Iclusig*

Iclusig je indiciran za liječenje odraslih bolesnika s:

· kroničnom mijeloičnom leukemijom (KML) u kroničnoj, ubrzanoj ili blastičnoj fazi bolesti koji su rezistentni na liječenje dasatinibom ili nilotinibom; koji ne podnose dasatinib ili nilotinib i za koje naknadno liječenje imatinibom nije klinički opravdano; ili koji imaju T315I mutaciju.

2

· akutnom limfoblastičnom leukemijom s pozitivnim Philadelphia kromosomom (Ph+ ALL) koji su rezistentni na dasatinib; koji ne podnose dasatinib i za koje naknadno liječenje imatinibom nije klinički opravdano; ili koji imaju T315I mutaciju.

Prije početka liječenja vidjeti dio 4.2 za ocjenu kardiovaskularnog stanja i 4.4 za situacije u kojima treba razmotriti alternativno liječenje.

Liječenje treba provesti liječnik s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju bolesnika s leukemijom. Ukoliko je to klinički indicirano, mogu se primjenjivati suportivne mjere liječenja kao što su transfuzije trombocita i hematopoetskih čimbenika rasta.

Prije početka liječenja ponatinibom, mora se ocijeniti kardiovaskularno stanje bolesnika uključujući povijest bolesti i fizikalni pregled, a kardiovaskularni čimbenici rizika moraju se aktivno zbrinuti. Tijekom liječenja ponatinibom mora se nastaviti pratiti kardiovaskularno stanje i optimizirati medicinsko i suportivno liječenje za stanja koja doprinose kardiovaskularnom riziku.

Doziranje

Preporučena početna doza iznosi 45 mg ponatiniba, jednom dnevno. Za standardnu dozu od 45 mg jednom dnevno, dostupne su 45 mg filmom obložene tablete. Liječenje treba nastaviti sve dok bolesnik ne pokazuje znakove napredovanja bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Mora se pratiti odgovor bolesnika u skladu sa standardnim kliničkim smjernicama.

Potrebno je razmotriti prekid davanja ponatiniba ako se potpuni hematološki odgovor ne javi za 3 mjeseca (90 dana).

Rizik od događaja arterijske okluzije je vjerojatno povezan s dozom. Potrebno je razmotriti smanjenje doze Iclusiga na 15 mg u bolesnika u kroničnoj fazi KML-a koji su postigli veći citogenetički odgovor, uzimajući u obzir sljedeće čimbenike prilikom individualne procjene bolesnika: kardiovaskularni rizik, nuspojave liječenja ponatinibom, vrijeme do odgovora i razine BCR-ABL transkripta (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). Ako se poduzme smanjenje doze, preporučuje se pomno praćenje odgovora. U bolesnika u kojih je došlo do gubitka odgovora, doza lijeka Iclusig može se povećati na prethodno podnošljivu dozu od 30 mg ili 45 mg peroralno, jednom dnevno.

Zbrinjavanje toksičnosti

Za zbrinjavanje hematoloških i nehematoloških toksičnosti potrebno je razmotriti promjenu doze ili prekid doziranja. U slučaju teških nuspojava liječenje treba prekinuti.

Za bolesnike čije su se nuspojave povukle ili je njihova težina oslabila, Iclusig se može ponovno početi davati i može se razmotriti povećanje doze natrag na dnevnu dozu od prije nuspojave ako je to klinički opravdano.

Za dozu od 30 mg ili 15 mg jednom dnevno dostupne su filmom obložene tablete od 15 mg i 30 mg.

Mijelosupresija

Prilagođavanje doze zbog neutropenije (ABN* < 1,0 x 109/l) i trombocitopenije (trombociti < 50 x 109/l) koje nisu povezane s leukemijom prikazane su u Tablici 1.

3

Tablica 1 Prilagodbe doze za mijelosupresiju

903732-2105138ABN* < 1,0 x 109/l ili trombociti < 50 x 109/l Prva pojava: · Potrebno je obustaviti primjenu lijeka Iclusig i nastaviti s istom dozom nakon oporavka ABN na ≥ 1,5 x 109/l te trombocita na ≥ 75 x 109/l Ponovna pojava uz 45 mg: · Potrebno je obustaviti primjenu lijeka Iclusig i nastaviti s dozom od 30 mg nakon oporavka ABN na ≥ 1,5 x 109/l te trombocita na ≥ 75 x 109/l Ponovna pojava uz 30 mg: · Potrebno je obustaviti primjenu lijeka Iclusig i nastaviti s dozom od 15 mg nakon oporavka ABN na ≥ 1,5 x 109/l te trombocita na ≥ 75 x 109/l *ABN = apsolutni broj neutrofila

Arterijska okluzija i venska tromboembolija

U bolesnika kod kojih se sumnja na razvoj arterijskog okluzivnog događaja ili venske tromboembolije, primjena Iclusiga se mora odmah prekinuti. Odluka za ponovno uvođenje terapije Iclusigom mora biti vođena razmatranjem omjera koristi i rizika (vidjeti dio 4.4 i 4.8) nakon povlačenja štetnog događaja.

Hipertenzija može doprinijeti riziku za arterijski okluzivni događaj. Liječenje Iclusigom se mora privremeno prekinuti ako se hipertenzija ne kontrolira lijekovima.

Pankreatitis

Preporučene izmjene doze u slučaju nuspojava na gušterači sažete su Tablici 2.

Tablica 2 Prilagodba doze u slučaju pankreatitisa i povišenja serumske lipaze/amilaze

903732-3747228Pankreatitis 2. stupnja i/ili asimptomatsko povišenje lipaze/amilaze Potrebno je nastaviti s lijekom Iclusig pri istoj dozi Samo asimptomatsko povišenje lipaze/amilaze 3. ili 4. stupnja (> 2,0 x IGGN*) Pojava uz 45 mg: · Potrebno je obustaviti primjenu lijeka Iclusig i nastaviti s dozom od 30 mg nakon oporavka na ≤ stupanj 1 (< 1,5 x IGGN) Pojava uz 30 mg: · Potrebno je obustaviti primjenu lijeka Iclusig i nastaviti s dozom od 15 mg nakon oporavka na ≤ stupanj 1 (< 1,5 x IGGN). Pojava uz 15 mg: · Potrebno je razmotriti prekid primjene lijeka Iclusig Pankreatitis 3. stupnja Pojava uz 45 mg: · Potrebno je obustaviti primjenu lijeka Iclusig i nastaviti s dozom od 30 mg nakon oporavka na < stupanj 2 Pojava uz 30 mg: · Potrebno je obustaviti primjenu lijeka Iclusig i nastaviti s dozom od 15 mg nakon oporavka na < stupanj 2 Pojava uz 15 mg: · Potrebno je razmotriti prekid primjene lijeka Iclusig Pankreatitis 4. stupnja Potrebno je prekinuti primjenu lijeka Iclusig *IGGN (engl. institution upper limit of normal) = gornja granica normalnih vrijednosti ustanove

Hepatotoksičnost

Može biti potreban prekid ili obustava liječenja kako je objašnjeno u Tablici 3.

4

Tablica 3 Preporučene prilagodbe doze u slučaju hepatotoksičnosti

*GG = gornja granica normalnih vrijednosti laboratorija

Stariji bolesnici

Od 449 bolesnika u kliničkom ispitivanju lijeka Iclusig, 155 (35%) bili su u dobi od 65 godina i stariji. U usporedbi s bolesnicima mlađim od 65 godina, veća je vjerojatnost da će stariji bolesnici imati nuspojave.

Oštećenje funkcije jetre

Bolesnici s oštećenjem jetre mogu primiti preporučenu početnu dozu. Preporučuje se oprez prilikom primjene lijeka Iclusig u bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Izlučivanje putem bubrega nije glavni put eliminacije ponatiniba. Iclusig nije ispitivan kod bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Bolesnici s klirensom kreatinina ≥ 50 ml/min mogu primati Iclusig bez prilagodbe doze. Preporučuje se oprez prilikom primjene lijeka Iclusig bolesnicima s klirensom kreatinina < 50 ml/min ili s terminalnom fazom bubrežnog zatajenja.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost u bolesnika mlađih od 18 godina još nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Lijek Iclusig uzima se peroralno. Tablete treba progutati cijele. Bolesnici ne smiju drobiti ili otapati tablete. Iclusig se može uzeti s hranom ili bez nje.

Bolesnike treba savjetovati da ne progutaju spremnik sa sredstvom za sušenje koji se nalazi u boci.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Važne nuspojave

Mijelosupresija

Liječenje lijekom Iclusig je povezano je s teškom (Opći kriteriji toksičnosti 3. ili

4. stupnja Nacionalnog instituta za karcinome - National Cancer Institute) trombocitopenijom, neutropenijom i anemijom. U većine bolesnika sa smanjenjem trombocita stupnja 3 ili 4, anemijom ili

5

neutropenijom stanje je nastalo unutar prva tri mjeseca liječenja. Učestalost tih događaja veća je u bolesnika s ubrzanom fazom KML (AP-KML) ili blastičnom fazom KML (BP-KML)/Ph+ ALL

nego u kroničnoj fazi KML-a (CP-KML). Kompletnu krvnu sliku treba kontrolirati svaka 2 tjedna tijekom prva 3 mjeseca liječenja te zatim jednom mjesečno ili kada je klinički indicirano. Mijelosupresija je obično reverzibilna i najčešće prolazi nakon privremenog prestanka primjene lijeka Iclusig ili nakon smanjenja doze (vidjeti dio 4.2).

Arterijska okluzija

U bolesnika liječenih Iclusigom javile su se arterijske okluzije, uključujući i infarkt miokarda sa smrtnim ishodom, moždani udar, arterijske okluzije mrežnice u nekim slučajevima povezane s trajnim pogoršanjem vida ili gubitkom vida, stenozu velikih arterija u mozgu, tešku perifernu vaskularnu bolest, stenozu bubrežne arterije (povezanu s pogoršanjem hipertenzije, graničnom ili refraktornom hipertenzijom), te potrebu za hitnim postupkom revaskularizacije. Ti su se štetni događaji javili

u bolesnika sa i bez kardiovaskularnih čimbenika rizika, uključujući bolesnike u dobi od 50 godina ili mlađe. Štetni događaji arterijske okluzije bivali su češći s porastom godina i u bolesnika s anamnezom ishemije, hipertenzije, dijabetesa ili hiperlipidemije.

Rizik od događaja arterijske okluzije je vjerojatno povezan s dozom (vidjeti dijelove 4.2 i 5.1).

