umjereni utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima jer može uzrokovati umor i omaglicu. Bolesnicima je potrebno savjetovati da ne upravljaju vozilima i ne rade sa strojevima ako tijekom liječenja iskuse te nuspojave.

Sažetak sigurnosnog profila

Sigurnost primjene kabazitaksela u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom ocijenjena je u 3 randomizirana, otvorena, kontrolirana klinička ispitivanja (TROPIC, PROSELICA i CARD) na ukupno 1092 bolesnika s metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju liječenih kabazitakselom u dozi od 25 mg/m2 jedanput svaka 3 tjedna. Medijan liječenja kabazitakselom iznosio je 6 do 7 ciklusa.

Incidencije iz objedinjene analize ova 3 klinička ispitivanja prikazane su ispod te u tabličnom prikazu.

Najčešće nuspojave svih stupnjeva težine bile su anemija (99,0 %), leukopenija (93,0 %), neutropenija (87,9 %), trombocitopenija (41,1 %), proljev (42,1 %), umor (25,0 %) i astenija (15,4 %). Najčešće nuspojave stupnja ≥ 3 koje su se javile u najmanje 5 % bolesnika bile su neutropenija (73,1 %), leukopenija (59,5 %), anemija (12,0 %), febrilna neutropenija (8,0 %) i proljev (4,7 %).

Liječenje je prekinuto zbog razvoja nuspojava sa sličnim učestalostima u sva 3 klinička ispitivanja (18,3 % u ispitivanju TROPIC, 19,5 % u ispitivanju PROSELICA i 19,8 % u ispitivanju CARD) u bolesnika koji su primali kabazitaksel. Najčešće nuspojave (> 1,0%) koje su uzrokovale prekid liječenja kabazitakselom bile su hematurija, umor i neutropenija.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave u Tablici 2 navedene su prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava i kategorijama učestalosti. Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane od najozbiljnije prema manje ozbiljnima. Intenzitet nuspojava ocijenjen je prema CTCAE, 4,0 (stupanj ≥ 3 = G ≥ 3).

Kategorije učestalosti se temelje na nuspojavama svih stupnjeva i definirane su na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 2: Nuspojave i hematološka odstupanja prijavljeni za kabazitaksel u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom iz objedinjene analize (n = 1092)

Klasifikacije organskih sustava	Nuspojava	Svi stupnjevi n	Stupanj ≥ 3
		Vrlo često	Često	Manje često
Infekcije i infestacije	neutropenijska infekcija/sepsa*		48 (4,4)		42 (3,8)
	septički šok			10 (0,9)	10 (0,9)
	sepsa		13 (1,2)		13 (1,2)
	celulitis			8 (0,7)	3 (0,3)
	infekcija mokraćnog sustava		103 (9,4)		19 (1,7)
	gripa		22 (2,0)		0
	cistitis		22 (2,0)		2 (0,2)
	infekcija gornjih dišnih puteva		23 (2,1)		0
	herpes zoster		14 (1,3)		0
	kandidijaza		11 (1,0)		1 (< 0,1)
Poremećaji krvi i limfnog sustava	neutropenija a*	950 (87,9)			790 (73,1)
	anemijaa	1073 (99,0)			130 (12,0)
	leukopenijaa	1008 (93,0)			645 (59,5)
	trombocitopenijaa	478 (44,1)			44 (4,1)
	febrilna neutropenija		87 (8,0)		87 (8,0)
Poremećaji imunološkog sustava	preosjetljivost			7 (0,6)	0
Poremećaji metabolizma i prehrane	smanjen apetit	192 (17,6)			11 (1,0)
	dehidracija		27 (2,5)		11 (1,0)
	hiperglikemija		11 (1,0)		7 (0,6)
	hipokalijemija			8 (0,7)	2 (0,2)
Psihijatrijski poremećaji	nesanica		45 (4,1)		0
	anksioznost		13 (1,2)		0
	stanje konfuzije		12 (1,1)		2 (0,2)
Poremećaji živčanog sustava	disgeuzija		64 (5,9)		0
	poremećaj okusa		56 (5,1)		0
	periferna neuropatija		40 (3,7)		2 (0,2)
	periferna senzorna neuropatija		89 (8,2)		6 (0,5)
	polineuropatija			9 (0,8)	2 (0,2)
	parestezija		46 (4,2)		0
	hipoestezija		18 (1,6)		1 (< 0,1)
	omaglica		63 (5,8)		0
	glavobolja		56 (5,1)		1 (< 0,1)
	letargija		15 (1,4)		1 (< 0,1)
	ishijalgija			9 (0,8)	1 (< 0,1)
Klasifikacije organskih sustava	Nuspojava	Svi stupnjevi n	Stupanj ≥ 3
		Vrlo često	Često	Manje često
Poremećaji oka	konjuktivitis		11 (1,0)		0
	pojačano suzenje		22 (2,0)		0
Poremećaji uha i labirinta	tinitus			7 (0,6)	0
	vrtoglavica		15 (1,4)		1 (< 0,1)
Srčani poremećaji*	fibrilacija atrija		14 (1,3)		5 (0,5)
	tahikardija		11 (1,0)		1 (< 0,1)
Krvožilni poremećaji	hipotenzija		38 (3,5)		5 (0,5)
	duboka venska tromboza		12 (1,1)		9 (0,8)
	hipertenzija		29 (2,7)		12 (1,1)
	ortostatska hipotenzija			6 (0,5)	1 (< 0,1)
	navale vrućine		23 (2,1)		1 (< 0,1)
	navale crvenila			9 (0,8)	0
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja	dispneja		97 (8,9)		9 (0,8)
	kašalj		79 (7,2)		0
	orofaringealna bol		26 (2,4)		1 (< 0,1)
	pneumonija		26 (2,4)		16 (1,5)
	plućna embolija		30 (2,7)		23 (2,1)
Poremećaji probavnog sustava	proljev	460 (42,1)			51 (4,7)
	mučnina	347 (31,8)			14 (1,3)
	povraćanje	207 (19,0)			14 (1,3)
	konstipacija	202 (18,5)			8 (0,7)
	bol u trbuhu		105 (9,6)		15 (1,4)
	dispepsija		53 (4,9)		0
	bol u gornjem dijelu abdomena		46 (4,2)		1 (< 0,1)
	hemoroidi		22 (2,0)		0
	gastroezofagealna refluksna bolest		26 (2,4)		1 (< 0,1)
	rektalno krvarenje		14 (1,3)		4 (0,4)
	suhoća usta		19 (1,7)		2 (0,2)
	distenzija abdomena		14 (1,3)		1 (< 0,1)
	stomatitis		46 (4,2)		2 (0,2)
	ileus*			7 (0.6)	5 (0.5)
	gastritis			10 (0.9)	0
	kolitis*			10 (0.9)	5 (0.5)
	gastrointestinalna perforacija			3 (0.3)	1 (< 0.1)
	gastrointestinalno krvarenje			2 (0.2)	1 (< 0.1)
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	alopecija		80 (7,3)		0
	suha koža		23 (2,1)		0
	eritem			8 (0,7)	0
9	H A L M E D 21 - 05 - 2025

60492649817100

855268-8522195Klasifikacije organskih sustava Nuspojava Svi stupnjevi n (%) Stupanj ≥ 3 n (%) Vrlo često Često Manje često poremećaj noktiju 18 (1.6) 0 Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva bol u leđima 166 (15,2) 24 (2,2) artralgija 88 (8,1) 9 (0,8) bol u ekstremitetima 76 (7,0) 9 (0,8) mišićni spazmi 51 (4,7) 0 mijalgija 40 (3,7) 2 (0,2) mišićno-koštana bol u prsnom košu 34 (3,1) 3 (0,3) slabost u mišićima 31 (2,8) 1 (0,2) bol u slabinama 17 (1,6) 5 (0,5) Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava akutno zatajenje bubrega 21 (1,9) 14 (1,3) zatajenje bubrega 8 (0,7) 6 (0,5) dizurija 52 (4,8) 0 bubrežne kolike 14 (1,3) 2 (0,2) hematurija 205 (18,8) 33 (3,0) polakizurija 26 (2,4) 2 (0,2) hidronefroza 25 (2,3) 13 (1,2) retencija urina 36 (3,3) 4 (0,4) nemogućnost zadržavanja mokraće 22 (2,0) 0 opstrukcija uretera 8 (0,7) 6 (0,5) Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki bol u zdjelici 20 (1,8) 5 (0,5) Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene umor 333 (30,5) 42 (3,8) astenija 227 (20,8) 32 (2,9) pireksija 90 (8,2) 5 (0,5) periferni edem 96 (8,8) 2 (0,2) upala sluznice 23 (2,1) 1 (< 0,1) bol 36 (3,3) 7 (0,6) bol u prsima 11 (1,0) 2 (0,2) edem 8 (0,7) 1 (< 0,1) zimica 12 (1,1) 0 malaksalost 21 (1,9) 0 Pretrage gubitak tjelesne težine 81 (7,4) 0 povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze 13 (1,2) 1 (< 0,1) povišene vrijednosti transaminaza 7 (0,6) 1 (< 0,1) a na temelju laboratorijskih vrijednosti

* vidjeti opširnije u daljnjem tekstu

10

Opis izdvojenih nuspojava

Neutropenija i povezani klinički događaji

Pokazalo se da primjena G-CSF-a smanjuje incidenciju i težinu neutropenije (vidjeti dijelove 4.2. i 4.4).

