Ibrance*

IBRANCE je indiciran za liječenje lokalno uznapredovalog ili metastatskog raka dojke pozitivnog na hormonski receptor (HR), negativnog na receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2 (HER2):

-u kombinaciji s inhibitorom aromataze

-u kombinaciji s fulvestrantom u žena koje su primile prethodnu endokrinu terapiju (vidjeti dio 5.1)

U žena u pre- i perimenopauzi endokrinu terapiju je potrebno kombinirati s agonistom hormona koji oslobađa luteinizirajući hormon (LHRH).

27

Liječenje lijekom IBRANCE treba započeti i nadzirati liječnik iskusan u primjeni lijekova protiv raka.

Doziranje

Preporučena doza je 125 mg palbocikliba jednom dnevno tijekom 21 uzastopnog dana nakon čega slijedi 7 dana bez terapije (raspored 3/1) kako bi se dovršio potpuni ciklus od 28 dana. Liječenje lijekom IBRANCE treba nastaviti sve dok bolesnica ostvaruje kliničku korist od terapije ili dok se ne pojavi neprihvatljiva toksičnost.

Prilikom istodobne primjene s palbociklibom, inhibitor aromataze potrebno je primjenjivati prema rasporedu doziranja navedenom u njegovom sažetku opisa svojstava lijeka. Liječenje žena u pre/perimenopauzi kombinacijom palbocikliba i inhibitora aromataze uvijek se mora kombinirati sa LHRH agonistom (vidjeti dio 4.4).

Kad se primjenjuje istodobno s palbociklibom, preporučena doza fulvestranta je 500 mg primijenjenog intramuskularno 1., 15., 29. dana i nakon toga jednom mjesečno. Proučiti sažetak opisa svojstava lijeka za fulvestrant.

Prije početka liječenja kombinacijom palbocikliba i fulvestranta, i tijekom njegovog trajanja, žene u pre/perimenopauzi je potrebno liječiti LHRH agonistima u skladu s lokalnom kliničkom praksom.

Bolesnice treba potaknuti da uzimaju svoju dozu u približno isto vrijeme svaki dan. Ako bolesnica povraća ili propusti dozu, dodatna doza ne smije se uzeti isti dan. Sljedeću propisanu dozu treba uzeti u uobičajeno vrijeme.

Prilagodbe doze

Promjena doze lijeka IBRANCE preporučuje se na temelju pojedinačne sigurnosti i podnošljivosti.

Liječenje nekih nuspojava može zahtijevati privremene prekide/odgode doze i/ili smanjenja doze ili trajni prekid prema rasporedima smanjenja doze koji su dani u Tablicama 1, 2 i 3 (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Uporaba lijekova koji sadrže gospinu travu (vidjeti dio 4.5).

Žene u pre/perimenopauzi

Ablacija jajnika ili supresija LHRH agonistom je neophodna kada se ženama u pre/perimenopauzi primjenjuje IBRANCE u kombinaciji s inhibitorom aromataze, zbog njihovog mehanizma djelovanja. Palbociklib u kombinaciji s fulvestrantom u pre/perimenopauzalnih žena je ispitivan samo u kombinaciji s LHRH agonistom.

Teška visceralna bolest

Djelotvornost i sigurnost palbocikliba nisu ispitane u bolesnica s teškom visceralnom bolesti (vidjeti dio 5.1).

Hematološki poremećaji

Prekid doziranja, smanjenje doze ili odgoda početka ciklusa liječenja preporučuje se u bolesnica koje razviju neutropeniju stupnja 3 ili 4. Mora se provoditi odgovarajući režim praćenja (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

Intersticijska bolest pluća/pneumonitis

Teška, po život opasna ili smrtonosna intersticijska bolest pluća (IBP) i/ili pneumonitis mogu se pojaviti u bolesnika liječenih lijekom IBRANCE kad se primjenjuje u kombinaciji s endokrinom terapijom.

U kliničkim je ispitivanjima (PALOMA-1, PALOMA-2, PALOMA-3) 1,4% bolesnika liječenih lijekom IBRANCE imalo IBP/pneumonitis bilo kojeg stupnja; 0,1% bolesnika imali su bolest stupnja 3, a slučajevi stupnja 4 kao ni slučajevi smrtnog ishoda nisu prijavljeni. Dodatni slučajevi

30

IBP-a/pneumonitisa opaženi su nakon stavljanja lijeka u promet te su prijavljeni i smrtni ishodi (vidjeti dio 4.8).

Bolesnike je potrebno pratiti zbog moguće pojave plućnih simptoma koji ukazuju na IBP/pneumonitis (npr. hipoksija, kašalj, dispneja). U bolesnika s novim ili pogoršanim respiratornim simptomima, u kojih se sumnja na pojavu IBP-a/pneumonitisa, primjenu lijeka IBRANCE treba odmah prekinuti te je potrebno procijeniti bolesnika. Primjenu lijeka IBRANCE treba trajno prekinuti u bolesnika s teškim IBP-om ili pneumonitisom (vidjeti dio 4.2).

Infekcije

S obzirom da IBRANCE ima mijelosupresivna svojstva, može bolesnice učiniti sklonima infekcijama.

Veća je stopa infekcija prijavljena u bolesnica liječenih lijekom IBRANCE u randomiziranim kliničkim ispitivanjima u usporedbi s bolesnicama liječenim u određenoj skupini s usporednim lijekom. Infekcije stupnja 3 i 4 dogodile su se u 5,6 % odnosno u 0,9 % bolesnica liječenih lijekom IBRANCE u bilo kojoj kombinaciji (vidjeti dio 4.8).

Bolesnice treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma infekcije i liječiti na medicinski prikladan način (vidjeti dio 4.2).

Liječnici moraju informirati bolesnice da odmah prijave bilo kakve epizode vrućice.

Venska tromboembolija

Prijavljeni su događaji venske tromboembolije u bolesnica liječenih lijekom IBRANCE (vidjeti

dio 4.8). Bolesnice treba pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma duboke venske tromboze i plućne embolije te ih liječiti na medicinski prikladan način.

Oštećenje jetre

Lijek IBRANCE treba primijeniti s oprezom u bolesnica s umjerenim ili teškim oštećenjem jetre uz pažljivo praćenje znakova toksičnosti (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Oštećenje bubrega

Lijek IBRANCE treba primijeniti s oprezom u bolesnica s umjerenim ili teškim oštećenjem bubrega uz pažljivo praćenje znakova toksičnosti (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Istodobno liječenje inhibitorima ili induktorima CYP3A4

Snažni inhibitori CYP3A4 mogu uzrokovati povećanu toksičnost (vidjeti dio 4.5). Izbjegavajte istodobnu primjenu snažnih inhibitora CYP3A tijekom liječenja palbociklibom.

