Imjudo*

IMJUDO je u kombinaciji s durvalumabom indiciran za prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s uznapredovalim ili neresektabilnim hepatocelularnim karcinomom (engl. hepatocellular carcinoma, HCC).

IMJUDO je u kombinaciji s durvalumabom i kemoterapijom utemeljenom na platini indiciran za prvu liniju liječenja odraslih bolesnika s metastatskim rakom pluća nemalih stanica (engl. non-small cell lung cancer, NSCLC) koji nije pozitivan na senzibilizirajuće mutacije gena EGFR ni mutacije

gena ALK.

Liječenje mora započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju raka.

Doziranje

Preporučena doza lijeka IMJUDO prikazana je u Tablici 1. IMJUDO se primjenjuje intravenskom infuzijom tijekom razdoblja od 1 sata.

Kad se IMJUDO primjenjuje u kombinaciji s drugim lijekovima, za daljnje informacije vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za te lijekove.

2

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

7

Preporučene prilagodbe liječenja vidjeti u Tablici 2, u dijelu 4.2. U slučaju sumnje na imunološki uzrokovane nuspojave, potrebno je provesti odgovarajuću procjenu kako bi se potvrdila etiologija ili isključile druge moguće etiologije. Ovisno o težini nuspojava, potrebno je odgoditi primjenu lijeka IMJUDO u kombinaciji s durvalumabom i primijeniti kortikosteroide, nakon poboljšanja do

≤ 1. stupnja, primjenu kortikosteroida treba prekinuti postupnim smanjivanjem doze tijekom razdoblja od najmanje mjesec dana. Ako dođe do pogoršanja ili izostane poboljšanje, treba razmotriti povećanje doze kortikosteroida i/ili primjenu dodatnih sistemskih imunosupresiva.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Imunološki uzrokovan pneumonitis

Kod bolesnika koji su primali tremelimumab u kombinaciji s durvalumabom ili durvalumabom i kemoterapijom javili su se imunološki uzrokovan pneumonitis ili intersticijska bolest pluća, koji su se definirali kao stanja koja su zahtijevala primjenu sistemskih kortikosteroida i za koje nije utvrđena jasna alternativna etiologija (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma pneumonitisa. U slučaju sumnje na pneumonitis potrebno je potvrditi dijagnozu radiološkim oslikavanjem i isključiti druge infektivne i s bolešću povezane etiologije te liječiti bolesnika u skladu s preporukama navedenima u dijelu 4.2. Za događaje 2. stupnja treba uvesti prednizon u početnoj dozi od 1 - 2 mg/kg na dan ili ekvivalent, a zatim dozu postupno smanjivati. Za događaje 3. ili 4. stupnja treba uvesti metilprednizolon u početnoj dozi 2 – 4 mg/kg na dan ili ekvivalent te zatim dozu postupno smanjivati.

Imunološki uzrokovan hepatitis

Kod bolesnika koji su primali tremelimumab u kombinaciji s durvalumabom ili durvalumabom i kemoterapijom javio se imunološki uzrokovan hepatitis, koji se definirao kao stanje koje je zahtijevalo primjenu sistemskih kortikosteroida i za koje nije utvrđena jasna alternativna etiologija (vidjeti

dio 4.8). Vrijednosti alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze, ukupnog bilirubina i alkalne fosfataze potrebno je kontrolirati prije uvođenja liječenja i prije svake sljedeće infuzije. Dodatno praćenje treba razmotriti ovisno o kliničkoj ocjeni. Imunološki uzrokovan hepatitis treba liječiti u skladu s preporukama navedenima u dijelu 4.2. Za događaje svih stupnjeva treba uvesti liječenje kortikosteroidima primjenom prednizona u početnoj dozi 1 – 2 mg/kg na dan ili ekvivalenta te zatim dozu postupno smanjivati.

Imunološki uzrokovan kolitis

Kod bolesnika koji su primali tremelimumab u kombinaciji s durvalumabom ili durvalumabom i kemoterapijom javili su se imunološki uzrokovan kolitis ili proljev, koji su se definirali kao stanja koja su zahtijevala primjenu sistemskih kortikosteroida i za koje nije utvrđena jasna alternativna etiologija (vidjeti dio 4.8). Kod bolesnika koji su primali tremelimumab u kombinaciji s durvalumabom prijavljene su perforacija crijeva i perforacija debelog crijeva. Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma kolitisa/proljeva i perforacije crijeva te liječiti u skladu s preporukama navedenima u dijelu 4.2. Za događaje 2. - 4. stupnja treba uvesti liječenje kortikosteroidima primjenom prednizona u početnoj dozi od 1 - 2 mg/kg na dan ili ekvivalenta te zatim dozu postupno smanjivati. U slučaju sumnje na perforaciju crijeva BILO KOJEG stupnja odmah se treba posavjetovati s kirurgom.

8

Imunološki uzrokovane endokrinopatije

Imunološki uzrokovana hipotireoza, hipertireoza i tireoiditis

Kod bolesnika koji su primali tremelimumab u kombinaciji s durvalumabom ili durvalumabom i kemoterapijom javili su se imunološki uzrokovani hipotireoza, hipertireoza i tireoiditis, pri čemu hipotireoza može nastupiti nakon hipertireoze (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati zbog mogućih odstupanja u nalazima testova funkcije štitnjače prije i periodički tijekom liječenja te kad je to potrebno prema kliničkoj ocjeni. Imunološki uzrokovanu hipotireozu, hipertireozu i tireoiditis treba liječiti u skladu s preporukama navedenima u dijelu 4.2. Za imunološki uzrokovanu hipotireozu

2. – 4. stupnja treba uvesti nadomjesno liječenje hormonima štitnjače sukladno kliničkoj indikaciji. Za imunološki uzrokovanu hipertireozu/tireoiditis 2. – 4. stupnja može se uvesti simptomatsko liječenje.

Imunološki uzrokovana insuficijencija nadbubrežnih žlijezda

Kod bolesnika koji su primali tremelimumab u kombinaciji s durvalumabom ili durvalumabom i kemoterapijom javila se imunološki uzrokovana insuficijencija nadbubrežnih žlijezda (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave kliničkih znakova i simptoma insuficijencije nadbubrežnih žlijezda. U slučaju simptomatske insuficijencije nadbubrežnih žlijezda bolesnike treba liječiti u skladu s preporukama navedenima u dijelu 4.2. Za događaje 2. – 4. stupnja treba uvesti liječenje kortikosteroidima primjenom prednizona u početnoj dozi 1– 2 mg/kg na dan ili ekvivalenta te zatim dozu postupno smanjivati, a sukladno kliničkoj indikaciji može se uvesti i hormonsko nadomjesno liječenje.

Imunološki uzrokovana šećerna bolest tipa 1

Kod bolesnika koji su primali tremelimumab u kombinaciji s durvalumabom ili durvalumabom i kemoterapijom javila se imunološki uzrokovana šećerna bolest tipa 1, koja se u početku može manifestirati kao dijabetička ketoacidoza i koja može biti smrtonosna ako se ne otkrije na vrijeme (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave kliničkih znakova i simptoma šećerne bolesti tipa 1. U slučaju simptomatske šećerne bolesti tipa 1 bolesnike treba liječiti u skladu s preporukama navedenima u dijelu 4.2. Za događaje 2. – 4. stupnja može se uvesti liječenje inzulinom sukladno kliničkoj indikaciji.

Imunološki uzrokovan hipofizitis/hipopituitarizam

Kod bolesnika koji su primali tremelimumab u kombinaciji s durvalumabom ili durvalumabom i kemoterapijom javili su se imunološki uzrokovani hipofizitis i hipopituitarizam (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave kliničkih znakova i simptoma hipofizitisa ili hipopituitarizma. U slučaju simptomatskog hipofizitisa ili hipopituitarizma bolesnike treba liječiti u skladu s preporukama navedenima u dijelu 4.2. Za događaje 2. – 4. stupnja treba uvesti liječenje kortikosteroidima primjenom prednizona u početnoj dozi 1 – 2 mg/kg na dan ili ekvivalenta te zatim dozu postupno smanjivati, a sukladno kliničkoj indikaciji može se uvesti i hormonsko nadomjesno liječenje.