Incidencija neutropenije stupnja ≥ 3 prema laboratorijskim nalazima razlikovala se ovisno o primjeni G-CSF-a od 44,7 % do 76,7 %, s najnižom prijavljenom incidencijom kada je korištena profilaksa G-CSF-om. Slično tome, incidencija febrilne neutropenije stupnja ≥ 3 kretala se u rasponu od 3,2 % do 8,6 %.

Komplikacije neutropenije (uključujući febrilnu neutropeniju, neutropenijsku infekciju/sepsu i neutropenijski kolitis) koje su u nekim slučajevima rezultirale smrtnim ishodom, prijavljene su u

4,0 % bolesnika kada je korištena primarna profilaksa G-CSF-om, a kada ona nije korištena u 12,8 % bolesnika.

Srčani poremećaji i aritmije

U objedinjenoj analizi, srčani su događaji prijavljeni u 5,5 % bolesnika od kojih je 1,1 % imalo srčanu aritmiju stupnja ≥ 3. Incidencija tahikardije u bolesnika liječenih kabazitakselom iznosila je 1,0 %, od kojih je manje od 0,1 % bilo stupnja ≥ 3. Incidencija fibrilacije atrija iznosila je 1,3 %. Slučajevi zatajenja srca zabilježeni su u 2 bolesnika (0,2 %), od kojih je jedan rezultirao smrtnim ishodom. Smrtonosna ventrikularna fibrilacija prijavljena je u 1 bolesnika (0,3 %), a srčani zastoj u

3 bolesnika (0,5 %). Prema mišljenju ispitivača, niti jedan slučaj nije bio povezan s primjenom lijeka.

Hematurija

U objedinjenoj analizi, učestalost hematurije svih stupnjeva bila je 18,8 % pri dozi od 25 mg/m2 (vidjeti dio 5.1). Kada su zabilježeni, ometajući uzroci kao što su progresija bolesti, instrumentarij, infekcija ili terapija antikoagulansima/NSAIL lijekovima/acetilsalicilatnom kiselinom utvrđeni su u gotovo polovici slučajeva.

Ostala laboratorijska odstupanja

U objedinjenoj analizi, na temelju odstupanja laboratorijskih vrijednosti, incidencija anemije stupnja ≥ 3 iznosila je 12,0 %, incidencija povišenih vrijednosti AST-a 1,3 %, incidencija povišenih vrijednosti ALT-a 1,0 %, a incidencija povišenih vrijednosti bilirubina 0,5 %.

Poremećaji probavnog sustava

Primijećeni su kolitis, (uključujući enterokolitis i neutropenijski enterokolitis) i gastritis. Prijavljeni su i gastrointestinalno krvarenje, gastrointestinalna perforacija i ileus (opstrukcija crijeva) (vidjeti dio 4.4).

Respiratorni poremećaji

Prijavljeni su slučajevi intersticijske upale pluća/pneumonitisa i intersticijske bolesti pluća, ponekad smrtonosni, s nepoznatom učestalošću (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) (vidjeti dio 4.4).

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

Manje često su prijavljeni slučajevi cistitisa zbog fenomena odzivne radijacijske upalne reakcije (engl. radiation recall), uključujući i hemoragični cistitis.

Pedijatrijska populacija Vidjeti dio 4.2

Ostale posebne populacije

Starije osobe

Od 1092 bolesnika liječenih s 25 mg/m2 kabazitaksela u ispitivanjima karcinoma prostate, 755 bolesnika je bilo u dobi od 65 ili više godina, uključujući 238 bolesnika starijih od 75 godina.

Sljedeće nehematološke nuspojave prijavljene su s učestalošću koja je bila ≥ 5 % veća u bolesnika u dobi od 65 ili više godina nego u mlađih bolesnika: umor (33,5 % u odnosu na 23,7 %), astenija (23,7 % u odnosu na 14,2 %), konstipacija (20,4 % u odnosu na 14,2 %) i dispneja (10,3 % u odnosu

na 5,6 %). Neutropenija (90,9 % u odnosu na 81,2 %) i trombocitopenija (48,8 % u odnosu na 36,1 %) bile su također 5 % više u bolesnika u dobi od 65 ili više godina u usporedbi s mlađim bolesnicima. Neutropenija stupnja ≥ 3 i febrilna neutropenija prijavljene su s najvećim stopama razlike među objema dobnim skupinama (14 %, odnosno 4 % više u bolesnika u dobi ≥ 65 godina u usporedbi s bolesnicima u dobi < 65 godina) (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5863717325767899464487311Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nema poznatog antidota za kabazitaksel. Očekivane komplikacije predoziranja mogle bi uključivati pogoršanje nuspojava kao što su supresija koštane srži i gastrointestinalni poremećaji. U slučaju predoziranja bolesnika je potrebno zadržati na specijaliziranom odjelu i pomno nadzirati. Bolesnici moraju primiti terapiju G-CSF-om što prije nakon utvrđenog predoziranja. Potrebno je poduzeti i drugo simptomatsko liječenje.

Farmakoterapijska skupina: antineoplastična sredstva, taksani; ATK oznaka: L01CD04

Mehanizam djelovanja

Kabazitaksel je antineoplastično sredstvo koje djeluje tako što razara mikrotubularne mreže u stanicama. Kabazitaksel se veže na tubulin i potiče spajanje tubulina u mikrotubule, uz istodobno inhibiranje njihova razdvajanja. To dovodi do stabilizacije mikrotubula, što za posljedicu ima inhibiciju mitotičkih i interfaznih staničnih funkcija.

Farmakodinamički učinci

Kabazitaksel je pokazao širok spektar antitumorskog djelovanja protiv uznapredovalih ljudskih tumora presađenih u miševe. Kabazitaksel je aktivan u tumorima osjetljivima na docetaksel. Osim toga, kabazitaskel je pokazao aktivnost u tumorskim modelima neosjetljivim na kemoterapiju koja uključuje docetaksel.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost i sigurnost primjene kabazitaksela u kombinaciji s prednizonom ili prednizolonom procijenjena je u randomiziranom, otvorenom, međunarodnom multicentričnom kliničkom ispitivanju faze III (EFC6193 ispitivanje) u bolesnika s metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, koji su prethodno liječeni kemoterapijskim protokolom koji je uključivao docetaksel.

Primarni ishod djelotvornosti studije bilo je ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS). Sekundarni ishodi uključivali su preživljenje bez progresije bolesti [(engl. progression-free survival, PFS) definirano kao vrijeme od randomizacije do progresije tumora, progresije PSA (engl. prostatic specific antigen - prostata specifični antigen), progresije boli ili smrti zbog bilo kojeg uzroka, štogod se dogodilo prvo], stopa tumorskog odgovora na temelju kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. response evaluation criteria in solid tumours, RECIST), progresiju PSA (definiranu kao povišenje od ≥ 25 % u bolesnika koji nisu odgovorili na terapiju ili povišenje od > 50 % u bolesnika

604926487204H koji su odgovorili na terapiju), učinak na razinu PSA (sniženje razine PSA u serumu od najmanje A L M E D

12 21 - 05 - 2025

60492649817100899464764171789946479697588903209085326

50 %), progresiju boli [ocijenjenu pomoću ljestvice intenziteta trenutne boli (engl. present pain intensity, PPI) iz McGill-Melzackovog upitnika te analgetske ljestvice (engl. analgesic score, AS)] i učinak liječenja na bol (definiran kao smanjenje za više od 2 boda u odnosu na početni medijan PPI-a bez istodobnog povećanja AS-a ili smanjenje primjene analgetika za ≥50 % u odnosu na prosječan početni AS, bez istodobnog pojačanja boli).