Istodobna primjena smije se uzeti u obzir samo nakon pažljive procjene mogućih koristi i rizika. Ako je istodobna primjena sa snažnim inhibitorima CYP3A neizbježna, smanjite dozu lijeka IBRANCE na 75 mg jednom dnevno. Kad se prekine primjena snažnog inhibitora, dozu lijeka IBRANCE treba povećati (nakon perioda koji iznosi 3 – 5 poluvijekova inhibitora) na dozu koja je korištena prije početka liječenja snažnim inhibitora CYP3A (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena induktora CYP3A može uzrokovati smanjenu izloženost palbociklibu te posljedično i rizik za nedostatak djelotvornosti. Stoga istodobnu primjenu palbocikliba sa snažnim induktorima CYP3A4 treba izbjegavati. Nisu potrebne prilagodbe doze za istodobnu primjenu palbocikliba s umjerenim induktorima CYP3A (vidjeti dio 4.5).

31

Žene u reproduktivnoj dobi ili njihovi partneri

Žene u reproduktivnoj dobi ili partneri žena u reproduktivnoj dobi moraju koristiti visoko učinkovitu metodu kontracepcije dok uzimaju IBRANCE (vidjeti dio 4.6).

Palbociklib se prvenstveno metabolizira putem CYP3A i sulfotransferaze (SULT) enzima SULT2A1. In vivo je palbociklib slabi, i o vremenu ovisni inhibitor CYP3.

Učinci drugih lijekova na farmakokinetiku palbocikliba

Učinak inhibitora CYP3A

Istodobna primjena višestrukih doza itrakonazola od 200 mg s pojedinačnom dozom palbocikliba od 125 mg povećala je ukupnu izloženost palbociklibu (AUCinf) i vršnu koncentraciju (Cmax) palbocikliba za približno 87%, odnosno 34% u odnosu na pojedinačnu dozu palbocikliba od 125 mg primijenjenu samu.

Istodobna primjena snažnih inhibitora CYP3A uključujući, ali ne ograničavajući se na: klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, sakvinavir, telaprevir, telitromicin i vorikonazol te grejp i sok od grejpa je potrebno izbjegavati (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Nisu potrebne prilagodbe doze za blage i umjerene inhibitore CYP3A.

Učinak induktora CYP3A

Istodobna primjena višestrukih doza itrakonazola od 600 mg s pojedinačnom dozom palbocikliba od 125 mg smanjila je AUCinf i Cmax palbocikliba za približno 85%, odnosno 70% u odnosu na pojedinačnu dozu palbocikliba od 125 mg primijenjenu samu.

Istodobnu primjenu snažnih induktora CYP3A uključujući, ali ne ograničavajući se na: karbamazepin, enzalutamid, fenitoin, rifampicin i gospinu travu je potrebno izbjegavati (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Istodobna primjena višestrukih doza modafinila od 400 mg, umjerenog induktora CYP3A,

s pojedinačnom dozom lijeka IBRANCE od 125 mg smanjila je AUCinf i Cmax palbocikliba za 32%, odnosno 11% u usporedbi s pojedinačnom dozom lijeka IBRANCE od 125 mg primijenjenog samog. Nisu potrebne prilagodbe doze za umjerene CYP3A induktore (vidjeti dio 4.4).

Učinak lijekova koji smanjuju kiselinu

Istodobna primjena višekratnih doza inhibitora protonske pumpe (IPP) rabeprazola s jednom tabletom lijeka IBRANCE od 125 mg u uvjetima natašte nije imala učinak na brzinu i mjeru apsorpcije palbocikliba u usporedbi s jednom tabletom lijeka IBRANCE od 125 mg kada se ista primjenjivala sama.

S obzirom na smanjeni učinak na želučani pH antagonista H2-receptora i lokalnih antacida u usporedbi s inhibitorima protonske pumpe, ne očekuje se klinički značajan učinak antagonista H2-receptora ili lokalnih antacida na izloženost palbociklibu.

Učinci palbocikliba na farmakokinetiku ostalih lijekova

Palbociklib je slabi, o vremenu ovisan inhibitor CYP3A nakon dnevne doze od 125 mg u stanju dinamičke ravnoteže. Istodobna primjena višestrukih doza palbocikliba s midazolamom povećala je vrijednosti AUCinf i Cmax midazolama za 61%, odnosno 37% u usporedbi s primjenom samog midazolama.

32

Doza osjetljivih supstrata CYP3A s uskim terapijskim indeksom (primjerice, alfentanil, ciklosporin, dihidroergotamin, ergotamin, everolimus, fentanil, pimozid, kinidin, sirolimus i takrolimus) možda će se trebati smanjiti kada se primjenjuju istodobno s lijekom IBRANCE, jer IBRANCE može povećati njihovu izloženost.

Interakcije između lijekova palbocikliba i letrozola

Podaci iz procjene interakcije između lijekova koja je dio kliničkog ispitivanja u bolesnica s rakom dojke pokazali su da nema interakcija između palbocikliba i letrozola kada se dva lijeka primjenjuju istodobno.

Učinak tamoksifena na izlaganje palbociklibu

Podaci iz ispitivanja interakcija između lijekova u muških, zdravih ispitanika ukazuju da su izlaganja palbociklibu bila usporediva kada se pojedinačna doza palbocikliba istodobno primijenila s višestrukim dozama tamoksifena i kada se palbociklib davao sam.

Interakcije između lijekova palbocikliba i fulvestranta

Podaci iz kliničkog ispitivanja u bolesnica s rakom dojke pokazali su da nema klinički značajnih interakcija između palbocikliba i fulvestranta kada se dva lijeka primjenjuju istodobno.

Interakcije između palbocikliba i oralnih kontraceptiva

Ispitivanja interakcija između palbocikliba i oralnih kontraceptiva nisu provedena (vidjeti dio 4.6).

In vitro ispitivanja s transporterima

Na temelju in vitro podataka, predviđa se da će palbociklib inhibirati crijevni P-glikoprotein (P-gp) te transport posredovan proteinom rezistencije raka dojke (BCRP). Stoga, primjena palbocikliba s lijekovima koji su supstrati P-gp-a (primjerice, digoksin, dabigatran, kolhicin) ili BCRP-a (primjerice, pravastatin, rosuvastatin, fluvastatin, sulfasalazin) može povećati njihov terapijski učinak i nuspojave. Na temelju in vitro podataka, palbociklib može inhibirati unos organskog kationskog transportera OCT1 i potom može povećati izloženost lijekovima supstratima ovog transportera (primjerice metformina).