Imunološki uzrokovan nefritis

Kod bolesnika koji su primali tremelimumab u kombinaciji s durvalumabom ili durvalumabom i kemoterapijom javio se imunološki uzrokovan nefritis, koji se definirao kao stanje koje je zahtijevalo primjenu sistemskih kortikosteroida i za koje nije utvrđena jasna alternativna etiologija (vidjeti

dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati zbog mogućih odstupanja u nalazima testova bubrežne funkcije prije i periodički tijekom liječenja te liječiti u skladu s preporukama navedenima u dijelu 4.2. Za događaje 2. – 4. stupnja treba uvesti liječenje kortikosteroidima primjenom prednizona u početnoj dozi 1 – 2 mg/kg na dan ili ekvivalenta te zatim dozu postupno smanjivati.

9

Imunološki uzrokovan osip

Kod bolesnika koji su primali tremelimumab u kombinaciji s durvalumabom ili durvalumabom i kemoterapijom javili su se imunološki uzrokovan osip ili dermatitis (uključujući pemfigoid), koji su se definirali kao stanja koja su zahtijevala primjenu sistemskih kortikosteroida i za koje nije utvrđena jasna alternativna etiologija (vidjeti dio 4.8). Kod bolesnika liječenih inhibitorima PD-1 i CTLA-4 prijavljeni su slučajevi Stevens-Johnsonova sindroma ili toksične epidermalne nekrolize. Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma osipa ili dermatitisa te liječiti u skladu s preporukama navedenima u dijelu 4.2. Za događaje 2. stupnja koji traju dulje od tjedan dana ili događaje 3. i 4. stupnja treba uvesti liječenje kortikosteroidima primjenom prednizona u početnoj dozi 1 – 2 mg/kg na dan ili ekvivalenta te zatim dozu postupno smanjivati

Imunološki uzrokovan miokarditis

Kod bolesnika koji su primali tremelimumab u kombinaciji s durvalumabom ili durvalumabom i kemoterapijom javio se imunološki uzrokovan miokarditis, koji može biti smrtonosan (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma imunološki uzrokovanog miokarditisa te liječiti u skladu s preporukama navedenima u dijelu 4.2. Za događaje 2. – 4. stupnja treba uvesti liječenje kortikosteroidima primjenom prednizona u početnoj dozi 2 – 4 mg/kg na dan ili ekvivalenta te zatim dozu postupno smanjivati. Ako ne dođe do poboljšanja unutar 2 – 3 dana unatoč primjeni kortikosteroida, potrebno je odmah uvesti dodatnu imunosupresijsku terapiju. Nakon povlačenja nuspojave (0. stupanj) treba početi postupno smanjivati dozu kortikosteroida i nastaviti je smanjivati tijekom najmanje mjesec dana.

Imunološki uzrokovan pankreatitis

Kod bolesnika koji su primali tremelimumab u kombinaciji s durvalumabom i kemoterapijom javio se imunološki uzrokovan pankreatitis (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma imunološki uzrokovanog pankreatitisa te liječiti u skladu s preporukama navedenima u dijelu 4.2.

Ostale imunološki uzrokovane nuspojave

S obzirom na mehanizam djelovanja tremelimumaba u kombinaciji s durvalumabom, mogu se javiti i druge imunološki uzrokovane nuspojave. Kod bolesnika liječenih tremelimumabom u kombinaciji s durvalumabom ili durvalumabom i kemoterapijom opažene su sljedeće imunološki uzrokovane nuspojave: miastenija gravis, transverzalni mijelitis, miozitis, polimiozitis, rabdomioliza, meningitis, encefalitis, Guillain-Barréov sindrom, imuna trombocitopenija, neinfektivni cistitis, imunološki uzrokovan artritis, uveitis i reumatska polimialgija (vidjeti dio 4.8). Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma te liječiti u skladu s preporukama navedenima u dijelu 4.2. Za događaje 2. – 4. stupnja treba uvesti liječenje kortikosteroidima primjenom prednizona u početnoj dozi 1 – 2 mg/kg na dan ili ekvivalenta te zatim dozu postupno smanjivati.

Reakcije na infuziju

Bolesnike treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma reakcija na infuziju. Kod bolesnika koji su primali tremelimumab u kombinaciji s durvalumabom prijavljene su teške reakcije na infuziju (vidjeti dio 4.8). Reakcije na infuziju treba liječiti u skladu s preporukama navedenima u dijelu 4.2. Kod događaja 1. ili 2. stupnja težine može se razmotriti premedikacija za profilaksu reakcija na sljedeće infuzije. Teške reakcije na infuziju 3. ili 4. stupnja treba zbrinuti u skladu sa standardima ustanove, odgovarajućim smjernicama za kliničku praksu i/ili smjernicama stručnih društava.

10

Mjera opreza specifična za bolest

Metastatski NSCLC

Dostupni su ograničeni podaci o starijim bolesnicima (≥ 75 godina) liječenima tremelimumabom u kombinaciji s durvalumabom i kemoterapijom utemeljenom na platini (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1). Preporučuje se pažljivo razmotriti omjer mogućih koristi i rizika tog režima liječenja kod svakog bolesnika pojedinačno.

Bolesnici koji nisu bili uključeni u klinička ispitivanja

Uznapredovali ili neresektabilni HCC

U klinička ispitivanja nisu bili uključeni bolesnici koji su imali: bolest Child-Pugh stadija B ili C, trombozu glavne portalne vene, presadak jetre, nekontroliranu hipertenziju, trenutno prisutne moždane metastaze ili moždane metastaze u anamnezi, kompresiju kralježnične moždine, istodobnu infekciju virusom hepatitisa B i hepatitisa C, aktivno ili prethodno dokumentirano gastrointestinalno krvarenje u proteklih 12 mjeseci, ascites koji je zahtijevao nefarmakološku intervenciju u proteklih 6 mjeseci, jetrenu encefalopatiju unutar 12 mjeseci prije početka liječenja, aktivne ili prethodno dokumentirane autoimune ili upalne poremećaje. Zbog nedostatka podataka, tremelimumab u tim populacijama treba primjenjivati uz oprez nakon pažljivog razmatranja omjera mogućih koristi i rizika kod svakog pojedinog bolesnika.

Metastatski NSCLC

U klinička ispitivanja nisu bili uključeni bolesnici koji su imali: aktivnu ili prethodno dokumentiranu autoimunu bolest, aktivne i/ili neliječene moždane metastaze, imunodeficijenciju u anamnezi, stanja koja su zahtijevala sistemsku imunosupresiju unutar 14 dana prije početka liječenja tremelimumabom ili durvalumabom, uz izuzetak fiziološke doze sistemskih kortikosteroida (≤ 10 mg prednizona na dan ili ekvivalent), nekontroliranu interkurentnu bolest, aktivnu tuberkulozu ili hepatitis B ili C ili

HIV infekciju, kao ni bolesnici koji su primili živo atenuirano cjepivo unutar 30 dana prije ili nakon početka liječenja tremelimumabom ili durvalumabom. Zbog nedostatka podataka, tremelimumab u tim populacijama treba primjenjivati uz oprez nakon pažljivog razmatranja omjera mogućih koristi i rizika kod svakog pojedinog bolesnika.