Nuspojave arterijske okluzije, uključujući ozbiljne reakcije, javile su se u ispitivanju faze 2 PACE (vidjeti dio 4.8.). Neki su bolesnici imali više od jedne vrste događaja.

Medijan vremena za pojavu prvih događaja kardiovaskularne, cerebrovaskularne i periferne arterijske vaskularne okluzije iznosio je 351, 611, odnosno 605 dana.

Iclusig se ne smije koristiti u bolesnika s anamnezom infarkta miokarda, prethodne revaskularizacije ili moždanog udara, osim ako potencijalna korist ne nadjačava potencijalni rizik (vidjeti dio 4.2 i 4.8). Za takve bolesnike treba također razmotriti alternativne načine liječenja prije početka liječenja ponatinibom.

Prije početka liječenja ponatinibom, mora se ocijeniti kardiovaskularno stanje bolesnika, uključujući povijest bolesti i fizikalni pregled, a kardiovaskularni čimbenici rizika moraju se aktivno zbrinuti. Tijekom liječenja ponatinibom kardiovaskularno stanje se mora nastaviti pratiti i optimizirati medicinsko i suportivno liječenje za stanja koja doprinose kardiovaskularnom riziku.

Potrebno je praćenje na pokazatelje pojave arterijske okluzije, a ako dođe do pojave slabljenja vida ili zamagljenja vida potrebno je obaviti oftalmološki pregled (uključujući fundoskopiju). U slučaju arterijske okluzije liječenje Iclusigom mora se odmah prekinuti. Odluka za ponovno uvođenje terapije Iclusigom mora biti vođena razmatranjem omjera koristi i rizika (vidjeti dio 4.2 i 4.8).

Venska tromboembolija

Nuspojave venske tromboembolije, uključujući ozbiljne nuspojave, zabilježene su u ispitivanju faze 2 PACE (vidjeti dio 4.8).

Potrebno je praćenje na pokazatelje pojave tromboembolije. U slučaju tromboembolije primjenu Iclusiga treba odmah prekinuti. Odluka o ponovnom uvođenju liječenja lijekom Iclusig treba se temeljiti na analizi rizika i koristi (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

U bolesnika liječenih Iclusigom bilo je pojava venske okluzije mrežnice, u nekim slučajevima povezane s trajnim oštećenjem ili gubitkom vida. Dođe li do slabljenja ili zamagljenja vida, potrebno je obaviti oftalmološki pregled (uključujući oftalmoskopiju).

Hipertenzija

Hipertenzija može doprinijeti riziku za arterijski trombotski događaj, uključujući stenozu bubrežne arterije. Tijekom liječenja Iclusigom krvni tlak se mora pratiti i liječiti pri svakoj posjeti klinici, a hipertenzija se mora liječenjem dovesti do normale. Liječenje Iclusigom se mora privremeno prekinuti ako se hipertenzija ne kontrolira lijekovima (vidjeti dio 4.2).

6

U slučaju značajnog pogoršanja hipertenzije ili granične ili refraktorne hipertenzije potrebno je prekinuti liječenje i razmotriti dijagnostičku obradu zbog suspektne stenoze bubrežne arterije.

U bolesnika liječenih Iclusigom javila se hipertenzija izazvana liječenjem (uključujući hipertenzivnu krizu). Za hipertenziju povezanu sa zbunjenošću, glavoboljom, boli u prsištu ili nedostatkom zraka bolesnicima može biti potrebna hitna klinička intervencija.

Aneurizme i disekcije arterije

Primjena inhibitora VEGF puta u bolesnika s hipertenzijom ili bez nje može potaknuti stvaranje aneurizama i/ili disekcija arterije. Prije početka primjene lijeka Iclusig potrebno je pažljivo razmotriti ovaj rizik u bolesnika s čimbenicima rizika kao što su hipertenzija ili aneurizma u anamnezi.

Kongestivno zatajenje srca

Zatajenje srca sa smrtnim ishodom i ozbiljno zatajenje srca ili disfunkcija lijeve klijetke javili su se u bolesnika liječenih Iclusigom, uključujući i događaje povezane s ranijim događajima vaskularne okluzije. Potrebno je pratiti bolesnike zbog otkrivanja znakova i simptoma koji ukazuju na zatajenje srca i liječiti ih sukladno kliničkoj indikaciji, uključujući i prekid davanja Iclusiga. Potrebno je razmotriti prekid davanja ponatiniba u bolesnika kod kojih se razvije ozbiljno zatajenje srca (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Pankreatitis i serumska lipaza

Liječenje lijekom Iclusig je povezano s pankreatitisom. Učestalost pankreatitisa je veća u prva

2 mjeseca liječenja. Serumsku lipazu treba kontrolirati svaka 2 tjedna tijekom prva 2 mjeseca, a zatim periodično. Možda će biti potrebno prekinuti liječenje ili smanjiti dozu. Ako je povišenje lipaza praćeno s abdominalnim simptomima, liječenje lijekom Iclusig se mora obustaviti, a bolesnika dodatno dijagnostički obraditi zbog suspektnog pankreatitisa (vidjeti dio 4.2). Potreban je oprez

kod bolesnika s anamnezom pankreatitisa ili zlouporabe alkohola. Bolesnike s teškom hipertrigliceridemijom treba odgovarajuće liječiti kako bi se smanjio rizik od pankreatitisa.

Hepatotoksičnost

Iclusig može uzrokovati porast vrijednosti ALT-a, AST-a, bilirubina i alkalne fosfataze. U većine bolesnika koji su imali događaj hepatotoksičnosti prvi je događaj zabilježen tijekom prve godine liječenja. Uočeno je zatajenje jetre (uključujući i ono sa smrtnim ishodom). Potrebne su kontrole jetrene funkcije prije uvođenja liječenja i povremeno praćenje, kako je klinički indicirano.

Hemoragija

U bolesnika liječenih Iclusigom zabilježena je teška hemoragija, uključujući i smrtne slučajeve. Incidencija događaja teškog krvarenja bila je viša u bolesnika s AP-KML, BP-KML, i Ph+ ALL. Gastrointestinalna hemoragija i subduralni hematom bili su najčešće prijavljeni događaji krvarenja stupnja 3/4. Većina događaja hemoragije, ali ne svi, javila se u bolesnika s trombocitopenijom stupnja 3/4. Potrebno je prekinuti davanje Iclusiga i izvršiti dijagnostičku obradu pacijenta zbog suspektne ozbiljne ili teške hemoragije.

Ponovna aktivacija hepatitisa B

U bolesnika koji su kronični nositelji virusa hepatitisa B pojavila se ponovna aktivacija tog virusa nakon što su primili inhibitore BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutnog zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda. Bolesnike je potrebno testirati na infekciju HBV-om prije početka liječenja Iclusig. Prije početka liječenja bolesnika s pozitivnim serološkim nalazima na hepatitis B (uključujući one s aktivnom bolešću) te za bolesnike za koje se pokaže da su pozitivni na HBV tijekom liječenja, potrebno je savjetovati se sa stručnjacima za bolesti jetre i liječenje hepatitisa B. Nositelje virusa HBV kojima je potrebno liječenje Iclusig potrebno je pozorno nadzirati radi utvrđivanja eventualnih znakova i simptoma aktivne infekcije HBV-om tijekom terapije te nekoliko mjeseci nakon završetka terapije (vidjeti dio 4.8).

7

Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije

Nakon stavljanja lijeka u promet, u bolesnika liječenih lijekom Iclusig prijavljeni su slučajevi sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES).

PRES je neurološki poremećaj koji se može očitovati znakovima i simptomima kao što su napadaj, glavobolja, smanjena pozornost, promijenjeno mentalno funkcioniranje, gubitak vida i drugi poremećaji vida i neurološki poremećaji.

Ako se dijagnosticira, prekinite liječenje lijekom Iclusigom i nastavite liječenje tek nakon što se poremećaj povuče te ako je korist od nastavka liječenja veća od rizika od PRES-a.

Interakcije lijekova

Potreban je oprez s istovremenom primjenom lijeka Iclusig i umjerenih i jakih inhibitora CYP3A te umjerenih i jakih induktora CYP3A (vidjeti dio 4.5).

Istovremenoj primjeni ponatiniba sa lijekovima protiv zgrušavanja treba pristupiti oprezno u bolesnika kod kojih je moguć rizik od događaja krvarenja (vidjeti “Mijelosupresija” i “Hemoragija”). Službena ispitivanja ponatiniba s lijekovima protiv zgrušavanja nisu provedena.

Produljenje QT intervala

Utjecaj lijeka Iclusig na produljenje QT intervala ispitano je u 39 bolesnika s leukemijom te nije uočeno značajno produljenje QT intervala (vidjeti dio 5.1). Nisu provedena dodatna ispitivanja utjecaja Iclusiga na QT interval; stoga se klinički značajan učinak na QT interval ne može isključiti.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije jetre

Bolesnici s oštećenjem jetre mogu primiti preporučenu početnu dozu. Preporučuje se oprez prilikom primjene lijeka Iclusig u bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Preporučuje se oprez prilikom primjene lijeka Iclusig bolesnicima s klirensom kreatinina < 50 ml/min ili bolesnicima u terminalnoj fazi bubrežnog zatajenja (vidjeti dio 4.2).

Laktoza

Ovaj lijek sadrži laktozu hidrat. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Tvari koje mogu povećati serumske koncentracije ponatiniba

Inhibitori CYP3A

Ponatinib se metabolizira putem CYP3A4.

Istovremena peroralna primjena 15 mg lijeka Iclusig s ketokonazolom (400 mg dnevno), snažnim CYP3A inhibitorom uzrokovala je skromni porast u sistemskoj izloženosti ponatinibu s vrijednostima AUC0-∞ i Cmax ponatiniba koje su bile za 78% odnosno 47% više od onih uočenih kad se ponatinib primjenjivao sam.

Treba biti oprezan i razmotriti smanjenje početne doze lijeka Iclusig na 30 mg kod istovremene primjene s jakim inhibitorima CYP3A kao što su klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir, telitromicin, troleandomicin, vorikonazol i sok grejpfruta.

Tvari koje mogu smanjiti serumske koncentracije ponatiniba

Induktori CYP3A

Istovremena primjena jednokratne doze lijeka Iclusig od 45 mg s rifampicinom (600 mg dnevno), snažnim CYP3A induktorom, u 19 zdravih dobrovoljaca, uzrokovala je sniženje AUC0-∞ i Cmax ponatiniba za 62% odnosno 42% u usporedbi s onima kad se ponatinib primjenjivao sam.

