Hyrimoz*

4. KLINIČKI PODACI

Reumatoidni artritis

U kombinaciji s metotreksatom, Hyrimoz je indiciran za:

· liječenje umjereno teškog do teškog oblika reumatoidnog artritisa u aktivnoj fazi u odraslih bolesnika u kojih prethodnim liječenjem antireumaticima koji modificiraju tijek bolesti, uključujući metotreksat, nije postignut zadovoljavajući odgovor.

· liječenje teškog oblika aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa u odraslih bolesnika koji nisu bili prethodno liječeni metotreksatom.

Hyrimoz se može davati i kao monoterapija ako bolesnik ne podnosi metotreksat ili kada kontinuirana primjena metotreksata nije prikladna.

Radiografske su pretrage pokazale da adalimumab usporava brzinu progresije oštećenja zglobova i poboljšava fizičku funkciju kada se uzima u kombinaciji s metotreksatom.

Juvenilni idiopatski artritis

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis

Hyrimoz je, u kombinaciji s metotreksatom, indiciran za liječenje aktivnog poliartikularnog juvenilnog idiopatskog artritisa u bolesnika u dobi od 2 godine i starijih u kojih prethodnim liječenjem jednim ili više antireumatika koji modificiraju tijek bolesti (engl. disease-modifying anti-rheumatic drug, DMARD) nije postignut zadovoljavajući odgovor. Hyrimoz se može davati kao monoterapija u slučajevima nepodnošenja metotreksata ili kada nastavak terapije metotreksatom nije prikladan (za djelotvornost monoterapije vidjeti dio 5.1). Adalimumab nije ispitivan u bolesnika mlađih od 2 godine.

Artritis povezan s entezitisom

Hyrimoz je indiciran za liječenje aktivnog artritisa povezanog s entezitisom u bolesnika u dobi od 6 godina i starijih u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor ili koji ne podnose konvencionalnu terapiju (vidjeti dio 5.1).

Aksijalni spondiloartritis

Ankilozantni spondilitis (AS)

Hyrimoz je indiciran za liječenje teškog oblika aktivnog ankilozantnog spondilitisa u odraslih osoba u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalno liječenje.

Aksijalni spondiloartritis bez radiografskog dokaza AS-a

Hyrimoz je indiciran za liječenje teškog oblika aksijalnog spondiloartritisa bez radiografskog dokaza AS-a kod odraslih, ali s objektivnim znakovima upale u obliku povišenog C-reaktivnog proteina (CRP) i/ili nalaza magnetne rezonance (MRI), u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIL-ove) ili koji ih ne podnose.

Psorijatični artritis

Hyrimoz je indiciran za liječenje aktivnog i progresivnog psorijatičnog artritisa u odraslih bolesnika u kojih prethodnim liječenjem antireumaticima koji modificiraju tijek bolesti nije postignut zadovoljavajući odgovor.

Pokazalo se da adalimumab smanjuje brzinu progresije oštećenja perifernih zglobova mjerene radiografski u bolesnika s poliartikularnim simetričnim podtipovima bolesti (vidjeti dio 5.1) te da popravlja funkciju zglobova.

Psorijaza

Hyrimoz je indiciran za liječenje umjerene do teške kronične plak psorijaze u odraslih bolesnika koji su kandidati za sistemsko liječenje.

Plak psorijaza u djece

Hyrimoz je indiciran za liječenje teške kronične plak psorijaze u djece i adolescenata u dobi od 4 ili više godina u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor ili koji nisu prikladni kandidati za topikalnu terapiju i fototerapije.

Gnojni hidradenitis (Hidradenitis suppurativa)

Hyrimoz je indiciran za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog gnojnog hidradenitisa (acne inversa) u odraslih i adolescenata u dobi od 12 godina i starijih u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalno sistemsko liječenje gnojnog hidradenitisa (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Crohnova bolest

Hyrimoz je indiciran za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivne Crohnove bolesti u odraslih bolesnika u kojih unatoč prethodnom potpunom i odgovarajućem tijeku liječenja kortikosteroidima i/ili imunosupresivima nije postignut odgovor ili kod bolesnika koji ih ne podnose ili im je takva terapija kontraindicirana.

Crohnova bolest u djece

Hyrimoz je indiciran za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivne Crohnove bolesti u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 6 godina i starijih) u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalnu terapiju, uključujući primarnu nutritivnu terapiju i liječenje kortikosteroidom i/ili imunomodulatorom ili u onih koji ne podnose ili u kojih su takve vrste terapija kontraindicirane.

Ulcerozni kolitis

Hyrimoz je indiciran za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog ulceroznog kolitisa u odraslih bolesnika u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalno liječenje, uključujući kortikosteroide i 6-merkaptopurin (6-MP) ili azatioprin (AZA), ili koji ne podnose ili kod kojih postoje medicinske kontraindikacije za takve terapije.

Ulcerozni kolitis u djece

Hyrimoz je indiciran za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog ulceroznog kolitisa u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 6 godina i starijih) u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalnu terapiju, uključujući liječenje kortikosteroidima i/ili 6-merkaptopurinom (6-MP) ili azatioprinom (AZA), ili u onih koji ne podnose ili imaju medicinske kontraindikacije za takve terapije.

Uveitis

Hyrimoz je indiciran za liječenje neinfektivnog intermedijarnog, posteriornog i panuveitisa u odraslih bolesnika u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na kortikosteroide, kojima je potrebna poštedna primjena kortikosteroida ili u kojih liječenje kortikosteroidima nije prikladno.

Uveitis u djece

Hyrimoz je indiciran za liječenje kroničnog neinfektivnog anteriornog uveitisa u djece u dobi

od 2 godine i starije u koje nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalno liječenje, koji ne podnose konvencionalno liječenje ili u kojih konvencionalno liječenje nije prikladno.

Liječenje lijekom Hyrimoz moraju započeti i nadzirati liječnici specijalisti s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju stanja za koja je Hyrimoz indiciran. Oftalmolozima se preporučuje da se

posavjetuju s odgovarajućim specijalistom prije nego što započnu liječenje lijekom Hyrimoz (vidjeti dio 4.4). Bolesnicima koji se liječe lijekom Hyrimoz treba dati karticu s podsjetnikom za bolesnika.

Nakon odgovarajuće poduke o tehnici ubrizgavanja injekcija, bolesnici mogu sami sebi davati injekcije lijeka Hyrimoz ako njihov liječnik procijeni da je to moguće provesti, uz medicinsko praćenje po potrebi.

Tijekom liječenja lijekom Hyrimoz potrebno je prilagoditi ostalu istodobno primijenjenu terapiju (npr. kortikosteroide i/ili imunomodulatore).

Doziranje

Reumatoidni artritis

U odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom preporučena doza lijeka Hyrimoz iznosi 40 mg, a daje se kao jednokratna doza svaka dva tjedna supkutanom injekcijom. Za vrijeme liječenja lijekom Hyrimoz treba nastaviti primjenu metotreksata.

Za vrijeme liječenja lijekom Hyrimoz može se nastaviti s davanjem glukokortikoida, salicilata, nesteroidnih protuupalnih lijekova ili analgetika. Za informacije o istodobnoj primjeni s antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti, a nisu metotreksat, vidjeti dijelove 4.4 i 5.1.

U slučaju monoterapije, u nekih bolesnika u kojih je došlo do slabljenja odgovora na liječenje Hyrimozom u dozi od 40 mg svaki drugi tjedan možda će biti korisno povećati doziranje adalimumaba na 40 mg svaki tjedan ili 80 mg svaki drugi tjedan.

Dostupni podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže unutar 12 tjedana liječenja. Ako se unutar tog razdoblja ne postigne terapijski odgovor, valja razmotriti nastavak liječenja takvog bolesnika.

Hyrimoz može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili farmaceutskim oblicima, ovisno o terapijskim potrebama pojedinog bolesnika.

Prekid terapije

Možda će biti potrebno prekinuti terapiju, primjerice prije kirurškog zahvata ili u slučaju ozbiljne infekcije.

Dostupni podaci upućuju na to da je ponovno uvođenje adalimumaba nakon prekida od 70 dana ili duže rezultiralo jednako jakim kliničkim odgovorom i sličnim sigurnosnim profilom kao i primjena prije prekida terapije.

Ankilozantni spondilitis, aksijalni spondiloartritis bez radiografskog dokaza AS-a te psorijatični artritis

U bolesnika s ankilozantnim spondilitisom, aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza AS-a te u bolesnika sa psorijatičnim artritisom preporučena doza adalimumaba iznosi 40 mg, a daje se kao jednokratna doza svaka dva tjedna supkutanom injekcijom.

Dostupni podaci upućuju na to da se klinički odgovor obično postiže unutar 12 tjedana liječenja. Ako se unutar tog razdoblja ne postigne terapijski odgovor, valja razmotriti nastavak liječenja takvog bolesnika.

Psorijaza

U odraslih bolesnika preporučena početna doza lijeka Hyrimoz je 80 mg supkutano, nakon čega slijedi 40 mg supkutano svaka dva tjedna, počevši jedan tjedan nakon početne doze.

Za dozu održavanja dostupna je Hyrimoz 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki i/ili napunjenoj brizgalici.

U slučaju da ni nakon 16 tjedana nema odgovora na liječenje, potrebno je pomno razmotriti nastavak liječenja takvog bolesnika.

U bolesnika u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na Hyrimoz u dozi od 40 mg svaki drugi tjedan nakon 16 tjedana, možda će biti korisno povećati doziranje na 40 mg lijeka svaki tjedan ili

80 mg svaki drugi tjedan. Potrebno je pažljivo ponovno procijeniti koristi i rizike kontinuiranog liječenja lijekom u dozi od 40 mg jednom tjedno ili 80 mg svaki drugi tjedan u bolesnika u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor nakon povećanja doziranja (vidjeti dio 5.1). Ako se s dozom od 40 mg svaki tjedan ili 80 mg svaki drugi tjedan postigne zadovoljavajući odgovor, doziranje se potom može smanjiti na 40 mg svaki drugi tjedan.

Hyrimoz može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili farmaceutskim oblicima, ovisno o terapijskim potrebama pojedinog bolesnika.

Gnojni hidradenitis (Hidradenitis suppurativa)

Preporučen režim doziranja lijeka Hyrimoz za odrasle bolesnike s gnojnim hidradenitisom je početna doza od 160 mg prvoga dana (primijenjena u obliku dvije injekcije od 80 mg ili četiri injekcije

od 40 mg u jednom danu ili jedne injekcije od 80 mg ili dvije injekcije od 40 mg na dan tijekom dva uzastopna dana), nakon koje slijedi doza od 80 mg dva tjedna kasnije, 15. dana (primijenjena u obliku jedne injekcije od 80 mg ili dvije injekcije od 40 mg u jednom danu). Dva tjedna kasnije (29. dan) liječenje se nastavlja dozom od 40 mg svaki tjedan ili 80 mg svaki drugi tjedan (primijenjena u obliku jedne injekcije od 80 mg ili dvije injekcije od 40 mg u jednom danu). Ako je potrebno, primjena antibiotika može se nastaviti i tijekom liječenja lijekom Hyrimoz. Preporučuje se da bolesnik tijekom liječenja lijekom Hyrimoz svakodnevno koristi topikalnu antiseptičku tekućinu za ispiranje lezija uzrokovanih gnojnim hidradenitisom.

U slučaju da ni nakon 12 tjedana nema poboljšanja, potrebno je pomno razmotriti nastavak liječenja takvog bolesnika.

Ako liječenje treba privremeno prekinuti, Hyrimoz se kasnije može ponovno uvesti u dozi od 40 mg svaki tjedan ili 80 mg svaki drugi tjedan (vidjeti dio 5.1).

Potrebno je periodički ocjenjivati koristi i rizike kontinuiranog dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 5.1).

Hyrimoz može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili farmaceutskim oblicima, ovisno o terapijskim potrebama pojedinog bolesnika.

Crohnova bolest

Preporučena indukcijska doza lijeka Hyrimoz u odraslih bolesnika s umjerenom do teškom aktivnom Crohnovom bolešću je 80 mg u nultom tjednu, praćena dozom od 40 mg u drugom tjednu. U slučaju da postoji potreba za bržim odgovorom na terapiju, terapija se može započeti dozom od 160 mg u nultom tjednu (primijenjenom u obliku dvije injekcije od 80 mg ili četiri injekcije od 40 mg u jednom danu ili kao jedna injekcija od 80 mg ili dvije injekcije od 40 mg na dan kroz dva uzastopna dana), a zatim 80 mg u drugom tjednu (primijenjenom u obliku jedne injekcije od 80 mg ili dvije injekcije od 40 mg u jednom danu), uz napomenu da je rizik od razvoja nuspojava veći prilikom indukcije.

Nakon indukcije, preporučena doza je 40 mg svaki drugi tjedan supkutanom injekcijom. Alternativno, ako je bolesnik prestao uzimati lijek Hyrimoz, a znakovi i simptomi bolesti su se opet pojavili, Hyrimoz se može ponovno primijeniti. Postoji malo podataka o ponovnoj primjeni lijeka Hyrimoz kad je prekid terapije trajao duže od 8 tjedana.

Tijekom terapije održavanja, doza kortikosteroida može se postupno smanjivati u skladu s kliničkim smjernicama.

U nekih bolesnika u kojih dođe do slabljenja odgovora na terapiju Hyrimozom u dozi od 40 mg svaki drugi tjedan možda će biti korisno povećati doziranje na 40 mg lijeka Hyrimoz svaki tjedan ili 80 mg svaki drugi tjedan.

Nekim bolesnicima koji ne odgovore na terapiju do 4. tjedna mogao bi koristiti nastavak terapije održavanja do 12. tjedna. U slučaju da niti u tom vremenskom razdoblju nema odgovora na liječenje, potrebno je pomno razmotriti nastavak liječenja takvog bolesnika.

Hyrimoz može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili farmaceutskim oblicima, ovisno o terapijskim potrebama pojedinog bolesnika.

Ulcerozni kolitis

Preporučena indukcijska doza lijeka Hyrimoz u odraslih bolesnika s umjerenim do teškim ulceroznim kolitisom je 160 mg u nultom tjednu (primijenjena u obliku dvije injekcije od 80 mg ili četiri injekcije od 40 mg u jednom danu ili kao jedna injekcija od 80 mg ili dvije injekcije od 40 mg na dan kroz dva uzastopna dana) i 80 mg u drugom tjednu (primijenjena u obliku jedne injekcije od 80 mg ili dvije injekcije od 40 mg u jednom danu). Nakon indukcije, preporučena doza je 40 mg svaki drugi tjedan supkutanom injekcijom.

Tijekom terapije održavanja, doza kortikosteroida može se postupno smanjivati u skladu s kliničkim smjernicama.

Dostupni podaci upućuju na to da se klinički odgovor obično postiže unutar 2-8 tjedana liječenja. U bolesnika u kojih u ovom razdoblju ne bude odgovora, liječenje lijekom Hyrimoz ne treba nastaviti

Hyrimoz može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili farmaceutskim oblicima, ovisno o terapijskim potrebama pojedinog bolesnika.

Uveitis

Preporučena doza lijeka Hyrimoz u odraslih bolesnika s uveitisom je početna doza od 80 mg, nakon koje slijedi doza od 40 mg svaki drugi tjedan, počevši tjedan dana nakon početne doze.

Za dozu održavanja dostupna je Hyrimoz 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki i/ili napunjenoj brizgalici.

Iskustvo sa započinjanjem liječenja samo adalimumabom je ograničeno. Liječenje lijekom Hyrimoz može se započeti u kombinaciji s kortikosteroidima i/ili drugim nebiološkim imunomodulatorima. Doza istodobno primijenjenih kortikosteroida može se postupno smanjivati u skladu s kliničkom praksom, počevši dva tjedna nakon započinjanja liječenja lijekom Hyrimoz.

Preporučuje se svake godine ocijeniti omjer koristi i rizika kontinuiranog dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 5.1).

Hyrimoz može biti dostupan i u drugim jačinama i/ili farmaceutskim oblicima, ovisno o terapijskim potrebama pojedinog bolesnika.

Posebne populacije 15864844742167158648449082961577340507592316002008134591160020084683471600200830376915910568639048

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu.

Oštećenje bubrega i/ili jetre

Nije ispitivano djelovanje adalimumaba u toj populaciji bolesnika te se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Pedijatrijska populacija

Juvenilni idiopatski artritis

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis u dobi od 2 i više godina

Preporučena doza lijeka Hyrimoz za bolesnike s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom u dobi od 2 i više godina određuje se na temelju tjelesne težine (Tablica 1). Hyrimoz se primjenjuje svaki drugi tjedan supkutanom injekcijom.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Aktivna tuberkuloza ili druge teške infekcije, poput sepse, i oportunističke infekcije (vidjeti dio 4.4).

Umjereno do teško zatajenje srca (New York Heart Association (NYHA), razred III/IV) (vidjeti dio 4.4).

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Infekcije

Za vrijeme terapije antagonistima TNF-a bolesnici su podložniji ozbiljnim infekcijama. Oštećena funkcija pluća može povisiti rizik od nastanka infekcija. Bolesnike se stoga mora pomno pratiti prije, za vrijeme i nakon završetka liječenja lijekom Hyrimoz zbog moguće pojave infekcija, uključujući

tuberkulozu. Budući da eliminacija adalimumaba može trajati i do četiri mjeseca, praćenje je potrebno nastaviti za vrijeme cijelog tog razdoblja.

Liječenje lijekom Hyrimoz ne smije se započeti u bolesnika s aktivnim infekcijama, uključujući kronične ili lokalizirane infekcije, sve dok se te infekcije ne stave pod kontrolu. U bolesnika koji su bili izloženi tuberkulozi ili bolesnika koji su putovali u područja visokog rizika od tuberkuloze ili endemskih mikoza, kao što su histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza, prije započinjanja liječenja treba razmotriti rizike i prednosti liječenja lijekom Hyrimoz (vidjeti Druge oportunističke infekcije).

Bolesnike u kojih se za vrijeme liječenja lijekom Hyrimoz razviju nove infekcije potrebno je pozorno pratiti i podvrgnuti kompletnoj dijagnostičkoj procjeni. Primjena lijeka Hyrimoz mora se obustaviti ako bolesnik razvije novu ozbiljnu infekciju ili sepsu te je potrebno započeti odgovarajuću antimikrobnu ili antifungalnu terapiju sve dok se infekcija ne stavi pod kontrolu. Liječnici trebaju oprezno razmotriti liječenje lijekom Hyrimoz u bolesnika s ponavljajućim infekcijama u anamnezi ili podležećim stanjima koja pogoduju razvoju infekcija u bolesnika, uključujući istodobnu primjenu imunosupresivnih lijekova.

Ozbiljne infekcije

U bolesnika koji su primali adalimumab zabilježene su ozbiljne infekcije, uključujući sepsu, uzrokovane bakterijama, mikobakterijama, invazivnim gljivicama, parazitima, virusima, ili druge oportunističke infekcije poput listerioze, legioneloze i pneumocistisa.

Ostale ozbiljne infekcije primijećene u kliničkim ispitivanjima uključuju pneumoniju, pijelonefritis, septički artritis i septikemiju. Prijavljene su hospitalizacije ili smrtni ishodi povezani s infekcijama.

Tuberkuloza

U bolesnika liječenih adalimumabom prijavljeni su slučajevi tuberkuloze, uključujući reaktivaciju i razvoj tuberkuloze. Prijave su obuhvaćale slučajeve pulmonalne i ekstrapulmonalne (tj. diseminirane) tuberkuloze.

Prije početka liječenja lijekom Hyrimoz sve bolesnike se mora podvrgnuti pretragama za otkrivanje aktivnog i neaktivnog (“latentnog“) oblika tuberkuloze. Te pretrage moraju obuhvaćati detaljnu ocjenu bolesnikove anamneze s obzirom na tuberkulozu ili eventualne ranije izloženosti osobama s aktivnom tuberkulozom te prijašnje i/ili sadašnje liječenje imunosupresivnim lijekovima. U svih bolesnika treba provesti odgovarajuće probirne testove (tj. tuberkulinski kožni test i rendgen pluća, uz pridržavanje lokalnih preporuka). Preporučuje se provođenje i rezultate tih pretraga upisati u Karticu s podsjetnikomza bolesnika. Pritom liječnici koji propisuju lijek trebaju imati na umu da tuberkulinski kožni test može dati lažno negativne rezultate, pogotovo u teško bolesnih ili imunokompromitiranih bolesnika.

Ako se dijagnosticira aktivna tuberkuloza, ne smije se započeti liječenje lijekom Hyrimoz (vidjeti dio 4.3).

U svim niže opisanim situacijama potrebno je vrlo pažljivo procijeniti omjer koristi i rizika liječenja.

Ako se sumnja na latentnu tuberkulozu, potrebno je konzultirati liječnika s iskustvom u liječenju tuberkuloze.

Ako se dijagnosticira latentna tuberkuloza, prije početka liječenja lijekom Hyrimoz mora se započeti odgovarajuća profilaksa tuberkuloze, u skladu s lokalnim preporukama.

Primjenu profilakse tuberkuloze također treba razmotriti prije početka liječenja lijekom Hyrimoz u bolesnika s nekoliko faktora rizika ili sa značajnim faktorima rizika od tuberkuloze unatoč negativnom

nalazu na tuberkulozu i u bolesnika s latentnom ili aktivnom tuberkulozom u anamnezi u kojih se ne može utvrditi adekvatan tijek liječenja.

Unatoč profilaksi tuberkuloze, zabilježeni su slučajevi reaktivacije tuberkuloze u bolesnika liječenih adalimumabom. U nekih bolesnika koji su bili uspješno liječeni zbog aktivne tuberkuloze, za vrijeme liječenja adalimumabom ponovno se razvila tuberkuloza.

Bolesnike se mora upozoriti da se obrate liječniku ako se za vrijeme ili nakon liječenja lijekom Hyrimoz pojave znakovi/simptomi koji upućuju na tuberkuloznu infekciju (npr. perzistirajući kašalj, progresivno propadanje/gubljenje težine, blago povišena tjelesna temperatura, bezvoljnost).

Druge oportunističke infekcije

U bolesnika koji primaju adalimumab zabilježene su oportunističke infekcije, uključujući invazivne gljivične infekcije. Ove infekcije nisu uvijek bile prepoznate u bolesnika koji su primali antagoniste TNF-a, što je rezultiralo kašnjenjem s primjerenim liječenjem i ponekad dovelo do smrtnog ishoda.

Ako se u bolesnika pojave znakovi i simptomi kao što su vrućica, malaksalost, gubitak težine, znojenje, kašalj, dispneja i/ili plućni infiltrati ili druge ozbiljne sistemske bolesti s istodobnim šokom ili bez njega, treba posumnjati na invazivnu gljivičnu infekciju te odmah prekinuti primjenu lijeka Hyrimoz. U ovih bolesnika dijagnozu i primjenu empirijske antifungalne terapije potrebno je provesti uz savjetovanje s liječnikom koji ima iskustva u liječenju bolesnika s invazivnim gljivičnim infekcijama.

Reaktivacija hepatitisa B

Zabilježena je reaktivacija hepatitisa B u bolesnika koji su uzimali antagoniste TNF-a, uključujući adalimumab, i koji su bili su kronični nositelji tog virusa (tj. pozitivni na površinski antigen), a bilo je i slučajeva sa smrtnim ishodom. Bolesnike je potrebno prije početka terapije lijekom Hyrimoz testirati na HBV infekciju. U bolesnika koji su pozitivni na infekciju virusom hepatitisa B, preporučuje se potražiti savjet liječnika s iskustvom u liječenju hepatitisa B.

Nositelje HBV-a u kojih je nužna primjena lijeka Hyrimoz mora se pomno pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma aktivne HBV infekcije tijekom cijelog trajanja terapije te nekoliko mjeseci nakon njezina prekida. Nisu dostupni odgovarajući podaci o kombiniranom liječenju antivirusnom terapijom i antagonistom TNF-a u svrhu prevencije reaktivacije HBV-a u bolesnika koji su nositelji HBV-a. U bolesnika u kojih se javi reaktivacija HBV infekcije mora se prekinuti terapija lijekom Hyrimoz i započeti učinkovita antivirusna terapija uz odgovarajuće potporne mjere.

Neurološki događaji

U rijetkim su slučajevima antagonisti TNF-a, uključujući adalimumab, bili povezani s pojavom novih ili pogoršanjem postojećih kliničkih simptoma i/ili radiografskih dokaza demijelinizirajuće bolesti središnjeg živčanog sustava, uključujući multiplu sklerozu i optički neuritis, i periferne demijelinizirajuće bolesti, uključujući Guillain-Barréov sindrom. Propisivači moraju biti oprezni prilikom razmatranja liječenja lijekom Hyrimoz u bolesnika s otprije postojećim ili nedavno nastalim demijelinizirajućim poremećajima središnjeg ili perifernog živčanog sustava; ako se razvije bilo koji od tih poremećaja, treba razmotriti prekid liječenja lijekom Hyrimoz. Poznato je da postoji povezanost između intermedijarnog uveitisa i demijelinizirajućih poremećaja središnjeg živčanog sustava. U bolesnika s neinfektivnim intermedijarnim uveitisom treba provesti neurološku procjenu prije početka liječenja lijekom Hyrimoz i redovito tijekom liječenja kako bi se utvrdili otprije postojeći ili novorazvijeni demijelinizirajući poremećaji središnjeg živčanog sustava.