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Uz izuzetak fizioloških doza sistemskih kortikosteroida (≤ 10 mg prednizona na dan ili ekvivalent), ne preporučuje se primjena sistemskih kortikosteroida ili imunosupresiva prije početka liječenja tremelimumabom, jer ti lijekovi mogu utjecati na farmakodinamičku aktivnost i djelotvornost tremelimumaba. Međutim, sistemski kortikosteroidi ili drugi imunosupresivi mogu se koristiti nakon uvođenja tremelimumaba za liječenje imunološki uzrokovanih nuspojava (vidjeti dio 4.4).

Nisu provedena formalna farmakokinetička ispitivanja interakcija između tremelimumaba i drugih lijekova. Budući da se tremelimumab prvenstveno eliminira proteinskim katabolizmom putem retikuloendotelnog sustava ili dispozicijom vezivanjem za ciljno mjesto, ne očekuju se metaboličke interakcije s drugim lijekovima. Farmakokinetičke interakcije između tremelimumaba u kombinaciji s durvalumabom i kemoterapije utemeljene na platini ocjenjivale su se u ispitivanju POSEIDON, u kojem nisu utvrđene klinički značajne farmakokinetičke interakcije između tremelimumaba, durvalumaba, nab-paklitaksela, gemcitabina, pemetrekseda, karboplatina ili cisplatina kod njihove istodobne primjene.

11

Žene reproduktivne dobi/kontracepcija

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja tremelimumabom i još najmanje 3 mjeseca nakon posljednje doze tog lijeka.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni tremelimumaba kod trudnica. S obzirom na mehanizam djelovanja i prolazak ljudskog IgG2 kroz posteljičnu barijeru, tremelimumab može utjecati na očuvanje trudnoće i naškoditi plodu kad se primjenjuje trudnici. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravne ili neizravne štetne učinke povezane s reproduktivnom toksičnošću (vidjeti dio 5.3). Primjena lijeka IMJUDO ne preporučuje se kod trudnica i kod žena reproduktivne dobi koje ne koriste učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i još najmanje 3 mjeseca nakon posljednje doze.

Dojenje

3528949323555Nema informacija o prisutnosti tremelimumaba u majčinu mlijeku, njegovoj apsorpciji i učincima na dojenče, kao ni o učincima na proizvodnju mlijeka. Poznato je da se ljudski IgG2 izlučuje u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Dojenje treba prekinuti tijekom liječenja lijekom IMJUDO i još najmanje 3 mjeseca nakon posljednje doze.

Plodnost

Nema podataka o mogućim učincima tremelimumaba na plodnost ljudi ili životinja. Međutim, u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza opažena je infiltracija mononuklearnih stanica u prostati i maternici (vidjeti dio 5.3). Klinički značaj tih nalaza za plodnost nije poznat.

Tremelimumab ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

IMJUDO u kombinaciji s durvalumabom

Sigurnost tremelimumaba u jednokratnoj dozi od 300 mg primijenjenoj u kombinaciji s durvalumabom temelji se na objedinjenim podacima prikupljenima kod 462 bolesnika s HCC-om (objedinjeni podaci o primjeni kod HCC-a) u ispitivanju HIMALAYA i još jednom ispitivanju provedenom kod bolesnika s HCC-om (Ispitivanju 22). Najčešće (> 10%) nuspojave bile su

osip (32,5%), pruritus (25,5%), proljev (25,3%), bol u abdomenu (19,7%), povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze/alanin aminotransferaze (18,0%), pireksija (13,9%), hipotireoza (13,0%), kašalj/produktivni kašalj (10,8%) i periferni edem (10,4%) (vidjeti Tablicu 3).

Najčešće (> 3%) teške nuspojave (≥ 3. stupnja prema Zajedničkim terminološkim kriterijima za nuspojave Nacionalnog instituta za rak [engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE]) bile su povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze/alanin aminotransferaze (8,9%), povišene vrijednosti lipaze (7,1%), povišene vrijednosti amilaze (4,3%) i proljev (3,9%).

Najčešće (> 2%) ozbiljne nuspojave bile su kolitis (2,6%), proljev (2,4%) i pneumonija (2,2%).

12

Učestalost prekida liječenja zbog nuspojava iznosi 6,5%. Najčešće nuspojave koje dovode do prekida liječenja bile su hepatitis (1,5%) i povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze/alanin aminotransferaze (1,3%).

IMJUDO u kombinaciji s durvalumabom i kemoterapijom

Sigurnost tremelimumaba primijenjenog u kombinaciji s durvalumabom i kemoterapijom temelji se na podacima prikupljenima kod 330 bolesnika s metastatskim NSCLC-om. Najčešće (> 10%) nuspojave bile su anemija (49,7%), mučnina (41,5%), neutropenija (41,2%), umor (36,1%), smanjen tek (28,2%) osip (25,8%), trombocitopenija (24,5%), proljev (21,5%), leukopenija (19,4%), konstipacija (19,1%), povraćanje (18,2%), povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze/alanin aminotransferaze (17,6%), pireksija (16,1%), infekcija gornjih dišnih putova (15,5%), pneumonija (14,8%), hipotireoza (13,3%), artralgija (12,4%), kašalj/produktivni kašalj (12,1%) i pruritus (10,9%).

Najčešće (> 3%) teške nuspojave (≥ 3. stupnja prema NCI CTCAE kriterijima) bile su neutropenija (23,9%), anemija (20,6%), pneumonija (9,4%), trombocitopenija (8,2%), leukopenija (5,5%), umor (5,2%), povišene vrijednosti lipaze (3,9%) i povišene vrijednosti amilaze (3,6%).

Najčešće (> 2%) ozbiljne nuspojave bile su pneumonija (11,5%), anemija (5,5%),

trombocitopenija (3%), kolitis (2,4%), proljev (2,4%), pireksija (2,4%) i febrilna neutropenija (2,1%).

Liječenje tremelimumabom prekinuto je zbog nuspojava kod 4,5% bolesnika. Najčešće nuspojave koje su dovele do prekida liječenja bile su pneumonija (1,2%) i kolitis (0,9%).

Liječenje tremelimumabom privremeno je prekinuto zbog nuspojava kod 40,6% bolesnika. Najčešće nuspojave koje su dovele do privremenog prekida liječenja bile su neutropenija (13,6%), trombocitopenija (5,8%), leukopenija (4,5%), proljev (3,0%), pneumonija (2,7%), povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze/alanin aminotransferaze (2,4%), umor (2,4%), povišene vrijednosti

lipaze (2,4%), kolitis (2,1%), hepatitis (2,1%) i osip (2,1%).

Tablični prikaz nuspojava

Ako nije drugačije naznačeno, u Tablici 3 navodi se incidencija nuspojava u objedinjenom skupu od 462 bolesnika s HCC-om liječena tremelimumabom u dozi od 300 mg u kombinaciji s durvalumabom i kod bolesnika liječenih lijekom IMJUDO u kombinaciji s durvalumabom i kemoterapijom utemeljenom na platini u ispitivanju POSEIDON, u kojem je 330 bolesnika primalo tremelimumab. U ispitivanju POSEIDON bolesnici su bili izloženi tremelimumabu tijekom medijana od 20 tjedana.

Nuspojave se navode prema MedDRA klasifikaciji organskih sustava. Unutar svake kategorije organskih sustava nuspojave se navode u padajućem nizu prema učestalosti. Odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku nuspojavu definira se kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Nema podataka o predoziranju tremelimumabom. U slučaju predoziranja potrebno je pažljivo nadzirati bolesnike zbog moguće pojave znakova ili simptoma nuspojava te odmah uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje.

21

Farmakoterapijska skupina: Druga monoklonska protutijela i konjugati protutijela i lijeka, ATK oznaka: L01FX20

Mehanizam djelovanja

Antigen 4 povezan s citotoksičnim T-limfocitima (engl. cytotoxic T-lymphocyte-associated antigen, CTLA-4) pretežno se eksprimira na površini T-limfocita. Interakcija između CTLA-4 i njegovih liganda, CD80 i CD86, ograničava aktivaciju izvršnih T-stanica putem nekoliko potencijalnih mehanizama, no prvenstveno ograničavanjem kostimulacijske signalizacije putem CD28.

