Juluca*

Juluca je indicirana za liječenje infekcije virusom humane imunodeficijencije tipa 1 (HIV-1) u odraslih osoba u kojih je stabilnim antiretrovirusnim režimom postignuta virološka supresija

(HIV-1 RNA < 50 kopija/ml) u trajanju od najmanje šest mjeseci i koje u anamnezi nemaju virološki neuspjeh ni poznatu ili suspektnu rezistenciju na bilo koji nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze ili inhibitor integraze (vidjeti dio 5.1).

Dolutegravir/rilpivirin moraju propisati liječnici s iskustvom u liječenju HIV infekcije.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Juluca je jedna tableta jedanput na dan. Tableta se mora uzeti uz obrok (vidjeti dio 5.2).

Postoje odvojeni pripravci dolutegravira i rilpivirina za slučajeve kada je indiciran prekid primjene ili prilagodba doze jedne od djelatnih tvari (vidjeti dio 4.5). U tim slučajevima liječnik mora pročitati sažetak opisa svojstava lijeka za te lijekove.

Propuštene doze

Ako bolesnik propusti dozu lijeka Juluca, treba je uzeti uz obrok što je prije moguće, pod uvjetom da do sljedeće doze nije preostalo manje od 12 sati. Ako je do sljedeće doze preostalo manje od 12 sati, bolesnik ne smije uzeti propuštenu dozu, nego samo nastaviti s primjenom prema uobičajenom rasporedu.

Ako bolesnik povrati unutar 4 sata od uzimanja dolutegravira/rilpivirina, treba uzeti još jednu tabletu dolutegravira/rilpivirina uz obrok. Ako bolesnik povrati više od 4 sata nakon uzimanja

2

dolutegravira/rilpivirina, ne mora uzeti još jednu dozu dolutegravira/rilpivirina do sljedeće doze prema uobičajenom rasporedu.

Starije osobe

Dostupni su ograničeni podaci o primjeni lijeka Juluca u bolesnika u dobi od 65 ili više godina. Nema dokaza koji bi ukazivali na to da je starijim bolesnicima potrebna drugačija doza nego mlađim odraslim bolesnicima (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrežne funkcije

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije ili onih u završnom stadiju bubrežne bolesti dolutegravir/rilpivirin treba primjenjivati uz oprez zbog mogućeg povećanja koncentracije rilpivirina u plazmi uzrokovanog bubrežnom disfunkcijom (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2). Nema dostupnih podataka o ispitanicima na dijalizi, no ne očekuje se da će hemodijaliza ili peritonejska dijaliza utjecati na izloženost dolutegraviru ili rilpivirinu (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje jetrene funkcije

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A ili B). Dolutegravir/rilpivirin treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Nema dostupnih podataka o bolesnicima s teškim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C), pa se u tih bolesnika ne preporučuje primjena dolutegravira/rilpivirina (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Juluca u djece i adolescenata mlađih od 18 godina još nisu ustanovljene. Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelu 5.2, ali nije moguće dati preporuku o doziranju.

Način primjene

Peroralna primjena

Juluca se mora uzeti peroralno, jedanput na dan, uz obrok (vidjeti dio 5.2). Filmom obloženu tabletu preporučuje se progutati cijelu s vodom te je se ne smije žvakati niti drobiti.

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istodobna primjena sa sljedećim lijekovima:

- fampridin (također poznat kao dalfampridin)

- karbamazepinom, okskarbazepinom, fenobarbitalom, fenitoinom - rifampicinom, rifapentinom

- inhibitorima protonske pumpe, kao što su omeprazol, esomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol

- sistemskim deksametazonom, osim kod liječenja samo jednom dozom - gospinom travom (Hypericum perforatum)

Reakcije preosjetljivosti

Kod primjene dolutegravira prijavljene su reakcije preosjetljivosti koje su se manifestirale osipom, sustavnim simptomima te ponekad poremećajem funkcije organa, uključujući teške jetrene reakcije. Primjena dolutegravira/rilpivirina mora se odmah prekinuti ako se pojave znakovi ili simptomi reakcija preosjetljivosti (uključujući, između ostaloga, težak osip ili osip praćen povišenim vrijednostima jetrenih enzima, vrućicu, opću malaksalost, umor, tupe bolove u mišićima ili zglobovima, mjehuriće, oralne lezije, konjunktivitis, edem lica, eozinofiliju i angioedem). Treba pratiti

3

klinički status, uključujući jetrene aminotransferaze i bilirubin. Odgađanje prekida liječenja dolutegravirom/rilpivirinom nakon pojave preosjetljivosti može uzrokovati po život opasnu alergijsku reakciju.

Tjelesna težina i metabolički parametri

Tijekom antiretrovirusne terapije može doći do povećanja tjelesne težine te povišenja razine lipida i glukoze u krvi. Takve promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i načinom života. U nekim slučajevima postoje dokazi o učinku liječenja na vrijednosti lipida i tjelesnu težinu. Za praćenje vrijednosti lipida i glukoze u krvi dane su preporuke u utvrđenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje vrijednosti lipida treba liječiti sukladno kliničkoj potrebi.

Kardiovaskularni događaji

Primjena rilpivirina u dozama većima od terapijskih (75 mg i 300 mg jedanput na dan) povezana je s produljenjem QTc intervala na elektrokardiogramu (EKG) (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1). Rilpivirin primijenjen u preporučenoj dozi od 25 mg jedanput na dan nije povezan s klinički značajnim učinkom na QTc interval. Potreban je oprez kad se dolutegravir/rilpivirin primjenjuju istodobno s lijekovima za koje se zna da nose rizik od torsade de pointes.

Oportunističke infekcije

Bolesnike treba upozoriti da dolutegravir/rilpivirin ne mogu izliječiti HIV infekciju, zbog čega se i dalje mogu javljati oportunističke infekcije i druge komplikacije povezane s HIV infekcijom. Stoga bolesnici moraju biti pod strogim kliničkim nadzorom liječnika s iskustvom u liječenju tih bolesti povezanih s HIV infekcijom.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorska (uključujući primjenu kortikosteroida, bisfosfonate, konzumiranje alkohola, jaku imunosupresiju, viši indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze prijavljeni su u bolesnika s uznapredovalom HIV bolešću i/ili u bolesnika dugotrajno izloženih kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji. Bolesnike treba uputiti da potraže liječničku pomoć ako osjete tupe bolove i probadanja u zglobovima, ukočenost zglobova ili teškoće pri kretanju.

Bolesnici s hepatitisom B ili C

Nema dostupnih kliničkih podataka o primjeni u bolesnika s istodobnom infekcijom virusom hepatitisa B. Liječnici trebaju pogledati trenutne smjernice za liječenje HIV infekcije u bolesnika s istodobnom infekcijom virusom hepatitisa B. Dostupni su ograničeni podaci o primjeni u bolesnika s istodobnom infekcijom virusom hepatitisa C. Među bolesnicima liječenima dolutegravirom i rilpivirinom koji su imali istodobnu infekciju virusom hepatitisa C primijećena je viša incidencija povišenih vrijednosti rezultata testova jetrene funkcije (1. stupnja) nego u onih koji nisu imali istodobnu infekciju virusom hepatitisa C. U bolesnika s istodobnom infekcijom virusom

hepatitisa B i/ili C preporučuje se praćenje jetrene funkcije.

Interakcije s drugim lijekovima

Dolutegravir/rilpivirin ne smiju se primjenjivati s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje HIV infekcije (vidjeti dio 4.5).

Juluca se ne smije uzimati ni s jednim drugim lijekom koji sadrži dolutegravir ili rilpivirin, osim u slučaju istodobne primjene s rifabutinom (vidjeti dio 4.5).

Antagonisti H2-receptora

Dolutegravir/rilpivirin ne smiju se primjenjivati istodobno s antagonistima H2-receptora. Te se lijekove preporučuje primijeniti 12 sati prije ili 4 sata nakon dolutegravira/rilpivirina (vidjeti dio 4.5).

4

Antacidi

Dolutegravir/rilpivirin ne smiju se primjenjivati istodobno s antacidima. Te se lijekove preporučuje primijeniti 6 sati prije ili 4 sata nakon dolutegravira/rilpivirina (vidjeti dio 4.5).

Nadomjesci i multivitaminski pripravci

Nadomjeske kalcija ili željeza ili multivitaminske pripravke treba primijeniti istodobno s dolutegravirom/rilpivirinom, uz obrok. Ako se nadomjesci kalcija ili željeza ili multivitaminski pripravci ne mogu uzeti istodobno s dolutegravirom/rilpivirinom, preporučuje se primijeniti ih 6 sati prije ili 4 sata nakon uzimanja dolutegravira/rilpivirina (vidjeti dio 4.5).