Ukupno je randomizirano 755 bolesnika koji su primali ili kabazitaksel u dozi od 25 mg/m2 intravenski svaka 3 tjedna do najviše 10 ciklusa, uz prednizon ili prednizolon u peroralnoj dozi od 10 mg na dan (n=378), ili mitoksantron 12 mg/m2 intravenski svaka 3 tjedna do najviše 10 ciklusa, uz prednizon ili prednizolon u peroralnoj dozi od 10 mg na dan (n=377).

U navedeno su ispitivanje bili uključeni bolesnici stariji od 18 godina s metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju mjerljivim prema RECIST kriterijima ili s nemjerljivom bolešću uz rastuće razine PSA ili pojavu novih lezija te s ECOG (engl. Eastern Cooperative Oncology Group) statusom od 0 do 2. Bolesnici su morali imati broj neutrofila > 1500/mm3, broj trombocita > 100 000/mm3, hemoglobin > 10 g/dl, kreatinin < 1,5 x GGN, ukupni bilirubin < 1 x GGN te AST i ALT < 1,5 x GGN.

Bolesnici s kongestivnim zatajenjem srca u anamnezi, bolesnici koji su preboljeli infarkt miokarda u prethodnih 6 mjeseci te bolesnici s nekontroliranim srčanim aritmijama, anginom pektoris i/ili hipertenzijom nisu bili uključeni u ispitivanje.

Demografska obilježja, uključujući dob, rasu i ECOG status (0 do 2) bila su ujednačena među terapijskim skupinama. U skupini koja je primala kabazitaksel prosječna je dob bila 68 godina (raspon od 46 do 92), a rasna distribucija sljedeća: 83,9 % bijelci, 6,9 % Azijati, 5,3 % crnci i 4 % ostali.

Medijan broja ciklusa bio je 6 u skupini koja je primala kabazitaksel, a 4 u skupini koja je primala mitoksantron. Udio bolesnika u ispitivanju koji su završili liječenje (10 ciklusa) iznosio je 29,4 % u skupini liječenoj kabazitakselom te 13,5 % u usporednoj skupini.

Ukupno preživljenje bilo je značajno dulje u skupini koja je primala kabazitaksel u usporedbi sa skupinom koja je primala mitoksantron (15,1 mjesec u odnosu na 12,7 mjeseci), uz 30%-tno smanjenje rizika od smrti u usporedbi s mitoksantronom (vidjeti Tablicu 3. i Sliku 1.).

Podskupina od 59 bolesnika prethodno je primila kumulativnu dozu docetaksela od < 225 mg/m2 (29 bolesnika u skupini koja je primala kabazitaksel i 30 bolesnika u skupini koja je primala mitoksantron). Nije bilo značajne razlike u ukupnom preživljenju u toj skupini bolesnika (HR (95 % CI): 0,96 (0,49-1,86)).

Tablica 3. Djelotvornost kabazitaksela u EFC6193 ispitivanju u liječenju bolesnika s metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju

Ukupno preţivljenje broj umrlih bolesnika (%)

medijan preživljenja (mjeseci) (95% CI)

kabazitaksel + prednizon n = 378

234 (61,9 %) 15,1 (14,1 – 16,3)

mitoksantron + prednizon n = 377

279 (74 %) 12,7 (11,6 – 13,7)

Omjer hazarda (HR)1 (95 % CI) p-vrijednost†

0,70 (0,59 – 0,83) < 0,0001

HR (engl. Hazard ratio) procijenjen pomoću Coxovog modela; omjer hazarda manji od 1 govori u korist kabazitaksela

Slika 1: Kaplan Meierove krivulje ukupnog preživljenja (EFC6193)

13

1008697-4316590

U skupini koja je primala kabazitaksel je u odnosu na skupinu koja je primala mitoksantron zabilježeno poboljšanje u preživljenju bez progresije bolesti (PFS) i to 2,8 (2,4 – 3,0) mjeseci u odnosu na 1,4 (1,4 – 1,7) mjeseca, HR (95 % CI): 0,74 (0,64 –0,86), p < 0,0001.

Zabilježena je značajno veća stopa tumorskog odgovora od 14,4 % (95 % CI: 9,6-19,3) u bolesnika liječenih kabazitakselom u odnosu na 4,4 % (95 % CI: 1,6-7,2) u bolesnika u skupini koja je primala mitoksantron, p = 0,0005.

Sekundarne mjere ishoda s obzirom na PSA bile su pozitivne u skupini koja je primala kabazitaksel. Medijan progresije PSA iznosio je 6,4 mjeseci (95 % CI: 5,1-7,3) u bolesnika u skupini liječenoj kabazitakselom u usporedbi s 3,1 mjesecom (95 % CI: 2,2-4,4) u skupini koja je primala mitoksantron, HR: 0,75 mjeseci (95 % CI: 0,63-0,90), p = 0,0010. Učinak na razinu PSA iznosio je 39,2 % u bolesnika liječenih kabazitakselom (95 % CI: 33,9-44,5) u odnosu na 17,8 % u bolesnika liječenih mitoksantronom (95 % CI: 13,7-22,0), p = 0,0002.

Među liječenim skupinama bolesnika nisu zabilježene statističke razlike u progresiji boli i učinku liječenja na bol.

U multicentričnom, multinacionalnom, randomiziranom, otvorenom ispitivanju neinferiornosti faze III (EFC11785 ispitivanje), 1200 bolesnika s metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju, prethodno liječenih kemoterapijskim protokolom koji je uključivao docetaksel, randomizirani su tako da primaju kabazitaksel u dozi od 25 mg/m2 (n = 602) ili u dozi od 20 mg/m2 (n = 598). Ukupno preživljenje bilo je primarni ishod djelotvornosti.

Ispitivanje je zadovoljilo svoj primarni cilj pokazujući neinferiornost kabazitaksela u dozi od 20 mg/m2 u usporedbi s dozom od 25 mg/m2 (vidjeti tablicu 4). Statistički značajno veći postotak (p<0,001) bolesnika u skupini s 25 mg/m2 (42,9 %) pokazao je učinak na razinu PSA u usporedbi sa

14 21 - 05 - 2025

89946427124668305806590157

bolesnika s dozom od 20 mg/m2 s obzirom na bolesnike s dozom od 25 mg/m2 (HR 1,195; 95 % CI: 1,025 do 1,393). Nije bilo druge statistički značajne razlike s obzirom na druge sekundarne mjere ishoda (preživljenje bez progresije bolesti, učinak liječenja na tumor i bol, progresija tumora i boli te četiri FACT-P (engl. Functional Assessment of Cancer Therapy-Prostate) potkategorije.

899464638510Tablica 4. Ukupno preživljenje u EFC11785 ispitivanju u skupini s 25 mg/m2 kabazitaksela naspram skupine s 20 mg/m2 kabazitaksela (analiza podataka populacije predviđene za liječenje) – Primarna mjera ishoda djelotvornosti

Ukupno preţivljenje Broj smrti, n (%)

Medijan preživljenja (95 % CI) (mjeseci) Omjer hazardaa

CBZ20+PRED n = 598

497 (83,1 %) 13,4 (12,19 do 14,88)

CBZ25+PRED n = 602

501 (83,2 %) 14,5 (13,47 do 15,28)

naspram CBZ25+PRED

jednostrano 98,89 % UCI

jednostrano 95 % LCI

1,024 – 1,184 –

0,922 –

89032027031CBZ20: 20 mg/m2 kabazitaksela, CBZ25: 25 mg/m2 kabazitaksela, PRED: PRED=prednizon/prednizolon CI=interval pouzdanosti, LCI (engl. lower bound of the confidence interval) = donja granica intervala pouzdanosti, UCI (engl. upper bound of the confidence interval) =gornja granica intervala pouzdanosti

a Omjer hazarda procijenjen je koristeći Coxov model regresije proporcionalnih hazarda. Omjer hazarda <1 ukazuje na niži rizik kabazitaksela u dozi od 20 mg/m2 s obzirom na dozu od 25 mg/m2.

Sigurnosni profil 25 mg/m2 kabazitaksela zabilježen u ispitivanju EFC11785 bio je kvalitativno i kvantitativno sličan onom zabilježenom u EFC6193 ispitivanju. EFC11785 ispitivanje pokazalo je bolji sigurnosni profil za 20 mg/m2 kabazitaksela.

