Humira*

Reumatoidni artritis

U kombinaciji s metotreksatom, Humira je indicirana za:

§ liječenje umjereno teškog do teškog oblika reumatoidnog artritisa u aktivnoj fazi u odraslih bolesnika u kojih prethodnim liječenjem antireumaticima koji modificiraju tijek bolesti, uključujući metotreksat, nije postignut zadovoljavajući odgovor.

§ liječenje teškog oblika aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa u odraslih bolesnika koji nisu bili prethodno liječeni metotreksatom.

Humira se može davati i kao monoterapija ako bolesnik ne podnosi metotreksat ili kada nastavak terapije metotreksatom nije prikladan.

Radiološke su pretrage pokazale da Humira usporava brzinu progresije oštećenja zglobova i poboljšava fizičku funkciju kada se daje u kombinaciji s metotreksatom.

Psorijaza

Humira je indicirana za liječenje umjerene do teške kronične plak psorijaze u odraslih bolesnika koji su kandidati za sistemsko liječenje.

106

Gnojni hidradenitis (Hidradenitis suppurativa)

Humira je indicirana za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog gnojnog hidradenitisa (acne inversa) u odraslih i adolescenata u dobi od 12 godina i starijih u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalno sistemsko liječenje gnojnog hidradenitisa (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2).

Crohnova bolest

Humira je indicirana za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivne Crohnove bolesti u odraslih bolesnika u kojih unatoč prethodnom potpunom i odgovarajućem tijeku liječenja kortikosteroidima i/ili imunosupresivima nije postignut odgovor, ili u bolesnika koji ne podnose takve terapije ili su im one kontraindicirane.

Crohnova bolest u djece

Humira je indicirana za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivne Crohnove bolesti u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 6 godina i starijih) u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalnu terapiju, uključujući primarnu nutritivnu terapiju i liječenje kortikosteroidom i/ili imunomodulatorom, ili u onih koji ne podnose takve vrste terapija ili su im one kontraindicirane.

Ulcerozni kolitis

Humira je indicirana za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog ulceroznog kolitisa u odraslih bolesnika u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalno liječenje, uključujući kortikosteroide i 6-merkaptopurin (6-MP) ili azatioprin (AZA), ili u onih koji ne podnose ili imaju medicinske kontraindikacije za takve terapije.

Ulcerozni kolitis u djece

Humira je indicirana za liječenje umjerenog do teškog oblika aktivnog ulceroznog kolitisa u pedijatrijskih bolesnika (u dobi od 6 godina i starijih) u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalnu terapiju, uključujući liječenje kortikosteroidima i/ili 6-merkaptopurinom (6-MP) ili azatioprinom (AZA), ili u onih koji ne podnose ili imaju medicinske kontraindikacije za takve terapije.

Uveitis

Humira je indicirana za liječenje neinfektivnog intermedijarnog, posteriornog i panuveitisa u odraslih bolesnika u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na kortikosteroide, kojima je potrebna poštedna primjena kortikosteroida ili u kojih liječenje kortikosteroidima nije prikladno.

Uveitis u djece

Humira je indicirana za liječenje kroničnog neinfektivnog anteriornog uveitisa u djece u dobi od

2 godine i starije u koje nije postignut zadovoljavajući odgovor na konvencionalno liječenje, koji ne podnose konvencionalno liječenje ili u kojih konvencionalno liječenje nije prikladno.

Liječenje lijekom Humira moraju započeti i nadzirati liječnici specijalisti s iskustvom u dijagnosticiranju i liječenju stanja za koja je Humira indicirana. Oftalmolozima se preporučuje da se posavjetuju s odgovarajućim specijalistom prije nego što započnu liječenje lijekom Humira (vidjeti dio 4.4). Bolesnicima koji se liječe lijekom Humira treba dati Karticu s podsjetnikom za bolesnika.

Nakon odgovarajuće poduke o tehnici injiciranja, bolesnici mogu sami sebi davati injekcije lijeka Humira ako njihov liječnik procijeni da je to prikladno, uz medicinsko praćenje po potrebi.

Tijekom liječenja lijekom Humira potrebno je optimizirati druge istodobno primijenjene terapije (npr.

107

kortikosteroide i/ili imunomodulatore).

Doziranje

Reumatoidni artritis

U odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom preporučena doza adalimumaba iznosi 40 mg, a daje se kao jednokratna doza svaka dva tjedna supkutanom injekcijom. Za vrijeme liječenja lijekom Humira treba nastaviti primjenu metotreksata.

Za vrijeme liječenja lijekom Humira može se nastaviti s primjenom glukokortikoida, salicilata, nesteroidnih protuupalnih lijekova (NSAIL-ova) ili analgetika. Za informacije o istodobnoj primjeni s antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti, a nisu metotreksat, vidjeti dijelove 4.4 i 5.1.

U slučaju monoterapije, u nekih bolesnika u kojih je došlo do slabljenja odgovora na liječenje lijekom Humira u dozi od 40 mg svaki drugi tjedan možda će biti korisno povećati doziranje adalimumaba na 40 mg svaki tjedan ili 80 mg svaki drugi tjedan.

Dostupni podaci pokazuju da se klinički odgovor obično postiže unutar 12 tjedana liječenja. Ako se unutar tog razdoblja ne postigne terapijski odgovor, valja razmotriti nastavak liječenja takvog bolesnika.

Humira može biti dostupna i u drugim jačinama i/ili oblicima pakiranja, ovisno o terapijskim potrebama pojedinog bolesnika.

Psorijaza

U odraslih bolesnika preporučena početna doza lijeka Humira je 80 mg supkutano, nakon čega slijedi 40 mg supkutano svaka dva tjedna, počevši jedan tjedan nakon početne doze. Za dozu održavanja dostupna je Humira 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki i/ili napunjenoj brizgalici.

U slučaju da ni nakon 16 tjedana nema odgovora na liječenje, potrebno je pomno razmotriti nastavak liječenja takvog bolesnika.

U bolesnika u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na lijek Humira u dozi od 40 mg svaki drugi tjedan nakon 16 tjedana, možda će biti korisno povećati doziranje na 40 mg lijeka svaki tjedan ili 80 mg svaki drugi tjedan. Potrebno je pažljivo ponovno razmotriti koristi i rizike nastavka liječenja lijekom Humira u dozi od 40 mg jednom tjedno ili 80 mg svaki drugi tjedan u bolesnika u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor nakon povećanja doziranja (vidjeti dio 5.1). Ako se dozom od

40 mg svaki tjedan ili 80 mg svaki drugi tjedan postigne zadovoljavajući odgovor, doziranje se potom može smanjiti na 40 mg svaki drugi tjedan.

Humira može biti dostupna i u drugim jačinama i/ili oblicima pakiranja, ovisno o terapijskim potrebama pojedinog bolesnika.

Gnojni hidradenitis (Hidradenitis suppurativa)

Preporučen režim doziranja lijeka Humira za odrasle bolesnike s gnojnim hidradenitisom je početna doza od 160 mg prvoga dana (primijenjena u obliku dvije injekcije od 80 mg u jednom danu ili jedne injekcije od 80 mg na dan tijekom dva uzastopna dana), nakon koje slijedi doza od 80 mg dva tjedna kasnije, 15. dana. Dva tjedna kasnije (29. dan) liječenje se nastavlja dozom od 40 mg svaki tjedan ili 80 mg svaki drugi tjedan. Ako je potrebno, primjena antibiotika može se nastaviti i tijekom liječenja lijekom Humira. Preporučuje se da bolesnik tijekom liječenja lijekom Humira svakodnevno koristi topikalnu antiseptičku tekućinu za ispiranje lezija uzrokovanih gnojnim hidradenitisom.

U slučaju da ni nakon 12 tjedana nema poboljšanja, potrebno je pomno razmotriti nastavak liječenja takvog bolesnika.

108

Ako liječenje treba privremeno prekinuti, Humira se kasnije može ponovno uvesti u dozi od 40 mg svaki tjedan ili 80 mg svaki drugi tjedan (vidjeti dio 5.1).

Potrebno je periodički ocjenjivati koristi i rizike kontinuiranog dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 5.1).

Humira može biti dostupna i u drugim jačinama i/ili oblicima pakiranja, ovisno o terapijskim potrebama pojedinog bolesnika.

Crohnova bolest

Preporučena indukcijska doza lijeka Humira u odraslih bolesnika s umjerenom do teškom aktivnom Crohnovom bolešću je 80 mg u nultom tjednu, a zatim 40 mg u drugom tjednu. U slučaju da postoji potreba za bržim odgovorom na terapiju, terapija se može započeti dozom od 160 mg u nultom tjednu (primijenjenom u obliku dvije injekcije od 80 mg u jednom danu ili kao jedna injekcija od 80 mg na dan kroz dva uzastopna dana), a zatim 80 mg u drugom tjednu, uz napomenu da je rizik od razvoja nuspojava veći prilikom indukcije.

Nakon indukcije, preporučena doza je 40 mg svaki drugi tjedan supkutanom injekcijom. Alternativno, ako je bolesnik prestao uzimati lijek Humira, a znakovi i simptomi bolesti su se opet pojavili, Humira se može ponovno primijeniti. Postoji malo podataka o ponovnoj primjeni lijeka Humira kad je prekid terapije trajao duže od 8 tjedana.

Tijekom terapije održavanja, doza kortikosteroida može se postupno smanjivati u skladu s kliničkim smjernicama.

U nekih bolesnika u kojih dođe do slabljenja odgovora na terapiju lijekom Humira u dozi od 40 mg svaki drugi tjedan možda će biti korisno povećati doziranje na 40 mg lijeka Humira svaki tjedan ili 80 mg svaki drugi tjedan.

Nekim bolesnicima koji ne odgovore na terapiju do 4. tjedna mogao bi koristiti nastavak terapije održavanja do 12. tjedna. U slučaju da ni u tom vremenskom razdoblju nema odgovora na liječenje, potrebno je pomno razmotriti nastavak liječenja takvog bolesnika.

Humira može biti dostupna i u drugim jačinama i/ili oblicima pakiranja, ovisno o terapijskim potrebama pojedinog bolesnika.

Ulcerozni kolitis

Preporučena indukcijska doza lijeka Humira u odraslih bolesnika s umjerenim do teškim ulceroznim kolitisom je 160 mg u nultom tjednu (primijenjena u obliku dvije injekcije od 80 mg u jednom danu ili kao jedna injekcija od 80 mg na dan kroz dva uzastopna dana) i 80 mg u drugom tjednu. Nakon indukcije, preporučena doza je 40 mg svaki drugi tjedan supkutanom injekcijom.

Tijekom terapije održavanja, doza kortikosteroida može se postupno smanjivati u skladu s kliničkim smjernicama.

U nekih bolesnika u kojih dođe do slabljenja odgovora na terapiju u dozi od 40 mg svaki drugi tjedan možda će biti korisno povećati doziranje na 40 mg lijeka Humira svaki tjedan ili 80 mg svaki drugi tjedan.

Dostupni podaci upućuju na to da se klinički odgovor obično postiže unutar 2-8 tjedana liječenja. U bolesnika u kojih u ovom razdoblju ne bude odgovora, liječenje lijekom Humira ne treba nastaviti.

Humira može biti dostupna i u drugim jačinama i/ili oblicima pakiranja, ovisno o terapijskim potrebama pojedinog bolesnika.

