Hycamtin*

HYCAMTIN kapsule su indicirane u monoterapiji odraslih bolesnika s recidivom karcinoma pluća malih stanica (SCLC, od engl. small cell lung cancer) koji nisu pogodni za ponovno uvođenje prve linije liječenja (vidjeti dio 5.1).

HYCAMTIN kapsule trebao bi propisati i liječenje nadzirati isključivo liječnik s iskustvom u primjeni kemoterapije.

Doziranje

Prije primjene prvog ciklusa topotekana, bolesnici moraju imati početni broj neutrofila ≥ 1,5 x 109/l, broj trombocita ≥ 100 x 109/l i vrijednost hemoglobina ³ 9 g/dl (nakon transfuzije, ukoliko je potrebna).

Početna doza

Preporučena doza HYCAMTIN kapsula je 2,3 mg/m2 tjelesne površine na dan, primijenjena tijekom pet uzastopnih dana, s intervalom od tri tjedna između početka svakog ciklusa. Ukoliko bolesnici dobro podnose HYCAMTIN, liječenje se može nastaviti sve do progresije osnovne bolesti (vidjeti dijelove 4.8 i 5.1).

16

Kapsule se moraju progutati cijele i ne smiju se žvakati niti lomiti. Hycamtin kapsule se mogu uzeti s ili bez hrane (vidjeti dio 5.2).

Daljnje doze

Topotekan se ne smije ponovno primijeniti ukoliko broj neutrofila nije ³ 1 x 109/l, broj trombocita ³ 100 x 109/l i razina hemoglobina ³ 9 g/dl (nakon transfuzije, ako je potrebna).

Uobičajena onkološka metoda sprečavanja neutropenije je primjena topotekana s drugim lijekovima (npr. G-CSF) ili smanjenje doze s ciljem održanja primjerenog broja neutrofila.

Ukoliko se u bolesnika s teškom neutropenijom (broj neutrofila < 0,5 x 109/l) koja traje sedam dana ili dulje ili s teškom neutropenijom praćenom vrućicom ili infekcijom, ili u onih kojima je zbog neutropenije liječenje odgođeno izabere smanjenje doze, istu je potrebno smanjiti za 0,4 mg/m2/dan na 1,9 mg/m2/dan (ili ukoliko je potrebno nadalje smanjiti dozu na 1,5 mg/m2/dan).

Dozu je potrebno smanjiti na isti način ako broj trombocita padne ispod 25 x 109/l. U kliničkim se ispitivanjima primjena topotekana obustavljala ako je doza smanjena ispod 1,5 mg/m2/dan.

Za bolesnike s proljevom stupnja 3 ili 4 dozu lijeka potrebno je smanjiti u sljedećim ciklusima za 0,4 mg/m2/dan (vidjeti dio 4.4). Bolesnici s proljevom stupnja 2 također mogu zatrebati sličnu modifikaciju doze lijeka.

Važno je proaktivno zbrinjavati proljev antidijaroicima. U slučaju teških proljeva može biti potrebna primjena elektrolita i tekućine, oralno ili intravenskim putem te prekid terapije topotekanom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Preporučena doza kod monoterapije oralnim topotekanom u bolesnika s karcinomom pluća malih stanica koji imaju klirens kreatinina između 30 i 49 ml/min iznosi 1,9 mg/m2/dan tijekom pet uzastopnih dana. Ako se ta doza dobro podnosi, može se u sljedećim ciklusima povećati na

2,3 mg/m2/dan (vidjeti dio 5.2).

Malobrojni podaci prikupljeni u bolesnika korejskog podrijetla s klirensom kreatinina manjim od 50 ml/min ukazuju na to da bi moglo biti potrebno daljnje smanjenje doze (vidjeti dio 5.2).

Nema dovoljno raspoloživih podataka na temelju kojih bi se mogle dati preporuke za bolesnike s klirensom kreatinina < 30 ml/min.

Bolesnici s oštećenjem jetre

Farmakokinetika HYCAMTIN kapsula nije ciljano ispitivana u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre. Nema dovoljno podataka o HYCAMTIN kapsulama koji bi omogućili preporuku doze za ovu grupu bolesnika (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Trenutno dostupni podaci opisani su u dijelovima 5.1 i 5.2, međutim nije moguće dati preporuku o doziranju.

Starije osobe

Sveukupno nije primijećena razlika u učinkovitosti između bolesnika starijih od 65 godina i mlađih odraslih bolesnika. Međutim, u dva ispitivanja u kojima je primjenjivan i oralni i intravenski topotekan, bolesnici stariji od 65 godina koji su dobivali oralni topotekan imali su više lijekom izazvanih proljeva u usporedbi s onima mlađima od 65 godina (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

− Jaka preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari.

17

− Dojenje (vidjeti dio 4.6).

− Teška depresija koštane srži prije započinjanja prvog ciklusa, na što ukazuje početni broj neutrofila < 1,5 x 109/l i/ili broj trombocita < 100 x 109/l.

Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi

Hematotoksičnost topotekana je ovisna o dozi, te je stoga potrebno redovito određivanje kompletne krvne slike, uključujući broj trombocita (vidjeti dio 4.2).

Kao i kod ostalih citotoksičnih lijekova, topotekan može uzrokovati tešku mijelosupresiju. U bolesnika liječenih topotekanom prijavljena je mijelosupresija koja je dovela do sepse i smrtnog ishoda uslijed sepse (vidjeti dio 4.8).

Neutropenija izazvana topotekanom može uzrokovati neutropenijski kolitis. U kliničkim ispitivanjima topotekana prijavljeni su slučajevi neutropenijskog kolitisa sa smrtnim ishodom. U bolesnika s vrućicom, neutropenijom i pratećim bolovima u trbuhu, potrebno je posumnjati na neutropenijski kolitis.