Interakcije između lijekova palbocikliba i statina

Istodobna primjena palbocikliba sa statinima koji su supstrati enzima CYP3A4 i/ili BCRP-a može povećati rizik od pojave rabdomiolize zbog povećane koncentracije statina u plazmi. Nakon istodobne primjene palbocikliba sa simvastatinom ili atorvastatinom prijavljeni su slučajevi rabdomiolize, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom.

Žene u reproduktivnoj dobi/kontracepcija u muškaraca i žena

Žene u reproduktivnoj dobi koje primaju ovaj lijek ili njihovi muški partneri, moraju koristiti odgovarajuće metode kontracepcije (primjerice, dvostruka mehanička kontracepcija) tijekom liječenja i najkraće tijekom 3 tjedna nakon dovršetka terapije za žene, odnosno 14 tjedana za muškarce (vidjeti dio 4.5).

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni palbocikliba u trudnica ograničeni. Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Ne preporučuje se koristiti lijek IBRANCE tijekom trudnoće niti u žena reproduktivne dobi koje ne koriste kontracepciju.

33

Dojenje

Nisu provedena ispitivanja u ljudi ili na životinjama kako bi se procijenio učinak palbocikliba na stvaranje mlijeka, njegovu prisutnost u mlijeku ili njegove učinke na dojeno dijete. Nije poznato izlučuje li se palbociklib u majčino mlijeko. Bolesnice koje primaju palbociklib ne smiju dojiti.

Plodnost

Nije bilo učinaka na ciklus estrusa (ženke štakora) ili parenje i plodnost u štakora (ženki ili mužjaka) u nekliničkim ispitivanjima reprodukcije. Međutim, nisu dobiveni klinički podaci o plodnosti u ljudi. Na temelju nalaza muških reproduktivnih organa (degeneracija seminifernih tubula u testisima, epididimalna hipospermija, manja pokretljivost spermija i gustoća te smanjeno izlučivanje prostate) u nekliničkim sigurnosnim ispitivanjima, muška plodnost može biti ugrožena liječenjem palbociklibom (vidjeti dio 5.3).

Stoga, muškarci moraju uzeti u obzir pohranjivanje sperme prije početka terapije lijekom IBRANCE.

IBRANCE ima mali utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, lijek IBRANCE može uzrokovati umor i bolesnice moraju biti oprezne kada upravljaju vozilima ili rade na strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Ukupni sigurnosni profil lijeka IBRANCE temelji se na objedinjenim podacima od 872 bolesnice s HR pozitivnim, HER2 negativnim, uznapredovalim ili metastatskim rakom dojke koje su primale palbociklib u kombinaciji s endokrinom terapijom (N=527 u kombinaciji s letrozolom i N=345 u kombinaciji s fulvestrantom) u randomiziranim kliničkim ispitivanjima.

Najčešće (≥ 20 %) nuspojave bilo kojeg stupnja prijavljene u bolesnica koje su primale palbociklib u randomiziranim kliničkim ispitivanjima bile su neutropenija, infekcije, leukopenija, umor, mučnina, stomatitis, anemija, proljev, alopecija i trombocitopenija. Najčešće (≥ 2 %) nuspojave stupnja ≥ 3 palbocikliba bile su neutropenija, leukopenija, infekcije, anemija, povišena aspartat aminotransferaza (AST), umor i povišena alanin aminotransferaza (ALT).

Smanjenje ili promjene doze zbog bilo koje nuspojave dogodile su se u 38,4 % bolesnica koje su primale IBRANCE u randomiziranim kliničkim ispitivanjima neovisno o kombinaciji.

Trajni prekid zbog bilo koje nuspojave dogodio se u 5,2 % bolesnica koje su primale IBRANCE u randomiziranim kliničkim ispitivanjima neovisno o kombinaciji.

Tablični popis nuspojava

U Tablici 4 prikazane su nuspojave iz objedinjenih podataka prikupljenih iz 3 randomizirana ispitivanja. Medijan trajanja liječenja palbociklibom za objedinjene podatke u vrijeme konačne analize ukupnog preživljenja iznosio je 14,8 mjeseci.

U Tablici 5 prikazana su odstupanja u laboratorijskim nalazima zabilježene u objedinjenim podacima prikupljenim iz 3 randomizirana ispitivanja.

Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i kategoriji učestalosti. Kategorije učestalosti definirane su kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10) i manje često (≥ 1/1000 i < 1/100). Unutar svake kategorije učestalosti nuspojave su navedene u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

34

U slučaju predoziranja palbociklibom mogu se javiti i gastrointestinalna (primjerice mučnina, povraćanje) i hematološka toksičnost (primjerice neutropenija) te se mora osigurati opća suportivna skrb.

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01EF01.

Mehanizam djelovanja

Palbociklib je visoko selektivan, reverzibilni inhibitor o ciklinu ovisnih kinaza (engl. cyclin-dependent kinases, CDK) 4 i 6. Ciklin D1 i CDK4/6 silazni su tok višestrukog signalnog puta koji uzrokuje staničnu proliferaciju.

Farmakodinamički učinci

Putem inhibicije CDK4/6 palbociklib je smanjio staničnu proliferaciju blokadom progresije stanice iz G1 u S fazu staničnog ciklusa. Testiranje palbocikliba u panelu molekularno profiliranih linija stanica raka dojke otkrilo je visoku djelotvornost protiv luminalnog raka dojke, posebice kod ER-pozitivnog raka dojke. Kod testiranja stanične linije, gubitak retinoblastoma (Rb) se povezivao sa gubljenjem aktivnosti palbocikliba. Međutim, u daljnjem ispitivanju sa svježim tumorskim uzorcima, nije primijećena povezanost između ekspresije RB1 i tumorskog odgovora. Slično tome, nije primijećena nikakva veza pri proučavanju odgovora na palbociklib u in vivo modelima s ksenograftovima dobivenim od bolesnica (engl. patient-derived xenografts, PDX modeli). Dostupni klinički podaci se nalaze u dijelu o kliničkoj djelotvornosti i sigurnosti (vidjeti dio 5.1).