8

Istovremenu primjenu snažnih CYP3A4 induktora kao što su karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampicin, i gospina trava s ponatinibom treba izbjegavati, te potražiti alternative CYP3A4 induktoru, osim ako su koristi veće od mogućeg rizika smanjene izloženosti ponatinibu.

Tvari čija se koncentracija u serumu mijenja pod utjecajem ponatiniba

Supstrati transportera

U in vitro uvjetima ponatinib djeluje kao inhibitor P-gp i BCRP. Stoga ponatinib može smanjiti plazmatske koncentracije istovremeno primijenjenih supstrata P-gp (poput digoksina, dabigatrana, kolhicina, pravastatina) ili BCRP (poput metotreksata, rosuvastatina, sulfasalazina) i može povećati njihov terapijski učinak i nuspojave. Preporučuje se pomno praćenje bolesnika koji uz ponatinib primaju i navedene lijekove.

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija provedena su samo u odraslih.

Žene reproduktivne dobi/Kontracepcija u muškaraca i žena

Ženama reproduktivne dobi koje se liječe lijekom Iclusig treba savjetovati da ne zatrudne, a muškarcima koji se liječe lijekom Iclusiga također treba savjetovati da ne začnu dijete tijekom liječenja. Za vrijeme liječenja potrebno je koristiti učinkovite metode kontracepcije. Nije poznato utječe li ponatinib na učinkovitost sistemskih hormonalnih kontraceptiva. Potrebno je koristiti alternativne ili dodatne metode kontracepcije.

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o primjeni Iclusiga u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat. Iclusig se ne smije primjenjivati za vrijeme trudnoće osim ako to nije neophodno. Ako se primjenjuje tijekom trudnoće, bolesnica mora biti obaviještena o potencijalnoj opasnosti za fetus.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se Iclusig u majčino mlijeko u ljudi. Dostupni farmakodinamski i toksikološki podatci ne mogu isključiti mogućnost izlučivanja u majčino mlijeko. Dojenje treba prekinuti za vrijeme liječenja lijekom Iclusig.

Plodnost

Nisu dostupni podaci o učinku ponatiniba na plodnost u ljudi. U štakora je liječenje ponatinibom pokazalo učinak na plodnost u ženki, no nije bilo učinka na plodnost u mužjaka (vidjeti dio 5.3). Klinički značaj ovih nalaza za ljudsku plodnost nije poznat.

Iclusig ima mali utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nuspojave poput letargije, omaglice i zamagljenog vida povezane su s lijekom Iclusig. Stoga se preporučuje oprez prilikom upravljanja vozilima i strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

U ispitivanju faze 2, PACE (vidjeti dio 5.1), najčešće ozbiljne nuspojave (> 2%) (učestalost nuspojava izazvanih liječenjem) bile su pneumonija (7,3%), pankreatitis (5,8%), bol u abdomenu (4,7%), fibrilacija atrija (4,5%), pireksija (4,5%), infarkt miokarda (4,0%), periferna arterijska okluzivna bolest (3,8%), anemija (3,8%), angina pectoris (3,3%), smanjenje broja trombocita (3,1%), febrilna neutropenija (2,9%), hipertenzija (2,9%), bolest koronarnih arterija (2,7%), kongestivno zatajenje srca

9

(2,4%), cerebrovaskularni incident (2,4%), sepsa (2,4%), celulitis (2,2%), akutno oštećenje bubrega (2,0%), infekcija mokraćnog sustava (2,0%) i porast lipaze (2,0%).

Ozbiljne nuspojave arterijske kardiovaskularne, cerebrovaskularne i periferne vaskularne okluzije (učestalost nuspojava izazvanih liječenjem) javile su se u 10%, 7%, odnosno 9% bolesnika liječenih Iclusigom. Ozbiljne nuspojave venske okluzije (učestalost nuspojava izazvanih liječenjem) javile su se u 5% bolesnika.

Nuspojave arterijske kardiovaskularne, cerebrovaskularne i periferne vaskularne okluzije (učestalost nuspojava izazvanih liječenjem) javile su se u 13%, 9%, odnosno 11% bolesnika liječenih Iclusigom. U PACE ispitivanju faze 2, nuspojave arterijske okluzije javile su se u ukupno 25% bolesnika liječenih Iclusigom s najmanje 64 mjeseca praćenja, s ozbiljnim nuspojavama koje su se javile u 20% bolesnika. Neki su bolesnici imali više od jedne vrste događaja.

Reakcije venske tromboembolije (učestalost nuspojava izazvanih liječenjem) javile su se u 6,0% bolesnika. Incidencija tromboembolijskih događaja viša je u bolesnika s Ph+ALL ili BP-KML u odnosu na one s AP-KML-om ili CP-KML-om. Niti jedan događaj venske okluzije nije imao smrtni ishod.

Nakon minimalnog praćenja od 64 mjeseca, stope nuspojava koje su rezultirale prekidom liječenja iznosile su 20% u CP-KML, 11% u AP-KML, 15% u BP-KML i 9% u Ph+ALL.

U ispitivanju faze 2, OPTIC (vidjeti dio 5.1), s medijanom trajanja praćenja od 31,1 mjesec, ukupne nuspojave arterijske okluzije javile su se u 10% bolesnika liječenih Iclusigom (kohorta liječena s 45 mg), a ozbiljne nuspojave javile su se u 4,3% bolesnika (kohorta liječena s 45 mg). Nuspojave arterijske kardiovaskularne, cerebrovaskularne i periferne vaskularne okluzije (učestalost nuspojava nastalih tijekom liječenja) javile su se u 4,3%, 2,1% odnosno 3,2% bolesnika liječenih Iclusigom (kohorta liječena s 45 mg). Od 94 bolesnika u kohorti liječenoj s 45 mg, 1 bolesnik doživio je nuspojavu venske tromboembolije.

Tablični popis nuspojava

Učestalost nuspojava temelji se na 449 bolesnika s KML-om i Ph+ALL-om koji su bili izloženi ponatinibu u PACE ispitivanju faze 2. Vidjeti dio 5.1 za informacije o glavnim karakteristikama sudionika u ispitivanju. Nuspojave prijavljene kod svih KML i Ph+ ALL bolesnika navedene su prema klasifikaciji organskih sustava u Tablici 4. Kategorije učestalosti su vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10) i manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (< 1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake grupe učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Tablica 4

Nuspojave uočene u KML i Ph+ ALL bolesnika – učestalost prijavljena prema incidenciji događaja izazvanih liječenjem

10

11

* Spontane prijave iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet

Opis odabranih nuspojava

Vaskularna okluzija (vidjeti dio 4.2 i 4.4)

U bolesnika liječenih Iclusigom javila se ozbiljna vaskularna okluzija, uključujući kardiovaskularne, cerebrovaskularne i periferne vaskularne događaje, te venske trombotske događaje. Ti su se štetni događaji javili u bolesnika s i bez kardiovaskularnih čimbenika rizika, uključujući bolesnike u dobi od 50 godina ili mlađe. Štetni događaji arterijske okluzije bivali su češći s porastom godina i u bolesnika s anamnezom ishemije, hipertenzije, dijabetesa, ili hiperlipidemije.

U PACE ispitivanju faze 2 (vidjeti dio 5.1) s praćenjem od minimalno 64 mjeseca, nuspojave arterijske kardiovaskularne, cerebrovaskularne i periferne vaskularne okluzije (učestalost nuspojava nastalih tijekom liječenja) javile su se u 13%, 9% odnosno 11% bolesnika liječenih Iclusigom. Ukupno, nuspojave arterijske okluzije javile su se u 25% bolesnika liječenih Iclusigom u PACE ispitivanju faze 2 s ozbiljnim nuspojavama u 20% bolesnika. Neki bolesnici doživjeli su više od jedne vrste događaja. Medijan vremena do nastupa prvih događaja kardiovaskularne, cerebrovaskularne i periferne vaskularne arterijske okluzije bio je 351, 611, odnosno 605 dana u ispitivanju PACE. Nuspojave venske tromboembolije (učestalost nuspojava nastalih tijekom liječenja) javile su se u 6% bolesnika.

U OPTIC ispitivanju faze 2 (vidjeti dio 5.1) s medijanom praćenja od 31,1 mjesec, nuspojave arterijske kardiovaskularne, cerebrovaskularne i periferne vaskularne okluzije (učestalost nuspojava nastalih tijekom liječenja) javile su se u 4,3%, 2,1% i 3,2% bolesnika liječenih Iclusigom (kohorta liječena s 45 mg). Ukupno, nuspojave arterijske okluzije javile su se u 10% bolesnika liječenih Iclusigom (kohorta liječena s 45 mg) s ozbiljnim nuspojavama u 4,3% bolesnika (kohorta liječena s 45 mg). Medijan vremena do nastupa prvih nuspojava kardiovaskularne, cerebrovaskularne i periferne vaskularne arterijske okluzijea bio je 295, 379, odnosno 23 dana u OPTIC ispitivanju. Od 94 bolesnika u ispitivanju OPTIC (kohorta liječena s 45 mg), 1 bolesnik doživio je nuspojavu venske tromboembolije.

Mijelosupresija

Mijelosupresija je često prijavljena u svim populacijama bolesnika. Učestalost stupnja 3 ili 4 trombocitopenije, neutropenije i anemije bila je viša u bolesnika s AP-KML i BP-KML/Ph+ ALL nego u bolesnika s CP-KML (vidjeti Tablicu 5). Mijelosupresija je opisana i kod bolesnika koji su na početku liječenja imali uredne laboratorijske nalaze kao i kod bolesnika s već postojećim patološkim laboratorijskim nalazima.

Prekidi terapije zbog mijelosupresije nisu bili česti (trombocitopenija 4%, neutropenija i anemija < 1% svaka).

Ponovna aktivacija hepatitisa B

Ponovna aktivacija hepatitisa B zabilježena je u vezi s inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze. U nekim je slučajevima došlo do akutnog zatajenja jetre ili fulminantnog hepatitisa što je dovelo do transplantacije jetre ili smrtnog ishoda (vidjeti dio 4.4).

12

Teške kožne nuspojave (SCAR)

U vezi s nekim inhibitorima BCR-ABL tirozin kinaze prijavljene su teške kožne nuspojave (poput Stevens-Johnsonova sindroma). Bolesnike je potrebno upozoriti da odmah prijave sve suspektne kožne reakcije, posebno ako su povezane s nastankom mjehurića, ljuštenjem kože, zahvaćanjem sluznice ili sistemskim simptomima.