109

Uveitis

Preporučena doza lijeka Humira u odraslih bolesnika s uveitisom je početna doza od 80 mg, nakon koje slijedi doza od 40 mg svaki drugi tjedan, počevši tjedan dana nakon početne doze. Za dozu održavanja dostupna je Humira 40 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki i/ili napunjenoj brizgalici. Iskustvo sa započinjanjem liječenja samo lijekom Humira je ograničeno. Liječenje lijekom Humira može se započeti u kombinaciji s kortikosteroidima i/ili drugim nebiološkim imunomodulatorima. Doza istodobno primijenjenih kortikosteroida može se postupno smanjivati u skladu s kliničkom praksom, počevši dva tjedna nakon započinjanja liječenja lijekom Humira.

Preporučuje se svake godine ocijeniti omjer koristi i rizika kontinuiranog dugotrajnog liječenja (vidjeti dio 5.1).

Humira može biti dostupna i u drugim jačinama i/ili oblicima pakiranja, ovisno o terapijskim potrebama pojedinog bolesnika.

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu.

Oštećenje bubrega i/ili jetre

Nije ispitivano djelovanje lijeka Humira u toj populaciji bolesnika te se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Pedijatrijska populacija

Plak psorijaza u djece

Sigurnost i djelotvornost lijeka Humira u djece u dobi od 4 do 17 godina ustanovljene su za plak psorijazu. Preporučena doza lijeka Humira iznosi do najviše 40 mg po dozi.

Adolescentni gnojni hidradenitis (u dobi od 12 i više godina, tjelesne težine najmanje 30 kg)

Nisu provedena klinička ispitivanja lijeka Humira u adolescentnih bolesnika s gnojnim hidradenitisom. Doziranje lijeka Humira u tih bolesnika utvrđeno je na temelju farmakokinetičkog modeliranja i simulacije (vidjeti dio 5.2).

Preporučena doza lijeka Humira je 80 mg u nultom tjednu, nakon koje se primjenjuje doza od 40 mg svaki drugi tjedan, počevši od prvog tjedna, supkutanom injekcijom.

U adolescentnih bolesnika u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor na lijek Humira u dozi od 40 mg svaki drugi tjedan može se razmotriti povećanje doziranja na 40 mg svaki tjedan ili 80 mg svaki drugi tjedan.

Ako je potrebno, primjena antibiotika može se nastaviti i tijekom liječenja lijekom Humira. Preporučuje se da bolesnik tijekom liječenja lijekom Humira svakodnevno koristi topikalnu antiseptičku tekućinu za ispiranje lezija uzrokovanih gnojnim hidradenitisom.

U slučaju da ni nakon 12 tjedana nema poboljšanja, potrebno je pomno razmotriti nastavak liječenja takvog bolesnika.

Ako liječenje treba privremeno prekinuti, Humira se kasnije po potrebi može ponovno uvesti.

Potrebno je periodički ocjenjivati koristi i rizike kontinuiranog dugotrajnog liječenja (vidjeti podatke

110

za odrasle u dijelu 5.1).

Nema relevantne primjene lijeka Humira u djece mlađe od 12 godina za ovu indikaciju.

Humira može biti dostupna i u drugim jačinama i/ili oblicima pakiranja, ovisno o terapijskim potrebama pojedinog bolesnika.

Crohnova bolest u djece

Preporučena doza lijeka Humira za bolesnike s Crohnovom bolešću u dobi od 6 do 17 godina određuje se na temelju tjelesne težine (Tablica 1). Humira se primjenjuje supkutanom injekcijom.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Aktivna tuberkuloza ili druge teške infekcije, poput sepse, i oportunističke infekcije (vidjeti dio 4.4).

Umjereno do teško zatajenje srca (NYHA razred III/IV) (vidjeti dio 4.4).

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno navesti u zdravstvenom kartonu bolesnika.

Infekcije

Za vrijeme terapije antagonistima TNF-a bolesnici su podložniji ozbiljnim infekcijama. Oštećena funkcija pluća može povisiti rizik od nastanka infekcija. Bolesnike se stoga mora pomno pratiti prije, za vrijeme i nakon završetka liječenja lijekom Humira zbog moguće pojave infekcija, uključujući tuberkulozu. Budući da eliminacija adalimumaba može trajati i do četiri mjeseca, praćenje je potrebno nastaviti za vrijeme cijelog tog razdoblja.

Liječenje lijekom Humira ne smije se započeti u bolesnika s aktivnim infekcijama, uključujući kronične ili lokalizirane infekcije, sve dok se te infekcije ne stave pod kontrolu. U bolesnika koji su bili izloženi tuberkulozi ili bolesnika koji su putovali u područja visokog rizika od tuberkuloze ili endemskih mikoza, kao što su histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza, prije započinjanja liječenja treba razmotriti rizike i koristi liječenja lijekom Humira (vidjeti Druge oportunističke infekcije).

Bolesnike u kojih se za vrijeme liječenja lijekom Humira razviju nove infekcije potrebno je pozorno pratiti i podvrgnuti kompletnoj dijagnostičkoj procjeni. Primjena lijeka Humira mora se obustaviti ako bolesnik razvije novu ozbiljnu infekciju ili sepsu te je potrebno započeti odgovarajuću antimikrobnu ili antifungalnu terapiju sve dok se infekcija ne stavi pod kontrolu. Liječnici trebaju oprezno razmotriti liječenje lijekom Humira u bolesnika s ponavljajućim infekcijama u anamnezi ili podležećim stanjima koja pogoduju razvoju infekcija u bolesnika, uključujući istodobnu primjenu imunosupresivnih lijekova.

Ozbiljne infekcije

U bolesnika koji su primali lijek Humira zabilježene su ozbiljne infekcije, uključujući sepsu, uzrokovane bakterijama, mikobakterijama, invazivnim gljivicama, parazitima, virusima, ili druge oportunističke infekcije poput listerioze, legioneloze i pneumocistisa.

113

Ostale ozbiljne infekcije primijećene u kliničkim ispitivanjima uključuju pneumoniju, pijelonefritis, septički artritis i septikemiju. Prijavljene su hospitalizacije ili smrtni ishodi povezani s infekcijama.

Tuberkuloza

U bolesnika liječenih lijekom Humira prijavljeni su slučajevi tuberkuloze, uključujući reaktivaciju i razvoj tuberkuloze. Prijave su obuhvaćale slučajeve pulmonalne i ekstrapulmonalne (tj. diseminirane) tuberkuloze.

Prije početka liječenja lijekom Humira sve bolesnike se mora podvrgnuti pretragama za otkrivanje i aktivnog i neaktivnog (“latentnog“) oblika tuberkuloze. Te pretrage moraju obuhvaćati detaljnu ocjenu bolesnikove anamneze s obzirom na tuberkulozu ili eventualne ranije izloženosti osobama s aktivnom tuberkulozom te prijašnje i/ili sadašnje liječenje imunosupresivnim lijekovima. U svih bolesnika treba provesti odgovarajuće probirne testove (tj. tuberkulinski kožni test i rendgen pluća, uz pridržavanje lokalnih preporuka). Preporučuje se provođenje i rezultate tih pretraga upisati u Karticu s podsjetnikom za bolesnika. Pritom liječnici koji propisuju lijek trebaju imati na umu da tuberkulinski kožni test može dati lažno negativne rezultate, pogotovo u teško bolesnih ili imunokompromitiranih bolesnika.

Ako se dijagnosticira aktivna tuberkuloza, ne smije se započeti liječenje lijekom Humira (vidjeti dio 4.3).

U svim niže opisanim situacijama potrebno je vrlo pažljivo razmotriti omjer koristi i rizika liječenja.

Ako se sumnja na latentnu tuberkulozu, potrebno je konzultirati liječnika s iskustvom u liječenju tuberkuloze.

Ako se dijagnosticira latentna tuberkuloza, prije početka liječenja lijekom Humira mora se započeti odgovarajuća profilaksa tuberkuloze, u skladu s lokalnim preporukama.

Primjenu profilakse tuberkuloze također treba razmotriti prije početka liječenja lijekom Humira u bolesnika s nekoliko faktora rizika ili sa značajnim faktorima rizika od tuberkuloze unatoč negativnom nalazu na tuberkulozu i u bolesnika s latentnom ili aktivnom tuberkulozom u anamnezi u kojih se ne može utvrditi adekvatan tijek liječenja.

Unatoč profilaksi tuberkuloze, zabilježeni su slučajevi reaktivacije tuberkuloze u bolesnika liječenih lijekom Humira. U nekih bolesnika koji su bili uspješno liječeni zbog aktivne tuberkuloze, za vrijeme liječenja lijekom Humira ponovno se razvila tuberkuloza.

Bolesnike se mora upozoriti da se obrate liječniku ako se za vrijeme ili nakon liječenja lijekom Humira pojave znakovi/simptomi koji upućuju na tuberkuloznu infekciju (npr. perzistirajući kašalj, progresivno propadanje/gubljenje težine, blago povišena tjelesna temperatura, bezvoljnost).

Druge oportunističke infekcije

U bolesnika koji primaju lijek Humira zabilježene su oportunističke infekcije, uključujući invazivne gljivične infekcije. Ove infekcije nisu uvijek bile prepoznate u bolesnika koji su primali antagoniste TNF-a, što je rezultiralo kašnjenjem s primjerenim liječenjem i ponekad dovelo do smrtnog ishoda.

Ako se u bolesnika pojave znakovi i simptomi kao što su vrućica, malaksalost, gubitak težine, znojenje, kašalj, dispneja i/ili plućni infiltrati ili druge ozbiljne sistemske bolesti praćene istodobnim šokom ili bez njega, treba posumnjati na invazivnu gljivičnu infekciju te odmah prekinuti primjenu lijeka Humira. U ovih bolesnika dijagnozu i primjenu empirijske antifungalne terapije potrebno je provesti uz savjetovanje s liječnikom koji ima iskustva u liječenju bolesnika s invazivnim gljivičnim infekcijama.

114

Reaktivacija hepatitisa B

Zabilježena je reaktivacija hepatitisa B u bolesnika koji su primali antagoniste TNF-a, uključujući lijek Humira, i koji su bili su kronični nositelji tog virusa (tj. pozitivni na površinski antigen), a bilo je i slučajeva sa smrtnim ishodom. Bolesnike je potrebno prije početka terapije lijekom Humira testirati na HBV infekciju. U bolesnika koji su pozitivni na infekciju virusom hepatitisa B, preporučuje se potražiti savjet liječnika s iskustvom u liječenju hepatitisa B.

Nositelje HBV-a u kojih je nužna primjena lijeka Humira mora se pomno pratiti zbog moguće pojave znakova i simptoma aktivne HBV infekcije tijekom cijelog trajanja terapije te nekoliko mjeseci nakon njezina prekida. Nisu dostupni odgovarajući podaci o kombiniranom liječenju antivirusnom terapijom i antagonistom TNF-a u svrhu prevencije reaktivacije HBV-a u bolesnika koji su nositelji HBV-a. U bolesnika u kojih se javi reaktivacija HBV infekcije mora se prekinuti terapija lijekom Humira i započeti učinkovita antivirusna terapija uz odgovarajuće potporno liječenje.