Srčana elektrofiziologija

Učinak palbocikliba na QT interval korigiran za srčanu frekvenciju (QTc) procijenjen je na temelju vremenski uparenog (engl. time-matched) EKG-a kojim je procjenjivana promjenae od početne vrijednosti i odgovarajućih farmakokinetičkih podataka u 77 bolesnica s uznapredovalim rakom dojke. Palbociklib nije produljio QTc interval ni do kakve klinički značajne mjere pri preporučenoj dozi od 125 mg na dan (raspored 3/1).

Klinička djelotvornost i sigurnost

Faza 3 randomiziranog ispitivanja PALOMA-2: IBRANCE u kombinaciji s letrozolom

Djelotvornost palbocikliba u kombinaciji s letrozolom naspram letrozola i placeba procijenjena je u međunarodnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom multicentričnom ispitivanju paralelnih skupina u žena s ER-pozitivnim, HER2-negativnoim lokalno uznapredovalim rakom dojke koji nije bio pogodan za resekciju ili radioterapiju u svrhu postizanja izlječenja, ili s

37

metastatskim rakom dojke, a koje nisu primile prethodno sistemsko liječenje za svoju uznapredovalu bolest.

Ukupno 666 žena u postmenopauzi je bilo randomizirano u omjeru 2:1 u skupinu palbociklib i letrozol ili u skupinu placebo i letrozol, i bile su stratificirane po sijelu bolesti (visceralne u odnosu na nevisceralne), intervalu bez bolesti od kraja (neo) adjuvantnog liječenja do ponovne pojave bolesti (de novo metastatski naspram  12 mjeseci naspram > 12 mjeseci), i po tipu prethodne (neo) adjuvantne antineoplastične terapije (prethodna hormonska terapija naspram one bez prethodne hormonske terapije).

Bolesnice s uznapredovalom simptomatskom, visceralno raširenom bolešću koje su bile životno ugrožene komplikacijama u kratkom roku (uključujući bolesnice s opsežnim nekontroliranim izljevima (plućnim, perikardijalnim, peritonealnim), pulmonarnim limfangitisom i preko 50% zahvaćenom jetrom), nisu bile pogodne za uključivanje u ispitivanje.

Bolesnice su nastavile primati dodijeljeno liječenje do objektivne progresije bolesti, simptomatskog pogoršanja, neprihvatljive toksičnosti, smrti ili povlačenja pristanka, štogod se dogodilo prvo. Prelazak iz jedne skupine za liječenje u drugu nije bio dozvoljen.

Bolesnice su bile dobro uparene prema početnim vrijednostima demografskih i prognostičkih karakteristika između skupine koja je primala palbociklib i letrozol i skupine koja je primala placebo i letrozol. Medijan dobi bolesnica uključenih u ovo ispitivanje bio je 62 godine (raspon 28–89), 48,3% bolesnica je primalo kemoterapiju, a 56,3% je primalo hormonsku terapiju u sklopu (neo)adjuvantnog liječenja prije dijagnoze uznapredovalog raka dojke, dok 37,2% bolesnica prethodno nije primilo nikakvu sistemsku terapiju u sklopu (neo)adjuvantnog liječenja. Većina bolesnica (97,4%) je imala metastatsku bolest pri početnim vrijednostima, 23,6% bolesnica je imalo samo metastaze na kostima, a 49,2% bolesnica je imalo visceralne metastaze.

Primarna mjera ishoda ispitivanja bilo je preživljenje bez progresije bolesti (PFS; engl. Progression Free Survival) procijenjeno u skladu s Kriterijima procjene odgovora kod solidnih tumora (RECIST; engl. Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1. prema procjeni ispitivača. Sekundarne mjere ishoda djelotvornosti uključivale su objektivni odgovor (OR; engl. Objective Response), odgovor kliničke koristi (CBR; engl. Clinical Benefit Response), sigurnost i promjenu u kvaliteti života (QoL; engl. Quality of Life).

Na zaključni datum prikupljanja podataka, 26. veljače 2016. ispitivanje je ispunilo svoj primarni cilj u poboljšavanju PFS-a. Uočeni omjer hazarda (HR; engl. Hazard Ratio) iznosio je 0,576 (95% CI: 0,463 – 0,718) u prilog palbocikliba i letrozola, s p-vrijednošću 1-stranog stratificiranog log-rank testa od < 0,000001. Ažurirana analiza primarnih i sekundarnih mjera ishoda provedena je nakon dodatnih 15 mjeseci praćenja (zaključni datum prikupljanja podataka bio je 31. svibnja 2017.). Opaženo je ukupno 405 PFS događaja; 245 događaja (55,2%) u skupini koja je primala palbociklib i letrozol, odnosno 160 događaja (72,1%) u skupini koja je primala usporedni lijek.

Tablica 6 prikazuje rezultate djelotvornosti temeljene na primarnoj i ažuriranoj analizi iz ispitivanja PALOMA-2 te procjeni ispitivača i neovisnoj procjeni podataka.

38

Farmakokinetika palbocikliba bila je procijenjena u bolesnika sa solidnim tumorima uključujući uznapredovali rak dojke u zdravih dobrovoljaca.

Apsorpcija

Cmax palbocikliba općenito je opažen između 4 i 12 sati (vrijeme potrebno za postizanje maksimalne koncentracije [Tmax]) nakon peroralne primjene tableta lijeka IBRANCE. Srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti palbocikliba nakon peroralne doze od 125 mg je 46%. U rasponu doziranja od 25 mg do 225 mg, površina ispod krivulje (AUC) i Cmax rastu proporcionalno s dozom općenito. Stanje dinamičke ravnoteže postignuto je unutar 8 dana nakon ponovljenog doziranja jednom dnevno.

S ponovljenom primjenom jednom dnevno, palbociklib se nakuplja s medijanom omjera akumulacije od 2,4 (raspon 1,5-4,2).

Učinak hrane

AUCinf i Cmax palbocikliba porastao je za 22 % odnosno za 26 % kada su se tablete lijeka IBRANCE davale s visokokaloričnim jelom s visokim sadržajem masti (približno 800 do 1000 kalorija sa 150, 250 i 500 do 600 kalorija iz proteina, ugljikohidrata odnosno masnoće) i za 9 % odnosno 10 % kada su se tablete lijeka IBRANCE davale s jelom s umjerenim sadržajem masti i standardnom količinom kalorija (približno 500 do 700 kalorija sa 75 do 105, 250 do 350 i 175 do 245 kalorija iz proteina, ugljikohidrata odnosno masnoće), u usporedbi s tabletama lijeka IBRANCE koje se daju u uvjetima natašte preko noći. Na temelju tih rezultata tablete palbocikliba mogu se uzimati s hranom ili bez nje.