Alergijske reakcije

Tijekom kliničkih ispitivanja rijetko su prijavljivane ozbiljne alergijske reakcije povezane s primjenom adalimumaba. Manje često su u kliničkim ispitivanjima zabilježene alergijske reakcije povezane s

adalimumabom koje nisu bile ozbiljne. Ozbiljne alergijske reakcije, uključujući anafilaksu, prijavljivane su nakon primjene adalimumaba. Ako se pojavi anafilaktička reakcija ili kakva druga ozbiljna alergijska reakcija, primjenu lijeka Hyrimoz treba odmah obustaviti i započeti odgovarajuću terapiju.

Imunosupresija

U ispitivanju 64 bolesnika s reumatoidnim artritisom liječena adalimumabom nije zabilježeno smanjenje odgođene preosjetljivosti, sniženje razina imunoglobulina niti promjene broja efektorskih T i B stanica, NK stanica, monocita/makrofaga i neutrofila.

Zloćudne bolesti i limfoproliferativni poremećaji

U kontroliranim dijelovima kliničkih ispitivanja antagonista TNF-a zabilježeno je više slučajeva zloćudnih bolesti, uključujući i limfome, u bolesnika liječenih antagonistima TNF-a nego u kontrolnoj skupini. Međutim, učestalost je bila rijetka. Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi leukemije u bolesnika liječenih antagonistima TNF-a. Procjenu rizika otežava i inače povećani rizik od razvoja limfoma i leukemije u bolesnika s reumatoidnim artritisom s dugotrajnom, izrazito aktivnom upalnom bolešću. Prema postojećim saznanjima, mogući rizik od razvoja limfoma, leukemija i ostalih zloćudnih bolesti u bolesnika liječenih antagonistima TNF-a ne može se isključiti.

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su zloćudne bolesti, neke sa smrtnim ishodom, u djece, adolescenata i mlađih odraslih osoba (u dobi do 22 godine) liječenih antagonistima TNF-a (početak terapije u 18. godini života ili ranije), uključujući adalimumab. Otprilike polovica slučajeva su bili limfomi. Ostali slučajevi predstavljali su mnoštvo različitih zloćudnih bolesti, uključujući i rijetke zloćudne bolesti obično povezane s imunosupresijom. Rizik od pojave zloćudnih bolesti u djece i adolescenata liječenih antagonistima TNF-a ne može se isključiti.

U bolesnika liječenih adalimumabom prijavljeni su rijetki slučajevi hepatospleničnog T-staničnog limfoma nakon stavljanja lijeka u promet. Ovaj rijedak oblik T-staničnog limfoma ima izrazito agresivan tijek i uglavnom je smrtonosan. Neki od tih hepatospleničnih T-staničnih limfoma povezanih s primjenom adalimumaba javili su se u mladih odraslih bolesnika koji su istodobno bili liječeni azatioprinom ili 6-merkaptopurinom zbog upalne bolesti crijeva. Potrebno je pažljivo razmotriti mogući rizik kod primjene kombinacije azatioprina ili 6-merkaptopurina i lijeka Hyrimoz. Rizik od pojave hepatospleničnog T-staničnog limfoma u bolesnika liječenih lijekom Hyrimoz ne može se isključiti (vidjeti dio 4.8).

Nisu provedena ispitivanja u bolesnika sa zloćudnim bolestima u anamnezi ili u bolesnika koji su nastavili liječenje adalimumabom nakon obolijevanja od zloćudne bolesti. Zbog toga je potreban dodatan oprez prilikom razmatranja liječenja lijekom Hyrimoz u takvih bolesnika (vidjeti dio 4.8).

Sve bolesnike, a posebno one koji u anamnezi imaju dugotrajno korištenje imunosupresivne terapije ili bolesnike s psorijazom i PUVA liječenjem u anamnezi, potrebno je prije i za vrijeme liječenja lijekom Hyrimoz pregledavati u svrhu otkrivanja nemelanomskog karcinoma kože. Melanom i karcinom Merkelovih stanica su također prijavljeni u bolesnika liječenih antagonistima TNF-a, uključujući adalimumab (vidjeti dio 4.8).

U eksploracijskom kliničkom ispitivanju primjene drugog antagonista TNF-a, infliksimaba, u bolesnika s umjerenom do teškom kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB), prijavljen je veći broj zloćudnih bolesti, uglavnom na plućima ili glavi i vratu, u bolesnika liječenih infliksimabom nego u bolesnika u kontrolnoj skupini. Svi bolesnici bili su teški pušači. Zbog toga je potreban oprez kod primjene antagonista TNF-a u bolesnika s KOPB-om, kao i u bolesnika koji imaju povećan rizik od razvoja zloćudnih bolesti zbog teškog pušenja.

Prema trenutnim podacima nije poznato utječe li liječenje adalimumabom na rizik od pojave displazije ili raka debelog crijeva. Sve bolesnike s ulceroznim kolitisom u kojih je povećan rizik od displazije ili karcinoma debelog crijeva (na primjer, bolesnici s dugotrajnim ulceroznim kolitisom ili primarnim

sklerozirajućim kolangitisom) ili bolesnike koji su imali displaziju ili karcinom debelog crijeva treba kontrolirati zbog mogućeg razvoja displazije u redovitim intervalima prije početka liječenja i tijekom čitavog trajanja bolesti. Ti bi pregledi trebali uključivati kolonoskopiju i biopsije u skladu s lokalnim preporukama.

Hematološke reakcije

U rijetkim je slučajevima za vrijeme liječenja antagonistima TNF-a zabilježena pojava pancitopenije, uključujući i aplastičnu anemiju. U bolesnika liječenih adalimumabom prijavljeni su štetni događaji u hematološkom sustavu, uključujući medicinski značajne citopenije (npr. trombocitopenija, leukopenija). Bolesnike treba upozoriti da se odmah obrate liječniku ako se za vrijeme liječenja lijekom Hyrimoz pojave znakovi i simptomi koji upućuju na krvne diskrazije (npr. stalna vrućica, stvaranje (nastanak) modrica, krvarenje, bljedilo). Ako se dokažu značajne hematološke abnormalnosti, potrebno je razmisliti o prekidu liječenja lijekom Hyrimoz u takvih bolesnika.

Cijepljenje

Sličan odgovor protutijela na standardno 23-valentno pneumokokno cjepivo i trovalentno cjepivo protiv gripe zamijećeno je u ispitivanju 226 odraslih ispitanika s reumatoidnim artritisom koji su primali adalimumab ili placebo. Nema dostupnih podataka o sekundarnom prijenosu infekcije živim cjepivima u bolesnika liječenih adalimumabom .

Preporučuje se da se pedijatrijske bolesnike, ako je moguće, cijepi u skladu sa svim važećim smjernicama za cijepljenje prije započinjanja liječenja lijekom Hyrimoz.

Bolesnici koji primaju lijek Hyrimoz mogu istodobno primiti cjepiva, ali ne živa cjepiva. Djeci koja su in utero bila izložena adalimumabu ne preporučuje se davati živa cjepiva (npr. cjepivo BCG) najmanje 5 mjeseci otkad je majka u trudnoći primila zadnju injekciju adalimumaba.

Kongestivno zatajenje srca

U kliničkom ispitivanju jednog drugog antagonista TNF-a zabilježeno je pogoršanje kongestivnog zatajenja srca i povećana smrtnost zbog kongestivnog zatajenja srca. Slučajevi pogoršanja kongestivnog zatajenja srca također su prijavljeni i u bolesnika liječenih adalimumabom . Zato se bolesnicima s blagim zatajenjem srca (NYHA razred I/II) Hyrimoz mora davati oprezno. Primjena lijeka Hyrimoz je kontraindicirana u bolesnika s umjerenim do teškim zatajenjem srca (vidjeti dio 4.3). Ako se pojave novi ili pogoršaju postojeći simptomi kongestivnog zatajenja srca, mora se obustaviti liječenje lijekom Hyrimoz.

Autoimuni procesi

Za vrijeme primjene lijeka Hyrimoz mogu se razviti autoimuna protutijela. Utjecaj dugotrajnog liječenja adalimumabom na razvoj autoimunih bolesti nije poznat. Ako bolesnik nakon primjene lijeka Hyrimoz razvije simptome koji upućuju na sindrom nalik lupusu i pozitivan je na protutijela usmjerena protiv dvolančane DNK, terapija lijekom Hyrimoz ne smije se nastaviti (vidjeti dio 4.8).

Istodobna primjena bioloških antireumatika koji modificiraju tijek bolesti ili antagonista TNF-a

U kliničkim ispitivanjima istodobne primjene anakinre i drugog antagonista TNF-a, etanercepta, zabilježene su ozbiljne infekcije, a pritom nije bilo dodatne kliničke koristi u odnosu na monoterapiju etanerceptom. S obzirom na prirodu štetnih događaja primijećenih pri istodobnoj primjeni anakinre i etanercepta, slične toksičnosti se također mogu pojaviti i za vrijeme liječenja anakinrom u kombinaciji s drugim antagonistima TNF-a. Stoga se istodobna primjena adalimumaba i anakinre ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena adalimumaba i drugih bioloških antireumatika koji modificiraju tijek bolesti (npr. anakinra i abatacept) ili drugih antagonista TNF-a se ne preporučuje zbog mogućeg povećanog rizika

od razvoja infekcija, uključujući ozbiljne infekcije, i drugih potencijalnih farmakoloških interakcija (vidjeti dio 4.5).

Kirurški zahvati

Raspoloživi podaci o sigurnosti kirurških zahvata u bolesnika liječenih adalimumabom su ograničeni. Pri planiranju operacija treba voditi računa o dugom poluvijeku adalimumaba. Bolesnike kojima je za vrijeme liječenja lijekom Hyrimoz potreban operativni zahvat potrebno je pomno pratiti zbog moguće pojave infekcija i poduzeti odgovarajuće mjere. Raspoloživi podaci o sigurnosti provedbe artroplastike u bolesnika liječenih adalimumabom su ograničeni.

Opstrukcija tankog crijeva

Neuspješan odgovor na terapiju za Crohnovu bolest može biti znak fiksne fibrozne strikture koju je možda potrebno kirurški liječiti. Dostupni podaci pokazuju adalimumab ne uzrokuje i ne pogoršava strikture.

Starije osobe

Učestalost ozbiljnih infekcija među bolesnicima liječenima adalimumabom veća je u osoba starijih od 65 godina (3,7%) nego u osoba mlađih od 65 godina (1,5%). Neke od tih infekcija imale su smrtni ishod. Stoga se tijekom liječenja starijih osoba mora obratiti posebna pažnja na mogući rizik od infekcije.

Pedijatrijska populacija

Vidjeti iznad dio 'Cijepljenje'.

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi od 0,8 ml, po dozi od 0,4 ml ili po dozi od 0,2 ml, odnosno zanemarive količine natrija.

Djelovanje adalimumaba ispitivano je u bolesnika s reumatoidnim artritisom, poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i psorijatičnim artritisom koji su dobivali adalimumab kao monoterapiju i u onih koji su istodobno uzimali i metotreksat. Stvaranje protutijela bilo je manje kada se adalimumab davao zajedno s metotreksatom nego kada se primjenjivao kao monoterapija. Primjena adalimumaba bez metotreksata rezultirala je povećanim stvaranjem protutijela, povećanim klirensom i smanjenom djelotvornošću adalimumaba (vidjeti dio 5.1).

Kombinirana terapija adalimumabom i anakinrom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4 “Istodobna primjena bioloških antireumatika koji modificiraju tijek bolesti ili antagonista TNF-a“).

Kombinirana terapija adalimumabom i abataceptom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4 “ Istodobna primjena bioloških antireumatika koji modificiraju tijek bolesti ili antagonista TNF-a“).

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi trebaju razmotriti korištenje odgovarajuće kontracepcije kako bi spriječile trudnoću i trebale bi je nastaviti koristiti još najmanje pet mjeseci nakon posljednje doze lijeka Hyrimoz.

Trudnoća

Prospektivno prikupljeni podaci o velikom broju trudnoća izloženih adalimumabu (približno 2100) koje su završile živorođenjem s poznatim ishodom, uključujući više od 1500 trudnoća izloženih tijekom prvog tromjesečja, ne ukazuju na povećanu stopu malformacija u novorođenčeta.

U prospektivan kohortni registar uključeno je 257 žena s reumatoidnim artritisom ili Crohnovom bolešću koje su se liječile adalimumabom najmanje tijekom prvog tromjesečja te 120 žena s reumatoidnim artritisom ili Crohnovom bolešću koje se nisu liječile adalimumabom. Primarna mjera ishoda bila je prevalencija velikih (major) urođenih mana pri porođaju. Stopa trudnoća koje su završile najmanje jednim živorođenim djetetom s velikom urođenom manom iznosila je 6/69 (8,7%) među ženama liječenima adalimumabom koje su imale reumatoidni artritis i 5/74 (6,8%) među ženama s reumatoidnim artritisom koje nisu primale liječenje (neprilagođen OR: 1,31; 95% CI: 0,38 - 4,52) te 16/152 (10,5%) među ženama liječenima adalimumabom koje su imale Crohnovu bolest i 3/32 (9,4%) među ženama s Crohnovom bolešću koje nisu primale liječenje (neprilagođen OR: 1,14; 95% CI:

0,31 - 4,16). Prilagođen OR (kod kojega su uzete u obzir početne razlike) iznosio je 1,10 (95% CI: 0,45 - 2,73) za reumatoidni artritis i Crohnovu bolest zajedno. Nije bilo velikih razlika između žena liječenih adalimumabom i onih koje ga nisu primale s obzirom na sekundarne mjere ishoda – spontane pobačaje, male (minor) urođene mane, prijevremeni porođaj, porođajnu veličinu i ozbiljne ili oportunističke infekcije, a nije prijavljeno nijedno mrtvorođenje ni zloćudna bolest. Na interpretaciju podataka mogu utjecati metodološka ograničenja ispitivanja, uključujući malu veličinu uzorka i dizajn koji nije uključivao randomizaciju.

Razvojna toksičnost ispitivana je kod majmuna, ali nisu zabilježeni znakovi toksičnosti za majku, embriotoksičnosti ni teratogenosti. Nisu dostupni pretklinički podaci o postnatalnoj toksičnosti adalimumaba (vidjeti dio 5.3).

Zbog inhibicije faktora tumorske nekroze α (TNFα), adalimumab primijenjen u trudnoći mogao bi utjecati na normalne imune odgovore novorođenčeta. Adalimumab se tijekom trudnoće smije primjenjivati samo ako je to posve neophodno.

Adalimumab može prijeći preko posteljice u serum djece čije su majke tijekom trudnoće liječene adalimumabom. Zbog toga ta djeca mogu imati povećan rizik od infekcija. Djeci koja su in utero bila izložena adalimumabu ne preporučuje se davati živa cjepiva (npr. cjepivo BCG) najmanje 5 mjeseci otkad je majka u trudnoći primila zadnju injekciju adalimumaba.

Dojenje

Ograničeni podaci iz objavljene literature ukazuju na to da se adalimumab izlučuje u majčino mlijeko u vrlo maloj koncentraciji te da koncentracije adalimumaba u majčinom mlijeku iznose 0,1% do 1% razine u serumu majke. Kada se primjenjuju peroralno, imunoglobulin G proteini prolaze proteolizu u crijevima te imaju malu bioraspoloživost. Ne očekuju se učinci na dojenu novorođenčad/dojenčad. Stoga se Hyrimoz može primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

Nisu dostupni pretklinički podaci o utjecaju adalimumaba na plodnost.

Hyrimoz može imati mali utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nakon primjene lijeka Hyrimoz mogu se pojaviti vrtoglavica i poremećaji vida (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Adalimumab je ispitivan u 9506 bolesnika u pivotalnim kontroliranim i otvorenim ispitivanjima tijekom razdoblja do 60 mjeseci ili dulje. Ispitivanjima su obuhvaćeni bolesnici s nedavnom pojavom reumatoidnog artritisa i oni s dugotrajnom bolešću te bolesnici s juvenilnim idiopatskim artritisom (poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i artritisom povezanim s entezitisom), kao i oni s aksijalnim spondiloartritisom (ankilozantnim spondilitisom i aksijalnim spondiloartritisom bez radiografskog dokaza AS-a), psorijatičnim artritisom, Crohnovom bolešću, ulceroznim kolitisom, psorijazom, gnojnim hidradenitisom i uveitisom. Pivotalna kontrolirana ispitivanja uključivala

su 6089 bolesnika liječenih adalimumabom i 3801 bolesnika koji je primao placebo ili neki aktivni usporedni lijek tijekom kontroliranog razdoblja.

U dvostruko slijepim, kontroliranim dijelovima pivotalnih ispitivanja, liječenje je zbog štetnih događaja prekinuto u 5,9% bolesnika koji su dobivali adalimumab, odnosno 5,4% bolesnika iz kontrolne skupine.

Najčešće prijavljene nuspojave su infekcije (kao nazofaringitis, infekcija gornjih dišnih putova i sinusitis), reakcije na mjestu primjene (eritem, svrbež, krvarenje, bol ili oticanje), glavobolja i bol u mišićno-koštanom sustavu.

Uz adalimumab prijavljene su ozbiljne nuspojave. Antagonisti TNF-a, kao što je adalimumab, djeluju na imunološki sustav te njihova primjena može utjecati na obranu tijela od infekcija i raka.

Kod primjene adalimumaba također su prijavljene infekcije sa smrtnim ishodom i po život opasne infekcije (uključujući sepsu, oportunističke infekcije i tuberkulozu), reaktivacija HBV-a i razne zloćudne bolesti (uključujući leukemiju, limfom i hepatosplenični T-stanični limfom).

Također su prijavljene ozbiljne hematološke, neurološke i autoimune reakcije. One uključuju rijetke prijave pancitopenije, aplastične anemije, demijelinizirajućih događaja u središnjem i perifernom živčanom sustavu te prijave lupusa, stanja povezanih s lupusom i Stevens-Johnsonova sindroma.

Pedijatrijska populacija

Općenito su štetni događaji u pedijatrijskih bolesnika prema učestalosti i tipu bili slični onima u odraslih bolesnika.

Tablični popis nuspojava

Sljedeći popis nuspojava temelji se na iskustvu iz kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet, a prikazane su dolje u Tablici 7 prema organskom sustavu i učestalosti: vrlo često (≥ 1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Uključene su one najučestalije primijećene kod različitih indikacija. Zvjezdica (*) u stupcu 'Organski sustav' znači da se detaljnije informacije mogu pronaći u dijelovima 4.3, 4.4 i 4.8.

U kliničkim ispitivanjima nisu primijećene toksične reakcije koje bi ograničavale dozu. Najveća ispitivana doza bila je višestruka intravenska doza od 10 mg/kg, koja je oko 15 puta veća od preporučene doze.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, Inhibitori faktora tumorske nekroze alfa (TNF-α), ATK oznaka: L04AB04

Hyrimoz je biosličan lijek. Detaljnije informacije dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove

Mehanizam djelovanja

Adalimumab se specifično veže za TNF (faktor tumorske nekroze) i neutralizira biološku funkciju TNF-a blokirajući njegovu interakciju s površinskim staničnim TNF-receptorima p55 i p75. Adalimumab također modulira biološke odgovore koje inducira ili regulira TNF, uključujući promjene u razinama adhezijskih molekula koje su odgovorne za migraciju leukocita (ELAM-1, VCAM-1 i ICAM-1 s IC50 od 0,1-0,2 nM).

Farmakodinamički učinci

Nakon liječenja adalimumabom u bolesnika s reumatoidnim artritisom primijećeno je naglo snižavanje razina reaktanata akutne faze upale (C-reaktivni protein [CRP] i brzina sedimentacije eritrocita [SE]) i

serumskih citokina (IL-6) u usporedbi s početnim vrijednostima. Serumske razine matriksnih metaloproteinaza (MMP-1 i MMP-3) koje uzrokuju preoblikovanje tkiva odgovorno za uništenje hrskavice također su se smanjile nakon uzimanja adalimumaba. Bolesnici liječeni adalimumabom obično pokazuju poboljšanje hematoloških znakova kronične upale.

U bolesnika s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom, Crohnovom bolešću, ulceroznim kolitisom i gnojnim hidradenitisom primijećeno je naglo smanjenje razina CRP-a nakon liječenja adalimumabom. U bolesnika s Crohnovom bolešću primijećeno je smanjenje broja stanica u debelom crijevu koje eksprimiraju markere upale, uključujući i značajno sniženje ekspresije TNFα. Endoskopska ispitivanja intestinalne mukoze pokazala su znakove zacjeljivanja sluznice u bolesnika liječenih adalimumabom.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Reumatoidni artritis

Djelovanje adalimumaba ispitivano je u više od 3000 bolesnika u svim kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa (RA). Djelotvornost i sigurnost adalimumaba ocijenjena je u pet randomiziranih, dvostruko slijepih, dobro kontroliranih ispitivanja. Neki su bolesnici liječeni kroz razdoblje i do 120 mjeseci.

Ispitivanje RA I obuhvatilo je 271 bolesnika s umjereno teškim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom u dobi od 18 godina i starijih u kojih prethodna terapija barem jednim antireumatskim lijekom koji modificira tijek bolesti nije bila uspješna, u kojih nije bio dovoljno djelotvoran metotreksat u dozi od 12,5 do 25 mg (10 mg ako bolesnik ne podnosi metotreksat) jednom tjedno i u kojih je doza metotreksata bila konstantno 10 do 25 mg jednom tjedno. Bolesnici su svaki drugi tjedan tijekom 24 tjedna dobivali adalimumab ili placebo u dozi od 20, 40 ili 80 mg.

Ispitivanje RA II obuhvatilo je 544 bolesnika s umjereno teškim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom u dobi od 18 godina i starijih u kojih prethodna terapija barem jednim antireumatskim lijekom koji modificira tijek bolesti nije bila uspješna. Adalimumab u dozi od 20 ili 40 mg primjenjivala se ili svaki drugi tjedan naizmjenično s placebom ili svaki tjedan tijekom 26 tjedana; placebo se primjenjivao svaki tjedan tijekom istog razdoblja. Bolesnici nisu smjeli uzimati nikakve druge antireumatske lijekove koji modificiraju tijek bolesti.

Ispitivanje RA III obuhvatilo je 619 bolesnika s umjereno do teško aktivnim reumatoidnim artritisom u dobi ≥18 godina koji nisu učinkovito odgovorili na prethodnu terapiju metotreksatom u dozi

od 12,5 do 25 mg ili koji nisu podnosili metotreksat u dozi od 10 mg jednom tjedno. Bolesnici su bili podijeljeni u tri skupine. Prva je dobivala injekcije placeba svaki tjedan tijekom 52 tjedna. Druga je dobivala 20 mg adalimumaba svaki tjedan tijekom 52 tjedna, dok je treća skupina svaki tjedan naizmjenično dobivala 40 mg adalimumaba ili placebo (jedan tjedan 40 mg adalimumaba, drugi tjedan placebo). Po završetku prva 52 tjedna, 457 bolesnika uključeno je u otvoreni produžetak ispitivanja u kojem su se adalimumab u dozi od 40 mg/MTX primjenjivali svaka dva tjedna do 10 godina.

U ispitivanju RA IV prvenstveno se ocjenjivala sigurnost u 636 bolesnika u dobi ≥18 godina s umjereno teškim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom. U ispitivanje su mogli biti uključeni bolesnici koji prethodno nisu bili liječeni antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti i oni koji su već dobivali antireumatsku terapiju, pod uvjetom da je ta terapija bila stabilna

najmanje 28 dana. Ove terapije uključuju metotreksat, leflunomid, hidroksiklorokin, sulfasalazin i/ili soli zlata. Bolesnici su nasumce podijeljeni u dvije skupine od kojih je jedna dobivala 40 mg adalimumaba, a druga placebo svaki drugi tjedan tijekom 24 tjedna.

Ispitivanje RA V obuhvatilo je 799 odraslih bolesnika s umjereno do teško aktivnim reumatoidnim artritisom (srednja vrijednost trajanja bolesti kraća od 9 mjeseci) koji do tada nisu bili liječeni metotreksatom. Tijekom 104 tjedna uspoređivana je djelotvornost kombiniranog liječenja (40 mg adalimumaba svaka dva tjedna/metotreksat), monoterapije adalimumabom (40 mg svaka dva tjedna) te monoterapije metotreksatom na smanjenje simptoma i znakova te brzinu progresije oštećenja zglobova kod reumatoidnog artritisa. Po završetku prva 104 tjedna, 497 bolesnika uključeno je u otvoreni produžetak ispitivanja u kojem adalimumab u dozi od 40 mg primjenjivala svaka dva tjedna tijekom razdoblja do 10 godina.