Neurološki događaji

U rijetkim su slučajevima antagonisti TNF-a, uključujući lijek Humira, bili povezani s pojavom novih ili pogoršanjem postojećih kliničkih simptoma i/ili radioloških dokaza demijelinizirajuće bolesti središnjeg živčanog sustava, uključujući multiplu sklerozu i optički neuritis, i periferne demijelinizirajuće bolesti, uključujući Guillain-Barréov sindrom. Propisivači moraju biti oprezni prilikom razmatranja liječenja lijekom Humira u bolesnika s otprije postojećim ili nedavno nastalim demijelinizirajućim poremećajima središnjeg ili perifernog živčanog sustava; ako se razvije bilo koji od tih poremećaja, treba razmotriti prekid liječenja lijekom Humira. Poznato je da postoji povezanost između intermedijarnog uveitisa i demijelinizirajućih poremećaja središnjeg živčanog sustava. U bolesnika s neinfektivnim intermedijarnim uveitisom treba provesti neurološku procjenu prije početka liječenja lijekom Humira i redovito tijekom liječenja kako bi se utvrdili otprije postojeći ili novorazvijeni demijelinizirajući poremećaji središnjeg živčanog sustava.

Alergijske reakcije

Tijekom kliničkih ispitivanja rijetko su prijavljivane ozbiljne alergijske reakcije povezane s primjenom lijeka Humira. Manje često su u kliničkim ispitivanjima zabilježene alergijske reakcije povezane s lijekom Humira koje nisu bile ozbiljne. Ozbiljne alergijske reakcije, uključujući anafilaksiju, prijavljivane su nakon primjene lijeka Humira. Ako se pojavi anafilaktička reakcija ili kakva druga ozbiljna alergijska reakcija, primjenu lijeka Humira treba odmah obustaviti i započeti odgovarajuću terapiju.

Imunosupresija

U ispitivanju 64 bolesnika s reumatoidnim artritisom liječena lijekom Humira nije zabilježeno smanjenje odgođene preosjetljivosti, sniženje razina imunoglobulina niti promjene broja efektorskih T i B stanica, NK stanica, monocita/makrofaga i neutrofila.

Zloćudne bolesti i limfoproliferativni poremećaji

U kontroliranim dijelovima kliničkih ispitivanja antagonista TNF-a zabilježeno je više slučajeva zloćudnih bolesti, uključujući i limfome, u bolesnika liječenih antagonistima TNF-a nego u kontrolnoj skupini. Međutim, učestalost je bila rijetka. Nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi leukemije u bolesnika liječenih antagonistima TNF-a. Procjenu rizika otežava i inače povećani rizik od razvoja limfoma i leukemije u bolesnika s reumatoidnim artritisom s dugotrajnom, izrazito aktivnom upalnom bolešću. Prema postojećim saznanjima, mogući rizik od razvoja limfoma, leukemija i ostalih zloćudnih bolesti u bolesnika liječenih antagonistima TNF-a ne može se isključiti.

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su zloćudne bolesti, neke sa smrtnim ishodom, u djece, adolescenata i mlađih odraslih osoba (u dobi do 22 godine) liječenih antagonistima TNF-a (početak terapije u 18. godini života ili ranije), uključujući adalimumab. Otprilike polovica slučajeva su bili

115

limfomi. Ostali slučajevi predstavljali su mnoštvo različitih zloćudnih bolesti, uključujući i rijetke zloćudne bolesti obično povezane s imunosupresijom. Rizik od pojave zloćudnih bolesti u djece i adolescenata liječenih antagonistima TNF-a ne može se isključiti.

U bolesnika liječenih adalimumabom prijavljeni su rijetki slučajevi hepatospleničnog T-staničnog limfoma nakon stavljanja lijeka u promet. Ovaj rijedak oblik T-staničnog limfoma ima izrazito agresivan tijek i uglavnom je smrtonosan. Neki od tih hepatospleničnih T-staničnih limfoma povezanih s primjenom lijeka Humira javili su se u mladih odraslih bolesnika koji su istodobno bili liječeni azatioprinom ili 6-merkaptopurinom zbog upalne bolesti crijeva. Potrebno je pažljivo razmotriti mogući rizik kod primjene kombinacije azatioprina ili 6-merkaptopurina i lijeka Humira. Rizik od pojave hepatospleničnog T-staničnog limfoma u bolesnika liječenih lijekom Humira ne može se isključiti (vidjeti dio 4.8).

Nisu provedena ispitivanja u bolesnika sa zloćudnim bolestima u anamnezi ili u bolesnika koji su nastavili liječenje lijekom Humira nakon obolijevanja od zloćudne bolesti. Zbog toga je potreban dodatan oprez prilikom razmatranja liječenja lijekom Humira u takvih bolesnika (vidjeti dio 4.8).

Sve bolesnike, a posebno one koji u anamnezi imaju opsežnu imunosupresivnu terapiju ili bolesnike s psorijazom i PUVA liječenjem u anamnezi, potrebno je prije i za vrijeme liječenja lijekom Humira pregledavati u svrhu otkrivanja nemelanomskog karcinoma kože. Melanom i karcinom Merkelovih stanica su također prijavljeni u bolesnika liječenih antagonistima TNF-a, uključujući adalimumab (vidjeti dio 4.8).

U eksploracijskom kliničkom ispitivanju primjene drugog antagonista TNF-a, infliksimaba, u bolesnika s umjerenom do teškom kroničnom opstruktivnom plućnom bolešću (KOPB), prijavljen je veći broj zloćudnih bolesti, uglavnom na plućima ili glavi i vratu, u bolesnika liječenih infliksimabom nego u bolesnika u kontrolnoj skupini. Svi bolesnici bili su teški pušači. Zbog toga je potreban oprez kod primjene antagonista TNF-a u bolesnika s KOPB-om, kao i u bolesnika koji imaju povećan rizik od razvoja zloćudnih bolesti zbog teškog pušenja.

Prema trenutnim podacima nije poznato utječe li liječenje adalimumabom na rizik od pojave displazije ili raka debelog crijeva. Sve bolesnike s ulceroznim kolitisom u kojih je povećan rizik od displazije ili karcinoma debelog crijeva (na primjer, bolesnici s dugotrajnim ulceroznim kolitisom ili primarnim sklerozirajućim kolangitisom) ili bolesnike koji su imali displaziju ili karcinom debelog crijeva treba kontrolirati zbog mogućeg razvoja displazije u redovitim intervalima prije početka liječenja i tijekom čitavog trajanja bolesti. Ti bi pregledi trebali uključivati kolonoskopiju i biopsije u skladu s lokalnim preporukama.

Hematološke reakcije

U rijetkim je slučajevima za vrijeme liječenja antagonistima TNF-a zabilježena pojava pancitopenije, uključujući i aplastičnu anemiju. U bolesnika liječenih lijekom Humira prijavljeni su štetni događaji u hematološkom sustavu, uključujući medicinski značajne citopenije (npr. trombocitopenija, leukopenija). Bolesnike treba upozoriti da se odmah obrate liječniku ako se za vrijeme liječenja lijekom Humira pojave znakovi i simptomi koji upućuju na krvne diskrazije (npr. stalna vrućica, nastanak modrica, krvarenje, bljedilo). Ako se dokažu značajne hematološke abnormalnosti, potrebno je razmisliti o prekidu liječenja lijekom Humira u takvih bolesnika.

Cijepljenje

Sličan odgovor protutijela na standardno 23-valentno pneumokokno cjepivo i trovalentno cjepivo protiv gripe zamijećen je u ispitivanju 226 odraslih ispitanika s reumatoidnim artritisom koji su primali adalimumab ili placebo. Nema dostupnih podataka o sekundarnom prijenosu infekcije živim cjepivima u bolesnika liječenih lijekom Humira.

Preporučuje se da se pedijatrijske bolesnike, ako je moguće, cijepi u skladu sa svim važećim smjernicama za cijepljenje prije započinjanja liječenja lijekom Humira.

116

Bolesnici koji primaju lijek Humira mogu istodobno primiti cjepiva, ali ne živa cjepiva. Djeci koja su u maternici bila izložena adalimumabu ne preporučuje se davati živa cjepiva (npr. cjepivo BCG) najmanje 5 mjeseci otkad je majka u trudnoći primila zadnju injekciju adalimumaba.

Kongestivno zatajenje srca

U kliničkom ispitivanju jednog drugog antagonista TNF-a zabilježeno je pogoršanje kongestivnog zatajenja srca i povećana smrtnost zbog kongestivnog zatajenja srca. Slučajevi pogoršanja kongestivnog zatajenja srca također su prijavljeni i u bolesnika liječenih lijekom Humira. Bolesnicima s blagim zatajenjem srca (NYHA razred I/II) Humira se mora davati oprezno. Primjena lijeka Humira je kontraindicirana u bolesnika s umjerenim do teškim zatajenjem srca (vidjeti dio 4.3). Ako se pojave novi ili pogoršaju postojeći simptomi kongestivnog zatajenja srca, mora se obustaviti liječenje lijekom Humira.

Autoimuni procesi

Liječenje lijekom Humira može dovesti do razvoja autoimunih protutijela. Utjecaj dugotrajnog liječenja lijekom Humira na razvoj autoimunih bolesti nije poznat. Ako bolesnik nakon primjene lijeka Humira razvije simptome koji upućuju na sindrom nalik lupusu i pozitivan je na protutijela usmjerena protiv dvolančane DNK, terapija lijekom Humira ne smije se nastaviti (vidjeti dio 4.8).

Istodobna primjena bioloških antireumatika koji modificiraju tijek bolesti ili antagonista TNF-a

U kliničkim ispitivanjima istodobne primjene anakinre i drugog antagonista TNF-a, etanercepta, zabilježene su ozbiljne infekcije, a pritom nije bilo dodatne kliničke koristi u odnosu na monoterapiju etanerceptom. S obzirom na prirodu štetnih događaja primijećenih pri istodobnoj primjeni anakinre i etanercepta, slične toksičnosti se također mogu pojaviti i za vrijeme liječenja anakinrom u kombinaciji s drugim antagonistima TNF-a. Stoga se istodobna primjena adalimumaba i anakinre ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena adalimumaba i drugih bioloških antireumatika koji modificiraju tijek bolesti (npr. anakinra i abatacept) ili drugih antagonista TNF-a se ne preporučuje zbog mogućeg povećanog rizika od razvoja infekcija, uključujući ozbiljne infekcije, i drugih potencijalnih farmakoloških interakcija (vidjeti dio 4.5).

Kirurški zahvati

Raspoloživi podaci o sigurnosti kirurških zahvata u bolesnika liječenih lijekom Humira su ograničeni. Pri planiranju operacija treba voditi računa o dugom poluvijeku adalimumaba. Bolesnike kojima je za vrijeme liječenja lijekom Humira potreban operativni zahvat potrebno je pomno pratiti zbog moguće pojave infekcija i poduzeti odgovarajuće mjere. Raspoloživi podaci o sigurnosti provedbe artroplastike u bolesnika liječenih lijekom Humira su ograničeni.

Opstrukcija tankog crijeva

Neuspješan odgovor na terapiju za Crohnovu bolest može biti znak fiksne fibrozne strikture koju je možda potrebno kirurški liječiti. Dostupni podaci pokazuju da Humira ne uzrokuje i ne pogoršava strikture.

Starije osobe

Učestalost ozbiljnih infekcija među bolesnicima liječenima lijekom Humira bila je veća u osoba starijih od 65 godina (3,7%) nego u osoba mlađih od 65 godina (1,5%). Neke od tih infekcija imale su smrtni ishod. Tijekom liječenja starijih osoba mora se obratiti posebna pažnja na mogući rizik od infekcije.

117

Pedijatrijska populacija

Vidjeti iznad dio 'Cijepljenje'.