830580480771Tablica 5 - Sažetak sigurnosnih podataka u skupini s 25 mg/m2 kabazitaksela naspram skupine s 20 mg/m2 kabazitaksela u EFC11785 ispitivanju

Medijan broja ciklusa/ medijan trajanja liječenja

Broj bolesnika sa smanjenjem doze n (%)

CBZ20+PRED n = 580

6 / 18 tjedana

Od 20 do 15 mg/m2: 58 (10,0 %) Od 15 do 12 mg/m2: 9 (1,6 %)

CBZ25+PRED n = 595

7 / 21 tjedana

Od 25 do 20 mg/m2: 128 (21,5 %) Od 20 do 15 mg/m2: 19 (3,2 %) Od 15 do 12 mg/m2: 1 (0,2 %)

830580433197 8305801229613

Nuspojave svih stupnjevaa [%] Proljev

Mučnina Umor Hematurija Astenija Smanjen apetit Povraćanje Konstipacija Bol u leđima

Klinička neutropenija Infekcija mokraćnog sustava

Periferna senzorna neuropatija Disgeuzija

Nuspojave stupnja ≥ 3b [%] Klinička neutropenija Febrilna neutropenija

Hematološka odstupanjac [%] Neutropenija stupnja ≥ 3 Anemija stupnja ≥ 3

CBZ20+PRED n = 580

30,7 24,5 24,7 14,1 15,3 13,1 14,5 17,6 11,0 3,1 6,9

6,6

7,1

2,4 2,1

41,8 9,9

CBZ25+PRED n = 595

39,8 32,1 27,1 20,8 19,7 18,5 18,2 18,0 13,9 10,9 10,8

10,6

10,6

9,6 9,2

73,3 13,7

8214361615623 Trombocitopenija stupnja ≥ 2,6 4,2

CBZ20: 20 mg/m2 kabazitaksela, CBZ25: 25 mg/m2 kabazitaksela, PRED: prednizon/prednizolon a Nuspojave svih stupnjeva s incidencijom većom od 10 %

b Nuspojave stupnja ≥ 3 s incidencijom većom od 5 % c Temeljeno na laboratorijskim vrijednostima

U prospektivnom, multinacionalnom, randomiziranom, aktivno kontroliranom i otvorenom ispitivanju faze IV (ispitivanje LPS14201/CARD) 255 bolesnika s metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju (engl. metastatic castration resistant prostate cancer, mCRPC), prethodno liječenih kemoterapijskim protokolom koji je uključivao docetaksel i lijekom koji cilja androgeni receptor (abirateron ili enzalutamid, s progresijom bolesti unutar 12 mjeseci od početka liječenja), u bilo kojem redoslijedu, randomizirani su tako da primaju ili kabazitaksel u dozi od 25 mg/m2 svaka 3 tjedna + prednizon/prednizolon 10 mg dnevno (n = 129) ili lijekove koji ciljaju androgeni receptor (abirateron 1000 mg jednom dnevno + prednizon/prednizolon 5 mg dva puta dnevno ili enzalutamid 160 mg jednom dnevno) (n = 126). Preživljenje bez radiografske progresije bolesti (engl. radiographic progression-free survival, rPFS), definirano kriterijima PCWG2 (engl. Prostate Cancer Working Group-2) bilo je primarna mjera ishod.

Sekundarne mjere ishoda uključivale su ukupno preživljenje, preživljenje bez progresije bolesti, učinak na razinu PSA i tumorski odgovor.

Demografska obilježja i značajke bolesti bile su ujednačene među liječenim skupinama. Na početku ispitivanja ukupan medijan dobi iznosio je 70 godina, 95 % bolesnika imalo je ECOG status od 0 do 1, a medijan Gleasonova zbroja iznosio je 8. Šezdeset jedan posto (61 %) bolesnika prethodno je liječeno lijekom koji cilja androgeni receptor, nakon liječenja docetakselom.

6049264620495Ispitivanje je zadovoljilo svoju primarnu mjeru ishoda: preživljenje bez radiografske progresije bolesti bilo je značajno dulje kod primjene kabazitaksela nego kod primjene lijeka koji cilja androgeni receptor (8,0 mjeseci u odnosu na 3,7 mjeseci), uz smanjenje rizika od radiografske progresije za 46 % u usporedbi s lijekom koji cilja androgeni receptor (vidjeti Tablicu 6 i Sliku 2).

16 21 - 05 - 2025

8305802665222

830580562255Tablica 6: Djelotvornost kabazitaksela u ispitivanju CARD u liječenju bolesnika s metastatskim karcinomom prostate rezistentnim na kastraciju (analiza populacije predviđene za liječenje) - preživljenje bez radiografske progresije bolesti (rPFS)

Broj događaja na datum završetka prikupljanja podataka (cut-off date) (%)

Kabazitaksel

+ prednizon/prednizolon + G-CSF

n = 129

95 (73,6 %)

Lijek koji cilja androgeni receptor: abirateron +

prednizon/prednizolon ili enzalutamid n = 126

101 (80,2 %)

Medijan rPFS-a (mjeseci) (95 % CI) 8,0 (5,7 do 9,2) 3,7 (2,8 do 5,1) Omjer hazarda (HR) (95 % CI) 0,54 (0,40 do 0,73)

821436169736p-vrijednost1 < 0,0001 1 stratificirani log rang test, prag signifikantnosti = 0,05

915352319101Slika 2 – Primarna mjera ishoda: Kaplan Meierov prikaz preživljenja bez radiografske progresije bolesti (ITT populacija)

‘+’ označava cenzuriranu vrijednost

Planirane analize podskupina za preživljenje bez radiografske progresije bolesti na temelju faktora za stratifikaciju prilikom randomizacije dale su omjer hazarda od 0,61 (95 % CI: 0,39 do 0,96) u bolesnika koji su prethodno primili lijek koji cilja androgeni receptor prije primjene docetaksela te omjer hazarda od 0,48 (95 % CI 0,32 do 0,70) u bolesnika koji su prethodno primili lijek koji cilja androgeni receptor nakon primjene docetaksela.

6049264144555

Kabazitaksel je statistički bio superiorniji u odnosu na komparatore koji ciljaju androgeni receptor za svaki od alfa-zaštićenih ključnih sekundarnih mjera ishoda, uključujući ukupno preživljenje

(13,6 mjeseci u skupini koja je primala kabazitaksel u usporedbi s 11,0 mjeseci u skupini koja je primala lijek koji cilja androgeni receptor; HR 0,64, 95 % CI: 0,46 do 0,89; p = 0,008), preživljenje bez progresije bolesti (4,4 mjeseci u skupini koja je primala kabazitaksel u usporedbi s 2,7 mjeseci u skupini koja je primala lijek koji cilja androgeni receptor; HR 0,52; 95 % CI: 0,40 do 0,68), potvrđeni učinak na razinu PSA (36,3 % u skupini koja je primala kabazitaksel u usporedbi s 14,3 % u skupini koja je primala lijek koji cilja androgeni receptor, p = 0,0003) i najbolji tumorski odgovor (36,5 % u skupini koja je primala kabazitaksel u usporedbi s 11,5 % u skupini koja je primala lijek koji cilja androgeni receptor; p = 0,004).

Sigurnosni profil 25 mg/m2 kabazitaksela zabilježen u ispitivanju CARD sveukupno je bio u skladu s onim zabilježenim u ispitivanjima TROPIC i PROSELICA (vidjeti dio 4.8). Incidencija nuspojava stupnja ≥ 3 iznosila je 53,2 % u skupini koja je primala kabazitaksel u usporedbi s 46,0 % u skupini koja je primala lijek koji cilja androgeni receptor. Incidencija ozbiljnih nuspojava stupnja ≥ 3 iznosila je 31,7 % u skupini koja je primala kabazitaksel u usporedbi s 37,1 % u skupini koja je primala lijek koji cilja androgeni receptor. Incidencija bolesnika u ispitivanju koji su trajno prekinuli liječenje zbog štetnih događaja iznosila je 19,8 % u skupini koja je primala kabazitaksel u usporedbi s 8,1 % u skupini koja je primala lijek koji cilja androgeni receptor. Incidencija štetnih događaja koji su uzrokovali smrt iznosila je 5,6 % u skupini koja je primala kabazitaksel u usporedbi s 10,5 % u skupini koja je primala lijek koji cilja androgeni receptor.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja kabazitaksela u svim podskupinama pedijatrijske populacije u indikaciji karcinoma prostate (vidjeti dio 4.2. za informacije o pedijatrijskoj upotrebi).