Primarni ishod ispitivanja RA I, II i III te sekundarni ishod ispitivanja RA IV bio je postotak bolesnika u kojih je postignut terapijski odgovor ACR 20 nakon 24, odnosno 26 tjedana liječenja. Primarni ishod ispitivanja RA V bio je postotak bolesnika u kojih je postignut terapijski odgovor

ACR 50 nakon 52 tjedna liječenja. Dodatni primarni ishod ispitivanja RA III i V bilo je usporavanje progresije bolesti (na temelju radiografskih nalaza) nakon 52 tjedna liječenja. Primarni ishod ispitivanja RA III bile su i promjene u kvaliteti života.

ACR odgovor

Postotak bolesnika liječenih adalimumabom u kojih je postignut terapijski odgovor

ACR 20, 50 i 70 bio je podjednak u ispitivanjima RA I, II i III. Rezultati zabilježeni u skupini koja je dobivala 40 mg svaka dva tjedna prikazani su u Tablici 8.

Tablica 8. ACR odgovori u ispitivanjima kontroliranim placebom (postotak bolesnika)

903732-2122050odgovor Ispitivanje RA Ia** Ispitivanje RA IIa** Ispitivanje RA IIIa** placebo/ MTXc n=60 adalimumabb/ MTXc n=63 placebo n=110 adalimumabb n=113 placebo / MTXc n=200 adalimumabb/ MTXc n=207 ACR 20 6 mjeseci 12 mjeseci 13,3% ND 65,1% ND 19,1% ND 46,0% ND 29,5% 24,0% 63,3% 58,9% ACR 50 6 mjeseci 12 mjeseci 6,7% ND 52,4% ND 8,2% ND 22,1% ND 9,5% 9,5% 39,1% 41,5% ACR 70 6 mjeseci 12 mjeseci 3.3% ND 23,8% ND 1,8% ND 12,4% ND 2,5% 4,5% 20,8% 23,2% a Ispitivanje RA I nakon 24 tjedna, ispitivanje RA II nakon 26 tjedana, ispitivanje RA III nakon 24 tjedna i nakon 52 tjedna

b 40 mg adalimumaba primijenjenog svaki drugi tjedan c MTX = metotreksat

** p<0,01, adalimumab u usporedbi s placebom

U ispitivanjima RA I – IV sve pojedinačne komponente kriterija ACR odgovora (broj bolnih i otečenih zglobova, liječnikova i bolesnikova ocjena aktivnosti bolesti i boli, indeks onesposobljenosti (HAQ) i razine CRP-a (mg/dl)) pokazale su poboljšanje nakon 24 ili 26 tjedana primjene adalimumaba u odnosu na placebo. U ispitivanju RA III to se poboljšanje održalo 52 tjedna.

U većine je bolesnika postignuti ACR odgovor održan u otvorenom produžetku ispitivanja RA III kada su praćeni do 10 godina. Kroz 5 godina, terapiju adalimumabom 40 mg svaka dva tjedna nastavilo je 114 od 207 bolesnika koji su bili randomizirani u skupinu koja je primala

adalimumab 40 mg svaki drugi tjedan. Među njima je njih 86 (75,4%), 72 (63,2%) odnosno 41 (36%) imalo odgovor ACR 20, ACR 50 odnosno ACR 70. Kroz 10 godina, terapiju adalimumabom 40 mg svaka dva tjedna nastavio je 81 od 207 bolesnika. Među njima je njih 64 (79,0%), 56 (69,1%), odnosno 43 (53,1%) imalo odgovor ACR 20, ACR 50 odnosno ACR 70.

U ispitivanju RA IV, ACR 20 odgovor u bolesnika liječenih adalimumabom uz standardnu skrb bio je statistički značajno bolji nego u bolesnika koji su primali placebo uz standardnu skrb (p<0,001).

U ispitivanjima RA I – IV, bolesnici liječeni adalimumabom postigli su statistički značajno bolje odgovore ACR 20 i 50 u usporedbi s placebom već jedan do dva tjedna nakon početka liječenja.

U ispitivanju RA V, u kojem su obuhvaćeni bolesnici u ranoj fazi reumatoidnog artritisa koji do tada nisu bili liječeni metotreksatom, kombiniranom primjenom adalimumaba i metotreksata

tijekom 52 tjedna postignut je brži i statistički značajno bolji ACR odgovor nego uz monoterapiju metotreksatom, odnosno adalimumabom. Postignuti ACR odgovor održan je tijekom 104 tjedna

liječenja (Tablica 9).

Tablica 9. ACR odgovori u ispitivanju RA V (postotak bolesnika)

903732-1992220odgovor MTX n=257 adalimumab n=274 adalimumab / MTX n=268 p-vrijednosta p-vrijednostb p-vrijednostc ACR 20 52 tjedna 62,6% 54,4% 72,8% 0,013 < 0,001 0,043 104 tjedna 56,0% 49,3% 69,4% 0,002 < 0,001 0,140 ACR 50 52 tjedna 45,9% 41,2% 61,6% < 0,001 < 0,001 0,317 104 tjedna 42,8% 36,9% 59,0% < 0,001 < 0,001 0,162 ACR 70 52 tjedna 27,2% 25,9% 45,5% < 0,001 < 0,001 0,656 104 tjedna 28,4% 28,1% 46,6% < 0,001 < 0,001 0,864 a p-vrijednost dobivena sparenom usporedbom monoterapije metotreksatom i kombinirane terapije adalimumabom i metotreksatom uz primjenu Mann-Whitney U testa

b p-vrijednost dobivena sparenom usporedbom monoterapije adalimumabom i kombinirane terapije adalimumabom i metotreksatom uz primjenu Mann-Whitney U testa

c p-vrijednost dobivena sparenom usporedbom monoterapije adalimumabom i monoterapije metotreksatom uz primjenu Mann-Whitney U test

U otvorenom produžetku ispitivanja RA V, stope ACR odgovora održale su se tijekom praćenja u trajanju do 10 godina. Od 542 bolesnika randomizirana za primanje adalimumaba u dozi od 40 mg svaka dva tjedna, njih 170 nastavilo je liječenje adalimumabom u dozi od 40 mg svaka dva tjedna tijekom 10 godina. Među njima su 154 bolesnika (90,6%) imala odgovor ACR 20, 127 bolesnika (74,7%) odgovor ACR 50, a 102 bolesnika (60,0%) odgovor ACR 70.

Nakon 52 tjedna liječenja, klinička remisija postignuta je u 42,9% bolesnika liječenih kombinacijom adalimumaba i metotreksata (DAS28 [CRP] <2,6) u usporedbi s 20,6% bolesnika koji su dobivali monoterapiju metotreksatom, odnosno 23,4% bolesnika koji su dobivali monoterapiju adalimumabom. Kombinirana primjena adalimumaba i metotreksata pokazala se klinički i statistički superiornom monoterapiji metotreksatom (p <0,001) i adalimumabom (p <0,001) u postizanju niske aktivnosti bolesti u bolesnika s nedavno dijagnosticiranim umjerenim do teškim reumatoidnim artritisom. Odgovor bolesnika u dvjema skupinama liječenima monoterapijom bio je sličan (p=0,447).

Od 342 ispitanika izvorno randomizirana za monoterapiju adalimumabom ili liječenje kombinacijom adalimumaba i metotreksata koji su ušli u otvoreni produžetak ispitivanja, 171 ispitanik završio je godina liječenja adalimumabom. Za 109 od tih ispitanika (63,7%) prijavljeno je da su bili u remisiji nakon 10 godina.

Radiografski odgovor

U ispitivanju RA III, u kojem je srednje trajanje reumatoidnog artritisa u bolesnika liječenih adalimumabom bilo 11 godina, strukturno oštećenje zglobova procjenjivalo se radiografski, a izraženo je promjenom ukupnog zbroja bodova prema modificiranoj Sharpovoj ljestvici (engl. Total Sharp

Score, TSS) i njezinih komponenti, rezultatu za eroziju i rezultatu za suženje zglobnih prostora. Radiografski nalazi u bolesnika liječenih kombinacijom adalimumaba i metotreksata pokazali su znatno sporiju progresiju strukturnih oštećenja zglobova nego u bolesnika liječenih samo metotreksatom tijekom 6 i 12 mjeseci (vidjeti Tablicu 10).

Iz otvorenog produžetka ispitivanja RA III vidi se da je smanjenje stope progresije strukturnog oštećenja u određenog dijela bolesnika održano kroz 8 i 10 godina. U 81 od 207 bolesnika koji su uzimali adalimumab 40 mg svaki drugi tjedan učinjena je radiografska kontrola nakon 8 godina. Njih 48 nije imalo znakove progresije strukturnog oštećenja, definirane kao promjena početne vrijednosti mTSS za 0,5 ili manje. U 79 od 207 bolesnika koji su uzimali adalimumab 40 mg svaki

drugi tjedan učinjena je radiografska kontrola nakon 10 godina. Njih 40 nije imalo znakove progresije strukturnog oštećenja, definirane kao promjena početne vrijednosti mTSS za 0,5 ili manje.

Tablica 10. Srednje vrijednosti promjena radiografskih nalaza tijekom 12 mjeseci u ispitivanju RA III

903732-1152374 placebo/ MTXa adalimumab/MTX 40 mg svaka dva tjedna placebo/MTX - adalimumab/ MTX (95% interval pouzdanostib) p-vrijednost ukupan zbroj bodova prema Sharpu 2,7 0,1 2,6 (1,4; 3,8) <0,001c rezultat za eroziju 1,6 0,0 1,6 (0,9; 2,2) <0,001 JSNd rezultat 1,0 0,1 0,9 (0,3; 1,4) 0,002 a metotreksat

b razlike između metotreksata i adalimumaba s obzirom na promjene ukupnog zbroja bodova na razini intervala pouzdanosti od 95%

c na osnovi analize ranga

d suženje zglobnih prostora (eng. Joint Space Narrowing)

U ispitivanju RA V, strukturno oštećenje zglobova procjenjivalo se radiografski, a izraženo je promjenom ukupnog zbroja bodova prema Sharpu (Tablica 11).

Tablica 11. Srednje vrijednosti promjena radiografskih nalaza nakon 52 tjedna u ispitivanju RA V

	MTX n=257 (95% interval	adalimumab n=274 (95% interval pouzdanosti)	adalimumab/M TX n=268 (95% interval pouzdanosti)	p- vrijednosta	p- vrijednostb	p- vrijednostc
ukupan zbroj bodova prema Sharpu	5,7 (4,2 – 7,3)	3,0 (1,7 – 4,3)	1,3 (0,5 – 2,1)	<0,001	0,0020	<0,001
rezultat za eroziju	3,7 (2,7 – 4,7)	1,7 (1,0 – 2,4)	0,8 (0,4 – 1,2)	<0,001	0,0082	<0,001
JSN rezultat	2,0 (1,2 – 2,8)	1,3 (0,5 – 2,1)	0,5 (0 – 1,0)	<0,001	0,0037	0,151

a p-vrijednost dobivena sparenom usporedbom monoterapije metotreksatom i kombinirane terapije adalimumabom i metotreksatom uz primjenu Mann-Whitney U testa

b p-vrijednost dobivena sparenom usporedbom monoterapije adalimumabom i kombinirane terapije adalimumabom i metotreksatom uz primjenu Mann-Whitney U testa

c p-vrijednost dobivena sparenom usporedbom monoterapije adalimumabom i monoterapije metotreksatom uz primjenu Mann-Whitney U testa

Nakon 52 i 104 tjedna liječenja, postotak bolesnika bez progresije bolesti (promjena ukupnog zbroja bodova prema Sharpu ≤0,5) bio je značajno veći u skupini liječenoj kombinacijom adalimumaba i metotreksata (63,8% odnosno 61,2%) u usporedbi sa skupinom koja je dobivala monoterapiju metotreksatom (37% odnosno 33,5%, p < 0,001) i monoterapiju adalimumabom (50,7%, p

< 0,002 odnosno 44,5%, p < 0,001).

U otvorenom produžetku ispitivanja RA V, srednja vrijednost promjene ukupnog zbroja bodova prema modificiranoj Sharpovoj ljestvici od početka ispitivanja do 10. godine iznosila je 10,8 u bolesnika izvorno randomiziranih za monoterapiju metotreksatom, 9,2 u bolesnika izvorno randomiziranih za monoterapiju adalimumabom te 3,9 u bolesnika izvorno randomiziranih za liječenje kombinacijom adalimumaba i metotreksata. Odgovarajući udio bolesnika bez radiografske progresije iznosio

je 31,3%, 23,7% odnosno 36,7%.

Kvaliteta života i fizička funkcija

Kvaliteta života vezana uz zdravlje i fizička funkcija ocjenjivale su se uz pomoć indeksa onesposobljenosti Upitnika za ocjenu zdravstvenog stanja (engl. Health Assessment Questionnaire, HAQ) u četiri originalna adekvatna i dobro kontrolirana klinička ispitivanja, a to je bio i unaprijed određen primarni ishod nakon 52 tjedna liječenja u ispitivanju RA III. Nakon 6 mjeseci praćenja, u sva četiri ispitivanja zabilježeno je statistički značajno veće poboljšanje indeksa onesposobljenosti HAQ s obzirom na početne vrijednosti pri svim dozama/režimima davanja adalimumaba nego kod placeba, a identičan je nalaz primijećen i nakon 52 tjedna u ispitivanju RA III. Rezultati Kratke zdravstvene ankete (engl. Short Form Health Survey, SF 36) podupiru te nalaze za sve doze/režime davanja adalimumaba u sva četiri ispitivanja, sa statistički značajnim rezultatom za cjelokupnu fizičku komponentu (engl. Physical Component Summary, PCS) te statistički značajno boljom ocjenom boli i vitalnosti pri dozi od 40 mg svaki drugi tjedan. Statistički značajno smanjenje umora prema rezultatu dobivenom funkcionalnom ocjenom terapije kroničnih bolesti (engl. Functional Assessment Of Chronic Illness Therapy, FACIT) zabilježeno je u sva tri ispitivanja u kojima je taj parametar ispitivan (ispitivanja RA I, III, IV).

U ispitivanju RA III, kod većine koji su postigli poboljšanje fizičke funkcije i nastavili liječenje održano je poboljšanje tijekom 520 tjedana (120 mjeseci) otvorenog liječenja. Poboljšanje kvalitete života mjereno je do 156. tjedna (36 mjeseci) i poboljšanje se održalo tijekom tog razdoblja.

U ispitivanju RA V, poboljšanje indeksa onesposobljenosti HAQ i fizičke komponente

SF 36 nakon 52 tjedna bilo je veće u bolesnika liječenih kombinacijom adalimumaba i metotreksata (p < 0,001) u usporedbi s bolesnicima koji su dobivali monoterapiju metotreksatom, odnosno adalimumabom, i to se poboljšanje održalo tijekom 104 tjedna liječenja. Među 250 ispitanika koji su dovršili otvoreni produžetak ispitivanja, poboljšanja fizičke funkcije održala su se tijekom 10 godina liječenja.

Aksijalni spondiloartritis

Ankilozantni spondilitis (AS)

U dva dvostruko slijepa, randomizirana, placebom kontrolirana ispitivanja, kroz 24 tjedna ispitivano je djelovanje adalimumaba u dozi od 40 mg svaka dva tjedna u 393 bolesnika s aktivnim ankilozantnim spondilitisom (srednja početna vrijednost aktivnosti bolesti [engl. Bath Ankylosing Spondilitis Disease Activity Index, BASDAI] bila je 6,3 u svim skupinama) koji nisu imali adekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju. 79 bolesnika (20,1%) istodobno je bilo liječeno antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti, a 37 bolesnika (9,4%) glukokortikoidima. Nakon slijepog dijela ispitivanja slijedio je otvoreni dio ispitivanja u kojem su bolesnici svaki drugi tjedan dobivali 40 mg adalimumaba supkutano kroz dodatnih 28 tjedana. Ispitanici (n=215, 54,7%) koji nisu uspjeli postići ASAS 20 u 12., 16. ili 20. tjednu ranije su prebačeni u otvoreni dio ispitivanja i dobivali su 40 mg adalimumaba supkutano svaki drugi tjedan. Prilikom analize dvostruko slijepog dijela ispitivanja oni su se smatrali bolesnicima bez odgovora na terapiju.

Rezultati većeg ispitivanja (AS I), u kojem je sudjelovalo 315 bolesnika, pokazali su statistički značajno poboljšanje znakova i simptoma ankilozantnog spondilitisa u bolesnika koji su primali adalimumab u odnosu na bolesnike koji su primali placebo. To se poboljšanje prvi put uočilo u drugom tjednu i održalo se 24 tjedna (Tablica 12).

Tablica 12. Djelotvornost u placebom kontroliranom ispitivanju kod AS-a - ispitivanje I Smanjenje znakova i simptoma

1603248-3171841odgovor placebo N=107 adalimumab N=208 ASASa 20 2. tjedan 16% 42%*** 12. tjedan 21% 58%*** 24. tjedan 19% 51%*** ASAS 50 2. tjedan 3% 16%*** 12. tjedan 10% 38%*** 24. tjedan 11% 35%*** ASAS 70 2. tjedan 0% 7%** 12. tjedan 5% 23%*** 24. tjedan 8% 24%*** BASDAIb 50 2. tjedan 4% 20%*** 12. tjedan 16% 45%*** 24. tjedan 15% 42%*** ***, ** statistički značajno uz p<0,001, p<0,01 za sve usporedbe adalimumaba s placebom u 2., 12. i 24. tjednu

a procjena kod ankilozantnog spondilitisa (engl. Assessments in Ankylosing Spondylitis, ASAS)

b Bath indeks aktivnosti ankilozantnog spondilitisa (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index)

Bolesnicima koji su primili adalimumab kvaliteta života se u 12. tjednu znatno popravila i održala

do 24. tjedna prema upitniku SF36 i upitniku za ocjenu kvalitete života kod ankilozantnog spondilitisa (engl. Ankylosing Spondylitis Quality of Life Questionnaire, ASQoL).

Slični trendovi (ne svi statistički značajni) viđeni su i u manjem, randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju kontroliranom placebom AS II, u kojem su sudjelovala 82 odrasla bolesnika s aktivnim ankilozantnim spondilitisom.

Aksijalni spondiloartritis bez radiografskog dokaza AS-a

Sigurnost i djelotvornost adalimumaba ocjenjivale su se u dva randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja, provedena u bolesnika s aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza AS-a (nr-axSpA). U ispitivanju nr-axSpA I ocjenjivali su se bolesnici koji su imali aktivan nr-axSpA. U ispitivanju nr-axSpA II ocjenjivalo se ukidanje terapije u bolesnika s aktivnim

nr-axSpA koji su postigli remisiju tijekom otvorenog liječenja adalimumabom.

Ispitivanje nr-axSpA I

Ispitivanje nr-axSpA I bilo je dvostruko slijepo, placebom kontrolirano ispitivanje u kojem se tijekom 12 tjedana ispitivalo se djelovanje adalimumaba u dozi od 40 mg svaka dva tjedna u 185 bolesnika s aktivnim nr-axSpA (srednja početna vrijednost aktivnost bolesti [engl. Bath Ankylosing Spondilitis Disease Activity Index, BASDAI)] bila je 6,4 u skupini bolesnika koji su primali adalimumab i 6,5 u

skupini koja je primala placebo) koji nisu imali zadovoljavajući odgovor na ≥1 NSAIL-a ili ga nisu podnosili, ili su imali kontraindikaciju za primjenu NSAIL-a.

Na početku je 33 bolesnika (18%) istodobno bilo liječeno antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti, a 146 (79%) NSAIL-ovima. Nakon dvostruko slijepog dijela ispitivanja slijedio je otvoreni dio ispitivanja u kojem su bolesnici svaki drugi tjedan dobivali 40 mg adalimumaba supkutano kroz dodatna 144 tjedna. Rezultati u 12. tjednu pokazali su značajno poboljšanje znakova i simptoma aktivnog nr-axSpA u bolesnika koji su liječeni adalimumabom u odnosu na placebo (Tablica 13).

Tablica 13. Djelotvornost u placebom kontroliranom ispitivanju nr-axSpA I

903732-2000143dvostruko slijepo odgovor u 12. tjednu placebo N=94 adalimumab N=91 ASASa 40 15% 36%*** ASAS 20 31% 52%** ASAS 5/6 6% 31%*** ASAS djelomična remisija 5% 16%* BASDAIb 50 15% 35%** ASDASc,d,e -0,3 -1,0*** ASDAS neaktivna bolest 4% 24%*** hs-CRPd,f,g -0,3 -4,7*** SPARCCh MR sakroilijakalnih zglobovad,i -0,6 -3,2** SPARCC MR kralježniced,j -0,2 -1,8** a međunarodno društvo za ocjenu spondiloartritisa (engl. Assessment of SpondyloArthritis International Society)

b Bath indeks aktivnosti ankilozantnog spondilitisa (engl. Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index)

c rezultat za aktivnost ankilozantnog spondilitisa (engl. Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score)

d srednja promjena od početne vrijednosti e n=91 za placebo i n=87 za adalimumab

f C-reaktivni protein visoke osjetljivosti (engl. high sensitivity C-Reactive Protein) (mg/l) g n=73 za placebo i n=70 za adalimumab

h Kanadski konzorcij za istraživanje spondiloartritisa (engl. Spondyloarthritis Research Consortium of Canada)

i n=84 za placebo i adalimumab

j n=82 za placebo i n=85 za adalimumab

***, **, * statistički značajno kod p<0,001, p<0,01 odnosno p<0,05 za sve usporedbe adalimumaba s placebom.

U otvorenom produžetku ispitivanja poboljšanje znakova i simptoma održalo se uz terapiju adalimumabom do 156. tjedna.

Inhibicija upale

Među bolesnicima liječenima adalimumabom, značajno poboljšanje znakova upale, određeno razinom C-reaktivnog proteina visoke osjetljivosti (hs-CRP) i MR oslikavanjem i sakroilijakalnih zglobova i kralježnice, održalo se do 156. odnosno 104. tjedna.

Kvaliteta života i fizička funkcija

Kvaliteta života vezana uz zdravlje i fizička funkcija ocjenjivale su se uz pomoć upitnika HAQ-S i

SF-36. Adalimumab je u 12. tjednu u odnosu na početne vrijednosti pokazala statistički značajno veće poboljšanje ukupnog rezultata HAQ-S i rezultata za fizičku komponentu (engl. Physical Component Score, PCS) upitnika SF-36 u usporedbi s placebom. Poboljšanje kvalitete života vezane uz zdravlje i fizičke funkcije održalo se tijekom otvorenog produžetka ispitivanja do 156. tjedna.

9714284951530VJEROJATNOST DA NE DOĐE DO EGZACERBACIJE

Ispitivanje nr-axSpA II

673 bolesnika s aktivnim nr-axSpA (srednja početna vrijednost aktivnosti bolesti [BASDAI)] iznosila je 7,0) koja nisu imala zadovoljavajući odgovor na ³ 2 NSAIL-a, nisu podnosila NSAIL-ove ili su imala kontraindikaciju za primjenu NSAIL-ova uključena su u otvoreno razdoblje ispitivanja

nr-axSpA II, u kojem su primali adalimumab u dozi od 40 mg svaka dva tjedna tijekom 28 tjedana. Ti su bolesnici imali i objektivne dokaze upale sakroilijakalnih zglobova ili kralježnice na MR snimkama ili povišene razine hs-CRP-a. Bolesnici koji su tijekom razdoblja otvorene primjene postigli remisiju koja se održala tijekom najmanje 12 tjedana (N=305) (ASDAS rezultat < 1,3 u

16., 20., 24. i 28. tjednu) zatim su bili randomizirani za nastavak liječenja adalimumabom u dozi od 40 mg svaka dva tjedna (N=152) ili za primanje placeba (N=153) tijekom dodatnih 40 tjedana u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom razdoblju (ukupno trajanje ispitivanja: 68 tjedana). Ispitanicima kod kojih je došlo do egzacerbacije tijekom dvostruko slijepog razdoblja bilo je dopušteno primati spasonosnu terapiju adalimumabom u dozi od 40 mg svaka dva tjedna tijekom najmanje 12 tjedana.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost bio je udio bolesnika kod kojih nije došlo do egzacerbacije do 68. tjedna ispitivanja. Egzacerbacija se definirala kao ASDAS rezultat ≥ 2,1 pri dva uzastopna posjeta u razmaku od četiri tjedna. Egzacerbacija bolesti tijekom dvostruko slijepog razdoblja izostala je kod većeg udjela bolesnika liječenih adalimumabom nego kod onih koji su primali placebo (70,4% naspram 47,1%, p<0,001) (Slika 1).