Prijavljeni su slučajevi intersticijske bolesti pluća (IBP) vezani uz primjenu topotekana, koji su u nekih bolesnika bili fatalni (vidjeti dio 4.8). Rizični čimbenici uključuju anamnezu IBP-a, plućne fibroze, karcinoma pluća, izloženosti prsnog koša zračenju i primjene pneumotoksičnih tvari i/ili čimbenika stimulacije kolonija. Potrebno je pratiti bolesnike kako bi se na vrijeme uočili znakovi i simptomi IBP-a (npr. kašalj, vrućica, dispneja i/ili hipoksija) te prekinuti primjenu topotekana ako se potvrdi dijagnoza.

Primjena topotekana u monoterapiji i u kombinaciji s cisplatinom često je povezana s klinički značajnom trombocitopenijom. To treba uzeti u obzir kod uključivanja HYCAMTIN-a u terapiju, npr. u bolesnika s povećanim rizikom za krvarenje zbog tumora.

Kao što se može očekivati, bolesnici slabijeg općeg stanja (PS > 1, od engl. performance status) imaju slabiji odgovor na liječenje i veću incidenciju komplikacija poput vrućice, infekcija i sepse (vidjeti dio 4.8). Važno je točno procijeniti opće stanje bolesnika prije početka terapije kako bi se moglo utvrditi da se ono nije pogoršalo na PS 3.

Topotekan se djelomično eliminira renalnom ekskrecijom i oštećenje bubrega može dovesti do povećane izloženosti topotekanu. Nisu ustanovljene preporučene doze za bolesnike koji uzimaju oralni topotekan s klirensom kreatinina manjim od 30 ml/min. Primjena topotekana u ovih bolesnika se ne preporučuje (vidjeti dio 4.2).

Mali broj bolesnika s oštećenjem jetrene funkcije (vrijednosti bilirubina u serumu između 1,5 i 10 mg/dl) primio je topotekan intravenski u dozi od 1,5 mg/m²/dan tijekom pet dana svaka tri tjedna. Uočen je smanjeni klirens topotekana. Međutim, nema dovoljno dostupnih podataka na temelju kojih bi se moglo preporučiti doziranje u ovoj skupini bolesnika. Nema dovoljno iskustva s primjenom topotekana u bolesnika s teškim oštećenjem jetrene funkcije (vrijednosti bilirubina u serumu od 10 mg/dl ili više). Primjena topotekana u ovih bolesnika se ne preporučuje (vidjeti dio 4.2).

Proljev, uključujući i teški proljev koji zahtjeva hospitalizaciju, prijavljen je tijekom liječenja oralnim topotekanom. Proljev povezan s oralnim topotekanom može se pojaviti u isto vrijeme kad i uz terapiju povezana neutropenija i njene posljedice. Važna je komunikacija s bolesnicima vezana za ove nuspojave prije primjene lijeka kao i proaktivno zbrinjavanje ranih i svih znakova i simptoma proljeva. Proljev uzrokovan liječenjem karcinoma (CTID od engl. cancer treatment-induced diarrhoea) povezan je sa značajnim morbiditetom i može biti opasan po život. Ukoliko se pojavi proljev tijekom liječenja oralnim topotekanom, liječnicima se savjetuje agresivno zbrinjavanje. Kliničke smjernice koje propisuju agresivno zbrinjavanje CTID uključuju specifične preporuke o komunikaciji i osviještenosti bolesnika, prepoznavanju ranih znakova upozorenja, korištenju antidijaroika i antibiotika, promjenama u uzimanju tekućine i prehrani te o potrebi za hospitalizacijom (vidjeti dijelove 4.2 i 4.8).

18

Primjenu intravenskog topotekana treba razmotriti u sljedećim kliničkim situacijama: nekontrolirano povraćanje, poremećaji gutanja, nekontrolirani proljev, klinička stanja i liječenje koji mogu promijeniti gastrointestinalni motilitet i apsorpciju lijeka.

Nisu provedena ispitivanja farmakokinetičkih interakcija u ljudi in vivo.

Topotekan ne inhibira ljudske P450 enzime (vidjeti dio 5.2). U populacijskom ispitivanju u kojem se koristila intravenska primjena, istovremena primjena granisetrona, ondansetrona, morfija ili kortikosteroida nije pokazala značajan učinak na farmakokinetiku ukupnog topotekana (aktivnog i neaktivnog oblika).

Topotekan je supstrat i za ABCB1 (P-glikoprotein) i ABCG2 (BCRP). Inhibitori ABCB i ABCG2 primijenjeni istovremeno s oralnim topotekanom povećavaju izloženost topotekanu.

Ciklosporin A (inhibitor ABCB1, ABCC1 [MRP-1] i CYP3A4), primijenjen istovremeno s oralnim topotekanom povećava AUC topotekana prosječno 2 - 2,5 puta u usporedbi s kontrolnom skupinom.

Potrebno je pažljivo pratiti nuspojave u bolesnika u kojih se oralni topotekan primjenjuje istovremeno s tvari za koju se zna da inhibira ABCB1 ili ABCG2 (vidjeti dio 5.2).

Kad se topotekan primjenjuje istovremeno s drugim kemoterapijskim lijekovima, može biti potrebno smanjiti dozu svakog primijenjenog lijeka u svrhu poboljšanja njihove podnošljivosti. Međutim, kad se topotekan kombinira s derivatima platine, postoji jasna interakcija ovisna o redoslijedu, s obzirom na to je li derivat platine primijenjen prvi ili peti dan primjene topotekana. Ako se cisplatin ili karboplatin primjenjuju prvi dan primjene topotekana, mora se primijeniti manja doza svakog lijeka kako bi se poboljšala njihova podnošljivost u usporedbi s dozom svakog pojedinačnog lijeka ako se platina primjenjuje petog dana primjene topotekana. Trenutno iskustvo u primjeni oralnog topotekana s drugim kemoterapijskim lijekovima je ograničeno.

Farmakokinetika topotekana općenito je nepromijenjena pri istovremenoj primjeni s ranitidinom.