Kabazitaksel je procijenjena u otvorenom, multicentričnom kliničkom ispitivanju faze 1/2 provedenom na ukupno 39 pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 4 do 18 godina u fazi 1 ispitivanja te u dobi od 3 do 16 godina u fazi 2 ispitivanja). Faza 2 ispitivanja nije pokazala djelotvornost kabazitaksela kao monoterapije u pedijatrijskoj populaciji s rekurentnim ili refraktornim difuznim intrinzičnim gliomom ponsa i gliomom visokog stupnja malignosti liječenog s dozom od 30 mg/m2.

Populacijska farmakokinetička analiza provedena je u 170 bolesnika, uključujući bolesnike s uznapredovalim solidnim tumorima (n=69), metastatskim karcinomom dojke (n=34) i metastatskim karcinomom prostate (n=67). Ti su bolesnici primali kabazitaksel u dozi od 10 do 30 mg/m2 tjedno ili svaka 3 tjedna

Apsorpcija

Nakon jednosatne intravenske primjene kabazitaksela u dozi od 25 mg/m2 u bolesnika s metastatskim karcinomom prostate (n=67) Cmax je iznosio 226 ng/ml (koeficijent varijacije (CV): 107 %), a dostignut je na kraju jednosatne infuzije (Tmax). Srednja vrijednost AUC iznosila je 991 ng.h/ml (CV: 34 %).

Nije uočeno veliko odstupanje od proporcionalnosti doze u rasponu doza od 10 do 30 mg/m2 u bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima (n=126).

Distribucija

Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže (Vss) iznosio je 4870 l (2610 l/m2 u bolesnika s medijanom tjelesne površine od 1,84 m2).

Vezivanje kabazitaksela za proteine u ljudskom serumu u ljudi in vitro iznosilo je 89-92 % i nije bilo zasićeno do razine od 50 000 ng/ml, što pokriva maksimalne koncentracije zabilježene u kliničkim ispitivanjima. Kabazitaksel se uglavnom veže za humani serumski albumin (82,0 %) i lipoproteine (87,9 % za HDL, 69,8 % za LDL i 55,8 % za VLDL). In vitro omjer koncentracije lijeka u krvi u

odnosu na plazmu u ljudskoj krvi kretao se u rasponu od 0,90 do 0,99, što ukazuje na to da se kabazitaksel ravnomjerno raspoređuje između krvi i plazme.

Biotransformacija

Kabazitaksel se većinom metabolizira u jetri (> 95 %), uglavnom pomoću izoenzima CYP3A (80 % do 90 %). Kabazitaksel je glavni cirkulirajući metabolit u ljudskoj plazmi. U plazmi je otkriveno 7 metabolita (uključujući 3 aktivna metabolita O-demetiliranog oblika), s tim da glavni metabolit čini 5 % izloženosti početne tvari. Približno 20 metabolita kabazitaksela izlučuje se u ljudskom urinu i fecesu.

Na temelju rezultata ispitivanja in vitro postoji potencijalan rizik da kabazitaksel u klinički relevantnim koncentracijama inhibira djelovanje lijekova koji su većinom supstrati CYP3A Međutim, jedno je kliničko ispitivanje pokazalo da kabazitaksel (doza od 25 mg/m2 primijenjena u obliku jednokratne jednosatne infuzije) nije utjecao na razine midazolama, testnog supstrata CYP3A, u plazmi. Stoga se ne očekuje da bi pri terapijskim dozama istodobna primjena supstrata CYP3A i kabazitaksela mogla u bolesnika izazvati neki klinički učinak.

Nema rizika od inhibicije lijekova koji su supstrati ostalih CYP enzima (1A2, 2B6, 2C9, 2C8, 2C19, 2E1 i 2D6) kao ni rizika da kabazitaksel inducira djelovanje lijekova koji su supstrati CYP1A, CYP2C9 i CYP3A. U ispitivanjima in vitro kabazitaksel nije inhibirao glavni put biotransformacije varfarina u 7-hidroksivarfarin, koju posreduje CYP2C9. Stoga se ne očekuje farmakokinetička interakcija kabazitaksela i varfarina in vivo.

Kabazitaksel in vitro nije inhibirao proteine povezane s rezistencijom na više lijekova (engl.Multidrug-Resistant Proteins, MRP): MRP1 i MRP2 niti prijenosnike organskih kationa (engl. Organic Cation Transporter, OCT1). U koncentracijama najmanje 15 puta većima od onih opaženih u kliničkom okruženju kabazitaksel je inhibirao transport P-glikoproteina (PgP) (digoksin, vinblastin), proteina BCRP (engl. Breast-Cancer-Resistant-Protein) (metotreksat) i polipeptida koji transportira organske anione OATP1B3 (CCK8), dok je inhibirao transport OATP1B1 (estradiol-17β-glukuronida) u koncentracijama samo 5 puta većima od onih zabilježenih u kliničkoj primjeni. Stoga nije vjerojatan rizik od interakcije sa supstratima za MRP, OCT1, PgP, BCRP i OATP1B3 in vivo pri dozama od 25 mg/m2. Moguć je rizik od interakcije s prijenosnikom OATP1B1, naročito za vrijeme trajanja infuzije (1 sat) i do 20 minuta nakon završetka infuzije (vidjeti dio 4.5).

Eliminacija

Nakon jednosatne intravenske infuzije [14C]-kabazitaksela u dozi od 25 mg/m2 oko 80 % primijenjene doze eliminirano je u roku od 2 tjedna. Kabazitaksel se uglavnom izlučuje fecesom u obliku brojnih metabolita (76 % doze), a izlučivanje kabazitaksela i metabolita bubrezima iznosi manje od 4 % doze (2,3 % u obliku nepromijenjenog lijeka u urinu).

Kabazitaksel ima visok klirens iz plazme od 48,5 l/h (26,4 l/h/m2 u bolesnika s medijanom tjelesne površine od 1,84 m2) te dug terminalni poluvijek od 95 sati.

Posebne populacije Stariji bolesnici

U analizi populacijske farmakokinetike provedenoj u 70 bolesnika u dobi od 65 i više godina (57 bolesnika u dobi od 65 do 75 godina i 13 starijih od 75 godina) nije opažen učinak dobi na farmakokinetiku kabazitaksela.

Pedijatrijski bolesnici

Sigurnost primjene i djelotvornost kabazitaksela nisu ustanovljeni u djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Oštećenje jetrene funkcije

Kabazitaksel se primarno eliminira metabolizacijom u jetri.

Posebna studija na 43 onkološka bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije pokazala je da blago (ukupan bilirubin >1 do ≤ 1,5 x GGN ili AST >1,5 x GGN) ili umjereno (ukupan bilirubin >1,5 do ≤ 3 x GGN) oštećenje jetrene funkcije ne utječe na farmakokinetiku kabazitaksela. Najviša podnošljiva doza

19 21 - 05 - 2025

Kod 3 bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (ukupan bilirubin >3 GGN), primijećeno je smanjenje klirensa od 39 % u usporedbi s bolesnicima s blagim oštećenjem jetrene funkcije, što upućuje na određeni učinak teškog oštećenja jetrene funkcije na farmakokinetiku kabazitaksela. Najveća podnošljiva doza kabazitaksela u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije nije ustanovljena.

Prema podacima o sigurnosti i podnošljivosti, doza kabazitaksela treba se smanjiti kod bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.2, 4.4). Kabazitaksel Viatris je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje bubrežne funkcije

Kabazitaksel se minimalno izlučuje putem bubrega (2,3 % doze). Populacijska farmakokinetička analiza provedena u 170 bolesnika, među kojima je bilo 14 bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina u rasponu od 30 do 50 ml/min) i 59 bolesnika s blagim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina u rasponu od 50 do 80 ml/min), pokazala je da blago do umjereno oštećenje bubrežne funkcije nema značajan učinak na farmakokinetiku kabazitaksela. To je potvrđeno u posebnoj usporednoj farmakokinetičkoj studiji kod bolesnika sa solidnim tumorom, s normalnom bubrežnom funkcijom (8 bolesnika) te umjerenim (8 bolesnika) i teškim (9 bolesnika) oštećenjem bubrežne funkcije, koji su primili nekoliko ciklusa kabazitaksela u jednoj intravenskoj infuziji do 25 mg/m2.