Slika 1: Kaplan-Meierove krivulje koje sažeto prikazuju vrijeme do egzacerbacije u ispitivanju nr-axSpA II

1360168-2998572 VRIJEME (TJEDNI)

40092311214292943438111904 Liječenje Placebo Adalimumab ∆ Cenzurirano

Napomena: P = Placebo (Broj bolesnika pod rizikom [bolesnici s egzacerbacijom]); A = Adalimumab (Broj bolesnika pod rizikom [bolesnici s egzacerbacijom]).

Među 68 bolesnika kod kojih je došlo do egzacerbacije u skupini u kojoj je terapija ukinuta, 65 bolesnika primilo je 12 tjedana spasonosne terapije adalimumabom, od kojih je njih

37 (56,9%) ponovno postiglo remisiju bolesti (ASDAS rezultat < 1,3) 12 tjedana nakon ponovnog započinjanja otvorenog liječenja.

Bolesnici koji su neprekidno primali adalimumab su do 68. tjedna pokazali statistički značajno veće poboljšanje znakova i simptoma aktivnog nr-axSpA u usporedbi s bolesnicima kojima je terapija ukinuta tijekom dvostruko slijepog razdoblja ispitivanja (Tablica 14).

Tablica 14. Djelotvornost u placebom kontroliranom razdoblju ispitivanja nr-axSpA II

903732-1164686dvostruko slijepo odgovor u 68. tjednu placebo N=153 adalimumab N=152 ASASa,b 20 47,1% 70,4%*** ASASa,b 40 45,8% 65,8%*** ASASa djelomična remisija 26,8% 42,1%** ASDASc neaktivna bolest 33,3% 57,2%*** djelomična egzacerbacijad 64,1% 40,8%*** a Međunarodno društvo za ocjenu spondiloartritisa

b Početna vrijednost definirala se kao vrijednost na početku razdoblja otvorenog liječenja kada bolesnici imaju aktivnu bolest.

c Rezultat za aktivnost ankilozantnog spondilitisa

d Djelomična egzacerbacija definirala se kao ASDAS rezultat ≥ 1,3, ali < 2,1 pri dva uzastopna posjeta.

***, ** Statistički značajno kod p < 0,001 odnosno p < 0,01 za sve usporedbe adalimumaba s placebom.

Psorijatični artritis

Djelovanje adalimumaba u dozi od 40 mg svaka dva tjedna ispitivano je u bolesnika s umjereno teškim do teškim aktivnim psorijatičnim artritisom u dva placebom kontrolirana ispitivanja, ispitivanja PsA I i II. Ispitivanjem PsA I u trajanju od 24 tjedna obuhvaćeno je 313 odraslih bolesnika koji nisu ostvarili odgovarajući odgovor na prethodno liječenje nesteroidnim protuupalnim lijekovima. Približno 50% tih bolesnika uzimalo je metotreksat. Ispitivanjem PsA II u trajanju od 12 tjedana obuhvaćeno je 100 odraslih bolesnika koji nisu ostvarili odgovarajući odgovor na prethodno liječenje antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti. Nakon završetka oba

ispitivanja, 383 bolesnika uključeno je u otvoreni produžetak ispitivanja u kojem su dobivali 40 mg adalimumaba svaki drugi tjedan.

Zbog premalog broja bolesnika uključenih u ispitivanje, nema dovoljno dokaza o djelotvornosti adalimumaba u liječenju bolesnika s psorijatičnom artropatijom sličnoj ankilozantnom spondilitisu.

Tablica 15. ACR odgovor u placebom kontroliranim ispitivanjima kod psorijatičnog artritisa (postotak bolesnika)

1609350160170 ispitivanje PsA I ispitivanje PsA II odgovor placebo N=162 adalimumab N=151 placebo N=49 adalimumab N=51 ACR 20 12. tjedan 24. tjedan ACR 50 12. tjedan 24. tjedan ACR 70 12. tjedan 24. tjedan 14% 15% 4% 6% 1% 1% 58%*** 57%*** 36%*** 39%*** 20%*** 23%*** 16% N/P 2% N/P 0% N/P 39%* N/P 25%*** N/P 14% * N/P

*** p < 0,001 za sve usporedbe adalimumaba s placebom * p < 0,05 za sve usporedbe adalimumaba s placebom N/P nije primjenjivo

ACR odgovori bolesnika u ispitivanju PsA I bili su slični neovisno o tome jesu li istodobno dobivali metotreksat ili nisu. U otvorenom produžetku ispitivanja ACR odgovor se održao do 136 tjedana.

U ispitivanjima kod psorijatičnog artritisa ocjenjivale su se radiografske promjene. Zglobovi šaka, zapešća i stopala radiografski su snimljeni na početku ispitivanja, u 24. tjednu dvostruko slijepog dijela ispitivanja, kada su bolesnici primali adalimumab ili placebo, te u 48. tjednu otvorenog dijela ispitivanja, kada su svi bolesnici primali adalimumab. Korišten je modificirani TSS (mTSS), koji je uključivao i distalne interfalangealne zglobove (tj. nije jednak TSS-u korištenom u ispitivanjima kod reumatoidnog artritisa).

Terapija adalimumabom je u usporedbi s placebom smanjila brzinu progresije oštećenja perifernih zglobova. Bolesnici koji su primali placebo imali su promjenu mTSS-a u odnosu na početnu vrijednost (srednja vrijednost ± standardno odstupanje) od 0,8 ± 2,5 (24. tjedan), a bolesnici liječeni adalimumabom 0,0 ± 1,9; (p<0,001) (48. tjedan).

84% ispitanika liječenih adalimumabom koji nisu imali radiografsku progresiju od početka ispitivanja do 48. tjedna ispitivanja (n=102) nisu imali radiografsku progresiju bolesti ni nakon 144 tjedna terapije. Nakon 24 tjedna u bolesnika liječenih adalimumabom je u odnosu na bolesnike liječene placebom zabilježeno statistički značajno poboljšanje fizičke funkcije, koja se ocjenjivala uz pomoć upitnika HAQ i kratke zdravstvene ankete SF 36. Poboljšana fizička funkcija održala se i u otvorenom produžetku ispitivanja do 136. tjedna.

Psorijaza

Sigurnost i djelotvornost adalimumaba ispitivala se u odraslih bolesnika s kroničnom plak psorijazom (zahvaćeno ≥ 10% površine tijela i rezultat prema ljestvici za ocjenjivanje zahvaćenosti kože i težine kliničke slike [engl. Psoriasis Area and Severity Index, PASI] ≥ 12 ili ≥ 10) koji su bili kandidati za sistemsku terapiju ili fototerapiju u randomiziranim, dvostruko slijepim ispitivanjima. U ispitivanjima Psoriasis Study I i II73% uključenih bolesnika prethodno je primalo sistemsku terapiju ili fototerapiju. Sigurnost i djelotvornost adalimumaba također se ispitivala u odraslih bolesnika s umjerenom do teškom kroničnom plak psorijazom i istodobnom psorijazom šaka i/ili stopala koji su bili kandidati za sistemsku terapiju u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju (Psoriasis Study III).

U ispitivanju Psoriasis Study I (REVEAL) evaluirano je 1212 bolesnika u tri razdoblja terapije. U razdoblju A bolesnici su primali placebo ili adalimumab u početnoj dozi od 80 mg, potom po 40 mg svaka dva tjedna, počevši tjedan dana nakon početne doze. Nakon 16 tjedana terapije, bolesnici u kojih je postignut barem odgovor PASI 75 (poboljšanje PASI rezultata za barem 75% u odnosu na početak terapije) ušli su u razdoblje B (otvoreni dio ispitivanja) i primali po 40 mg adalimumaba svaki drugi tjedan. Bolesnici u kojih se do 33. tjedna održao odgovor ≥ PASI 75, a koji su u razdoblju A bili randomizirani za terapiju aktivnim lijekom, ponovno su randomizirani u razdoblju C tako da su tijekom dodatnih 19 tjedana primali ili adalimumab 40 mg svaki drugi tjedan ili placebo. Srednja početna vrijednost PASI rezultata u svih ispitivanih skupina iznosila je 18,9, a rezultat prema općoj procjeni liječnika (engl. Physician’s Global Assessment, PGA) kretao se u rasponu od „umjerenog“ (53% uključenih ispitanika) do „teškog“ (41%) i „vrlo teškog“ (6%).

U ispitivanju Psoriasis Study II (CHAMPION) uspoređivale su se djelotvornost i sigurnost adalimumaba u odnosu na metotreksat i placebo u 271 bolesnika. Bolesnici su primali placebo ili MTX u početnoj dozi od 7,5 mg, nakon čega se ona povećavala do 12. tjedna do maksimalne doze od 25 mg, ili adalimumab u početnoj dozi od 80 mg, a potom po 40 mg svaki drugi tjedan (počevši tjedan dana nakon početne doze) tijekom 16 tjedana. Nema dostupnih podataka o usporedbi adalimumaba i MTX-a za razdoblje terapije duže od 16 tjedana. Bolesnicima koji su primali MTX i koji su u 8. i/ili 12. tjednu postigli odgovor ≥ PASI 50 doza se nije dalje povećavala. Srednja početna vrijednost PASI rezultata u svih ispitanih skupina iznosila je 19,7 a početni PGA rezultat kretao se u rasponu od „blagog“ (< 1%), preko „umjerenog“ (48%) do „teškog“ (46%) i „vrlo teškog“ (6%).

Bolesnici koji su sudjelovali u svim ispitivanjima faze II i III kod psorijaze ispunili su kriterije za uključivanje u otvoreni produžetak ispitivanja, gdje se adalimumab primjenjivao još najmanje dodatnih 108 tjedana.

U ispitivanjima Psoriasis Study I i II primarni ishod bio je udio bolesnika u kojih je od početka ispitivanja do 16. tjedna postignut odgovor PASI 75 (vidjeti Tablice 16 i 17).

Tablica 16. Ispitivanje Ps I (REVEAL) - rezultati djelotvornosti nakon 16 tjedana

1648967-1163429 placebo N=398 n (%) adalimumab 40 mg svaki drugi tjedan, N=814 n (%) ³PASI 75a 26 (6,5) 578 (70,9)b PASI 100 3 (0,8) 163 (20,0)b PGA: bez bolesti/minimalno 17 (4,3) 506 (62,2)b a postotak bolesnika s rezultatom PASI 75 izražen kao stopa prilagođena istraživačkom centru

b p<0,001, adalimumab naspram placeba

Tablica 17. Ispitivanje Ps II (CHAMPION) - rezultati djelotvornosti nakon 16 tjedana

1616964-1323233 placebo N=53 n (%) MTX N=110 n (%) adalimumab 40 mg svaki drugi tjedan, N=108 n (%) ³PASI 75 10 (18,9) 39 (35,5) 86 (79,6) a, b PASI 100 1 (1,9) 8 (7,3) 18 (16,7) c, d PGA: bez bolesti/minimalno 6 (11,3) 33 (30,0) 79 (73,1) a, b a p<0,001 adalimumab naspram placeba

b p<0,001 adalimumab naspram metotreksata c p<0,01 adalimumab naspram placeba

d p<0,05 adalimumab naspram metotreksata

U ispitivanju Psoriasis Study I, u 28% bolesnika s odgovorom PASI 75 kojima je nakon 33. tjedna pri ponovnoj randomizaciji dodijeljen placebo, u usporedbi s 5% bolesnika koji su nastavili uzimati adalimumab (p<0,001), uočen je „gubitak primjerenog odgovora“ (PASI rezultat nakon 33. i u ili prije 52. tjedna koji je rezultirao odgovorom < PASI 50 u odnosu na početak terapije, uz porast PASI rezultata za najmanje 6 bodova u odnosu na 33. tjedan). Među bolesnicima u kojih je nastupio gubitak primjerenog odgovora nakon ponovne randomizacije u skupinu koja je primala placebo, a koji su potom uključeni u otvoreni produžetak ispitivanja, odgovor PASI 75 ponovno je postignut u 38% (25/66) bolesnika nakon 12 tjedana terapije, odnosno u 55% (36/66) bolesnika nakon 24 tjedna terapije.

Ukupno su 233 bolesnika s odgovorom PASI 75 u 16. i 33. tjednu primala kontinuiranu terapiju adalimumabom kroz 52 tjedna u ispitivanju Psoriasis Study I te su nastavila s primanjem adalimumaba u otvorenom produžetku ispitivanja. Stopa odgovora PASI 75 i PGA rezultata “bez bolesti” i “minimalno” je u tih bolesnika iznosila 74,7%, odnosno 59,0% nakon dodatnih 108 tjedana otvorene terapije (ukupno 160 tjedana). U analizi u kojoj su se svi bolesnici koji su izašli iz ispitivanja zbog štetnih događaja ili nedostatka djelotvornosti ili kojima je doza povećavana smatrali bolesnicima bez odgovora na terapiju, stopa odgovora PASI 75 i PGA rezultata“bez bolesti” ili “minimalno” nakon dodatnih 108 tjedana otvorene terapije (ukupno 160 tjedana) iznosila je 69,6%, odnosno 55,7%.

Ukupno je 347 bolesnika sa stabilnim odgovorom na terapiju sudjelovalo u procjeni ukidanja i ponovnog uvođenja terapije u otvorenom produžetku ispitivanja. U vremenu kada je terapija bila ukinuta, simptomi psorijaze su se s vremenom vratili uz medijan vremena do relapsa od oko 5 mjeseci (pogoršanje na PGA rezultat “umjereno” ili gore). Niti jedan od tih bolesnika nije doživio povrat (rebound) bolesti u razdoblju kada je terapija bila ukinuta. Ukupno je 76,5% (218/285) bolesnika kojima je liječenje ponovno uvedeno imalo PGA odgovor “bez bolesti” ili “minimalno”

nakon 16 tjedana liječenja, bez obzira jesu li doživjeli relaps u razdoblju kada je liječenje bilo ukinuto (69,1%[123/178] za bolesnike s relapsom odnosno 88,8% [95/107] za bolesnike bez relapsa). Tijekom ponovnog liječenja uočen je sličan profil sigurnosti kao i prije ukidanja liječenja.Nakon 16 tjedana terapije postignuto je značajno poboljšanje u odnosu na početak, mjereno indeksom kvalitete života kod dermatoloških bolesti (engl. Dermatology Life Quality Index, DLQI), u usporedbi s placebom (ispitivanja I i II) i u usporedbi s MTX-om (ispitivanje II). U ispitivanju I uočeno je i značajno poboljšanje rezultata za cjelokupnu fizičku i mentalnu komponentu iz upitnika SF-36 u usporedbi s placebom.

U otvorenom produžetku ispitivanja, među bolesnicima čija je doza zbog PASI odgovora manjeg

od 50% povećana s 40 mg svaka dva tjedna na 40 mg svaki tjedan, odgovor PASI 75 postignut je u 12. tjednu u 26,4% (92/349) bolesnika i u 24. tjednu u 37,8% (132/349) bolesnika.

U ispitivanju Psoriasis Study III (REACH) uspoređivale su se djelotvornost i sigurnost adalimumaba u odnosu na placebo u 72 bolesnika s umjerenom do teškom kroničnom plak psorijazom i psorijazom šaka i/ili stopala. Bolesnici su primili adalimumab u početnoj dozi od 80 mg, a potom po 40 mg svaki drugi tjedan (počevši tjedan dana nakon početne doze) ili placebo tijekom 16 tjedana. U 16. tjednu je statistički značajno veći udio bolesnika koji su primali adalimumab postigao PGA rezultat „bez bolesti“ ili „gotovo bez bolesti“ za šake i/ili stopala u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (30,6% u odnosu na 4,3% [P = 0,014]).

U ispitivanju Psoriasis Study IV uspoređivale su se djelotvornost i sigurnost adalimumaba u odnosu na placebo u 217 odraslih bolesnika s umjerenom do teškom psorijazom noktiju. Bolesnici su primili adalimumab u početnoj dozi od 80 mg, a potom po 40 mg svaki drugi tjedan (počevši tjedan dana nakon početne doze) ili placebo tijekom 26 tjedana, nakon čega je slijedilo otvoreno liječenje adalimumabom tijekom dodatnih 26 tjedana. Ocjena psorijaze noktiju uključivala je modificirani indeks težine psorijaze noktiju (engl. Modified Nail Psoriasis Severity Index, mNAPSI), liječnikovu opću procjenu psorijaze noktiju na rukama (engl. Physician's Global Assessment of Fingernail Psoriasis, PGA-F) te indeks težine psorijaze noktiju (engl. Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI) (vidjeti Tablicu 18). Adalimumab je ostvario povoljan terapijski učinak u bolesnika s psorijazom noktiju i različitim stupnjevima zahvaćenosti kože (≥ 10% tjelesne površine [60% bolesnika] te < 10% i ≥ 5% tjelesne površine [40% bolesnika]).

Tablica 18. Ispitivanje Ps IV - rezultati djelotvornosti u 16., 26. i 52. tjednu

mjera ishoda	16. tjedan placebom kontrolirano	26. tjedan placebom kontrolirano	52. tjedan otvoreno
	placebo N=108	adalimumab 40 mg svaki drugi tjedan N=109	placebo N=108	adalimumab 40 mg svaki drugi tjedan N=109	adalimumab 40 mg svaki drugi tjedan N=80
≥ mNAPSI 75 (%)	2,9	26,0a	3,4	46,6a	65,0
PGA-F: bez bolesti/minimalno i poboljšanje za	2,9	29,7a	6,9	48,9a	61,3
postotna promjena ukupnog NAPSI rezultata za psorijazu noktiju na rukama (%)	-7,8	-44,2a	-11,5	-56,2a	-72,2

9037321771a p < 0,001, adalimumab naspram placeba

Bolesnici liječeni adalimumabom pokazali su statistički značajna poboljšanja DLQI rezultata u 26. tjednu u odnosu na placebo.

Gnojni hidradenitis (Hidradenitis suppurativa)

Sigurnost i djelotvornost adalimumaba ocjenjivale su se u randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjima i jednom otvorenom produžetku ispitivanja u odraslih bolesnika s umjerenim do teškim gnojnim hidradenitisom (Hidradenitis suppurativa, HS) koji nisu podnosili sistemske antibiotike, koji su imali kontraindikacije za njihovu primjenu ili nisu postigli zadovoljavajući odgovor na liječenje sistemskim antibioticima tijekom najmanje 3 mjeseca. Bolesnici u ispitivanjima HS-I i HS-II imali su bolest stadija II ili III prema Hurleyevoj klasifikaciji te

najmanje 3 apscesa ili upalna nodula.

Ispitivanje HS-I (PIONEER I) ocjenjivalo je 307 bolesnika tijekom 2 razdoblja liječenja. Tijekom razdoblja A bolesnici su primali placebo ili adalimumab u početnoj dozi od 160 mg u nultom tjednu i 80 mg u 2. tjednu, a zatim u dozi od 40 mg svaki tjedan, počevši od 4. tjedna pa sve do 11. tjedna. Tijekom ispitivanja nije bila dopuštena istodobna primjena antibiotika. Nakon 12 tjedana terapije, bolesnici koji su tijekom razdoblja A primali adalimumab ponovno su randomizirani u razdoblju B u

jednu od 3 terapijske skupine (adalimumab u dozi od 40 mg svaki tjedan, adalimumab u dozi od 40 mg svaki drugi tjedan ili placebo od 12. do 35. tjedna). Bolesnicima koji su u razdoblju A bili randomizirani za primanje placeba je u razdoblju B dodijeljeno liječenje adalimumabom u dozi

od 40 mg svaki tjedan.

Ispitivanje HS-II (PIONEER II) ocjenjivalo je 326 bolesnika tijekom 2 razdoblja liječenja. Tijekom razdoblja A bolesnici su primali placebo ili adalimumab u početnoj dozi od 160 mg u nultom tjednu i 80 mg u 2. tjednu, a zatim u dozi od 40 mg svaki tjedan, počevši od 4. tjedna pa sve do 11. tjedna. Tijekom ispitivanja, 19,3% bolesnika nastavilo je terapiju oralnim antibioticima koje su uzimali pri uključivanju u ispitivanje. Nakon 12 tjedana terapije, bolesnici koji su tijekom razdoblja A primali adalimumab ponovno su randomizirani u razdoblju B u jednu od 3 terapijske skupine (adalimumab u dozi od 40 mg svaki tjedan, adalimumab u dozi od 40 mg svaki drugi tjedan ili placebo od 12. do 35. tjedna). Bolesnici koji su u razdoblju A bili randomizirani za primanje placeba nastavili su primati placebo i u razdoblju B.

Bolesnici koji su sudjelovali u ispitivanjima HS-I i HS-II mogli su sudjelovati u otvorenom produžetku ispitivanja u kojem se adalimumab primjenjivao svaki tjedan u dozi od 40 mg. Srednja vrijednost izloženosti u cjelokupnoj populaciji liječenoj adalimumabom iznosila je 762 dana. Tijekom sva 3 ispitivanja bolesnici su svakodnevno koristili topikalnu antiseptičku tekućinu.

Klinički odgovor

Smanjenje upalnih lezija i prevencija pogoršanja apscesa i drenirajućih fistula ocjenjivali su se na temelju kliničkog odgovora gnojnog hidradenitisa (engl. Hidradenitis Suppurativa Clinical Response [HiSCR]; smanjenje ukupnog broja apscesa i upalnih nodula za najmanje 50%, bez povećanja broja apscesa i bez povećanja broja drenirajućih fistula u odnosu na početnu vrijednost). Smanjenje kožne boli uzrokovane gnojnim hidradenitisom ocjenjivalo se uz pomoć brojčane ocjenske ljestvice u bolesnika koji su pri uključivanju u ispitivanje imali početni rezultat od 3 ili više na ljestvici

od 11 bodova.

U 12. tjednu HiSCR je postigao značajno veći udio bolesnika liječenih adalimumabom naspram onih koji su primali placebo. U 12. je tjednu značajno veći udio bolesnika u ispitivanju HS-II doživio klinički značajno smanjenje kožne boli uzrokovane gnojnim hidradenitisom (vidjeti Tablicu 19). U bolesnika liječenih adalimumabom rizik od razbuktavanja bolesti značajno se smanjio tijekom

prvih 12 tjedana liječenja.

Tablica 19. Rezultati djelotvornosti u 12. tjednu, ispitivanja HS I i II

903738-1315438 ispitivanje HS I ispitivanje HS II placebo adalimumab 40 mg svaki tjedan placebo adalimumab 40 mg svaki tjedan klinički odgovor gnojnog hidradenitisa (HiSCR)a N = 154 40 (26,0%) N = 153 64 (41,8%) * N=163 45 (27,6%) N=163 96 (58,9%) *** smanjenje kožne boli za ≥30%b N = 109 27 (24,8%) N = 122 34 (27,9%) N=111 23 (20,7%) N=105 48 (45,7%) *** * p < 0,05,

*** p < 0,001, adalimumab naspram placeba a među svim randomiziranim bolesnicima.

b među bolesnicima s procijenjenom početnom kožnom boli uzrokovanom gnojnim hidradenitisom ≥ 3 prema brojčanoj ocjenskoj ljestvici od 0 – 10; 0 = bez kožne boli, 10 = nezamislivo jaka kožna bol.

Liječenje adalimumabom u dozi od 40 mg svaki tjedan značajno je smanjilo rizik od pogoršanja apscesa i drenirajućih fistula. Približno dvostruko veći udio bolesnika u skupini koja je u

prvih 12 tjedana ispitivanja HS-I i HS-II primala placebo, naspram onih koji su liječeni adalimumabom, doživio je pogoršanje apscesa (23,0% naspram 11,4%) i drenirajućih fistula (30,0% naspram 13,9%).

Veća poboljšanja od početka ispitivanja do 12. tjedna u odnosu na placebo zabilježena su za kvalitetu života vezanu uz zdravlje specifičnu za kožne bolesti, koja se određivala indeksom kvalitete života kod dermatoloških bolesti (engl. Dermatology Life Quality Index [DLQI]; ispitivanja HS-I i HS-II), opće zadovoljstvo bolesnika farmakološkim liječenjem, koje se određivalo upitnikom za ocjenjivanje zadovoljstva farmakološkim liječenjem (engl. Treatment Satisfaction Questionnaire - medication [TSQM]; ispitivanja HS-I i HS-II) i fizičko zdravlje, koje se određivalo na temelju rezultata za cjelokupnu fizičku komponentu upitnika SF-36 (ispitivanje HS-I).

Među bolesnicima koji su u 12. tjednu ostvarili barem djelomičan odgovor na liječenje adalimumabom u dozi od 40 mg svaki tjedan, stopa HiSCR-a zabilježena u 36. tjednu bila je veća u onih bolesnika koji su nastavili primati adalimumab svaki tjedan nego u bolesnika kojima je učestalost doziranja smanjena na jednom svaki drugi tjedan ili onih kojima je liječenje ukinuto (vidjeti Tablicu 20).