Žene u reproduktivnoj dobi / Kontracepcija u žena i muškaraca

Pretklinička ispitivanja su pokazala da topotekan uzrokuje smrt i malformacije embrija i fetusa (vidjeti dio 5.3). Kao i ostali citotoksični lijekovi, topotekan može uzrokovati fetalna oštećenja i stoga je ženama u reproduktivnoj dobi potrebno savjetovati da izbjegavaju trudnoću tijekom liječenja topotekanom.

Kao i kod svih citotoksičnih lijekova, bolesnicima koji su liječeni topotekanom nužno je savjetovati da oni i njihovi partneri moraju koristiti učinkovite metode kontracepcije.

Žene u reproduktivnoj dobi trebaju koristiti učinkovite mjere kontracepcije tijekom liječenja topotekanom i 6 mjeseci nakon završetka liječenja.

Muškarcima se preporučuje da koriste učinkovite mjere kontracepcije i da ne začnu dijete tijekom primanja topotekana i 3 mjeseca nakon završetka liječenja.

Trudnoća

Ukoliko se topotekan primjenjuje tijekom trudnoće ili ukoliko bolesnica zatrudni tijekom liječenja, bolesnicu se mora upozoriti na potencijalne rizike za fetus.

19

Dojenje

Primjena topotekana je kontraindicirana tijekom dojenja (vidjeti dio 4.3). Iako nije poznato izlučuje li se topotekan u majčino mlijeko, treba prekinuti dojenje na početku liječenja topotekanom.

Plodnost

U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti u štakora nije zabilježen utjecaj na plodnost mužjaka ili ženki (vidjeti dio 5.3). Međutim, kao i ostali citotoksični lijekovi, topotekan je genotoksičan te se učinci na plodnost muškaraca i žena ne mogu isključiti.

Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, ukoliko su trajno prisutni umor i astenija, preporučuje se oprez prilikom vožnje i rada sa strojevima.

Nuspojave

U kliničkim ispitivanjima koja su uključivala bolesnike s recidivom karcinoma pluća malih stanica, hematotoksičnost se pokazala čimbenikom ograničenja doze u monoterapiji oralnim topotekanom. Toksičnost je bila predvidljiva i reverzibilna. Nema dokaza koji bi upućivali na kumulativnu hematološku i nehematološku toksičnost.

Navedene su učestalosti hematoloških i nehematoloških nuspojava za koje se smatra da su povezane/vjerojatno povezane s liječenjem oralnim topotekanom.

4695825318653 Nuspojave su navedene prema organskim sustavima i apsolutnoj učestalosti (sve prijavljene nuspojave). Učestalost je definirana kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000), vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Nuspojave unutar iste skupine učestalosti navedene su u padajućem nizu prema ozbiljnosti.

Infekcije i infestacije
Vrlo često	infekcija
Često	sepsa1
Poremećaji krvi i limfnog sustava
Vrlo često	febrilna neutropenija, neutropenija (vidjeti „Poremećaji probavnog sustava”), trombocitopenija, anemija, leukopenija
Često	pancitopenija
Nepoznato	jako krvarenje (povezano s trombocitopenijom)
Poremećaji imunološkog sustava
Često	reakcije preosjetljivosti, uključujući osip
Rijetko	anafilaktička reakcija, angioedem, urtikarija
Poremećaji metabolizma i prehrane
Vrlo često	anoreksija (koja može biti teška)
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja
Rijetko	intersticijska bolest pluća (neki slučajevi su bili fatalni)
Poremećaji probavnog sustava
Vrlo često	mučnina, povraćanje i proljev (svi mogu biti teški) koji mogu dovesti do dehidracije (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4)
Često	bolovi u abdomenu2, konstipacija, mukozitis, dispepsija
Nepoznato	gastrointestinalna perforacija
Poremećaji jetre i žuči
Često	hiperbilirubinemija

20

Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Vrlo često	alopecija
Često	svrbež
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Vrlo često	umor
Često	astenija, pireksija, opća slabost
Nepoznato	upala sluznice
1 Smrtni ishodi zbog sepse prijavljeni su u bolesnika koji su liječeni topotekanom (vidjeti dio 4.4). 2 Kao komplikacija neutropenije izazvane topotekanom prijavljen je neutropenijski kolitis, ponekad sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).

Iznad navedene nuspojave imaju veći potencijal pojavljivanja u bolesnika slabog općeg stanja (vidjeti dio 4.4).

Podaci o sigurnosti primjene temelje se na integriranim podacima o 682 bolesnika s recidivirajućim karcinomom pluća u kojih je primijenjeno 2536 ciklusa monoterapije oralnim topotekanom

(275 bolesnika s recidivirajućim SCLC-om i 407 bolesnika s recidivirajućim ne-SCLC-om).

Hematološke nuspojave

Neutropenija

Teška neutropenija (Stupanj 4 - broj neutrofila < 0,5 x 109/1) zabilježena je u 3% bolesnika u 13% ciklusa liječenja. Medijan vremena do pojave teške neutropenije je 12. dan s medijanom vremena trajanja od 7 dana. U 34% ciklusa s teškom neutropenijom trajanje je bilo > 7 dana. Tijekom prvog ciklusa incidencija je bila 20%, a do četvrtog ciklusa incidencija je bila 8%. Infekcija se razvila u 17% bolesnika, sepsa u 2% bolesnika, a neutropenija s vrućicom javila se u 4% bolesnika. Smrt uslijed sepse nastupila je u 1% bolesnika. Prijavljena je pancitopenija. Čimbenici rasta primijenjeni su u 19% bolesnika, u 8% ciklusa liječenja.

Trombocitopenija

Teška trombocitopenija (Stupanj 4 - trombociti < 10 x 109/l) zabilježena je u 6% bolesnika, u

2% ciklusa. Medijan vremena do pojave teške trombocitopenije bio je 15. dan liječenja, s medijanom vremena trajanja od 2,5 dana. U 18% ciklusa teška trombocitopenija je trajala > 7 dana. Umjerena trombocitopenija (Stupanj 3 - trombociti između 10 i 50 x 109/l) zabilježena je u 29% bolesnika, u 14% ciklusa. Transfuzije trombocita primijenjene su u 10% bolesnika u 4% ciklusa. Rijetko su prijavljene značajne posljedice povezane s trombocitopenijom, uključujući smrtne slučajeve zbog krvarenja povezanog s tumorom.