Metformin

Dolutegravir je povećao koncentracije metformina. Potrebno je razmotriti prilagodbu doze metformina kod započinjanja ili prekidanja istodobne primjene dolutegravira/rilpivirina i metformina, da bi se održala kontrola glikemije (vidjeti dio 4.5). Metformin se izlučuje putem bubrega, stoga je važno nadzirati bubrežnu funkciju kada se primjenjuje istodobno s dolutegravirom/rilpivirinom. Ta kombinacija može povećati rizik od pojave laktacidoze u bolesnika s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (stupanj 3a, klirens kreatinina [CrCl] 45 - 59 ml/min) te se preporučuje oprezan pristup. Mora se dobro razmotriti smanjenje doze metformina.

Sindrom imunološke rekonstitucije

U bolesnika s HIV infekcijom i teškom imunodeficijencijom u trenutku uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije može se razviti upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene te uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve su se reakcije obično javljale unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci nakon uvođenja kombinirane antiretrovirusne terapije. Relevantni primjeri su retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizirane i/ili žarišne mikobakterijske infekcije i pneumonija čiji je uzročnik Pneumocystis jirovecii. Svaki upalni simptom potrebno je ocijeniti i po potrebi započeti liječenje. U uvjetima imunološke rekonstitucije prijavljeni su i autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa); međutim, prijavljeno vrijeme do pojave je različito, pa se ti događaji mogu javiti i mjesecima nakon uvođenja liječenja.

Pomoćne tvari

Juluca sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne smiju uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Juluca je namijenjena za primjenu kao cjelovit režim za liječenje HIV-1 infekcije i ne smije se primjenjivati s drugim antiretrovirusnim lijekovima za liječenje HIV infekcije. Stoga se ne navode informacije o interakcijama s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Juluca sadrži dolutegravir i rilpivirin, pa su sve interakcije utvrđene kod primjene tih djelatnih tvari relevantne i za lijek Juluca. Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Učinci drugih lijekova na farmakokinetiku dolutegravira i rilpivirina

Dolutegravir se uglavnom eliminira metabolizmom u kojem posreduje uridindifosfat glukuronoziltransferaza 1A1 (engl. uridine diphosphate glucuronosyl transferase, UGT1A1). Dolutegravir je i supstrat za UGT1A3, UGT1A9, citokrom P450 (CYP)3A4, P-glikoprotein (P-gp) i protein rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP); stoga lijekovi koji induciraju navedene enzime mogu smanjiti koncentracije dolutegravira u plazmi i tako oslabiti terapijski učinak dolutegravira (vidjeti Tablicu 1). Istodobna primjena dolutegravira/rilpivirina i drugih lijekova koji inhibiraju spomenute enzime može povećati koncentracije dolutegravira u plazmi (vidjeti Tablicu 1).

5

Određeni antacidi smanjuju apsorpciju dolutegravira (vidjeti Tablicu 1).

Rilpivirin se prvenstveno metabolizira posredstvom CYP3A. Lijekovi koji induciraju ili inhibiraju CYP3A mogu stoga utjecati na klirens rilpivirina (vidjeti dio 5.2). Istodobna primjena dolutegravira/rilpivirina s lijekovima koji induciraju CYP3A može smanjiti koncentracije rilpivirina u plazmi, što može smanjiti terapijski učinak dolutegravira/rilpivirina (vidjeti Tablicu 1). Istodobna primjena dolutegravira/rilpivirina s lijekovima koji inhibiraju CYP3A može povećati koncentracije rilpivirina u plazmi (vidjeti Tablicu 1). U bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije ili onih u završnom stadiju bubrežne bolesti kombinaciju dolutegravira/rilpivirina i snažnog inhibitora CYP3A treba primjenjivati samo ako korist nadmašuje rizik (vidjeti dio 4.2).

Istodobna primjena dolutegravira/rilpivirina s lijekovima koji povisuju želučanu pH vrijednost može smanjiti koncentracije rilpivirina u plazmi, što može smanjiti terapijski učinak dolutegravira/rilpivirina.

Učinak dolutegravira i rilpivirina na farmakokinetiku drugih lijekova

Na temelju in vivo i/ili in vitro podataka, ne očekuje se da će dolutegravir utjecati na farmakokinetiku lijekova koji su supstrati bilo kojeg od glavnih enzima ili prijenosnika, kao što su CYP3A4, CYP2C9 i P-gp (za više informacija vidjeti dio 5.2).

Dolutegravir je in vitro inhibirao bubrežni prijenosnik organskih kationa 2 (engl. organic cation transporter 2, OCT2) i prijenosnik za izlučivanje više lijekova i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion transporter 1, MATE1). In vivo je u bolesnika primijećeno smanjenje klirensa kreatinina (udio koji se izlučuje ovisi o prijenosnicima OCT2 i MATE-1) za 10 - 14%. In vivo dolutegravir može povećati plazmatske koncentracije lijekova čije izlučivanje ovisi o OCT2 i/ili MATE-1 (npr. fampridin [također poznat kao dalfampridin], metformin) (vidjeti Tablicu 1 te dijelove 4.3 i 4.4).

In vitro je dolutegravir inhibirao bubrežne prijenosnike za unos tvari te prijenosnike organskih aniona 1 i 3 (engl. organic anion transporters, OAT1 i OAT3). Budući da dolutegravir ne utječe

in vivo na farmakokinetiku tenofovira, supstrata za OAT prijenosnike, nije vjerojatna inhibicija OAT1 in vivo. Inhibicija OAT3 nije se ispitivala in vivo. Dolutegravir može povećati plazmatske koncentracije lijekova čije izlučivanje ovisi o OAT3.

Nije vjerojatno da će rilpivirin u dozi od 25 mg jedanput na dan imati klinički značajnog učinka na izloženost lijekovima koje metaboliziraju CYP enzimi.

Rilpivirin inhibira P-gp in vitro (IC50 iznosi 9,2 μM). U jednom kliničkom ispitivanju rilpivirin nije značajno utjecao na farmakokinetiku digoksina. Međutim, ne može se potpuno isključiti mogućnost da rilpivirin može povećati izloženost drugim lijekovima koje prenosi P-gp i koji su osjetljiviji na inhibiciju P-gp-a u crijevima, npr. dabigatraneteksilat.

Rilpivirin je inhibitor prijenosnika MATE-2K in vitro, uz IC50 od < 2,7 nM. Kliničke implikacije tog nalaza trenutno nisu poznate.

Tablica interakcija

Odabrane potvrđene i teorijske interakcije između dolutegravira, rilpivirina i istodobno primijenjenih lijekova navedene su u Tablici 1.

(povećanje je označeno kao „↑“, smanjenje kao „↓“, stanje bez promjene kao „↔“, površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme kao „AUC“, maksimalna zabilježena koncentracija kao „Cmax“, minimalna zabilježena koncentracija kao“Cmin”, a koncentracija na kraju intervala doziranja kao „Cτ“).

6

Tablica 1: Interakcije s drugim lijekovima

7

8

9

10

11

12

13

14

15

16

904036-7759065Antikoagulansi dabigatraneteksilat / dolutegravir dabigatraneteksilat / rilpivirin dolutegravir ↔ (Interakcija se nije ispitivala) rilpivirin ↔ Interakcija se nije ispitivala. dabigatraneteksilat ↑ Ne može se isključiti rizik od povećanja koncentracija dabigatrana u plazmi (inhibicija P-gp-a u crijevima). Kombinaciju dolutegravira/rilpivirina i dabigatraneteksilata treba primjenjivati uz oprez. Inhibitori HMG-CoA reduktaze atorvastatin / dolutegravir atorvastatin / rilpivirin1,2 dolutegravir ↔ (Interakcija se nije ispitivala) rilpivirin AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↓ 9% atorvastatin AUC ↔ Cmin ↓ 15% Cmax ↑ 35% Nije potrebno prilagođavati dozu. Inhibitori fosfodiesteraze tipa 5 (PDE-5) sildenafil / dolutegravir sildenafil / rilpivirin1,2 dolutegravir ↔ rilpivirin AUC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔ sildenafil AUC ↔ Cmin NP Cmax ↔ Nije potrebno prilagođavati dozu. vardenafil tadalafil / dolutegravir vardenafil tadalafil / rilpivirin dolutegravir ↔ (Interakcija se nije ispitivala) rilpivirin ↔ (Interakcija se nije ispitivala) Nije potrebno prilagođavati dozu. 1 Interakcija između dolutegravira i/ili rilpivirina i tih lijekova procjenjivala se u kliničkom ispitivanju. Sve druge prikazane interakcije između lijekova su predviđanja.

