Jakavi*

Bolest presatka protiv primatelja (engl. graft versus host disease, GvHD)

Akutni GvHD

Jakavi je indiciran za liječenje odraslih i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 28 dana i starijih s akutnom bolešću presatka protiv primatelja koji imaju neadekvatan odgovor na kortikosteroide ili druge sistemske terapije (vidjeti dio 5.1).

Kronični GvHD

Jakavi je indiciran za liječenje odraslih i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 6 mjeseci i starijih s kroničnom bolešću presatka protiv primatelja koji imaju neadekvatan odgovor na kortikosteroide ili druge sistemske terapije (vidjeti dio 5.1).

Liječenje lijekom Jakavi smije započeti samo liječnik koji ima iskustva u primjeni antitumorskih lijekova.

Prije početka liječenja lijekom Jakavi mora se napraviti kompletna krvna slika, uključujući diferencijalnu krvnu sliku leukocita.

Kompletnu krvnu sliku, uključujući i diferencijalnu krvnu sliku leukocita, treba pratiti svaka 2 do 4 tjedna dok se doze lijeka Jakavi ne stabiliziraju, a nakon toga kako je klinički indicirano (vidjeti dio 4.4).

38

Doziranje

Početna doza

Preporučena početna doza lijeka Jakavi za akutnu i kroničnu bolest presatka protiv primatelja (GvHD) temelji se na dobi (vidjeti Tablice 1 i 2):

Tablica 1 Početne doze kod akutne bolesti presatka protiv primatelja

891844-659991Dobna skupina Početna doza 12 godina i stariji 6 godina do ispod 12 godina 28 dana do ispod 6 godina 10 mg / 2 ml dvaput na dan 5 mg / 1 ml dvaput na dan 8 mg/m2 dvaput na dan (vidjeti Tablicu 3)

Tablica 2 Početne doze kod kronične bolesti presatka protiv primatelja

891844-659964Dobna skupina Početna doza 12 godina i stariji 6 godina do ispod 12 godina 6 mjeseci do ispod 6 godina 10 mg / 2 ml dvaput na dan 5 mg / 1 ml dvaput na dan 8 mg/m2 dvaput na dan (vidjeti Tablicu 3)

Ove se početne doze za GvHD mogu primjenjivati koristeći ili tablete za bolesnike koji mogu gutati cijele tablete ili oralnu otopinu.

Volumen lijeka Jakavi koji se primjenjuje dvaput na dan kada se koristi početna doza od 8 mg/m2 u bolesnika mlađih od 6 godina prikazan je u Tablici 3.

Tablica 3

Volumen Jakavi oralne otopine (5 mg/ml) koji se primjenjuje dvaput na dan kada se koristi početna doza od 8 mg/m2 u bolesnika mlađih od 6 godina

907084-3018454Površina tijela (BSA) (m2) Volumen (ml) Najmanje Najviše 0,16 0,21 0,3 0,22 0,28 0,4 0,29 0,34 0,5 0,35 0,40 0,6 0,41 0,46 0,7 0,47 0,53 0,8 0,54 0,59 0,9 0,60 0,65 1,0 0,66 0,71 1,1 0,72 0,78 1,2 0,79 0,84 1,3 0,85 0,90 1,4 0,91 0,96 1,5 0,97 1,03 1,6 1,04 1,09 1,7 1,10 1,15 1,8

Jakavi se može uvesti kao dodatna terapija uz kortikosteroide i/ili inhibitore kalcineurina (CNI).

Prilagodbe doze

Doze se mogu titrirati na temelju djelotvornosti i sigurnosti primjene.

Smanjenja doze i privremeni prekidi liječenja mogli bi biti potrebni u bolesnika s GvHD-om koji imaju trombocitopeniju, neutropeniju ili povećani ukupni bilirubin nakon standardne suportivne terapije uključujući čimbenike rasta, antiinfektivne terapije i transfuzije. Preporučenu početnu dozu za

39

bolesnike s GvHD-om potrebno je smanjiti za otprilike 50 % i primjenjivati dvaput na dan. U bolesnika koji ne podnose Jakavi u sniženoj dozi, liječenje treba prekinuti. Detaljne preporuke za doziranje navedene su u Tablici 4.

Tablica 4

Preporuke za doziranje tijekom terapije ruksolitinibom u bolesnika s GvHD-om koji imaju trombocitopeniju, neutropeniju ili povećani ukupni bilirubin

904036-4560923Laboratorijski parametar Preporuka za doziranje Broj trombocita < 20 000/mm3 Smanjiti dozu lijeka Jakavi za jednu razinu. Ako je broj trombocita ≥ 20 000/mm3 unutar sedam dana, doza se može povećati na početnu razinu doze, u suprotnom održavati smanjenu dozu. Broj trombocita < 15 000/mm3 Prekinuti primjenu lijeka Jakavi dok broj trombocita ne bude ≥ 20 000/mm3, zatim nastaviti s dozom nižom za jednu razinu. Apsolutni broj neutrofila (ABN) ≥ 500/mm3 do < 750/mm3 Smanjiti dozu lijeka Jakavi za jednu razinu. Nastaviti s početnom razinom doze ako je ABN > 1000/mm3. Apsolutni broj neutrofila < 500/mm3 Prekinuti primjenu lijeka Jakavi dok ABN ne bude > 500/mm3, zatim nastaviti s dozom nižom za jednu razinu. Ako je ABN > 1000/mm3, doziranje se može nastaviti s početnom razinom doze. Povećanje ukupnog bilirubina koje nije uzrokovano GvHD-om (bez zahvaćenosti jetre GvHD-om) > 3,0 do 5,0 x gornje granice normale (GGN): nastaviti primjenu lijeka Jakavi u dozi nižoj za jednu razinu do ≤ 3,0 x GGN. > 5,0 do 10,0 x GGN: prekinuti primjenu lijeka Jakavi do 14 dana dok ukupni bilirubin ne bude ≤ 3,0 x GGN. Ako je ukupni bilirubin ≤ 3,0 x GGN, doziranje se može nastaviti trenutnom dozom. Ako nije ≤ 3,0 x GGN nakon 14 dana, nastaviti u dozi nižoj za jednu razinu. > 10,0 x GGN: prekinuti primjenu lijeka Jakavi dok ukupni bilirubin ne bude ≤ 3,0 x GGN, zatim nastaviti u dozi nižoj za jednu razinu. Povećanje ukupnog bilirubina uzrokovano GvHD-om (jetra zahvaćena GvHD-om) > 3,0 x GGN: nastaviti primjenu lijeka Jakavi u dozi nižoj za jednu razinu dok ukupni bilirubin ne bude ≤ 3,0 x GGN.

Prilagodba doze kod istodobne primjene snažnih inhibitora CYP3A4 ili dvostrukih inhibitora CYP2C9 i CYP3A4

Kada se ruksolitinib primjenjuje sa snažnim inhibitorima CYP3A4 ili dvostrukim inhibitorima enzima CYP2C9 i CYP3A4 (npr. flukonazolom), jediničnu dozu ruksolitiniba treba smanjiti za otprilike 50 % te je primjenjivati dvaput na dan (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Treba izbjegavati istodobnu primjenu ruksolitiniba s dozama flukonazola većim od 200 mg dnevno.

Posebne populacije Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega.

Preporučenu početnu dozu za bolesnike s GvHD-om s teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina manji od 30 ml/min) treba smanjiti za otprilike 50 % te je primjenjivati dvaput na dan. U bolesnika tijekom liječenja ruksolitinibom treba pažljivo motriti sigurnost i djelotvornost (vidjeti dio 4.4).

Nema podataka za bolesnike s GvHD-om koji imaju završni stadij bolesti bubrega (engl. end-stage renal disease, ESRD).

Oštećenje funkcije jetre

Doza ruksolitiniba može se titrirati da bi se smanjio rizik od citopenije.

40

U bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre koje nije povezano s GvHD-om, početnu dozu ruksolitiniba potrebno je smanjiti za 50 % (vidjeti dio 5.2).

U bolesnika kojima je jetra zahvaćena GvHD-om te imaju povećanje ukupnog bilirubina na

> 3 x GGN, potrebno je učestalije pratiti krvnu sliku zbog toksičnosti te je preporučeno smanjenje doze za jednu razinu doze (vidjeti dio 4.4).

Starije osobe (≥ 65 godina)

Ne preporučuje se dodatna prilagodba doze u starijih osoba.

Prekid liječenja

Može se razmotriti postupno smanjivanje doze lijeka Jakavi u bolesnika s odgovorom te nakon obustave primjene kortikosteroida. Preporučuje se smanjivati dozu lijeka Jakavi za 50 % svaka dva mjeseca. Ako se ponovo pojave znakovi ili simptomi GvHD-a tijekom ili nakon postupnog smanjenja doze lijeka Jakavi, potrebno je razmotriti ponovno postupno povećanje doze.

Način primjene

Jakavi se uzima peroralno, uz obrok ili bez obroka.

Preporučuje se da prije primjene prve doze zdravstveni radnik razgovara s njegovateljem o tome kako primjenjivati propisanu dnevnu dozu oralne otopine.

Preporučuje se da se doza lijeka Jakavi uzima u slično vrijeme svakoga dana, koristeći priloženu štrcaljku za usta za višekratnu uporabu.

Ako propusti dozu, bolesnik ne smije uzeti dodatnu dozu već treba uzeti sljedeću uobičajenu propisanu dozu.

Bolesnik može popiti vodu nakon uzimanja oralne otopine kako bi se osiguralo da je lijek potpuno progutan. Ako bolesnik nije u stanju gutati i ima postavljenu nazogastričnu ili gastričnu sondu, Jakavi oralna otopina može se primjenjivati putem nazogastrične ili gastrične sonde za hranjenje veličine 4 Fr (ili veće) koja nije dulja od 125 cm. Sonda se mora isprati vodom odmah nakon primjene oralne otopine.

Upute za pripremu navedene su u uputama za uporabu na kraju upute o lijeku.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Trudnoća i dojenje.

Mijelosupresija

Liječenje lijekom Jakavi može uzrokovati hematološke nuspojave na lijek, koje uključuju trombocitopeniju, anemiju i neutropeniju. Prije početka liječenja lijekom Jakavi mora se napraviti kompletna krvna slika, uključujući i diferencijalnu krvnu sliku leukocita.

Trombocitopenija je općenito reverzibilna i obično se kontrolira smanjenjem doze ili privremenim prekidom primjene lijeka Jakavi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8). Međutim, mogle bi biti potrebne transfuzije trombocita ako je to klinički indicirano.

41

Bolesnici u kojih se razvije anemija možda će trebati transfuzije krvi. Možda će biti potrebno razmotriti i prilagodbe doze ili prekid primjene u bolesnika u kojih se razvije anemija.

U bolesnika s razinom hemoglobina ispod 10,0 g/dl na početku liječenja veći je rizik od pada razine hemoglobina ispod 8,0 g/dl tijekom liječenja u usporedbi s bolesnicima s višom početnom razinom hemoglobina (79,3 % u odnosu na 30,1 %). Preporučuje se učestalije praćenje hematoloških parametara i kliničkih znakova i simptoma nuspojava na lijek povezanih s lijekom Jakavi za bolesnike s početnom razinom hemoglobina ispod 10,0 g/dl.

Neutropenija (apsolutni broj neutrofila < 500) općenito je bila reverzibilna i kontrolirana privremenim prekidom primjene lijeka Jakavi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Kompletnu krvnu sliku treba pratiti kako je klinički indicirano te prema potrebi prilagoditi dozu (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Infekcije

U bolesnika liječenih lijekom Jakavi javile su se ozbiljne bakterijske, mikobakterijske, gljivične, virusne i druge oportunističke infekcije. Bolesnike treba procijeniti s obzirom na rizik od razvoja ozbiljnih infekcija. Liječnici trebaju u bolesnika koji primaju Jakavi pažljivo pratiti moguću pojavu znakova i simptoma infekcija te pravovremeno započeti odgovarajuće liječenje. Liječenje lijekom Jakavi ne smije se započeti dok se aktivne ozbiljne infekcije ne povuku.

U bolesnika koji primaju Jakavi prijavljena je tuberkuloza. Prije početka liječenja, u bolesnika je potrebno procijeniti postojanje aktivne i inaktivne („latentne“) tuberkuloze, prema lokalnim preporukama. To može uključivati anamnezu, mogući prethodni kontakt s tuberkulozom i/ili odgovarajuću pretragu, kao što je rendgen pluća, tuberkulinski test i/ili test otpuštanja interferona gama, prema potrebi. Propisivači se upozoravaju na rizik od lažno negativnog tuberkulinskog kožnog testa, posebno u bolesnika koji su teško bolesni ili imunokompromitirani.