Anemija

Umjerena do teška anemija (Stupanj 3 i 4 - Hb £ 8 g/dl) zabilježena je u 25% bolesnika (12% ciklusa). Medijan vremena do pojave teške anemije bio je 12. dan s medijanom vremena trajanja od 7 dana. U 46% ciklusa s umjerenom do teškom anemijom, trajanje je bilo > 7 dana. Transfuziju eritrocita primilo je 30% bolesnika (13% ciklusa). Eritropoetin je bio primijenjen u 10% bolesnika u 8% ciklusa.

Nehematološke nuspojave

Najčešće prijavljene nehematološke nuspojave bile su mučnina (37%), proljev (29%), umor (26%), povraćanje (24%), alopecija (21%) i anoreksija (18%). Nije bilo povezane uzročnosti u svim slučajevima. Teške nuspojave (CTC stupanj 3/4), prijavljene kao povezane/vjerojatno povezane uz primjenu topotekana, javile su se sljedećom incidencijom: proljev 5% (vidjeti dio 4.4), umor 4%, povraćanje 3%, mučnina 3% i anoreksija 2%.

Ukupna incidencija proljeva povezanog s uzimanjem lijeka bila je 22%, uključujući 4% sa stupnjem 3, i 0,4% sa stupnjem 4. Proljev povezan s uzimanjem lijeka bio je češći u bolesnika starosne dobi ≥ 65 godina (28%) u usporedbi s bolesnicima mlađim od 65 godina (19%).

21

Potpuni gubitak kose povezan/vjerojatno povezan s primjenom topotekana zabilježen je u

9% bolesnika, a djelomičan gubitak kose povezan/vjerojatno povezan s primjenom topotekana u 11% bolesnika.

Intervencije u liječenju zbog pojave nehematoloških učinaka uključivale su lijekove protiv mučnine koji su primijenjeni u 47% bolesnika u 38% ciklusa, i lijekove protiv proljeva koji su primijenjeni u 15% bolesnika u 6% ciklusa. 5-HT3 antagonisti primijenjeni su u 30% bolesnika, u 24% ciklusa liječenja. Loperamid je primijenjen u 13% bolesnika, u 5% ciklusa. Medijan vremena do pojave proljeva stupnja 2 ili većeg bio je 9 dana.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5867400322398904875484323Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u .

Predoziranja su prijavljena u bolesnika liječenih kapsulama topotekana (dozama do 5 puta većima od preporučene) i intravenskom formulacijom topotekana (dozama do 10 puta većima od preporučene). Znakovi i simptomi primijećeni nakon predoziranja bili su u skladu s poznatim nuspojavama povezanima s primjenom topotekana (vidjeti dio 4.8). Osnovne komplikacije predoziranja topotekanom su supresija koštane srži i mukozitis. Osim toga, pri predoziranju intravenskom formulacijom topotekana prijavljene su povišene vrijednosti jetrenih enzima.

Nema poznatog protulijeka za predoziranje topotekanom. Daljnje zbrinjavanje mora biti sukladno kliničkoj indikaciji ili preporukama nacionalnog centra za kontrolu otrovanja, ako on postoji.

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, biljni alkaloidi i drugi prirodne tvari, ATK oznaka: L01CE01.

Mehanizam djelovanja

Antitumorska aktivnost topotekana uključuje inhibiciju topoizomeraze-I, enzima neposredno uključenog u replikaciju DNK koji opušta torzijsku napetost, što dovodi do razdvajanja DNK uzvojnice. Topotekan inhibira topoizomerazu-I na način da stabilizira kovalentni kompleks enzima i jednostrukog lanca DNK koji je međuproizvod katalitičkog mehanizma. Posljedica inhibicije topoizomeraze-I topotekanom na staničnoj razini je indukcija cijepanja jednog lanca DNK povezanih s proteinom.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Recidiv karcinoma pluća malih stanica (SCLC)

U ispitivanju faze III (ispitivanje 478), uspoređivana je kombinacija topotekana primijenjenog peroralno i najboljeg potpornog liječenja (BSC, engl. best supportive care) (n = 71), sa samim BSC-om (n = 70) u bolesnika s recidivom karcinoma nakon prve linije liječenja (medijan vremena do progresije od prve linije liječenja [TTP] iznosio je 84 dana za oralni topotekan plus BSC, a 90 dana za sam BSC) i u bolesnika koji nisu bili pogodni za ponovno liječenje intravenski primijenjenom kemoterapijom. U skupini koja je primala oralni topotekan uz BSC bilo je statistički značajno poboljšanje u ukupnom preživljenju u odnosu na skupinu koja je liječena samo BSC-om (log-rang p = 0,0104). Neprilagođeni omjer hazarda za skupinu liječenu oralnim topotekanom uz BSC, u odnosu

22

na skupinu koja je liječena samo BSC-om, iznosio je 0,64 (95% CI: 0,45; 0,90). Medijan vremena preživljenja bolesnika liječenih oralnim topotekanom plus BSC-om iznosio je 25,9 tjedana (95% CI: 18,3; 31,6) u usporedbi s 13,9 tjedana (95% CI :11,1;18,6), za bolesnike liječene samo BSC-om (p = 0,0104).

Standardizirani upitnici o simptomima koje su ispunjavali sami bolesnici , nakon otvorene (engl. unblinded) procjene pokazali su konzistentan trend u poboljšanju simptoma za oralni topotekan plus BSC.

Jedno ispitivanje faze II (ispitivanje 065) i jedno faze III (ispitivanje 396), provedeno je radi procjene djelotvornosti peroralno i intravenski primijenjenog topotekana u bolesnika koji su imali recidiv nakon 90 ili više dana po završetku prethodno primijenjenog kemoterapijskog protokola (vidjeti Tablicu 1). Peroralno i intravenski primijenjen topotekan pokazali su slično ublažavanje simptoma u bolesnika s recidivirajućim karcinomom pluća malih stanica osjetljivim na liječenje, u standardiziranim upitnicima samih bolesnika na otvorenoj (engl. unblinded) skali procjene simptoma u obje ove studije.