Pomoćne tvari s poznatim učinkom

Ovaj lijek sadrži 0,8 mg polisorbata 80 u svakoj dozi od 80 mg. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.

Djelovanje lijeka Humira ispitivano je u bolesnika s reumatoidnim artritisom, poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i psorijatičnim artritisom koji su dobivali lijek Humira kao monoterapiju i u onih koji su istodobno uzimali i metotreksat. Stvaranje protutijela bilo je manje kada se Humira davala zajedno s metotreksatom nego kada se primjenjivala kao monoterapija. Primjena lijeka Humira bez metotreksata rezultirala je povećanim stvaranjem protutijela, povećanim klirensom i smanjenom djelotvornošću adalimumaba (vidjeti dio 5.1).

Kombinirana terapija lijekom Humira i anakinrom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4 “Istodobna primjena bioloških antireumatika koji modificiraju tijek bolesti ili antagonista TNF-a“).

Kombinirana terapija lijekom Humira i abataceptom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4 “Istodobna primjena bioloških antireumatika koji modificiraju tijek bolesti ili antagonista TNF-a“).

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi trebaju razmotriti korištenje odgovarajuće kontracepcije kako bi spriječile trudnoću i trebale bi je nastaviti koristiti još najmanje pet mjeseci nakon posljednje doze lijeka Humira.

Trudnoća

Prospektivno prikupljeni podaci o velikom broju trudnoća izloženih adalimumabu (približno 2100) koje su završile živorođenjem s poznatim ishodom, uključujući više od 1500 trudnoća izloženih tijekom prvog tromjesečja, ne ukazuju na povećanu stopu malformacija u novorođenčeta.

U prospektivan kohortni registar uključeno je 257 žena s reumatoidnim artritisom ili Crohnovom bolešću koje su se liječile adalimumabom najmanje tijekom prvog tromjesečja te 120 žena s reumatoidnim artritisom ili Crohnovom bolešću koje se nisu liječile adalimumabom. Primarna mjera ishoda bila je prevalencija značajnih urođenih mana pri porođaju. Stopa trudnoća koje su završile najmanje jednim živorođenim djetetom s velikom urođenom manom iznosila je 6/69 (8,7%) među ženama liječenima adalimumabom koje su imale reumatoidni artritis i 5/74 (6,8%) među ženama s reumatoidnim artritisom koje nisu primale liječenje (neprilagođen OR: 1,31; 95% CI: 0,38 - 4,52) te 16/152 (10,5%) među ženama liječenima adalimumabom koje su imale Crohnovu bolest i 3/32 (9,4%) među ženama s Crohnovom bolešću koje nisu primale liječenje (neprilagođen OR: 1,14; 95% CI:

0,31 - 4,16). Prilagođen OR (kod kojega su uzete u obzir početne razlike) iznosio je 1,10 (95% CI: 0,45 - 2,73) za reumatoidni artritis i Crohnovu bolest zajedno. Nije bilo velikih razlika između žena liječenih adalimumabom i onih koje ga nisu primale s obzirom na sekundarne mjere ishoda – spontane pobačaje, manje urođene mane, prijevremeni porođaj, porođajnu veličinu i ozbiljne ili oportunističke infekcije, a nije prijavljeno nijedno mrtvorođenje ni zloćudna bolest. Na interpretaciju podataka mogu utjecati metodološka ograničenja ispitivanja, uključujući malu veličinu uzorka i dizajn koji nije uključivao randomizaciju.

U ispitivanju razvojne toksičnosti kod majmuna nisu zabilježeni znakovi toksičnosti za majku,

118

embriotoksičnosti ni teratogenosti. Nisu dostupni pretklinički podaci o postnatalnoj toksičnosti adalimumaba (vidjeti dio 5.3).

Zbog inhibicije faktora tumorske nekroze α (TNFα), adalimumab primijenjen u trudnoći mogao bi utjecati na normalne imunološke odgovore u novorođenčeta. Adalimumab se tijekom trudnoće smije primjenjivati samo ako je to posve neophodno.

Adalimumab može prijeći preko posteljice u serum djece čije su majke tijekom trudnoće liječene adalimumabom. Zbog toga ta djeca mogu imati povećan rizik od infekcija. Djeci koja su u maternici bila izložena adalimumabu ne preporučuje se davati živa cjepiva (npr. cjepivo BCG) najmanje 5 mjeseci otkad je majka u trudnoći primila zadnju injekciju adalimumaba.

Dojenje

Ograničeni podaci iz objavljene literature ukazuju na to da se adalimumab izlučuje u majčino mlijeko u vrlo maloj koncentraciji te da koncentracije adalimumaba u majčinom mlijeku iznose 0,1% do 1% razine u serumu majke. Kada se primjenjuju peroralno, imunoglobulin G proteini prolaze proteolizu u crijevima te imaju malu bioraspoloživost. Ne očekuju se učinci na dojenu novorođenčad/dojenčad. Stoga se Humira može primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

Nisu dostupni pretklinički podaci o utjecaju adalimumaba na plodnost.

Humira može malo utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Nakon primjene lijeka Humira mogu se pojaviti vrtoglavica i poremećaji vida (vidjeti dio 4.8).

Sažetak sigurnosnog profila

Humira je ispitivana u 9506 bolesnika u pivotalnim kontroliranim i otvorenim ispitivanjima tijekom razdoblja do 60 mjeseci ili dulje. Ispitivanjima su obuhvaćeni bolesnici s nedavnom pojavom reumatoidnog artritisa i oni s dugotrajnom bolešću te bolesnici s juvenilnim idiopatskim artritisom (poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i artritisom povezanim s entezitisom), kao i oni s aksijalnim spondiloartritisom (ankilozantnim spondilitisom i aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza AS-a), psorijatičnim artritisom, Crohnovom bolešću, ulceroznim kolitisom, psorijazom, gnojnim hidradenitisom i uveitisom. Pivotalna kontrolirana ispitivanja uključivala su 6089 bolesnika liječenih lijekom Humira i 3801 bolesnika koji je primao placebo ili neki aktivni usporedni lijek tijekom kontroliranog razdoblja.

U dvostruko slijepim, kontroliranim dijelovima pivotalnih ispitivanja, liječenje je zbog štetnih događaja prekinuto u 5,9% bolesnika koji su dobivali lijek Humira, odnosno 5,4% bolesnika iz kontrolne skupine.

Najčešće prijavljene nuspojave su infekcije (kao što su nazofaringitis, infekcija gornjih dišnih putova i sinusitis), reakcije na mjestu primjene (eritem, svrbež, krvarenje, bol ili oticanje), glavobolja i bol u mišićno-koštanom sustavu.

Uz lijek Humira prijavljene su ozbiljne nuspojave. Antagonisti TNF-a, kao što je Humira, djeluju na imunološki sustav te njihova primjena može utjecati na obranu tijela od infekcija i raka.

Kod primjene lijeka Humira također su prijavljene infekcije sa smrtnim ishodom i po život opasne infekcije (uključujući sepsu, oportunističke infekcije i tuberkulozu), reaktivacija HBV-a i razne zloćudne bolesti (uključujući leukemiju, limfom i hepatosplenični T-stanični limfom).

119

Također su prijavljene ozbiljne hematološke, neurološke i autoimune reakcije. One uključuju rijetke prijave pancitopenije, aplastične anemije, demijelinizirajućih događaja u središnjem i perifernom živčanom sustavu te prijave lupusa, stanja povezanih s lupusom i Stevens-Johnsonova sindroma.

Pedijatrijska populacija

Općenito su štetni događaji u pedijatrijskih bolesnika prema učestalosti i tipu bili slični onima u odraslih bolesnika.

Tablični popis nuspojava

Sljedeći popis nuspojava temelji se na iskustvu iz kliničkih ispitivanja i nakon stavljanja lijeka u promet, a prikazane su dolje u Tablici 4 prema organskom sustavu i učestalosti: vrlo često (≥ 1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). Unutar svake skupine učestalosti nuspojave su prikazane u padajućem nizu prema ozbiljnosti. Navedena je najviša primijećena kategorija učestalosti neovisno o indikaciji. Zvjezdica (*) u stupcu 'Organski sustav' znači da se detaljnije informacije mogu pronaći u

dijelovima 4.3, 4.4 i 4.8.

Tablica 4 Nuspojave

Organski sustav	Učestalost	Nuspojava
Infekcije i infestacije*	vrlo često	infekcije dišnih putova (uključujući infekcije donjih i gornjih dišnih putova, pneumoniju, sinusitis, faringitis, nazofaringitis i pneumoniju uzrokovanu virusom herpesa)
	često	sistemske infekcije (uključujući sepsu, kandidijazu i gripu),
	manje često	neurološke infekcije (uključujući virusni meningitis), oportunističke infekcije i tuberkuloza (uključujući kokcidioidomikozu, histoplazmozu i infekciju kompleksom mycobacterium avium),

120

Organski sustav	Učestalost	Nuspojava
Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)*	često	rak kože, isključujući melanom (uključujući bazocelularni karcinom i karcinom skvamoznih stanica),
	manje često	limfom**,
	rijetko	leukemija1)
	nepoznato	hepatosplenični T-stanični limfom1)
Poremećaj krvi i limfnog sustava*	vrlo često	leukopenija (uključujući neutropeniju i agranulocitozu),
	često	leukocitoza, trombocitopenija
	manje često	idiopatska trombocitopenična purpura
	rijetko	pancitopenija
Poremećaji imunološkog sustava*	često	preosjetljivost,
	manje često	sarkoidoza1), vaskulitis
	rijetko	anafilaksija1)
Poremećaji metabolizma i prehrane	vrlo često	povišena razina lipida
	često	hipokalijemija,
Psihijatrijski poremećaji	često	promjene raspoloženja (uključujući depresiju), anksioznost,

121

Organski sustav	Učestalost	Nuspojava
Poremećaji živčanog sustava*	vrlo često	glavobolja
	često	parestezije (uključujući hipoesteziju), migrena,
	manje često	cerebrovaskularni događaj1), tremor,
	rijetko	multipla skleroza,
Poremećaji oka	često	oštećenje vida, konjunktivitis, blefaritis, oticanje očiju
	manje često	diplopija
Poremećaji uha i labirinta	često	vertigo
	manje često	gluhoća, tinitus
Srčani poremećaji*	često	tahikardija
	manje često	infarkt miokarda1), aritmija,
	rijetko	zastoj srca
Krvožilni poremećaji	često	hipertenzija, navale crvenila, hematomi
	manje često	aneurizma aorte, okluzije arterijskih žila, tromboflebitis
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja*	često	astma, dispneja, kašalj
	manje često	plućna embolija1), intersticijska plućna bolest,

122

Organski sustav	Učestalost	Nuspojava
		pleuralna efuzija1)
	rijetko	plućna fibroza1)
Poremećaji probavnog sustava	vrlo često	bol u abdomenu, mučnina i povraćanje
	često	krvarenje u probavnom sustavu, dispepsija,
	manje često	pankreatitis, disfagija, edem lica
	rijetko	intestinalna perforacija1)
Poremećaji jetre i žuči*	vrlo često	povišena razina jetrenih enzima
	manje često	kolecistitis i kolelitijaza, steatoza jetre,
	rijetko	hepatitis
	nepoznato	zatajenje jetre1)
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	vrlo često	osip (uključujući eksfolijativni osip)
	često	pogoršanje ili nova pojava psorijaze (uključujući palmoplantarnu pustuloznu psorijazu)1), urtikarija,
	manje često	noćno znojenje, ožiljci
	rijetko	multiformni eritem1),