2 Ovo ispitivanje interakcija provedeno je uz dozu rilpivirina veću od preporučene, kako bi se ocijenio maksimalan učinak na istodobno primijenjeni lijek.

NP = nije primjenjivo

17

Lijekovi koji produljuju QT interval

Dostupne su ograničene informacije o mogućnosti farmakodinamičke interakcije između rilpivirina i lijekova koji produljuju QTc interval na EKG-u. U ispitivanju provedenom u zdravih ispitanika pokazalo se da doze rilpivirina veće od terapijskih (75 mg jedanput na dan i 300 mg jedanput na dan) produljuju QTc interval na EKG-u (vidjeti dio 5.1). Potreban je oprez kad se dolutegravir/rilpivirin primjenjuju istodobno s lijekovima za koje se zna da nose rizik od torsade de pointes.

Trudnoća

Primijećena je manja izloženost dolutegraviru i rilpivirinu tijekom trudnoće (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2). U ispitivanjima faze 3 manja je izloženost rilpivirinu, slična onoj opaženoj tijekom trudnoće, bila povezana s povećanim rizikom od virološkog neuspjeha. Primjena lijeka Juluca tijekom trudnoće se ne preporučuje.

Opsežni podaci u trudnica (više od 1000 ishoda izloženih trudnoća) ukazuju da djelatna tvar dolutegravir ne uzrokuje malformacije i da nema feto/neonatalni toksični učinak. Umjerena količina podataka o primjeni u trudnica (između 300 i 1000 ishoda trudnoća) ukazuje da djelatna tvar rilpivirin ne uzrokuje malformacije i da nema feto/neonatalni toksični učinak.

Podaci o primjeni te dvojne kombinacije u trudnoći ne postoje ili je njihova količina ograničena (manje od 300 ishoda izloženih trudnoća).

Sigurnost i djelotvornost dvojne terapije dolutegravirom + rilpivirinom nisu se ispitivale u trudnoći.

Dva velika ispitivanja u kojima su se pratili ishodi poroda (više od 14 000 ishoda trudnoća) provedena u Bocvani (ispitivanje Tsepamo) i Esvatiniju, kao i drugi izvori, ne ukazuju na povećan rizik od defekata neuralne cijevi nakon izlaganja dolutegraviru.

Incidencija defekata neuralne cijevi u općoj populaciji varira od 0,5 do 1 slučaja na 1000 živorođene djece (0,05 – 0,1 %).

Podaci iz ispitivanja Tsepamo pokazuju da nema značajne razlike u prevalenciji defekata neuralne cijevi (0,11%) između dojenčadi čije su majke u vrijeme začeća uzimale dolutegravir (više od

9400 izloženih trudnoća) i one čije su majke tijekom začeća uzimale antiretrovirusne režime koji nisu uključivali dolutegravir (0,11%) ili one čije majke nisu bile zaražene HIV-om (0,07%).

Podaci iz ispitivanja u Esvatiniju pokazuju istu prevalenciju defekata neuralne cijevi (0,08%) u dojenčadi čije su majke u vrijeme začeća uzimale dolutegravir (više od 4800 izloženih trudnoća) i dojenčadi čije majke nisu bile zaražene HIV-om (0,08%).

Analizirani podaci iz Registra trudnica liječenih antiretrovirusnim lijekovima o više od 1000 trudnoća u kojima se u prvom tromjesečju provodilo liječenje dolutegravirom te između 300 i 1000 trudnoća u kojima se u prvom tromjesečju provodilo liječenje rilpivirinom ne ukazuju na povećan rizik od značajnih urođenih mana uzrokovanih dolutegravirom ili rilpivirinom u odnosu na njihovu osnovnu stopu ili stopu u žena zaraženih HIV-om. Podaci iz tog registra o primjeni dolutegravira + rilpivirina u trudnica ne postoje ili je njihova količina ograničena (manje od 300 trudnoća izloženih u prvom tromjesečju).

U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti na životinjama nisu utvrđeni štetni učinci dolutegravira na razvoj, uključujući defekte neuralne cijevi. Ispitivanja rilpivirina na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

18

Dolutegravir prolazi kroz posteljicu u ljudi. U trudnica koje žive s HIV-om medijan koncentracije dolutegravira u pupčanoj vrpci fetusa bio je približno 1,3 puta veći od koncentracije u perifernoj plazmi majke.

Nema dovoljno podataka o učincima dolutegravira na novorođenčad.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se rilpivirin u majčino mlijeko. Dostupni toksikološki podaci prikupljeni u životinja pokazuju da se rilpivirin izlučuje u mlijeko. Dolutegravir se izlučuje u majčino mlijeko u malim količinama (utvrđen je medijan omjera koncentracije dolutegravira u majčinom mlijeku i majčinoj plazmi od 0,033). Nema dovoljno podataka o učincima dolutegravira na novorođenčad/dojenčad. Preporučuje se da žene koje žive s HIV-om ne doje svoju dojenčad kako bi se izbjegao prijenos HIV-a.

Plodnost

Nema podataka o učincima dolutegravira ili rilpivirina na plodnost muškaraca ili žena. Ispitivanja na životinjama nisu pokazala klinički značajne učinke na plodnost mužjaka ili ženki (vidjeti dio 5.3).

Juluca ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Bolesnike treba upozoriti da su tijekom liječenja sastavnicama lijeka Juluca prijavljeni umor, omaglica i somnolencija. Kada se razmatra bolesnikova sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima, treba imati na umu kliničko stanje bolesnika i profil nuspojava lijeka Juluca.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće prijavljene nuspojave lijeka Juluca (iz kliničkih ispitivanja, vidjeti dio 5.1) bile su proljev (2%) i glavobolja (2%).

Najteža nuspojava povezana s liječenjem dolutegravirom (prema objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja faze IIb i faze III), primijećena u samo jednog bolesnika, bila je reakcija preosjetljivosti koja je uključivala osip i teške učinke na jetru (vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Izvori informacija za bazu podataka o sigurnosti uključuju 2 identična, randomizirana, otvorena ispitivanja pod nazivom SWORD-1 i SWORD-2 (vidjeti dio 5.1), objedinjena ispitivanja pojedinačnih sastavnica ovog lijeka i razdoblje nakon stavljanja lijeka u promet.

Nuspojave prijavljene u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka u promet, čija se povezanost sa sastavnicama lijeka Juluca smatra barem mogućom, navedene su u Tablici 2 prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost je definirana kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i

< 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Tablica 2: Tablični popis nuspojava lijeka Juluca na temelju iskustva iz kliničkih ispitivanja lijeka Juluca i njegovih pojedinačnih sastavnica i razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet

19

20

904036-2608579Poremećaji kože i potkožnog tkiva često osip pruritus Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva manje često artralgija mialgija Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene često umor Pretrage često povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze (CPK), povećanje tjelesne težine * Učestalost je određena na temelju najveće učestalosti prema objedinjenim podacima iz ispitivanja SWORD ili ispitivanja pojedinačnih sastavnica ** Ova je nuspojava utvrđena tijekom praćenja primjene dolutegravira u kombinaciji s drugim antiretroviroticima nakon stavljanja u promet. Kategorija učestalosti „rijetko“ procijenjena je na temelju prijava nakon stavljanja lijeka u promet.

Opis odabranih nuspojava

Promjene u laboratorijskim nalazima biokemijskih parametara

Dolutegravir i rilpivirin povezuju se s povećanjima koncentracije kreatinina u serumu u prvom tjednu liječenja kada se primjenjuju istodobno s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Povećanja koncentracije kreatinina u serumu nastupila su unutar prva četiri tjedna liječenja dolutegravirom/rilpivirinom, nakon čega su vrijednosti bile stabilne do 148. tjedna. Nakon 148 tjedana liječenja primijećena je srednja vrijednost promjene od 9,86 mol/l (standardno odstupanje

10,4 mol/l) u odnosu na početnu vrijednost. Spomenute promjene povezane su s inhibicijom aktivnog prijenosa i ne smatraju se klinički značajnima jer ne odražavaju promjenu u brzini glomerularne filtracije.

Metabolički parametri

Tijekom antiretrovirusne terapije može doći do povećanja tjelesne težine te povišenja razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865241323726900988483746Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nakon akutnog predoziranja dolutegravirom ili rilpivirinom nisu primijećeni nikakvi specifični simptomi ni znakovi, osim onih navedenih među nuspojavama.