Tablica 20. Udio bolesnikaa koji su postigli HiSCRb u 24. i 36. tjednu nakon preraspodjele liječenja u 12. tjednu, do kada su primali adalimumab svaki tjedan

1552956-985207 placebo (ukidanje liječenja) N = 73 adalimumab 40 mg svaki drugi tjedan N = 70 adalimumab 40 mg svaki tjedan N = 70 24. tjedan 24 (32,9%) 36 (51,4%) 40 (57,1%) 36. tjedan 22 (30,1%) 28 (40,0%) 39 (55,7%) a bolesnici koji su ostvarili barem djelomičan odgovor na liječenje adalimumabom u dozi od 40 mg svaki tjedan nakon 12 tjedana liječenja.

b bolesnici koji su ispunjavali protokolom utvrđene kriterije za gubitak odgovora ili izostanak poboljšanja morali su prekinuti ispitivanja i vodili su se kao bolesnici bez odgovora

Među bolesnicima koji su u 12. tjednu ostvarili barem djelomičan odgovor i koji su nastavili terapiju adalimumabom svaki tjedan, stopa HiSCR-a u 48. tjednu iznosila je 68,3%, a u 96. tjednu 65,1%. Pri dugoročnijem liječenju adalimumabom u dozi od 40 mg svaki tjedan tijekom 96 tjedana nisu otkriveni novi nalazi povezani sa sigurnošću.

Među bolesnicima kojima je liječenje adalimumabom ukinuto u12. tjednu u ispitivanjima HS-I i HS- II, stopa HiSCR-a zabilježena 12 tjedana nakon ponovnog uvođenja adalimumaba u dozi od 40 mg svaki tjedan vratila se na razine slične onima prije prekida liječenja (56,0%).

Crohnova bolest

Djelotvornost i sigurnost adalimumaba ocjenjivale su se u randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjima u više od 1500 bolesnika s umjerenom do teškom aktivnom Crohnovom bolešću (indeks aktivnosti Crohnove bolesti [engl. Crohn’s Disease Activity Index, CDAI] ≥ 220 i ≤ 450). Istodobne stabilne doze aminosalicilata, kortikosteroida i/ili imunomodulatora bile su dozvoljene te je 80% bolesnika nastavilo uzimati barem jedan od ovih lijekova.

Indukcija kliničke remisije (definirana kao CDAI < 150) ispitivala se u dva ispitivanja, CD I (CLASSIC I) i CD II (GAIN). U ispitivanju CD I, 299 bolesnika koji nikad nisu primali terapiju antagonistima TNF-a randomizirani su u jednu od 4 terapijske skupine: placebo u nultom tjednu i nakon 2 tjedna, 160 mg adalimumaba u nultom tjednu i 80 mg nakon 2 tjedna, 80 mg adalimumaba u nultom tjednu i 40 mg nakon 2 tjedna, 40 mg adalimumaba u nultom tjednu i 20 mg nakon 2 tjedna. U ispitivanju CD II, 325 bolesnika koji su izgubili odgovor ili nisu podnosili terapiju infliksimabom randomizirani su u dvije skupine: jedna je primila 160 mg adalimumaba u nultom tjednu i 80 mg adalimumaba dva tjedna kasnije, a druga skupina je primila placebo u nultom tjednu i 2. tjednu. Bolesnici u kojih nije bilo odgovora nakon prve doze isključeni su iz daljnjeg tijeka istraživanja i stoga ti bolesnici nisu bili dalje procjenjivani.

Održavanje kliničke remisije ispitivalo se u ispitivanju CD III (CHARM), u kojem su 854 bolesnika primila 80 mg adalimumaba u nultom tjednu i 40 mg dva tjedna kasnije. U četvrtom tjednu bolesnici su randomizirani u skupine koje su primale 40 mg adalimumaba svaki drugi tjedan, 40 mg adalimumaba svaki tjedan ili placebo kroz ukupno razdoblje ispitivanja od 56 tjedana. Bolesnici s kliničkim odgovorom (smanjenje CDAI rezultata od ≥ 70) u 4. tjednu stratificirani su i analizirani odvojeno od bolesnika bez kliničkog odgovora u 4. tjednu. Postupno smanjenje doze kortikosteroida bilo je dopušteno nakon 8 tjedana.

Indukcija remisije i stopa kliničkog odgovora u ispitivanjima CD I i II nalaze se u Tablici 21.

Tablica 21. Indukcija kliničke remisije i kliničkog odgovora (postotak bolesnika)

903732-1483404 ispitivanje CD I: bolesnici koji nisu prije uzimali infliksimab ispitivanje CD II: bolesnici koji su uzimali infliksimab placebo N=74 adalimumab 80/40 mg N = 75 adalimumab 160/80 mg N=76 placebo N=166 adalimumab 160/80 mg N=159 4. tjedan klinička remisija 12% 24% 36%* 7% 21%* klinički odgovor (CR-100) 24% 37% 49%** 25% 38%** Sve p-vrijednosti odnose se na sparene usporedbe udjela uz adalimumab naspram placeba * p < 0,001

** p < 0,01

U skupinama koje su primale indukcijske režime od 160/80 mg i 80/40 mg uočene su slične stope remisije do 8. tjedna, a stopa pojavljivanja štetnih događaja bila je veća u skupini koja je primala adalimumab 160/80 mg.

U 4. tjednu ispitivanja CD III 58% bolesnika (499/854) imalo je klinički odgovor i bilo je uvršteno u primarnu analizu. 48% bolesnika koji su imali klinički odgovor u 4. tjednu već je prije koristilo neki drugi antagonist TNF-a. Održavanje remisije i stope kliničkog odgovora nalaze se u Tablici 22. Rezultati kliničke remisije održali su se relativno stalnim bez obzira na prethodno liječenje

100

antagonistima TNF-a. U 56. tjednu terapije, broj hospitalizacija i operacija povezanih s bolešću bio je statistički značajno smanjen u bolesnika koji su primali adalimumab u odnosu na skupinu bolesnika koja je primala placebo.

Tablica 22. Održavanje kliničke remisije i kliničkog odgovora (postotak bolesnika)

903732-2150542 placebo 40 mg adalimumaba svaki drugi tjedan 40 mg adalimumaba svaki tjedan 26. tjedan N=170 N=172 N=157 klinička remisija 17% 40%* 47%* klinički odgovor (CR-100) 27% 52%* 52%* bolesnici u remisiji bez primjene steroida >= 90 danaa 3% (2/66) 19% (11/58)** 15% (11/74)** 56. tjedan N=170 N=172 N=157 klinička remisija 12% 36%* 41%* klinički odgovor (CR-100) 17% 41%* 48%* bolesnici u remisiji bez primjene steroida >= 90 danaa 5% (3/66) 29% (17/58)* 20% (15/74)** * p < 0,001 za adalimumab naspram placeba, sparena usporedba udjela ** p < 0,02 za adalimumab naspram placeba, sparena usporedba udjela a onih koji su na početku uzimali kortikosteroide

Među bolesnicima koji u 4. tjednu nisu imali klinički odgovor, 43% bolesnika koji su primali dozu održavanja adalimumaba imalo je klinički odgovor do 12. tjedna u odnosu na 30% u skupini bolesnika koji su uzimali placebo kao terapiju održavanja. To pokazuje da neki bolesnici koji u 4. tjednu nisu imali klinički odgovor mogu imati koristi ako se terapija nastavi do 12. tjedna. Produljenje terapije na dulje od 12 tjedana ne daje bitno veći postotak odgovora (vidjeti dio 4.2).

117/276 bolesnika iz ispitivanja CD I i 272/777 bolesnika iz ispitivanja CD II i III praćeno je tijekom najmanje 3 godine otvorene terapije adalimumabom. 88 odnosno 189 bolesnika nastavilo je biti u kliničkoj remisiji. Klinički odgovor (CR-100) se održao u 102 odnosno 233 bolesnika.

Kvaliteta života

U 4. tjednu ispitivanja CD I i CD II, u bolesnika koji su randomizirani za primanje adalimumaba 80/40 mg i adalimumaba 160/80 mg došlo je do statistički značajnog poboljšanja ukupnog rezultata prema upitniku o upalnoj bolesti crijeva (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire; IBDQ) za specifičnu bolest u odnosu na skupinu bolesnika koji su uzimali placebo. Isto je zabilježeno u ispitivanju CD III u 26. i 52. tjednu, kao i u skupinama bolesnika koji su primali adalimumab u odnosu na skupinu koja je primala placebo.

Ulcerozni kolitis

Sigurnost i djelotvornost višestrukih doza adalimumaba ispitivane su u randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim kliničkim ispitivanjima u odraslih bolesnika sa srednje teškim do teškim oblikom aktivnog ulceroznog kolitisa (Mayo rezultat od 6 do 12 uz endoskopski podrezultat od 2 do 3).

U ispitivanju UC-I, 390 bolesnika koji nikad nisu primali terapiju antagonistima TNF-a randomizirani su tako da primaju ili placebo u nultom tjednu i u drugom tjednu, adalimumab u dozi od 160 mg u nultom tjednu i 80 mg u drugom tjednu ili adalimumab u dozi 80 mg u nultom tjednu i 40 mg u drugom tjednu. Nakon drugog tjedna, bolesnici u obje skupine liječene adalimumabom primali

su 40 mg svaki drugi tjedan. Klinička remisija (definirana kao Mayo rezultat ≤ 2 bez podrezultata > 1) ocjenjivala se u osmom tjednu.

101

U ispitivanju UC-II, 248 bolesnika primalo je adalimumab u dozi od 160 mg u nultom tjednu, 80 mg u drugom tjednu i zatim 40 mg svaka dva tjedna, a 246 bolesnika primalo je placebo. Klinički rezultati ocjenjivali se se radi određivanja indukcije remisije u osmom tjednu i održavanja remisije u 52. tjednu.

Bolesnici koji su primili indukciju adalimumabom u dozi od 160/80 mg u osmom su tjednu postigli kliničku remisiju u značajno većem postotku u odnosu na placebo i u ispitivanju UC-I (18%, odnosno 9%, p=0,031) i u ispitivanju UC-II (17%, odnosno 9%, p=0,019). U ispitivanju UC-II, među onima koji su uz adalimumab bili u remisiji u osmom tjednu, njih 21/41 (51%) bilo je u remisiji u 52. tjednu.

Rezultati za ukupnu populaciju iz ispitivanja UC-II prikazani su u Tablici 23.

Tablica 23. Odgovor, remisija i cijeljenje sluznice u ispitivanju UC-II (postotak bolesnika)

903732-2112281 placebo adalimumab 40 mg svaki drugi tjedan 52. tjedan N=246 N=248 klinički odgovor klinička remisija cijeljenje sluznice bolesnici u remisiji bez primjene steroida ≥ 90 danaa 8. i 52. tjedan održani odgovor održana remisija održano cijeljenje sluznice 18% 9% 15% 6% (N=140) 12% 4% 11% 30%* 17%* 25%* 13%* (N=150) 24%** 8%* 19%* klinička remisija je Mayo rezultat ≤ 2 bez podrezultata > 1;

klinički odgovor je postignut ako je ostvareno smanjenje Mayo rezultata u odnosu na početne vrijednosti od ≥ 3 boda i ≥ 30%, uz smanjenje podrezultata rektalnog krvarenja [engl. rectal bleeding subscore, RBS] od ≥1 ili apsolutni RBS od 0 ili 1;

* p<0,05 za adalimumab naspram placeba, sparena usporedba udjela ** p<0,001 za adalimumab naspram placeba, sparena usporedba udjela a onih koji su na početku uzimali kortikosteroide

Od bolesnika koji su imali odgovor u 8. tjednu, 47% ih je postiglo klinički odgovor, 29% ih je bilo u remisiji, a 41% je imalo zacjeljivanje sluznice, dok ih je u 52. tjednu 20% bilo u remisiji bez primjene steroida ≥ 90 dana.

Oko 40% bolesnika u ispitivanju UC-II nije imalo uspjeha s prethodnim liječenjem antagonistom TNF-a infliksimabom. Djelotvornost adalimumaba je u tih bolesnika smanjena u odnosu na bolesnike koji nisu prethodno liječeni antagonistima TNF-a. Među bolesnicima koji nisu imali uspjeha s prethodnim liječenjem antagonistima TNF-a remisiju je u 52. tjednu postiglo 3% u skupini koja je primala placebo i 10% u skupini koja je primala adalimumab.

Bolesnici iz ispitivanja UC-I i UC-II imali su mogućnost prijeći u otvoreni dugotrajni produžetak ispitivanja (UC III). Nakon 3 godine terapije adalimumabom, 75% (301/402) je i dalje bilo u kliničkoj remisiji prema djelomičnom Mayo rezultatu.

Stope hospitalizacije

Tijekom 52 tjedna ispitivanja UC-I i UC-II, zamijećene su niže stope hospitalizacija zbog bilo kojeg uzroka i hospitalizacija povezanih s UC-om u skupini liječenoj adalimumabom u odnosu na skupinu koja je primala placebo. Broj hospitalizacija zbog bilo kojeg uzroka u skupini liječenoj adalimumabom bio je 0,18 po bolesnik-godini u odnosu na 0,26 po bolesnik-godini u skupini koja je primala placebo,

102

a odgovarajuće vrijednosti za hospitalizaciju povezanu s UC-om bile su 0,12 po bolesnik-godini u odnosu na 0,22 po bolesnik-godini.

Kvaliteta života

U ispitivanju UC-II liječenje adalimumabom rezultiralo je poboljšanjem rezultata upitnika o upalnoj bolesti crijeva (IBDQ).

Uveitis

Sigurnost i djelotvornost adalimumaba ocjenjivale su se u odraslih bolesnika s neinfektivnim intermedijarnim, posteriornim i panuveitisom, isključujući bolesnike s izoliranim anteriornim uveitisom, u dvama randomiziranim, dvostruko maskiranim, placebom kontroliranim ispitivanjima (UV I i II). Bolesnici su primali placebo ili adalimumab u početnoj dozi od 80 mg, nakon koje je slijedila doza od 40 mg svaki drugi tjedan, počevši tjedan dana nakon početne doze. Bila je dopuštena istodobna primjena stabilnih doza jednog nebiološkog imunosupresiva.

Ispitivanje UV I ocjenjivalo je 217 bolesnika s aktivnim uveitisom unatoč liječenju kortikosteroidima (oralni prednizon u dozi od 10 do 60 mg/dan). Svi su bolesnici pri uključivanju u ispitivanje 2 tjedna primali standardiziranu dozu prednizona od 60 mg/dan, nakon čega je uslijedilo obavezno postupno smanjivanje doze, uz potpuni prestanak primjene kortikosteroida do 15. tjedna.

Ispitivanje UV II ocjenjivalo je 226 bolesnika s neaktivnim uveitisom kojima je na početku ispitivanja za kontrolu bolesti bilo potrebno kronično liječenje kortikosteroidima (oralni prednizon u dozi

od 10 do 35 mg/dan). Nakon toga je uslijedilo obavezno postupno smanjivanje doze i potpuni prestanak primjene kortikosteroida do 19. tjedna.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost u oba ispitivanja bilo je 'vrijeme do neuspjeha liječenja'. Neuspjeh liječenja definirao se višekomponentnim ishodom koji se temeljio na upalnim korioretinalnim i/ili upalnim retinalnim vaskularnim lezijama, stupnju prema broju stanica u prednjoj očnoj komori (engl. anterior chamber [AC] cell grade), stupnju prema zamućenju staklovine (engl. vitreous haze [VH] grade) te najboljoj korigiranoj oštrini vida (engl. best corrected visual acuity, BCVA).

Bolesnici koji su dovršili ispitivanja UV I i UV II zadovoljavali su kriterije za uključivanje u nekontrolirani dugoročni produžetak ispitivanja čije je planirano vrijeme trajanja bilo 78 tjedana. Bolesnici su smjeli nastaviti liječenje ispitivanim lijekom nakon 78. tjedna do trenutka kada im je omogućen pristup lijeku adalimumabu.

Klinički odgovor

Rezultati iz obaju ispitivanja pokazali su statistički značajno smanjenje rizika od neuspjeha liječenja u bolesnika liječenih adalimumabom u odnosu na one koji su primali placebo (vidjeti Tablicu 24). Oba su ispitivanja pokazala rani i održan učinak adalimumaba na stopu neuspjeha liječenja u odnosu na placebo (vidjeti Sliku 2).

103

Tablica 24. Vrijeme do neuspjeha liječenja u ispitivanjima UV I i UV II

903732-1952343analiza N neuspjeh medijan HRa 95% CI p-vrijednostb liječenje N (%) vremena do za HRa neuspjeha (mjeseci) vrijeme do neuspjeha liječenja u 6. tjednu ili nakon njega u ispitivanju UV I primarna analiza (ITT) placebo 107 84 (78,5) 3,0 -- -- -- adalimumab 110 60 (54,5) 5,6 0,50 0,36; 0,70 < 0,001 vrijeme do neuspjeha liječenja u 2. tjednu ili nakon njega u ispitivanju UV II primarna analiza (ITT) placebo 111 61 (55,0) 8,3 -- -- -- adalimumab 115 45 (39,1) NPc 0,57 0,39; 0,84 0,004 Napomena: neuspjeh liječenja u 6. tjednu ili nakon njega (ispitivanje UV I) odnosno u 2. tjednu ili nakon njega (ispitivanje UV II) smatrao se događajem. Bolesnici koji su izašli iz ispitivanja zbog razloga koji nisu bili neuspjeh liječenja bili su cenzurirani u trenutku izlaska iz ispitivanja.

a HR za adalimumab naspram placeba iz regresije proporcionalnih hazarda, uz liječenje kao faktor.

b Dvostrana p-vrijednost iz log rang testa.

c NP = ne može se procijeniti. Manje od polovice bolesnika pod rizikom imalo je događaj.

Slika 2: Kaplan-Meierove krivulje koje sažeto prikazuju vrijeme do neuspjeha liječenja u 6. tjednu ili nakon njega (ispitivanje UV I) odnosno u 2. tjednu ili nakon njega (ispitivanje UV II)

1164585154332

793120-2237864STOPA NEUSPJEHA LIJEČENJA (%)

VRIJEME (MJESECI)

3643628197394558029689Ispitivanje UV I Liječenje Placebo Adalimumab

104

8022641331678STOPA NEUSPJEHA LIJEČENJA(%)

1231260-2303018VRIJEME (MJESECI)

3818888203052152532030Ispitivanje UV II Liječenje Placebo Adalimumab

Napomena: P# = Placebo (broj događaja/broj bolesnika pod rizikom); A# = Adalimumab (broj događaja/broj bolesnika pod rizikom).

U ispitivanju UV I primijećene su statistički značajne razlike u korist adalimumaba naspram placeba za svaku komponentu neuspjeha liječenja. U ispitivanju UV II, statistički značajne razlike primijećene su samo za oštrinu vida, ali su druge komponentne brojčano bile u korist adalimumaba.

Od ukupno 424 ispitanika uključena u nekontrolirani dugoročni produžetak ispitivanja UV I i UV II, 60 ispitanika nije zadovoljavalo kriterije (npr. zbog odstupanja ili zbog komplikacija koje su se razvile kao posljedica dijabetičke retinopatije, zbog operacije katarakte ili vitrektomije) i stoga nisu

bili uključeni u primarnu analizu djelotvornosti. Od preostala 364 bolesnika, 269 ocjenjivih bolesnika (74%) sudjelovalo je u otvorenom liječenju adalimumabom tijekom 78 tjedana. Prema pristupu utemeljenom na opaženim podacima, u 216 (80,3%) bolesnika bolest je bila u mirovanju (bez aktivnih upalnih lezija, stupanj prema broju stanica u prednjoj očnoj komori ≤ 0,5+, stupanj prema zamućenju staklovine ≤ 0,5+) uz istodobnu primjenu steroida u dozi od ≤ 7,5 mg na dan, dok je u

njih 178 (66,2%) bolest bila u mirovanju bez primjene steroida. U 78. tjednu BCVA se ili poboljšao ili održao na istoj razini (pogoršanje za < 5 slova) u 88,6% očiju. Podaci koji su dobiveni

nakon 78. tjedna uglavnom su bili usklađeni s ovim rezultatima, ali se broj uključenih ispitanika smanjio nakon 78. tjedna. Sveukupno, među bolesnicima koji su prekinuli sudjelovanje u ispitivanju, njih 18% to je učinilo zbog štetnih događaja, a njih 8% zbog nedovoljno dobrog odgovora na liječenje adalimumabom.

Kvaliteta života

U oba su se klinička ispitivanja upitnikom NEI VFQ-25 određivali ishodi s obzirom na funkcioniranje povezano s vidom koje su prijavljivali bolesnici. Većina podrezultata brojčano je išla u prilog adalimumabu, a srednje vrijednosti razlike bile su statistički značajne za opći vid, bol u oku, vid na blizinu, mentalno zdravlje i ukupan rezultat u ispitivanju UV I te za opći vid i mentalno zdravlje u ispitivanju UV II. Učinci povezani s vidom koji nisu brojčano išli u prilog adalimumabu bili su učinci na vid u boji u ispitivanju UV I, odnosno učinci na vid u boji, periferni vid i vid na blizinu u ispitivanju UV II.

Imunogenost

Tijekom liječenja adalimumabom mogu se razviti protutijela na adalimumab.

Stvaranje protutijela na adalimumab povezano je s bržim klirensom i smanjenom djelotvornošću adalimumaba. Nema očite korelacije prisutnosti protutijela na adalimumab s pojavom štetnih događaja.

105

Pedijatrijska populacija

Juvenilni idiopatski artritis (JIA)

Poliartikularni juvenilni idiopatski artritis (pJIA)

Sigurnost i djelotvornost primjene adalimumaba ocijenjene su u dvama ispitivanjima (pJIA I i II) u djece s aktivnim poliartikularnim ili poliartikularnim tijekom juvenilnog idiopatskog artritisa i raznim vrstama početka JIA (najčešće negativni reumatoidni faktor ili pozitivni poliartritis i prošireni oligoartritis).

pJIA-I

Sigurnost i djelotvornost primjene adalimumaba ocijenjene su u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju s paralelnim skupinama koje je uključivalo 171 dijete (u dobi od 4 do 17 godina) s poliartikularnim JIA. U otvorenoj uvodnoj fazi ispitivanja bolesnici su podijeljeni u dvije skupine, jednu koja je uzimala metotreksat (označena s MTX) i onu koja nije (označena s ne-MTX). Bolesnici u ne-MTX skupini ili nikad nisu uzimali metotreksat ili su ga prestali uzimati bar dva tjedna prije uzimanja ispitivanog lijeka. Bolesnici su i dalje uzimali stabilne doze nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL-ova) i/ili prednizona (≤0,2 mg/kg/dan ili najviše 10 mg/dan). U ovoj otvorenoj uvodnoj fazi ispitivanja svi bolesnici su primali 24 mg/m2 adalimumaba do maksimalne doze od

40 mg adalimumaba, svaki drugi tjedan kroz 16 tjedana. Raspodjela bolesnika prema dobi te minimalnoj i maksimalnoj dozi i medijanu doze tijekom ove faze prikazan je u Tablici 25.

Tablica 25. Raspodjela bolesnika prema dobi i dozi adalimumaba primljenoj u otvorenoj uvodnoj fazi ispitivanja

1124717-834214Dobne skupine Početni broj bolesnika, n (%) Minimalna doza, medijan doze i maksimalna doza 4 do 7 godina 31 (18,1) 10, 20 i 25 mg 8 do 12 godina 71 (41,5) 20, 25 i 40 mg 13 do 17 godina 69 (40,4) 25, 40 i 40 mg

Bolesnici koji su u 16. tjednu pokazali pedijatrijski odgovor ACR 30 (American College of Rheumatology 30) mogli su biti randomizirani u dvostruko slijepu fazu ispitivanja i primati ili

24 mg/m2 adalimumaba, do maksimalne doze od 40 mg, ili placebo, svaki drugi tjedan kroz 32 tjedna ili do razbuktavanja bolesti. Razbuktavanje bolesti definiralo se kao pogoršanje za ≥ 30% od početnog stanja u ≥ 3 od 6 ključnih kriterija za pedijatrijski ACR, prisutnošću ≥ 2 aktivna zgloba i poboljšanjem za > 30% u najviše 1 od 6 kriterija. Nakon 32 tjedna ili nakon razbuktavanja bolesti bolesnici su mogli biti uključeni u otvoreni produžetak ispitivanja.