Tablica 5

Incidencija klinički značajnih laboratorijskih abnormalnosti stupnja 3/4* u ≥ 2% bolesnika u bilo kojoj skupini bolesti iz ispitivanja faze 2 (N = 449): minimalno praćenje 64 mjeseca za sve uključene bolesnike

903732-4433187Laboratorijski test Svi bolesnici (N = 449) (%) CP-KML (N = 270) (%) AP-KML (N = 85) (%) BP-KML/Ph+ ALL (N = 94) (%) Hematologija Trombocitopenija (snižen broj trombocita) 40 35 49 46 Neutropenija (smanjeni ABN) 34 23 52 52 Leukopenija (snižen broj Lkc) 25 12 37 53 Anemija (snižen Hgb) 20 8 31 46 Limfopenija 17 10 25 28 Biokemija Povišena lipaza 14 14 13 14 Snižen fosfor 10 10 13 9 Povišena glukoza 7 8 13 1 Povišena ALT 6 4 8 7 Snižen natrij 5 6 6 2 Povišena AST 4 3 5 3 Povišena amilaza 4 4 4 3 Sniže alij 2 < 1 6 2 Povišen kalij 2 2 1 3 Povišena alkalna fosfataza 2 2 4 2 Bilirubin 1 < 1 2 1 Snižen kalcij 1 < 1 2 1 ALT = alanin aminotransferaza, ABN = apsolutni broj neutrofila, AST = aspartat aminotransferaza, Hgb = hemoglobin, Lkc = leukociti. *prema Zajedničkim kriterijima terminologije za nuspojave Nacionalnog instituta za karcinome, verzija 4.0.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5863590321070900684481852Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prijavljeni su izolirani slučajevi nenamjernog predoziranja lijekom Iclusig u kliničkim ispitivanjima. Pojedinačne doze od 165 mg i procijenjena doza od 540 mg u dva bolesnika nisu uzrokovale bilo kakve klinički značajne nuspojave. Višestruke doze od 90 mg dnevno tijekom 12 dana rezultirale su pneumonijom, sistemnim upalnim odgovorom organizma, fibrilacijom atrija i asimptomatskom, umjerenom efuzijom perikarda. Nakon prekida liječenja došlo je do povlačenja opisanih štetnih događaja te je nastavljeno liječenje lijekom Iclusig 45 mg, jednom dnevno. U slučaju predoziranja lijekom Iclusig bolesnike treba nadzirati i primijeniti odgovarajuće potporne mjere liječenja.

13

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01EA05

Ponatinib je snažni opći BCR-ABL inhibitor. Zahvaljujući strukturi koja uključuje i trostruku vezu između atoma ugljika ponatinib ima visoki afinitet vezivanja za divlji tip BCR-ABL i mutirane ABL kinaze. Ponatinib inhibira aktivnost tirozin kinaze ABL i T315I mutanta ABL s vrijednostima IC50 od 0,4 odnosno 2,0 nM. U kulturama stanica ponatinib je nadvladao rezistenciju na imatinib, dasatinib i nilotinib posredovanu mutacijama u domeni BCR-ABL kinaze. U pretkliničkim ispitivanjima mutagenosti, 40 nM je određeno kao koncentracija ponatiniba koja je dovoljna za inhibiciju više od 50% vijabilnosti stanica koje eksprimiraju sve testirane mutacije BCR-ABL (uključujući T315I) i potiskivanje nadiranja mutantskih klonova. U ubrzanom testu mutagenosti provedenom na stanicama nisu uočene BCR-ABL mutacije koje bi prouzrokovale rezistenciju na 40 nM ponatiniba.

Ponatinib je izazvao smanjenje tumora i produljeno preživljavanje miševa s T315I BCR-ABL mutacijom ili bez nje.

Pri dozama od 30 mg ili većim u stanju dinamičke ravnoteže koncentracija ponatiniba obično prelazi 21 ng/ml (40 nM). Pri dozama od 15 mg ili većim, 32 od 34 bolesnika (94%) pokazala su redukciju od ≥ 50% fosforilacije CRK-like (CRKL), biomarkera za inhibiciju BCR-ABL u mononuklearnim stanicama periferne krvi.

Ponatinib inhibira aktivnost drugih klinički značajnih kinaza s vrijednostima IC50 ispod 20 nM i dokazano smanjuje aktivnost RET, FLT3 i KIT te članova obitelji kinaza FGFR, PDGFR i VEGFR.

Klinička djelotvornost i sigurnost primjene

Ispitivanje PACE

Sigurnost i djelotvornost primjene ponatiniba u bolesnika s KML i Ph+ALL koji su bili rezistentni ili intolerantni na prethodna liječenja inhibitorima tirozin kinaze (TKI) procijenjeni su u otvorenom, međunarodnom, multicentričnom ispitivanju s jednom skupinom bolesnika. Svi bolesnici primili su 45 mg lijeka Iclusig jednom dnevno s mogućnosti smanjenja doze i prekida doze, a potom ponovni nastavak doziranja i povišenje doze. Bolesnici su dodijeljeni u jednu od 6 kohorti na temelju faze bolesti (KML-kronična faza; KML-ubrzana faza; ili KML-blastična kriza/Ph+ ALL), rezistencija ili intolerancija (R/I) na dasatinib ili nilotinib i na prisutnost mutacije T315I.

Rezistencija bolesnika u kroničnoj fazi KML-a definirana je izostankom postizanja potpunog hematološkog odgovora (do 3 mjeseca), manjeg citogenetičkog odgovora (do 6 mjeseci) ili većeg citogenetičkog odgovora (do 12 mjeseci) za vrijeme liječenja dasatinibom ili nilotinibom. Bolesnici u kroničnoj fazi KML-a koji nisu odgovorili na liječenje ili su razvili mutacije u domeni BCR-ABL kinaze u odsutnosti potpunog citogenetičkog odgovora ili progresije bolesti u ubrzanu ili blastičnu fazu u bilo koje vrijeme liječenja dasatinibom ili nilotinibom također se smatraju rezistentnim. Rezistencija bolesnika u ubrzanoj fazi KML i blastičnoj fazi KML/Ph+ALL definirana je kao neuspjeh u postizanju bilo glavnog hematološkog odgovora (bolesnici u ubrzanoj fazi KML do 3 mjeseca, u blastičnoj fazi KML/Ph+ALL do 1 mjesec), ili kao gubitak glavnog hematološkog odgovora (bilo kada) ili razvoj mutacija u domeni BCR-ABL kinaze u odsutnosti glavnog hematološkog odgovora za vrijeme liječenja dasatinibom ili nilotinibom.

Intolerancija se definira kao prekid liječenja dasatinibom ili nilotinibom zbog toksičnosti unatoč optimalnom liječenju u odsutnosti potpunog citogenetičkog odgovora za bolesnike u kroničnoj fazi ili glavnog hematološkog odgovora za bolesnike u ubrzanoj fazi, blastičnoj fazi ili s ALL.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost za bolesnike u kroničnoj fazi KML-a bio je značajni citogenetički odgovor (MCyR, engl. major cytogenetic response) koji je uključivao kompletni i parcijalni citogenetički odgovor (CCyR i PCyR, engl. complete and partial cytogenetic responses) do

14

12 mjeseci. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost u bolesnika u kroničnoj fazi KML-a bili su kompletni hematološki odgovor i veliki molekularni odgovor (MMR, engl. major molecular response).

Primarna mjera ishoda za djelotvornost za bolesnike u ubrzanoj fazi KML i blastičnoj fazi KML/Ph+ALL bio je značajan hematološki odgovor (MaHR) definiran bilo kao kompletni hematološki odgovor (CHR, engl. complete haematological response) ili nema dokaza leukemije. Sekundarne mjere ishoda za djelotvornost u bolesnika u ubrzanoj fazi KML i blastičnoj fazi KML/Ph+ ALL bili su MCyR i MMR.

Za sve bolesnike dodatne sekundarne mjere ishoda za djelotvornost uključivale su: potvrđeni MCyR, vrijeme do odgovora, trajanje odgovora, preživljenje bez napredovanja i ukupno preživljavanje. Također, provedene su post hoc analize radi procjene odnosa ishoda kratkoročnih citogenetičkih (MCyR) i molekularnih (MMR) odgovora prema dugoročnim ishodima preživljenja bez napredovanja bolesti (PFS) i ukupnog preživljavanja (OS), održavanja odgovora (MCyR i MMR) nakon smanjenja doze te PFS-a i OS-a po događaju arterijske okluzije.

Ispitivanje je uključivalo 449 bolesnika od kojih su 444 bili podobni za analizu: 267 bolesnika u kroničnoj fazi KML-a (R/I kohorta: n = 203, T315I kohorta: N = 64) 83 bolesnika u ubrzanoj fazi KML (R/I kohorta: n = 65, T315I kohorta: n = 18), 62 u blastičnoj fazi KML (R/I kohorta: n = 38, T315I kohorta: n = 24), i 32 bolesnika s Ph+ ALL (R/I kohorta: n = 10, T315I kohorta: n = 22). Prethodni MCyR ili bolji (MCyR, MMR ili CMR) odgovor na dasatinib ili nilotinib postignut je samo u 26% bolesnika u kroničnoj fazi KML-a, a prethodni MaHR ili bolji (MaHR, MCyR, MMR ili CMR) postignut je samo u 21% odnosno u 24% bolesnika u ubrzanoj fazi KML odnosno blastičnoj fazi KML/Ph+ ALL. Početne demografske karakteristike opisane su u Tablici 6 u nastavku.

Tablica 6 Demografske karakteristike te karakteristike bolesti za ispitivanje PACE

15

903732-1612531Karakteristike bolesnika kod ulaska u ispitivanje Ukupna populacija u ispitivanju sigurnosti N = 449 Komorbiteti Hipertenzija 159 (35%) Dijabetes 57 (13%) Hiperkolesterolemija 100 (22%) Anamneza ishemijske bolesti srca 67 (15%) a* od 427 bolesnika koji su prijavili prethodnu TKI terapiju dasatinibom ili nilotinibom b Među bolesnicima u kojih je pri uključivanju u ispitivanje uočena jedna ili više mutacija u domeni BCR-ABL kinaze, uočeno je 37 jedinstvenih mutacija.

Ukupno je 55% bolesnika imalo jednu ili više mutacija u domeni BCR-ABL kinaze pri uključivanju u ispitivanje. Najčešće mutacije su: T315I (29%), F317L (8%), E255K (4%) i F359V (4%). U

67% bolesnika u kroničnoj fazi KML-a u kohorti R/I nisu uočene mutacije prilikom uključivanja.

Rezultati djelotvornosti sažeti su u Tablici 7, Tablici 8 i Tablici 9.