Tablica 1 Sažeti prikaz preživljenja, stope odgovora i vremena do progresije bolesti u bolesnika s karcinomom pluća malih stanica liječenih peroralnim ili intravenskim topotekanom

	Studija 065	Studija 396
	Oralni topotekan	Intravenski topotekan	Oralni topotekan	Intravenski topotekan
	(N = 52)	(N = 54)	(N = 153)	(N = 151)
Medijan preživljenja (tjedni)	32,3 (26,3; 40,9)	25,1 (21,1; 33,0)	33,0 (29,1; 42,4)	35,0 (31,0; 37,1)
Omjer hazarda (95% CI)	0,88 (0,59; 1,31)	0,88 (0,7; 1,11)
Stopa odgovora (%) (95% CI)	23,1 (11,6; 34,5)	14,8 (5,3; 24,3)	18,3 (12,2; 24,4)	21,9 (15,3; 28,5)
Razlika u stopi odgovora (95% CI)	8,3 (-6,6; 23,1)	-3,6 (-12,6; 5,5)
Medijan do progresije (tjedni)	14,9 (8,3; 21,3)	13,1 (11,6; 18,3)	11,9 (9,7; 14,1)	14,6 (13,3; 18,9)
Omjer hazarda (95% CI)	0,90 (0,60; 1,35)	1,21 (0,96; 1,53)

N = ukupan broj liječenih bolesnika. CI = interval pouzdanosti.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i učinkovitost oralnog topotekana nisu ustanovljene u dječjoj populaciji.

Distribucija

Farmakokinetika topotekana ispitivana je u bolesnika s karcinomom nakon peroralne primjene topotekana u dozi od 1,2 do 3,1 mg/m2/dan i 4 mg/m2/dan tijekom 5 dana. Bioraspoloživost peroralnog topotekana u ljudi (ukupni i lakton) je približno 40%. Vršne koncentracije ukupnog topotekana u plazmi (tj. laktonski i karboksilni oblici) postižu se približno nakon 2,0 sata, a topotekan laktona (aktivna tvar) nakon 1,5 sat i opadaju bieksponencijalno sa srednjim poluvijekom od približno 3,0 do 6,0 sati. Ukupna izloženost (AUC) raste približno proporcionalno dozi. Postoji malo ili ništa nakupljanja topotekana pri ponovljenom dnevnom doziranju i nema dokaza o promjeni farmakokinetike nakon višestrukih doza. Pretklinička ispitivanja ukazuju na nisko vezanje topotekana na proteine plazme (35%) i prilično homogenu distribuciju između krvnih stanica i plazme.

23

Biotransformacija

Glavni put klirensa topotekana je hidroliza laktonskog prstena koja stvara karboksilat otvorenog prstena. Osim hidrolizom, topotekan se uklanja uglavnom putem bubrega s manjom komponentom metaboliziranom u N-desmetil metabolit (SB-209780) koji je identificiran u plazmi, urinu i fecesu.

Eliminacija

Ukupni nalaz materijala povezanog s topotekanom nakon pet dnevnih doza topotekana iznosio je 49% do 72% (srednja vrijednost 57%) primijenjene peroralne doze. Oko 20% bilo je izlučeno urinom kao ukupni topotekan, a 2% kao N-desmetiltopotekan. Fecesom se eliminiralo 33% ukupnog topotekana i 1,5% N-desmetiltopotekana. Sveukupno, doprinos N-desmetil metabolita ukupnom materijalu povezanom s topotekanom u urinu i fecesu je bio prosječno manji od 6% (u rasponu od 4-8%). U urinu su pronađeni O-glukuronid topotekana i N-desmetiltopotekana. Prosječan AUC omjer metabolita i roditeljskog spoja bio je manji od 10% i za topotekan i za topotekan lakton.

In vitro topotekan ne inhibira ljudske P450 enzime CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A ili CYP4A, niti inhibira citosolne enzime dihidropirimidin ili ksantin oksidazu.

37052252286680 Nakon istodobne primjene inhibitora ABCB1 (P-gp) i ABCG2 (BCRP), elakridara (GF120918), u dozi od 100 do 1000 mg s oralnim topotekanom, AUC -∞ topotekan laktona i ukupnog topotekana narasla je približno 2,5 puta (vidjeti dio 4.5).

Primjena peroralnog ciklosporina A (15 mg/kg), inhibitora transportnih ABCB1 (P-gp) i ABCC1 (MRP-1), kao i metabolizirajućeg enzima CYP3A4, unutar 4 sata od oralnog topotekana povećala je dozu normalizirane AUC 0-24 h topotekan laktona približno 2,0 i ukupnog topotekana približno 2,5 puta (vidjeti dio 4.5).

Razina izloženosti bila je slična nakon obroka bogatog mastima i natašte, dok je tmax bio odgođen s 1,5 na 3 sata (topotekan lakton) i s 3 na 4 sata (ukupni topotekan).

Posebne populacije

Oštećenje jetre

Farmakokinetika oralnog topotekana nije bila proučavana u bolesnika s oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje bubrega

1819275398474( Rezultati analize većeg broja ispitivanja pokazuju da se izloženost topotekan laktonu, djelatnoj tvari nakon primjene topotekana, povećava sa smanjenjem bubrežne funkcije. Geometrijska srednja vrijednost AUC0-¥) topotekan laktona normalizirana prema dozi iznosila je 9,4 ng*h/ml u ispitanika s klirensom kreatinina većim od 80 ml/min, 11,1 ng*h/ml u ispitanika s klirensom kreatinina od 50-80 ml/min i 12,0 ng*h/ml u ispitanika s klirensom kreatinina od 30-49 ml/min. U toj se analizi klirens kreatinina izračunavao na temelju Cockcroft-Gaultove metode. Slični rezultati dobiveni su i kada se brzina glomerularne filtracije (ml/min) procjenjivala na temelju MDRD formule korigirane za tjelesnu težinu. Bolesnici s klirensom kreatinina > 60 ml/min uključeni su u ispitivanja djelotvornosti/sigurnosti topotekana. Stoga se smatra utemeljenim primijeniti uobičajenu početnu dozu u bolesnika s blagim smanjenjem bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.2).