Tremelimumab je selektivno, potpuno ljudsko IgG2 protutijelo koje blokira interakciju između CTLA-4 i liganda CD80 i CD86 te tako pospješuje aktivaciju i proliferaciju T-stanica, što dovodi do veće raznolikosti T-stanica i pojačane protutumorske aktivnosti.

Primjena inhibitora CTLA-4 tremelimumaba u kombinaciji s inhibitorom PD-L1 durvalumabom poboljšava protutumorski odgovor kod metastatskog raka pluća nemalih stanica i hepatocelularnog karcinoma.

Klinička djelotvornost

8827001274HCC – ispitivanje HIMALAYA

Djelotvornost lijeka IMJUDO u jednokratnoj dozi od 300 mg u kombinaciji s durvalumabom ocjenjivala se u randomiziranom, otvorenom, multicentričnom ispitivanju pod nazivom HIMALAYA, provedenom kod bolesnika s potvrđenim neresektabilnim HCC-om koji prethodno nisu primali sistemsku terapiju za HCC. Ispitivanje je obuhvatilo bolesnike koji su imali bolest stadija C ili B prema BCLC (engl. Barcelona Clinic Liver Cancer) klasifikaciji (nepogodne za lokoregionalnu terapiju) i stadij A prema Child-Pugh klasifikaciji.

U ispitivanju nisu sudjelovali bolesnici s trenutno prisutnim moždanim metastazama ili moždanim metastazama u anamnezi, istodobnom infekcijom virusom hepatitisa B i hepatitisa C, aktivnim ili prethodno dokumentiranim gastrointestinalnim krvarenjem u proteklih 12 mjeseci, ascitesom koji je zahtijevao nefarmakološku intervenciju u proteklih 6 mjeseci, jetrenom encefalopatijom unutar

12 mjeseci prije početka liječenja te aktivnim ili prethodno dokumentiranim autoimunim ili upalnim poremećajima.

U ispitivanju su mogli sudjelovati i bolesnici s varikozitetima jednjaka, osim onih s aktivnim ili prethodno dokumentiranim gastrointestinalnim krvarenjem unutar 12 mjeseci prije uključivanja u ispitivanje.

Randomizacija je bila stratificirana prema makrovaskularnoj invaziji (MVI) (da ili ne), etiologiji jetrene bolesti (potvrđen virus hepatitisa B, potvrđen virus hepatitisa C ili drugo) i funkcionalnom ECOG statusu (0 ili 1). U ispitivanju HIMALAYA 1171 bolesnik randomiziran je u omjeru 1:1:1 za primanje jedne od sljedećih terapija:

· durvalumab u dozi od 1500 mg svaka 4 tjedna

· IMJUDO u jednokratnoj dozi od 300 mg + durvalumab u dozi od 1500 mg, a zatim durvalumab u dozi od 1500 mg svaka 4 tjedna

· sorafenib u dozi od 400 mg dvaput na dan

Ocjene tumora provodile su se svakih 8 tjedana tijekom prvih 12 mjeseci, a zatim svakih 12 tjedana. Preživljenje se ocjenjivalo svaki mjesec tijekom prva 3 mjeseca nakon prekida liječenja, a zatim svaka 2 mjeseca.

22

Primarna mjera ishoda bilo je ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS) uz IMJUDO u jednokratnoj dozi od 300 mg u kombinaciji s durvalumabom u usporedbi sa sorafenibom. Sekundarne mjere ishoda uključivale su preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival, PFS), stopu objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR) prema ocjeni ispitivača i trajanje odgovora prema verziji 1.1 Kriterija za ocjenu odgovora kod solidnih tumora (engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, RECIST).

Demografske značajke i početne značajke bolesti bile su dobro ujednačene među ispitivanim skupinama. Početne demografske značajke cjelokupne ispitivane populacije bile su sljedeće: muškarci (83,7%), dob < 65 godina (50,4%), bijelci (44,6%), Azijci (50,7%), crnci ili Afroamerikanci (1,7%), ostali (2,3%), funkcionalni ECOG status 0 (62,6%), Child-Pugh stadij A (99,5%), makrovaskularna invazija (25,2%), proširenost izvan jetre (53,4%), početna vrijednost alfa-fetoproteina (AFP) < 400 ng/ml (63,7%), početna vrijednost AFP-a

387489714245035042142461798201424≥ 400 ng/ml (34,5%), virusna etiologija: hepatitis B (30,6%), hepatitis C (27,2%), bez zaraze (42,2%), podaci o ekspresiji PD-L1 pogodni za ocjenu (86,3%), postotak tumorskih stanica s membranskim obojenjem PD-L1 (engl. PD-L1 Tumor Area Positivity, PD-L1 TAP) ≥ 1% (38,9%),

PD-L1 TAP < 1% (48,3%) (utvrđeno testom Ventana PD-L1 [SP263]).

Rezultati su prikazani u Tablici 4 i na Slici 1.

Farmakokinetika tremelimumaba ocjenjivala se kod primjene tremelimumaba u monoterapiji, u kombinaciji s durvalumabom i u kombinaciji s kemoterapijom utemeljenom na platini.

Farmakokinetika tremelimumaba ispitivala se kod bolesnika koji su primali intravenske doze u rasponu od 75 mg do 750 mg ili 10 mg/kg jedanput svaka 4 tjedna ili svakih 12 tjedana u monoterapiji ili jednokratnu dozu od 300 mg. Farmakokinetička izloženost povećavala se proporcionalno dozi (linearna farmakokinetika) pri dozama ≥ 75 mg. Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je nakon približno 12 tjedana. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi koja je obuhvatila

bolesnike (n = 1605) liječene tremelimumabom u monoterapiji ili u kombinaciji s drugim lijekovima u rasponu doza od ≥ 75 mg (ili 1 mg/kg) svaka 3 ili 4 tjedna, procijenjeni klirens tremelimumaba (CL) iznosio je 0,309 l/dan, a volumen distribucije (Vd) 6,33 l. Terminalni poluvijek iznosio je približno 14,2 dana. Primarni putovi eliminacije tremelimumaba su proteinski katabolizam putem retikuloendotelnog sustava ili dispozicija vezivanjem za ciljno mjesto.

Posebne populacije

Dob (18 - 87 godina), tjelesna težina (34 - 149 kg), spol, pozitivan status protutijela na lijek, razine albumina, razine LDH-a, razine kreatinina, vrsta tumora, rasa i ECOG/SZO status nisu klinički značajno utjecali na farmakokinetiku tremelimumaba.

Oštećenje funkcije bubrega

Blago (klirens kreatinina [CrCl]: 60 - 89 ml/min) i umjereno (CrCl: 30 - 59 ml/min) oštećenje bubrežne funkcije nije klinički značajno utjecalo na farmakokinetiku tremelimumaba. Utjecaj teškog oštećenja bubrežne funkcije (CrCl: 15 - 29 ml/min) na farmakokinetiku tremelimumaba nije poznat; ne može se utvrditi postoji li potreba za prilagodbom doze. Međutim, budući da se klirens monoklonskih IgG protutijela ne odvija primarno putem bubrega, ne očekuje se da će promjena bubrežne funkcije utjecati na izloženost tremelimumabu.