U bolesnika s kroničnim HBV infekcijama koji su primali Jakavi prijavljena su povećanja virusnog opterećenja hepatitisom B (titar HBV-DNA), s povezanim povišenjima alanin aminotransferaze i aspartat aminotransferaze ili bez njih. Prije početka liječenja lijekom Jakavi preporučuje se probir na HBV. Bolesnike s kroničnom HBV infekcijom treba liječiti i pratiti u skladu s kliničkim smjernicama.

Herpes zoster

Liječnici trebaju upoznati bolesnike s ranim znakovima i simptomima herpesa zostera, te ih upozoriti da liječenje treba započeti čim je moguće prije.

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija

Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) prijavljena je uz liječenje lijekom Jakavi. Liječnici moraju posebno paziti na simptome koji upućuju na PML, a koje bolesnici možda neće primijetiti (npr. kognitivni, neurološki ili psihijatrijski simptomi ili znakovi). Potrebno je pratiti stanje bolesnika zbog moguće pojave ili pogoršanja bilo kojeg od tih simptoma ili znakova, a ako se takvi simptomi/znakovi pojave, potrebno je razmotriti upućivanje neurologu ili odgovarajuće dijagnostičke mjere za PML. Ako postoji sumnja na PML, daljnje doziranje treba obustaviti dok se PML ne isključi.

Poremećaji/povišenja lipida

Liječenje lijekom Jakavi je povezano s povišenjima u lipidnim parametrima, uključujući ukupni kolesterol, kolesterol vezan na lipoproteine visoke gustoće (engl. high-density lipoprotein, HDL), kolesterol vezan na lipoproteine niske gustoće (engl. low-density lipoprotein, LDL) i trigliceride. Preporučuje se praćenje lipida i liječenje dislipidemije prema kliničkim smjernicama.

42

Veliki kardiovaskularni štetni događaji (engl. major adverse cardiac events, MACE)

U velikom randomiziranom, aktivnim komparatorom kontroliranom ispitivanju primjene tofacitiniba (drugi JAK inhibitor) u bolesnika s reumatoidnim artritisom u dobi od 50 i više godina s najmanje jednim dodatnim čimbenikom kardiovaskularnog rizika, viša stopa MACE-a definiranog kao kardiovaskularna smrt, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda i moždani udar bez smrtnog ishoda, primijećena je kod primjene tofacitiniba u usporedbi s primjenom inhibitora faktora nekroze tumora (engl. tumour necrosis factor, TNF).

U bolesnika koji primaju Jakavi prijavljen je MACE. Prije započinjanja ili nastavka terapije lijekom Jakavi, potrebno je razmotriti koristi i rizike za svakog bolesnika pojedinačno, osobito u bolesnika u dobi od 65 i više godina, bolesnika koji su sadašnji ili bivši dugogodišnji pušači, i u bolesnika s aterosklerotičnim kardiovaskularnim bolestima u anamnezi ili drugim čimbenicima kardiovaskularnog rizika.

Tromboza

U velikom randomiziranom, aktivnim komparatorom kontroliranom ispitivanju primjene tofacitiniba (drugi JAK inhibitor) u bolesnika s reumatoidnim artritisom u dobi od 50 i više godina s najmanje jednim dodatnim čimbenikom kardiovaskularnog rizika, viša stopa događaja venske tromboembolije (VTE) ovisna o dozi, uključujući duboku vensku trombozu (DVT) i plućnu emboliju (PE), primijećena je kod primjene tofacitiniba u usporedbi s primjenom inhibitora TNF-a.

U bolesnika koji primaju Jakavi prijavljeni su događaji duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE). U bolesnika s MF-om i PV-om koji su liječeni lijekom Jakavi u kliničkim ispitivanjima, stope tromboembolijskih događaja bile su slične u bolesnika koji su primali Jakavi i bolesnika koji su primali kontrolni lijek.

Prije započinjanja ili nastavka terapije lijekom Jakavi, potrebno je razmotriti koristi i rizike za svakog bolesnika pojedinačno, osobito u bolesnika s čimbenicima kardiovaskularnog rizika (vidjeti također dio 4.4 „Veliki kardiovaskularni štetni događaji (engl. major adverse cardiac events, MACE)”.

Potrebno je odmah pregledati bolesnike sa simptomima tromboze i prikladno ih liječiti.

Druge primarne zloćudne bolesti

U velikom randomiziranom, aktivnim komparatorom kontroliranom ispitivanju primjene tofacitiniba (drugi JAK inhibitor) u bolesnika s reumatoidnim artritisom u dobi od 50 i više godina s najmanje jednim dodatnim čimbenikom kardiovaskularnog rizika, viša stopa zloćudnih bolesti, osobito raka pluća, limfoma, nemelanomskog raka kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC), primijećena je kod primjene tofacitiniba u usporedbi s primjenom inhibitora TNF-a.

U bolesnika koji primaju JAK inhibitore, uključujući Jakavi, prijavljeni su limfom i druge zloćudne bolesti.

Slučajevi nemelanomskog raka kože (NMSC), uključujući karcinom bazalnih stanica, skvamoznih stanica i Merkelovih stanica, prijavljeni su u bolesnika liječenih ruksolitinibom. Preporučuju se periodični pregledi kože za bolesnike s povećanim rizikom od raka kože.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

U bolesnika s GvHD-om koji imaju teško oštećenje funkcije bubrega, početnu dozu lijeka Jakavi potrebno je smanjiti za otprilike 50 % (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

43

Oštećenje funkcije jetre

U bolesnika s GvHD-om koji imaju oštećenje funkcije jetre koje nije povezano s GvHD-om, početnu dozu lijeka Jakavi potrebno je smanjiti za otprilike 50 % (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Bolesnicima kojima je dijagnosticirano oštećenje funkcije jetre dok uzimaju ruksolitinib treba pratiti kompletnu krvnu sliku, uključujući i diferencijalnu krvnu sliku leukocita, najmanje svakih tjedan do dva tijekom prvih 6 tjedana od uvođenja terapije ruksolitinibom te kako je klinički indicirano nakon što im se funkcija jetre i krvna slika stabiliziraju.

Interakcije

Ako se Jakavi primjenjuje istodobno sa snažnim inhibitorima CYP3A4 ili dvostrukim inhibitorima enzima CYP3A4 i CYP2C9 (npr. flukonazolom), jediničnu dozu lijeka Jakavi treba smanjiti za otprilike 50 %, te primjenjivati dvaput dnevno (vidjeti dijelove 4.2 i 4.5).

Preporučuje se učestalije praćenje (npr. dvaput tjedno) hematoloških parametara te kliničkih znakova i simptoma nuspojava na lijek povezanih s ruksolitinibom tijekom primjene snažnih inhibitora CYP3A4 ili dvostrukih inhibitora enzima CYP2C9 i CYP3A4.

Istodobna primjena citoreduktivnih terapija s lijekom Jakavi bila je povezana s citopenijama koje se mogu kontrolirati (vidjeti dio 4.2 radi prilagodbe doze tijekom citopenija).

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Propilenglikol

Ovaj lijek sadrži 150 mg propilenglikola u jednom ml oralne otopine.

Istodobna primjena bilo kojeg supstrata alkohol dehidrogenaze, kao što je etanol, može izazvati ozbiljne štetne učinke u djece mlađe od 5 godina.

Parahidroksibenzoat

Ovaj lijek sadrži metilparahidroksibenzoat i propilparahidroksibenzoat, koji mogu uzrokovati alergijske reakcije (moguće i odgođene).

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Ruksolitinib se eliminira kroz metabolizam kataliziran pomoću CYP3A4 i CYP2C9. Stoga lijekovi koji inhibiraju te enzime mogu uzrokovati povećanu izloženost ruksolitinibu.

Interakcije koje rezultiraju smanjenjem doze ruksolitiniba

Inhibitori CYP3A4

Snažni inhibitori CYP3A4 (kao što su, između ostalih, boceprevir, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, ritonavir, mibefradil, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, sakvinavir, telaprevir, telitromicin, vorikonazol)

U zdravih ispitanika istodobna primjena ruksolitiniba (jednokratna doza od 10 mg) sa snažnim inhibitorom CYP3A4, ketokonazolom, za posljedicu je imala Cmax i AUC ruksolitiniba koji su bili viši za 33 % odnosno 91 % nego sa samim ruksolitinibom. Poluvijek je bio produljen s 3,7 na 6,0 sati uz istodobnu primjenu ketokonazola.

Kada se ruksolitinib primjenjuje sa snažnim inhibitorima CYP3A4, jediničnu dozu ruksolitiniba treba smanjiti za otprilike 50 % te primjenjivati dvaput na dan.

Bolesnike treba pažljivo motriti (npr. dvaput tjedno) zbog mogućih citopenija te titrirati dozu na temelju sigurnosti i djelotvornosti (vidjeti dio 4.2).

44

Dvostruki inhibitori CYP2C9 i CYP3A4

U zdravih ispitanika istodobna primjena ruksolitiniba (jednokratna doza od 10 mg) s dvostrukim inhibitorom CYP2C9 i CYP3A4, flukonazolom, za posljedicu je imala Cmax i AUC ruksolitiniba koji su bili viši za 47 % odnosno 232 % nego sa samim ruksolitinibom.

Treba razmotriti smanjenje doze za 50 % kada se primjenjuju lijekovi koji su dvostruki inhibitori enzima CYP2C9 i CYP3A4 (npr. flukonazol). Izbjegavajte istodobnu primjenu ruksolitiniba s dozama flukonazola većim od 200 mg dnevno.

Induktori enzima

Induktori CYP3A4 (kao što su, između ostalih, avasimib, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampin (rifampicin), gospina trava (Hypericum perforatum))

Bolesnike treba pažljivo pratiti te dozu titrirati na temelju sigurnosti i djelotvornosti (vidjeti dio 4.2).

U zdravih ispitanika koji su uzeli ruksolitinib (jednokratna doza od 50 mg) nakon snažnog induktora CYP3A4 rifampicina (dnevna doza od 600 mg tijekom 10 dana), AUC ruksolitiniba bio je 70 % niži nego nakon primjene samog ruksolitiniba. Izloženost aktivnim metabolitima ruksolitiniba bila je nepromijenjena. Općenito je farmakodinamička aktivnost ruksolitiniba bila slična, što upućuje na to da je CYP3A4 indukcija rezultirala minimalnim učinkom na farmakodinamiku. Međutim, to bi moglo biti povezano s visokom dozom ruksolitiniba koja rezultira farmakodinamičkim učincima blizu Emax. Moguće je da je u svakog bolesnika pojedinačno potrebno povećanje doze ruksolitiniba kada se započinje liječenje snažnim induktorom enzima.

Druge interakcije koje treba uzeti u obzir zbog utjecaja na ruksolitinib

Blagi ili umjereni inhibitori CYP3A4 (kao što su, između ostalih, ciprofloksacin, eritromicin, amprenavir, atazanavir, diltiazem, cimetidin)

U zdravih ispitanika istodobna primjena ruksolitiniba (jednokratna doza od 10 mg) s eritromicinom 500 mg dvaput na dan tijekom četiri dana rezultirala je time da je Cmax ruksolitiniba bio viši za 8 %, a AUC za 27 % nego sa samim ruksolitinibom.

Ne preporučuje se prilagodba doze kada se ruksolitinib primjenjuje istodobno s blagim ili umjerenim inhibitorima CYP3A4 (npr. eritromicinom). Međutim, bolesnike treba pažljivo pratiti zbog citopenija kada se započinje liječenje umjerenim inhibitorom CYP3A4.

Učinci ruksolitiniba na druge lijekove

Tvari koje transportira P-glikoprotein ili drugi transporteri

Ruksolitinib bi mogao inhibirati P-glikoprotein i protein rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) u crijevima. To može rezultirati povećanom sistemskom izloženošću supstrata tih transportera, kao što su dabigatraneteksilat, ciklosporin, rosuvastatin i potencijalno digoksin. Savjetuje se terapijsko praćenje koncentracije lijeka ili kliničko praćenje tvari na koje to utječe.

Moguće je da se potencijalna inhibicija P-gp i BCRP-a u crijevima može smanjiti ako je vrijeme između primjena što je duže moguće.

Ispitivanje u zdravih ispitanika ukazalo je da ruksolitinib nije inhibirao metabolizam peroralnog midazolama, supstrata CYP3A4. Stoga se ne očekuje povećana izloženost CYP3A4 supstratima kada se kombiniraju s ruksolitinibom. Drugo ispitivanje u zdravih ispitanika ukazalo je da ruksolitinib ne utječe na farmakokinetiku oralnog kontraceptiva koji sadrži etinilestradiol i levonorgestrel. Stoga se ne očekuje da će istodobna primjena ruksolitiniba kompromitirati kontraceptivnu djelotvornost ove kombinacije.