Tablica 7

Djelotvornost lijeka Iclusig u bolesnika u kroničnoj fazi KML-a koji su rezistentni ili intolerantni

903732-3179578 Ukupno (N = 267) Rezistentan ili intolerantan R/I kohorta (N = 203) T315I kohorta (N = 64) Citogenetički odgovor Značajni (MCyR) a % (95% CI) 55% (49-62) 51% (44-58) 70% (58-81) Kompletni (CCyR) % (95% CI) 46% (40-52) 40% (33-47) 66% (53-77) Značajni molekularni odgovor b % (95% CI) 40% (35-47) 35% (28-42) 58% (45-70) a Primarna mjera ishoda za kohorte u kroničnoj fazi KML-a bio je MCyR, koji kombinira i kompletne (stanice Ph+ ne mogu se uočiti) i parcijalne (1% do 35% Ph+ stanica) citogenetičke odgovore. b Mjereno u perifernoj krvi. Definiran kao omjer ≤ 0,1% BCR-ABL i ABL transkripata na međunarodnoj ljestvici (IS) (primjerice, ≤ 0,1% BCR-ABLIS; bolesnici moraju imati prijepis b2a2/b3a2 (p210)), u perifernoj krvi mjeren kvantitativno pomoću lančane reakcije polimerazom (qRT PCR). Zaključni datum baze podataka 06. veljače 2017.

Bolesnici u kroničnoj fazi KML-a koji su prethodno primali manje TKI terapija postigli su bolji citogenetičke, hematološke i molekularne odgovore. Od bolesnika u kroničnoj fazi KML-a koji su prethodno liječeni s jednim, dva, tri ili četiri TKI, 75% (12/16), 68% (66/97), 44% (63/142) odnosno 58% (7/12) postigli su MCyR dok su se liječili lijekom Iclusig. Medijan jačine doze bio je 28 mg/dan ili 63% očekivane doze od 45 mg.

Od ukupnog broja bolesnika u kroničnoj fazi KML-a bez mutacija prilikom uključivanja, 49% (66/136) postiglo je MCyR.

Za svaku mutaciju BCR-ABL mutaciju uočenu na početku istraživanja u više od jednog bolesnika u kroničnoj fazi KML-a, MCyR je postignut nakon liječenja lijekom Iclusig.

Za bolesnike u kroničnoj fazi KML-a koji su postigli MCyR medijan vremena do postizanja MCyR iznosio je 2,8 mjeseci (raspon: 1,6 do 11,3 mjeseci), a u bolesnika koji su postigli MMR medijan vremena do postizanja MMR iznosio je 5,5 mjeseci (raspon: 1,8 do 55,5 mjeseci). U vrijeme podnošenja ažuriranog izvješća s praćenjem svih uključenih bolesnika tijekom najmanje 64 mjeseca, medijan trajanja MCyR i MMR još nije bio dosegnut. Temeljem Kaplan-Meierovih analiza predviđa

16

se da će 82% (95% CI: [74% – 88%]) bolesnika u kroničnoj fazi KML-a (medijan trajanja liječenja: 32,2 mjeseci) koji su postigli MCyR održati postignuti odgovor nakon 48 mjeseci i 61% (95% CI: [51% – 70%]) bolesnika u kroničnoj fazi KML-a koji su postigli MMR održati postignuti odgovor nakon 36 mjeseci. Vjerojatnost održavanja MCyR-a i MMR-a u svih bolesnika u kroničnoj fazi KML-a nije se dodatno promijenila kad je analiza produljena na 5 godina.

Uz minimalno praćenje u razdoblju od 64 mjeseca, u 3,4% (9/267) bolesnika sa CP-KML bolest se transformirala na AP-KML ili BP-KML.

Za bolesnike u kroničnoj fazi KML-a ukupno (N = 267), kao i za bolesnike u kroničnoj fazi KML-a R/I kohorte A (N = 203) te bolesnike T315I kohorte B (N = 64), medijan ukupnog preživljenja još nije postignut. Za sve bolesnike u skupini bolesti kronične faze KML-a, vjerojatnost preživljenja u 2., 3., 4. i 5. godini procijenjena je na 86,0%, 81,2%, 76,9% odnosno 73,3%, kao što je prikazano na Slici 1.

Slika 1 – Procjene ukupnog preživljenja po Kaplan-Meieru u populaciji s kroničnom fazom KML-a (liječena populacija)

900429-3722923

Bolesnici u kroničnoj fazi KML-a koji su postigli MCyR ili MMR odgovor tijekom prve godine liječenja imali su statistički značajno poboljšano preživljenje bez napredovanja bolesti (PFS) i ukupno preživljenje (OS) u usporedbi s bolesnicima koji nisu postigli ciljeve liječenja. MCyR na kontrolnoj točki od 3 mjeseca bio je u snažnoj i statistički značajnoj korelaciji s PFS-om i OS-om (p< 0,0001 odnosno p = 0,0006). Statistički značajna korelacija PFS-a i OS-a s MCyR postignuta je na kontrolnoj točki od 12 mjeseci (p = < 0,0001 odnosno p = 0,0012).

17

Tablica 8 Djelotvornost lijeka Iclusig u bolesnika u uznapredovaloj fazi KML koji su rezistentni ili ne podnose lijek

903732-4262372 Ubrzana faza KML Blastična faza KML Ukupno (N = 83) Rezistentan ili intolerantan Ukupno (N = 62) Rezistentan ili intolerantan R/I kohorta (N = 65) T315I kohorta (N = 18) R/I kohorta (N = 38) T315I kohorta (N = 24) Stopa hematološkog odgovora Značajana (MaHR) % (95% CI) 57% (45-68) 57% (44-69) 56% (31-79) 31% (20 – 44) 32% (18 – 49) 29% (13 – 51) Kompletnib (CHR) % (95% CI) 51% (39-62) 49% (37-62) 56% (31-79) 21% (12-33) 24% (11-40) 17% (5-37) Značajan citogenetički odgovorc % (95% CI) 39% (28-50) 34% (23-47) 56% (31-79) 23% (13-35) 18% (8-34) 29% (13-51) a Primarna mjera ishoda za kohorte u KML-akutna faza i KML-blastična faza/Ph+ ALL bio je MaHR, što kombinira kompletne hematološke odgovore i bez dokaza leukemije. b CHR: Leukociti ≤ GGN ustanove, ABN ≥ 1000/mm3, trombociti ≥ 100 000/mm3, bez blasta ili promijelocita u perifernoj krvi, blasta u koštanoj srži ≤ 5%, < 5% mijelocita plus metamijelocita u perifernoj krvi, bazofila < 5% u perifernoj krvi bez zahvaćenosti organa i tkiva van koštane srži (bez hepatomegalije ili splenomegalije). c MCyR kombinira i kompletne (bez uočenih Ph+ stanica) i parcijalne (1% do 35% Ph+ stanica) citogenetičke odgovore. Zaključni datum baze podataka 06. veljače 2017.

Medijan jačine doze bio je 32 mg/dan u bolesnika s AP-KML.

18

Tablica 9 Djelotvornost lijeka Iclusig u bolesnika s Ph+ ALL koji su rezistentni ili ne podnose lijek

903732-3934712 Ukupno (N = 32) Rezistentan ili intolerantan R/I kohorta (N = 10) T315I kohorta (N = 22) Stopa hematološkog odgovora Značajana (MaHR) % (95% CI) 41% (24-59) 50% (19-81) 36% (17-59) Kompletnib (CHR) % (95% CI) 34% (19-53) 40% (12-74) 32% (14-55) Značajan citogenetski odgovorc % (95% CI) 47% (29-65) 60% (26-88) 41% (21-64) a Primarna mjera ishoda za kohorte s AP-KML i BP-KML/Ph+ ALL bio je MaHR, što kombinira kompletne hematološke odgovore i bez dokaza leukemije. b CHR: Leukociti ≤ GGN ustanove, ABN ≥ 1000/mm3, trombociti ≥ 100 000/mm3, bez blasta ili promijelocita u perifernoj krvi, blasta u koštanoj srži ≤ 5%, < 5% mijelocita plus metamijelocita u perifernoj krvi, bazofila < 5% u perifernoj krvi bez uključenosti organa i tkiva van koštane srži (bez hepatomegalije ili splenomegalije). c MCyR kombinira i potpune (bez uočenih Ph+ stanica) i djelomične (1% do 35% Ph+ stanica) citogenetske odgovore. Zaključni datum baze podataka 06. veljače 2017.

Medijan jačine doze bio je 44 mg/dan u bolesnika s BP CML/Ph+ ALL.

Medijan vremena do MaHR za bolesnike u ubrzanoj fazi, blastičnoj fazi i Ph+ ALL bio je 0,7 mjeseci (raspon: 0,4 do 5,8 mjeseci), 1,0 mjeseci (raspon: 0,4 do 3,7 mjeseci) i 0,7 mjeseci (raspon: 0,4 do

5,5 mjeseci). U vrijeme podnošenja ažuriranog izvješća s praćenjem svih uključenih bolesnika tijekom najmanje 64 mjeseca, medijan trajanja MaHR za bolesnike s AP-KML (medijan trajanja liječenja: 19,4 mjeseci), BP-KML (medijan trajanja liječenja: 2,9 mjeseci), i Ph+ ALL (medijan trajanja liječenja: 2,7 mjeseci) procijenjen je na 12,9 mjeseci (raspon: 1,2 do 68,4 mjeseca), 6,0 mjeseci (raspon: 1,8 do 59,6 mjeseci) i 3,2 mjeseca (raspon: 1,8 do 12,8 mjeseci).

Za sve bolesnike u PACE ispitivanju faze 2, odnos jačina doze-sigurnost ukazao je na značajna povećanja štetnih događaja stupnja ≥ 3 (zatajenje srca, arterijska tromboza, hipertenzija, trombocitopenija, pankreatitis, neutropenija, osip, povećanje ALT, povećanje AST, povećanje lipaze, mijelosupresija, artralgija) u rasponu doze od 15 do 45 mg jednom dnevno.

Analizom odnosa jačina doze-sigurnost u PACE ispitivanju faze 2 zaključeno je da je nakon prilagodbe za kovarijable, ukupna jačina doze značajno povezana s povećanim rizikom za arterijsku okluziju, s omjerom šansi od približno 1,6 za svako povećanje od 15 mg. Dodatno, rezultati analize podataka logističkom regresijom u bolesnika u ispitivanju faze 1, ukazuju na povezanost sistemske izloženosti (AUC) i pojave arterijskih trombotičkih događaja. Očekuje se stoga da smanjenje doze smanji rizik za događaje vaskularne okluzije, međutim, analiza ukazuje da je moguć prijenos učinka većih doza takav da bi trebalo nekoliko mjeseci da se smanjenje doze manifestira smanjenjem rizika. Druge kovarijable koje pokazuju statistički značajnu povezanost s pojavom događaja vaskularne okluzije u ovoj analizi su ishemija u povijesti bolesti i dob.