123

Organski sustav	Učestalost	Nuspojava
		lihenoidne kožne reakcije1)
	nepoznato	pogoršanje simptoma dermatomiozitisa1)
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva	vrlo često	mišićno-koštana bol
	često	spazmi mišića (uključujući povećanje razine kreatin fosfokinaze u krvi)
	manje često	rabdomioliza,
	rijetko	sindrom sličan lupusu1)
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava	često	oštećenje funkcije bubrega, hematurija
	manje često	nokturija
Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki	manje često	erektilna disfunkcija
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene*	vrlo često	reakcije na mjestu primjene (uključujući eritem na mjestu primjene)
	često	bol u prsištu, edem
	manje često	upala
Pretrage*	često	poremećaji koagulacije i krvarenja (uključujući produljenje aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena),
	nepoznato	porast tjelesne težine2)
Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije	često	otežano cijeljenje

* detaljnije informacije mogu se pronaći u dijelovima 4.3, 4.4 i 4.8 ** uključujući otvorene produžetke ispitivanja

1) uključujući podatke iz spontanog prijavljivanja

2) Srednja vrijednost promjene tjelesne težine od početne vrijednosti za adalimumab bila je u rasponu od 0,3 kg do 1,0 kg u indikacijama za odrasle osobe u usporedbi s (minus) –0,4 kg do 0,4 kg za

124

placebo tijekom razdoblja liječenja od 4 do 6 mjeseci. Porast težine za 5 do 6 kg također je primijećen u dugoročnim produžecima ispitivanjima sa srednjim vrijednostima izloženosti od otprilike 1 – 2 godine bez kontrolne skupine, posebice u bolesnika s Crohnovom bolešću i ulceroznim kolitisom. Mehanizam u pozadini tog učinka nije jasan, ali bi mogao biti povezan s protuupalnim učinkom adalimumaba.

Gnojni hidradenitis (Hidradenitis suppurativa)

Sigurnosni profil lijeka Humira u bolesnika s gnojnim hidradenitisom liječenih jednom tjedno bio je u skladu s poznatim sigurnosnim profilom lijeka Humira.

Uveitis

Sigurnosni profil lijeka Humira u bolesnika s uveitisom liječenih svaki drugi tjedan bio je u skladu s poznatim sigurnosnim profilom lijeka Humira.

Opis odabranih nuspojava

Reakcije na mjestu primjene

U pivotalnim kontroliranim ispitivanjima u odraslih i djece, reakcije na mjestu primjene (eritem i/ili svrbež, krvarenje, bol ili oticanje) pojavile su se u 12,9% bolesnika liječenih lijekom Humira u usporedbi sa 7,2% bolesnika koji su dobivali placebo ili aktivni kontrolni lijek. Liječenje obično nije trebalo prekidati zbog reakcija na mjestu primjene.

Infekcije

U pivotalnim kontroliranim ispitivanjima u odraslih i djece, stopa infekcija bila je 1,51 po bolesnik-godini u bolesnika liječenih lijekom Humira, odnosno 1,46 po bolesnik-godini u bolesnika koji su primali placebo ili aktivni kontrolni lijek. Infekcije su prvenstveno uključivale nazofaringitis, infekciju gornjeg dišnog sustava i sinusitis. Većina bolesnika nastavila je primjenjivati lijek Humira nakon što je infekcija izliječena.

Incidencija ozbiljnih infekcija bila je 0,04 po bolesnik-godini u bolesnika liječenih lijekom Humira, odnosno 0,03 po bolesnik-godini u onih koji su primali placebo ili aktivni kontrolni lijek.

U kontroliranim i otvorenim ispitivanjima lijeka Humira u odraslih i djece zabilježene su ozbiljne infekcije (u rijetkim slučajevima i sa smrtnim ishodom), među kojima i tuberkuloza (uključujući njezin milijarni oblik i izvanplućne lokalizacije) te invazivne oportunističke infekcije (npr. diseminirana ili ekstrapulmonalna histoplazmoza, blastomikoza, kokcidioidomikoza, pneumocistis, kandidijaza, aspergiloza i listerioza). Većina slučajeva tuberkuloze nastupila je u prvih osam mjeseci liječenja, što može biti posljedica aktivacije postojećeg latentnog oblika bolesti.

Zloćudne bolesti i limfoproliferativni poremećaji

U 249 pedijatrijskih bolesnika s izloženošću od 655,6 bolesnik-godina tijekom ispitivanja lijeka Humira u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom (poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i artritisom povezanim s entezitisom) nisu primijećene zloćudne bolesti. Dodatno, nisu primijećene zloćudne bolesti u 192 pedijatrijska bolesnika s izloženošću od 498,1 bolesnik-godine u ispitivanjima lijeka Humira u pedijatrijskih bolesnika s Crohnovom bolešću. Zloćudne bolesti nisu primijećene ni u 77 pedijatrijskih bolesnika s izloženošću od 80,0 bolesnik-godina u ispitivanju lijeka Humira provedenom u pedijatrijskih bolesnika s kroničnom plak psorijazom. Zloćudne bolesti nisu primijećene u 93 pedijatrijska bolesnika s izloženošću od 65,3 bolesnik-godine u ispitivanju lijeka Humira u pedijatrijskih bolesnika s ulceroznim kolitisom. Zloćudne bolesti nisu primijećene u

60 pedijatrijskih bolesnika s izloženošću od 58,4 bolesnik-godine u ispitivanju lijeka Humira provedenom u pedijatrijskih bolesnika s uveitisom.

125

U kontroliranim dijelovima pivotalnih ispitivanja terapije lijekom Humira koja su trajala barem 12 tjedana u odraslih bolesnika s umjerenim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom, ankilozantnim spondilitisom, aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza AS-a, psorijatičnim artritisom, psorijazom, gnojnim hidradenitisom, Crohnovom bolešću, ulceroznim kolitisom i uveitisom, primijećene su zloćudne bolesti, isključujući limfome i nemelanomske tumore kože, uz stopu od

6,8 (4,4; 10,5) na 1000 bolesnik-godina (interval pouzdanosti od 95%) u 5291 bolesnika liječenog lijekom Humira, naspram 6,3 (3,4; 11,8) na 1000 bolesnik-godina u 3444 bolesnika iz kontrolne skupine (medijan trajanja terapije bio je 4,0 mjeseci u bolesnika liječenih lijekom Humira i 3,8 mjeseci u kontrolnoj skupini bolesnika). Stopa nemelanomskih tumora kože (interval pouzdanosti od 95%) bila je 8,8 (6,0; 13,0) na 1000 bolesnik-godina u bolesnika liječenih lijekom Humira, odnosno 3,2 (1,3; 7,6) na 1000 bolesnik-godina u kontrolnoj skupini bolesnika. Od tih tumora kože, karcinom skvamoznih stanica javljao se (interval pouzdanosti od 95%) uz stopu od 2,7 (1,4; 5,4) na 1000 bolesnik-godina u bolesnika liječenih lijekom Humira i stopu od 0,6 (0,1; 4,5) na 1000 bolesnik-godina u kontrolnoj skupini. Limfomi su se javljali uz stopu (interval pouzdanosti od 95%) od 0,7 (0,2; 2,7) na 1000 bolesnik-godina u bolesnika liječenih lijekom Humira, odnosno stopu od 0,6 (0,1; 4,5) na 1000 bolesnik-godina u kontrolnoj skupini.

Kada se objedine rezultati kontroliranih dijelova tih ispitivanja te otvorenih produžetaka ispitivanja koji su u tijeku ili dovršeni, s ukupno 6427 bolesnika i više od 26 439 bolesnik-godina terapije te medijanom trajanja od 3,3 godine, primijećena stopa zloćudnih bolesti, isključujući limfome i nemelanomske tumore kože, iznosi približno 8,5 na 1000 bolesnik-godina. Primijećena stopa nemelanomskih tumora kože je približno 9,6 na 1000 bolesnik-godina, a limfoma 1,3 na 1000 bolesnik-godina.

Nakon stavljanja lijeka u promet, od siječnja 2003. godine do prosinca 2010. godine, pretežito u bolesnika s reumatoidnim artritisom, stopa zloćudnih bolesti iz spontanih prijava je približno 2,7 na 1000 bolesnik-godina liječenja. Stope nemelanomskih tumora kože i limfoma iz spontanih prijava bile su oko 0,2 odnosno 0,3 na 1000 bolesnik-godina liječenja (vidjeti dio 4.4).

Prijavljeni su i rijetki slučajevi hepatospleničnog T-staničnog limfoma u bolesnika liječenih adalimumabom nakon stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.4).

Autoprotutijela

U ispitivanjima (I – V) kod reumatoidnog artritisa, uzorci seruma bolesnika u više su vremenskih točaka testirani na prisutnost autoprotutijela. U tim ispitivanjima, u 11,9% bolesnika liječenih lijekom Humira i 8,1% bolesnika koji su primali placebo i aktivni kontrolni lijek i koji su prije početka liječenja imali negativan titar antinuklearnih protutijela zabilježen je pozitivan titar nakon 24 tjedna primjene lijeka. Klinički simptomi koji upućuju na razvoj sindroma sličnog lupusu zabilježeni su u dva od ukupno 3441 bolesnika liječenog lijekom Humira iz svih ispitivanja kod reumatoidnog artritisa i psorijatičnog artritisa. Ti su se bolesnici oporavili nakon prekida liječenja. Ni u jednog bolesnika nije se razvio lupusni nefritis niti su se pojavili simptomi u središnjem živčanom sustavu.

Hepatobilijarni događaji

U kontroliranim ispitivanjima faze III u kojima se Humira primjenjivala u bolesnika s reumatoidnim artritisom i psorijatičnim artritisom, s kontrolnim razdobljem koje je trajalo u rasponu od 4 do 104 tjedna, povišenje razine ALT-a ≥ 3 x GGN (gornja granica normalnog raspona) zabilježeno je u 3,7% bolesnika liječenih lijekom Humira i 1,6% bolesnika iz kontrolne skupine.

U kontroliranim ispitivanjima faze III u kojima se Humira primjenjivala u bolesnika u dobi od 4 do 17 godina s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i u bolesnika u dobi od 6 do 17 godina s artritisom povezanim s entezitisom, povišenje razine ALT-a ≥ 3 x GGN zabilježeno je u 6,1% bolesnika liječenih lijekom Humira i 1,3% bolesnika iz kontrolne skupine. Većinom je povišenje razine ALT-a zabilježeno pri istodobnoj primjeni s metotreksatom. Nije zabilježeno povišenje razine ALT-a ≥ 3 x GGN u ispitivanju faze III u kojem se Humira primjenjivala u bolesnika s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom u dobi od 2 do <4 godine.

126

U kontroliranim ispitivanjima faze III u kojima se Humira primjenjivala u bolesnika s Crohnovom bolešću i ulceroznim kolitisom, s kontrolnim razdobljem koje je trajalo u rasponu od 4 do 52 tjedna, povišenje razine ALT-a ≥ 3 x GGN zabilježeno je u 0,9% bolesnika liječenih lijekom Humira i 0,9% bolesnika iz kontrolne skupine.