45

Trudnoća

Nema podataka o primjeni lijeka Jakavi u trudnica.

Ispitivanja na životinjama pokazala su da je ruksolitinib embriotoksičan i fetotoksičan. Teratogenost nije bila primijećena u štakora i kunića. Međutim, granice izloženosti u usporedbi s najvišom kliničkom dozom bile su niske i rezultati su stoga od ograničene važnosti za ljude (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Kao mjera predostrožnosti, primjena lijeka Jakavi tijekom trudnoće je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3).

Žene u reproduktivnoj dobi / Kontracepcija

Žene u reproduktivnoj dobi moraju upotrebljavati učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom Jakavi. U slučaju da dođe do trudnoće tijekom liječenja lijekom Jakavi, treba obaviti procjenu rizika/koristi za svaki pojedinačni slučaj uz pažljivo savjetovanje o potencijalnim rizicima za fetus (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Jakavi se ne smije koristiti tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3) i dojenje stoga treba prekinuti kada se započne liječenje. Nije poznato izlučuje li se ruksolitinib i/ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko u ljudi. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Dostupni farmakodinamički/toksikološki podaci u životinja pokazuju da se ruksolitinib i njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko (vidjeti dio 5.3).

Plodnost

Nema podataka za ljude o učinku ruksolitiniba na plodnost. U ispitivanjima na životinjama nije primijećen učinak na plodnost.

Jakavi nema nikakav ili ima zanemariv sedirajući učinak. Međutim, bolesnici koji osjete omaglicu nakon uzimanja lijeka Jakavi moraju se suzdržati od upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Akutni GvHD

Najčešće prijavljene nuspojave na lijek u ispitivanju REACH2 (na odraslim i adolescentnim bolesnicima) bile su trombocitopenija, anemija, neutropenija, povišena alanin aminotransferaza i povišena aspartat aminotransferaza. Najčešće prijavljene nuspojave na lijek u objedinjenoj skupini pedijatrijskih bolesnika (adolescentni bolesnici iz ispitivanja REACH2 i pedijatrijski iz REACH4) bile su anemija, neutropenija, povišena alanin aminotransferaza, hiperkolesterolemija i trombocitopenija.

Hematološka odstupanja u rezultatima laboratorijskih pretraga identificirana kao nuspojave na lijek u ispitivanju REACH2 (na odraslim i adolescentnim bolesnicima) i u objedinjenoj skupini pedijatrijskih bolesnika (REACH2 i REACH4) uključivala su trombocitopeniju (85,2 %, odnosno 55,1 %), anemiju (75,0 %, odnosno 70,8 %) i neutropeniju (65,1 %, odnosno 70,0 %). Anemija stupnja 3 bila je prijavljena u 47,7 % bolesnika u ispitivanju REACH2 te u 45,8 % bolesnika u objedinjenoj skupini pedijatrijskih bolesnika. Trombocitopenije stupnja 3 i 4 bile su prijavljene u 31,3 %, odnosno 47,7 %, bolesnika u ispitivanju REACH2 te u 14,6 %, odnosno 22,4 %, bolesnika u objedinjenoj skupini pedijatrijskih bolesnika. Neutropenije stupnja 3 i 4 bile su prijavljene u 17,9 %, odnosno 20,6 %, bolesnika u ispitivanju REACH2 te u 32,0 %, odnosno 22,0 %, bolesnika u objedinjenoj skupini pedijatrijskih bolesnika.

46

Najučestalije nehematološke nuspojave na lijek u ispitivanju REACH2 (na odraslim i adolescentnim bolesnicima) te u objedinjenoj skupini pedijatrijskih bolesnika (REACH2 i REACH4) bile su infekcija citomegalovirusom (CMV) (32,3 %, odnosno 31,4 %), sepsa (25,4 %, odnosno 9,8 %), infekcije mokraćnog sustava (17,9 %, odnosno 9,8 %), hipertenzija (13,4 %, odnosno 17,6 %) i mučnina

(16,4 %, odnosno 3,9 %).

Najučestalija nehematološka odstupanja u rezultatima laboratorijskih pretraga identificirana kao nuspojave na lijek u ispitivanju REACH2 (na odraslim i adolescentnim bolesnicima) i u objedinjenoj skupini pedijatrijskih ispitanika (REACH2 i REACH4) bila su povišena alanin aminotransferaza (54,9 %, odnosno 63,3 %), povišena aspartat aminotransferaza (52,3 %, odnosno 50,0 %) i hiperkolesterolemija (49,2 %, odnosno 61,2 %). Većina nuspojava bile su stupnja 1 i 2, ali povišenje alanin aminotransferaze stupnja 3 bilo je prijavljeno u 17,6 % bolesnika u ispitivanju REACH2 te u 27,3 % bolesnika u objedinjenoj skupini pedijatrijskih bolesnika.

Prekid liječenja uzrokovan štetnim događajima, bez obzira na uzročno-posljedičnu povezanost, bio je primijećen u 29,4 % bolesnika u ispitivanju REACH2 te u 21,6 % bolesnika u objedinjenoj skupini pedijatrijskih bolesnika.

Kronični GvHD

Najčešće prijavljene nuspojave na lijek u ispitivanju REACH3 (na odraslim i adolescentnim bolesnicima) bile su anemija, hiperkolesterolemija i povišena aspartat aminotransferaza. Najčešće prijavljene nuspojave na lijek u objedinjenoj skupini pedijatrijskih bolesnika (adolescentni bolesnici iz ispitivanja REACH3 i pedijatrijski iz REACH5) bile su neutropenija, hiperkolesterolemija i povišena alanin aminotransferaza.

Hematološka odstupanja u rezultatima laboratorijskih pretraga identificirana kao nuspojave na lijek u ispitivanju REACH3 (na odraslim i adolescentnim bolesnicima) i u objedinjenoj skupini pedijatrijskih bolesnika (REACH3 i REACH5) uključivala su anemiju (68,6 %, odnosno 49,1 %), neutropeniju (36,2 %, odnosno 59,3 %) i trombocitopeniju (34,4 %, odnosno 35,2 %). Anemija stupnja 3 bila je prijavljena u 14,8 % bolesnika u ispitivanju REACH3 te u 17,0 % bolesnika u objedinjenoj skupini pedijatrijskih bolesnika. Neutropenije stupnja 3 i 4 bile su prijavljene u 9,5 %, odnosno 6,7 %, bolesnika u ispitivanju REACH3 te u 17,3 %, odnosno 11,1 %, bolesnika u objedinjenoj skupini pedijatrijskih bolesnika. Trombocitopenije stupnja 3 i 4 bile su prijavljene u 5,9 %, odnosno 10,7 %, odraslih i adolescentnih bolesnika u ispitivanju REACH3 te u 7,7 %, odnosno 11,1 %, bolesnika u objedinjenoj skupini pedijatrijskih bolesnika.

Najučestalije nehematološke nuspojave na lijek u ispitivanju REACH3 (na odraslim i adolescentnim bolesnicima) te u objedinjenoj skupini pedijatrijskih bolesnika (REACH3 i REACH5) bile su hipertenzija (15,0 %, odnosno 14,5 %) i glavobolja (10,2 %, odnosno 18,2 %).

Najučestalija nehematološka odstupanja u rezultatima laboratorijskih pretraga identificirana kao nuspojave na lijek u ispitivanju REACH3 (na odraslim i adolescentnim bolesnicima) i u objedinjenoj skupini pedijatrijskih bolesnika (REACH3 i REACH5) bila su hiperkolesterolemija (52,3 %, odnosno 54,9 %), povišena aspartat aminotransferaza (52,2 %, odnosno 45,5 %) i povišena alanin aminotransferaza (43,1 %, odnosno 50,9 %). Većina nuspojava bile su stupnja 1 i 2, ali odstupanja u rezultatima laboratorijskih pretraga stupnja 3 prijavljena u objedinjenoj skupini pedijatrijskih bolesnika uključivala su povišenu alanin aminotransferazu (14,9 %) i povišenu aspartat aminotransferazu (11,5 %).

Prekid liječenja uzrokovan štetnim događajima, bez obzira na uzročno-posljedičnu povezanost, bio je primijećen u 18,1 % bolesnika u ispitivanju REACH3 te u 14,5 % bolesnika u objedinjenoj skupini pedijatrijskih bolesnika.

47

Tablični popis nuspojava

Sigurnost lijeka Jakavi u bolesnika s akutnim GvHD-om bila je ocjenjivana u ispitivanju faze 3 REACH2 i u ispitivanju faze 2 REACH4. REACH2 je uključivao podatke od 201 bolesnika u dobi od ≥ 12 godina inicijalno randomiziranih na Jakavi (n = 152) i bolesnika koji su primali Jakavi nakon prelaska iz skupine koja je primala najbolju dostupnu terapiju (NDT) (n = 49). Medijan izloženosti na kojem su temeljene kategorije učestalosti nuspojava na lijek bio je 8,9 tjedana (raspon 0,3 do

66,1 tjedan). U objedinjenoj skupini pedijatrijskih bolesnika u dobi od ≥ 2 godine (6 bolesnika u ispitivanju REACH2 i 45 bolesnika u ispitivanju REACH4), medijan izloženosti bio je 16,7 tjedana (raspon 1,1 do 48,9 tjedana).

Sigurnost lijeka Jakavi u bolesnika s kroničnim GvHD-om bila je ocjenjivana u ispitivanju faze 3 REACH3 i u ispitivanju faze 2 REACH5. REACH3 je uključivao podatke od 226 bolesnika u dobi od ≥ 12 godina inicijalno randomiziranih na Jakavi (n = 165) i bolesnika koji su primali Jakavi nakon prelaska iz skupine koja je primala NDT (n = 61). Medijan izloženosti na kojem su temeljene kategorije učestalosti nuspojava na lijek bio je 41,4 tjedna (raspon 0,7 do 127,3 tjedna). U objedinjenoj skupini pedijatrijskih bolesnika u dobi od ≥ 2 godine (10 bolesnika u ispitivanju REACH3 i

45 bolesnika u ispitivanju REACH5), medijan izloženosti bio je 57,1 tjedan (raspon 2,1 do 155,4 tjedna).

U programu kliničkih ispitivanja težina nuspojava na lijek bila je ocijenjena na temelju CTCAE-a, koji definira stupanj 1 = blaga, stupanj 2 = umjerena, stupanj 3 = teška, stupanj 4 = opasna po život ili onesposobljavajuća, stupanj 5 = smrt.

Nuspojave na lijek iz kliničkih ispitivanja akutnog i kroničnog GvHD-a (Tablica 5) navedene su prema klasifikaciji organskih sustava po MedDRA-i. Unutar svake klasifikacije organskog sustava, nuspojave na lijek su poredane po učestalosti, pri čemu su najučestalije nuspojave navedene prve. Osim toga, odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu na lijek određena je na sljedeći način: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko

(≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih

podataka).

Tablica 5

Kategorija učestalosti nuspojava na lijek prijavljenih u kliničkim ispitivanjima za GvHD

48

49

904036-2287270Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Povišeni kreatinin u krvi1 -6 -6 Vrlo često Često CTCAE stupanj 3 -6 -6 Često N/P5 CTCAE stupanj 4 -6 -6 N/P5 N/P5 1 Učestalost se temelji na novim ili pogoršanim odstupanjima u rezultatima laboratorijskih pretraga u usporedbi s početnim vrijednostima. 2 Pancitopenija se definira kao razina hemoglobina < 100 g/l, broj trombocita < 100 x 109/l, i broj neutrofila < 1,5 x 109/l (ili nizak broj bijelih krvnih stanica stupnja 2, ako nedostaje broj neutrofila), istodobno u istoj laboratorijskoj procjeni. 3 CTCAE verzija 4.03. 4 Sepsa stupnja ≥ 3 uključuje 20 (10 %) događaja stupnja 5 u ispitivanju REACH2. Nije bilo događaja stupnja 5 u objedinjenoj skupini pedijatrijskih bolesnika. 5 Nije primjenjivo: nema prijavljenih slučajeva 6 „-“: nije identificirano kao nuspojava na lijek u ovoj indikaciji

Opis odabranih nuspojava uz lijek

Anemija

U ispitivanjima faze 3 za akutni (REACH2) i kronični (REACH3) GvHD, anemija (svih stupnjeva) bila je prijavljena u 75,0 %, odnosno 68,6 % bolesnika, dok je anemija CTCAE stupnja 3 bila prijavljena u 47,7 %, odnosno 14,8 % bolesnika. U pedijatrijskih bolesnika s akutnim i kroničnim GvHD-om, anemija (svih stupnjeva) bila je prijavljena u 70,8 %, odnosno 49,1 % bolesnika, dok je anemija CTCAE stupnja 3 bila prijavljena u 45,8 %, odnosno 17,0 % bolesnika.