106

Tablica 26. Pedijatrijski odgovori ACR 30 u ispitivanju kod JIA

903732-2784828Skupina MTX Bez MTX-a Faza Otvorena uvodna – 16 tjedana Pedijatrijski odgovor ACR 30 (n/N) 94,1% (80/85) 74,4% (64/86) Ishodi za djelotvornost Dvostruko slijepa – 32 tjedna Adalimumab/MTX (N=38) Placebo/MTX (N=37) Adalimumab (N=30) Placebo (N=28) Razbuktavanje bolesti na kraju razdoblja od 32 tjednaa (n/N) 36,8% (14/38) 64,9% (24/37)b 43,3% (13/30) 71,4% (20/28)c Medijan vremena do razbuktavanja bolesti >32 tjedna 20 tjedana >32 tjedna 14 tjedana a Pedijatrijski odgovori ACR 30/50/70 nakon 48 tjedana bili su značajno veći nego u skupini koja je uzimala placebo

b p=0,015 c p=0,031

Među bolesnicima koji su imali odgovor u 16. tjednu (n=144), pedijatrijski odgovori ACR 30/50/70/90 održali su se i do šest godina u otvorenom produžetku ispitivanja u bolesnika koji su uzimali adalimumab tijekom cijeloga ispitivanja. Ukupno je 19 ispitanika, od kojih 11 iz skupine koja je na početku ispitivanja bila u dobi od 4 do 12 godina i 8 iz skupine koja je na početku ispitivanja bila u dobi od 13 do 17 godina, liječeno 6 ili više godina.

Ukupni odgovori uglavnom su bili bolji i manje je bolesnika razvilo protutijela uz kombiniranu terapiju adalimumabom i metotreksatom nego uz monoterapiju adalimumabom. Uzimajući to u obzir, preporučuje se da se Hyrimoz daje u kombinaciji s metotreksatom, a u monoterapiji samo u onih bolesnika u kojih primjena metotreksata nije prikladna (vidjeti dio 4.2).

pJIA II

Sigurnost i djelotvornost adalimumaba ocijenjene su u otvorenom, multicentričnom ispitivanju koje je uključivalo 32 djece (u dobi od 2 do manje od 4 godine ili u dobi od 4 godine i više i tjelesne težine manje od 15 kg) s umjerenim do teškim aktivnim poliartikularnim JIA. Bolesnici su primali 24 mg/m2 tjelesne površine adalimumaba, do maksimalne doze od 20 mg, svaki drugi tjedan kao pojedinačnu dozu s.c. injekcijom kroz najmanje 24 tjedna. Tijekom ispitivanja, većina ispitanika je istodobno uzimala metotreksat, a manje njih je prijavilo primjenu kortikosteroida ili NSAIL-a.

U 12. i 24. tjednu, pedijatrijski odgovor ACR30 bio je 93,5%, odnosno 90,0%, što je utvrđeno na temelju zabilježenih podataka. Udio ispitanika s pedijatrijskim odgovorom ACR50/70/90 u 12. i 24. tjednu bio je 90,3%/61,3%/38,7%, odnosno 83,3%/73,3%/36,7%. Među onima koji su odgovorili na terapiju (pedijatrijski odgovor ACR 30) u 24. tjednu (n=27 od 30 bolesnika), pedijatrijski odgovori ACR 30 održali su se do 60 tjedana u otvorenom produžetku ispitivanja u bolesnika koji su primali adalimumab kroz ovo razdoblje. Ukupno, 20 ispitanika je liječeno 60 tjedana ili duže.

Artritis povezan s entezitisom

Sigurnost i djelotvornost adalimumaba ocijenjene su u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju koje je uključivalo 46 pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 6 do 17 godina) s umjerenim artritisom povezanim s entezitisom. Bolesnici su bili randomizirani i primali su ili

24 mg/m2 tjelesne površine adalimumaba do maksimalne doze od 40 mg ili placebo svaki drugi

107

tjedan tijekom 12 tjedana. Nakon dvostruko slijepog razdoblja uslijedilo je otvoreno razdoblje tijekom kojeg su bolesnici primali 24 mg/m2 tjelesne površine adalimumaba do maksimalne doze od 40 mg svaki drugi tjedan supkutano tijekom najviše 192 dodatna tjedna. Primarna mjera ishoda bila je postotna promjena broja aktivnih zglobova zahvaćenih artritisom (oticanje koje nije posljedica deformacije ili zglobovi smanjene pokretljivosti uz bol i/ili osjetljivost) od početka ispitivanja do 12. tjedna, koja je postignuta uz srednji postotak smanjenja od -62,6% (medijan postotka promjene -88,9%) u bolesnika u skupini liječenoj adalimumabom u usporedbi s -11,6% (medijan postotka promjene -50,0%) u bolesnika u skupini koja je primala placebo. Poboljšanje rezultata za broj aktivnih zglobova zahvaćenih artritisom održalo se tijekom otvorenog razdoblja kroz 156 tjedana ispitivanja za 26 od 31 (84%) bolesnika u skupini liječenoj adalimumabom koji su ostali u ispitivanju. Iako nije statistički značajno, većina bolesnika pokazala je kliničko poboljšanje sekundarnih mjera ishoda kao što su broj mjesta zahvaćenih entezitisom, broj osjetljivih zglobova, broj otečenih zglobova, pedijatrijski odgovor ACR 50 i pedijatrijski odgovor ACR 70.

Plak psorijaza u djece

Djelotvornost adalimumaba ocjenjivala se u randomiziranom, dvostruko slijepom, kontroliranom ispitivanju provedenom u 114 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 4 ili više godina s teškom kroničnom plak psorijazom (koja se definirala kao rezultat prema općoj procjeni liječnika (engl. Physician Global Assessment, PGA) od ≥ 4 ili zahvaćenost površine tijela od > 20% ili zahvaćenost površine tijela od

> 10% uz vrlo debele lezije ili rezultat prema ljestvici za ocjenjivanje zahvaćenosti kože i težine kliničke slike (engl. Psoriasis Area and Severity Index, PASI) od ≥ 20 ili ≥ 10 uz klinički značajnu zahvaćenost lica, genitalija ili šaka/stopala) u kojih bolest nije bila dovoljno dobro kontrolirana topikalnom terapijom i helioterapijom ili fototerapijom.

Bolesnici su primali adalimumab u dozi od 0,8 mg/kg svaki drugi tjedan (do najviše 40 mg),

0,4 mg/kg svaki drugi tjedan (do najviše 20 mg) ili metotreksat u dozi od 0,1 - 0,4 mg/kg jednom tjedno (do najviše 25 mg). U 16. tjednu, pozitivan odgovor s obzirom na djelotvornost (npr. PASI 75) postigao je veći broj bolesnika randomiziranih za liječenje adalimumabom u dozi od 0,8 mg/kg nego onih randomiziranih za primanje doze od 0,4 mg/kg svaki drugi tjedan ili za liječenje MTX-om.

Tablica 27. Rezultati djelotvornosti u pedijatrijskih bolesnika s plak psorijazom u 16. tjednu

	MTXa N=37	Adalimumab 0,8 mg/kg svaki drugi tjedan N=38
PASI 75b	12 (32,4%)	22 (57,9%)
PGA: bez bolesti/minimalnoc	15 (40,5%)	23 (60,5%)

a MTX = metotreksat

b P=0,027, adalimumab 0,8 mg/kg naspram MTX-a c P=0,083, adalimumab 0,8 mg/kg naspram MTX-a

U bolesnika koji su postigli PASI 75 ili PGA rezultat 'bez bolesti' ili 'minimalno', liječenje je prekinuto tijekom razdoblja do najviše 36 tjedana te se pratio gubitak kontrole bolesti (tj. pogoršanje PGA rezultata za najmanje 2 stupnja). Bolesnici su zatim ponovno započeli liječenje adalimumabom u dozi od 0,8 mg/kg svaki drugi tjedan tijekom dodatnih 16 tjedana, a stope odgovora primijećene tijekom ponovnog liječenja bile su slične onima prethodno zabilježenima tijekom razdoblja dvostruko slijepog liječenja: odgovor PASI 75 postiglo je 78,9% (15 od 19 ispitanika), a PGA rezultat 'bez bolesti' ili 'minimalno' njih 52,6% (10 od 19 ispitanika).

U otvorenom razdoblju ispitivanja, odgovor PASI 75 i PGA rezultat 'bez bolesti' ili 'minimalno' održali su se tijekom dodatna 52 tjedna, bez novih nalaza povezanih sa sigurnošću.

108

Adolescentni gnojni hidradenitis

Nisu provedena klinička ispitivanja adalimumaba u adolescentnih bolesnika s gnojnim hidradenitisom. Djelotvornost adalimumaba u liječenju adolescentnih bolesnika s gnojnim hidradenitisom predviđa se na temelju dokazane djelotvornosti i povezanosti izloženosti i odgovora u odraslih bolesnika s gnojnim hidradenitisom kao i vjerojatnosti da su tijek bolesti, patofiziologija i učinici lijeka u suštini slični kao u odraslih osoba pri istim razinama izloženosti. Sigurnost preporučene doze adalimumaba u adolescentnoj populaciji s gnojnim hidradenitisom temelji se na sigurnosnom profilu adalimumaba u drugim indikacijama i u odraslih i u pedijatrijskih bolesnika pri sličnoj ili većoj učestalosti doziranja (vidjeti dio 5.2).

Crohnova bolest u djece

Djelotvornost i sigurnost adalimumaba ispitivane su u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom kliničkom ispitivanju indukcijske terapije i terapije održavanja dozama ovisnim o tjelesnoj težini (< 40 kg ili ≥ 40 kg) u 192 pedijatrijska ispitanika u dobi između (i uključujući) 6 i 17 godina s umjerenom do teškom Crohnovom bolešću (engl. Crohn's disease, CD), definiranom rezultatom prema Indeksu aktivnosti Crohnove bolesti u djece (engl. Paediatric Crohn’s Disease Activity Index, PCDAI) > 30. Bolesnici su bili pogodni za ispitivanje ako je ranije konvencionalno liječenje Crohnove bolesti bilo neuspješno (uključujući kortikosteroid i/ili imunomodulator). Sudjelovati su mogli i bolesnici koji su izgubili odgovor na prethodno liječenje infliksimabom ili koji ga nisu podnosili.

Svi ispitanici su primali otvorenu indukcijsku terapiju u dozi određenoj prema njihovoj početnoj tjelesnoj težini: 160 mg u nultom tjednu i 80 mg u drugom tjednu za ispitanike tjelesne težine ≥ 40 kg, odnosno 80 mg i 40 mg za ispitanike tjelesne težine < 40 kg.

U četvrtom tjednu su ispitanici randomizirani u omjeru 1:1 na temelju njihove tjelesne težine u tom trenutku za liječenje niskom dozom ili standardnom dozom održavanja, kako je prikazano u Tablici 28.

Tablica 28. Režim održavanja

1603248-666342Tjelesna težina bolesnika Niska doza Standardna doza < 40 kg 10 mg svaki drugi tjedan 20 mg svaki drugi tjedan ≥ 40 kg 20 mg svaki drugi tjedan 40 mg svaki drugi tjedan

Rezultati djelotvornosti

Primarna mjera ishoda ispitivanja bila je klinička remisija u 26. tjednu, definirana kao PCDAI rezultat ≤ 10.

Stope kliničke remisije i kliničkog odgovora (definirano kao smanjenje PCDAI rezultata za barem 15 bodova od početne vrijednosti) prikazane su u Tablici 29. Stope prestanka uzimanja kortikosteroida ili imunomodulatora prikazane su u Tablici 30.

109

Tablica 29. Ispitivanje kod Crohnove bolesti u djece PCDAI klinička remisija i odgovor

1159762-1681339 Standardna doza 40/20 mg svaki drugi tjedan N = 93 Niska doza 20/10 mg svaki drugi tjedan N = 95 P vrijednost* 26. tjedan Klinička remisija 38,7% 28,4% 0,075 Klinički odgovor 59,1% 48,4% 0,073 52. tjedan Klinička remisija 33,3% 23,2% 0,100 Klinički odgovor 41,9% 28,4% 0,038 * p vrijednost za standardnu dozu u usporedbi s niskom dozom.

Tablica 30. Ispitivanje kod Crohnove bolesti u djece

Prestanak uzimanja kortikosteroida ili imunomodulatora i remisija fistula

1101852-2176993 Standardna doza 40/20 mg svaki drugi tjedan Niska doza 20/10 mg svaki drugi tjedan P vrijednost1 Prekinuta primjena kortikosteroida N= 33 N=38 26. tjedan 84,8% 65,8% 0,066 52. tjedan 69,7% 60,5% 0,420 Prekinuta primjena imunomodulatora2 N=60 N=57 52. tjedan 30,0% 29,8% 0,983 Remisija fistula3 N=15 N=21 26. tjedan 46,7% 38,1% 0,608 52. tjedan 40,0% 23,8% 0,303 1 p vrijednost za standardnu dozu u usporedbi s niskom dozom.

2 Imunosupresivna terapija mogla se obustaviti samo u 26. tjednu ili kasnije, prema slobodnoj procjeni ispitivača ako je ispitanik ispunio kriterij kliničkog odgovora

3 definirano kao zatvaranje svih fistula iz kojih se na početku cijedio sadržaj, održano kroz barem 2 uzastopna posjeta nakon početka liječenja

U obje skupine su zabilježena statistički značajna povećanja (poboljšanja) indeksa tjelesne mase i brzine rasta u 26. i 52. tjednu u odnosu na početne vrijednosti.

Također su u obje skupine u odnosu na početne vrijednosti zabilježena statistički i klinički značajna poboljšanja parametara kvalitete života (uključujući IMPACT III).

Stotinu bolesnika (n=100) iz ispitivanja pedijatrijskih bolesnika s Crohnovom bolešću (engl. Paediatric CD Study) nastavilo je sudjelovanje u otvorenom dugotrajnom produžetku ispitivanja. Nakon 5 godina terapije adalimumabom, 74,0% (37/50) od 50 bolesnika koji su ostali u ispitivanju i dalje je bilo u kliničkoj remisiji dok je 92,0% (46/50) bolesnika i dalje imalo klinički odgovor prema PCDAI rezultatu.

Ulcerozni kolitis u djece

Sigurnost i djelotvornost adalimumaba ocjenjivale su se u multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju provedenom u 93 pedijatrijska bolesnika u dobi od 5 do 17 godina s umjerenim do teškim oblikom ulceroznog kolitisa (Mayo rezultat od 6 do 12 uz endoskopski podrezultat od 2 do 3 boda, potvrđen centralno očitanim rezultatima endoskopije) koji nisu postigli zadovoljavajući odgovor ili nisu podnosili konvencionalnu terapiju. Oko 16% bolesnika u ispitivanju

110

nije imalo uspjeha s prethodnim liječenjem antagonistom TNF-a. Bolesnicima koji su primali kortikosteroide pri uključivanju bilo je dopušteno postupno smanjenje doze kortikosteroida nakon 4. tjedna.

U indukcijskom razdoblju ispitivanja 77 bolesnika bilo je randomizirano u omjeru 3:2 za primanje dvostruko slijepog liječenja adalimumabom u indukcijskoj dozi od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u nultom tjednu i 1. tjednu te 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u 2. tjednu ili u indukcijskoj dozi od

2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u nultom tjednu te placeba u 1. tjednu i 1,2 mg/kg (maksimalno

80 mg) u 2. tjednu. Obje su skupine primile 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) u 4. tjednu i u 6. tjednu. Nakon izmjene i dopune plana ispitivanja, preostalih 16 bolesnika koji su se uključili u indukcijsko razdoblje primilo je otvoreno liječenje adalimumabom u indukcijskoj dozi od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u nultom tjednu i 1. tjednu te 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u 2. tjednu.

U 8. tjednu 62 bolesnika koja su pokazala klinički odgovor prema djelomičnom Mayo rezultatu (engl. Partial Mayo Score, PMS; definiran kao smanjenje PMS-a ≥ 2 boda i ≥ 30% u odnosu na početne vrijednosti) ravnomjerno su randomizirana za primanje dvostruko slijepog liječenja održavanja adalimumaba u dozi od 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svaki tjedan ili doze održavanja od 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svaki drugi tjedan. Prije izmjene i dopune plana ispitivanja 12 dodatnih bolesnika koji su pokazali klinički odgovor prema PMS-u randomizirano je za primanje placeba, no nije uključeno u potvrdnu analizu djelotvornosti.

Razbuktavanje bolesti definirano je kao povećanje PMS-a od barem 3 boda (za bolesnike s PMS-om od 0 do 2 u 8. tjednu), barem 2 boda (za bolesnike s PMS-om od 3 do 4 u 8. tjednu) ili barem 1 bod (za bolesnike s PMS-om od 5 do 6 u 8. tjednu).

Bolesnici koji su ispunili kriterije za razbuktavanje bolesti u 12. tjednu ili kasnije, randomizirani su za primanje ponovne indukcijske doze od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) ili doze od 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) i nakon toga su nastavili primati svoje doze prema režimu održavanja.

Rezultati djelotvornosti

Koprimarne mjere ishoda ispitivanja bile su klinička remisija prema PMS-u (definirana kao PMS ≤ 2 bez pojedinačnog podrezultata > 1) u 8. tjednu i klinička remisija prema ukupnom Mayo rezultatu (engl., Full Mayo Score, FMS) (definirana kao rezultat Mayo ≤ 2 bez pojedinačnog podrezultata > 1) u 52. tjednu u bolesnika koji su postigli klinički odgovor prema PMS-u u 8. tjednu.

Stope kliničke remisije prema PMS-u u 8. tjednu za pojedine dvostruko slijepe indukcijske skupine bolesnika koje su primale adalimumab prikazane su u Tablici 31.

Tablica 31. Klinička remisija prema PMS-u u 8. Tjednu

	Adalimumaba Maksimalno 160 mg u nultom	Adalimumabb, c Maksimalno 160 mg u nultom
Klinička remisija	13/30 (43,3%)	28/47 (59,6%)
a Adalimumab 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u nultom tjednu, placebo u 1. tjednu te 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u 2. tjednu

111

9006842172U 52. tjednu klinička remisija prema FMS-u u bolesnika s odgovorom u 8. tjednu, klinički odgovor prema FMS-u (definiran kao smanjenje rezultata Mayo ≥ 3 boda i ≥ 30% u odnosu na početne vrijednosti) u bolesnika s odgovorom u 8. tjednu, cijeljenje sluznice (definirano kao Mayo endoskopski podrezultat ≤ 1) u bolesnika s odgovorom u 8. tjednu, klinička remisija prema FMS-u u bolesnika u remisiji u 8. tjednu i udio ispitanika s remisijom bez kortikosteroida prema FMS-u u bolesnika s odgovorom u 8. tjednu procijenjeni su za bolesnike koji su primali adalimumab u dvostruko slijepim dozama održavanja od maksimalno 40 mg svaki drugi tjedan (0,6 mg/kg) i

40 mg svaki tjedan (0,6 mg/kg) (Tablica 32).

Tablica 32. Rezultati djelotvornosti u 52. tjednu

	Adalimumaba Maksimalno 40 mg svaki	Adalimumabb Maksimalno 40 mg svaki
Klinička remisija u bolesnika s odgovorom prema PMS-u u 8. tjednu	9/31 (29,0%)	14/31 (45,2%)
Klinički odgovor u bolesnika s odgovorom prema PMS-u u 8. tjednu	19/31 (61,3%)	21/31 (67,7%)
Cijeljenje sluznice u bolesnika s odgovorom prema PMS-u u 8. tjednu	12/31 (38,7%)	16/31 (51,6%)
Klinička remisija u bolesnika u remisiji prema PMS-u u 8. tjednu	9/21 (42,9%)	10/22 (45,5%)
Remisija bez kortikosteroida u bolesnika s odgovorom prema PMS-u u 8. tjednuc	4/13 (30,8%)	5/16 (31,3%)
a Adalimumab 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svaki drugi tjedan b Adalimumab 0,6 mg/kg (maksimalno 40mg) svaki tjedan

Dodatne istraživačke mjere ishoda djelotvornosti uključivale su klinički odgovor prema indeksu aktivnosti ulceroznog kolitisa u pedijatrijskih bolesnika (engl. Paediatric Ulcerative Colitis Activity Index, PUCAI) (definiran kao smanjenje rezultata PUCAI ≥ 20 bodova u odnosu na početne vrijednosti) i kliničku remisiju prema PUCAI-u (definirana kao PUCAI < 10) u 8. i 52. tjednu (Tablica 33).

112

115823932390 8. tjedan Adalimumab a Maksimalno 160 mg u nultom tjednu / placebo u 1. tjednu N = 30 Adalimumab b,c Maksimalno 160 mg u nultom tjednu i 1. tjednu N = 47 Klinička remisija prema PUCAI-u 10/30 (33,3%) 22/47 (46,8%) Klinički odgovor prema PUCAI-u 15/30 (50,0%) 32/47 (68,1%) 52. tjedan Adalimumab d Maksimalno 40 mg svaki drugi tjedan N = 31 Adalimumab e Maksimalno 40 mg svaki tjedan N = 31 Klinička remisija prema PUCAI-u u bolesnika s odgovorom prema PMS-u u 8. tjednu 14/31 (45,2%) 18/31 (58,1%) Klinički odgovor prema PUCAI-u u bolesnika s odgovorom prema PMS-u u 8. tjednu 18/31 (58,1%) 16/31 (51,6%) a Adalimumab 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u nultom tjednu, placebo u 1. tjednu te 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u 2. tjednu b Adalimumab 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u nultom tjednu i 1. tjednu te 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u 2. tjednu c Ne uključujući otvorenu indukcijsku dozu adalimumaba od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u nultom tjednu i 1. tjednu te 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u 2. tjednu d Adalimumab 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svaki drugi tjedan e Adalimumab 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svaki tjedan Napomena 1: obje su indukcijske skupine primile 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) u 4. tjednu i u 6. tjednu Napomena 2: za bolesnike čije su vrijednosti nedostajale u 8. tjednu smatralo se da nisu ispunili mjere ishoda Napomena 3: za bolesnike čije su vrijednosti nedostajale u 52. tjednu ili koji su randomizirani za ponovno indukcijsko liječenje ili liječenje održavanja smatralo se da nemaju odgovora za mjere ishoda u 52. tjednu Tablica 33. Rezultati istraživačkih mjera ishoda prema PUCAI-u

Među bolesnicima koji su liječeni adalimumabom i koji su primili ponovno indukcijsko liječenje tijekom razdoblja održavanja, 2/6 (33%) postiglo je klinički odgovor prema FMS-u u 52. tjednu.

Kvaliteta života

U skupinama liječenim adalimumabom zabilježena su klinički značajna poboljšanja u odnosu na početne vrijednosti u rezultatima IMPACT III upitnika i u rezultatima upitnika o radnoj učinkovitosti i smetnjama u radu (engl. Work Productivity and Activity Impairment, WPAI) kojeg su popunjavali njegovatelji.

Klinički značajno povećanje (poboljšanje) brzine rasta u odnosu na početne vrijednosti primijećeno je za skupine liječene adalimumabom, a klinički značajno povećanje (poboljšanje) indeksa tjelesne mase u odnosu na početne vrijednosti zabilježeno je u ispitanika koji su primali visoku dozu održavanja od maksimalno 40 mg (0,6 mg/kg) svaki tjedan.

113

Uveitis u djece 126618548962569714285068316VJEROJATNOST NEUSPJEHA LIJEČENJA

Sigurnost i djelotvornost adalimumaba ocjenjivale su se u randomiziranom, dvostruko maskiranom, kontroliranom ispitivanju provedenom u 90 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do < 18 godina koji su imali aktivan neinfektivni anteriorni uveitis povezan s JIA i koji su bili refraktorni na najmanje

12 tjedana liječenja metotreksatom. Bolesnici su primali ili placebo ili 20 mg adalimumaba (ako su bili tjelesne težine < 30 kg) odnosno 40 mg adalimumaba (ako su bili tjelesne težine ≥ 30 kg) svaki drugi tjedan u kombinaciji s metotreksatom u dozi koju su primali na početku ispitivanja.

Primarna mjera ishoda bilo je 'vrijeme do neuspjeha liječenja'. Kriteriji koji su određivali neuspjeh liječenja bili su pogoršanje ili dugotrajan izostanak poboljšanja upale oka, djelomično poboljšanje uz razvoj dugotrajnih popratnih očnih bolesti ili pogoršanje popratnih očnih bolesti, nedopuštena istodobna primjena drugih lijekova te prekid liječenja na dulje razdoblje.

Klinički odgovor

Adalimumab je značajno odgodio vrijeme do neuspjeha liječenja u odnosu na placebo (vidjeti Sliku 3, P < 0,0001 iz log-rang testa). Medijan vremena do neuspjeha liječenja iznosio je 24,1 tjedan u ispitanika koji su primali placebo, dok se u ispitanika liječenih adalimumabom medijan vremena do neuspjeha liječenja nije mogao procijeniti jer je do neuspjeha liječenja došlo u manje od polovice tih ispitanika. Adalimumab je značajno smanjio rizik od neuspjeha liječenja za 75% u odnosu na placebo, što pokazuje omjer hazarda (HR = 0,25 [95% CI: 0,12; 0,49]).

Slika 3: Kaplan-Meierove krivulje koje sažeto prikazuju vrijeme do neuspjeha liječenja u ispitivanju liječenja uveitisa u djece

VRIJEME (TJEDNI)

349503538408509523666982 Liječenje Placebo Adalimumab

Napomena: P = Placebo (broj bolesnika pod rizikom); A = Adalimumab (broj bolesnika pod rizikom).