Nuspojave koje nisu zabilježene u kliničkim ispitivanjima, ali su zapažene u pasa nakon jednokratne doze, 5-dnevne i tjedne primjene pri razinama izloženosti nižima od kliničkih, te bi mogle biti značajne za kliničku primjenu, bile su arteriolarna/periarteriolarna nekroza jetre, hiperplazija žučnih kanalića i/ili hepatocelularna nekroza (vidjeti dio 4.2).

Nuspojave koje nisu zabilježene u kliničkim ispitivanjima, ali su zapažene u štakora tijekom ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza pri razinama izloženosti većima od kliničkih, te bi mogle biti značajne za kliničku primjenu, bili su poremećaji oka s oticanjem/degeneracijom subkapsularnog tkiva leće. Ti su učinci bili djelomično reverzibilni nakon 8 tjedana.

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti kabazitaksela.

Kabazitaksel nije potaknuo mutacije u testu bakterijske reverzne mutacije (Amesov test). Nije se pokazao klastogenim u in vitro ispitivanjima na ljudskim limfocitima (nije inducirao strukturne kromosomske aberacije, ali je povećao broj poliploidnih stanica), a inducirao je povećanje mikronukleusa u ispitivanju na štakorima in vivo. Ti nalazi genotoksičnosti (aneugenim mehanizmom djelovanja) inherentni su farmakološkoj aktivnosti tvari (inhibicija depolimerizacije tubulina).

Kabazitaksel nije utjecao na sposobnost parenja niti na plodnost tretiranih mužjaka štakora. Međutim, u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza opažena je degeneracija seminalnih vezikula i atrofija sjemenovodnih kanalića u testisima štakora te degeneracija testisa (minimalna nekroza pojedinačnih epitelnih stanica u epididimisu) u pasa. Izloženost lijeku u životinja bila je slična ili niža od one u ljudi koji primaju klinički relevantne doze kabazitaksela.

Kabazitaksel je u ženki štakora tretiranih intravenski jednom dnevno od 6. do 17. dana gestacije izazvao embriofetalnu toksičnost, što je bilo povezano s toksičnošću za majku, a uključivalo je smrt ploda i smanjenu prosječnu težinu ploda povezanu sa zastojem osifikacije kostura. Izloženost lijeku u životinja bila je niža od one u ljudi koji primaju klinički relevantne doze kabazitaksela. Pokazalo se da kabazitaksel prelazi placentarnu barijeru u štakora.

U štakora se kabazitaksel i njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko u količini do 1,5 % primijenjene doze tijekom 24 sata.

Procjena rizika za okoliš (ERA)

Rezultati studija procjene rizika za okoliš ukazuju na to da primjena kabazitaksela ne predstavlja značajan rizik za vode u okolišu (za zbrinjavanje neiskorištenog lijeka, vidjeti dio 6.6).

polisorbat 80 (E433) etanol, bezvodni (E1510) citratna kiselina (E330)

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Za pripremu i primjenu otopine za infuziju ne smiju se koristiti infuzijski spremnici od PVC-a niti poliuretanski infuzijski setovi.

Neotvorena bočica 4 godine

Nakon otvaranja

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost pripremljene otopine je 28 dana na temperaturi od 2 do 8°C ili 28 dana na temperaturi ispod 25°C.

S mikrobiološkog stajališta, proizvod treba odmah upotrijebiti. Ako se lijek ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti skladištenja prije upotrebe odgovornost su korisnika i obično ne bi smjeli biti duži od 24 sata na 2 do 8°C.

Nakon dodavanja u spremnik za infuziju

Kemijska i fizička stabilnost tijekom uporabe u posudama za infuziju bez PVC-a dokazana je tijekom 14 dana od 2 do 8 °C i 48 sati na 25 °C (uključujući vrijeme infuzije od 1 sata).

S mikrobiološkog stajališta, proizvod treba odmah upotrijebiti. Ako se lijek ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti skladištenja prije upotrebe odgovornost su korisnika i obično ne bi smjeli biti duži od 24 sata na 2 do 8 °C, osim ako je razrjeđivanje izvršeno u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Uvjete čuvanja nakon otvaranja i razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Bočica od prozirnog stakla s čepom od halobutilne gume, aluminijskom brtvom i plastičnim poklopcem koji se otvara, koja sadrži 3 ml koncentrata. Dostupne su veličine pakiranja od jedne i deset bočica. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Kabazitaksel smije pripremati i primjenjivati samo osoblje obučeno za rukovanje citotoksičnim

604926485938H A tvarima. Zdravstvene radnice koje su trudne ne smiju rukovati ovim lijekom. Kao i kod svih drugih L M E D 21 21 - 05 - 2025

antineoplastičnih lijekova potreban je oprez prilikom rukovanja i pripreme otopine kabazitaksela, što se odnosi na primjenu mjera zaštite od zagađenja, uporabu osobne zaštitne opreme (rukavice) i postupke pripreme. Ako kabazitaksel u bilo kojoj fazi rukovanja dođe u dodir s kožom, to mjesto treba odmah temeljito isprati sapunom i vodom. Ako lijek dođe u dodir sa sluznicom, mjesto treba odmah temeljito isprati vodom.

Priprema gotove otopine za infuziju

NEMOJTE koristiti druge lijekove kabazitaksela koji se sastoje od 2 bočice (koncentrat i otapalo) s lijekom Kabazitaksel Viatris 20 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju, koji sadrži samo 1 bočicu s 3 ml (60 mg/3 ml).

Kabazitaksel Viatris 20 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju NE zahtijeva prethodno razrjeĎivanje otapalom i spreman je za dodavanje u otopinu za infuziju.

Korak 1

Ako se bočice čuvaju u hladnjaku, ostavite potreban broj bočica koncentrata kabazitaksela za otopinu za infuziju da odstoji na 20–25 °C 5 minuta prije upotrebe.

Za dobivanje potrebne doze za pacijenta može biti potrebno više od jedne bočice kabazitaksela 20 mg/ml koncentrata za otopinu za infuziju. Aseptički povucite potrebnu količinu koncentrata kabazitaksela za otopinu za infuziju pomoću kalibrirane štrcaljke opremljene iglom od 21G. Na primjer, za dozu od 45 mg kabazitaksela trebalo bi 2,25 ml lijeka Kabazitaksel Viatris. Nemojte koristiti cijeli sadržaj bočice u potpunosti bez kontrole volumena jer može doći do relevantnog prepuna.

Svaki ml lijeka sadrţi 20 mg kabazitaksela.

Korak 2

Potreban volumen koncentrata kabazitaksela za otopinu za infuziju mora se ubrizgati u sterilnu posudu bez PVC-a sa ili 5 % otopine glukoze ili 9 mg/ml (0,9 %) otopine natrijevog klorida za infuziju. Koncentracija otopine za infuziju treba biti između 0,10 mg/ml i 0,26 mg/ml.

Korak 3

Uklonite štrcaljku i promiješajte sadržaj infuzijske vrećice ili bočice ručno, polukružnim pokretima.

Korak 4

Kao što je slučaj sa svim parenteralnim pripravcima, pripremljena otopina za infuziju mora se vizualno provjeriti prije primjene. Kako je otopina za infuziju prezasićena, s vremenom može kristalizirati. U tom slučaju otopina se ne smije koristiti te je treba baciti.

Otopina se mora odmah upotrijebiti. Međutim, vrijeme čuvanja lijeka u primjeni može biti dulje u specifičnim uvjetima navedenim u dijelu 6.3.

Tijekom primjene lijeka preporučuje se korištenje linijskog filtera nominalne veličine pora od 0,22 mikrometra (označava se i kao veličina od 0,2 mikrometra).

Nemojte koristiti PVC spremnike za infuziju ili poliuretanske infuzijske setove za pripremu i primjenu kabazitaksela.

Kabazitaksel se ne smije miješati s drugim lijekovima osim navedenih.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Ovaj se lijek zove Kabazitaksel Viatris. Uobičajeni naziv je kabazitaksel. Pripada skupini lijekova koji se nazivaju „taksani“, a koriste se za liječenje raka.

Kabazitaksel Viatris se koristi za liječenje raka prostate koji je napredovao nakon što ste već primali neku drugu kemoterapiju. Djeluje tako da zaustavlja rast stanica i sprječava njihovo umnožavanje.

Kao dio terapije, svakoga dana ćete kroz usta uzimati i kortikosteroidni lijek (prednizon ili prednizolon). Upitajte svog liječnika za podatke o tom drugom lijeku.