Trombocitopenija

U ispitivanju faze 3 za akutni GvHD (REACH2), trombocitopenija stupnja 3 i 4 bila je opažena u 31,3 %, odnosno 47,7 % bolesnika. U ispitivanju faze 3 za kronični GvHD (REACH3), trombocitopenija stupnja 3 i 4 bila je niža (5,9 % i 10,7 %) nego kod akutnog GvHD-a. Učestalost trombocitopenije stupnja 3 (14,6 %) i 4 (22,4 %) u pedijatrijskih bolesnika s akutnim GvHD-om bila je niža nego u ispitivanju REACH2. U pedijatrijskih bolesnika s kroničnim GvHD-om, trombocitopenija stupnja 3 i 4 bila je niža (7,7 %, odnosno 11,1 %) nego u pedijatrijskih bolesnika s akutnim GvHD-om.

Neutropenija

U ispitivanju faze 3 za akutni GvHD (REACH2), neutropenija stupnja 3 i 4 bila je opažena u 17,9 %, odnosno 20,6 % bolesnika. U ispitivanju faze 3 za kronični GvHD (REACH3), neutropenija stupnja 3 i 4 bila je niža (9,5 % i 6,7 %) nego kod akutnog GvHD-a. U pedijatrijskih bolesnika učestalost neutropenije stupnja 3 i 4 bila je 32,0 %, odnosno 22,0 % kod akutnog GvHD-a te 17,3 %, odnosno 11,1 % kod kroničnog GvHD-a.

Krvarenje

U komparativnom razdoblju ispitivanja faze 3 za akutni GvHD (REACH2), događaji krvarenja bili su prijavljeni u 25,0 % bolesnika u skupini koja je primala ruksolitinib i u 22,0 % bolesnika u skupini koja je primala NDT. Podskupine događaja krvarenja su općenito bile slične između terapijskih skupina: događaji stvaranja modrica (u 5,9 % bolesnika u skupini koja je primala ruksolitinib naspram 6,7 % bolesnika u skupini koja je primala NDT), događaji gastrointestinalnog krvarenja (9,2 % naspram 6,7 %) i ostali događaji hemoragije (13,2 % naspram 10,7 %). Događaji intrakranijalnog krvarenja su bili prijavljeni u 0,7 % bolesnika u skupini koja je primala NDT, a nisu bili prijavljeni u bolesnika u skupini koja je primala ruksolitinib. U pedijatrijskih bolesnika učestalost događaja krvarenja bila je 23,5 %. Događaji prijavljeni u ≥ 5 % bolesnika bili su hemoragijski cistitis i epistaksa (5,9 % svaki). Događaji intrakranijalnog krvarenja nisu bili prijavljeni u pedijatrijskih bolesnika.

U komparativnom razdoblju ispitivanja faze 3 za kronični GvHD (REACH3), događaji krvarenja bili su prijavljeni u 11,5 % bolesnika u skupini koja je primala ruksolitinib i u 14,6 % bolesnika u skupini koja je primala NDT. Podskupine događaja krvarenja su općenito bile slične između terapijskih skupina: događaji stvaranja modrica (u 4,2 % bolesnika u skupini koja je primala ruksolitinib naspram 2,5 % bolesnika u skupini koja je primala NDT), događaji gastrointestinalnog krvarenja (1,2 %

50

naspram 3,2 %) i ostali događaji hemoragije (6,7 % naspram 10,1 %). U pedijatrijskih bolesnika učestalost događaja krvarenja bila je 9,1 %. Prijavljeni događaji bili su epistaksa, hematohezija, hematom, postproceduralno krvarenje i krvarenje kože (1,8 % svaki). Događaji intrakranijalnog krvarenja nisu bili prijavljeni u bolesnika s kroničnim GvHD-om.

Infekcije

U ispitivanju faze 3 za akutni GvHD (REACH2), tijekom komparativnog razdoblja, infekcije mokraćnog sustava bile su prijavljene u 9,9 % (stupanj ≥ 3; 3,3 %) bolesnika u skupini koja je primala ruksolitinib u usporedbi s 10,7 % (stupanj ≥ 3; 6,0 %) bolesnika u skupini koja je primala NDT. CMV infekcije bile su prijavljene u 28,3 % (stupanj ≥ 3; 9,3 %) bolesnika u skupini koja je primala ruksolitinib u usporedbi s 24,0 % (stupanj ≥ 3; 10,0 %) bolesnika u skupini koja je primala NDT. Događaji sepse bili su prijavljeni u 12,5 % (stupanj ≥ 3; 11,1 %) bolesnika u skupini koja je primala ruksolitinib u usporedbi s 8,7 % (stupanj ≥ 3; 6,0 %) bolesnika u skupini koja je primala NDT. Infekcija BK virusom bila je prijavljena samo u skupini koja je primala ruksolitinib u 3 bolesnika s jednim događajem stupnja 3. Tijekom produženog praćenja bolesnika liječenih ruksolitinibom, infekcije mokraćnog sustava bile su prijavljene u 17,9 % (stupanj ≥ 3; 6,5 %) bolesnika, a CMV infekcije bile su prijavljene u 32,3 % (stupanj ≥ 3; 11,4 %) bolesnika. CMV infekcije koje su zahvaćale organe opažene su u vrlo malo bolesnika; CMV kolitis, CMV enteritis i CMV gastrointestinalna infekcija bilo kojeg stupnja bili su prijavljeni u, redom, četiri, dva i jednog bolesnika. Događaji sepse, uključujući septički šok, bilo kojeg stupnja bili su prijavljeni u 25,4 % (stupanj ≥ 3; 21,9 %) bolesnika. Događaji infekcije mokraćnog sustava i sepse bili su prijavljeni manjom učestalošću u pedijatrijskih bolesnika s akutnim GvHD-om (9,8 % svaki) u usporedbi s odraslim i adolescentnim bolesnicima. CMV infekcije bile su prijavljene u 31,4 % pedijatrijskih bolesnika (stupanj 3; 5,9 %).

U ispitivanju faze 3 za kronični GvHD (REACH3), tijekom komparativnog razdoblja, infekcije mokraćnog sustava bile su prijavljene u 8,5 % (stupanj ≥ 3; 1,2 %) bolesnika u skupini koja je primala ruksolitinib u usporedbi sa 6,3 % (stupanj ≥ 3; 1,3 %) bolesnika u skupini koja je primala NDT. Infekcija BK virusom bila je prijavljena u 5,5 % (stupanj ≥ 3; 0,6 %) bolesnika u skupini koja je primala ruksolitinib u usporedbi s 1,3 % bolesnika u skupini koja je primala NDT. CMV infekcije bile su prijavljene u 9,1 % (stupanj ≥ 3; 1,8 %) bolesnika u skupini koja je primala ruksolitinib u usporedbi s 10,8 % (stupanj ≥ 3; 1,9 %) bolesnika u skupini koja je primala NDT. Događaji sepse bili su prijavljeni u 2,4 % (stupanj ≥ 3; 2,4 %) bolesnika u skupini koja je primala ruksolitinib u usporedbi sa 6,3 % (stupanj ≥ 3; 5,7 %) bolesnika u skupini koja je primala NDT. Tijekom produženog praćenja bolesnika liječenih ruksolitinibom, infekcije mokraćnog sustava i infekcije BK virusom bile su prijavljene u 9,3 % (stupanj ≥ 3; 1,3 %) odnosno 4,9 % (stupanj ≥ 3; 0,4 %) bolesnika. CMV infekcije i događaji sepse bili su prijavljeni u 8,8 % (stupanj ≥ 3; 1,3 %) odnosno 3,5 % (stupanj ≥ 3; 3,5 %) bolesnika. U pedijatrijskih bolesnika s kroničnim GvHD-om, infekcije mokraćnog sustava bile su prijavljene u 5,5 % (stupanj 3; 1,8 %) bolesnika, a infekcija BK virusom bila je prijavljena u 1,8 % (nijedna stupnja ≥ 3) bolesnika. CMV infekcije javile su se u 7,3 % (nijedna stupnja ≥ 3) bolesnika.

Povišena lipaza

U komparativnom razdoblju ispitivanja faze 3 za akutni GvHD (REACH2), nove ili pogoršane vrijednosti lipaze bile su prijavljene u 19,7 % bolesnika u skupini koja je primala ruksolitinib u usporedbi s 12,5 % u skupini koja je primala NDT; odgovarajuća povišenja stupnja 3 (3,1 % naspram 5,1 %) i stupnja 4 (0 % naspram 0,8 %) bila su slična. Tijekom produženog praćenja bolesnika liječenih ruksolitinibom, povišene vrijednosti lipaze bile su prijavljene u 32,2 % bolesnika; stupanj 3 i 4 bio je prijavljen u 8,7 % odnosno 2,2 % bolesnika. Povišena lipaza bila je prijavljena u 20,4 % pedijatrijskih bolesnika (stupanj 3 i 4: 8,5 %, odnosno 4,1 %).

U komparativnom razdoblju ispitivanja faze 3 za kronični GvHD (REACH3), nove ili pogoršane vrijednosti lipaze bile su prijavljene u 32,1 % bolesnika u skupini koja je primala ruksolitinib u usporedbi s 23,5 % u skupini koja je primala NDT; odgovarajuća povišenja stupnja 3 (10,6 % naspram 6,2 %) i stupnja 4 (0,6 % naspram 0 %) bila su slična. Tijekom produženog praćenja bolesnika liječenih ruksolitinibom, povišene vrijednosti lipaze bile su prijavljene u 35,9 % bolesnika; stupanj 3 i 4 bio je opažen u 9,5 % odnosno 0,4 % bolesnika. Povišena lipaza bila je prijavljena s manjom učestalošću (20,4 %, stupanj 3 i 4: 3,8 %, odnosno 1,9 %) u pedijatrijskih bolesnika.

51

Pedijatrijski bolesnici

Ukupno 106 bolesnika dobi od 2 do < 18 godina s GvHD-om analizirano je za ocjenu sigurnosti: 51 bolesnik (45 bolesnika u ispitivanju REACH4 i 6 bolesnika u REACH2) u ispitivanjima akutnog GvHD-a i 55 bolesnika (45 bolesnika u ispitivanju REACH5 i 10 bolesnika u REACH3) u

ispitivanjima kroničnog GvHD-a. Sigurnosni profil opažen u pedijatrijskih bolesnika koji su primali liječenje ruksolitinibom bio je sličan onome opaženom u odraslih bolesnika.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865622323995900988485844Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Nema poznatog antidota za predoziranje lijekom Jakavi. Jednokratne doze do 200 mg primjenjivale su se uz prihvatljivu akutnu podnošljivost. Opetovane doze više od preporučenih povezane su s povećanom mijelosupresijom koja uključuje leukopeniju, anemiju i trombocitopeniju. Treba primijeniti odgovarajuću suportivnu terapiju.

Ne očekuje se da će hemodijaliza povećati eliminaciju ruksolitiniba.

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01EJ01

Mehanizam djelovanja

Ruksolitinib je selektivni inhibitor Janus kinaza (engl. Janus Associated Kinases, JAK) JAK1 i JAK2 (IC50 vrijednost od 3,3 nM za enzim JAK1, odnosno 2,8 nM za JAK2). One su posrednici kod signalizacije niza citokina i čimbenika rasta koji su važni za hematopoezu i imunološku funkciju.

Ruksolitinib inhibira JAK-STAT signalizaciju i proliferaciju stanica u celularnim modelima o citokinu ovisnih hematoloških zloćudnih bolesti, kao i onu Ba/F3 stanica koje je ekspresija JAK2V617F mutiranog proteina učinila neovisnim o citokinima, uz IC50 u rasponu od 80 do 320 nM.

JAK-STAT signalni putovi igraju ulogu u reguliranju razvoja, proliferacije i aktivacije nekoliko vrsta imunosnih stanica važnih za patogenezu GvHD-a.

Farmakodinamički učinci

U osnovnom ispitivanju QT intervala u zdravih ispitanika nije bilo naznaka učinka ruksolitiniba u obliku produljenja QT/QTc intervala pri jednostrukim dozama do supraterapijske doze od 200 mg, što upućuje na to da ruksolitinib nema učinak na srčanu repolarizaciju.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Dva randomizirana, otvorena, multicentrična ispitivanja faze 3 istraživala su Jakavi u bolesnika u dobi od 12 i više godina s akutnim GvHD-om (REACH2) i kroničnim GvHD-om (REACH3) nakon alogene transplantacije hematopoetskih matičnih stanica (aloTKMS) i nedostatnog odgovora na kortikosteroide i/ili druge sistemske terapije. Početna doza lijeka Jakavi bila je 10 mg dvaput na dan.