Daljnje zbrinjavanje mora biti sukladno kliničkoj indikaciji ili preporukama nacionalnog centra za trovanja, ako on postoji. Nema specifičnog liječenja za predoziranje dolutegravirom/rilpivirinom. Ako dođe do predoziranja, bolesnika treba liječiti suportivno te po potrebi uvesti odgovarajući nadzor, uključujući praćenje vitalnih znakova i EKG-a (QT intervala). Budući da se dolutegravir i rilpivirin u velikoj mjeri vežu za proteine u plazmi, nije vjerojatno da će se te djelatne tvari značajno ukloniti dijalizom.

21

Farmakoterapijska skupina: Antivirotici za sistemsku primjenu, antivirotici za liječenje HIV infekcije, kombinacije. ATK oznaka: J05AR21

Mehanizam djelovanja

Dolutegravir inhibira HIV integrazu vezanjem za aktivno mjesto integraze i blokiranjem koraka prijenosa lanca u sklopu integracije retrovirusne deoksiribonukleinske kiseline (DNA), koji je ključan za ciklus replikacije HIV-a.

Rilpivirin je diarilpirimidinski nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze (engl. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI) virusa HIV-1. Aktivnosti rilpivirina posredovana je nekompetitivnom inhibicijom reverzne transkriptaze (RT) virusa HIV-1. Rilpivirin ne inhibira ljudske stanične DNA polimeraze α, β i γ.

Farmakodinamički učinci

Antivirusna aktivnost u staničnoj kulturi

IC50 dolutegravira protiv različitih laboratorijskih sojeva u mononuklearnim stanicama periferne krvi iznosio je 0,5 nM, a na MT-4 stanicama kretao se u rasponu od 0,7 do 2 nM. Slične vrijednosti IC50 primijećene su i kod kliničkih izolata, bez većih razlika među podvrstama; na paleti od 24 izolata HIV-1 iz podtipova A, B, C, D, E, F i G te skupine O srednja vrijednost IC50 iznosila je 0,2 nM (raspon: 0,02 - 2,14). Srednja vrijednost IC50 za 3 izolata HIV-2 iznosila je 0,18 nM (raspon:

0,09 - 0,61).

Rilpivirin je pokazao aktivnost protiv laboratorijskih sojeva divljeg tipa HIV-1 u akutno zaraženoj T-staničnoj liniji, uz medijan vrijednosti IC50 za HIV-1/IIIB od 0,73 nM (0,27 ng/ml). Rilpivirin je pokazao ograničenu aktivnost in vitro protiv HIV-2, uz vrijednosti IC50 u rasponu od

2510 do 10 830 nM.

Rilpivirin je pokazao antivirusnu aktivnost i protiv široke palete primarnih izolata HIV-1 iz skupine M (podtipovi A, B, C, D, F, G, H), uz vrijednosti IC50 u rasponu od 0,07 do 1,01 nM, te primarnih izolata iz skupine O, uz vrijednosti EC50 u rasponu od 2,88 do 8,45 nM.

Utjecaj ljudskog seruma i proteina u serumu

U 100%-tnom ljudskom serumu srednja vrijednost promjene ekspresije proteina kod primjene dolutegravira iznosila je 75 puta, što je za posljedicu imalo vrijednost IC90 prilagođenu za proteine od 0,064 g/ml.

U prisutnosti 1 mg/ml alfa-1-kiselog glikoproteina, 45 mg/ml ljudskog serumskog albumina i

50% ljudskog seruma opaženo je smanjenje antivirusne aktivnosti rilpivirina, što pokazuju medijani stopa IC50 od 1,8, 39,2 odnosno 18,5.

Rezistencija

Rezistencija in vitro

Za ispitivanje razvoja rezistencije in vitro koristi se metoda serijske pasaže. Kod primjene dolutegravira su se pri korištenju laboratorijskog soja HIV-1 IIIB za vrijeme pasaže tijekom 112 dana odabrane mutacije pojavljivale polako, sa supstitucijama na položajima S153Y i F; te mutacije nisu izdvojene u bolesnika koji su primali dolutegravir u kliničkim ispitivanjima. Kada se koristio soj NL432, izdvojene su mutacije integraze E92Q (vrijednost promjene [engl. fold change, FC] 3) i G193E (FC 3). Te su mutacije izdvojene u bolesnika s već postojećom rezistencijom na raltegravir koji su zatim liječeni dolutegravirom (navodi se kao sekundarna mutacija za dolutegravir).

22

U daljnjim selekcijskim pokusima na kliničkim izolatima podtipa B, mutacija R263K primijećena je kod svih pet izolata (od 20. tjedna nadalje). U izolatima podtipa C (n=2) i A/G (n=2), supstitucija R263K na integrazi izdvojena je u jednom izolatu, a supstitucija G118R u dvama izolatima. U kliničkom programu ispitivanja faze III, mutacija R263K prijavljena je u dva bolesnika s podtipovima B i C koji su prethodno primali antiretrovirotike, ali ne i inhibitore integraze, no ona nije utjecala na osjetljivost na dolutegravir in vitro. Mutacija G118R smanjuje osjetljivost izolata s ciljanom mutagenezom (engl. site directed mutants) na dolutegravir (FC 10), ali nije pronađena u bolesnika koji su primali dolutegravir u programu ispitivanja faze III.

Kao pojedinačne mutacije, primarne mutacije za raltegravir/elvitegravir (Q148H/R/K, N155H, Y143R/H/C, E92Q i T66I) ne utječu na osjetljivost na dolutegravir in vitro. Kada se u pokusima na izolatima s ciljanom mutagenezom primarnim mutacijama (isključujući one na Q148) dodaju mutacije navedene kao sekundarne mutacije povezane s inhibitorima integraze (raltegravirom/elvitegravirom), osjetljivost na dolutegravir ostaje na istoj ili sličnoj razini kao osjetljivost virusa divljeg tipa. Kod virusa s mutacijom Q148 je s porastom broja sekundarnih mutacija primijećen i porast FC-a za dolutegravir. Učinak mutacija Q148 (H/R/K) bio je u skladu i s pokusima pasaže in vitro na izolatima s ciljanom mutagenezom. U serijskoj pasaži s izolatima na bazi soja NL432 s ciljanom mutagenezom na N155H ili E92Q, nije primijećena daljnja selekcija rezistencije (FC od približno 1 ostao je nepromijenjen). Nasuprot tome, ako je pasaža započela s mutantima koji su imali mutaciju Q148H (FC 1), akumulirao se niz različitih sekundarnih mutacija povezanih s primjenom raltegravira, što je za posljedicu imalo porast FC-a na vrijednosti > 10.

Klinički značajna fenotipska granična vrijednost (FC u odnosu na virus divljeg tipa) nije utvrđena; genotipska rezistencija bila je bolji pretkazatelj ishoda.

Sojevi rezistentni na rilpivirin izdvojeni su u staničnoj kulturi, počevši od virusa HIV-1 divljeg tipa različitog podrijetla i podtipova te virusa HIV-1 rezistentnog na NNRTI. Najčešće primijećene aminokiselinske supstitucije koje su se pojavile uključivale su: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C i M230I. Smatralo se da je rezistencija na rilpivirin prisutna kada je FC vrijednosti EC50 bio iznad biološke granične vrijednosti testa.

Rezistencija in vivo

Prema usporednim podacima do 48. tjedna iz objedinjenih ispitivanja SWORD-1 (201636) i SWORD-2 (201637), dva ispitanika koja su primala dolutegravir i rilpivirin te dva ispitanika koja su nastavila liječenje dotadašnjim antiretrovirusnim režimom doživjela su potvrđen virološki neuspjeh koji je doveo do povlačenja iz ispitivanja (engl. confirmed virologic withdrawal, CVW). Do

148. tjedna je ukupno 11 ispitanika koji su primali dolutegravir i rilpivirin ispunilo kriterije za CVW; vidjeti Tablicu 3. Supstitucije E138E/A i M230M/L povezane s rezistencijom na NNRTI utvrđene su u tri odnosno dva ispitanika u trenutku povlačenja iz ispitivanja.

Tablica 3: Sažetak podataka o rezistenciji prema skupini lijekova za ispitanike s potvrđenim virološkim neuspjehom koji je doveo do povlačenja iz ispitivanja (CVW) u ranoj i kasnoj fazi ispitivanja (engl. Early and Late Switch Phase) iz programa SWORD

23

U prethodno neliječenih bolesnika koji su u ispitivanjima faze IIb i faze III primali dolutegravir + 2 nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI) nije primijećen razvoj

rezistencije na skupinu inhibitora integraze ni na skupinu NRTI-ja (n=876, praćenje u trajanju od 48 – 96 tjedana).