U ispitivanju faze III lijeka Humira u pedijatrijskih bolesnika s Chronovom bolešću, koje je ocijenilo djelotvornost i sigurnost dvaju režima terapije održavanja dozom prilagođenom tjelesnoj težini nakon indukcijske terapije prilagođene tjelesnoj težini u trajanju do 52 tjedna, povišenje razine ALT-a ≥ 3 x GGN javilo se u 2,6% (5/192) bolesnika, od kojih je njih četvero na početku liječenja primalo istodobnu terapiju imunosupresivima.

U kontroliranim ispitivanjima faze III u kojima se Humira primjenjivala u bolesnika s plak psorijazom, s kontrolnim razdobljem koje je trajalo u rasponu od 12 do 24 tjedna, povišenja razine ALT-a ≥ 3 x GGN zabilježena su u 1,8% bolesnika liječenih lijekom Humira i 1,8% bolesnika iz kontrolne skupine.

U ispitivanju faze III u kojem se Humira primjenjivala u pedijatrijskih bolesnika s plak psorijazom, nisu primijećena povišenja razine ALT-a ≥ 3 x GGN.

U kontroliranim ispitivanjima lijeka Humira (početne doze od 160 mg u nultom tjednu i 80 mg u

2. tjednu, a zatim 40 mg svaki tjedan, počevši od 4. tjedna) u bolesnika s gnojnim hidradenitisom, uz kontrolno razdoblje u trajanju od 12 do 16 tjedana, povišenja razine ALT-a ≥ 3 x GGN zabilježena su u 0,3% bolesnika liječenih lijekom Humira i 0,6% bolesnika iz kontrolne skupine.

U kontroliranim ispitivanjima lijeka Humira (početne doze od 80 mg u nultom tjednu, nakon kojih slijede doze od 40 mg svaki drugi tjedan, počevši od 1. tjedna) u odraslih bolesnika s uveitisom u trajanju do 80 tjedana, uz medijan izloženosti od 166,5 dana u bolesnika liječenih lijekom Humira te 105,0 dana u bolesnika iz kontrolne skupine, povišenja razine ALT-a ≥ 3 x GGN zabilježena su u 2,4% bolesnika liječenih lijekom Humira i 2,4% bolesnika iz kontrolne skupine.

U kontroliranom ispitivanju faze III lijeka Humira u pedijatrijskih bolesnika s ulceroznim kolitisom (N = 93) kojim se procjenjivala djelotvornost i sigurnost doze održavanja od 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svaki drugi tjedan (N = 31) i doze održavanja od 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svaki tjedan (N = 32), nakon indukcijskog doziranja prilagođenog tjelesnoj težini od 2,4 mg/kg (maksimalno

160 mg) u nultom tjednu i 1. tjednu i 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u 2. tjednu (N = 63) ili indukcijske doze od 2,4 mg/kg (maksimalno 160 mg) u nultom tjednu, placeba u 1. tjednu i 1,2 mg/kg (maksimalno 80 mg) u 2. tjednu (N = 30), povišenja razine ALT-a ≥ 3 X GGN zabilježena su u 1,1% (1/93) bolesnika.

U kliničkim ispitivanjima kod svih indikacija, bolesnici s povišenim razinama ALT-a nisu imali simptome i u većini slučajeva povišenje je bilo prolazno i povuklo se s nastavkom liječenja. Ipak, nakon stavljanja lijeka u promet zaprimljene su prijave zatajenja jetre kao i manje teških poremećaja jetre koji mogu prethoditi zatajenju jetre, kao što je hepatitis, uključujući autoimuni hepatitis, u bolesnika koji su primali adalimumab.

Istodobna primjena azatioprina/6-merkaptopurina

U ispitivanjima kod Crohnove bolesti u odraslih, kod kombinacije lijeka Humira i

azatioprina/6-merkaptopurina primijećene su veće incidencije nuspojava povezanih sa zloćudnim bolestima i ozbiljnim infekcijama nego kod primjene samo lijeka Humira.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5860669326534Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnikase traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

127

899464-126

U kliničkim ispitivanjima nisu primijećene toksične reakcije koje bi ograničavale dozu. Najveća ispitivana doza bila je višestruka intravenska doza od 10 mg/kg, koja je oko 15 puta veća od preporučene doze.

Farmakoterapijska skupina: Imunosupresivi, Inhibitori faktora tumorske nekroze alfa (TNF-α). ATK oznaka: L04AB04

Mehanizam djelovanja

Adalimumab se specifično veže za TNF (faktor tumorske nekroze) i neutralizira biološku funkciju TNF-a blokirajući njegovu interakciju s površinskim staničnim TNF-receptorima p55 i p75.

Adalimumab također modulira biološke odgovore koje inducira ili regulira TNF, uključujući promjene u razinama adhezijskih molekula koje su odgovorne za migraciju leukocita (ELAM-1, VCAM-1 i ICAM-1, uz IC50 od 0,1-0,2 nM).

Farmakodinamički učinci

Nakon liječenja lijekom Humira u bolesnika s reumatoidnim artritisom primijećeno je naglo snižavanje razina reaktanata akutne faze upale (C-reaktivni protein [CRP] i brzina sedimentacije eritrocita [SE]) i serumskih citokina (IL-6) u usporedbi s početnim vrijednostima. Serumske razine matriksnih metaloproteinaza (MMP-1 i MMP-3) koje uzrokuju preoblikovanje tkiva odgovorno za uništenje hrskavice također su se smanjile nakon primjene lijeka Humira. Bolesnici liječeni lijekom Humira obično pokazuju poboljšanje hematoloških znakova kronične upale.

U bolesnika s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom, Crohnovom bolešću, ulceroznim kolitisom i gnojnim hidradenitisom također je primijećeno naglo smanjenje razina CRP-a nakon liječenja lijekom Humira. U bolesnika s Crohnovom bolešću primijećeno je smanjenje broja stanica u debelom crijevu koje eksprimiraju markere upale, uključujući i značajno sniženje ekspresije TNFα. Endoskopska ispitivanja intestinalne mukoze pokazala su znakove zacjeljivanja sluznice u bolesnika liječenih adalimumabom.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Reumatoidni artritis

Djelovanje lijeka Humira ispitivano je u više od 3000 bolesnika u svim kliničkim ispitivanjima kod reumatoidnog artritisa (RA). Djelotvornost i sigurnost lijeka Humira ocijenjena je u pet randomiziranih, dvostruko slijepih, dobro kontroliranih ispitivanja. Neki su bolesnici liječeni kroz razdoblje i do 120 mjeseci. Bol na mjestu primjene lijeka Humira od 40 mg/0,4 ml ocjenjivala se u dvama randomiziranim, aktivnim lijekom kontroliranim, jednostruko slijepim, ukriženim ispitivanjima s dva razdoblja.

Ispitivanje RA I obuhvatilo je 271 bolesnika s umjereno teškim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom u dobi od 18 godina i starijih u kojeg prethodna terapija barem jednim antireumatskim lijekom koji modificira tijek bolesti nije bila uspješna, u kojih nije bio dovoljno djelotvoran metotreksat u dozi od 12,5 do 25 mg (10 mg ako bolesnik ne podnosi metotreksat) jednom tjedno i u kojih je doza metotreksata bila konstantno 10 do 25 mg jednom tjedno. Bolesnici su svaki drugi tjedan

128

tijekom 24 tjedna dobivali lijek Humira ili placebo u dozi od 20, 40 ili 80 mg.

Ispitivanje RA II obuhvatilo je 544 bolesnika s umjereno teškim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom u dobi od 18 godina i starijih u kojih prethodna terapija barem jednim antireumatskim lijekom koji modificira tijek bolesti nije bila uspješna. Humira u dozi od 20 ili 40 mg primjenjivala se supkutanom injekcijom ili svaki drugi tjedan naizmjenično s placebom (jedan tjedan Humira, drugi tjedan placebo), ili svaki tjedan tijekom 26 tjedana; placebo se primjenjivao svaki tjedan tijekom istog razdoblja. Bolesnici nisu smjeli uzimati nikakve druge antireumatske lijekove koji modificiraju tijek bolesti.

Ispitivanje RA III obuhvatilo je 619 bolesnika s umjereno teškim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom u dobi ≥18 godina koji nisu učinkovito odgovorili na prethodnu terapiju metotreksatom u dozi od 12,5 do 25 mg ili koji nisu podnosili metotreksat u dozi od 10 mg jednom tjedno. Bolesnici su bili podijeljeni u tri skupine. Prva je dobivala injekcije placeba svaki tjedan tijekom 52 tjedna. Druga je dobivala 20 mg lijeka Humira svaki tjedan tijekom 52 tjedna, dok je treća skupina svaki tjedan naizmjenično dobivala 40 mg lijeka Humira ili injekcije placeba (jedan tjedan 40 mg lijeka Humira, drugi tjedan placebo). Po završetku prva 52 tjedna, 457 bolesnika uključeno je u otvoreni produžetak ispitivanja u kojem su se Humira u dozi od 40 mg/MTX primjenjivali svaka dva tjedna do 10 godina.

U ispitivanju RA IV prvenstveno se ocjenjivala sigurnost u 636 bolesnika u dobi ≥18 godina s umjereno teškim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom. U ispitivanje su mogli biti uključeni bolesnici koji prethodno nisu bili liječeni antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti i oni koji su već dobivali antireumatsku terapiju, pod uvjetom da je ta terapija bila stabilna najmanje 28 dana. Ove terapije uključuju metotreksat, leflunomid, hidroksiklorokin, sulfasalazin i/ili soli zlata. Bolesnici su nasumce podijeljeni u dvije skupine od kojih je jedna dobivala 40 mg lijeka Humira, a druga placebo svaki drugi tjedan tijekom 24 tjedna.

Ispitivanje RA V obuhvatilo je 799 odraslih bolesnika s umjerenim do teškim aktivnim ranim reumatoidnim artritisom (srednja vrijednost trajanja bolesti kraća od 9 mjeseci) koji do tada nisu bili liječeni metotreksatom. Tijekom 104 tjedna uspoređivana je djelotvornost kombiniranog liječenja (40 mg lijeka Humira svaka dva tjedna/metotreksat), monoterapije lijekom Humira (40 mg svaka dva tjedna) te monoterapije metotreksatom na smanjenje simptoma i znakova te brzinu progresije oštećenja zglobova kod reumatoidnog artritisa. Po završetku prva 104 tjedna, 497 bolesnika uključeno je u otvoreni produžetak ispitivanja u kojem se Humira u dozi od 40 mg primjenjivala svaka dva tjedna tijekom razdoblja do 10 godina.

U ispitivanjima RA VI i VII ocjenjivano je po 60 bolesnika s umjereno teškim do teškim aktivnim reumatoidnim artritisom u dobi od ≥18 godina. Uključeni bolesnici su ili već tada primali lijek Humira u dozi od 40 mg/0,8 ml i ocijenili prosječnu bol na mjestu primjene kao najmanje 3 cm (prema vizualnoj analognoj ljestvici [engl. visual analogue scale, VAS] od 0-10 cm) ili prethodno nisu primali biološke lijekove i započeli su liječenje lijekom Humira u dozi od 40 mg/0,8 ml. Bolesnici su bili randomizirani za primanje jednokratne doze lijeka Humira od 40 mg/0,8 ml ili 40 mg/0,4 ml, nakon koje su pri sljedećoj primjeni primili jednu injekciju suprotne doze.