Oštećenje funkcije jetre

Blago oštećenje jetrene funkcije (bilirubin ≤ GGN i AST > GGN ili bilirubin > 1,0 - 1,5 × GGN i bilo koja vrijednost AST-a) i umjereno oštećenje jetrene funkcije (bilirubin > 1,5 - 3 × GGN i bilo koja vrijednost AST-a) nisu klinički značajno utjecali na farmakokinetiku tremelimumaba. Utjecaj teškog oštećenja jetrene funkcije (bilirubin > 3 × GGN i bilo koja vrijednost AST-a) na farmakokinetiku tremelimumaba nije poznat; ne može se utvrditi postoji li potreba za prilagodbom doze. Međutim, budući da se klirens monoklonskih IgG protutijela ne odvija primarno putem jetre, ne očekuje se da će promjena jetrene funkcije utjecati na izloženost tremelimumabu.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika tremelimumaba u kombinaciji s durvalumabom ocjenjivala se kod 50 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 do 17 godina u ispitivanju D419EC00001. Bolesnici su primali tremelimumab u dozi od 1 mg/kg u kombinaciji s durvalumabom u dozi od 20 mg/kg ili 30 mg/kg svaka 4 tjedna tijekom 4 ciklusa, a zatim durvalumab u monoterapiji svaka 4 tjedna. Prema populacijskoj farmakokinetičkoj analizi, sistemska izloženost tremelimumabu kod pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine ≥ 35 kg liječenih tremelimumabom u dozi od 1 mg/kg svaka 4 tjedna bila je slična izloženosti kod odraslih osoba liječenih dozom od 1 mg/kg svaka 4 tjedna, dok je kod pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine < 35 kg izloženost bila niža nego kod odraslih osoba.

29

Toksikologija kod životinja

U 6-mjesečnom ispitivanju kronične primjene provedenom na makaki majmunima liječenje tremelimumabom bilo je povezano s o dozi ovisnom incidencijom perzistentnog proljeva i kožnog osipa, krasta i otvorenih rana, koji su ograničavali dozu. Ti su klinički znakovi bili povezani i sa smanjenim tekom i tjelesnom težinom te otečenim perifernim limfnim čvorovima. Histopatološki nalazi u korelaciji s opaženim kliničkim znakovima uključivali su reverzibilnu kroničnu upalu slijepog crijeva i kolona, infiltraciju mononuklearnih stanica u koži i hiperplaziju limfoidnih tkiva.

O dozi ovisno povećanje incidencije i težine infiltracije mononuklearnih stanica, koja je u nekim slučajevima bila praćena upalom mononuklearnih stanica, opaženo je u žlijezdi slinovnici, gušterači (acinusu), štitnjači, doštitnoj žlijezdi, nadbubrežnim žlijezdama, srcu, jednjaku, jeziku, jetrenom periportalnom prostoru, skeletnim mišićima, prostati, maternici, hipofizi, oku (spojnici, izvanočnim mišićima) i moždanom koroidnom spletu. U ovom ispitivanju na životinjama kojima se primjenjivala najniža doza od 5 mg/kg tjedno nije utvrđena razina izloženosti pri kojoj nema štetnih učinaka (engl. no observed adverse effect level, NOAEL), no umjereno visoka doza od 15 mg/kg tjedno smatrala se najvišom dozom koja nije uzrokovala tešku toksičnost (engl. highest non-severely toxic dose, HNSTD). Uz tu je dozu sigurnosna granica utemeljena na izloženosti bila 1,77-5,33 puta veća od klinički značajne izloženosti na temelju kliničkog režima doziranja koji je uključivao ili jednokratnu dozu od 300 mg ili dozu od 75 mg svaka tri tjedna.

Kancerogenost i mutagenost

Nisu se ocjenjivali kancerogeni ni genotoksični potencijal tremelimumaba.

Reproduktivna toksičnost

U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza opažena je infiltracija mononuklearnih stanica u prostati i maternici. Budući da nisu provedena ispitivanja učinka tremelimumaba na plodnost životinja, značaj tih nalaza za plodnost nije poznat. U ispitivanjima utjecaja na reprodukciju primjena tremelimumaba skotnim ženkama makaki majmuna tijekom razdoblja organogeneze nije bila povezana s toksičnošću za majku ni učincima na gubitak ploda, tjelesnu težinu ploda ili vanjske, visceralne ili skeletne malformacije te težinu odabranih organa ploda.

histidin histidinklorid hidrat trehaloza dihidrat

dinatrijev edetat dihidrat polisorbat 80

voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Neotvorena bočica

4 godine na temperaturi od 2 °C do 8 °C.

30

Razrijeđena otopina

Dokazane su kemijska i fizikalna stabilnost pripremljenog lijeka tijekom do 28 dana na temperaturi od 2 °C do 8 °C i do 48 sati na sobnoj temperaturi (do 25 °C) od trenutka pripreme.

S mikrobiološkog stanovišta, pripremljenu otopinu za infuziju treba odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja do primjene lijeka odgovornost su korisnika. Razrijeđeni lijek ne bi se smio čuvati dulje od 24 sata na temperaturi od 2 °C do 8 °C ili dulje od 12 sati na sobnoj temperaturi (do 25 °C), osim ako razrjeđivanje nije provedeno u kontroliranim i validiranim aseptičkim uvjetima.

Izostanak rasta mikroorganizama u pripremljenoj otopini za infuziju dokazan je tijekom razdoblja do 28 dana na temperaturi od 2 °C do 8 °C i do 48 sati na sobnoj temperaturi (do 25 °C) od trenutka pripreme.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C).

Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon razrjeđivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

IMJUDO je dostupan u dvije veličine pakiranja:

· 1,25 ml koncentrata (ukupno 25 mg tremelimumaba) u staklenoj bočici (staklo tipa 1) s elastomernim čepom i aluminijskim prstenom s ljubičastim flip-off zatvaračem. Veličina pakiranja: 1 jednodozna bočica.

· 15 ml koncentrata (ukupno 300 mg tremelimumaba) u staklenoj bočici (staklo tipa 1) s elastomernim čepom i aluminijskim prstenom s tamnoplavim flip-off zatvaračem. Veličina pakiranja: 1 jednodozna bočica.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Priprema otopine

IMJUDO dolazi u jednodoznoj bočici i ne sadrži konzervanse, pa se za njegovu pripremu mora koristiti aseptična tehnika.

· Vizualno pregledajte lijek kako biste utvrdili sadrži li čestice i je li promijenio boju. IMJUDO je bistra do blago opalescentna, bezbojna do žućkasta otopina. Bacite bočicu ako je otopina mutna, ako je promijenila boju ili ako sadrži vidljive čestice. Nemojte tresti bočicu.

· Izvucite potreban volumen iz bočice(a) lijeka IMJUDO i prenesite ga u vrećicu za intravensku infuziju koja sadrži 9 mg/ml (0,9%) otopinu natrijeva klorida ili 50 mg/ml (5%) otopinu glukoze. Promiješajte razrijeđenu otopinu nježno je okrećući. Konačna koncentracija razrijeđene otopine treba biti između 0,1 mg/ml i 10 mg/ml. Nemojte zamrzavati ni tresti otopinu.

31

· Potreban je oprez kako bi se osigurala sterilnost pripremljene otopine.

· Nakon izvlačenja lijeka nemojte ponovno uvoditi iglu u bočicu.

· Bacite sav neupotrijebljen lijek koji je preostao u bočici.

Primjena

· Otopinu za infuziju primijenite intravenski tijekom 60 minuta kroz intravensku liniju koja ima ugrađen (engl. in-line) sterilni filtar veličine pora 0,2 ili 0,22 mikrona i male sposobnosti vezanja proteina.

· Nemojte istodobno primjenjivati druge lijekove istom infuzijskom linijom.

Zbrinjavanje

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

IMJUDO je lijek za liječenje raka. Sadrži djelatnu tvar tremelimumab, jednu vrstu lijeka koja se zove monoklonsko protutijelo. Lijek je oblikovan tako da prepozna specifičnu ciljnu tvar u tijelu. IMJUDO djeluje tako da pomaže imunosnom sustavu u borbi protiv raka.