U bolesnika koji su neuspješno odgovorili na prethodne terapije, ali nisu primali lijekove iz skupine inhibitora integraze (ispitivanje SAILING), supstitucije povezane s rezistencijom na inhibitore integraze primijećene su u 4/354 bolesnika (praćenje od 48 tjedana) liječenih dolutegravirom, koji se primjenjivao u kombinaciji s osnovnim režimom liječenja po izboru ispitivača. Od ta četiri ispitanika, dva su imala jedinstvenu supstituciju R263K na integrazi uz maksimalan FC od 1,93, jedan je ispitanik imao polimorfnu supstituciju V151V/I na integrazi uz maksimalan FC od 0,92, a jedan je ispitanik imao otprije postojeće mutacije integraze te se pretpostavlja da je prethodno primao inhibitore integraze ili da je prijenosom bio zaražen virusom rezistentnim na inhibitore integraze. Mutacija R263K također je bila izdvojena in vitro (vidjeti gore).

Prema analizi objedinjenih podataka o rezistenciji u 48. tjednu ispitivanja rilpivirina faze III provedenih u prethodno neliječenih bolesnika, za 62 (od ukupno 72) bolesnika s virološkim neuspjehom u skupini liječenoj rilpivirinom postojali su podaci o rezistenciji na početku ispitivanja i u trenutku neuspjeha. U toj su analizi utvrđene sljedeće mutacije povezane s rezistencijom na NNRTI-je koje su se razvile u najmanje 2 bolesnika liječena rilpivirinom koja su doživjela virološki neuspjeh: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y i F227C. U tim ispitivanjima prisutnost mutacija V90I i V189I na početku liječenja nije utjecala na odgovor. Tijekom liječenja rilpivirinom najčešće se javljala supstitucija E138K, često u kombinaciji sa supstitucijom M184I. U analizi

24

provedenoj u 48. tjednu, 31 od 62 bolesnika liječena rilpivirinom koja su doživjela virološki neuspjeh istodobno je imao mutacije povezane s rezistencijom na NNRTI-je i NRTI-je; od tog 31 bolesnika, njih 17 imalo je kombinaciju E138K i M184I. Najčešće mutacije bile su jednake u analizi provedenoj u 48. tjednu i onoj provedenoj u 96. tjednu. Između analize u 48. tjednu i one u 96. tjednu zabilježena su dodatna 24 (3,5%) slučaja virološkog neuspjeha u skupini liječenoj rilpivirinom i 14 (2,1%) u onoj liječenoj efavirenzom.

Križna rezistencija

Virusni izolat s ciljanom mutagenezom rezistentan na inhibitore integraze

Aktivnost dolutegravira određivala se protiv palete od 60 izolata HIV-1 s ciljanom mutagenezom rezistentnih na inhibitore integraze (28 izolata s jednom supstitucijom i 32 izolata s 2 ili više supstitucija). Pojedinačne supstitucije povezane s rezistencijom na inhibitore integraze T66K, I151L i S153Y smanjile su osjetljivost na dolutegravir više od 2 puta (raspon od 2,3 puta do 3,6 puta u odnosu na referentnu vrijednost). Kombinacije većeg broja supstitucija T66K/L74M, E92Q/N155H, G140C/Q148R, G140S/Q148H, R ili K, Q148R/N155H, T97A/G140S/Q148 te supstitucije na položajima E138/G140/Q148 smanjile su osjetljivost na dolutegravir više od 2 puta (raspon od

2,5 puta do 21 puta u odnosu na referentnu vrijednost).

Virusni izolat s ciljanom mutagenezom rezistentan na NNRTI

U paleti koja je uključivala 67 rekombinantnih laboratorijskih sojeva virusa HIV-1 s jednom aminokiselinskom supstitucijom na položajima u reverznoj transkriptazi povezanom s rezistencijom na NNRTI-je, uključujući najčešće supstitucije K103N i Y181C, rilpivirin je pokazao antivirusnu aktivnost (FC ≤ biološke granične vrijednosti) protiv 64 (96%) soja. Pojedinačne aminokiselinske supstitucije povezane s gubitkom osjetljivosti na rilpivirin bile su K101P, Y181I i Y181V. Supstitucija K103N nije sama po sebi smanjila osjetljivost na rilpivirin, ali je kombinacija supstitucija K103N i L100I smanjila osjetljivost na rilpivirin 7 puta.

Prema svim dostupnim podacima prikupljenima in vitro i in vivo, na aktivnost rilpivirina vjerojatno će utjecati sljedeće aminokiselinske supstitucije, ako su prisutne na početku liječenja: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I ili M230L.

Rekombinantni klinički izolati

Osjetljivost na dolutegravir analizirala se u 705 izolata rezistentnih na raltegravir prikupljenih u bolesnika koji su prethodno primali raltegravir. FC dolutegravira iznosio je < 10 u 94% od

705 kliničkih izolata.

Rilpivirin je zadržao aktivnost (FC ≤ biološke granične vrijednosti) protiv 62% od 4786 rekombinantnih kliničkih izolata HIV-1 rezistentnih na efavirenz i/ili nevirapin.

Prethodno neliječeni odrasli bolesnici s HIV-1 infekcijom

Prema analizama objedinjenih podataka o bolesnicima s virološkim neuspjehom koji su na početku ispitivanja imali virusno opterećenje ≤ 100 000 kopija/ml i rezistenciju na rilpivirin (n = 5), provedenima u 96. tjednu, ispitanici su imali križnu rezistenciju na efavirenz (n = 3), etravirin (n = 4) i nevirapin (n = 1).

Učinci na elektrokardiogram

Učinak rilpivirina u preporučenoj dozi od 25 mg jedanput na dan na QTcF interval ocjenjivao se u randomiziranom, placebom i aktivnim lijekom (moksifloksacin 400 mg jedanput na dan) kontroliranom ukriženom ispitivanju provedenom u 60 zdravih odraslih osoba, u kojem je provedeno 13 mjerenja tijekom razdoblja od 24 sata u stanju dinamičke ravnoteže. Rilpivirin primijenjen u preporučenoj dozi od 25 mg jedanput na dan nije povezan s klinički značajnim učinkom na

QTc interval.

Kada su se doze rilpivirina veće od terapijskih (75 mg jedanput na dan i 300 mg jedanput na dan) ispitivale u zdravih odraslih osoba, maksimalna srednja vrijednost razlika QTcF intervala u određenoj

25

vremenskoj točki (gornja granica intervala pouzdanosti od 95%) u odnosu na placebo nakon korekcije za početnu vrijednost iznosila je 10,7 (15,3) ms, odnosno 23,3 (28,4) ms. Primjena rilpivirina u dozi od 75 mg jedanput na dan i 300 mg jedanput na dan u stanju dinamičke ravnoteže dovela je do srednje vrijednosti Cmax koja je bila približno 2,6 puta odnosno 6,7 puta veća od srednje vrijednosti Cmax u stanju dinamičke ravnoteže opažene kod primjene preporučene doze rilpivirina od 25 mg jedanput na dan (vidjeti dio 4.4). 9726169896043

Nisu primijećeni značajni učinci dolutegravira na QTc interval pri primjeni doza približno trostruko većih od kliničke doze.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost i sigurnost prelaska s antiretrovirusnog režima (koji sadrži 2 NRTI-ja plus inhibitor integraze, NNRTI ili inhibitor proteaze) na dvojni režim koji uključuje dolutegravir u dozi od 50 mg i rilpivirin u dozi od 25 mg ocjenjivale su se u 2 identična 48-tjedna randomizirana, otvorena, multicentrična ispitivanja neinferiornosti s paralelnim skupinama – SWORD-1 (201636) i SWORD-2 (201637). Ispitanici su bili uključeni ako su primali svoj prvi ili drugi antiretrovirusni režim i ako prethodno nisu doživjeli virološki neuspjeh, nisu imali suspektnu ni poznatu rezistenciju ni na jedan antiretrovirotik te su imali stabilnu supresiju (HIV-1 RNA < 50 kopija/ml) tijekom najmanje 6 mjeseci prije probira. Ispitanici su bili randomizirani u omjeru 1:1 za nastavak liječenja dotadašnjim antiretrovirusnim režimom ili za prelazak na dvojni režim liječenja dolutegravirom plus rilpivirinom jedanput na dan. Primarna mjera ishoda za djelotvornost u ispitivanjima SWORD bio je udio ispitanika kojima je plazmatska koncentracija HIV-1 RNA u 48. tjednu iznosila < 50 kopija/ml (algoritam za globalnu snimku distribuiranog sustava [engl. snapshot algorithm] za populaciju prethodno izloženih bolesnika predviđenih za liječenje [engl. intent-to-treat exposed, ITT-E]).