U bolesnika korejskog podrijetla s oštećenjem bubrežne funkcije izloženost je u načelu bila viša nego u bolesnika koji nisu azijskog podrijetla, a imaju isti stupanj oštećenja bubrežne funkcije. Klinički značaj tog nalaza nije jasan. Geometrijska srednja vrijednost AUC(0-¥) topotekan laktona normalizirana prema dozi u bolesnika korejskog podrijetla iznosila je 7,9 ng*h/ml u ispitanika s klirensom kreatinina većim od 80 ml/min, 12,9 ng*h/ml u ispitanika s klirensom kreatinina od 50-80 ml/min i 19,7 ng*h/ml u ispitanika s klirensom kreatinina od 30-49 ml/min (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). Podaci o oštećenju bubrežne funkcije u bolesnika azijskog podrijetla prikupljeni su samo u Korejaca.

24

Spol

Ukrižena analiza ispitivanja na 217 bolesnika s uznapredovalim solidnim tumorima ukazala je da spol ne utječe na farmakokinetiku HYCAMTIN kapsula u klinički značajnoj mjeri.

Zbog mehanizma djelovanja, topotekan je genotoksičan za stanice sisavaca (stanice mišjeg limfoma i ljudske limfocite) in vitro i za stanice mišje koštane srži in vivo. Pokazalo se da je topotekan uzrokovao smrt embrija i fetusa kada se davao štakorima i kunićima.

U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti topotekana u štakora nije primijećen učinak na mušku ili žensku plodnost; međutim, u ženki je primijećena super-ovulacija i blagi porast predimplantacijskog gubitka.

Nisu provedena klinička ispitivanja karcinogenog potencijala topotekana.

Popis pomoćnih tvari

HYCAMTIN 0,25 mg tvrde kapsule

Sadržaj kapsule hidrogenirano biljno ulje glicerolmonostearat

Ovojnica kapsule želatina

titanijev dioksid (E171)

Vrpca za pečaćenje želatina

Crna tinta

željezov oksid, crni (E172) šelak

etanol bezvodni – za dodatne informacije vidjeti uputu o lijeku propilenglikol

izopropilni alkohol butanol

amonijak, koncentrirana otopina kalijev hidroksid

HYCAMTIN 1 mg tvrde kapsule

Sadržaj kapsule hidrogenirano biljno ulje glicerolmonostearat

Ovojnica kapsule želatina

titanijev dioksid (E171) željezov oksid, crveni (E172)

25

Vrpca za pečaćenje želatina

Crna tinta

željezov oksid, crni (E172) šelak

etanol bezvodni – za dodatne informacije vidjeti uputu o lijeku propilenglikol

izopropilni alkohol butanol

amonijak, koncentrirana otopina kalijev hidroksid

Inkompatibilnosti

Nije primjenjivo.

3 godine.

Posebne mjere pri čuvanju lijeka

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C).

Ne zamrzavati.

Blister čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Bijeli blister od polivinilklorida/poliklorotrifluoretilena s pokrovnom folijom od aluminija/polietilentereftalata (PET)/papira. Blister je načinjen tako da ga djeca ne mogu otvoriti niti protisnuti kapsulu.

Jedan blister sadrži 10 kapsula.

HYCAMTIN kapsule ne smiju se otvarati niti drobiti.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Hycamtin pomaže pri uništavanju tumora.

Hycamtin se primjenjuje u liječenju raka pluća malih stanica koji se ponovno pojavio nakon prethodne kemoterapije.

Vaš liječnik će u dogovoru s Vama odlučiti je li liječenje lijekom Hycamtin za Vas bolje od nastavka liječenja dosadašnjom terapijom.

Nemojte uzimati Hycamtin

· ako ste alergični na topotekan ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

· ako dojite.

· ako imate prenizak broj krvnih stanica. Liječnik će zaključiti da li je to slučaj na temelju posljednjih nalaza krvnih pretraga.

Obavijestite liječnika ukoliko se nešto od gore navedenog odnosi na Vas.

Upozorenja i mjere opreza

Prije nego što dobijete ovaj lijek, Vaš liječnik mora znati:

· ako imate bilo kakvih problema s bubrezima ili s jetrom. Možda će za Vam biti potrebna prilagodba doze lijeka Hycamtin.

· ako ste trudni ili planirate ostati trudni. Pogledajte dio „Trudnoća i dojenje“.

· ako planirate postati ocem. Pogledajte dio „Trudnoća i dojenje“. Obavijestite liječnika ukoliko se nešto od gore navedenog odnosi na Vas.

Drugi lijekovi i Hycamtin

Obavijestite svog liječnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući biljne pripravke, kao i lijekove koji se nabavljaju bez recepta.

Veća je vjerojatnost nuspojava ukoliko se liječite i ciklosporinom A. Pažljivo će Vas se pratiti ako uzimate ova dva lijeka.

Nemojte zaboraviti obavijestiti liječnika ako započinjete uzimati bilo koje druge lijekove dok traje liječenje lijekom Hycamtin.

Trudnoća i dojenje

Hycamtin se ne preporučuje trudnicama. Može naškoditi djetetu koje je začeto prije, tijekom ili ubrzo nakon liječenja. Trebate koristiti učinkovite mjere kontracepcije tijekom liječenja lijekom Hycamtin i 6 mjeseci nakon završetka liječenja. Posavjetujte se s liječnikom. Nemojte pokušavati zatrudnjeti dok Vas liječnik ne savjetuje da je to sigurno.