Apsorpcija i distribucija

Nakon supkutane primjene jednokratne doze od 40 mg, adalimumab se sporo apsorbira i raspodjeljuje, a vršne koncentracije u serumu postižu se približno 5 dana nakon primjene. Prosječna apsolutna

114

bioraspoloživost adalimumaba procijenjena nakon primjene jednokratne supkutane doze od 40 mg bila je 64% u tri ispitivanja. Nakon pojedinačnih intravenskih doza koje su se kretale od 0,25 do 10 mg/kg, koncentracije su bile proporcionalne dozi. Nakon primjene doza od 0,5 mg/kg (~40 mg) klirens je bio u rasponu od 11 do 15 ml/sat, a volumen raspodjele (Vss) je iznosio od 5 do 6 litara. Srednji poluvijek u terminalnoj fazi iznosi približno dva tjedna. Koncentracije adalimumaba u sinovijalnoj tekućini nekolicine bolesnika s reumatoidnim artritisom iznosile su 31-96% koncentracija u serumu.

Nakon supkutane primjene adalimumaba u dozi od 40 mg svaka dva tjedna u odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom srednje vrijednosti najniže koncentracije lijeka u stanju dinamičke ravnoteže bile su približno 5 μg /ml (bez istodobne primjene metotreksata), odnosno 8 do 9 μg/ml (uz metotreksat). Najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže povećavale su se uglavnom razmjerno dozi nakon supkutane primjene 20, 40 i 80 mg svaka dva tjedna, odnosno svakog tjedna.

Nakon primjene 24 mg/m2 (maksimalno 40 mg) supkutano svaki drugi tjedan u bolesnika s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom (JIA) u dobi od 4 do 17 godina, srednja vrijednost najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže (vrijednosti mjerene od 20. do 48. tjedna) bila je 5,6 ± 5,6 µg/ml (102% CV) za adalimumab bez istodobne primjene metotreksata i 10,9 ± 5,2 µg/ml (47,7% CV) uz istodobnu primjenu metotreksata.

U bolesnika s poliartikularnim JIA u dobi od 2 do manje od 4 godine ili u dobi od 4 godine i starijih i tjelesne težine manje od 15 kg, nakon primjene 24 mg/m2 adalimumaba srednja vrijednost najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže bila je 6,0 ± 6,1 µg/ml (101% CV) za adalimumab bez istodobne primjene metotreksata i 7,9 ± 5,6 µg/ml (71,2% CV) uz istodobnu primjenu metotreksata.

Nakon primjene 24 mg/m2 (maksimalno 40 mg) supkutano svaki drugi tjedan u bolesnika s artritisom povezanim s entezitisom u dobi od 6 do 17 godina, srednja vrijednost najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže (vrijednosti mjerene u 24. tjednu) bila

je 8,8 ± 6,6 µg/ml za adalimumab bez istodobne primjene metotreksata i 11,8 ± 4,3 µg/ml uz istodobnu primjenu metotreksata.

Nakon supkutane primjene 40 mg adalimumaba svaki drugi tjedan u odraslih bolesnika s aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza AS-a, srednja vrijednost (± SD) najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže u 68. tjednu iznosila je 8,0 ± 4,6 µg/ml.

U odraslih bolesnika sa psorijazom, srednja vrijednost najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže bila je 5 μg/ml tijekom primjene monoterapije dozom adalimumaba od 40 mg svaki drugi tjedan.

Nakon supkutano primijenjene doze od 0,8 mg/kg (maksimalno 40 mg) svaki drugi tjedan u pedijatrijskih bolesnika s kroničnom plak psorijazom, srednja vrijednost ± SD najniže koncentracije adalimumaba u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je približno 7,4 ± 5,8 µg/ml (79% CV).

Nakon primjene adalimumaba u dozi od 160 mg u nultom tjednu i 80 mg u 2. tjednu u odraslih bolesnika s gnojnim hidradenitisom, najniže koncentracije adalimumaba u serumu u 2. i 4. tjednu iznosile su približno 7 do 8 µg/ml. Kada se adalimumab primjenjivao u dozi od 40 mg svaki tjedan, srednja vrijednost najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže od 12. do 36. tjedna iznosila je približno 8 do 10 µg/ml.

Izloženost adalimumabu u adolescentnih bolesnika s gnojnim hidradenitisom predviđena je uz pomoć populacijskog farmakokinetičkog modeliranja i simulacije na temelju farmakokinetike u ostalim indikacijama u drugih pedijatrijskih bolesnika (psorijaza u djece, juvenilni idiopatski artritis, Crohnova bolest u djece i artritis povezan s entezitisom). Preporučeni režim doziranja za adolescente s gnojnim hidradenitisom je 40 mg svaki drugi tjedan. Budući da veličina tijela može utjecati na izloženost adalimumabu, adolescenti s većom tjelesnom težinom u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor mogli bi imati koristi od primjene preporučene doze za odrasle od 40 mg svaki tjedan.

115

Tijekom razdoblja indukcije u bolesnika s Crohnovom bolešću, nakon udarne doze od 80 mg adalimumaba u nultom tjednu i zatim 40 mg adalimumaba u drugom tjednu postignute su najniže serumske koncentracije adalimumaba od oko 5,5 μg/ml, odnosno 12 μg/ml ako je udarna doza

bila 160 mg adalimumaba u nultom tjednu i zatim 80 mg adalimumaba u drugom tjednu. U bolesnika s Crohnovom bolešću koji primaju terapiju održavanja dozom od 40 mg adalimumaba svaki drugi tjedan, prosječna najniža koncentracija adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže bila je oko 7 μg/ml.

U pedijatrijskih bolesnika s umjerenom do teškom Crohnovom bolešću, otvorena indukcijska doza adalimumaba bila je 160/80 mg ili 80/40 mg u nultom, odnosno drugom tjednu, ovisno o graničnoj vrijednosti za tjelesnu težinu od 40 kg. U četvrtom su tjednu bolesnici na temelju tjelesne težine randomizirani u omjeru 1:1 u skupinu koja je dobivala standardnu dozu (40/20 mg svaki drugi tjedan) ili nisku dozu (20/10 mg svaki drugi tjedan) kao terapiju održavanja. Srednje vrijednosti (±SD) najnižih koncentracija adalimumaba u serumu u 4. tjednu bile su 15,7 ± 6,6 µg/ml u bolesnika tjelesne težine ≥ 40 kg (160/80 mg) i 10,6 ± 6,1 µg/ml u bolesnika tjelesne težine < 40 kg (80/40 mg).

U bolesnika koji su nastavili terapiju na koju su randomizirani, srednje vrijednosti (±SD) najnižih koncentracija adalimumaba u 52. tjednu bile su 9,5 ± 5,6 µg/ml za skupinu koja je primala standardnu dozu i 3,5 ± 2,2 µg/ml za skupinu koja je primala nisku dozu. Srednje vrijednosti najniže koncentracije održale su se u bolesnika koji su nastavili primati adalimumab svaki drugi tjedan kroz 52 tjedna. U bolesnika čija je učestalost doziranja povišena sa svaka dva tjedna na svaki tjedan, srednje vrijednosti (±SD) koncentracija adalimumaba u serumu u 52. tjednu bile su 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg, tjedno) i 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg, tjedno).

Tijekom razdoblja indukcije u bolesnika s ulceroznim kolitisom, nakon udarne doze od 160 mg adalimumaba u nultom tjednu i zatim 80 mg adalimumaba u drugom tjednu postignute su najniže serumske koncentracije adalimumaba od oko 12 μg/ml. U bolesnika s ulceroznim kolitisom koji su primali terapiju održavanja dozom od 40 mg adalimumaba svaki drugi tjedan, srednja vrijednost najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže bila je oko 8 μg/ml.

Nakon supkutane primjene doze određene na temelju tjelesne težine od 0,6 mg/kg (maksimalno

40 mg) svaki drugi tjedan u pedijatrijskih bolesnika s ulceroznim kolitisom, srednja vrijednost najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže bila je 5,01 ± 3,28 µg/ml u

52. tjednu. Za bolesnike koji su primali 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svaki tjedan, srednja vrijednost (± SD) najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže bila je 15,7 ± 5,60 μg/ml u 52. tjednu.

U odraslih bolesnika s uveitisom, udarna doza adalimumaba od 80 mg u nultom tjednu nakon čega slijedi 40 mg svaki drugi tjedan, počevši od 1. tjedna, dovela je do srednje vrijednosti koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže od približno 8 – 10 µg/ml.

Izloženost adalimumabu u pedijatrijskih bolesnika s uveitisom predviđena je uz pomoć populacijskog farmakokinetičkog modeliranja i simulacije na temelju farmakokinetike u ostalim indikacijama u drugih pedijatrijskih bolesnika (psorijaza u djece, juvenilni idiopatski artritis, Crohnova bolest u djece i artritis povezan s entezitisom). Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti kod primjene udarne doze u djece u dobi od < 6 godina. Predviđene razine izloženosti ukazuju na to da u odsutnosti metotreksata udarna doza može dovesti do početnog povećanja sistemske izloženosti.

Populacijskim farmakokinetičkim i farmakokinetičkim/farmakodinamičkim modeliranjem i simulacijom predviđena je usporediva izloženost adalimumabu i djelotvornost adalimumaba u bolesnika liječenih s 80 mg svaki drugi tjedan i u onih liječenih s 40 mg svaki tjedan (uključujući odrasle bolesnike s reumatoidnim artritisom, gnojnim hidradenitisom, ulceroznim kolitisom, Crohnovom bolešću ili psorijazom, bolesnike s adolescentnim gnojnim hidradenitisom, i pedijatrijske bolesnike ≥ 40 kg s Crohnovom bolešću i ulceroznim kolitisom).

116

Veza između izloženosti i odgovora na liječenje u pedijatrijskoj populaciji

Na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom (poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i artritisom povezanim s entezitisom), utvrđena je veza između plazmatskih koncentracija i odgovora PedACR 50. Prividna plazmatska koncentracija adalimumaba uz koju se postiže polovica maksimalne vjerojatnosti za odgovor PedACR 50 (EC50) bila je 3 μg/ml (95% CI: 1-6 μg/ml).

Veza između izloženosti i odgovora na liječenje, odnosno između koncentracije adalimumaba i njegove djelotvornosti u pedijatrijskih bolesnika s teškom kroničnom plak psorijazom utvrđena je za odgovor PASI 75 i PGA rezultat 'bez bolesti' ili 'minimalno'. S povećanjem koncentracija adalimumaba povećavale su se i stope odgovora PASI 75 i PGA rezultata 'bez bolesti' ili 'minimalno', u oba slučaja uz sličan prividan EC50 od približno 4,5 μg/ml (95% CI: 0,4-47,6 odnosno 1,9-10,5).

Eliminacija

Populacijske farmakokinetičke analize na temelju podataka dobivenih u više od 1300 bolesnika s reumatoidnim artritisom pokazale su tendenciju da se prividni klirens adalimumaba povećava s bolesnikovom tjelesnom težinom. Nakon prilagodbe prema tjelesnoj težini, čini se da spol i dob bolesnika imaju minimalan učinak na klirens adalimumaba. Primijećeno je da su razine slobodnog adalimumaba u serumu (onoga koji nije vezan za protutijela na adalimumab) niže u bolesnika s mjerljivim razinama protutijela na adalimumab.

Oštećenje funkcije jetre ili bubrega

Adalimumab nije ispitivan u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre ili bubrega.

Neklinički podaci ne upućuju na poseban rizik za ljude na temelju ispitivanja toksičnosti pojedinačne doze, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti.

Ispitivanja embriofetalne i perinatalne razvojne toksičnosti provedena na makaki majmunima s dozama od 0, 30 i 100 mg/kg (9-17 majmuna u skupini) nisu pokazala znakove oštećenja fetusa uslijed primjene adalimumaba. Nisu provedena ispitivanja kancerogenog potencijala ni standardna procjena toksičnosti za plodnost i postnatalne toksičnosti adalimumaba zbog nepostojanja odgovarajućih modela za protutijelo s ograničenom križnom reaktivnošću s TNF-om glodavaca, odnosno stvaranjem neutralizirajućih protutijela u glodavaca.

6. FARMACEUTSKI PODACI

adipatna kiselina manitol (E 421) polisorbat 80 (E 433)

kloridna kiselina (za podešavanje pH) (E 507) natrijev hidroksid (za podešavanje pH) (E 524) voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

117

2 godine

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati. Napunjenu štrcaljku / napunjenu brizgalicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Jedna napunjena štrcaljka / napunjena brizgalica lijeka Hyrimoz može se čuvati na temperaturama do maksimalno 25°C u trajanju do 42 dana. Napunjenu štrcaljku / napunjenu brizgalicu mora se zaštiti od svjetlosti i zbrinuti ako se ne iskoristi unutar 42 dana.

Hyrimoz 20 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

0,2 ml otopine u prozirnoj napunjenoj štrcaljki za jednokratnu primjenu (staklo tipa I), s gumenim čepom (bromobutilna guma) i iglom od nehrđajućeg čelika veličine 29 G s hvatištem za prste, gumenim zatvaračem igle (termoplastični elastomer) i plastičnim klipom.

Višestruko pakiranje sadrži 2 (2 pakiranja po 1) napunjene štrcaljke.

Hyrimoz 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

0,4 ml otopine u prozirnoj napunjenoj štrcaljki za jednokratnu primjenu (staklo tipa I), s gumenim čepom (bromobutilna gumba) i iglom od nehrđajućeg čelika veličine 29 G s automatskim štitnikom za iglu s hvatištem za prste, gumenim zatvaračem igle (termoplastični elastomer) i plastičnim klipom.

Pakiranja sadrže 1 i 2 napunjene štrcaljke u blisteru

Višestruka pakiranja sadrže 6 (3 pakiranja po 2) napunjenih štrcaljki u blisteru

Hyrimoz 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

0,4 ml otopine u napunjenoj štrcaljki za jednokratnu primjenu uloženoj u brizgalicu trokutastog oblika s prozirnim prozorčićem i naljepnicom. Štrcaljka unutar brizgalice izrađena je od stakla tipa I s iglom od nehrđajućeg čelika veličine 29 G, unutarnjim gumenim zatvaračem igle (termoplastični elastomer) i gumenim čepom (bromobutilna guma).

Pakiranja sadrže 1, 2 ili 4 napunjene brizgalice

Višestruka pakiranja sadrže 6 (3 pakiranja po 2) napunjenih brizgalica

Hyrimoz 80 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

0,8 ml otopine u prozirnoj štrcaljki za jednokratnu primjenu (staklo tipa I), s gumenim čepom (bromobutilna guma) i iglom od nehrđajućeg čelika veličine 29 G s automatskim štitnikom za iglu s hvatištem za prste, gumenim zatvaračem (termoplastični elastomer) i plastični klipom.

Pakiranje sadrži 1 i 2 napunjene štrcaljke u blisteru

Hyrimoz 80 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

0,8 ml otopine u napunjenoj štrcaljki za jednokratnu primjenu uloženoj u brizgalicu trokutastog oblika s prozirnim prozorčićem i naljepnicom. Štrcaljka unutar brizgalice izrađena je od stakla tipa I s iglom od nehrđajućeg čelika veličine 29 G, unutarnjim gumenim zatvaračem igle (termoplastični elastomer) i gumenim čepom (bromobutilna guma).

118

Pakiranje sadrži 1, 2 i 3 napunjene brizgalice.

Na tržištu se ne moraju nalaziti svi oblici i veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Iscrpne upute za uporabu nalaze se u uputi o lijeku, dio 7 “Upute za uporabu“.

Hyrimoz sadrži djelatnu tvar adalimumab, lijek koji djeluje na imunološki (obrambeni) sustav tijela.

Hyrimoz je namijenjen liječenju upalnih bolesti opisanih u nastavku:

· reumatoidnog artritisa

· plak psorijaze

· gnojnog hidradenitisa

· Crohnove bolesti

· ulceroznog kolitisa,

· nezaraznog uveitisa.

Djelatna tvar u lijeku Hyrimoz, adalimumab, monoklonsko je protutijelo. Monoklonska protutijela su proteini koji se vezuju za specifičnu ciljnu tvar u tijelu.

Ciljna tvar za koju se vezuje adalimumab je protein pod nazivom faktor tumorske nekroze (TNFα), čije su razine kod gore navedenih upalnih bolesti povišene. Vezivanjem za TNFα, Hyrimoz blokira njegovo djelovanje i smanjuje upalni proces kod tih bolesti.

Reumatoidni artritis

Reumatoidni artritis je upalna bolest zglobova.

Hyrimoz je namijenjen liječenju reumatoidnog artritisa u odraslih. Bolujete li od umjereno do teško aktivnog reumatoidnog artritisa, moguće je da će Vam prvo biti propisani drugi lijekovi koji mijenjaju

tijek bolesti, kao što je metotreksat. Ukoliko ti lijekovi ne djeluju dovoljno dobro, u svrhu liječenja Vašeg reumatoidnog artritisa bit će Vam propisan lijek Hyrimoz.

U svrhu liječenja teškog, aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa, lijek Hyrimoz se može primijeniti i bez prethodnog liječenja metotreksatom.

Hyrimoz može usporiti oštećenja hrskavičnih i koštanih zglobnih struktura uzrokovana bolešću i poboljšati fizičku funkciju.

Hyrimoz se obično primjenjuje u kombinaciji s metotreksatom. Smatra li Vaš liječnik da liječenje metotreksatom nije prikladno, Hyrimoz se može primijeniti sam.

Plak psorijaza

Plak psorijaza je upalna kožna bolest koja uzrokuje crvene, perutave, krastave mrlje na koži prekrivene srebrnastim ljuskicama. Plak psorijaza može zahvatiti i nokte, uzrokujući njihovo mrvljenje, zadebljanje i odizanje od ležišta nokta, što može biti bolno. Smatra se da psorijazu uzrokuje problem s imunološkim sustavom tijela, zbog kojega se povećava proizvodnja kožnih stanica.

Hyrimoz je namijenjen liječenju umjerene do teške plak psorijaze u odraslih.

Gnojni hidradenitis (Hidradenitis suppurativa) u odraslih i adolescenata

Gnojni hidradenitis (koji se ponekad naziva inverznim aknama) je dugotrajna i često bolna upalna bolest kože. Simptomi mogu uključivati nodule (kvržice) koji su bolni na dodir i apscese (čireve) iz kojih može istjecati gnoj.

Najčešće zahvaća specifične dijelove kože, poput područja ispod dojki i pazuha te područja na unutarnjem dijelu bedara, preponama i stražnjici. Na zahvaćenim mjestima mogu nastati i ožiljci.

Hyrimoz se koristi za liječenje

· umjerenog do teškog oblika gnojnog hidradenitisa u odraslih i

· umjerenog do teškog oblika gnojnog hidradentitisa u adolescenata u dobi od 12 do 17 godina.

Hyrimoz može smanjiti broj nodula i apscesa koje imate te ublažiti bol koja često prati ovu bolest. Moguće je da će Vam prvo biti propisani drugi lijekovi. Ako ti lijekovi ne djeluju dovoljno dobro, bit će Vam propisan lijek Hyrimoz.

Crohnova bolest u odraslih i djece

Crohnova bolest je upalna bolest crijeva.

Hyrimoz je namijenjen liječenju

· umjerene do teške Crohnove bolesti u odraslih i

· umjerene do teške Crohnove bolesti u djece i adolescenata u dobi od 6 do 17 godina.

Ako bolujete od Crohnove bolesti, prvo će Vam biti propisani drugi lijekovi. Ako ti lijekovi ne djeluju dovoljno dobro, u svrhu smanjenja znakova i simptoma Crohnove bolesti bit će Vam propisan lijek Hyrimoz.

Ulcerozni kolitis u odraslih i djece

Ulcerozni kolitis je upalna bolest debelog crijeva.

Hyrimoz je namijenjen liječenju

· umjerenog do teškog oblika ulceroznog kolitisa u odraslih i

· umjerenog do teškog oblika ulceroznog kolitisa u djece i adolescenata u dobi od 6 do 17 godina.

Ukoliko bolujete od ulceroznog kolitisa, možda će Vam prvo biti propisani drugi lijekovi. Ako na njih ne odgovorite dovoljno dobro, dobit ćete lijek Hyrimoz kako bi se smanjili simptomi i znakovi bolesti.

Nezarazni uveitis u odraslih i djece

Nezarazni uveitis je upalna bolest koja zahvaća određene dijelove oka. Upala izaziva slabljenje vida i/ili plutajuće čestice u vidnom polju (crne točke ili tanke crte koje se pomiču kroz vidno polje). Hyrimoz djeluje tako što smanjuje tu upalu.

Hyrimoz je namijenjen liječenju

· odraslih osoba s nezaraznim uveitisom kod kojega upala zahvaća stražnji dio oka

· djece u dobi od 2 i više godina s kroničnim nezaraznim uveitisom kod kojega upala zahvaća prednji dio oka

Moguće je da će Vam prvo biti propisani drugi lijekovi. Ukoliko na njih ne reagirate dovoljno dobro, bit će Vam propisan lijek Hyrimoz.

Nemojte primjenjivati lijek Hyrimoz

· Ako ste alergični na adalimumab ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

· Ako bolujete od teške infekcije, uključujući tuberkulozu, sepsu (trovanje krvi) ili druge oportunističke infekcije (neobične infekcije povezane s oslabljenim imunološkim sustavom). Ako imate simptome infekcije, poput vrućice, rana, osjećaja umora, probleme sa zubima, važno je da to kažete svom liječniku (pogledajte dio “Upozorenja i mjere opreza“).

· Ako bolujete od umjerenog ili teškog zatajenja srca. Ako ste bolovali ili bolujete od ozbiljne srčane bolesti, važno je da to kažete liječniku (pogledajte dio “Upozorenja i mjere opreza“).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego primijenite lijek Hyrimoz.

Alergijske reakcije

· Ako imate alergijske reakcije sa simptomima poput stezanja u prsnom košu, ''piskanja pri disanju'', omaglice, oticanja ili osipa, prestanite ubrizgavati lijek Hyrimoz i odmah se javite liječniku, jer te reakcije u rijetkim slučajevima mogu biti opasne po život.

Infekcije

· Bolujete li od infekcije, uključujući dugotrajnu ili lokaliziranu infekciju (primjerice, ulceraciju na nozi), obratite se liječniku prije nego počnete primjenjivati lijek Hyrimoz. Ako niste sigurni, obratite se svom liječniku.

· Dok primate terapiju lijeka Hyrimoz, možete biti podložniji infekcijama. Taj rizik može biti povećan ako Vam je smanjena funkcija pluća. Ove infekcije mogu biti ozbiljne i uključuju tuberkulozu, infekcije uzrokovane virusima, gljivicama, parazitima ili bakterijama ili drugim neuobičajenim infektivnim organizmima i sepsu (trovanje krvi).

· U rijetkim slučajevima, te infekcije mogu biti opasne po život. Ako primijetite simptome poput vrućice, rana, osjećaja umora ili problema sa zubima, važno je da to kažete liječniku. Liječnik može preporučiti privremeni prekid terapije lijekom Hyrimoz.

Tuberkuloza (TBC)

· Budući da su u bolesnika liječenih adalimumabom prijavljeni slučajevi tuberkuloze, prije nego počnete s liječenjem lijekom Hyrimoz, liječnik će provjeriti imate li znakove i simptome tuberkuloze. To obuhvaća detaljnu medicinsku procjenu, uključujući uzimanje povijesti bolesti i provođenje odgovarajućih testova za otkrivanje bolesti (na primjer rendgenska snimka pluća i tuberkulinski test). Provođenje i rezultati ovih pretraga moraju se zabilježiti na Vašoj Kartici s podsjetnikomza bolesnika. Važno je da liječniku kažete jeste li ikada bolovali od tuberkuloze, odnosno jeste li bili u bliskom doticaju s nekim tko je od nje bolovao. Tuberkuloza se može razviti tijekom liječenja čak i ako ste primili preventivnu terapiju za tuberkulozu. Jave li se za trajanja ili nakon liječenja simptomi tuberkuloze (uporan kašalj, gubitak tjelesne težine, manjak energije, blaga vrućica) ili neke druge infekcije, javite odmah svom liječniku.

Putovanja/ponavljajuće infekcije

· Ako ste boravili ili putovali u predjele u kojima su vrlo česte gljivične infekcije kao što su histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza, recite to svom liječniku.

· Ako ste ranije bolovali od infekcija koje su se ponavljale, ili drugih stanja koja povisuju rizik od infekcije, recite to svom liječniku.

Virus hepatitisa B

· Recite svom liječniku ako ste nositelj virusa hepatitisa B (HBV), ako imate aktivnu HBV infekciju ili mislite da biste se mogli zaraziti HBV-om. Liječnik će provjeriti imate li HBV. Adalimumab može u nositelja virusa uzrokovati reaktivaciju HBV infekcije. U nekim rijetkim slučajevima, osobito ako uzimate druge lijekove koji potiskuju imunološki sustav, reaktivacija HBV infekcije može biti opasna po život.