IMJUDO se u kombinaciji s durvalumabom koristi za liječenje jedne vrste raka jetre koji se zove uznapredovali ili neresektabilni hepatocelularni karcinom (engl. hepatocellular carcinoma, HCC). Primjenjuje se kad se HCC:

· ne može ukloniti kirurškim zahvatom (neresektabilna bolest)

· možda proširio unutar jetre ili u druge dijelove tijela

IMJUDO se koristi za liječenje jedne vrste raka pluća, koji se zove uznapredovali rak pluća nemalih stanica, kod odraslih osoba. Primjenjuje se u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje raka (durvalumabom i kemoterapijom).

Budući da ćete IMJUDO primati u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje raka, važno je da pročitate i uputu o lijeku za te druge lijekove. Ako imate bilo kakvih pitanja o tim lijekovima, obratite se svom liječniku.

Ne smijete primiti IMJUDO

ako ste alergični na tremelimumab ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). Obratite se svom liječniku ako niste sigurni.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego primite IMJUDO:

· ako imate autoimunu bolest (stanje kod kojega imunosni sustav tijela napada vlastite stanice)

· ako Vam je presađen organ

· ako imate plućnih ili dišnih tegoba

· ako imate jetrenih tegoba

Ako bi se bilo što od navedenoga moglo odnositi na Vas, obratite se svom liječniku prije nego primite IMJUDO.

Tijekom liječenja lijekom IMJUDO mogu se pojaviti neke ozbiljne nuspojave.

Liječnik će Vam možda dati druge lijekove koji sprječavaju pojavu težih komplikacija i pomažu ublažiti simptome. Liječnik će možda odgoditi primjenu sljedeće doze lijeka IMJUDO ili obustaviti liječenje lijekom IMJUDO. Odmah recite liječniku ako primijetite bilo koju od sljedećih nuspojava:

· razvoj ili pogoršanje kašlja; nedostatak zraka; bol u prsnom košu (to mogu biti znakovi upale pluća)

· mučninu ili povraćanje; smanjen osjećaj gladi; bol na desnoj strani trbuha; žutu boju kože ili bjeloočnica; omamljenost; tamnu mokraću ili povećanu sklonost krvarenju ili nastanku modrica (to mogu biti znakovi upale jetre)

· proljev ili učestalije pražnjenje crijeva nego inače; stolice koje su crne, katranaste ili ljepljive i koje sadrže krv ili sluz; jaku bol u trbuhu ili osjetljivost trbuha na dodir (to mogu biti znakovi upale crijeva ili puknuća crijeva)

· ubrzane otkucaje srca; izrazit umor; povećanje ili smanjenje tjelesne težine; omaglicu ili nesvjesticu; opadanje kose; osjećaj hladnoće; zatvor; glavobolje koje ne prolaze ili neuobičajene glavobolje (to mogu biti znakovi upale žlijezda, naročito štitnjače, nadbubrežnih žlijezda, hipofize ili gušterače)

· jači osjećaj gladi ili žeđi nego inače; učestalije mokrenje; visoke razine šećera u krvi; ubrzano i duboko disanje; smetenost; sladak zadah; sladak ili metalan okus u ustima ili drugačiji miris mokraće ili znoja (to mogu biti znakovi šećerne bolesti)

· smanjenu količinu mokraće (to može biti znak upale bubrega)

· osip; svrbež; pojavu mjehurića na koži ili vrijedova u ustima ili na drugim vlažnim površinama (to mogu biti znakovi upale kože)

· bol u prsnom košu; nedostatak zraka; nepravilne otkucaje srca (to mogu biti znakovi upale srčanog mišića)

· bol, ukočenost ili slabost u mišićima ili brzo umaranje mišića (to mogu biti znakovi upale ili drugih tegoba s mišićima)

· zimicu ili drhtanje; svrbež ili osip; navale crvenila; nedostatak zraka ili piskanje pri disanju; omaglicu ili vrućicu (to mogu biti znakovi reakcija na infuziju)

· napadaje; ukočenost vrata; glavobolju; vrućicu; zimicu; povraćanje; osjetljivost očiju na svjetlost; smetenost i pospanost (to mogu biti znakovi upale mozga ili ovojnice koja obavija mozak i kralježničnu moždinu)

· upalu kralježnične moždine (transverzalni mijelitis): simptomi mogu uključivati bol, utrnulost, trnce ili slabost u rukama ili nogama; probleme s mjehurom ili crijevima, uključujući potrebu za češćim mokrenjem, urinarnu inkontinenciju (nevoljno otjecanje mokraće), otežano mokrenje i zatvor

· bol; slabost i paralizu šaka, stopala ili ruku (to mogu biti znakovi upale živaca, Guillain-Barréova sindroma)

· bol u zglobovima, oticanje i/ili ukočenost zglobova (to mogu biti znakovi upale zglobova, imunološki uzrokovanog artritisa)

· crvenilo oka, bol u oku, osjetljivost na svjetlost i/ili promjene vida (to mogu biti znakovi i simptomi upale oka, uveitisa)

· krvarenje (iz nosa ili desni) i/ili nastanak modrica (to mogu biti znakovi niskog broja krvnih pločica)

Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite bilo koji od navedenih simptoma.

Djeca i adolescenti

IMJUDO se ne smije davati djeci i adolescentima mlađima od 18 godina jer se nije ispitivao u tih bolesnika.

Drugi lijekovi i IMJUDO

Obavijestite svog liječnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. To uključujuće biljne lijekove i lijekove koje ste nabavili bez recepta.

Trudnoća i plodnost

Ovaj se lijek ne preporučuje tijekom trudnoće. Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku. Ako ste žena koja može zatrudnjeti, morate koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja lijekom IMJUDO i još najmanje 3 mjeseca nakon posljednje doze tog lijeka.

Dojenje

Recite liječniku ako dojite. Nije poznato izlučuje li se IMJUDO u majčino mlijeko. Liječnik će Vam možda savjetovati da ne dojite tijekom liječenja i još najmanje 3 mjeseca nakon primjene posljednje doze.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nije vjerojatno da će IMJUDO utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, ako se pojave nuspojave koje utječu na Vašu sposobnost koncentracije i reagiranja, budite oprezni pri upravljanju vozilima ili radu sa strojevima.

IMJUDO sadrži malu količinu natrija

IMJUDO sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

IMJUDO sadrži polisorbate

Ovaj lijek sadrži 0,3 mg polisorbata 80 u bočici od 1,25 ml, ili 3 mg polisorbata 80 u bočici od 15 ml, što odgovara 0,2 mg/ml. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije. Obavijestite svog liječnika ako imate bilo koju alergiju za koju znate.

3. Kako ćete primiti IMJUDO

IMJUDO ćete primiti u bolnici ili klinici pod nadzorom iskusnog liječnika. Liječnik će Vam dati IMJUDO ukapavanjem u venu (infuzijom) tijekom razdoblja od približno sat vremena.

Za liječenje raka jetre IMJUDO se primjenjuje u kombinaciji s durvalumabom.

Preporučena doza

· Ako Vaša tjelesna težina iznosi 40 kg ili više, jednokratno se primjenjuje jedna doza od 300 mg.

· Ako Vaša tjelesna težina iznosi manje od 40 kg, doza je 4 mg po kg tjelesne težine.

Kad IMJUDO primate u kombinaciji s durvalumabom za liječenja raka jetre, najprije ćete primiti IMJUDO, a zatim durvalumab.

Za liječenje raka pluća IMJUDO se primjenjuje u kombinaciji s durvalumabom i kemoterapijom.

Preporučena doza:

· Ako Vaša tjelesna težina iznosi 34 kg ili više, doza je 75 mg svaka 3 tjedna.

· Ako Vaša tjelesna težina iznosi manje od 34 kg, doza je 1 mg po kg tjelesne težine svaka 3 tjedna.