Prema analizi objedinjenih podataka, početne značajke bile su slične u obje liječene skupine – medijan dobi ispitanika iznosio je 43 godine (28% bilo je u dobi od 50 ili više godina, a 3% u dobi od 65 ili više godina), 22% ispitanika bile su žene, 20% nisu bili bijelci, a 77% imalo je infekciju kategorije A prema CDC klasifikaciji. Medijan broja CD+ stanica iznosio je približno 600 stanica/mm3, a

11% ispitanika imalo je broj CD4+ stanica manji od 350 stanica/mm3. Prema analizi objedinjenih podataka, 54% ispitanika je prije randomizacije primalo NNRTI-je, 26% inhibitore proteaze, a 20% inhibitore integraze kao treći lijek u sklopu antiretrovirusnog režima s početka ispitivanja.

Primarna analiza objedinjenih podataka pokazala je da je kombinacija dolutegravir plus rilpivirin neinferiorna dotadašnjem kombiniranom antiretrovirusnom režimu, pa je 95% ispitanika u obje skupine postiglo primarnu mjeru ishoda – plazmatsku koncentraciju HIV-1 RNA < 50 kopija/ml u 48. tjednu prema algoritmu za globalnu snimku distribuiranog sustava (Tablica 4).

Objedinjeni podaci za primarnu mjeru ishoda i druge ishode (uključujući ishode prema ključnim kovarijatama s početka ispitivanja) iz ispitivanja SWORD-1 i SWORD-2 prikazani su u Tablici 4.

Tablica 4:

Virološki ishodi randomiziranog liječenja u 48. tjednu (algoritam za globalnu snimku distribuiranog sustava [engl. snapshot algoritam])

26

904036-7769225Vrijednost u promatranom razdoblju nije bila < 50 kopija/ml Prekid liječenja zbog izostanka djelotvornosti Prekid liječenja zbog drugih razloga dok vrijednost nije bila < 50 kopija/ml Promjena antiretrovirusne terapije 0 2 (< 1%) 1 (< 1%) 0 2 (< 1%) 2 (< 1%) 1 (< 1%) 1 (< 1%) Nema viroloških podataka unutar 48. tjedna Razlozi Prekid sudjelovanja u ispitivanju/primjene ispitivanog lijeka zbog nuspojave ili smrti Prekid sudjelovanja u ispitivanju/primjene ispitivanog lijeka zbog drugih razloga Nema podataka za promatrano razdoblje, ali bolesnik sudjeluje u ispitivanju 24 (5%) 17 (3%) 7 (1%) 0 20 (4%) 3 (< 1%) 16 (3%) 1 (< 1%) HIV-1 RNA < 50 kopija/ml prema početnim kovarijatama n/N (%) n/N (%) CD4+ na početku liječenja (stanice/mm3) < 350 ≥ 350 51 / 58 (88%) 435 / 455 (96%) 46 / 52 (88%) 439 / 459 (96%) Skupina kojoj pripada treći lijek koji se primjenjivao u sklopu antiretrovirusnog režima s početka ispitivanja Inhibitori integraze NNRTI Inhibitori proteaze 99 / 105 (94%) 263 / 275 (96%) 124 / 133 (93%) 92 / 97 (95%) 265 / 278 (95%) 128 / 136 (94%) Spol muškarci žene 375 / 393 (95%) 111 / 120 (93%) 387 / 403 (96%) 98 / 108 (91%) Rasa bijelci Afroamerikanci/afričko podrijetlo/ostalo 395 / 421 (94%) 91 / 92 (99%) 380 / 400 (95%) 105 / 111 (95%) Dob (godine) < 50 ≥ 50 350 / 366 (96%) 136 / 147 (93%) 348 / 369 (94%) 137 / 142 (96%) * Prilagođeno za početne faktore stratifikacije i ocijenjeno koristeći graničnu vrijednost neinferiornosti od -8%. ** Neinferiornost dolutegravira plus rilpivirina u odnosu na dotadašnji kombinirani antiretrovirusni režim među ispitanicima koje se smatralo bolesnicima bez virološkog odgovora dokazana je koristeći graničnu vrijednost neinferiornosti od 4%. Prilagođena razlika (95% CI) od -0,6 (-1,7; 0,6). *** Rezultati analize objedinjenih podataka u skladu su s onima iz pojedinačnih ispitivanja, u kojima je razlika u udjelu ispitanika koji su postigli primarnu mjeru ishoda – plazmatsku koncentraciju HIV-1 RNA < 50 kopija/ml u 48. tjednu (prema snapshot algoritmu) – uz DTG + RPV u odnosu na dotadašnji kombinirani antiretrovirusni režim iznosila -0,6 (95% CI: -4,3; 3,0) u ispitivanju SWORD-1 odnosno 0,2 (95% CI: -3,9; 4,2) u ispitivanju SWORD-2, uz unaprijed određenu graničnu vrijednost neinferiornosti od -10%. N = broj ispitanika u svakoj liječenoj skupini DTG+RPV = dolutegravir plus rilpivirin; NNRTI = nenukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze

Prema objedinjenim podacima iz ispitivanja SWORD-1 i SWORD-2, u 148. tjednu je 84% ispitanika koji su primali dolutegravir i rilpivirin od početka ispitivanja imalo plazmatsku koncentraciju

HIV-1 RNA < 50 kopija/ml prema snapshot algoritmu. Među ispitanicima koji su na početku nastavili liječenje dotadašnjim kombiniranim antiretrovirusnim režimom te prešli na dolutegravir i rilpivirin u 52. tjednu, njih 90% imalo je plazmatsku koncentraciju HIV-1 RNA < 50 kopija/ml u 148. tjednu prema snapshot algoritmu, što je usporedivo sa stopom odgovora (89%) opaženom u 100. tjednu (slično trajanje izloženosti) u ispitanika koji su primali dolutegravir i rilpivirin od početka ispitivanja.

27

Učinci na kosti

U podispitivanju u kojem se provodila apsorpciometrija s pomoću rendgenskih zraka dviju različitih energija (engl. dual-energy X-ray absorptiometry, DEXA), srednja vrijednost mineralne gustoće kostiju (engl. bone mineral density, BMD) povećala se od početka ispitivanja do 48. tjedna u ispitanika koji su prešli na dolutegravir plus rilpivirin (1,34% za cijeli kuk te 1,46% za lumbalnu kralježnicu) u odnosu na ispitanike koji su nastavili liječenje antiretrovirusnim režimom koji je uključivao tenofovirdizoproksilfumarat (0,05% za cijeli kuk te 0,15% za lumbalnu kralježnicu). Potencijalni korisni učinci na stopu prijeloma nisu se ispitivali.

Trudnoća

Nema dostupnih podataka o djelotvornosti i sigurnosti primjene kombinacije dolutegravira i rilpivirina u trudnoći. Rilpivirin se u kombinaciji s osnovnim režimom ocjenjivao u kliničkom ispitivanju provedenom u 19 trudnica, i to tijekom drugog i trećeg tromjesečja i nakon poroda. Farmakokinetički podaci pokazuju da je ukupna izloženost (AUC) rilpivirinu kao dijelu antiretrovirusnog režima bila približno 30% manja tijekom trudnoće nego nakon poroda (6 - 12 tjedana). Od 12 ispitanica koje su završile ispitivanje, njih 10 imalo je virološku supresiju na kraju ispitivanja; u ostale 2 ispitanice povećanje virusnog opterećenja primijećeno je nakon poroda, a sumnja se da je kod jedne od njih bilo uzrokovano suboptimalnim pridržavanjem liječenja. Prijenos infekcije s majke na dijete nije zabilježen ni u jednoga od 10 novorođenčadi majki koje su završile sudjelovanje u ispitivanju i za koje je bio dostupan HIV status. Nije bilo novih nalaza povezanih sa sigurnošću koji bi odstupali od poznatog profila sigurnosti rilpivirina u odraslih bolesnika s HIV-1 infekcijom.