Dob iznad 65 godina

· Ako ste stariji od 65 godina, možete biti podložniji infekcijama za vrijeme primjene lijeka Hyrimoz. I Vi i Vaš liječnik morate obratiti posebnu pažnju na znakove infekcije dok se liječite lijekom Hyrimoz. Važno je da liječnika obavijestite ako razvijete simptome infekcije, kao što su vrućica, rane, osjećaj umora i problemi sa zubima.

Kirurški ili stomatološki zahvati

· Ako se spremate podvrgnuti kakvom kirurškom ili stomatološkom zahvatu, molimo da svog liječnika obavijestite o tome da primjenjujete lijek Hyrimoz. Liječnik može preporučiti privremeni prekid terapije lijekom Hyrimoz.

Demijelinizirajuća bolest

· Ako bolujete ili obolite od demijelinizirajuće bolesti (bolest koja zahvaća izolirajući sloj oko živaca, poput multiple skleroze), odluku o tome smijete li početi ili nastaviti primati lijek Hyrimoz donijet će Vaš liječnik. Odmah recite svom liječniku ako se pojave simptomi kao što su promjene vida, slabost u rukama ili nogama ili utrnulost ili trnci u bilo kojem dijelu tijela.

Cjepivo

· Određena cjepiva sadrže žive ali oslabljenje oblike bakterija ili virusa koji uzrokuju bolest, pa se ne smiju primati za vrijeme liječenja lijekom Hyrimoz jer mogu uzrokovati infekcije. Posavjetujte se sa svojim liječnikom prije nego primite bilo kakvo cjepivo. Ako je moguće, preporučuje se da djeca prime sva predviđena cjepiva za njihovu dob prije početka liječenja lijekom Hyrimoz. Ako ste lijek Hyrimoz uzimali tijekom trudnoće, Vaše dijete može biti pod povećanim rizikom od dobivanja takve infekcije i do pet mjeseci nakon što ste primili posljednju dozu u trudnoći. Važno je da liječnika svoga djeteta i druge zdravstvene radnike

obavijestite o tome da ste u trudnoći uzimali lijek Hyrimoz kako bi oni mogli odlučiti kada Vaše dijete treba primiti cjepivo.

Zatajenje srca

· Ako ste bolovali ili bolujete od ozbiljne srčane bolesti, važno je da to kažete svom liječniku. Bolujete li od blagog zatajenja srca, a liječite se lijekom Hyrimoz, liječnik mora pomno nadzirati status zatajenja srca. Jave li se novi simptomi zatajenja srca ili pogoršaju postojeći (npr. nedostatak zraka ili oticanje stopala), morate se odmah obratiti svome liječniku.

Vrućica, modrice, krvarenje ili blijed izgled

· U nekih bolesnika postoji mogućnost da tijelo ne uspije proizvesti dovoljne količine krvnih stanica koje pomažu u borbi protiv infekcija ili zaustavljanju krvarenja. Ako dobijete vrućicu koja ne prolazi, ako jako lako dobivate modrice ili krvarite, ili izgledate jako blijedo, odmah nazovite liječnika. Možda će odlučiti prekinuti terapiju.

Rak

· Vrlo se rijetko javljaju određene vrste raka u djece i odraslih bolesnika liječenih adalimumabom ili nekim drugim TNFα blokatorom. U bolesnika koji već dulje vrijeme boluju od ozbiljnog reumatoidnog artritisa, rizik obolijevanja od limfoma i leukemije (raka koji zahvaća krvne stanice i koštanu srž) može biti veći od prosječnoga. Rizik obolijevanja od limfoma, leukemije ili drugih tumora može se povećati ako primjenjujete lijek Hyrimoz. U rijetkim je slučajevima u bolesnika koji su uzimali adalimumab uočen specifičan i težak oblik limfoma. Neki od tih bolesnika su također uzimali i lijekove azatioprin ili merkaptopurin. Obavijestite liječnika ako istodobno uz lijek Hyrimoz uzimate azatioprin ili merkaptopurin.

· U bolesnika koji primjenjuju adalimumab zamijećene su i neke vrste nemelanomskog raka kože. Ako se za vrijeme terapije ili nakon nje na koži jave nova područja oštećene kože ili ako se postojeći znakovi ili područja oštećenja promijene, javite se svom liječniku.

· U bolesnika koji boluju od specifične plućne bolesti koja se naziva kronična opstruktivna plućna bolest (KOPB) i primali su neke druge TNFα blokatore, zabilježeni su i drugačiji oblici raka, osim limfoma. Ako bolujete od KOPB-a ili puno pušite, provjerite kod liječnika je li terapija blokatorom TNFα primjerena za Vas.

Autoimuna bolest

· U rijetkim slučajevima liječenje lijekom Hyrimoz može dovesti do pojave sindroma sličnog lupusu. Obratite se liječniku ako primijetite simptome kao što su dugotrajan osip nepoznatog uzroka, vrućica, bol u zglobovima ili umor.

Djeca i adolescenti

· Cijepljenje: ako je moguće, preporučuje se da djeca obave sva cijepljenja prije započinjanja terapije lijekom Hyrimoz.

Drugi lijekovi i Hyrimoz

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Hyrimoz se može primjenjivati istodobno s metotreksatom ili nekim antireumaticima koji mijenjaju tijek bolesti (sulfasalazinom, hidroksiklorokinom, leflunomidom i injekcijskim pripravcima zlata), kortikosteroidima ili lijekovima za ublažavanje boli, uključujući i nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIL).

Hyrimoz se ne smije primjenjivati s lijekovima koji sadrže djelatne tvari anakinru ili abatacept zbog povećanog rizika od ozbiljne infekcije. Kombinacija adalimumaba, kao i drugih TNF-antagonista i anakinre ili abatacepta se ne preporučuje se zbog mogućeg povećanja rizika od infekcija, uključujući ozbiljne infekcije i druge moguće farmakološke interakcije. Ako imate kakvih pitanja, upitajte svog liječnika.

Trudnoća i dojenje

· Trebate razmotriti korištenje odgovarajuće kontracepcije kako biste spriječili trudnoću te biste je trebali nastaviti koristiti najmanje 5 mjeseci nakon zadnje doze lijeka Hyrimoz.

· Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet o primjeni ovog lijeka.

· Hyrimoz se tijekom trudnoće smije primjenjivati samo ako je to neophodno.

· U ispitivanju provedenom u trudnica nije utvrđen povećan rizik od urođenih mana kada su majke primale adalimumab tijekom trudnoće u odnosu na majke s istom bolešću koje nisu primale adalimumab.

· Hyrimoz se može primjenjivati tijekom dojenja.

· Ako ste primili Hyrimoz tijekom trudnoće, Vaše dijete može imati povećan rizik od dobivanja infekcije.

· Važno je da prije bilo kakvog cijepljenja djeteta obavijestite liječnika svog djeteta i druge zdravstvene radnike o tome da ste u trudnoći primali lijek Hyrimoz (za više informacija o cjepivima vidjeti dio „Upozorenja i mjere opreza“).

Upravljanje vozilima i strojevima

Hyrimoz može imati manji utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima, biciklom i strojevima. Nakon uzimanja lijeka Hyrimoz može se javiti osjećaj da se prostorija vrti (vrtoglavica) te smetnje vida.

Hyrimoz sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi od 0,8 ml, odnosno zanemarive količine natrija.

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

*Gnojni hidradenitis (Hidradenitis suppurativa)*
Dob ili tjelesna težina	Koju dozu primjenjivati i koliko često?	Napomene
Odrasli	Prva doza od 160 mg (dvije injekcije od 80 mg u jednom danu ili jedna injekcija od 80 mg na dan, tijekom dva	Preporučuje se da zahvaćena područja svakodnevno ispirete antiseptičkom tekućinom.
Nezarazni uveitis
Dob ili tjelesna težina	Koju dozu primjenjivati i koliko često?	Napomene
Odrasli	Prva doza od 80 mg (jedna injekcija od 80 mg), nakon čega slijedi doza od 40 mg svaka dva tjedna, počevši tjedan dana nakon početne doze.	Kod nezaraznog uveitisa se uz lijek Hyrimoz mogu nastaviti primjenjivati kortikosteroidi ili drugi lijekovi koji utječu na imunološki sustav. Hyrimoz se može primjenjivati i sam.

Način i put primjene

Hyrimoz se primjenjuje injekcijom pod kožu (supkutanom injekcijom).

Detaljne informacije kako ubrizgavati Hyrimoz nalaze se u dijelu 7, „Upute za uporabu”.

Ako primijenite više lijeka Hyrimoz nego što ste trebali

Ako slučajno primijenite lijek Hyrimoz češće nego što ste trebali, nazovite liječnika ili ljekarnika i obavijestite ih da ste uzeli veću količinu od potrebne. Vanjsko pakiranje lijeka uvijek ponesite sa sobom, čak i ako je prazno.

Ako ste zaboravili primijeniti lijek Hyrimoz

Zaboravite li primijeniti injekciju, sljedeću dozu lijeka Hyrimoz morate primijeniti čim to primijetite. Zatim sljedeću dozu ubrizgajte onog dana kada je to prvotno bilo predviđeno, kao da propusta nije bilo.

Ako prestanete uzimati lijek Hyrimoz

Odluku o prekidu primjene lijeka Hyrimoz potrebno je raspraviti sa svojim liječnikom. Simptomi se mogu vratiti nakon prestanka uzimanja lijeka.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Većina nuspojava su blage do umjerene. No, neke mogu biti ozbiljne i zahtijevati liječenje. Nuspojave se mogu javiti još 4 mjeseca ili više nakon ubrizgavanja zadnje doze lijeka Hyrimoz.

Primijetite li od dolje navedenih znakova alergijske reakcije ili zatajenja srca, odmah obavijestite svog liječnika:

· težak osip, koprivnjaču,

· otečeno lice, šake ili stopala,

· otežano disanje i gutanje,

· nedostatak zraka tijekom fizičke aktivnosti ili nakon lijeganja, oticanje stopala.

Primijetite li išta od dolje navedenog, obavijestite svog liječnika što je prije moguće:

· znakove i simptome infekcije kao što su vrućica, mučnina, rane, problemi sa zubima, pečenje pri mokrenju, osjećaj slabosti ili umora ili kašalj

· simptome problema sa živcima kao što su trnci, utrnulost, dvoslike ili slabost u rukama ili nogama,

· znakove raka kože kao što su kvržica ili otvorena rana koja ne cijeli,

· znakove i simptome koji upućuju na poremećaje u krvi poput uporne vrućice, stvaranja modrica, krvarenja, bljedila.

Dolje opisane nuspojave uočene su pri primjeni adalimumaba:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

· reakcije na mjestu ubrizgavanja (uključujući bol, oticanje, crvenilo praćeno svrbežom),

· infekcije dišnog sustava (uključujući prehladu, curenje nosa, infekciju sinusa, upalu pluća),

· glavobolja,

· bol u trbuhu,

· mučnina i povraćanje,

· osip,

· bol u mišićima.

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

· ozbiljne infekcije (uključujući trovanje krvi i gripu),

· crijevne infekcije (uključujući gastroenteritis),

· kožne infekcije (uključujući celulitis i herpes zoster),

· infekcije uha,

· infekcije usta (uključujući infekcije zuba i herpes),

· infekcije reproduktivnih organa,

· infekcije mokraćnih putova,

· gljivične infekcije,

· infekcije zglobova,

· benigni tumori,

· rak kože,

· alergijske reakcije (uključujući sezonsku alergiju),

· dehidracija,

· promjene raspoloženja (uključujući depresiju),

· tjeskoba,

· otežano spavanje,

· poremećaj osjeta kao što su trnci, bockanje ili utrnulost,

· migrena,

· simptomi kompresije korijena živca (uključujući bolove u donjem dijelu leđa i nozi),

· smetnje vida,

· upala oka,

· upala očnog kapka i oticanje oka,

· vrtoglavica (osjećaj da se prostorija vrti),

· osjećaj brzog kucanja srca,

· visok krvni tlak,

· navale crvenila,

· hematomi (tvrdo oteknuće sa zgrušanom krvi),

· kašalj,

· astma,

· nedostatak zraka,

· krvarenje u želucu i crijevima,

· dispepsija (probavne smetnje, nadutost, žgaravica),

· bolest vraćanja kiselog sadržaja iz želuca,

· sicca (suhi) sindrom (uključujući suhoću očiju i suhoću usta),

· svrbež,

· osip praćen svrbežom,

· stvaranje modrica,

· upala kože (primjerice ekcem),

· lomljenje noktiju na rukama i stopalima,

· povećano znojenje,

· gubitak kose,

· nova pojava ili pogoršanje psorijaze,

· grčevi u mišićima,

· krv u mokraći,

· problemi s bubrezima,

· bol u prsnom košu,

· edem (nakupljanje tekućine u tijelu koje uzrokuje oticanje zahvaćenog tkiva),

· vrućica,

· smanjen broj trombocita, što povećava rizik od krvarenja i stvaranja modrica,

· poremećaj cijeljenja.

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

· neuobičajene infekcije (uključujući tuberkulozu i druge infekcije) do kojih dolazi kod slabljenja obrambenog sustava organizma,

· infekcije živčanog sustava (uključujući virusni meningitis),

· infekcije oka,

· bakterijske infekcije,

· divertikulitis (upala i infekcija debelog crijeva),

· rak, uključujući rak koji zahvaća limfni sustav (limfom) i melanom (vrsta raka kože),

· imunološki poremećaji koji mogu zahvatiti pluća, kožu i limfne čvorove (najčešće kao bolest koja se naziva sarkoidoza),

· vaskulitis (upala krvnih žila),

· tremor (nevoljno drhtanje),

· neuropatija (oštećenje živaca),

· moždani udar,

· gubitak sluha, zujanje,

· osjećaj da srce kuca nepravilno, primjerice, preskakanje otkucaja,

· problemi sa srcem koji mogu uzrokovati nedostatak zraka ili oticanje zglobova,

· srčani udar,

· stvaranje proširenja u stijenci velike arterije, upala vena i stvaranje ugruška, zatvaranje krvnih žila,

· bolest pluća koja uzrokuje nedostatak zraka (uključujući upalu),

· plućna embolija (blokada u plućnoj arteriji),

· pleuralna efuzija (abnormalno nakupljanje tekućine u pleuralnom prostoru),

· upala gušterače, koja uzrokuje jaku bol u trbuhu i leđima,

· otežano gutanje,

· edem (oticanje) lica,

· upala žučnog mjehura, žučni kamenci,

· masna jetra (nakupljanje masnoće u stanicama jetre),

· noćno znojenje,

· ožiljci,

· raspadanje mišića,

· sistemski eritemski lupus (imunološki poremećaj koji uključuje upalu kože, srca, pluća, zglobova i drugih organa),

· isprekidan san,

· impotencija,

· upale.

Rijetko (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)

· leukemija (rak koji zahvaća krv i koštanu srž),

· teška alergijska reakcija uz šok,

· multipla skleroza,

· poremećaji živaca (kao što je upala očnog živca i Guillain-Barréov sindrom, bolest koja može uzrokovati slabost mišića, abnormalne osjete, trnce u rukama i gornjem dijelu tijela),

· zastoj rada srca,

· plućna fibroza (ožiljci na plućima),

· proboj crijeva (rupa u stijenci crijeva),

· hepatitis (upala jetre),

· reaktivacija infekcije hepatitisa B,

· autoimuni hepatitis (upala jetre uzrokovana vlastitim tjelesnim imunološkim sustavom),

· kožni vaskulitis (upala krvnih žila u koži),

· Stevens-Johnsonov sindrom (po život opasna reakcija sa simptomima sličnima vrućici i osipu s mjehurićima),

· edem (oticanje) lica povezana s alergijskim reakcijama,

· multiformni eritem (upalni kožni osip),

· sindrom sličan lupusu,

· angioedem (lokalizirano oticanje kože),

· lihenoidne kožne reakcije (crvenkasto-ljubičasti kožni osip koji svrbi).

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

· hepatosplenični T-stanični limfom (rijetki rak krvi često sa smrtnim ishodom),

· karcinom Merkelovih stanica (vrsta raka kože),

· Kaposijev sarkom, rijedak oblik raka povezan s infekcijom humanim herpes virusom 8. Kaposijev sarkom najčešće se očituje u obliku ljubičastih promjena (lezija) na koži,

· zatajenje jetre,

· pogoršanje stanja koje se naziva dermatomiozitis (zapaženo kao kožni osip praćen s mišićnom slabošću),

· porast tjelesne težine (za većinu bolesnika porast težine bio je malen).

Neke nuspojave zabilježene uz adalimumab mogu biti bez simptoma te se mogu otkriti samo krvnim pretragama, a uključuju sljedeće:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

· niska razina leukocita (bijelih krvnih stanica),

· niska razina eritrocita (crvenih krvnih stanica),

· povišena razina lipida u krvi,

· povišena razina jetrenih enzima.

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

· visoka razina leukocita (bijelih krvnih stanica),

· niska razina trombocita (krvnih pločica) u krvi,

· povećana razina mokraćne kiseline u krvi,

· razina natrija u krvi izvan normalnih vrijednosti,

· niska razina kalcija u krvi,

· niska razina fosfata u krvi,

· visoke razine šećera u krvi,

· visoka razina laktat dehidrogenaze u krvi,

· pojava autoprotutijela u krvi,

· niska razina kalija u krvi.

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

· povišena razina bilirubina (vidljivo u nalazima krvne pretrage kojom se provjerava rad jetre).

Rijetko (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)

· niska razina bijelih krvnih stanica, crvenih krvnih stanica i krvnih pločica.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi.

Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Pravo mesto za Vašu reklamu, kontaktirajte nas na [email protected]

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici/blisteru/kutiji iza oznake „Rok valjanosti“ ili „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati.

Napunjenu brizgalicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Alternativne mjere čuvanja:

Kada je potrebno (primjerice, ako putujete), Hyrimoz se može čuvati na sobnoj temperaturi (do 25°C) najviše do 42 dana – pazite da ga zaštitite od svjetlosti. Nakon što ste napunjenu brizgalicu izvadili iz hladnjaka i čuvali na sobnoj temperaturi, napunjenu brizgalicu morate je iskoristiti u roku

od 42 dana ili je baciti, čak i ako ste je kasnije vratili u hladnjak. Zabilježite datum kada ste napunjenu brizgalicu prvi put izvadili iz hladnjaka i datum nakon kojega je morate baciti.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Hyrimoz sadrži

• Djelatna tvar je adalimumab. Jedna napunjena brizgalica sadrži 80 mg adalimumaba u 0,8 ml otopine.

• Drugi sastojci su adipatna kiselina, manitol (E 421), polisorbat 80 (E 433), kloridna kiselina (E 507), natrijev hidroksid (E 524) i voda za injekcije (pogledajte dio 2. „Hyrimoz sadrži natrij“).

Kako lijek Hyrimoz izgleda i sadržaj pakiranja

Hyrimoz 80 mg otopina za injekciju (injekcija) u napunjenoj brizgalici isporučuje se kao 0,8 ml bistre do blago opalescentne, bezbojne ili blago žućkaste otopine.

Hyrimoz se isporučuje u jednokratnoj, napunjenoj štrcaljki uloženoj u brizgalicu trokutastog oblika s prozirnim prozorčićem i naljepnicom. Štrcaljka unutar brizgalice izrađena je od stakla tipa I s iglom veličine 29 G od nehrđajučeg čelika i gumenim zatvaračem igle (termoplastični elastomer), a sadrži 0,8 ml otopine.

Kutije sadrže 1, 2 i 3 napunjene brizgalice lijeka Hyrimoz.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Hyrimoz može biti dostupan u obliku napunjene štrcaljke i napunjene brizgalice.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 6250 Kundl Austrija

Proizvođač

Sandoz GmbH Schaftenau Biochemiestr. 10

6336 Langkampfen Austrija

Novartis Pharmaceutical Manufacturing GmbH Biochemiestrasse 10

6336 Langkampfen Austrija

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Sandoz nv/sa

Tél/Tel: +32 2 722 97 97

Bъlgariя

Sandoz Bъlgariя KČT Tel.: +359 2 970 47 47

Lietuva

Sandoz Pharmaceuticals d.d filialas Tel: +370 5 2636 037

Luxembourg/Luxemburg Sandoz nv/sa (Belgique/Belgien) Tél/Tel.: +32 2 722 97 97

Česká republika Sandoz s.r.o.

Tel: +420 225 775 111

Danmark/Norge/Ísland/Sverige Sandoz A/S

Tlf./Sími/Tel: +45 63 95 10 00

Deutschland Hexal AG

Tel: +49 8024 908 0

Eesti

Sandoz d.d. Eesti filiaal Tel: +372 665 2400

Ελλάδα

SANDOZ HELLAS ΜΟΝΟΠΡΟΣΩΠΗ Α.Ε. Τηλ: +30 216 600 5000

España

Sandoz Farmacéutica, S.A. Tel: +34 900 456 856

France Sandoz SAS

Tél: +33 1 49 64 48 00

Hrvatska Sandoz d.o.o.

Tel: +385 1 23 53 111

Ireland Rowex Ltd.

Tel: + 353 27 50077

Italia

Sandoz S.p.A. Tel: +39 02 96541

Κύπρος

SANDOZ HELLAS ΜΟΝΟΠΡΟΣΩΠΗ Α.Ε. (Ελλάδα)

Τηλ: +30 216 600 5000

Latvija

Sandoz d.d. Latvia filiāle Tel: +371 67 892 006

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Magyarország Sandoz Hungária Kft. Tel.: +36 1 430 2890

Malta

Sandoz Pharmaceuticals d.d. Tel: +356 99644126

Nederland Sandoz B.V.

Tel: +31 36 52 41 600

Österreich Sandoz GmbH

Tel: +43 5338 2000

Polska

Sandoz Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 209 70 00

Portugal

Sandoz Farmacêutica Lda. Tel: +351 21 000 86 00

România

Sandoz Pharmaceuticals SRL Tel: +40 21 407 51 60

Slovenija

Sandoz farmacevtska družba d.d. Tel: +386 1 580 29 02

Slovenská republika

Sandoz d.d. - organizačná zložka Tel: +421 2 48 200 600

Suomi/Finland Sandoz A/S

Puh/Tel: +358 10 6133 400

United Kingdom (Northern Ireland) Sandoz GmbH

Tel: +43 5338 2000

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.

7. Upute za uporabu

Važno je pridržavati se ovih uputa kako bi se spriječile moguće infekcije i osiguralo ispravno korištenje lijeka Hyrimoz.

Prije ubrizgavanja lijeka Hyrimoz morate pročitati, razumjeti i pridržavati se ovih Uputa za uporabu. Prije prve uporabe Vaš zdravstveni radnik treba Vam pokazati kako ispravno pripremiti i ubrizgati lijek Hyrimoz napunjenom brizgalicom s jednokratnom dozom lijeka Hyrimoz. Razgovarajte sa svojim zdravstvenim radnikom ako imate bilo kakvih pitanja.

Vaša jednokratna napunjena brizgalica s lijekom Hyrimoz

Slika A: Dijelovi brizgalice s lijekom Hyrimoz

Na Slici A, brizgalica je prikazana s uklonjenim zatvaračem. Ne skidajte zatvarač dok niste spremni za primjenu injekcije.

Nakon injekcije

Ako imate bilo kakvih pitanja, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri koji je upoznat s lijekom Hyrimoz.

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

6. FARMACEUTSKI PODACI

Dokumenta

Dokumenta

Hyrimoz*

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

Hyrimoz 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki, 2 napunjene štrcaljke s 0,8 ml otopine, sa sigurnosnom zaštitom igle, u kutiji

Hyrimoz 20 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki, 2 x 1 napunjena štrcaljka s 0,2 ml otopine, u kutiji

Hyrimoz 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici, 2 napunjene brizgalice s 0,8 ml otopine, u kutiji

Hyrimoz 80 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici, 1 napunjena brizgalica s 0,8 ml otopine, u kutiji

Hyrimoz 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici, 2 napunjene brizgalice s 0,4 ml otopine, u kutiji

Hyrimoz 20 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki, 2 napunjene štrcaljka s 0,2 ml otopine, u kutiji

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primjene

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Nuspojave

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1. Farmakodinamička svojstva

5.2. Farmakokinetička svojstva

5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Popis pomoćnih tvari

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok valjanosti

6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka

6.5. Sadržaj spremnika

6.6. Posebne mjere za zbrinjavanje

Dokumenta

1. Što je lijek Hyrimoz* i za što se koristi

2. Što morate znati prije nego počnete uzimati liek Hyrimoz*

3. Kako uzimati lijek Hyrimoz*

4. Moguće nuspojave

5. Kako čuvati lijek Hyrimoz*

6. Sadržaj pakiranja i druge informacije

Dokumenta