52

Akutna bolest presatka protiv primatelja

U ispitivanju REACH2, 309 bolesnika s akutnim GvHD-om refraktornim na kortikosteroide, stupnja II do IV, bilo je randomizirano u omjeru 1:1 za Jakavi ili NDT. Bolesnici su bili stratificirani prema težini akutnog GvHD-a u vrijeme randomizacije. Refraktornost na kortikosteroide utvrđena je kad su bolesnici imali progresiju nakon najmanje 3 dana, kad nisu postigli odgovor nakon 7 dana ili nakon neuspješnog postupnog smanjivanja doze kortikosteroida.

NDT je odabran od strane ispitivača za svakog bolesnika pojedinačno, a uključivao je antitimocitni globulin (ATG), izvantjelesnu fotoferezu (engl. extracorporeal photopheresis, ECP), mezenhimalne stromalne stanice (engl. mesenchymal stromal cells, MSC), metotreksat u niskoj dozi (engl. methotrexate, MTX), mofetilmikofenolat (MMF), mTOR inhibitore (everolimus ili sirolimus), etanercept ili infliksimab.

Uz Jakavi ili NDT, bolesnici su mogli primiti standardno suportivno liječenje kod alogene transplantacije matičnih stanica uključujući antiinfektivne lijekove i transfuzijsku potporu. Ruksolitinib je bio dodatna terapija uz nastavak primjene kortikosteroida i/ili inhibitora kalcineurina (engl. calcineurin inhibitors, CNI) poput ciklosporina ili takrolimusa i/ili terapije topikalnim ili inhalacijskim kortikosteroidima prema smjernicama ustanove.

Bolesnici koji su primili jednu prethodnu sistemsku terapiju osim kortikosteroida ili CNI-ja za akutni GvHD, bili su prikladni za uključivanje u ispitivanje. Uz kortikosteroide i CNI, bilo je dopušteno nastaviti s prethodnim sistemskim lijekom za akutni GvHD samo ako se koristio za profilaksu akutnog GvHD-a (tj. ako je započet prije dijagnoze akutnog GvHD-a) u skladu s uobičajenom medicinskom praksom.

Bolesnici na NDT-u mogli su prijeći na ruksolitinib nakon 28. dana ako su ispunjavali sljedeće kriterije:

· Nisu odgovarali definiciji odgovora za mjeru primarnog ishoda (kompletan odgovor [engl. complete response, CR] ili djelomičan odgovor [engl. partial response, PR]) 28. dana; ILI

· Izgubili su odgovor nakon toga i ispunjavali kriterije za progresiju, mješoviti odgovor ili izostanak odgovora, zbog čega je bila potrebna nova dodatna sistemska imunosupresivna terapija za akutni GvHD, TE

· Nisu imali znakove/simptome kroničnog GvHD-a.

Postupno smanjenje doze lijeka Jakavi bilo je dopušteno nakon posjeta 56. dana za bolesnike s odgovorom na liječenje.

Početna demografska obilježja i obilježja bolesti bila su uravnotežena između dviju terapijskih skupina. Medijan dobi bio je 54 godine (raspon 12 do 73 godine). Ispitivanje je uključivalo 2,9 % adolescenata, 59,2 % muških bolesnika i 68,9 % bolesnika bijele rase. Većina uključenih bolesnika imala je zloćudnu podležeću bolest.

Težina akutnog GvHD-a bila je stupnja II u 34 %, stupnja III u 46 % te stupnja IV u 20 % bolesnika u skupini koja je primala Jakavi, odnosno stupnja II u 34 %, stupnja III u 47 % te stupnja IV u 19 % bolesnika u skupini koja je primala NDT.

Razlozi za nedostatne odgovore bolesnika na liječenje kortikosteroidima u skupinama koje su primale Jakavi i NDT bili su i) neuspjeh u postizanju odgovora nakon 7 dana liječenja kortikosteroidima (46,8 % odnosno 40,6 %), ii) neuspješno postupno smanjivanje doze kortikosteroida (30,5 % odnosno 31,6 %) ili iii) progresija bolesti nakon 3 dana liječenja (22,7 % odnosno 27,7 %).

Među svim bolesnicima, organi najčešće zahvaćeni akutnim GvHD-om bili su koža (54,0 %) i donji dio probavnog sustava (68,3 %). Više je bolesnika u skupini koja je primala Jakavi imalo akutni GvHD koji je uključivao kožu (60,4 %) i jetru (23,4 %), u usporedbi sa skupinom koja je primala NDT (koža: 47,7 % i jetra: 16,1 %).

53

Najučestalije korištene prethodne sistemske terapije za akutni GvHD bile su kortikosteroidi+CNI-jevi (49,4 % u skupini koja je primala Jakavi i 49,0 % u skupini koja je primala NDT).

Mjera primarnog ishoda bila je stopa ukupnog odgovora (engl. overall response rate, ORR) 28. dana, definirana kao udio bolesnika u svakoj skupini s potpunim odgovorom (CR) ili djelomičnim odgovorom (PR) bez zahtjeva za dodatnim sistemskim terapijama zbog ranije progresije, mješovitog odgovora ili izostanka odgovora na temelju procjene ispitivača prema kriterijima autora Harris i sur. (2016.).

Ključna mjera sekundarnog ishoda bila je udio bolesnika koji su postigli CR ili PR 28. dana i održali CR ili PR do 56. dana.

REACH2 ispunio je svoj primarni cilj. ORR 28. dana liječenja bio je viši u skupini koja je primala Jakavi (62,3 %) u usporedbi sa skupinom koja je primala NDT (39,4 %). Postojala je statistički značajna razlika između terapijskih skupina (stratificirani Cochrane-Mantel-Haenszel test p < 0,0001, dvostrani, OR: 2,64; 95 % CI: 1,65; 4,22).

Ujedno je bio i veći udio bolesnika s potpunim odgovorom u skupini koja je primala Jakavi (34,4 %) u usporedbi sa skupinom koja je primala NDT (19,4 %).

ORR 28. dana bio je 76 % za GvHD stupnja II, 56 % za GvHD stupnja III i 53 % za GvHD stupnja IV u skupini koja je primala Jakavi, te 51 % za GvHD stupnja II, 38 % za GvHD stupnja III i 23 % za GvHD stupnja IV u skupini koja je primala NDT.

Među bolesnicima bez odgovora 28. dana u skupinama koje su primale Jakavi odnosno NDT, 2,6 % odnosno 8,4 % imalo je progresiju bolesti.

Ukupni rezultati prikazani su u Tablici 6.

Tablica 6 Ukupna stopa odgovora 28. dana u ispitivanju REACH2

904036-1495800 Jakavi N = 154 NDT N = 155 n (%) 95 % CI n (%) 95 % CI Ukupni odgovor 96 (62,3) 54,2; 70,0 61 (39,4) 31,6; 47,5 OR (95 % CI) 2,64 (1,65; 4,22) p-vrijednost (2-strana) p < 0,0001 Potpuni odgovor 53 (34,4) 30 (19,4) Djelomični odgovor 43 (27,9) 31 (20,0)

Ispitivanje je ispunilo svoju ključnu mjeru sekundarnog ishoda na temelju primarne analize podataka. Dugotrajni ORR 56. dana bio je 39,6 % (95 % CI: 31,8; 47,8) u skupini koja je primala Jakavi i

21,9 % (95 % CI: 15,7; 29,3) u skupini koja je primala NDT. Postojala je statistički značajna razlika između dviju terapijskih skupina (OR: 2,38; 95 % CI: 1,43; 3,94; p = 0,0007). Udio bolesnika s CR-om bio je 26,6 % u skupini koja je primala Jakavi naspram 16,1 % u skupini koja je primala NDT. Ukupno je 49 bolesnika (31,6 %) prvobitno randomiziranih na NDT prešlo u skupinu koja je primala Jakavi.

Kronična bolest presatka protiv primatelja

U ispitivanju REACH3, 329 bolesnika s umjerenim do teškim kroničnim GvHD-om refraktornim na kortikosteroide bilo je randomizirano u omjeru 1:1 za Jakavi ili NDT. Bolesnici su bili stratificirani prema težini kroničnog GvHD-a u vrijeme randomizacije. Refraktornost na kortikosteroide bila je utvrđena kad je u bolesnika izostao odgovor ili je došlo do progresije bolesti nakon 7 dana, ili kad im je bolest ustrajala 4 tjedna ili su dvaput imali neuspješni pokušaj postupnog smanjenja doze kortikosteroida.

54

NDT je odabran od strane ispitivača za svakog bolesnika pojedinačno te je uključivao izvantjelesnu fotoferezu (ECP), metotreksat u niskoj dozi (MTX), mofetilmikofenolat (MMF), mTOR inhibitore (everolimus ili sirolimus), infliksimab, rituksimab, pentostatin, imatinib ili ibrutinib.

Uz Jakavi ili NDT, bolesnici su mogli primiti standardno suportivno liječenje kod alogene transplantacije matičnih stanica uključujući antiinfektivne lijekove i transfuzijsku potporu. Kontinuirana primjena kortikosteroida i CNI-jeva poput ciklosporina ili takrolimusa i terapije topikalnim ili inhalacijskim kortikosteroidima bila je dopuštena prema smjernicama ustanove.

Bolesnici koji su primili jednu prethodnu sistemsku terapiju osim kortikosteroida i/ili CNI-ja za kronični GvHD bili su prikladni za uključivanje u ispitivanje. Uz kortikosteroide i CNI bilo je dopušteno nastaviti s prethodnim sistemskim lijekom za kronični GvHD samo ako se koristio za profilaksu kroničnog GvHD-a (tj. ako je započet prije dijagnoze kroničnog GvHD-a) u skladu s uobičajenom medicinskom praksom.

Bolesnici na NDT-u mogli su prijeći na ruksolitinib u 169. danu te nakon toga zbog progresije bolesti, mješovitog odgovora ili nepromijenjenog odgovora, zbog toksičnosti NDT-a ili zbog rasplamsavanja kroničnog GvHD-a (engl. chronic GvHD flare).

Djelotvornost u bolesnika koji prijeđu iz aktivnog akutnog GvHD-a u kronični GvHD bez postupnog smanjenja doze kortikosteroida i bilo koje sistemske terapije nije poznata. Djelotvornost kod akutnog i kroničnog GvHD-a nakon infuzije donorskih limfocita (DLI) i u bolesnika koji nisu podnosili liječenje steroidima nije poznata.

Postupno smanjenje doze lijeka Jakavi bilo je dopušteno nakon kontrole 169. dana.

Početna demografska obilježja i obilježja bolesti bila su uravnotežena između dviju terapijskih skupina. Medijan dobi bio je 49 godina (raspon 12 do 76 godina). Ispitivanje je uključivalo 3,6 % adolescenata, 61,1 % muških bolesnika i 75,4 % bolesnika bijele rase. Većina uključenih bolesnika imala je zloćudnu podležeću bolest.

Težina prilikom dijagnoze kroničnog GvHD-a refraktornog na kortikosteroide bila je uravnotežena između dviju terapijskih skupina, pri čemu je 41 % odnosno 45 % bilo umjereno, a 59 % odnosno 55 % bilo teško, u skupinama koje su primale Jakavi odnosno NDT.

Nedostatan odgovor bolesnika na kortikosteroide u skupinama koje su primale Jakavi i NDT bio je karakteriziran i) izostankom odgovora ili progresije bolesti nakon liječenja kortikosteroidima tijekom najmanje 7 dana pri 1 mg/kg/dan ekvivalenata prednizona (37,6 % odnosno 44,5 %), ii) ustrajnošću bolesti nakon 4 tjedna pri 0,5 mg/kg/dan (35,2 % odnosno 25,6 %), ili iii) ovisnošću o kortikosteroidima (27,3 % odnosno 29,9 %).

Među svim bolesnicima, 73 % i 45 % imalo je zahvaćenu kožu i pluća u skupini koja je primala Jakavi, u usporedbi sa 69 % i 41 % u skupini koja je primala NDT.

Najučestalije korištene prethodne sistemske terapije za kronični GvHD bile su sami kortikosteroidi (43 % u skupini koja je primala Jakavi i 49 % u skupini koja je primala NDT) te kortikosteroidi+CNI-jevi (41 % bolesnika u skupini koja je primala Jakavi i 42 % u skupini koja je primala NDT).

Mjera primarnog ishoda bio je ORR u 169. danu, definiran kao udio bolesnika u svakoj skupini s CR-om ili PR-om bez potrebe za dodatnim sistemskim terapijama zbog ranije progresije, mješovitog odgovora ili izostanka odgovora na temelju ispitivačeve procjene prema kriterijima Nacionalnog instituta za zdravlje (engl. National Institutes of Health, NIH).