Distribucija

Vezanje palbocikliba na proteine ljudske plazme in vitro iznosilo je ~85%, bez ovisnosti

o koncentraciji. Srednja vrijednost nevezane frakcije (fu) palbocikliba u ljudskoj plazmi in vivo postepeno se povećavala kako se funkcija jetre pogoršavala. Nije postojao očit trend u srednjoj vrijednosti fu palbocikliba u ljudskoj plazmi in vivo kako se funkcija bubrega pogoršavala. In vitro, unos palbocikliba u ljudske hepatocite događa se većinom putem pasivne difuzije. Palbociklib nije supstrat OATP1B1 ili OATP1B3.

Biotransformacija

In vitro i in vivo ispitivanja ukazuju da palbociklib podliježe opsežnom jetrenom metabolizmu u ljudi. Nakon peroralne primjene pojedinačne doze od 125 mg [14C]palbocikliba ljudima, glavne primarne metaboličke putanje za palbociklib uključivale su oksidaciju i sulfonaciju s acetilacijom

45

i glukoronidacijom kao doprinosom minornim putanjama. Palbociklib je bio glavni entitet dobiven iz cirkulirajućeg lijeka u plazmi.

Većina materijala izlučena je kao metaboliti. U fecesu, konjugat sulfamične kiseline palbocikliba bila je glavna komponenta povezana s lijekom i čini 25,8% primijenjene doze. In vitro ispitivanja

s ljudskim hepatocitima, frakcijama S9 i jetrenog citosola te rekombinantnim enzimima sulfotransferaze (SULT) pokazala su da su CYP3A i SULT2A1 uglavnom uključeni u metabolizam palbocikliba.

Eliminacija

Srednja vrijednost providnog, geometrijskog peroralnog klirensa (CL/F) palbocikliba iznosila je 63 l/sat, a srednja vrijednost poluživota u plazmi iznosila je 28,8 sati u bolesnica s uznapredovalim rakom dojke. U 6 zdravih muških ispitanika koji su primili pojedinačnu peroralnu dozu [14C]palbocikliba, medijan od 92% ukupne primijenjene radioaktivne doze povraćeno je u 15 dana; feces (74% doze) je bio glavni put izlučivanja sa 17% doze povraćene u urinu. Izlučivanje nepromijenjenog palbocikliba u fecesu i urinu iznosilo je 2%, odnosno 7% primijenjene doze.

In vitro, palbociklib nije inhibitor CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 i 2D6 i nije induktor CYP1A2, 2B6, 2C8 te 3A4 pri klinički značajnim koncentracijama.

In vitro procjene ukazuju da palbociklib ima niski potencijal inhibicije aktivnosti transportera organskog aniona (OAT)1, OAT3, transportera organskog kationa (OCT)2, polipeptida koji prenosi organski anion (OATP)1B1, OATP1B3 i pumpe za izbacivanje žučnih soli (BSEP) pri klinički značajnim koncentracijama.

Posebne populacije

Dob, spol i tjelesna težina

Na temelju analize farmakokinetičke populacije u 183 bolesnika s rakom (50 muških i 133 ženskih bolesnika, u rasponu dobi od 22 do 89 godina i pri rasponu tjelesne težine od 38 do 123 kg), spol nije imao utjecaja na izlaganje palbociklibu te dob i tjelesna težina nisu imali klinički važan učinak na izlaganje palbociklibu.

Pedijatrijska populacija

Oštećenje jetre

Podaci dobiveni farmakokinetičkim ispitivanjem provedenim na ispitanicima s različitim stupnjevima funkcije jetre pokazuju da se izloženost nevezanom palbociklibu (nevezani AUCinf) smanjila za 17% u ispitanika s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh stadij A) te povećala za 34% odnosno 77%, u ispitanika s umjerenim (Child Pugh stadij B) i teškim (Child-Pugh stadij C) oštećenjem jetre, u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom jetre. Vršna izloženost nevezanom palbociklibu (nevezani Cmax) povećala se za 7%, 38% odnosno 72% u slučaju blagog, umjerenog i teškog oštećenja jetre, u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom jetre. Nadalje, na temelju populacijske farmakokinetičke analize koja je uključivala 183 bolesnika s uznapredovalim rakom, gdje je

40 bolesnika imalo blago oštećenje jetre na temelju klasifikacije Nacionalnog instituta za rak (ukupni bilirubin ≤ gornja granica normale (GGN) i aspartat aminotransferaza (AST) > GGN ili ukupni bilirubin > 1,0 do 1,5 × GGN i bilo koja vrijednost AST-a), blago oštećenje jetre nije imalo učinka na farmakokinetiku palbocikliba.

46

Oštećenje bubrega

Podaci dobiveni farmakokinetičkim ispitivanjem provedenim na ispitanicima s različitim stupnjevima funkcije bubrega pokazuju da se ukupna izloženost palbociklibu (AUCinf) povećala za 39%, 42% odnosno 31% kod ispitanika s blagim (60 ml/min ≤CrCl < 90 ml/min), umjerenim (30 ml/min ≤ CrCl < 60 ml/min) i teškim (CrCl < 30 ml/min) oštećenjem bubrega, u usporedbi s ispitanicima s normalnom (CrCl ≥ 90 ml/min) funkcijom bubrega. Vršna izloženost palbociklibu (Cmax) povećala se za 17%, 12% odnosno 15% u slučaju blagog, umjerenog i teškog oštećenja bubrega, u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega. Nadalje, na temelju populacijskefarmakokinetičke analize koja je uključivala 183 bolesnika s uznapredovalim rakom gdje je 73 bolesnika imalo blago oštećenje bubrega i 29 bolesnika umjereno oštećenje bubrega, blago i umjereno oštećenje bubrega nije imalo učinka na farmakokinetiku palbocikliba. Farmakokinetika palbocikliba nije ispitivana

u bolesnika kojima je potrebna hemodijaliza.

Etnička pripadnost

U farmakokinetičkom ispitivanju na zdravim dobrovoljcima vrijednosti AUCinf i Cmax palbocikliba bile su 30% odnosno 35% više u japanskih ispitanika u usporedbi sneazijskim ispitanicima nakon jednokratne peroralne doze. Međutim, ovaj nalaz se nije ponovio na dosljedan način u naknadnim ispitivanjima provedenim na japanskim ili azijskim bolesnicama s rakom dojke nakon višekratnog doziranja. Na temelju analize ukupnih podataka o farmakokinetici, sigurnosti primjenete djelotvornosti za sve azijske i neazijske populacije, smatra se da nije potrebna prilagodba doze za bolesnice azijske rase.