Smanjivanje doze u bolesnika u kroničnoj fazi KML-a

U PACE ispitivanju faze 2, smanjenja doze preporučena su nakon pojave štetnih događaja. U ovom ispitivanju uvedene su dodatne preporuke za prospektivno smanjenje doze za sve bolesnike u kroničnoj fazi KML-a bez štetnih događaja s ciljem smanjenja rizika za događaje vaskularne okluzije.

19

S minimalnim razdobljem praćenja od 48 mjeseci i približno 2 godine nakon preporuke za prospektivno smanjenje doze, bilo je uključeno 110 bolesnika s kroničnom fazom KML-a. Za većinu tih bolesnika (82/110 bolesnika; 75%) prijavljeno je da su kao zadnju dozu primali 15 mg, dok su 24/110 bolesnika (22%) primali 30 mg, a 4/110 (4%) 45 mg. U vrijeme početka završavanja ispitivanja (minimalno razdoblje praćenja od 64 mjeseca i više od 3 godine nakon preporuke za prospektivno smanjenje doze), bilo je uključeno 99 bolesnika u kroničnoj fazi KML-a, a 77 (78%) od tih bolesnika primilo je 15 mg kao zadnju dozu u ispitivanju.

Sigurnost

U PACE ispitivanju faze 2, 86 bolesnika u kroničnoj fazi KML-a postiglo je MCyR pri dozi od 45 mg, 45 bolesnika s kroničnom fazom KML postiglo je MCyR nakon smanjenja doze na 30 mg, uglavnom zbog štetnih događaja.

Događaji vaskularne okluzije javili su se u 44 od tih 131 bolesnika. Većina tih događaja javila se pri dozi s kojom su bolesnici postigli MCyR; manje događaja se javilo nakon smanjenja doze.

Apsorpcija

Ponatinib doseže vršnu koncentraciju u plazmi približno četiri sata nakon peroralne primjene. Unutar raspona klinički relevantnih doza koje su ocijenjene u bolesnika (15 mg do 60 mg) ponatinib je iskazao proporcionalne poraste doze kod Cmax i AUC. Geometrijska sredina (CV%) Cmax i AUC(0-τ) izloženosti postignute za ponatinib 45 mg dnevno u stanju dinamičke ravnoteže je 77 ng/ml (50%) odnosno 1296 ng•hr/ml (48%). Izloženosti ponatinibu u plazmi (Cmax i AUC) nakon punomasnog i niskomasnog obroka nisu bile različite u odnosu na uvjete natašte. Iclusig se može uzeti s hranom ili

23

bez nje. Istovremena primjena lijeka Iclusig s jakim inhibitorima izlučivanja želučane kiseline rezultirala je manjim smanjenjem Cmax ponatiniba bez smanjenja AUC0-∞.

Distribucija

Ponatinib se izrazito veže na proteine plazme (> 99%) u in vitro uvjetima. Omjer ponatiniba u krvi i plazmi iznosio je 0,96. Istovremena primjena ibuprofena, nifedipina, propranolola, salicilatne kiseline, ili varfarina ne istiskuje ponatinib iz veze s proteinima plazme. Pri dnevnim dozama od 45 mg geometrijska sredina (CV%) prividnog volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže je 1101 l (94%) što govori da se ponatinib široko raspodjeljuje u ekstravaskularni prostor. In vitro ispitivanja ukazala su da ponatinib nije supstrat ili da je slabi supstrat i za P-gp i za protein rezistencije karcinoma dojke BCRP. Ponatinib nije supstrat za polipeptide koji transportiraju humane organske anione OATP1B1, OATP1B3 i OCT-1 i transporter organskih kationa OCT-1.

Biotransformacija

Ponatinib se metabolizira u inaktivnu karboksilnu kiselinu putem esteraza i/ili amidaza i metabolizirati putem CYP3A4 u N-desmetil metabolit koji je 4 puta manje aktivan od ponatiniba. Karboksilna kiselina i N-desmetil metabolit čine 58% odnosno 2% cirkulirajuće razine ponatiniba.

Pri terapijskim koncentracijama u serumu ponatinib nije inhibirao OATP1B1 ili OATP1B3, OCT1 ili OCT2 transportere organskih aniona OATP1B1 ili OATP1B3, transportere organskih kationa OCT1 ili OCT2, organskih aniona OAT1 ili OAT3 ili crpku za izbacivanje žučne soli (BSEP) u in vitro uvjetima. Stoga nisu vjerojatne kliničke interakcije lijekova koje će se javljati kao rezultat inhibicije supstrata ovih transportera ponatinibom. In vitro ispitivanja ukazuju da kliničke interakcije lijekova nisu vjerojatne kao rezultat inhibicije metabolizma supstrata enzima CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A ili CYP2D6 koji je posredovan ponatinibom.

In vitro ispitivanja na humanim hepatocitima ukazuju da kliničke interakcije lijekova također nisu vjerojatne kao rezultat indukcije metabolizma supstrata za CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A posredovane ponatinibom.

Eliminacija

Nakon pojedinačne i višestruke doze Iclusiga od 45 mg, terminalni poluvijek eliminacije ponatiniba iznosio je 22 sata, a stanje dinamičke ravnoteže se postiže unutar tjedan dana neprekidnog doziranja. Pri doziranju jednom dnevno izloženost ponatinibu u plazmi povećava se za približno 1,5 puta između prve doze i stanja dinamičke ravnoteže. Iako se izloženost ponatinibu u plazmi s kontinuiranim doziranjem povećala do razina u stanju dinamičke ravnoteže, populacijska farmakokinetička analiza predviđa ograničeni porast za prividni peroralni klirens unutar prva dva tjedna kontinuiranog doziranja, što se ne smatra klinički relevantnim. Ponatinib se uglavnom uklanja fecesom. Nakon pojedinačne doze [14C]-označenog ponatiniba, približno 87% radioaktivne doze odstranjuje se fecesom, a približno 5% mokraćom. Nepromijenjeni ponatinib predstavlja 24% i manje od 1% primijenjene doze u fecesu odnosno u mokraći s preostalom doza koju sačinjavaju metaboliti.

Oštećenje funkcije bubrega

Iclusig nije ispitivan kod bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega. Iako izlučivanje putem bubrega nije glavni put eliminacije ponatiniba, moguć utjecaj umjerenog ili teškog oštećenja bubrega na eliminaciju putem jetre nije utvrđen (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije jetre

Jednokratna doza ponatiniba od 30 mg primijenjena je u bolesnika s blagim, umjerenim, ili teškim oštećenjem jetre i u zdravih dobrovoljaca s normalnom funkcijom jetre. Cmax ponatiniba bio je sličan u bolesnika s blagim oštećenjem jetre i zdravih dobrovoljaca s normalnom funkcijom jetre. U bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre, Cmax i AUC0-∞ ponatiniba bili su sniženi, a poluvijek eliminacije ponatiniba iz plazme u bolesnika s blagim, umjerenim i teškim oštećenjem jetre bio je dulji, ali ne klinički značajno različit od onog u zdravih dobrovoljaca s normalnom funkcijom jetre.

Podaci in vitro nisu pokazali razliku u vezivanju proteina plazme između uzoraka plazme zdravih ispitanika i onih s oštećenjem jetre (blagim, umjerenim ili teškim). U usporedbi sa zdravim

24

dobrovoljcima s normalnom funkcijom jetre, nisu uočene veće razlike u farmakokinetičkim parametrima ponatiniba u bolesnika s različitim stupnjevima oštećenja jetre. Smanjenje početne doze lijeka Iclusig u bolesnika s oštećenjem jetre nije potrebno (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Preporučuje se oprez prilikom primjene lijeka Iclusig u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Iclusig nije ispitivan u dozama iznad 30 mg u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadiji A, B i C).

Intrinzični faktori koji djeluju na farmakokinetiku ponatiniba

Nisu provedena ispitivanja za ocjenu utjecaja spola, dobi, rase i tjelesne težine na farmakokinetiku ponatiniba. Integrirana populacijska farmakokinetska analiza provedena za ponatinib upućuje na to da dob može predskazivati varijabilnost za prividni peroralni klirens ponatiniba (CL/F). Spol, rasa i tjelesna masa nisu bile predskazujuće u farmakokinetskoj varijabilnosti ponatiniba između ispitanika.

Iclusig je ocijenjen u studijama sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, reproduktivne toksičnosti, fototoksičnosti i kancerogenosti.

Ponatinib nije iskazao genotoksična svojstva prilikom procjenjivanja u standardnim in vitro i in vivo sustavima.

Nuspojave koje nisu zabilježene u kliničkim ispitivanjima, ali su zapažene u životinja pri razinama ekspozicije sličnim razinama ekspozicije u ljudi i s mogućom važnošću za kliničku primjenu, bile su kako je niže opisano:

Razaranje limfoidnih organa uočeno je u studijama ponovljene toksičnosti u štakora i makaki majmuna. Učinci su se pokazali reverzibilnim nakon prestanka liječenja.

Hiper/hipoplastične promjene hondrocita u hrskavičnim pločama rasta kosti uočene su u studijama ponovljene toksičnosti u štakora.

U štakora su uočene upalne promjene popraćene porastom broja neutrofila, monocita, eozinofila i fibrinogena u žlijezdama prepucija i klitorisa nakon kroničnog doziranja.

Kožne promjene u obliku krasta, hiperkeratoze ili eritema uočene su u studijama toksičnosti u makaki majmuna. Suha, ljuskava koža uočena je u studijama toksičnosti u štakora.

U studijama na štakorima kod doza od 5 i 10 mg/kg ponatiniba uočeni su difuzni edem rožnice s infiltracijom neutrofilnih stanica i hiperplastične promjene u epitelu leće što ukazuje na blage fototoksične reakcije.

U makaki majmuna uočeni su sistolički šumovi srca bez makroskopkih ili mikroskopskih povezanosti s pojedinim životinjama liječenih s 5 i 45 mg/kg u studiji toksičnosti pojedinačne doze i u studiji toksičnosti ponovljene doze koja je trajala 4 tjedna i uključivala doze od 1, 2,5 i 5 mg/kg. Važnost ovog nalaza za kliničku praksu nije poznat.

U četverotjednoj studiji toksičnosti ponovljene doze u makaki majmuna, uočena je folikularna atrofija štitne žlijezde praćena sniženom razinom hormona T3 i povećanom sklonosti porasta TSH.