Ključna mjera sekundarnog ishoda bila je preživljenje bez neuspjeha (engl. failure free survival, FFS), mjera kompozitnog ishoda vremena do događaja, uključujući najraniji od sljedećih događaja: i) relaps ili povratak podležeće bolesti ili smrt zbog podležeće bolesti, ii) smrtnost bez relapsa, ili iii) dodavanje ili uvođenje druge sistemske terapije za kronični GvHD.

55

REACH3 ispunio je svoj primarni cilj. U vrijeme primarne analize (zaključni datum prikupljanja podataka: 8. svibnja 2020.), ORR u 24. tjednu bio je viši u skupini koja je primala Jakavi (49,7 %) u usporedbi sa skupinom koja je primala NDT (25,6 %). Postojala je statistički značajna razlika između terapijskih skupina (stratificirani Cochrane-Mantel-Haenszel test p < 0,0001, dvostrani, OR: 2,99;

95 % CI: 1,86; 4,80). Rezultati su prikazani u Tablici 7.

Među bolesnicima bez odgovora u 169. danu u skupinama koje su primale Jakavi odnosno NDT, 2,4 %, odnosno 12,8 %, imalo je progresiju bolesti.

Tablica 7 Ukupna stopa odgovora u 169. danu u ispitivanju REACH3

904036-1495765 Jakavi N = 165 NDT N = 164 n (%) 95 % CI n (%) 95 % CI Ukupni odgovor 82 (49,7) 41,8; 57,6 42 (25,6) 19,1; 33,0 OR (95 % CI) 2,99 (1,86; 4,80) p-vrijednost (2-strana) p < 0,0001 Potpuni odgovor 11 (6,7) 5 (3,0) Djelomični odgovor 71 (43,0) 37 (22,6)

Ključna mjera sekundarnog ishoda, FFS, pokazala je statistički značajno smanjenje rizika od 63 % za Jakavi naspram NDT-a (HR: 0,370; 95 % CI: 0,268; 0,510; p < 0,0001). Nakon 6 mjeseci, većina događaja FFS-a bila je „dodavanje ili uvođenje druge sistemske terapije za kronični

GvHD“ (vjerojatnost tog događaja iznosila je 13,4 % za skupinu koja je primala Jakavi i 48,5 % za skupinu koja je primala NDT). Rezultati za „relaps podležeće bolesti“ i „smrtnost bez relapsa“ (engl. non-relapse mortality, NRM) iznosili su 2,46 % naspram 2,57 % i 9,19 % naspram 4,46 % za skupinu koja je primala Jakavi odnosno NDT. Gledajući samo NRM, nije primijećena razlika kumulativne incidencije između terapijskih skupina.

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskih bolesnika s GvHD-om starijih od 2 godine, sigurnost i djelotvornost lijeka Jakavi potkrijepljene su dokazima iz randomiziranih ispitivanja faze 3 REACH2 i REACH3 te iz otvorenih ispitivanja faze 2 s jednom skupinom, REACH4 i REACH5 (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni). Dizajn s jednom skupinom ne izdvaja doprinos ruksolitiniba ukupnoj djelotvornosti.

Akutna bolest presatka protiv primatelja

U ispitivanju REACH4, 45 pedijatrijskih bolesnika s akutnim GvHD-om stupnja II do IV liječeno je lijekom Jakavi i kortikosteroidima +/- CNI-jevima da bi se procijenile sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika lijeka Jakavi. Bolesnici su bili uključeni u 4 skupine na temelju dobi (skupina 1

[≥ 12 godina do < 18 godina, N = 18], skupina 2 [≥ 6 godina do < 12 godina, N = 12], skupina 3

[≥ 2 godine do < 6 godina, N = 15] i skupina 4 [≥ 28 dana do < 2 godine, N = 0]). Ispitivane doze bile su 10 mg dvaput na dan za skupinu 1, 5 mg dvaput na dan za skupinu 2 i 4 mg/m2 dvaput na dan za skupinu 3, a bolesnici su liječeni 24 tjedna ili do obustave liječenja. Jakavi se primjenjivao kao tableta od 5 mg ili kao kapsula/oralna otopina za pedijatrijske bolesnike u dobi < 12 godina.

Bolesnici su bili uključeni sa statusom bolesti refraktorne na steroide ili prethodno neliječene bolesti. Bolesnici su se smatrali refraktornim na steroide prema institucionalnim kriterijima ili prema odluci liječnika u slučaju da institucionalni kriteriji nisu bili dostupni te im je bilo dopušteno najviše jedno dodatno prethodno sistemsko liječenje akutnog GvHD-a uz kortikosteroide. Smatralo se da bolesnici prethodno nisu bili liječeni ako prije toga nisu primili nikakvo sistemsko liječenje za akutni GvHD (osim prethodne sistemske kortikosteroidne terapije metilprednizolonom ili ekvivalentom tijekom najviše 72 sata nakon pojave akutnog GvHD-a). Uz Jakavi, bolesnici su bili liječeni sistemskim kortikosteroidima i/ili CNI-jem (ciklosporinom ili takrolimusom), a terapije topikalnim

56

kortikosteroidima također su bile dopuštene prema institucionalnim smjernicama. U ispitivanju REACH4, 40 bolesnika (88,9 %) istodobno su primala CNI-jeve. Bolesnici su također mogli primati standardnu potpornu skrb za alogenu transplantaciju matičnih stanica, uključujući antiinfektivne lijekove i transfuzijsku potporu. Primjenu lijeka Jakavi trebalo je prekinuti u slučaju izostanka odgovora na liječenje akutnog GvHD-a do 28. dana.

Postupno smanjivanje doze lijeka Jakavi bilo je dopušteno nakon posjeta 56. dana.

9009881982Muški su bolesnici činili 62,2 % (n = 28), a ženski 37,8 % (n = 17) bolesnika. Ukupno je 27 bolesnika (60 %) imalo zloćudnu podležeću bolest, najčešće leukemiju (26 bolesnika, 57,8 %). Među

45 pedijatrijskih bolesnika uključenih u REACH4, 13 (28,9 %) je imalo prethodno neliječeni akutni GvHD, a 32 (71,1 %) je imalo akutni GvHD refraktoran na steroide. Na početku je 64,4 % bolesnika imalo akutni GvHD stupnja II, 26,7 % stupnja III, a 8,9 % stupnja IV.

Ukupna stopa odgovora (ORR) u 28. danu (mjera primarnog ishoda u pogledu djelotvornosti) u ispitivanju REACH4 bila je 84,4 % (90 % CI: 72,8; 92,5) u svih bolesnika, uz CR u 48,9 % bolesnika i PR u 35,6 % bolesnika. Što se tiče statusa prije liječenja, ORR u 28. danu bio je 90,6 % u bolesnika refraktornih na steroide (SR).

Stopa dugotrajnog ORR-a u 56. danu (ključna mjera sekundarnog ishoda) mjerena udjelom bolesnika koji su postigli CR ili PR u 28. danu i održali CR ili PR u 56. danu bila je 66,7 % u svih bolesnika u ispitivanju REACH4 te 68,8 % u SR bolesnika.

Kronična bolest presatka protiv primatelja

U ispitivanju REACH5, 45 pedijatrijskih bolesnika s umjerenim ili teškim kroničnim GvHD-om liječeno je lijekom Jakavi i kortikosteroidima +/- CNI-jevima da bi se procijenile sigurnost, djelotvornost i farmakokinetika lijeka Jakavi. Bolesnici su bili uključeni u 4 skupine na temelju dobi (skupina 1 [≥ 12 godina do < 18 godina, N = 22], skupina 2 [≥ 6 godina do < 12 godina, N = 16], skupina 3 [≥ 2 godine do < 6 godina, N = 7] i skupina 4 [≥ 28 dana do < 2 godine, N = 0]). Ispitivane doze bile su 10 mg dvaput na dan za skupinu 1, 5 mg dvaput na dan za skupinu 2 i 4 mg/m2 dvaput na dan za skupinu 3, a bolesnici su liječeni 39 ciklusa/156 tjedana ili do obustave liječenja. Jakavi se primjenjivao kao tableta od 5 mg ili kao oralna otopina za pedijatrijske bolesnike u dobi < 12 godina.

Bolesnici su bili uključeni sa statusom bolesti refraktorne na steroide ili prethodno neliječene bolesti. Bolesnici su se smatrali refraktornima na steroide prema institucionalnim kriterijima ili prema odluci liječnika u slučaju da institucionalni kriteriji nisu bili dostupni te im je bilo dopušteno dodatno prethodno sistemsko liječenje kroničnog GvHD-a uz kortikosteroide. Smatralo se da bolesnici prethodno nisu bili liječeni ako prije toga nisu primili nikakvo sistemsko liječenje za kronični GvHD (osim prethodne sistemske kortikosteroidne terapije metilprednizolonom ili ekvivalentom tijekom najviše 72 sata nakon pojave kroničnog GvHD-a). Uz Jakavi, bolesnici su nastavili uzimati sistemske kortikosteroide i/ili CNI (ciklosporin ili takrolimus) te topikalnu terapiju kortikosteroidima prema institucionalnim smjernicama. U ispitivanju REACH5, 23 bolesnika (51,1 %) istodobno su primala CNI-jeve. Bolesnici su također mogli primati standardnu potpornu skrb za alogenu transplantaciju matičnih stanica, uključujući antiinfektivne lijekove i transfuzijsku potporu. Liječenje lijekom Jakavi trebalo je prekinuti u slučaju izostanka odgovora na kronično liječenje GvHD-om 169. dana.

Postupno smanjivanje doze lijeka Jakavi bilo je dopušteno nakon posjeta 169. dana.

Muški bolesnici činili su 64,4 % (n = 29), a ženski 35,6 % (n = 16) bolesnika, pri čemu je 30 bolesnika (66,7 %) prije transplantacije imalo zloćudnu podležeću bolest u anamnezi, najčešće leukemiju

(27 bolesnika, 60 %).

Među 45 pedijatrijskih bolesnika uključenih u ispitivanje REACH5, 17 (37,8 %) bili su bolesnici s kroničnim GvHD-om koji prethodno nisu bili liječeni, a 28 (62,2 %) bili su bolesnici sa SR kroničnim GvHD-om. Bolest je bila teška u 62,2 % bolesnika, a umjerena u 37,8 % bolesnika. U 31 bolesnika (68,9 %) bila je zahvaćena koža, u 18 (40 %) bila su zahvaćena usta, a u 14 (31,1 %) bila su zahvaćena pluća.

57

ORR u 169. danu (mjera primarnog ishoda u pogledu djelotvornosti) iznosio je 40 % (90 % CI: 27,7; 53,3) u svih pedijatrijskih bolesnika u ispitivanju REACH5 te 39,3 % u SR bolesnika.

Apsorpcija

Ruksolitinib je spoj skupine 1 prema biofarmaceutskom sustavu klasifikacije djelatnih tvari (engl. Biopharmaceutical Classification System, BCS), visoke permeabilnosti, visoke topivosti i brzog otapanja. U kliničkim ispitivanjima ruksolitinib se brzo apsorbira nakon peroralne primjene, pri čemu je najviša koncentracija u plazmi (Cmax) bila postignuta otprilike 1 sat nakon uzimanja doze. Na temelju ispitivanja masene bilance u ljudi, peroralna apsorpcija ruksolitiniba, koja obuhvaća ruksolitinib ili metabolite koji se stvaraju uslijed prvog prolaska kroz jetru, je 95 % ili veća. Srednja vrijednost Cmax i ukupna izloženost (AUC) ruksolitinibu razmjerno su se povećale u rasponu jednostruke doze od 5 do 200 mg. Nije bilo klinički relevantne promjene u farmakokinetici ruksolitiniba po primjeni obroka s visokim udjelom masnoća. Srednja vrijednost Cmax bila je umjereno smanjena (24 %), dok je srednja vrijednost AUC bila gotovo nepromijenjena (povećanje od 4 %) po uzimanju doze uz obrok s visokim udjelom masnoće.

Distribucija

Srednja vrijednost volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je približno 67,5 litara u adolescentnih i odraslih bolesnika s akutnim GvHD-om i 60,9 litara u adolescentnih i odraslih bolesnika s kroničnim GvHD-om. Srednja vrijednost volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je približno 30 litara u pedijatrijskih bolesnika s akutnim ili kroničnim GvHD-om i površinom tijela (engl. body surface area, BSA) manjom od 1 m2. Pri klinički relevantnim koncentracijama ruksolitiniba, in vitro vezanje na proteine plazme iznosi otprilike 97 %, većinom na albumin. Ispitivanje autoradiografije cijelog tijela u štakora pokazalo je da ruksolitinib ne prodire kroz krvno-moždanu barijeru.