Nemojte primjenjivati Kabazitaksel Viatris

 ako ste alergični (preosjetljivi) na kabazitaksel, druge taksane ili polisorbat 80 ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6),

 ako imate premalo bijelih krvnih stanica (broj neutrofila manji ili jednak 1500/mm3)  ako imate teško oštećenu funkciju jetre

 ako ste nedavno primili ili trebate primiti cjepivo protiv žute groznice.

Ne smijete primati lijek Kabazitaksel Viatris ako se nešto od navedenog odnosi na Vas. Ako niste sigurni, porazgovarajte s liječnikom prije nego što primite lijek Kabazitaksel Viatris.

Upozorenja i mjere opreza

Prije svake primjene lijeka Kabazitaksel Viatris obavit ćete krvne pretrage kako bi se utvrdilo imate li dovoljno krvnih stanica te odgovarajuću funkciju jetre i bubrega kako biste mogli primiti lijek Kabazitaksel Viatris.

Odmah obavijestite svog liječnika:

 ako imate vrućicu. Tijekom liječenja lijekom Kabazitaksel Viatris veća je vjerojatnost da će Vam se smanjiti broj bijelih krvnih stanica. Liječnik će Vam kontrolirati krvnu sliku i pratiti opće stanje zbog mogućih znakova infekcije. Može Vam dati druge lijekove za održavanje broja krvnih stanica. U osoba s malim brojem krvnih stanica mogu se razviti po život opasne infekcije. Najraniji znak infekcije može biti vrućica te odmah obavijestite svog liječnika ako dobijete vrućicu.

 ako ste ikada imali bilo kakvu alergiju. Tijekom liječenja lijekom Kabazitaksel Viatris mogu nastupiti ozbiljne alergijske reakcije.

 ako imate težak ili dugotrajan proljev, ako imate mučninu ili povraćate. Svaki od tih dogaĎaja može izazvati ozbiljnu dehidraciju i možda će Vas trebati liječiti.

 ako osjećate utrnulost, trnce, pečenje ili imate oslabljen osjet u šakama ili stopalima.

 ako imate bilo kakvih problema s krvarenjem u crijevima, ako Vam je stolica promijenila boju ili osjećate bolove u trbuhu. Ako su krvarenje ili bolovi jaki, Vaš će liječnik prekinuti liječenje lijekom Kabazitaksel Viatris. Naime, Kabazitaksel Viatris može povećati rizik od krvarenja ili nastanka pukotina u stijenci crijeva.

 ako imate probleme s bubrezima.

 ako imate žutilo kože i očiju, tamnjenje mokraće, jaku mučninu (osjećaj mučnine) ili povraćanje, jer bi to mogli biti znakovi ili simptomi problema s jetrom.

 ako osjetite bilo kakvo značajnije povećanje ili smanjenje dnevnog volumena mokraće.  ako imate krv u mokraći.

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas, odmah se obratite liječniku. Liječnik će Vam možda smanjiti dozu lijeka Kabazitaksel Viatris ili prekinuti liječenje.

Drugi lijekovi i Kabazitaksel Viatris

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri ako uzimate ili ste nedavno uzeli bilo koje druge lijekove, uključujući i one koje ste nabavili bez recepta. To je zato što neki lijekovi mogu utjecati na djelovanje lijeka Kabazitaksel Viatris ili Kabazitaksel Viatris može utjecati na djelovanje drugih lijekova. Ti lijekovi uključuju:

 ketokonazol, rifampicin (za liječenje infekcija),

 karbamazepin, fenobarbital ili fenitoin (za liječenje epileptičkih napadaja),

 gospinu travu (Hypericum perforatum) (biljni lijek za depresiju i druga stanja),

 statine (kao što su simvastatin, lovastatin, atorvastatin, rosuvastatin ili pravastatin) (za snižavanje razine kolesterola u krvi),

 valsartan (za liječenje povišenog krvnog tlaka),  repaglinid (za liječenje šećerne bolesti).

Obratite se svom liječniku prije nego primite neko cjepivo dok se liječite lijekom Kabazitaksel Viatris.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Kabazitaksel Viatris nije indiciran za primjenu u žena.

Koristite prezervativ tijekom spolnog odnosa ako je Vaša partnerica trudna ili može zatrudnjeti. Kabazitaksel Viatris može biti prisutan u spermi i može utjecati na plod. Savjetuje se da ne začinjete dijete tijekom trajanja liječenja i u periodu od 4 mjeseca nakon prestanka liječenja te da prije liječenja potražite savjet o pohrani sperme jer Kabazitaksel Viatris može utjecati na plodnost muškarca.

Upravljanje vozilima i strojevima

Možete osjećati umor ili omaglicu tijekom liječenja ovim lijekom. Ako se to dogodi, nemojte

upravljati vozilom niti koristiti alate ili strojeve dok se ne budete osjećali bolje.

Kabazitaksel Viatris sadrži etanol (alkohol)

Ovaj lijek sadrži 1185 mg alkohola (etanola) u jednoj bočici, što odgovara 395 mg/ml. Količina alkohola u dozi ovog lijeka odgovara količini koja se nalazi u 30 ml piva ili 12 ml vina.

Nije vjerojatno da će količina alkohola prisutna u ovom lijeku imati učinak na odrasle i adolescente, te nije vjerojatno da će njegovi učinci biti primjetni u djece. Može imati u nekoj mjeri učinak u manje djece, kao što je primjerice pospanost.

Alkohol prisutan u ovom lijeku može izmijeniti učinak drugih lijekova. Razgovarajte s liječnikom ili ljekarnikom ako uzimate druge lijekove.

Ako imate ovisnost o alkoholu, epilepsiju ili tegobe s jetrom, razgovarajte s liječnikom ili ljekarnikom prije nego uzmete ovaj lijek.

Ako imate ovisnost o alkoholu, razgovarajte s liječnikom ili ljekarnikom prije nego uzmete ovaj lijek.

Upute za uporabu

Prije primjene lijeka Kabazitaksel Viatris dobit ćete lijekove protiv alergije kako bi se smanjio rizik od alergijskih reakcija.

 Lijek Kabazitaksel Viatris će Vam dati liječnik ili medicinska sestra.

 Kabazitaksel Viatris se prije primjene mora pripremiti (razrijediti). Praktične informacije o rukovanju i primjeni lijeka Kabazitaksel Viatris za liječnike, medicinske sestre i ljekarnike uključene su u ovu uputu.

 Lijek Kabazitaksel Viatris ćete dobivati u bolnici, infuzijom (drip) u jednu od vena (intravenska primjena) koja će trajati oko sat vremena.

 Kao dio terapije, svakoga dana ćete kroz usta uzimati i kortikosteroidni lijek (prednizon ili prednizolon).

Koliko lijeka ćete primati i koliko često

 Uobičajena doza ovisi o površini Vašeg tijela. Liječnik će izračunati Vašu tjelesnu površinu u kvadratnim metrima (m²) i odlučiti koju dozu trebate primati.

 Obično ćete primati infuziju jedanput svaka tri tjedna.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Liječnik će s Vama razgovarati o nuspojavama i objasniti Vam moguće rizike i koristi od liječenja.

Odmah se javite liječniku ako opazite neku od sljedećih nuspojava:

 vrućica (visoka temperatura). To je česta nuspojava (može se javiti u manje od 1 na 10 osoba).

 znatan gubitak tjelesne tekućine (dehidracija). To je česta nuspojava (može se javiti u manje od 1 na 10 osoba). Može se javiti ako imate težak ili dugotrajan proljev ili vrućicu, ili ako povraćate.

 jaki bolovi u trbuhu ili bolovi u trbuhu koji ne prolaze. To se može dogoditi ako imate pukotinu u želucu, jednjaku ili crijevima (perforaciju u probavnom sustavu). To može dovesti do smrti.

Ako se nešto od navedenog odnosi na Vas, odmah se obratite liječniku.