Obično se primjenjuje ukupno 5 doza lijeka IMJUDO. Prve 4 doze primjenjuju se u 1., 4., 7. i

10. tjednu. Peta se doza obično primjenjuje 6 tjedana kasnije, u 16. tjednu. Vaš će liječnik odlučiti koliko točno ciklusa liječenja trebate primiti.

Kad IMJUDO primate u kombinaciji s durvalumabom i kemoterapijom, najprije ćete primiti IMJUDO, zatim durvalumab, a nakon njega kemoterapiju.

Ako propustite termin za primjenu lijeka

Vrlo je važno je da ne propustite primiti dozu ovog lijeka. Ako propustite termin za primjenu lijeka, odmah nazovite svog liječnika i dogovorite novi termin.

Ako imate dodatnih pitanja o liječenju, obratite se svom liječniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Tijekom liječenja lijekom IMJUDO mogu se pojaviti neke ozbiljne nuspojave. Za detaljan popis tih nuspojava pogledajte dio 2.

Odmah razgovarajte sa svojim liječnikom ako primijetite bilo koju od sljedećih nuspojava koje su prijavljene u kliničkom ispitivanju u kojem su bolesnici primali IMJUDO u kombinaciji s durvalumabom.

Sljedeće nuspojave prijavljene su u kliničkim ispitivanjima provedenima kod bolesnika koji su primali IMJUDO u kombinaciji s durvalumabom:

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

· smanjena aktivnost štitnjače, koja može izazvati umor ili povećanje tjelesne težine

· kašalj

· proljev

· bol u trbuhu

· odstupanja u nalazima pretraga za ocjenjivanje funkcije jetre (povišene razine aspartat aminotransferaze, povišene razine alanin aminotransferaze)

· kožni osip

· svrbež

· vrućica

· oticanje nogu (periferni edem)

Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

· infekcija gornjih dišnih putova

· plućna infekcija (upala pluća)

· bolest nalik gripi

· infekcije zuba i mekih tkiva u usnoj šupljini

· prekomjerna aktivnost štitnjače, koja može izazvati ubrzane otkucaje srca ili smanjenje tjelesne težine

· upala štitnjače (tireoiditis)

· smanjeno lučenje hormona koje proizvode nadbubrežne žlijezde, što može izazvati umor

· upala pluća (pneumonitis)

· odstupanja u nalazima pretraga za ocjenjivanje funkcije gušterače

· upala crijeva (kolitis)

· upala gušterače (pankreatitis)

· upala jetre (hepatitis)

· upala kože

· noćno znojenje

· bol u mišićima (mialgija)

· odstupanja u nalazima pretraga za ocjenjivanje funkcije bubrega (povišene razine kreatinina u krvi)

· bolno mokrenje (dizurija)

· reakcija na infuziju lijeka, koja može uzrokovati vrućicu ili navale crvenila

Manje česte (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

· gljivična infekcija u usnoj šupljini

· nizak broj krvnih pločica praćen znakovima prekomjernog krvarenja i nastanka modrica (imuna trombocitopenija)

· smanjena aktivnost hipofize; upala hipofize

· šećerna bolest tipa 1

· stanje kod kojega mišići postaju slabi i brzo se umaraju (miastenija gravis)

· upala ovojnice oko kralježnične moždine i mozga (meningitis)

· upala srca (miokarditis)

· promuklost (disfonija)

· stvaranje ožiljaka na plućnom tkivu

· stvaranje mjehurića na koži

· upala mišića (miozitis)

· upala mišića i krvnih žila

· upala bubrega (nefritis), koja može dovesti do smanjene količine mokraće

· upala zglobova (imunološki uzrokovan artritis)

· upala mišića koja uzrokuje bol ili ukočenost (reumatska polimialgija)

Rijetke (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)

· insipidni dijabetes

· upala oka (uveitis)

· upala mozga (encefalitis)

· upala živaca (Guillain-Barréov sindrom)

· puknuće crijeva (perforacija crijeva)

· celijakija (za koju su karakteristični simptomi kao što su bol u trbuhu, proljev i nadutost nakon konzumacije hrane koja sadrži gluten)

· upala mokraćnog mjehura (cistitis). Znakovi i simptomi mogu uključivati učestalo i/ili bolno mokrenje, nagon na mokrenje, krv u mokraći, bol ili pritisak u donjem dijelu trbuha.

Druge prijavljene nuspojave čija je učestalost nepoznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

· upala dijela kralježnične moždine (transverzalni mijelitis)

· nedostatak ili smanjenje razine probavnih enzima koje proizvodi gušterača (egzokrina insuficijencija gušterače)

Sljedeće nuspojave prijavljene su u kliničkim ispitivanjima provedenima kod bolesnika koji su primali IMJUDO u kombinaciji s durvalumabom i kemoterapijom utemeljenom na platini:

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

· infekcije gornjih dišnih putova

· plućna infekcija (upala pluća)

· nizak broj crvenih krvnih stanica

· nizak broj bijelih krvnih stanica

· nizak broj krvnih pločica

· smanjena aktivnost štitnjače, koja može izazvati umor ili povećanje tjelesne težine

· smanjen tek

· kašalj

· mučnina

· proljev

· povraćanje

· zatvor

· odstupanja u nalazima pretraga za ocjenjivanje funkcije jetre (povišene razine aspartat aminotransferaze, povišene razine alanin aminotransferaze)

· opadanje kose

· kožni osip

· svrbež

· bol u zglobovima (artralgija)

· umor ili slabost

· vrućica

Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

· bolest nalik gripi

· gljivična infekcija u usnoj šupljini

· nizak broj bijelih krvnih stanica praćen znakovima vrućice

· nizak broj crvenih krvnih stanica, bijelih krvnih stanica i krvnih pločica (pancitopenija)

· prekomjerna aktivnost štitnjače, koja može izazvati ubrzane otkucaje srca ili smanjenje tjelesne težine

· snižene razine hormona koje proizvode nadbubrežne žlijezde, što može izazvati umor

· smanjena aktivnost hipofize; upala hipofize

· upala štitnjače (tireoiditis)

· upala živaca, koja može izazvati utrnulost, slabost, trnce ili žareću bol u rukama i nogama (periferna neuropatija)

· upala pluća (pneumonitis)

· promuklost (disfonija)

· upala usta ili usana

· odstupanja u nalazima pretraga za ocjenjivanje funkcije gušterače

· bol u trbuhu

· upala crijeva (kolitis)

· upala gušterače (pankreatitis)

· upala jetre koja može uzrokovati mučninu ili smanjen osjećaj gladi (hepatitis)

· bol u mišićima (mialgija)

· odstupanja u nalazima pretraga za ocjenjivanje funkcije bubrega (povišene razine kreatinina u krvi)

· bolno mokrenje (dizurija)

· oticanje nogu (periferni edem)

· reakcija na infuziju lijeka, koja može uzrokovati vrućicu ili navale crvenila

Manje česte (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

· infekcije zuba i mekih tkiva u usnoj šupljini

· nizak broj krvnih pločica praćen znakovima prekomjernog krvarenja i nastanka modrica (imuna trombocitopenija)

· insipidni dijabetes

· šećerna bolest tipa 1

· upala mozga (encefalitis)

· upala srca (miokarditis)

· nastanak ožiljaka na plućnom tkivu

· stvaranje mjehurića na koži

· noćno znojenje

· upala kože

· upala mišića (miozitis)

· upala mišića i krvnih žila

· upala bubrega (nefritis), koja može smanjiti količinu mokraće

· upala mokraćnog mjehura (cistitis). Znakovi i simptomi mogu uključivati često i/ili bolno mokrenje, nagon na mokrenje, krv u mokraći, bol ili pritisak u donjem dijelu trbuha

· upala oka (uveitis)

· upala zglobova (imunološki uzrokovan artritis)

Rijetke (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)

· stanje kod kojega mišići postaju slabi i brzo se umaraju (miastenija gravis)

· upala živaca (Guillain-Barréov sindrom)

· upala ovojnice oko kralježnične moždine i mozga (meningitis)

· puknuće crijeva (perforacija crijeva)

· celijakija (za koju su karakteri simptomi kao što su bol u trbuhu, proljev i nadutost nakon konzumacije hrane koja sadrži gluten)

Druge prijavljene nuspojave čija je učestalost nepoznata (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

· upala dijela kralježnične moždine (transverzalni mijelitis)

· nedostatak ili smanjenje razine probavnih enzima koje proizvodi gušterača (egzokrina insuficijencija gušterače)

· upala mišića koja uzrokuje bol ili ukočenost (reumatska polimialgija)

Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite bilo koju od navedenih nuspojava.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

IMJUDO ćete primiti u bolnici ili klinici, a za njegovo će čuvanje biti odgovoran zdravstveni radnik.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i naljepnici bočice iza oznake „EXP”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Lijek se ne smije primijeniti ako je mutan, ako je promijenio boju ili ako sadrži vidljive čestice.