Biotransformacija

Ruksolitinib se uglavnom metabolizira putem CYP3A4 (> 50 %), uz dodatni doprinos CYP2C9. Ishodišni spoj je dominantni entitet u ljudskoj plazmi, koji predstavlja otprilike 60 % materijala povezanog s lijekom u cirkulaciji. Dva glavna i aktivna metabolita prisutna su u plazmi i predstavljaju 25 % i 11 % AUC-a početne tvari. Ti metaboliti imaju polovicu do petinu farmakološke aktivnosti koju posjeduje početna tvar na JAK. Ukupni zbroj svih aktivnih metabolita doprinosi do 18 % ukupne farmakodinamike ruksolitiniba. Pri klinički relevantnim koncentracijama, ruksolitinib ne inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili CYP3A4 i nije snažan induktor CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4 na temelju in vitro ispitivanja. In vitro podaci upućuju na to da bi ruksolitinib mogao inhibirati P-gp i BCRP.

Eliminacija

Ruksolitinib se uglavnom eliminira putem metabolizma. Srednje poluvrijeme eliminacije ruksolitiniba je otprilike 3 sata. Nakon jednokratne peroralne doze [14C]-označenog ruksolitiniba u zdravih odraslih ispitanika, eliminacija je uglavnom bila putem metabolizma, pri čemu je 74 % radioaktivnosti bilo izlučeno u mokraću te 22 % putem stolice. Nepromijenjena početna tvar činila je manje od 1 % izlučene ukupne radioaktivnosti.

Linearnost/nelinearnost

Proporcionalnost doze dokazana je u ispitivanjima s jednokratnim i višekratnim dozama.

58

Posebne populacije

Utjecaj dobi, spola ili rase

Na temelju ispitivanja u zdravih ispitanika nisu bile primijećene relevantne razlike u farmakokinetici ruksolitiniba s obzirom na spol i rasu.

Na temelju ocjene populacijske farmakokinetike u bolesnika s GvHD-om nije bilo očite veze između peroralnog klirensa i spola, bolesnikove dobi ili rase.

Pedijatrijska populacija

Kao i u odraslih bolesnika s GvHD-om, ruksolitinib se brzo apsorbirao nakon peroralne primjene u pedijatrijskih bolesnika s GvHD-om. Doziranjem u djece u dobi od 6 do 11 godina u dozi od 5 mg dvaput na dan postignuta je izloženost usporediva dozi od 10 mg dvaput na dan u adolescenata i odraslih s akutnim i kroničnim GvHD-om, što potvrđuje pristup usklađivanja izloženosti primijenjen kao dio pretpostavke ekstrapolacije. U djece u dobi od 2 do 5 godina s akutnim i kroničnim GvHD-om, pristup usklađivanja izloženosti sugerirao je dozu od 8 mg/m2 dvaput na dan.

Ruksolitinib nije procjenjivan u pedijatrijskih bolesnika s akutnim ili kroničnim GvHD-om u dobi ispod 2 godine, stoga se koristilo modeliranje koje uzima u obzir aspekte povezane s dobi u mlađih bolesnika da bi se predvidjela izloženost u tih bolesnika, na temelju podataka od odraslih bolesnika.

Na temelju objedinjene analize populacijske farmakokinetike u pedijatrijskih bolesnika s akutnim ili kroničnim GvHD-om, klirens ruksolitiniba smanjio se sa smanjenjem BSA-a. Klirens je bio 10,4 l/h u adolescentnih i odraslih bolesnika s akutnim GvHD-om i 7,8 l/h u adolescentnih i odraslih bolesnika s kroničnim GvHD-om, uz 49 % varijabilnosti među ispitanicima. U pedijatrijskih bolesnika s akutnim ili kroničnim GvHD-om i BSA-om manjim od 1 m2, klirens je bio između 6,5 i 7 l/h. Nakon korigiranja za učinak BSA-a, drugi demografski čimbenici kao što su dob, tjelesna težina i indeks tjelesne mase nisu imali klinički značajne učinke na izloženost ruksolitinibu.

Oštećenje funkcije bubrega

Funkcija bubrega bila je utvrđena uporabom formule za prilagodbu prehrane kod bubrežne bolesti i kreatinina u mokraći. Nakon jednokratne doze ruksolitiniba od 25 mg, izloženost ruksolitinibu bila je slična u ispitanika s različitim stupnjevima oštećenja funkcije bubrega te u onih s normalnom funkcijom bubrega. Međutim, AUC vrijednosti metabolita ruksolitiniba u plazmi bile su sklone povećavanju uz povećanu težinu oštećenja funkcije bubrega te su bile najizraženije povećane u ispitanika s teškim oštećenjem funkcije bubrega. Nije poznato je li povećana izloženost metabolitima sigurnosni problem. U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega preporučuje se prilagodba doze.

Oštećenje funkcije jetre

Nakon jednokratne doze ruksolitiniba od 25 mg u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja funkcije jetre, srednji AUC za ruksolitinib bio je povećan u bolesnika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre za 87 %, 28 % odnosno 65 %, u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre. Nije bilo jasne povezanosti između AUC-a i stupnja oštećenja funkcije jetre na temelju Child-Pugh rezultata. Terminalno poluvrijeme eliminacije bilo je produljeno u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre u usporedbi sa zdravim kontrolnim ispitanicima (4,1 do 5,0 sati u odnosu na 2,8 sati). Smanjenje doze od otprilike 50 % preporučuje se za bolesnike s MF-om i PV-om koji imaju oštećenje funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).

U bolesnika s GvHD-om koji imaju oštećenje funkcije jetre koje nije povezano s GvHD-om, početnu dozu ruksolitiniba potrebno je smanjiti za 50 %.

Ruksolitinib je bio procjenjivan u ispitivanjima sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i reproduktivne toksičnosti te u ispitivanju kancerogenosti. Ciljni organi povezani s farmakološkim djelovanjem ruksolitiniba u ispitivanjima ponovljenih doza uključuju

59

koštanu srž, perifernu krvi i limfoidna tkiva. Infekcije općenito povezane s imunosupresijom bile su primijećene u pasa. Štetna smanjenja krvnog tlaka zajedno s povišenjima srčane frekvencije bila su primijećena u telemetrijskom ispitivanju u pasa, a štetno smanjenje u minutnom volumenu bilo je primijećeno u respiratornom ispitivanju u štakora. Granice (na temelju nevezanog Cmax) pri razinama koje nisu štetne u ispitivanjima na psima i štakorima bila su 15,7 odnosno 10,4 puta veća od najveće preporučene doze u ljudi od 25 mg dvaput na dan. Nisu bili primijećeni nikakvi učinci u procjenjivanju neurofarmakoloških učinaka ruksolitiniba.

U ispitivanjima na mladim štakorima primjena ruksolitiniba rezultirala je učincima na rast i dimenziju kostiju. Smanjeni rast kostiju bio je primijećen pri dozama ≥ 5 mg/kg/dan kada je liječenje započelo 7. postnatalnog dana (usporedivo s ljudskim novorođenčem) i pri dozama ≥ 15 mg/kg/dan kada je liječenje započelo 14. ili 21. postnatalnog dana (usporedivo s ljudskim dojenčem u dobi od 1. do

3. godine). Prijelomi i rana smrt štakora primijećeni su pri dozama ≥ 30 mg/kg/dan kada je liječenje započelo 7. postnatalnog dana. Na temelju nevezanog AUC-a, izloženost pri razini na kojoj nije primijećen nikakav štetan učinak (engl. no observed adverse effect level, NOAEL) u mladih štakora liječenih već od 7. postnatalnog dana iznosila je 0,3 puta one u odraslih bolesnika pri dozi od 25 mg dvaput dnevno, dok su se smanjeni rast kostiju i prijelomi javili pri izloženostima koje su bile 1,5 odnosno 13 puta veće od one u odraslih bolesnika pri dozi do 25 mg dvaput dnevno. Učinci su općenito bili teži kada je primjena lijeka započela ranije u postnatalnom razdoblju. Osim na razvoj kostiju, učinci ruksolitiniba u mladih štakora bili su slični onima u odraslih štakora. Mladi štakori su osjetljiviji na toksičnost ruksolitiniba nego odrasli štakori.

Ruksolitinib je smanjio težinu fetusa i povećao gubitak nakon implantacije u ispitivanja na životinjama. Nije bilo dokaza teratogenog učinka u štakora i kunića. Međutim, granice izloženosti u usporedbi s najvišim kliničkim dozama bile su niske i stoga od ograničene relevantnosti za ljude. Nisu bili primijećeni učinci na plodnost. U ispitivanju prenatalnog i postnatalnog razvoja bilo je primijećeno blago produženo razdoblje gestacije, smanjeni broj mjesta implantacije te smanjeni broj štenadi u okotu. Kod štenadi je bila primijećena smanjena srednja početna tjelesna težina i kratko razdoblje smanjenog povećanja srednje tjelesne težine. U štakora u laktaciji, ruksolitinib i/ili njegovi metaboliti izlučivali su se u mlijeku s koncentracijom koja je bila 13-puta viša od koncentracije u majčinoj plazmi. Ruksolitinib nije bio mutagen ili klastogen. Ruksolitinib nije bio kancerogen u modelu Tg.rasH2 transgeničnih miševa.

propilenglikol (E 1520) citratna kiselina, bezvodna

metilparahidroksibenzoat (E 218) propilparahidroksibenzoat (E 216) sukraloza (E 955)

suha aroma jagode pročišćena voda

Nije primjenjivo.

2 godine

Nakon otvaranja iskoristiti u roku od 60 dana.

60

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C.

Jakavi oralna otopina dostupna je u bočicama od smeđeg stakla od 70 ml s bijelim polipropilenskim navojnim zatvaračem sigurnim za djecu. Pakiranja sadrže jednu bočicu sa 60 ml oralne otopine, dvije polipropilenske štrcaljke za usta od 1 ml i jedan utisni nastavak za bočicu od polipropilena niske gustoće. Štrcaljke za usta imaju klip štrcaljke koji sadrži O-prsten i označene su graduiranim oznakama po 0,1 ml.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Jakavi sadrži djelatnu tvar ruksolitinib.

Jakavi se primjenjuje za liječenje:

- djece u dobi od 28 dana i starije i odraslih s akutnom bolešću presatka protiv primatelja (engl. graft-versus-host disease, GvHD).

- djece u dobi od 6 mjeseci i starije i odraslih s kroničnim GvHD-om.

Postoje dva oblika GvHD-a: rani oblik koji se naziva akutni GvHD i obično se razvija ubrzo nakon presađivanja te može zahvatiti kožu, jetru i probavni sustav, te oblik koji se naziva kronični GvHD, koji se obično razvija kasnije, tjednima ili mjesecima nakon presađivanja. Kronični GvHD može zahvatiti skoro bilo koji organ.

Kako Jakavi djeluje

Bolest presatka protiv primatelja komplikacija je koja se javlja nakon presađivanja kada specifične stanice (T stanice) u darivateljevom presatku (npr. koštanoj srži) ne prepoznaju stanice/organe primatelja i napadaju ih. Selektivnim blokiranjem enzima koji se nazivaju Janus kinaze (JAK1 i JAK2), Jakavi smanjuje znakove i simptome akutnih i kroničnih oblika bolesti presatka protiv primatelja, što dovodi do poboljšanja bolesti i preživljenja presađenih stanica.

Ako imate ikakvih pitanja o djelovanju lijeka Jakavi ili o tome zašto Vam je propisan taj lijek, obratite se svom liječniku.

Pažljivo slijedite sve upute svoga liječnika. One se mogu razlikovati od općenitih informacija navedenih u ovoj uputi.

Nemojte uzimati Jakavi

- ako ste alergični na ruksolitinib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6). - ako ste trudni ili dojite (pogledajte dio 2 „Trudnoća, dojenje i kontracepcija“).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Jakavi ako:

- imate bilo kakve infekcije. Možda će biti potrebno liječiti Vašu infekciju prije početka uzimanja lijeka Jakavi.

- ste ikada imali tuberkulozu ili bili u bliskom kontaktu s nekim tko ima ili je imao tuberkulozu. Vaš liječnik može provesti pretrage kako bi provjerio imate li tuberkulozu ili neku drugu infekciju.

- ste ikada imali hepatitis B.

- imate poteškoća s bubrezima ili imate ili ste ikada imali poteškoća s jetrom, jer će Vam liječnik možda trebati propisati drugačiju dozu lijeka Jakavi.

- ste ikada imali rak, osobito rak kože. - imate ili ste imali problema sa srcem.