Primarna mjera ishoda ispitivanja RA I, II i III te sekundarna mjera ishoda ispitivanja RA IV bio je postotak bolesnika u kojih je postignut terapijski odgovor ACR 20 nakon 24 odnosno 26 tjedana liječenja. Primarna mjera ishoda ispitivanja RA V bio je postotak bolesnika u kojih je postignut terapijski odgovor ACR 50 nakon 52 tjedna liječenja. Dodatna primarna mjera ishoda ispitivanja RA III i V bilo je usporavanje progresije bolesti (na temelju radioloških nalaza) nakon 52 tjedna liječenja. Primarna mjera ishoda ispitivanja RA III bile su i promjene u kvaliteti života. Primarna mjera ishoda u ispitivanjima RA VI i VII bila je bol na mjestu injiciranja neposredno nakon injekcije, ocijenjena prema VAS ljestvici od 0-10 cm.

ACR odgovor

Postotak bolesnika liječenih lijekom Humira u kojih je postignut terapijski odgovor ACR 20, 50 i 70 bio je podjednak u ispitivanjima RA I, II i III. Rezultati zabilježeni u skupini koja je dobivala 40 mg

129

svaka dva tjedna prikazani su u Tablici 5.

Tablica 5

ACR odgovori u ispitivanjima kontroliranim placebom (postotak bolesnika)

960424159049

Odgovor Ispitivanje RA Ia** Ispitivanje RA IIa** Ispitivanje RA IIIa**

Placebo/ MTXc

n=60

Humirab/ MTXc n=63

Placebo n=110

Humirab n=113

Placebo/ MTXc n=200

Humirab/ MTXc n=207

ACR 20

6 mjeseci 13,3% 65,1%

12 mjeseci ND ND ACR 50

6 mjeseci 6,7% 52,4%

12 mjeseci ND ND ACR 70

6 mjeseci 3.3% 23,8%

19,1% 46,0% 29,5% 63,3% ND ND 24,0% 58,9%

8,2% 22,1% 9,5% 39,1% ND ND 9,5% 41,5%

1,8% 12,4% 2,5% 20,8%

12 mjeseci ND ND ND ND 4,5% 23,2% a Ispitivanje RA I nakon 24 tjedna, ispitivanje RA II nakon 26 tjedana, ispitivanje RA III nakon 24 tjedna i nakon 52 tjedna

b 40 mg lijeka Humira primijenjenog svaki drugi tjedan c MTX = metotreksat

**p<0,01, Humira u usporedbi s placebom

U ispitivanjima RA I – IV sve pojedinačne komponente kriterija ACR odgovora (broj bolnih i otečenih zglobova, liječnikova i bolesnikova ocjena aktivnosti bolesti i boli, indeks onesposobljenosti (HAQ) i razine CRP-a (mg/dl)) pokazale su poboljšanje nakon 24 ili 26 tjedana u odnosu na placebo. U ispitivanju RA III to se poboljšanje održalo 52 tjedna.

U većine je bolesnika postignuti ACR odgovor održan u otvorenom produžetku ispitivanja RA III kada su praćeni do 10 godina. Kroz 5 godina, terapiju lijekom Humira 40 mg svaka dva tjedna nastavilo je 114 od 207 bolesnika koji su bili randomizirani u skupinu koja je primala lijek Humira 40 mg svaki drugi tjedan. Među njima je njih 86 (75,4%), 72 (63,2%) odnosno 41 (36%) imalo odgovor ACR 20, ACR 50 odnosno ACR 70. Kroz 10 godina, terapiju lijekom Humira 40 mg svaka dva tjedna nastavio je 81 od 207 bolesnika. Među njima je njih 64 (79,0%), 56 (69,1%), odnosno 43 (53,1%) imalo odgovor ACR 20, ACR 50 odnosno ACR 70.

U ispitivanju RA IV, odgovor ACR 20 u bolesnika liječenih lijekom Humira uz standardnu skrb bio je statistički značajno bolji nego u bolesnika koji su primali placebo uz standardnu skrb (p<0,001).

U ispitivanjima RA I – IV, bolesnici liječeni lijekom Humira postigli su statistički značajno bolje odgovore ACR 20 i 50 u usporedbi s placebom već jedan do dva tjedna nakon početka liječenja.

U ispitivanju RA V, u kojem su obuhvaćeni bolesnici u ranoj fazi reumatoidnog artritisa koji do tada nisu bili liječeni metotreksatom, kombiniranom primjenom lijeka Humira i metotreksata tijekom 52 tjedna postignut je brži i statistički značajno bolji ACR odgovor nego uz monoterapiju metotreksatom, odnosno lijekom Humira. Postignuti ACR odgovor održan je tijekom 104 tjedna liječenja (Tablica 6).

130

Tablica 6

ACR odgovori u ispitivanju RA V (postotak bolesnika)

Odgovor	MTX n=257	Humira n=274	Humira/MTX n=268	p-vrijednosta	p-vrijednostb	p-vrijednostc
ACR 20
52 tjedna	62,6%	54,4%	72,8%	0,013	< 0,001	0,043
104 tjedna	56,0%	49,3%	69,4%	0,002	< 0,001	0,140
ACR 50
52 tjedna	45,9%	41,2%	61,6%	< 0,001	< 0,001	0,317
104 tjedna	42,8%	36,9%	59,0%	< 0,001	< 0,001	0,162
ACR 70
52 tjedna	27,2%	25,9%	45,5%	< 0,001	< 0,001	0,656
104 tjedna	28,4%	28,1%	46,6%	< 0,001	< 0,001	0,864
ap-vrijednost dobivena sparenom usporedbom monoterapije metotreksatom i kombinirane terapije lijekom Humira i metotreksatom uz primjenu Mann-Whitney U testa

U otvorenom produžetku ispitivanja RA V, stope ACR odgovora održale su se tijekom praćenja u trajanju do 10 godina. Od 542 bolesnika randomizirana za primanje lijeka Humira u dozi od 40 mg svaka dva tjedna, njih 170 nastavilo je liječenje lijekom Humira u dozi od 40 mg svaka dva tjedna tijekom 10 godina. Među njima su 154 bolesnika (90,6%) imala odgovor ACR 20, 127 bolesnika (74,7%) odgovor ACR 50, a 102 bolesnika (60,0%) odgovor ACR 70.

Nakon 52 tjedna liječenja, klinička remisija (DAS28 [CRP] <2,6) postignuta je u 42,9% bolesnika liječenih kombinacijom lijeka Humira i metotreksata u usporedbi s 20,6% bolesnika koji su dobivali monoterapiju metotreksatom, odnosno 23,4% bolesnika koji su dobivali monoterapiju lijekom Humira. Kombinirana primjena lijeka Humira i metotreksata pokazala se klinički i statistički superiornom monoterapiji metotreksatom (p <0,001) i lijekom Humira (p <0,001) u postizanju niske aktivnosti bolesti u bolesnika s nedavno dijagnosticiranim umjerenim do teškim reumatoidnim artritisom. Odgovor bolesnika u dvjema skupinama liječenima monoterapijom bio je sličan (p=0,447). Od 342 ispitanika izvorno randomizirana za monoterapiju lijekom Humira ili liječenje kombinacijom lijeka Humira i metotreksata koji su ušli u otvoreni produžetak ispitivanja, 171 ispitanik završio je

10 godina liječenja lijekom Humira. Za 109 od tih ispitanika (63,7%) prijavljeno je da su bili u remisiji nakon 10 godina.

Radiološki odgovor

U ispitivanju RA III, u kojem je srednje trajanje reumatoidnog artritisa u bolesnika liječenih lijekom Humira bilo 11 godina, strukturno oštećenje zglobova procjenjivalo se radiološki, a izraženo je promjenom ukupnog zbroja bodova prema modificiranoj Sharpovoj ljestvici (engl. Total Sharp Score, TSS) i njezinih komponenti, rezultata za eroziju i rezultata za suženje zglobnih prostora. Radiološki nalazi u bolesnika liječenih kombinacijom lijeka Humira i metotreksata su nakon 6 i 12 mjeseci pokazali znatno manju progresiju strukturnih oštećenja zglobova nego u bolesnika liječenih samo metotreksatom (vidjeti Tablicu 7).

Iz otvorenog produžetka ispitivanja RA III vidi se da je smanjenje stope progresije strukturnog oštećenja u određenog dijela bolesnika održano kroz 8 i 10 godina. U 81 od 207 bolesnika koji su prvotno bili liječeni lijekom Humira 40 mg svaki drugi tjedan učinjena je radiološka kontrola nakon 8 godina. Njih 48 nije imalo znakove progresije strukturnog oštećenja, definirane kao promjena početne vrijednosti mTSS za 0,5 ili manje. U 79 od 207 bolesnika koji su prvotno bili liječeni lijekom Humira 40 mg svaki drugi tjedan učinjena je radiološka kontrola nakon 10 godina. Njih 40 nije imalo znakove progresije strukturnog oštećenja, definirane kao promjena početne vrijednosti mTSS za 0,5 ili manje.

131

Tablica 7

Srednje vrijednosti promjena radioloških nalaza tijekom 12 mjeseci u ispitivanju RA III

1064056-1212441 Placebo/ MTXa Humira/MTX 40 mg svaka dva tjedna Placebo/MTX - Humira/MTX (interval pouzdanosti od 95%b) p-vrijednost ukupan zbroj bodova prema Sharpu 2,7 0,1 2,6 (1,4; 3,8) <0,001c rezultat za eroziju 1,6 0,0 1,6 (0,9; 2,2) <0,001 JSNd rezultat 1,0 0,1 0,9 (0,3; 1,4) 0,002 ametotreksat

bintervali pouzdanosti od 95% za razlike između metotreksata i lijeka Humira s obzirom na promjene rezultata

cna osnovi analize ranga

dsuženje zglobnih prostora (eng. Joint Space Narrowing)

U ispitivanju RA V, strukturno oštećenje zglobova procjenjivalo se radiološki, a izraženo je promjenom ukupnog zbroja bodova prema Sharpu (Tablica 8).

Tablica 8

Srednje vrijednosti promjena radioloških nalaza nakon 52 tjedna u ispitivanju RA V

835456155889 MTX n=257 (interval pouzdanosti od 95%) Humira n=274 (interval pouzdanosti od 95%) Humira/MTX n=268 (interval pouzdanosti od 95%) p-vrijednosta p-vrijednostb p-vrijednostc ukupan zbroj bodova prema Sharpu 5,7 (4,2 – 7,3) 3,0 (1,7 – 4,3) 1,3 (0,5 – 2,1) <0,001 0,0020 <0,001 rezultat za eroziju 3,7 (2,7 – 4,7) 1,7 (1,0 – 2,4) 0,8 (0,4 – 1,2) <0,001 0,0082 <0,001 JSN rezultat 2,0 (1,2 – 2,8) 1,3 (0,5 – 2,1) 0,5 (0 – 1,0) <0,001 0,0037 0,151

ap-vrijednost dobivena sparenom usporedbom monoterapije metotreksatom i kombinirane terapije lijekom Humira i metotreksatom uz primjenu Mann-Whitney U testa

bp-vrijednost dobivena sparenom usporedbom monoterapije lijekom Humira i kombinirane terapije lijekom Humira i metotreksatom uz primjenu Mann-Whitney U testa

826311315980cp-vrijednost dobivena sparenom usporedbom monoterapije lijekom Humira i monoterapije metotreksatom uz primjenu Mann-Whitney U testa

Nakon 52 i 104 tjedna liječenja, postotak bolesnika bez progresije bolesti (promjena početnog ukupnog zbroja bodova prema Sharpu ≤0,5) bio je značajno veći u skupini liječenoj kombinacijom lijeka Humira i metotreksata (63,8% odnosno 61,2%) u usporedbi sa skupinom koja je dobivala monoterapiju metotreksatom (37,4% odnosno 33,5%, p < 0,001) i monoterapiju lijekom Humira (50,7%, p < 0,002 odnosno 44,5%, p < 0,001).