Muškarcima se preporučuje da koriste učinkovite mjere kontracepcije i da ne začnu dijete tijekom primanja lijeka Hycamtin i 3 mjeseca nakon završetka liječenja. Bolesnici muškoga spola koji žele postati očevi moraju se savjetovati sa svojim liječnikom o planiranju obitelji ili liječenju. Ukoliko Vaša partnerica zatrudni tijekom Vašeg liječenja, odmah obavijestite liječnika.

Ne dojite tijekom primjene lijeka Hycamtin. Ne započinjite dojenje ponovno dok Vam liječnik ne kaže da je to sigurno.

Upravljanje vozilima i strojevima

Hycamtin izaziva osjećaj umora. Ukoliko se osjećate umornim ili slabim, nemojte upravljati vozilom ili raditi sa strojevima.

Hycamtin sadrži etanol

Ovaj lijek sadrži malu količinu etanola (alkohola).

Uvijek uzimajte Hycamtin točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Kapsule se moraju progutati cijele i ne smiju se žvakati, drobiti ili lomiti.

Dozu lijeka Hycamtin (broj kapsula) će Vam propisati liječnik na temelju:

· veličine Vašeg tijela (površina mjerena u kvadratnim metrima)

· rezultata krvnih pretraga koje se provode prije liječenja

Kapsule (propisani broj) je potrebno progutati cijele, jednom na dan tijekom 5 dana.

Hycamtin kapsule se ne smiju otvarati ili drobiti. Ako su kapsule napuknute ili propuštaju, morate odmah dobro oprati ruke sapunom i vodom. Ukoliko Vam sadržaj kapsule dospije u oči, odmah ih nježno isperite tekućom vodom kroz najmanje 15 minuta. Posavjetujte se s liječnikom ako je došlo do kontakta s očima ili ako ste dobili kakvu kožnu reakciju.

Vađenje kapsule

Kapsule dolaze u posebnom pakiranju koje onemogućuje da ih djeca izvade.

1. Odvojite jednu kapsulu: otrgnite duž perforirane linije kako biste odvojili jedan „džepić“ s kapsulom od ostalih.

2. Ogulite vanjski ovoj: počevši od obojenog ugla, podignite i povucite ovoj.

3. Istisnite kapsulu van: nježno gurnite jedan kraj kapsule kroz foliju.

Ako uzmete više lijeka Hycamtin nego što ste trebali

Odmah se obratite liječniku ili ljekarniku radi savjeta ukoliko ste uzeli previše kapsula ili ako je dijete slučajno uzelo lijek.

Ako ste zaboravili uzeti Hycamtin

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu. Samo uzmite sljedeću dozu prema rasporedu doziranja.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ozbiljne nuspojave: obavijestite liječnika

Ove vrlo česte nuspojave mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba liječenih lijekom Hycamtin:

· Znakovi infekcije: Hycamtin može smanjiti broj bijelih krvnih stanica i Vašu otpornost na infekciju. To može biti čak opasno po život. Znakovi uključuju:

- vrućicu

- ozbiljno pogoršanje općeg stanja

- lokalne simptome kao što su grlobolja ili problemi s mokrenjem (npr. osjećaj pečenja pri mokrenju, što može biti simptom infekcije mokraćnih putova).

· Proljev: ovo može biti ozbiljno. Ako imate više od 3 proljevaste stolice na dan odmah kontaktirajte svog liječnika.

· Ponekad jaka bol u trbuhu, vrućica i proljev (rijetko krvavi), mogu biti znakovi upale crijeva (kolitisa).

Ova rijetka nuspojava može se javiti u do 1 na 1000 osoba liječenih lijekom Hycamtin:

· Upala pluća (intersticijska bolest pluća): Pod povišenim ste rizikom ukoliko već imate bolest pluća, bili ste liječeni zračenjem pluća, ili ako ste prije uzimali lijekove koji mogu oštetiti pluća. Znakovi uključuju:

- otežano disanje - kašalj

- vrućicu.

Odmah obavijestite liječnika ako primijetite bilo što od navedenog jer ćete možda morati biti liječeni u bolnici.

Vrlo česte nuspojave

Mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba koje se liječe lijekom Hycamtin:

· osjećaj opće slabosti i umora (privremena anemija). U nekim slučajevima možda će biti potrebna transfuzija krvi.

· smanjenje broja krvnih stanica koje omogućavaju zgrušavanje krvi (trombocita). To može dovesti do povećane sklonosti pojavi modrica ili krvarenja. Može se javiti ozbiljno krvarenje iz manjih ozljeda, kao što je posjekotina. Rijetko to može uzrokovati jače krvarenje (hemoragija). Upitajte liječnika za savjet kako smanjiti rizik od krvarenja

· gubitak na težini i gubitak teka (anoreksija); umor; slabost

· mučnina, povraćanje

· ispadanje kose

Česte nuspojave

Mogu se javiti u do 1 na 10 osoba liječenih lijekom Hycamtin:

· alergijske reakcije ili reakcije preosjetljivosti (uključujući osip)

· upala sluznice i stvaranje rana (ulceracija) usne šupljine, jezika ili desni

· visoka tjelesna temperatura (vrućica)

· bolovi u trbuhu, zatvor (konstipacija), probavne tegobe

· opće loše osjećanje

· svrbež

Manje česte nuspojave

Mogu se javiti u do 1 na 100 osoba liječenih lijekom Hycamtin:

· žutilo kože

Rijetke nuspojave

Mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba liječenih lijekom Hycamtin:

· teške alergijske ili anafilaktičke reakcije

· oticanje uzrokovano nakupljanjem tekućine (angioedem)

· urtikarija (ili koprivnjača)

Nuspojave nepoznate učestalosti

Učestalost nekih nuspojava nije poznata (događaji iz spontanih prijava te učestalost ne može biti utvrđena iz dostupnih podataka):

· jaka bol u trbuhu, mučnina, povraćanje krvi, crne ili krvave stolice (mogući simptomi puknuća stijenke u probavnom traktu)

· ranice u ustima, otežano gutanje, bol u trbuhu, mučnina, povraćanje, proljev, krvave stolice (mogući znakovi i simptomi upale sluznice usta, želuca i/ili crijeva [upala sluznice])

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju.