- ste u dobi od 65 godina ili stariji. Bolesnici u dobi od 65 godina i stariji mogu imati povećani rizik od problema sa srcem, uključujući srčani udar, i nekih oblika raka.

- ste trenutni ili bivši pušač.

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku tijekom liječenja lijekom Jakavi ako: - osjetite vrućicu, zimicu ili druge simptome infekcija.

- imate kroničan kašalj s krvavo obojenim iskašljajem, vrućicu, noćno znojenje i gubitak tjelesne težine (to mogu biti znakovi tuberkuloze).

- imate bilo koji od sljedećih simptoma ili ako netko blizu Vas primijeti da imate bilo koji od ovih simptoma: smetenost ili poteškoće u razmišljanju, gubitak ravnoteže ili poteškoće u hodanju, nespretnost, poteškoće s govorom, smanjena snaga ili slabost na jednoj strani tijela, zamućeni vid i/ili gubitak vida. Ovo mogu biti znakovi ozbiljne infekcije mozga i Vaš liječnik može predložiti daljnje pretrage i praćenje.

- razvijete bolni kožni osip s mjehurićima (to su znakovi herpesa zoster).

- imate bilo kakve promjene na koži. To bi moglo zahtijevati daljnje promatranje, budući da su prijavljene određene vrste raka kože (nemelanomske).

- primijetite iznenadni nedostatak zraka ili otežano disanje, bol u prsnom košu ili bol u gornjem dijelu leđa, oticanje noge ili ruke, bol u nozi ili osjetljivost na dodir, ili crvenilo ili promjenu boje noge ili ruke, jer to mogu biti znakovi krvnih ugrušaka u venama.

Drugi lijekovi i Jakavi

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. Dok uzimate Jakavi, ne smijete početi uzimati novi lijek ako to prethodno ne provjerite s liječnikom koji Vam je propisao Jakavi. To uključuje lijekove koji se izdaju na recept, lijekove koji se izdaju bez recepta te biljne ili alternativne lijekove.

Osobito je važno da spomenete lijekove koji sadrže bilo koju od niže navedenih djelatnih tvari, budući da će liječnik možda morati prilagoditi dozu lijeka Jakavi:

- neki lijekovi koji se primjenjuju za liječenje infekcija:

- lijekovi za liječenje gljivičnih bolesti (kao što su ketokonazol, itrakonazol, posakonazol, flukonazol i vorikonazol)

- antibiotici koji se primjenjuju za liječenje bakterijskih infekcija (kao što su klaritromicin, telitromicin, ciprofloksacin, ili eritromicin)

- lijekovi za liječenje virusnih infekcija, uključujući infekciju HIV-om/AIDS (kao što su amprenavir, atazanavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir)

- lijekovi za liječenje hepatitisa C (boceprevir, telaprevir). - lijek za liječenje depresije (nefazodon).

- lijekovi za liječenje visokog krvnog tlaka (hipertenzije) i stezanja, težine i boli u prsnom košu (kronične angine pectoris) (mibefradil ili diltiazem).

- lijek za liječenje žgaravice (cimetidin).

- lijek za liječenje srčane bolesti (avasimib).

- lijekovi koji se primjenjuju za zaustavljanje konvulzija i napadaja (fenitoin, karbamazepin ili fenobarbital i drugi antiepileptici).

- lijekovi koji se upotrebljavaju za liječenje tuberkuloze (TB) (rifabutin ili rifampicin).

- biljni lijek koji se primjenjuje za liječenje depresije (gospina trava (Hypericum perforatum)). Razgovarajte sa svojim liječnikom ako niste sigurni odnosi li se gore navedeno na Vas.

Trudnoća, dojenje i kontracepcija Trudnoća

- Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

- Ne uzimajte Jakavi tijekom trudnoće (pogledajte dio 2 „Nemojte uzimati Jakavi“).

Dojenje

- Nemojte dojiti dok uzimate Jakavi (pogledajte dio 2 „Nemojte uzimati Jakavi“). Obratite se svom liječniku za savjet.

Kontracepcija

- Uzimanje lijeka Jakavi nije preporučeno u žena koje mogu zatrudnjeti i ne uzimaju kontracepciju. Razgovarajte sa svojim liječnikom o tome kako koristiti odgovarajuću kontracepciju kako biste izbjegli trudnoću tijekom liječenja lijekom Jakavi.

- Razgovarajte sa svojim liječnikom ako zatrudnite dok uzimate Jakavi.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ako osjetite omaglicu nakon uzimanja lijeka Jakavi, nemojte upravljati vozilom, voziti bicikl/romobil, raditi na strojevima ili sudjelovati u drugim aktivnostima koje zahtijevaju opreznost.

Jakavi sadrži propilenglikol

Ovaj lijek sadrži 150 mg propilenglikola u jednom ml oralne otopine.

Ako je Vaše dijete mlađe od 5 godina, obratite se liječniku ili ljekarniku prije nego mu date ovaj lijek, osobito ako dijete prima i druge lijekove koji sadrže propilenglikol ili alkohol.

Jakavi sadrži metilparahidroksibenzoat i propilparahidroksibenzoat Mogu uzrokovati alergijske reakcije (moguće i odgođene).

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Prije nego započnete liječenje i tijekom liječenja lijekom Jakavi, Vaš liječnik će Vam obaviti krvne pretrage kako bi pronašao najbolju dozu, kako bi vidio kako odgovarate na liječenje te ima li Jakavi neželjeni učinak. Liječnik će Vam možda trebati prilagoditi dozu ili prekinuti liječenje. Vaš liječnik će pažljivo provjeriti imate li bilo kakve znakove ili simptome infekcije prije započinjanja i tijekom liječenja lijekom Jakavi.

Jakavi trebate uzimati dvaput na dan u otprilike isto vrijeme svaki dan. Vaš liječnik će Vas informirati o ispravnoj dozi za Vas. Uvijek slijedite upute koje Vam je dao Vaš liječnik. Jakavi se može uzimati uz obrok ili bez obroka. Možete popiti vodu nakon primjene kako bi se osiguralo da je cijela doza progutana.

Trebate nastaviti uzimati Jakavi dokle god Vam liječnik to kaže.

Za detaljne upute o načinu uporabe oralne otopine, pogledajte „Upute za uporabu“ na kraju ove upute.

Jakavi tablete dostupne su za bolesnike starije od 6 godina koji mogu gutati cijele tablete.

Ako uzmete više lijeka Jakavi nego što ste trebali

Ako slučajno uzmete više lijeka Jakavi nego što Vam je liječnik propisao, odmah se obratite svom liječniku ili ljekarniku.

Ako ste zaboravili uzeti Jakavi

Ako ste zaboravili uzeti Jakavi jednostavno uzmite sljedeću dozu u planirano vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Većina nuspojava lijeka Jakavi blage je do umjerene prirode i općenito nestane nakon nekoliko dana do nekoliko tjedana liječenja.

Neke nuspojave mogu biti ozbiljne

Odmah zatražite liječničku pomoć prije uzimanja sljedeće doze prema rasporedu ako osjetite sljedeće ozbiljne nuspojave:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba): - znakovi infekcija s vrućicom povezani s:

- bolovima u mišićima, crvenilom kože i/ili poteškoćama s disanjem (infekcija citomegalovirusom)

- bolovima kod mokrenja (infekcija mokraćnog sustava)

- ubrzanim otkucajima srca, smetenošću i ubrzanim disanjem (sepsa, koja je stanje povezano s infekcijom i raširenom upalom)

- učestale infekcije, vrućica, zimica, grlobolja ili čirevi u ustima

- spontano krvarenje ili stvaranje modrica – mogući simptomi trombocitopenije koju uzrokuju niske razine trombocita.

Druge nuspojave

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba): - glavobolja

- visoki krvni tlak (hipertenzija)

- odstupanja u rezultatima pretraga krvi, uključujući: - visoku razinu lipaze i/ili amilaze

- visoku razinu kolesterola

- odstupanja pretraga jetrenih funkcija

- povišenu razinu enzima iz mišića (povišena kreatin fosfokinaza u krvi)

- povišenu razinu kreatinina, enzima koji može ukazivati da Vaši bubrezi ne rade kako treba

- niske razine svih triju vrsta krvnih stanica: crvenih krvnih stanica, bijelih krvnih stanica i trombocita (pancitopenija)

- mučnina

- umor, blijeda koža - mogući simptomi anemije koju uzrokuje niska razina crvenih krvnih stanica.

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

- vrućica, bolovi u mišićima, bol ili poteškoće kod mokrenja, zamagljen vid, kašalj, prehlada ili poteškoće s disanjem - mogući simptomi infekcije BK virusom

- porast tjelesne težine - zatvor.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kartonskoj kutiji ili bočici iza oznake „Rok valjanosti”.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30 °C.

Nakon otvaranja iskoristiti u roku od 60 dana.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Jakavi sadrži

- Djelatna tvar lijeka Jakavi je ruksolitinib.

- Jedan ml otopine sadrži 5 mg ruksolitiniba.

- Drugi sastojci su: propilenglikol (E 1520) (pogledajte dio 2), bezvodna citratna kiselina, metilparahidroksibenzoat (E 218) (pogledajte dio 2), propilparahidroksibenzoat (E 216) (pogledajte dio 2), sukraloza (E 955), aroma jagode, pročišćena voda.

Kako Jakavi izgleda i sadržaj pakiranja

Jakavi 5 mg/ml oralna otopina je bistra, bezbojna do svijetložuta otopina s mogućim prisustvom malih bezbojnih čestica ili manje količine taloga.

Jakavi oralna otopina dostupna je u bočicama od smeđeg stakla s bijelim polipropilenskim navojnim zatvaračem sigurnim za djecu.

Pakiranja sadrže jednu bočicu sa 60 ml oralne otopine, dvije štrcaljke za usta od 1 ml i jedan utisni nastavak za bočicu.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Novartis Europharm Limited

Vista Building

Elm Park, Merrion Road Dublin 4

Irska

Proizvođač

Novartis Farmacéutica S.A.

Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona

Španjolska

Novartis Pharma GmbH Roonstrasse 25

90429 Nürnberg Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Bъlgariя

Novartis Bulgaria EOOD Tel.: +359 2 489 98 28

Česká republika Novartis s.r.o.

Tel: +420 225 775 111

Danmark

Novartis Healthcare A/S Tlf.: +45 39 16 84 00

Deutschland

Novartis Pharma GmbH Tel: +49 911 273 0

Eesti

SIA Novartis Baltics Eesti filiaal Tel: +372 66 30 810

Ελλάδα

Novartis (Hellas) A.E.B.E. Τηλ: +30 210 281 17 12

España

Novartis Farmacéutica, S.A. Tel: +34 93 306 42 00

France

Novartis Pharma S.A.S. Tél: +33 1 55 47 66 00

Hrvatska

Novartis Hrvatska d.o.o. Tel. +385 1 6274 220

Ireland

Novartis Ireland Limited Tel: +353 1 260 12 55

Lietuva

SIA Novartis Baltics Lietuvos filialas Tel: +370 5 269 16 50

Luxembourg/Luxemburg Novartis Pharma N.V. Tél/Tel: +32 2 246 16 11

Magyarország Novartis Hungária Kft. Tel.: +36 1 457 65 00

Malta

Novartis Pharma Services Inc. Tel: +356 2122 2872

Nederland

Novartis Pharma B.V. Tel: +31 88 04 52 111

Norge

Novartis Norge AS Tlf: +47 23 05 20 00

Österreich

Novartis Pharma GmbH Tel: +43 1 86 6570

Polska

Novartis Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 375 4888

Portugal

Novartis Farma - Produtos Farmacêuticos, S.A. Tel: +351 21 000 8600

România

Novartis Pharma Services Romania SRL Tel: +40 21 31299 01

Slovenija

Novartis Pharma Services Inc. Tel: +386 1 300 75 50

Ísland Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Italia

Novartis Farma S.p.A. Tel: +39 02 96 54 1

Κύπρος

Novartis Pharma Services Inc. Τηλ: +357 22 690 690

Latvija

SIA Novartis Baltics Tel: +371 67 887 070

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Slovenská republika Novartis Slovakia s.r.o. Tel: +421 2 5542 5439

Suomi/Finland Novartis Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)10 6133 200

Sverige

Novartis Sverige AB Tel: +46 8 732 32 00

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.

Upute za uporabu Jakavi 5 mg/ml oralna otopina

Pažljivo pročitajte ove „Upute za uporabu“ prije nego što počnete uzimati Jakavi. Zdravstveni radnik treba Vam pokazati kako pravilno izmjeriti i primijeniti dozu lijeka Jakavi. Ako imate bilo kakvih pitanja o primjeni lijeka Jakavi, obratite se zdravstvenom radniku.