S ponatinibom povezani mikroskopski nalazi jajnika (povećana atrezija folikula) i testisa (minimalna degeneracija spolnih stanica) u životinja liječenih s 5 mg/kg ponatiniba uočeni su u studijama toksičnosti ponovljene doze u makaki majmuna.

25

Ponatinib u dozama 3, 10 i 30 mg/kg proizveo je porast u stvaranju mokraće i izlučivanju elektrolita te je uzrokovao smanjenje u pražnjenju želuca u studijama sigurnosne farmakologije u štakora.

U štakora je embriofetalna toksičnost u obliku propadanja zametka nakon implantacije, smanjenje tjelesne težine fetusa i višestruke izmjene na mekom tkivu i kosturu uočene su pri dozama koje su bile toksične za majku. Višestruke izmjene mekog tkiva i kostura fetusa također su uočene pri dozama koje nisu bile toksične za majku.

U studiji plodnosti u mužjaka i ženki štakora, parametri plodnosti u ženki smanjeni su pri razinama doza koje odgovaraju kliničkim izloženostima u ljudi. U ženki štakora prijavljeni su dokazi gubitka zametaka prije i poslije implantacije, te stoga ponatinib može smanjiti plodnost ženki. Nije bilo nikakvih učinaka na parametre plodnosti u mužjaka štakora. Klinički značaj ovih nalaza na ljudsku plodnost nije poznat.

U mladih štakora, smrtnost povezana s upalnim učincima zabilježena je u životinja liječenih s 3 mg/kg/dan, a smanjenje u dobivanju na tjelesnoj težini zabilježeno je pri dozama 0,75; 1,5 i 3 mg/kg/dan tijekom faza liječenja u razdoblju prije prestanka sisanja i ranom razdoblju poslije

prestanka sisanja. U ispitivanjima toksičnosti u mladih štakora ponatinib nije štetno djelovao na važne parametre razvoja.

U dvogodišnjoj studiji kancerogenosti u mužjaka i ženki štakora, peroralna primjena ponatiniba u dozama od 0,05, 0,1 i 0,2 mg/kg/dan u mužjaka i dozama od 0,2 i 0,4 mg/kg/dan u ženki nije izazvala tumorogene učinke. Doza od 0,8 mg/kg/dan u ženki rezultirala je razinom plazmatske izloženosti općenito nižom ili jednakom izloženosti u ljudi pri rasponu dnevne doze od 15 mg do 45 mg. Pri toj dozi opažena je statistički značajno povećana incidencija karcinoma skvamoznih stanica klitoralne žlijezde. Klinički značaj ovog nalaza za ljude nije poznat.

Jezgra tablete laktoza hidrat

celuloza, mikrokristalična natrijev škroboglikolat

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni magnezijev stearat

Ovojnica tablete talk

makrogol 4000 poli(vinilni alkohol) titanijev dioksid (E171)

Nije primjenjivo.

4 godine.

Čuvati u originalnom spremniku, radi zaštite od svjetlosti.

26

Boca sadrži jedan zatvoreni spremnik s molekularnim sitom kao sredstvom za sušenje. Spremnik držite u boci.

Iclusig 15 mg filmom obložene tablete

Boce od polietilena visoke gustoće (HDPE) s navojnim zatvaračima, sadrže 30, 60 ili

180 filmom obloženih tableta i jedan plastični spremnik s molekularnim sitom kao sredstvom za sušenje.

Iclusig 30 mg filmom obložene tablete

Boce od polietilena visoke gustoće (HDPE) s navojnim zatvaračima, sadrže 30 filmom obloženih tableta i jedan plastični spremnik s molekularnim sitom kao sredstvom za sušenje.

Iclusig 45 mg filmom obložene tablete

Boce od polietilena visoke gustoće (HDPE) s navojnim zatvaračima, sadrže 30 ili

90 filmom obloženih tableta i jedan plastični spremnik s molekularnim sitom kao sredstvom za sušenje.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Zbrinjavanje

Nema posebnih zahtjeva za zbrinjavanje.

Iclusig se koristi za liječenje odraslih bolesnika sa sljedećim tipovima leukemije koji više nemaju koristi od liječenja drugim lijekovima ili imaju određenu genetsku razliku poznatu kao mutacija T315I:

• kroničnom mijeloičnom leukemijom (KML): rakom krvi s previše nenormalnih bijelih krvnih stanica u krvi i koštanoj srži (u kojoj se stvaraju krvne stanice).

• akutnom limfoblastičnom leukemijom s pozitivnim Philadelphia kromosomom (Ph+ALL): tipa leukemije s previše nezrelih bijelih krvnih stanica u krvi i koštanoj srži, tkivu u kojem nastaju krvne stanice. Kod ove vrste leukemije dolazi do preslagivanja dijela DNK (genetski materijal) i stvaranja nenormalnog kromosoma, Philadelphia kromosoma.

Iclusig pripada skupini lijekova zvanih inhibitori tirozin kinaze. U bolesnika s KML i Ph+ALL, opisana promjena u DNK djeluje kao okidač koji navodi tijelo da stvara nenormalne bijele krvne stanice. Iclusig blokira taj signal i tako zaustavlja stvaranje tih stanica.

Nemojte uzimati Iclusig

· ako ste alergični na ponatinib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Iclusig ako imate:

· poremećaj jetre ili gušterače ili smanjenu funkciju bubrega. Vaš liječnik možda će željeti poduzeti dodatne mjere opreza.

· anamnezu zlouporabe alkohola

· anamnezu srčanog ili moždanog udara

· anamnezu krvnih ugrušaka u krvnim žilama

· anamnezu stenoze bubrežne arterije (suženje krvnih žila koje vode do jednog ili oba bubrega)

· probleme sa srcem, uključujući zatajenje srca, nepravilan ritam srca, i produljenje QT

· povišeni krvni tlak

· ili ste imali aneurizmu (proširenje i slabljenje stijenke krvne žile) ili rascjep stijenke krvne žile

· anamnezu problema s krvarenjem

· ili ste ikada imali infekciju virusom hepatitisa B. To je potrebno jer Iclusig može uzrokovati ponovnu aktivaciju hepatitisa B što u nekim slučajevima može rezultirati smrtnim ishodom. Prije početka liječenja liječnik će pažljvo pregledati bolesnike radi utvrđivanja eventualnih znakova te infekcije.

Vaš liječnik će obaviti:

· procjenu rada Vašeg srca i stanje Vaših arterija i vena

· provjeru kompletne krvne slike

To će se ponavljati svaka 2 tjedna tijekom prva 3 mjeseca nakon početka liječenja. Nakon toga provodit će se mjesečno ili prema preporukama liječnika.

· provjera razine proteina zvanog serumska lipaza

Serumska lipaza provjeravat će se svaka 2 tjedna tijekom prva 2 mjeseca i potom povremeno. U slučaju povišenih vrijednosti serumske lipaze, možda će biti potrebno napraviti stanku u liječenju ili smanjiti dozu.

· jetrene testove.

Kontrole jetrene funkcije treba obavljati povremeno u skladu s uputama liječnika.

Stanje mozga pod nazivom sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) prijavljeno je u bolesnika koji su liječeni ponatinibom. Simptomi mogu uključivati iznenadnu pojavu jake glavobolje, smetenost, napadaje i promjene vida. Odmah obavijestite svog liječnika ukoliko primijetite bilo koji od ovih simptoma tijekom liječenja ponatinibom jer stanje može biti ozbiljno.

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek nemojte davati djeci mlađoj od 18 godina jer nema raspoloživih podataka za djecu.

Drugi lijekovi i Iclusig

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Sljedeći lijekovi mogu utjecati na Iclusig ili Iclusig može utjecati na njih:

· ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol: lijekovi za liječenje gljivičnih infekcija.

· indinavir, nelfinavir, ritonavir, sakvinavir: lijekovi za liječenje HIV infekcija.

· klaritromicin, telitromicin, troleandomicin: lijekovi za liječenje bakterijskih infekcija.

· nefazodon: lijek za liječenje depresije.

· Gospina trava: biljni lijek za liječenje depresije.

· karbamazepin: lijek za liječenje epilepsije, euforičnih/depresivnih stanja i određenih bolnih stanja.

· fenobarbital, fenitoin: lijekovi za liječenje epilepsije.

· rifabutin, rifampicin: lijekovi za liječenje tuberkuloze ili određenih drugih infekcija.

· digoksin: lijek za liječenje slabosti srca.

· dabigatran: lijek za sprječavanje nastanka krvnih ugrušaka.

· kolhicin: lijek za liječenje napadaja gihta.

· pravastatin, rosuvastatin: lijekovi za snižavanje povišenih razina kolesterola.

· metotreksat: lijek za liječenje teške upale zglobova (reumatoidni artritis), karcinoma i kožne bolesti psorijaze.

· sulfasalazin: lijek za liječenje teške upale crijeva i reumatske upale zglobova.

Iclusig s hranom i pićem

Izbjegavajte proizvode s grejpfrutom kao što je sok od grejpfruta.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

· Kontracepcijski savjeti za muškarce i žene

Ženama reproduktivne dobi koje se liječe lijekom Iclusig se ne preporučuje trudnoća. Muškarcima koji primaju Iclusig savjetuje se da ne začinju dijete tijekom liječenja. Tijekom liječenja potrebno je koristiti djelotvornu kontracepciju.

Koristite Iclusig tijekom trudnoće samo ako Vam liječnik savjetuje da je to prijeko potrebno jer postoje rizici za nerođeno dijete.

· Dojenje

Prestanite dojiti tijekom liječenja lijekom Iclusig. Nije poznato prelazi li Iclusig u majčino mlijeko.

Upravljanje vozilima i strojevima

Budite posebice oprezni prilikom upravljanja vozilima i strojevima jer bolesnici koji uzimaju Iclusig mogu iskusiti smetnje vida, omaglicu, pospanost i umor.

Iclusig sadrži laktozu

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Terapiju lijekom Iclusig treba propisati liječnik iskusan u liječenju leukemije.

Iclusig je dostupan kao:

• filmom obložene tablete od 45 mg za preporučenu dozu.

• filmom obložene tablete od 15 mg i filmom obložene tablete od 30 mg za prilagođavanje doze.

Preporučena početna doza je jedna filmom obložena tableta od 45 mg jednom dnevno.

Vaš liječnik može smanjiti Vašu dozu ili Vam reći da privremeno prekinete uzimati Iclusig:

• ako je postignut odgovarajući odgovor na liječenje.