Nalazi primarnog ciljnog organa nakon pojedinačne i/ili ponovljene doze uključivali su učinke na hematolimfopoetičke i muške reproduktivne organe u štakora i pasa te učinke na kosti i aktivan rast sjekutića samo u štakora. Te sustavne toksičnosti općenito se uočavaju pri kliničkim značajnim izloženostima na temelju AUC. Dokazano je djelomično do potpuno povlačenje učinaka na hematolimfopoetičke, muške reproduktivne organe i sjekutiće, dok se učinak na kosti zadržao nakon razdoblja od 12 tjedana nedoziranja. Pored toga, kardiovaskularni učinci (produljenje QT intervala [QTc], smanjena brzina srčanih otkucaja te povećani RR interval i sistolički krvni tlak) bili su telemetrijski zabilježeni kod pasa pri dozi ≥ 4 puta većoj od izlaganja ljudi u kliničkim uvjetima na temelju Cmax.

Kancerogenost

Kancerogenost palbocikliba procjenjivala se u 6-mjesečnom ispitivanju na transgeničnim miševima i 2-godišnjem ispitivanju na štakorima. Palbociklib se nije pokazao kao kancerogen u transgeničnih miševa u dozama do 60 mg/kg/dan (razina pri kojoj nije uočen učinak koja je približno 11 puta veća od izloženosti ljudi u kliničkim uvjetima na temelju AUC). Neoplastični nalaz u štakora povezan s palbociklibom uključivao je povećanu incidenciju tumora stanica mikroglije u središnjem živčanom sustavu mužjaka pri dozi od 30 mg/kg/dan; nije bilo neoplastičnih nalaza u ženki štakora pri bilo kojoj dozi do 200 mg/kg/dan. Razina pri kojoj nisu uočeni kancerogeni učinci povezani s palbociklibom iznosila je 10 mg/kg/dan (približno 2 puta veća od izloženosti ljudi u kliničkim uvjetima na temelju AUC) i 200 mg/kg/dan (približno 4 puta veća od izloženosti ljudi u kliničkim uvjetima na temelju AUC) u mužjaka, odnosno ženki. Nije poznata važnost neoplastičnog nalaza mužjaka štakora za ljude.

Genotoksičnost

Palbociklib nije bio mutagen u testu bakterijski reverzne mutacije (Ames) i nije inducirao strukturalne kromosomske aberacije u in vitro testu aberacije kromosoma ljudskih limfocita.

Palbociklib je inducirao mikrojezgre putem aneugeničnog mehanizma u stanicama jajnika kineskog hrčka in vitro i u koštanoj srži mužjaka štakora pri dozama od ≥ 100 mg/kg/dan. Izloženost životinja pri razini pri kojoj nije uočen učinak za aneugeničnost bila je približno 7 puta veća od izloženosti ljudi u kliničkim uvjetima na temelju AUC.

47

Oštećenje plodnosti

Palbociklib nije utjecao na parenje ili plodnost u ženki štakora pri bilo kojoj dozi ispitanoj do

300 mg/kg/dan (približno 3 puta većoj izloženosti od kliničkog izlaganja ljudi na temelju AUC) i bez nuspojava uočenih kod ženskih reproduktivnih tkiva u ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze do 300 mg/kg/dan kod štakora i 3 mg/kg/dan u pasa (približno 5 odnosno 3 puta veće od izlaganja ljudi u kliničkom okruženju na temelju AUC).

Smatra se da palbociklib ima potencijal oštetiti reproduktivnu funkciju i plodnost u muškaraca na temelju nekliničkih nalaza u štakora i pasa. Nalazi povezani s palbociklibom u testisima, epididimisu, prostati i sjemenoj vrećici uključivali su smanjenu težinu organa, atrofiju ili degeneraciju, hipospermiju, intratubularni stanični otpad, slabiju pokretljivost spermija i gustoću te smanjeno izlučivanje. Ti su nalazi uočeni kod štakora i/ili pasa pri izlaganjima  9 puta većim od onih

u usporedbi s izlaganjem ljudi u kliničkim uvjetima na temelju AUC. Djelomična reverzibilnost učinaka na muški reproduktivni organ uočena je u štakora i pasa nakon razdoblja od 4 tjedna odnosno 12 tjedana nedoziranja. Usprkos nalazima na tim muškim reproduktivnim organima, nije bilo učinaka na parenje ili plodnost kod muških štakora pri projiciranom izlaganju 13 puta većem od kliničkog izlaganja ljudi na temelju AUC.

Razvojna toksičnost

Palbociklib je reverzibilni inhibitor o ciklinu ovisne kinaze 4 i 6, a obje su uključene u reguliranje staničnog ciklusa. Stoga može predstavljati rizik od oštećenja fetusa ako se koristi tijekom trudnoće. Palbociklib se pokazao fetotoksičnim kod gravidnih životinja. Povećana incidencija promjena u kosturu (povećana incidencija prisutnosti rebra u sedmom cervikalnom kralješku) pri ≥ 100 mg/kg/dan uočena je kod štakora. Uočeno je smanjenje tjelesne težine pri toksičnim dozama za majku od

300 mg/kg/dan u štakora (3 puta veća doza od izlaganja ljudi u kliničkim uvjetima na temelju AUC) te pojačane incidencije promjena u kosturu, uključujući male falange u prednjem udu pri dozi toksičnoj za majku od 20 mg/kg/dan u kunića (4 puta veće doze od izloženosti ljudi u kliničkim uvjetima na temelju AUC). Aktualno izlaganje fetusa i prijenos kroz placentu nisu proučavani.

Jezgra tablete

Mikrokristalična celuloza Koloidni silicijev dioksid Krospovidon

Magnezijev stearat Sukcinatna kiselina

Film ovojnica

Hipromeloza (E464) Titanijev dioksid (E171) Triacetin

Boja Indigo carmine aluminum lake (E132)

Željezov oksid, crveni (E172) (samo tablete od 75 mg i 125 mg) Željezov oksid, žuti (E172) (samo tablete od 100 mg)

Nije primjenjivo.

48

3 godine.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Čuvati u originalnom blisteru radi zaštite od vlage.