Prema ograničenim podacima prikupljenima u malog broja žena koje su primale dolutegravir u dozi od 50 mg jedanput na dan u kombinaciji s osnovnim režimom, ukupna izloženost (AUC) dolutegraviru bila je 37% manja tijekom drugog tromjesečja trudnoće i 29% manja tijekom trećeg tromjesečja trudnoće nego nakon poroda (6 - 12 tjedana). Od 29 ispitanica koje su završile ispitivanje, njih

27 imalo je virološku supresiju na kraju ispitivanja. Nije utvrđen nijedan slučaj prijenosa infekcije s majke na dijete. Dok je u 24 novorođenčadi potvrđen izostanak infekcije, kod njih 5 se to nije moglo sa sigurnošću utvrditi zbog nepotpunog testiranja (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Juluca u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije za liječenje HIV infekcije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Juluca je bioekvivalentna tableti dolutegravira od 50 mg i tableti rilpivirina od 25 mg primijenjenima zajedno uz obrok.

Farmakokinetika dolutegravira slična je u zdravih ispitanika i u onih s HIV infekcijom. Farmakokinetička varijabilnost dolutegravira je niska do umjerena. U ispitivanjima faze I u zdravih ispitanika, interindividualna vrijednost CVb% za AUC i Cmax kretala se u rasponu od ~20 do 40%, a za C od 30 do 65% u svim ispitivanjima. Interindividualna farmakokinetička varijabilnost dolutegravira bila je veća u ispitanika s HIV infekcijom nego u zdravih ispitanika. Intraindividualna varijabilnost (CVw%) je niža od interindividualne varijabilnosti.

Farmakokinetička svojstva rilpivirina ocjenjivala su se u zdravih odraslih ispitanika i u odraslih bolesnika s HIV-1 infekcijom koji se prethodno nisu liječili antiretroviroticima. Sistemska izloženost rilpivirinu u načelu je bila manja u bolesnika s HIV-1 infekcijom nego u zdravih ispitanika.

28

Apsorpcija

Dolutegravir se nakon peroralne primjene brzo apsorbira, pri čemu je medijan Tmax 2 do 3 sata nakon primjene doze u obliku tablete. Maksimalna koncentracija rilpivirina u plazmi nakon peroralne primjene obično se postiže unutar 4 - 5 sati.

Juluca se mora uzeti uz obrok kako bi se omogućila optimalna apsorpcija rilpivirina (vidjeti dio 4.2). Kada se Juluca uzela uz obrok, povećala se i apsorpcija dolutegravira i apsorpcija rilpivirina. Obroci s umjerenim i visokim udjelom masnoća povećali su AUC(0-) dolutegravira za približno 87%, a Cmax za približno 75%. Kod primjene uz obrok s umjerenim i visokim udjelom masnoća AUC(0-) rilpivirina povećao se za 57%, odnosno 72%, a Cmax za 89%, odnosno 117% u odnosu na primjenu natašte. Uzimanje lijeka Juluca natašte ili samo s napitkom bogatim proteinima može smanjiti koncentracije rilpivirina u plazmi, što bi moglo smanjiti terapijski učinak lijeka Juluca.

Apsolutna bioraspoloživost dolutegravira ili rilpivirina nije ustanovljena.

Distribucija

Na temelju podataka in vitro, dolutegravir se u visokom stupnju (> 99%) veže za proteine u plazmi ljudi. Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, prividni volumen distribucije u bolesnika s HIV infekcijom kreće se u rasponu od 17 l do 20 l. Vezanje dolutegravira za proteine u plazmi neovisno je o koncentraciji dolutegravira. Ukupni omjeri koncentracije radioaktivnosti povezane s lijekom u krvi i plazmi u prosjeku su se kretali između 0,441 i 0,535, što ukazuje na minimalnu povezanost radioaktivnosti s krvnim stanicama. Udio nevezanog dolutegravira u plazmi povećava se pri niskim razinama albumina u serumu (< 35 g/l), što je primijećeno u ispitanika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije.

Dolutegravir je pronađen u cerebrospinalnoj tekućini. U 13 prethodno neliječenih ispitanika koji su liječeni stabilnim režimom koji je uključivao dolutegravir u kombinaciji s abakavirom/lamivudinom, koncentracije dolutegravira u cerebrospinalnoj tekućini prosječno su iznosile 18 ng/ml (usporedivo s koncentracijama nevezanog lijeka u plazmi te iznad vrijednosti IC50).

Dolutegravir je pronađen u genitalijama žena i muškaraca. AUC u cervikovaginalnoj tekućini, cervikalnom tkivu i vaginalnom tkivu iznosio je 6 - 10% odgovarajuće vrijednosti u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže. AUC je u sjemenu iznosio 7%, a u rektalnom tkivu 17% odgovarajuće vrijednosti u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže.

Približno 99,7% rilpivirina veže se za proteine u plazmi in vitro, prvenstveno za albumin. Distribucija rilpivirina u druge odjeljke osim plazme (npr. cerebrospinalnu tekućinu, genitalne izlučevine) nije se ocjenjivala u ljudi.

Biotransformacija

Dolutegravir se prvenstveno metabolizira glukuronidacijom putem UGT1A1, a manjim dijelom posredstvom CYP3A. Dolutegravir je glavni cirkulirajući spoj u plazmi; eliminacija djelatne tvari u nepromijenjenu obliku kroz bubrege je niska (< 1% doze). Pedeset i tri posto ukupne peroralne doze izlučuje se u nepromijenjenu obliku kroz feces. Nije poznato je li sve ili samo dio toga posljedica neapsorpcije djelatne tvari ili izlučivanja glukuronidacijskog konjugata u žuč, koji se u lumenu crijeva može dalje razgraditi i činiti ishodišni spoj. Trideset i dva posto ukupne peroralne doze izlučuje se kroz mokraću, uglavnom u obliku eter glukuronida dolutegravira (18,9% ukupne doze), metabolita dobivenog N-dealkilacijom (3,6% ukupne doze) ili metabolita koji nastaje oksidacijom na benzilnom atomu ugljika (3,0% ukupne doze).

Eksperimenti in vitro ukazuju na to da rilpivirin prvenstveno podliježe oksidacijskom metabolizmu posredovanom enzimima sustava CYP3A.

29

Interakcije s drugim lijekovima

In vitro dolutegravir nije pokazao ni izravnu ni slabu inhibiciju (IC50 > 50 μM) enzima citokroma P450 (CYP)1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A, uridindifosfat glukuronoziltransferaze (UGT)1A1 ili UGT2B7 ni prijenosnika P-gp, BCRP, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE2-K, MRP2 ili MRP4. In vitro dolutegravir nije inducirao CYP1A2, CYP2B6 ni CYP3A4. Na temelju tih podataka, ne očekuje se da će dolutegravir utjecati na farmakokinetiku lijekova koji su supstrati za glavne enzime ili prijenosnike (vidjeti dio 4.5).

In vitro, dolutegravir nije bio supstrat ljudskih prijenosnika OATP1B1, OATP1B3 ni OCT1.

Eliminacija

Dolutegravir ima terminalni poluvijek od ~ 14 sati. Na temelju populacijske farmakokinetičke analize, prividni klirens nakon peroralne primjene (CL/F) u bolesnika s HIV infekcijom iznosi približno 1 l/h.

Terminalno poluvrijeme eliminacije rilpivirina iznosi približno 45 sati. Nakon peroralne primjene jedne doze 14C-rilpivirina u prosjeku je 85% doze pronađeno u fecesu, a 6,1% u mokraći. U fecesu je rilpivirin u nepromijenjenu obliku u prosjeku činio 25% primijenjene doze. U mokraći je rilpivirin u nepromijenjenu obliku pronađen samo u tragovima (< 1% doze).

Posebne populacije bolesnika

Pedijatrijska populacija

Ni Juluca ni kombinacija dolutegravira i rilpivirina kao zasebnih lijekova nisu se ispitivali u djece. Ne mogu se dati preporuke za doziranje u pedijatrijskih bolesnika jer nema dovoljno podataka (vidjeti dio 4.2).

Farmakokinetika dolutegravira u 10 adolescenata (u dobi od 12 do < 18 godina i tjelesne težine

≥ 40 kg) s HIV-1 infekcijom koji su prethodno bili liječeni antiretroviroticima pokazala je da peroralna primjena dolutegravira u dozi od 50 mg jedanput na dan dovodi do izloženosti dolutegraviru usporedive s onom primijećenom u odraslih bolesnika koji su primali dolutegravir u peroralnoj dozi od 50 mg jedanput na dan. Ocijenjena je farmakokinetika u 11 djece u dobi od 6 do 12 godina i pokazalo se da doza od 25 mg jedanput na dan u bolesnika tjelesne težine od najmanje 20 kg te doza od 35 mg jedanput na dan u bolesnika tjelesne težine od najmanje 30 kg dovode do izloženosti dolutegraviru usporedive s onom u odraslih.