• ako je smanjen broj bijelih krvnih stanica (leukocita) zvanih neutrofili.

• ako je smanjen broj krvnih pločica (trombocita).

• ako dođe do teških nuspojava koje ne zahvaćaju krv - upala gušterače.

- povišene razine proteina lipaza ili amilaza u serumu.

• ako se jave problemi sa srcem ili krvnim žilama.

• ako imate poremećaj jetre.

Uporaba lijeka Iclusig može se nastaviti pri istoj ili smanjenoj dozi nakon što se štetni događaj povuče ili stavi pod kontrolu. Vaš liječnik će možda trebati procijeniti Vaš odgovor na liječenje u redovitim razmacima.

Način primjene

Tablete gutajte cijele, s čašom vode. Tablete možete uzeti s ili bez hrane. Nemojte drobiti ili otapati tablete.

Nemojte progutati spremnik sa sredstvom za sušenje koji se nalazi u boci.

Trajanje primjene

Pobrinite se da uzimate Iclusig svakodnevno sve dok Vam je propisan. Liječenje lijekom Iclusig je dugotrajno.

Ako uzmete više Iclusiga nego što ste trebali

Odmah obavijestite svog liječnika ako se to dogodi.

Ako ste zaboravili uzeti Iclusig

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Svoju sljedeću dozu uzmite u redovno vrijeme.

Ako prestanete uzimati Iclusig

Nemojte prestati uzimati Iclusig bez dopuštenja svog liječnika.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Vjerojatnije je da će bolesnici od 65 godina i stariji biti zahvaćeni nuspojavama.

Odmah zatražite liječničku pomoć ako iskusite bilo koju od sljedećih ozbiljnih nuspojava.

Ako rezultati krvnih pretraga odstupaju od normalnih vrijednosti, odmah se treba obratiti liječniku.

Ozbiljne nuspojave (često: mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

· infekcija pluća (može izazvati otežano disanje)

· upala gušterače. Odmah obavijestite svog liječnika ako se pojavi upala gušterače. Simptomi su jaka bol u želucu i leđima.

· vrućica, često s drugim znacima infekcije, povezano s padom broja bijelih krvnih stanica

· srčani udar (simptomi uključuju: iznenadan osjećaj povećane brzine srčanih otkucaja, bol u prsnom košu, nedostatak zraka)

· promjene koncentracija u krvi:

- smanjeni broj crvenih krvnih stanica (simptomi uključuju: slabost, omaglicu, umor)

- smanjeni broj trombocita (simptomi uključuju: povećanu sklonost krvarenju i nastajanju modrica)

- smanjeni broj bijelih krvnih stanica zvanih neutrofili (simptomi uključuju: povećanu sklonost infekcijama)

- povišena razina serumskog proteina zvanog lipaza

· poremećaj srčanog ritma, abnormalan puls

· zatajenje srca (simptomi uključuju: slabost, umor, oticanje nogu)

· neugodan pritisak, osjećaj punoće, stezanje ili bol u sredini prsnog koša (angina pectoris) i bol u prsnom košu koja nije povezana sa srcem

· visoki krvni tlak

· suženje arterija u mozgu

· problemi krvnih žila u srčanom mišiću

· infekcija krvi

· natečena ili crvena područja kože koja su vruća i osjetljiva na dodir (celulitis)

· dehidracija

· otežano disanje

· tekućina u prsnom košu (može uzrokovati otežano disanje)

· proljev

· krvni ugrušak u dubokim venama, iznenadno začepljenje vena, krvni ugrušak u krvnim žilama pluća (simptomi uključuju: navale vrućine, nalete crvenila, crvenilo lica, otežano disanje)

· moždani udar (simptomi uključuju: otežan govor i pokrete, pospanost, migrenu, abnormalne osjete)

· problemi s cirkulacijom krvi (simptomi uključuju: bolove u nogama ili rukama, hladnoću na krajevima udova)

· krvni ugrušak u glavnim arterijama koje dovode krv u glavu ili vrat (karotidna arterija)

· zatvor

· smanjenje natrija u krvi

· povećana sklonost krvarenju ili nastajanju modrica

Druge moguće nuspojave koje se mogu pojaviti sa sljedećom učestalosti su:

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

· infekcija gornjih dišnih putova (može izazvati otežano disanje)

· smanjen apetit

· nesanica

· glavobolja, omaglica

· kašalj

· proljev, povraćanje, mučnina

· povišene razine nekoliko jetrenih enzima u krvi: - alanin aminotransferaze

- aspartat aminotransferaze

· osip, suha koža, svrbež

· bolovi u kostima, zglobovima, bol u mišićima, leđima, rukama ili nogama, grčevi mišića

· umor, nakupljanje tekućine u rukama i/ili nogama, vrućica, bol

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

· upala folikula kose, natečena, crvena područja na površini kože ili ispod kože, vruća i osjetljiva na dodir

· smanjena aktivnost štitne žlijezde

· zadržavanje tekućine

· niske razine kalcija, fosfata ili kalija u krvi

· povišene razine šećera ili mokraćne kiseline u krvi, visoke razine triglicerida u krvi

· gubitak tjelesne težine

· mali moždani udar,

· poremećaj živaca u rukama i/ili nogama (često uzrokuje utrnulost i bol u šakama i stopalima)

· letargija, migrena

· povećani ili smanjeni osjeti ili samo osjet dodira, neuobičajeni osjeti poput bockanja, trnaca i svrbeža

· zamagljen vid, suhe oči, infekcija oka, poremećaj vida

· oticanje tkiva očnih kapaka ili područja oko očiju, uzrokovano prekomjernim nakupljanjem tekućine

· osjećaj lupanja srca

· bol u jednoj ili obje noge pri hodu ili vježbanju, koja nakon nekoliko minuta odmora nestaje

· navale vrućine, naleti crvenila

· krvarenje iz nosa, poteškoće u nastanku glasa, plućna hipertenzija

· povišene razine enzima jetre i gušterače u krvi: - amilaze

- alkalne fosfataze

- gama-glutamiltrasnferaze

· žgaravica uzrokovana povratom sokova iz želuca, upala u ustima, nadutost trbuha ili nelagoda ili probavne tegobe, suha usta

· krvarenje iz želuca (simptomi uključuju: bol u želucu, povraćanje krvi)

· povišena razina bilirubina u krvi - žuti razgradni produkt krvnog pigmenta (simptomi uključuju: mokraću tamno žute boje)

· bol u kostima ili vratu

· kožni osip, ljuštenje kože, nenormalna zadebljanja kože, crvenilo, nastanak modrica, bol po koži, promjene boje kože, gubitak kose

· oticanje tkiva lica uzrokovano prekomjernim nakupljanjem tekućine

· noćno znojenje, pojačano znojenje

· nesposobnost postizanja ili održavanja erekcije

· zimica, bolest nalik gripi

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

· poremećaji metabolizma uzrokovani razgradnim produktima odumirućih stanica raka

· krvarenje u mozgu

· začepljenje krvnih žila u oku

· problemi sa srcem, bol na lijevoj strani prsnog koša, poremećaj rada lijeve srčane komore

· suženje krvnih žila, slaba cirkulacija krvi, nagli porast krvnog tlaka

· stenoza bubrežne arterije (suženje krvnih žila koje vode do jednog ili oba bubrega)

· problemi s cirkulacijom u slezeni

· oštećenje jetre, žutica (simptomi uključuju: žutilo kože i bjeloočnica)

· glavobolja, smetenost, napadaji i gubitak vida, što mogu biti simptomi stanja mozga poznatog kao sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES).

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)

· bolne crvene kvržice, bol u koži, crvenilo kože (upala masnog tkiva ispod kože)

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

· ponovna pojava (ponovna aktivacija) infekcije virusom hepatitisa B ako ste u prošlosti imali hepatitis B (infekciju jetre)

· problematični osipi na koži koji uključuju mjehuriće ili ljuštenje i šire se tijelom, a popraćeni su i umorom. Odmah obavijestite svog liječnika ako osjetite takve simptome.

· proširenje i slabljenje stijenke krvne žile ili rascjep stijenke krvne žile (aneurizme i disekcije arterije)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici bočice i kutiji iza oznake „Rok valjanosti“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u originalnom spremniku radi zaštite od svjetlosti.

Boca sadrži jedan plastični zatvoreni spremnik s molekularnim sitom kao sredstvom za sušenje. Spremnik držite u boci. Nemojte progutati spremnik sa sredstvom za sušenje.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Iclusig sadrži

· Djelatna tvar je ponatinib.

Svaka filmom obložena tableta od 15 mg sadrži 15 mg ponatiniba (u obliku ponatinibklorida). Svaka filmom obložena tableta od 30 mg sadrži 30 mg ponatiniba (u obliku ponatinibklorida). Svaka filmom obložena tableta od 45 mg sadrži 45 mg ponatiniba (u obliku ponatinibklorida).

· Drugi sastojci su laktoza hidrat, mikrokristalična celuloza, natrijev škroboglikolat, silicijev dioksid (koloidni bezvodni), magnezijev stearat, talk, makrogol 4000, poli(vinilni alkohol), titanijev dioksid (E171). Vidjeti dio 2 „Iclusig sadrži laktozu“.

Kako Iclusig izgleda i sadržaj pakiranja

Iclusig filmom obložene tablete su bijele, okrugle i zaobljene s gornje i donje strane.

Iclusig 15 mg filmom obložene tablete su promjera oko 6 mm s oznakom "A5" na jednoj strani. Iclusig 30 mg filmom obložene tablete su promjera oko 8 mm s oznakom "C7" na jednoj strani. Iclusig 45 mg filmom obložene tablete su promjera oko 9 mm s oznakom "AP4" na jednoj strani.

Iclusig je dostupan u plastičnim bocama, od kojih svaka sadrži jedan spremnik s molekularnim sitom kao sredstvom za sušenje. Boce su pakirane u kartonsku kutiju.

Boca Iclusiga 15 mg sadrži 30, 60 ili 180 filmom obloženih tableta. Boca Iclusiga 30 mg sadrži 30 filmom obloženih tableta.

Boca Iclusiga 45 mg sadrži 30 ili 90 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25

1105 BP Amsterdam Nizozemska

Proizvođač

Incyte Biosciences Distribution B.V. Paasheuvelweg 25

1105 BP Amsterdam Nizozemska

Ova uputa je zadnji puta revidirana u {MM/GGGG}.

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu. Tamo se također nalaze poveznice na druge internetske stranice o rijetkim bolestima i njihovom liječenju.

Ova uputa o lijeku dostupna je na svim jezicima EU-a/EGP-a na internetskim stranicama Europske agencije za lijekove.