PVC/OPA/Al/PVC/Al blister pakiranje koje sadrži 7 filmom obloženih tableta (1 filmom obložena tableta po svakom polju blistera). Jedna kutija sadrži 21 filmom obloženu tabletu (3 blister pakiranja po kutiji) ili 63 filmom obložene tablete (9 blister pakiranja po kutiji).

PVC/OPA/Al/PVC/Al blister pakiranje koje sadrži 7 filmom obloženih tableta (1 filmom obložena tableta po svakom polju blistera) u kartonskom ovitku u obliku novčanika. Jedna kutija sadrži

21 filmom obloženu tabletu (3 kartonska ovitka u obliku novčanika po kutiji).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

IBRANCE je lijek protiv raka koji sadrži djelatnu tvar palbociklib.

Palbociklib djeluje blokadom bjelančevina zvanih o ciklinu ovisne kinaze 4 i 6, koje reguliraju rast i diobu stanica. Blokada tih bjelančevina može usporiti rast stanica raka i odgoditi napredovanje Vašeg raka.

IBRANCE se koristi za liječenje bolesnika s određenim tipovima raka dojke (na hormonski receptor pozitivan, negativan na receptor humanog epidermalnog faktora rasta 2) koji su se proširili izvan prvotnog tumora i/ili na druge organe. Daje se skupa s inhibitorima aromataze ili fulvestrantom, koji se koriste kao hormonska terapija protiv raka.

Nemojte uzimati IBRANCE

- ako ste alergični na palbociklib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

- uzimanje preparata sa gospinom travom, biljnim lijekom koji se koristi za liječenje blage depresije i tjeskobe, potrebno je izbjegavati dok uzimate IBRANCE.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego uzmete IBRANCE.

IBRANCE može smanjiti broj Vaših bijelih krvnih stanica i oslabiti Vaš imunitet. Stoga, možete biti pod većim rizikom od dobivanja infekcije dok uzimate IBRANCE.

Obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako iskusite znakove ili simptome infekcije, kao što su zimica ili vrućica.

Tijekom liječenja redovito će Vam se raditi krvne pretrage kako bi se provjerilo utječe li IBRANCE na Vaše krvne stanice (bijele krvne stanice, crvene krvne stanice i krvne pločice).

Lijek IBRANCE može uzrokovati stvaranje krvnih ugrušaka u venama. Obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako primijetite znakove ili simptome krvnih ugrušaka u venama, kao što su bol ili ukočenost, oticanje i crvenilo zahvaćene noge (ili ruke), bol u prsnom košu, nedostatak zraka ili ošamućenost.

IBRANCE može uzrokovati tešku ili po život opasnu upalu pluća tijekom liječenja, koja može dovesti do smrti. Odmah obavijestite svog liječnika ako imate bilo kakve nove simptome ili ako su se simptomi pogoršali, uključujući:

 otežano disanje ili nedostatak zraka  suhi kašalj

 bol u prsnom košu.

Djeca i adolescenti

IBRANCE se ne smije koristiti u djece ili adolescenata (mlađih od 18 godina).

Drugi lijekovi i IBRANCE

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. IBRANCE može utjecati na način djelovanja nekih lijekova.

Osobito, sljedeći lijekovi mogu povećati rizik od nuspojava s lijekom IBRANCE:

 lopinavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir, telaprevir i sakvinavir, koji se koriste za liječenje HIV infekcije (SIDA-e).

 antibiotici klaritromicin i telitromicin, koji se koriste za liječenje bakterijskih infekcija.

 vorikonazol, itrakonazol, ketokonazol i posakonazol, koji se koriste za liječenje gljivičnih infekcija.

 nefazodon, koji se koristi za liječenje depresije.

Sljedeći lijekovi mogu povećati rizik od nuspojava kada se daju skupa s lijekom IBRANCE:  kinidin, koji se općenito koristi za liječenje problema sa srčanim ritmom.

 kolhicin, koji se koristi za liječenje gihta.

 pravastatin, simvastatin, atorvastatin, fluvastatin i rosuvastatin, koji se koriste za liječenje visokih razina kolesterola.

 sulfasalazin, koji se koristi za liječenje reumatoidnog artritisa.

 alfentanil, koji se koristi za anesteziju u kirurgiji; fentanil, koji se koristi prije samih postupaka kao sredstvo za olakšanje boli i kao anestetik.

 ciklosporin, everolimus, takrolimus, sirolimus, koji se koriste kod transplantacije organa kako bi se spriječilo njihovo odbacivanje.

 dihidroergotamin i ergotamin, koji se koriste za liječenje migrena.  pimozid, koji se koristi za liječenje shizofrenije i kronične psihoze.

Sljedeći lijekovi mogu smanjiti učinkovitost lijeka IBRANCE:

 karbamazepin i fenitoin, koji se koriste za prekid napadaja.  enzalutamid, koji se koristi za liječenje raka prostate

 rifampicin, koji se koristi za liječenje tuberkuloze (TBC).

 gospina trava, biljni pripravak koji se koristi za liječenje blage depresije i tjeskobe.

IBRANCE s hranom i pićem

Tablete IBRANCE se mogu uzimati s hranom ili bez nje.

Izbjegavajte grejp i sok od grejpa dok uzimate lijek IBRANCE, jer može pojačati nuspojave lijeka IBRANCE.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ne smijete uzimati lijek IBRANCE ako ste trudni.

Morate izbjegavati trudnoću dok uzimate lijek IBRANCE.

Raspravite o kontracepciji s Vašim liječnikom ako postoji ikakva mogućnost da biste Vi ili Vaša partnerica mogli ostati trudni.

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Žene u reproduktivnoj dobi koje primaju ovaj lijek ili njihovi muški partneri moraju koristiti odgovarajuće metode kontracepcije (primjerice primjena dvostruke mehaničke kontracepcije, kao na primjer prezervativ i dijafragma). Ovu zaštitu je potrebno koristiti tijekom liječenja i još najkraće tri tjedna nakon završetka liječenja za žene i najkraće 14 tjedana nakon dovršetka liječenja za muškarce.

Dojenje

Ne smijete dojiti dok uzimate lijek IBRANCE. Nije poznato izlučuje li se lijek IBRANCE u majčino mlijeko.

Plodnost

Palbociklib može smanjiti plodnost u muškaraca.

Stoga, muškarci trebaju razmisliti o pohrani sperme prije uzimanja lijeka IBRANCE.