Farmakokinetika rilpivirina u 36 adolescentnih ispitanika (od 12 do < 18 godina) s HIV-1 infekcijom prethodno neliječenih antiretroviroticima koji su primali 25 mg rilpivirina jedanput na dan bila je usporediva s onom u prethodno neliječenih odraslih ispitanika s HIV-1 infekcijom koji su primali rilpivirin u dozi od 25 mg jedanput na dan. U ispitivanja C213 tjelesna težina nije utjecala na farmakokinetiku rilpivirina u pedijatrijskih ispitanika (33 - 93 kg), što je slično onome opaženome u odraslih.

Starije osobe

Populacijska farmakokinetička analiza na temelju podataka prikupljenih u odraslih osoba s HIV-1 infekcijom pokazala je da dob nije imala klinički značajnog utjecaja na izloženost

dolutegraviru ili rilpivirinu. Farmakokinetički podaci o primjeni u ispitanika starijih od 65 godina vrlo su ograničeni.

Oštećenje bubrežne funkcije

Bubrežni klirens djelatne tvari u nepromijenjenu obliku je sporedan put eliminacije dolutegravira. Ispitivanje farmakokinetike dolutegravira provedeno je u ispitanika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (CLcr < 30 ml/min) i farmakokinetika je odgovarala onoj u zdravih kontrolnih ispitanika. Izloženost dolutegraviru smanjila se za približno 40% u ispitanika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Mehanizam koji uzrokuje smanjenje izloženosti je nepoznat. Farmakokinetika rilpivirina nije se ispitivala u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom.

30

Eliminacija rilpivirina kroz bubrege je zanemariva. Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije. Dolutegravir/rilpivirin treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije ili onih u završnom stadiju bubrežne bolesti jer se koncentracije rilpivirina u plazmi mogu povećati zbog promjena u apsorpciji, distribuciji i/ili metabolizmu lijeka uzrokovanih bubrežnom disfunkcijom. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije ili onih u završnom stadiju bubrežne bolesti kombinaciju dolutegravira/rilpivirina i snažnog inhibitora CYP3A treba primjenjivati samo ako korist nadmašuje rizik. Dolutegravir/rilpivirin nisu se ispitivali u bolesnika na dijalizi. Budući da se dolutegravir i rilpivirin u velikoj mjeri vežu za proteine u plazmi, nije vjerojatno da će se značajno ukloniti hemodijalizom ili peritonejskom dijalizom (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje jetrene funkcije

Dolutegravir i rilpivirin se oboje prvenstveno metaboliziraju i izlučuju kroz jetru. Jedna doza dolutegravira od 50 mg primijenjena je u 8 ispitanika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij B) te u 8 kontrolnih zdravih odraslih ispitanika. Iako je ukupna koncentracija dolutegravira u plazmi bila podjednaka, u ispitanika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije izloženost nevezanom dolutegraviru bila je 1,5 do 2 puta veća nego u zdravih ispitanika.

U ispitivanju rilpivirina u kojem se 8 bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A) uspoređivalo s 8 kontrolnih ispitanika te 8 ispitanika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij B) s 8 kontrolnih ispitanika, izloženost rilpivirinu nakon primjene višestrukih doza bila je 47% veća u bolesnika s blagim oštećenjem jetrene funkcije te 5% veća u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Međutim, ne može se isključiti mogućnost da je kod umjerenog oštećenja jetrene funkcije značajno povećana izloženost farmakološki aktivnom, nevezanom rilpivirinu.

Ne smatra se potrebnim prilagođavati dozu u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child-Pugh stadij A ili B). Dolutegravir/rilpivirin treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije. Učinak teškog oštećenja jetrene funkcije (Child-Pugh stadij C) na farmakokinetiku dolutegravira ili rilpivirina nije se ispitivao, pa se primjena dolutegravira/rilpivirina ne preporučuje u tih bolesnika.

Spol

Populacijske farmakokinetičke analize podataka iz ispitivanja pojedinačnih sastavnica pokazale su da spol nije imao klinički značajnog učinka na farmakokinetiku dolutegravira ni rilpivirina.

Rasa

Nisu utvrđene klinički važne razlike u farmakokinetici dolutegravira ili rilpivirina povezane s rasom.

Istodobna infekcija virusom hepatitisa B ili C

Populacijska farmakokinetička analiza pokazala je da istodobna infekcija virusom hepatitisa C nije imala klinički značajnog utjecaja na izloženost dolutegraviru ili rilpivirinu. Ispitanici s istodobnom infekcijom virusom hepatitisa B ili ispitanici s infekcijom virusom hepatitisa C kojima je bila potrebna terapija za liječenje HCV infekcije nisu bili uključeni u ispitivanja dvojne kombinacije dolutegravira i rilpivirina.

Trudnoća i razdoblje nakon poroda

Nema dostupnih podataka o farmakokinetici kombinacije dolutegravira i rilpivirina u trudnoći. Prema ograničenim podacima prikupljenima u malog broja žena iz ispitivanja IMPAACT P1026 koje su primale dolutegravir u dozi od 50 mg jedanput na dan tijekom drugog tromjesečja trudnoće, srednja intraindividualna vrijednost Cmax, AUC24h i C24h ukupnog dolutegravira bila je 26%, 37% odnosno 51% niža nego nakon poroda; tijekom trećeg tromjesečja trudnoće, vrijednost Cmax, AUC24h i Cmin bila je 25%, 29% odnosno 34% niža nego nakon poroda (vidjeti dio 4.6).

U žena koje su primale rilpivirin u dozi od 25 mg jedanput na dan tijekom drugog tromjesečja trudnoće, srednja intraindividualna vrijednost Cmax, AUC24h i Cmin ukupnog rilpivirina bila je 21%,

31

29% odnosno 35% manja nego u razdoblju nakon poroda, dok je u trećem tromjesečju vrijednost Cmax, AUC24h i Cmin bila 20%, 31% odnosno 42% manja nego u razdoblju nakon poroda (vidjeti dio 4.6).

Neklinički podaci o dolutegraviru i rilpivirinu ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti. Dolutegravir nije bio kancerogen u dugotrajnim ispitivanjima na životinjama, no rilpivirin je povećao broj hepatocelularnih novotvorina u miševa, što bi moglo biti specifično za vrstu.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti na životinjama pokazala su da dolutegravir prolazi kroz posteljicu.

Dolutegravir nije utjecao na plodnost mužjaka ni ženki štakora pri izloženosti 33 puta većoj od kliničke izloženosti (AUC) pri primjeni doze od 50 mg u ljudi.

Peroralna primjena dolutegravira u skotnih ženki štakora nije uzrokovala toksičnost za majku, razvojnu toksičnost ni teratogenost (izloženost 38 puta veća od kliničke izloženosti pri primjeni doze od 50 mg u ljudi, što je utvrđeno na temelju AUC-a).

Peroralna primjena dolutegravira u skotnih ženki kunića nije uzrokovala razvojnu toksičnost ni teratogenost (izloženost 0,56 puta veća od kliničke izloženosti pri primjeni doze od 50 mg u ljudi, što je utvrđeno na temelju AUC-a).

Ispitivanja rilpivirina na štakorima i kunićima nisu pokazala teratogenost ni dokaze relevantne toksičnosti za zametak ili plod, kao ni učinak na reproduktivnu funkciju pri izloženosti 15 odnosno 70 puta većoj od izloženosti u ljudi pri primjeni preporučene doze od 25 mg jedanput na dan.

Jezgra tablete

manitol (E421) magnezijev stearat celuloza, mikrokristalična povidon (K29/32) natrijev škroboglikolat natrijev stearilfumarat laktoza hidrat

karmelozanatrij, umrežena povidon (K30)

polisorbat 20

silicificirana mikrokristalična celuloza

Ovojnica tablete

poli(vinilni alkohol) – djelomično hidroliziran titanijev dioksid (E171)

makrogol talk

željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172)

32

Nije primjenjivo.

3 godine.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage. Bocu čuvati čvrsto zatvorenu. Ne uklanjati sredstvo za sušenje.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi.

Bijele boce od polietilena visoke gustoće (HDPE) zatvorene polipropilenskim zatvaračima sigurnima za djecu i polietilenskom toplinski zavarenom zaštitnom folijom. Jedno pakiranje sadrži jednu bocu s 30 filmom obloženih tableta i sredstvom za sušenje.

Višestruko pakiranje s 90 (3 pakiranja s 30) filmom obloženih tableta. Svako pakiranje s 30 filmom obloženih tableta sadrži sredstvo za sušenje.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.