Preostala neupotrijebljena otopina za infuziju ne smije se čuvati za ponovnu uporabu. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što IMJUDO sadrži

Djelatna tvar je tremelimumab.

Jedan ml koncentrata za otopinu za infuziju sadrži 20 mg tremelimumaba.

Jedna bočica sadrži ili 300 mg tremelimumaba u 15 ml koncentrata ili 25 mg tremelimumaba u 1,25 ml koncentrata.

Drugi sastojci su: histidin, histidinklorid hidrat, trehaloza dihidrat, dinatrijev edetat dihidrat (pogledajte odlomak „IMJUDO sadrži malu količinu natrija” u dijelu 2.), polisorbat 80 i voda za injekcije.

Kako IMJUDO izgleda i sadržaj pakiranja

IMJUDO koncentrat za otopinu za infuziju (sterilni koncentrat) je bistra do blago opalescentna, bezbojna do žućkasta otopina koja ne sadrži konzervanse ni vidljive čestice.

Dostupan je u pakiranjima koja sadrže 1 staklenu bočicu s 1,25 ml koncentrata ili 1 staklenu bočicu s 15 ml koncentrata.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje Švedska

Proizvođač AstraZeneca AB Gärtunavägen

SE-152 57 Södertälje Švedska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien AstraZeneca S.A./N.V. Tel: +32 2 370 48 11

Bъlgariя

AstraZeneka Bъlgariя EOOD Tel.: +359 24455000

Česká republika

AstraZeneca Czech Republic s.r.o. Tel: +420 222 807 111

Danmark AstraZeneca A/S Tlf: +45 43 66 64 62

Deutschland AstraZeneca GmbH Tel: +49 40 809034100

Eesti AstraZeneca

Tel: +372 6549 600

Ελλάδα AstraZeneca A.E.

Τηλ: +30 210 6871500

Lietuva

UAB AstraZeneca Lietuva Tel: +370 5 2660550

Luxembourg/Luxemburg AstraZeneca S.A./N.V. Tél/Tel: +32 2 370 48 11

Magyarország AstraZeneca Kft. Tel.: +36 1 883 6500

Malta

Associated Drug Co. Ltd Tel: +356 2277 8000

Nederland AstraZeneca BV

Tel: +31 85 808 9900

Norge AstraZeneca AS

Tlf: +47 21 00 64 00

Österreich

AstraZeneca Österreich GmbH Tel: +43 1 711 31 0

España

AstraZeneca Farmacéutica Spain, S.A. Tel: +34 91 301 91 00

France AstraZeneca

Tél: +33 1 41 29 40 00

Hrvatska AstraZeneca d.o.o. Tel: +385 1 4628 000

Ireland

AstraZeneca Pharmaceuticals (Ireland) DAC

Tel: +353 1609 7100

Ísland Vistor hf.

Sími: +354 535 7000

Italia

AstraZeneca S.p.A. Tel: +39 02 00704500

Κύπρος

Αλέκτωρ Φαρµακευτική Λτδ Τηλ: +357 22490305

Latvija

SIA AstraZeneca Latvijā Tel: +371 67377100

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Polska

AstraZeneca Pharma Poland Sp. z o.o. Tel.: +48 22 245 73 00

Portugal

AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, Lda. Tel: +351 21 434 61 00

România

AstraZeneca Pharma SRL Tel: +40 21 317 60 41

Slovenija

AstraZeneca UK Limited Tel: +386 1 51 35 600

Slovenská republika AstraZeneca AB, o.z. Tel: +421 2 5737 7777

Suomi/Finland AstraZeneca Oy Puh/Tel: +358 10 23 010

Sverige AstraZeneca AB

Tel: +46 8 553 26 000

Detaljne informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Priprema i primjena infuzije:

• Lijekove za parenteralnu primjenu treba prije primjene vizualno pregledati kako bi se utvrdilo sadrže li čestice i jesu li promijenili boju. Koncentrat je bistra do opalescentna, bezbojna do žućkasta otopina koja ne sadrži vidljive čestice. Bacite bočicu ako je otopina mutna, ako je promijenila boju ili ako sadrži vidljive čestice.

• Nemojte tresti bočicu.

• Izvucite željeni volumen koncentrata iz bočice(a) i prenesite ga u vrećicu za intravensku infuziju koja sadrži 9 mg/ml (0,9%) otopinu natrijeva klorida ili 50 mg/ml (5%) otopinu glukoze da biste dobili razrijeđenu otopinu čija se konačna koncentracija kreće u rasponu od

0,1 do 10 mg/ml. Promiješajte razrijeđenu otopinu nježno je okrećući.

• Lijek primijenite odmah nakon razrjeđivanja. Razrijeđena otopina ne smije se zamrznuti. Ako se ne primijeni odmah, ukupno vrijeme od probijanja čepa bočice do početka primjene ne smije biti dulje od 24 sata ako se lijek čuva na temperaturi od 2 ºC do 8 ºC odnosno dulje od 12 sati ako se čuva na sobnoj temperaturi (do 25 ºC). Ako se vrećica za intravensku infuziju čuva u hladnjaku, mora se pričekati da se prije primjene ugrije na sobnu temperaturu. Otopinu za infuziju primijenite intravenski tijekom razdoblja od 1 sata koristeći ugrađen (engl. in-line) sterilni filtar veličine pora 0,2 ili 0,22 mikrona koji ima malu sposobnost vezanja proteina.

• Nemojte istodobno primjenjivati druge lijekove istom infuzijskom linijom.

• IMJUDO je namijenjen za primjenu samo jedne doze. Bacite sav neupotrijebljen lijek koji je preostao u bočici.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

PRILOG IV.

ZNANSTVENI ZAKLJUČCI I RAZLOZI ZA IZMJENU UVJETA ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Znanstveni zaključci

Uzimajući u obzir PRAC-ovo izvješće o ocjeni periodičkog(ih) izvješća o neškodljivosti lijeka (PSUR) za tremelimumab, znanstveni zaključci PRAC-a su sljedeći:

S obzirom na dostupne podatke o reumatskoj polimialgiji, PRAC smatra da je uzročno-posljedična povezanost između primjene tremelimumaba u kombinaciji s durvalumabom i reumatske polimialgije barem razumna mogućnost. PRAC je zaključio da je u skladu s time potrebno izmijeniti informacije o lijeku za lijekove koji sadrže tremelimumab.

Nakon pregleda PRAC-ove preporuke, CHMP je suglasan sa sveukupnim zaključcima koje je donio PRAC i razlozima za takvu preporuku.

Razlozi za izmjenu uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Na temelju znanstvenih zaključaka za tremelimumab, CHMP smatra da je omjer koristi i rizika lijeka(ova) koji sadrži(e) tremelimumab nepromijenjen, uz predložene izmjene informacija o lijeku.

CHMP preporučuje izmjenu uvjeta odobrenja za stavljanje lijeka u promet.