Upravljanje vozilima i strojevima

Umor je vrlo česta nuspojava lijeka IBRANCE. Ako se osjećate neobično umorni, budite posebno oprezni kod upravljanja vozilima i rukovanja strojevima.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Preporučena doza lijeka IBRANCE je 125 mg koja se uzima jednom dnevno tijekom 3 tjedna, nakon čega slijedi tjedan dana bez uzimanja lijeka IBRANCE. Vaš liječnik će Vam reći koliko tableta lijeka IBRANCE trebate uzeti.

Ako primijetite određene nuspojave dok uzimate IBRANCE (pogledajte dio

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Obratite se odmah liječniku ako imate ijedan od ovih simptoma:

 vrućicu, zimicu, slabost, nedostatak zraka, krvarenje ili lako nastajanje modrica što bi moglo biti znak ozbiljnih poremećaja krvi.

 otežano disanje, suhi kašalj ili bol u prsnom košu što bi moglo biti znak upale pluća.

 bolnu oteklu nogu, bol u prsnom košu, nedostatak zraka, ubrzano disanje ili ubrzane srčane otkucaje, jer to mogu biti znakovi krvnih ugrušaka u veni (koji se mogu javiti u do 1 na

10 osoba).

Druge nuspojave s lijekom IBRANCE mogu uključivati:

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba): Infekcije

Smanjenje broja bijelih krvnih stanica, crvenih krvnih stanica i krvnih pločica Osjećaj umora

Smanjeni apetit

Upala usta i usana (stomatitis), mučnina, povraćanje, proljev Osip

Gubitak kose Slabost Vrućica

Odstupanja u rezultatima pokazatelja jetrene funkcije u pretragama krvi Suha koža

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

Vrućica s padom broja bijelih krvnih stanica (febrilna neutropenija) Zamagljen vid, pojačano suzenje, suho oko

Promjena osjeta okusa (disgeuzija) Krvarenje iz nosa

Crvenilo, bol, ljuštenje, oticanje i stvaranje mjehurića na dlanovima i/ili tabanima (sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije)

Poremećeni rezultati krvnih pretraga bubrežne funkcije (visoka razina kreatinina u krvi)

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):

Upala kože koja uzrokuje nastanak crvenih ljuskavih mrlja i koja se može pojaviti zajedno s bolovima u zglobovima i vrućicom (kožni eritemski lupus)

Kožna reakcija koja uzrokuje crvene točkice ili mrlje na koži koje mogu izgledati kao meta s tamno crvenim središtem okruženim svijetlije crvenim prstenovima (multiformni eritem).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru i kutiji iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na određenoj temperaturi. Čuvati u originalnom blisteru radi zaštite od vlage.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti ako primijetite da je pakiranje oštećeno ili da pokazuje znakove neovlaštenog otvaranja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što IBRANCE sadrži

- Djelatna tvar je palbociklib. IBRANCE filmom obložene tablete su dostupne u različitim jačinama:

- IBRANCE 75 mg filmom obložene tablete: jedna tableta sadrži 75 mg palbocikliba.

- IBRANCE 100 mg filmom obložene tablete: jedna tableta sadrži 100 mg palbocikliba. - IBRANCE 125 mg filmom obložene tablete: jedna tableta sadrži 125 mg palbocikliba.

- Drugi sastojci su:

Jezgra tablete: mikrokristalična celuloza, koloidni silicijev dioksid, krospovidon, magnezijev stearat, sukcinatna kiselina.

Film ovojnica: hipromeloza (E464), titanijev dioksid (E171), triacetin, boja Indigo carmine aluminum lake (E132), željezov oksid, crveni (E172) (samo tablete od 75 mg i 125 mg), željezov oksid, žuti (E172) (samo tablete od 100 mg).

Kako IBRANCE izgleda i sadržaj pakiranja

- IBRANCE tablete od 75 mg su okrugle, svijetloljubičaste, filmom obložene tablete s oznakom „Pfizer“ na jednoj strani i oznakom „PBC 75“ na drugoj strani.

- IBRANCE tablete od 100 mg su ovalne, zelene, filmom obložene tablete s oznakom „Pfizer“ na jednoj strani i oznakom „PBC 100“ na drugoj strani.

- IBRANCE tablete od 125 mg su ovalne, svijetloljubičaste, filmom obložene tablete s oznakom „Pfizer“ na jednoj strani i oznakom „PBC 125“ na drugoj strani.

IBRANCE tablete od 75 mg, 100 mg i 125 mg dostupne su u kutiji s blisterima od 21 ili 63 tablete.

IBRANCE tablete od 75 mg, 100 mg i 125 mg dostupne su u kutiji s kartonskim ovicima u obliku novčanika s blisterima od 7 tableta (1 tableta po svakom polju blistera). Jedna kutija sadrži 21 tabletu (3 kartonska ovitka u obliku novčanika po kutiji).

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles

Belgija

Proizvođač

Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH Mooswaldallee 1

79108 Freiburg Im Breisgau Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer NV/SA

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Bъlgariя

Pfaйzer Lюksemburg SARL, Klon Bъlgariя Tel.: +359 2 970 4333

Česká republika Pfizer, spol. s r.o.

Tel: +420 283 004 111

Danmark Pfizer ApS

Tlf.: +45 44 20 11 00

Deutschland

PFIZER PHARMA GmbH Tel: +49 (0)30 550055-51000

Eesti

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500

Ελλάδα

Pfizer Ελλάς A.E. Τλ: +30 210 6785800

España Pfizer, S.L.

Tel: +34 91 490 99 00

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel: +370 5 251 4000

Magyarország Pfizer Kft.

Tel.: +36 1 488 37 00

Malta

Vivian Corporation Ltd. Tel: +356 21344610

Nederland Pfizer bv

Tel: +31 (0)800 63 34 636

Norge Pfizer AS

Tlf: +47 67 52 61 00

Österreich

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00

Portugal

Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: +351 21 423 5500

France Pfizer

Tél: +33 (0)1 58 07 34 40

Hrvatska

Pfizer Croatia d.o.o. Tel: +385 1 3908 777

Ireland

Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Tel: 1800 633 363 (toll free)

+44 (0)1304 616161

Ísland Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000

Italia Pfizer S.r.l.

Tel: +39 06 33 18 21

România

Pfizer Romania S.R.L. Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Slovenija

Pfizer Luxembourg SARL

Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Tel: +386 (0)1 52 11 400

Slovenská republika

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421 2 3355 5500

Suomi/Finland Pfizer Oy

Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Sverige Pfizer AB

Tel: +46 (0)8 550 520 00

Kύπρος

Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Tηλ: +357 22817690

Latvija

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel: +371 670 35 775

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.