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C).

Ne zamrzavati.

Blister čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Hycamtin sadrži

· Djelatna tvar je topotekan. Jedna kapsula sadrži 0,25 ili 1 mg topotekana (u obliku topotekanklorida).

· Drugi sastojci su: hidrogenirano biljno ulje, glicerolmonostearat, želatina, titanijev dioksid (E171), a samo 1 mg kapsule sadrže i željezov oksid, crveni (E172). Kapsule su označene crnom tintom koja sadrži: željezov oksid, crni (E172), šelak, etanol bezvodni, propilenglikol, izopropilni alkohol, butanol, koncentriranu otopinu amonijaka i kalijev hidroksid.

Kako Hycamtin izgleda i sadržaj pakiranja

Hycamtin 0,25 mg kapsule su bijele do žućkasto bijele, s oznakom „Hycamtin“ i „0,25mg“.

Hycamtin 1 mg kapsule su ružičaste, s oznakom „Hycamtin“ i „1 mg“.

Hycamtin 0,25 mg i 1 mg kapsule su dostupne u pakiranju koje sadrži 10 kapsula.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Sandoz Pharmaceuticals d.d.

Verovškova ulica 57 1000 Ljubljana Slovenija

Proizvođač

Novartis Farmacéutica S.A.

Gran Via de les Corts Catalanes, 764 08013 Barcelona

Španjolska

Salutas Pharma GmbH Otto-von-Guericke-Allee 1, 39179 Barleben, Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Sandoz N.V.

Telecom Gardens Medialaan 40

B-1800 Vilvoorde

Tél/Tel: +32 (0)2 722 97 97

Bъlgariя

KČT Sandoz Bъlgariя Tel.: +359 2 970 47 47

Česká republika Sandoz s.r.o.

Na Pankráci 1724/129 CZ-140 00, Praha 4 Tel: +420 225 775 111 office.cz@ sandoz.com

Danmark Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 København S Tlf: +45 6395 1000 [email protected]

Lietuva

Sandoz Pharmaceuticals d.d Branch Office Lithuania Seimyniskiu 3A

LT – 09312 Vilnius Tel: +370 5 2636 037

Luxembourg/Luxemburg Sandoz N.V.

Telecom Gardens Medialaan 40

B-1800 Vilvoorde

Tél/Tel: +32 (0)2 722 97 97

Magyarország Sandoz Hungária Kft. Bartók Béla út 43-47 H-1114 Budapest Tel: +36 1 430 2890

[email protected]

Malta

Sandoz Pharmaceuticals d.d. Verovskova 57

SI-1000 Ljubljana Slovenia

Tel: +356 21222872

Deutschland Hexal AG Industriestr. 25

D-83607 Holzkirchen Tel: +49 8024 908-0 [email protected]

Eesti

Sandoz d.d. Eesti filiaal Pärnu mnt 105

EE – 11312 Tallinn Tel: +372 6652405

Ελλάδα

SANDOZ HELLAS ΜΟΝΟΠΡΟΣΩΠΗ Α.Ε. Τηλ: +30 216 600 5000

España

Bexal Farmacéutica, S.A.

Centro Empresarial Parque Norte Edificio Roble

C/ Serrano Galvache, 56 28033 Madrid

Tel: +34 900 456 856

France Sandoz SAS

49, avenue Georges Pompidou F-92300 Levallois-Perret

Tél: +33 1 49 64 48 00

Hrvatska Sandoz d.o.o. Maksimirska 120 10 000 Zagreb

Tel : +385 1 235 3111 [email protected]

Ireland

Sandoz Pharmaceuticals d.d. Verovškova ulica 57

1000 Ljubljana Slovenia

Nederland Sandoz B.V. Veluwezoom 22

NL-1327 AH Almere Tel: +31 (0)36 5241600

[email protected]

Norge Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 København S Danmark

Tlf: +45 6395 1000 [email protected]

Österreich Sandoz GmbH Biochemiestr. 10 A-6250 Kundl

Tel: +43(0)1 86659-0

Polska

Sandoz Polska Sp. z o.o. ul. Domaniewska 50 C 02 672 Warszawa

Tel.: +48 22 209 7000 [email protected]

Portugal

Sandoz Farmacêutica Lda.

Avenida Professor Doutor Cavaco Silva, n.º10E Taguspark

P-2740−255 Porto Salvo Tel: +351 21 196 40 42

[email protected]

România Sandoz S.R.L.

Strada Livezeni Nr. 7a 540472 Târgu Mureș Tel: +40 21 407 51 60

Slovenija

Lek farmacevtska družba d.d. Verovškova 57

SI-1526 Ljubljana Tel: +386 1 580 21 11 [email protected]

Ísland Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14

DK-2300 Kaupmaannahöfn S Danmörk

Tlf: +45 6395 1000 [email protected]

Italia

Sandoz S.p.A.

Largo Umberto Boccioni, 1 I-21040 Origgio / VA

Tel: +39 02 96 54 1 [email protected]

Κύπρος

Sandoz Pharmaceuticals d.d. Verovskova 57

SI-1000 Ljubljana Σλοβενία

Τηλ: +357 22 69 0690

Latvija

Sandoz d.d. Latvia filiāle K.Valdemāra 33 – 29 LV-1010 Rīga

Tel: +371 67892006

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Slovenská republika

Sandoz d.d. - organizačná zložka Žižkova 22B

811 02 Bratislava

Tel: +421 2 48 200 600 [email protected]

Suomi/Finland Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 Kööpenhamina S Tanska

Puh: + 358 010 6133 400 [email protected]

Sverige Sandoz A/S

Edvard Thomsens Vej 14 DK-2300 Köpenhamn S Danmark

Tel: +45 6395 1000 [email protected]

United Kingdom (Northern Ireland) Sandoz Pharmaceuticals d.d. Verovskova 57

SI-1000 Ljubljana Slovenia

Tel: +43 5338 2000

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu/.