Ostale nuspojave uključuju:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

 smanjen broj crvenih krvnih stanica (anemija) ili bijelih krvnih stanica (koje su važne za borbu protiv infekcija)

 smanjen broj krvnih pločica (što uzrokuje povećan rizik od krvarenja)  gubitak teka (anoreksija)

 nelagoda u trbuhu uključujući mučninu, povraćanje, proljev ili zatvor  bol u leĎima

 krv u mokraći

 umor, slabost ili nedostatak energije

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba):  promjena okusa

 nedostatak zraka  kašalj

 bol u trbuhu

 kratkotrajan gubitak kose (u većini slučajeva trebao bi se vratiti normalan rast kose)  bolovi u zglobovima

 infekcija mokraćnog sustava

 smanjenje broja bijelih krvnih stanica praćeno vrućicom i infekcijom  utrnulost, trnci, pečenje ili smanjen osjet u šakama ili stopalima

 poremećaj noktiju (promjena boje noktiju; nokti se mogu odvojiti)  omaglica

 glavobolja

 snižen ili povišen krvni tlak

 osjećaj nelagode u želucu, žgaravica ili podrigivanje  bol u želucu

 hemoroidi

 grčevi mišića

 bolno ili učestalo mokrenje

 nemogućnost zadržavanja mokraće

 bubrežna bolest ili tegobe s bubrezima  ranice u ustima ili na usnama

 infekcije ili rizik od infekcija  visoka razina šećera u krvi

 nesanica

 psihička smetenost  osjećaj tjeskobe

 neuobičajen osjećaj ili gubitak osjeta ili bol u šakama i stopalima  problemi s ravnotežom

 brzo ili nepravilno kucanje srca

 krvni ugrušak u nozi ili u plućima  osjećaj crvenila na koži

 bol u ustima ili grlu

 krvarenje iz rektuma

 nelagoda, stalni tupi bolovi, slabost ili bol  oticanje stopala ili nogu

 zimica

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):  niska razina kalija u krvi

 zvonjenje u uhu

 osjećaj užarenosti na koži  crvenilo kože

 upala mokraćnog mjehura koja se može pojaviti kada je Vaš mjehur prethodno bio izložen terapiji zračenjem (cistitis zbog fenomena upalne reakcije ozračenog područja)

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka):

 intersticijska bolest pluća (upala pluća koja uzrokuje kašalj i otežano disanje)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Informacije o čuvanju i vremenu korištenja lijeka Kabazitaksel Viatris nalaze se u dijelu „Praktične informacije za zdravstvene radnike o pripremi, primjeni i rukovanju lijeka Kabazitaksel Viatris

20 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju“.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Kabazitaksel Viatris sadrži

 Djelatna tvar je kabazitaksel. Jedan ml koncentrata za otopinu za infuziju sadrži 20 mg kabazitaksela. Svaka bočica koncentrata za otopinu za infuziju sadrži 60 mg kabazitaksela.

 Ostali sastojci su polisorbat 80, bezvodni etanol (vidjeti dio 2., „Kabazitaksel Viatris sadrži etanol (alkohol)“) i citratna kiselina.

Kako Kabazitaksel Viatris izgleda i sadržaj pakiranja

Lijek Kabazitaksel Viatris je koncentrat za otopinu za infuziju (sterilni koncentrat). Koncentrat je bistra žuta do smećkastožuta uljna otopina.

Jedna bočica sadrži 3 ml (nazivni volumen) koncentrata. Dostupne su veličine pakiranja od jedne ili deset bočica. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Viatris Limited

Damastown Industrial Park Mulhuddart

Dublin 15 DUBLIN Irska

ProizvoĎač AqVida GmbH

Kaiser-Wilhelm-Str. 89 20355 Hamburg Njemačka

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Viatris Hrvatska d.o.o.

Koranska 2

10 000 Zagreb

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u svibnju 2024.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima.

PRAKTIČNE INFORMACIJE ZA ZDRAVSTVENE RADNIKE O PRIPREMI, PRIMJENI I RUKOVANJU LIJEKOM KABAZITAKSEL VIATRIS 20 mg/ml KONCENTRAT ZA OTOPINU ZA INFUZIJU

Ovi podaci zamjenjuju dijelove 3 i 5 namijenjene korisnicima lijeka.

Važno je da pročitate cijeli sadržaj ovog postupka prije pripremanja otopine za infuziju.

Preporuke za sigurno rukovanje

Kabazitaksel je antineoplastično sredstvo i, kao i s drugim potencijalno toksičnim spojevima, potreban je oprez pri rukovanju s njim i pripremanju njegovih otopina. Preporuča se korištenje rukavica.

Ako koncentrat ili otopina za infuziju lijeka Kabazitaksel Viatris doĎe u dodir s kožom, odmah ju temeljito operite vodom i sapunom. Ako doĎe u dodir sa sluznicom, odmah temeljito isperite vodom.

Kabazitaksel Viatris treba pripremati i primjenjivati samo osoblje obučeno za rukovanje citotoksičnim agensima. Trudno osoblje ne bi smjelo rukovati ovim lijekom.

Inkompatibilnosti

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih koji se koriste za razrjeĎivanje.

Nemojte koristiti PVC spremnike za infuziju ili poliuretanske infuzijske setove za pripremu i primjenu kabazitaksela.

Rok valjanosti i posebne mjere za čuvanje lijeka

Za Kabazitaksel Viatris 20 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nakon otvaranja

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost pripremljene otopine je 4 tjedna na temperaturi od 2 do 8°C. S mikrobiološkog stajališta, proizvod treba odmah upotrijebiti. Ako se lijek ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti skladištenja prije upotrebe odgovornost su korisnika i obično ne bi smjeli biti duži od 24 sata od 2 do 8 °C.

Nakon dodavanja u spremnik za infuziju

Kemijska i fizička stabilnost tijekom uporabe u posudama za infuciju bez PVC-a dokazana je tijekom 14 dana na 2 do 8 °C i 48 sati na 25 °C (uključujući vrijeme infuzije od 1 sata).

S mikrobiološkog stajališta, proizvod treba odmah upotrijebiti. Ako se lijek ne upotrijebi odmah, vrijeme i uvjeti skladištenja prije upotrebe odgovornost su korisnika i obično ne bi smjeli biti duži od 24 sata na 2 do 8 °C, osim ako je razrjeĎivanje izvršeno u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima.

Priprema gotove otopine za infuziju

NEMOJTE koristiti druge lijekove kabazitaksela koji se sastoje od 2 bočice (koncentrat i otapalo) s lijekom Kabazitaksel Viatris 20 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju, koji sadrži samo 1 bočicu s 3 ml (60 mg/3 ml).

Kabazitaksel Viatris 20 mg/ml koncentrat za otopinu za infuziju NE zahtijeva prethodno razrjeĎivanje otapalom i spreman je za dodavanje u otopinu za infuziju.

Korak 1

Ako se bočice čuvaju u hladnjaku, ostavite potreban broj bočica koncentrata kabazitaksela za otopinu za infuziju da odstoji na 20–25 °C 5 minuta prije upotrebe.

Za dobivanje potrebne doze za pacijenta može biti potrebno više od jedne bočice kabazitaksela 20 mg/ml koncentrata za otopinu za infuziju. Aseptički povucite potrebnu količinu koncentrata kabazitaksela za otopinu za infuziju pomoću kalibrirane štrcaljke opremljene iglom od 21G. Na primjer, doza od 45 mg kabazitaksela trebala bi 2,25 ml lijeka Kabazitaksel Viatris.

Nemojte koristiti cijeli sadržaj bočice u potpunosti bez kontrole volumena jer može doći do relevantnog prepuna.

Svaki ml lijeka sadrži 20 mg kabazitaksela.

Korak 2

Potreban volumen koncentrata kabazitaksela za otopinu za infuziju mora se ubrizgati u sterilnu posudu bez PVC-a sa ili 5 % otopine glukoze ili 9 mg/ml (0,9 %) otopine natrijevog klorida za infuziju. Koncentracija otopine za infuziju treba biti izmeĎu 0,10 mg/ml i 0,26 mg/ml.

Korak 3

Uklonite štrcaljku i promiješajte sadržaj infuzijske vrećice ili bočice ručno, polukružnim pokretima.

Korak 4

Kao što je slučaj sa svim parenteralnim pripravcima, pripremljena otopina za infuziju mora se vizualno provjeriti prije primjene. Kako je otopina za infuziju prezasićena, s vremenom može kristalizirati. U tom slučaju otopina se ne smije koristiti te je treba baciti.

Zbrinjavanje

Sve materijale koji su korišteni za razrjeĎivanje i primjenu treba zbrinuti prema standardnim postupcima. Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne upotrebljavate. Ovim se mjerama pomaže u očuvanju okoliša.

Otopina se mora odmah upotrijebiti. MeĎutim, vrijeme čuvanja lijeka u primjeni može biti dulje u specifičnim uvjetima navedenim u “Rok valjanosti i posebne mjere za čuvanje lijeka”.

Tijekom primjene lijeka preporučuje se korištenje linijskog filtera nominalne veličine pora od 0,22 mikrometra (označava se i kao veličina od 0,2 mikrometra).

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.