U otvorenom produžetku ispitivanja RA V, srednja vrijednost promjene ukupnog zbroja bodova prema modificiranoj Sharpovoj ljestvici od početka ispitivanja do 10. godine iznosila je 10,8 u bolesnika izvorno randomiziranih za monoterapiju metotreksatom, 9,2 u bolesnika izvorno randomiziranih za monoterapiju lijekom Humira te 3,9 u bolesnika izvorno randomiziranih za liječenje kombinacijom lijeka Humira i metotreksata. Odgovarajući udio bolesnika bez radiološke progresije iznosio je 31,3%, 23,7% odnosno 36,7%.

132

Kvaliteta života i fizička funkcija

Kvaliteta života vezana uz zdravlje i fizička funkcija ocjenjivale su se uz pomoć indeksa onesposobljenosti Upitnika za ocjenu zdravstvenog stanja (engl. Health Assessment Questionnaire, HAQ) u četiri originalna adekvatna i dobro kontrolirana klinička ispitivanja, a to je bila i unaprijed određena primarna mjera ishoda nakon 52 tjedna liječenja u ispitivanju RA III. U sva je četiri ispitivanja pri svim dozama/režimima davanja lijeka Humira zabilježeno statistički značajno veće poboljšanje indeksa onesposobljenosti HAQ od početka ispitivanja do 6. mjeseca nego kod placeba, a u ispitivanju RA III isto je primijećeno i u 52. tjednu. Rezultati Kratke zdravstvene ankete (engl. Short Form Health Survey, SF 36) podupiru te nalaze za sve doze/režime davanja lijeka Humira u sva četiri ispitivanja, sa statistički značajnim rezultatom za cjelokupnu fizičku komponentu (engl. Physical Component Summary, PCS) te statistički značajno boljom ocjenom boli i vitalnosti pri dozi od 40 mg svaki drugi tjedan. Statistički značajno smanjenje umora prema rezultatu dobivenom funkcionalnom ocjenom terapije kroničnih bolesti (engl. Functional Assessment Of Chronic Illness Therapy, FACIT) zabilježeno je u sva tri ispitivanja u kojima je taj parametar ispitivan (ispitivanja RA I, III, IV).

U ispitivanju RA III, kod većine ispitanika koji su postigli poboljšanje fizičke funkcije i nastavili liječenje održano je poboljšanje tijekom 520 tjedana (120 mjeseci) otvorenog liječenja. Poboljšanje kvalitete života mjereno je do 156. tjedna (36 mjeseci) i poboljšanje se održalo tijekom tog razdoblja.

U ispitivanju RA V, poboljšanje indeksa onesposobljenosti HAQ i fizičke komponente SF 36 nakon 52 tjedna bilo je veće u bolesnika liječenih kombinacijom lijeka Humira i metotreksata (p < 0,001) u usporedbi s bolesnicima koji su dobivali monoterapiju metotreksatom, odnosno lijekom Humira, i to se poboljšanje održalo tijekom 104 tjedna liječenja. Među 250 ispitanika koji su dovršili otvoreni produžetak ispitivanja, poboljšanja fizičke funkcije održala su se tijekom 10 godina liječenja.

Bol na mjestu primjene

Na temelju objedinjenih podataka iz ukriženih ispitivanja RA VI i VII utvrđena je statistički značajna razlika u boli na mjestu injiciranja neposredno nakon primjene između lijeka Humira u dozi od

40 mg/0,8 ml i lijeka Humira u dozi od 40 mg/0,4 ml (srednja vrijednost od 3,7 cm u odnosu na 1,2 cm prema VAS ljestvici od 0-10 cm, P <0,001). To je predstavljalo medijan smanjenja boli na mjestu injiciranja od 84%.

Psorijaza

Sigurnost i djelotvornost lijeka Humira ispitivale su se u odraslih bolesnika s kroničnom plak psorijazom (zahvaćeno ≥ 10% površine tijela i rezultat prema ljestvici za ocjenjivanje zahvaćenosti kože i težine kliničke slike [engl. Psoriasis Area and Severity Index, PASI]  12 ili  10) koji su bili kandidati za sistemsku terapiju ili fototerapiju u randomiziranim, dvostruko slijepim ispitivanjima. U ispitivanjima Psoriasis Study I i II 73% uključenih bolesnika prethodno je primalo sistemsku terapiju ili fototerapiju. Sigurnost i djelotvornost lijeka Humira također se ispitivala u odraslih bolesnika s umjerenom do teškom kroničnom plak psorijazom i istodobnom psorijazom šaka i/ili stopala koji su bili kandidati za sistemsku terapiju u randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju (Psoriasis Study III).

U ispitivanju Psoriasis Study I (REVEAL) ocijenjeno je 1212 bolesnika u tri razdoblja liječenja. U razdoblju A bolesnici su primali placebo ili lijek Humira u početnoj dozi od 80 mg, a potom po 40 mg svaka dva tjedna, počevši tjedan dana nakon početne doze. Nakon 16 tjedana terapije, bolesnici u kojih je postignut barem odgovor PASI 75 (poboljšanje PASI rezultata za barem 75% u odnosu na početak terapije) ušli su u razdoblje B (otvoreni dio ispitivanja) i primali po 40 mg lijeka Humira svaki drugi tjedan. Bolesnici u kojih se do 33. tjedna održao odgovor ≥ PASI 75, a koji su u razdoblju A bili randomizirani za terapiju aktivnim lijekom, ponovno su randomizirani u razdoblju C tako da su tijekom dodatnih 19 tjedana primali ili lijek Humira 40 mg svaki drugi tjedan ili placebo. Srednja početna vrijednost PASI rezultata u svim ispitivanim skupinama iznosila je 18,9, a rezultat prema

133

općoj procjeni liječnika (engl. Physician’s Global Assessment, PGA) kretao se u rasponu od „umjerenog“ (53% uključenih ispitanika) do „teškog“ (41%) i „vrlo teškog“ (6%).

U ispitivanju Psoriasis Study II (CHAMPION) uspoređivale su se djelotvornost i sigurnost lijeka Humira u odnosu na metotreksat i placebo u 271 bolesnika. Bolesnici su primali placebo ili MTX u početnoj dozi od 7,5 mg, nakon čega se ona povećavala do 12. tjedna do maksimalne doze od 25 mg, ili lijek Humira u početnoj dozi od 80 mg, a potom po 40 mg svaki drugi tjedan (počevši tjedan dana nakon početne doze) tijekom 16 tjedana. Nema dostupnih podataka o usporedbi lijeka Humira i MTX-a za razdoblje terapije duže od 16 tjedana. Bolesnicima koji su primali MTX i koji su u 8. i/ili

12. tjednu postigli odgovor ≥ PASI 50 doza se nije dalje povećavala. Srednja početna vrijednost PASI rezultata u svim ispitanim skupinama iznosila je 19,7 a početni PGA rezultat kretao se u rasponu od „blagog“ (< 1%), preko „umjerenog“ (48%) do „teškog“ (46%) i „vrlo teškog“ (6%).

Bolesnici koji su sudjelovali u svim ispitivanjima faze II i III kod psorijaze ispunili su kriterije za uključivanje u otvoreni produžetak ispitivanja, gdje se Humira primjenjivala još najmanje dodatnih 108 tjedana.

U ispitivanjima Psoriasis Study I i II primarna mjera ishoda bio je udio bolesnika u kojih je od početka ispitivanja do 16. tjedna postignut odgovor PASI 75 (vidjeti Tablice 9 i 10).

Tablica 9

Ispitivanje Ps I (REVEAL) - Rezultati djelotvornosti u 16. tjednu

	Placebo N=398 n (%)	Humira 40 mg svaki drugi tjedan, N=814 n (%)
PASI 75a	26 (6,5)	578 (70,9)b
PASI 100	3 (0,8)	163 (20,0)b
PGA: bez bolesti/minimalno	17 (4,3)	506 (62,2)b
a Postotak bolesnika s rezultatom PASI 75 izražen kao stopa prilagođena istraživačkom centru

Tablica 10

Ispitivanje Ps II (CHAMPION) - Rezultati djelotvornosti u 16. tjednu

	Placebo N=53 n (%)	MTX N=110 n (%)	Humira 40 mg svaki drugi tjedan, N=108 n (%)
PASI 75	10 (18,9)	39 (35,5)	86 (79,6) a, b
PASI 100	1 (1,9)	8 (7,3)	18 (16,7) c, d
PGA: bez bolesti/minimalno	6 (11,3)	33 (30,0)	79 (73,1) a, b
a p<0,001 Humira naspram placeba

U ispitivanju Psoriasis Study I, u 28% bolesnika s odgovorom PASI 75 kojima je u 33. tjednu pri ponovnoj randomizaciji dodijeljen placebo, u usporedbi s 5% bolesnika koji su nastavili primjenjivati lijek Humira (p<0,001), uočen je „gubitak primjerenog odgovora“ (PASI rezultat nakon 33. tjedna te u 52. tjednu ili prije njega koji je rezultirao odgovorom < PASI 50 u odnosu na početak terapije, uz porast PASI rezultata za najmanje 6 bodova u odnosu na 33. tjedan). Među bolesnicima u kojih je nastupio gubitak primjerenog odgovora nakon ponovne randomizacije u skupinu koja je primala placebo, a koji su potom uključeni u otvoreni produžetak ispitivanja, odgovor PASI 75 ponovno je postignut u 38% (25/66) bolesnika nakon 12 tjedana terapije, odnosno u 55% (36/66) bolesnika nakon 24 tjedna terapije.

134

Ukupno su 233 bolesnika s odgovorom PASI 75 u 16. i 33. tjednu primala kontinuiranu terapiju lijekom Humira kroz 52 tjedna u ispitivanju Psoriasis Study I te su nastavila s primanjem lijeka Humira u otvorenom produžetku ispitivanja. Stopa odgovora PASI 75 i PGA rezultata “bez bolesti” i “minimalno” je u tih bolesnika iznosila 74,7%, odnosno 59,0% nakon dodatnih 108 tjedana otvorene terapije (ukupno 160 tjedana). U analizi u kojoj su se svi bolesnici koji su izašli iz ispitivanja zbog štetnih događaja ili nedostatka djelotvornosti ili kojima je doza povećavana smatrali bolesnicima bez odgovora na terapiju, stopa odgovora PASI 75 i PGA rezultata“bez bolesti” ili “minimalno” nakon dodatnih 108 tjedana otvorene terapije (ukupno 160 tjedana) iznosila je 69,6%, odnosno 55,7%.

Ukupno je 347 bolesnika sa stabilnim odgovorom na terapiju sudjelovalo u procjeni ukidanja i ponovnog uvođenja terapije u otvorenom produžetku ispitivanja. U razdoblju kada je terapija bila ukinuta, simptomi psorijaze su se s vremenom vratili, uz medijan vremena do relapsa od oko 5 mjeseci (pogoršanje na PGA rezultat “umjereno” ili gore). Niti jedan od tih bolesnika nije doživio povrat (rebound) bolesti u razdoblju kada je terapija bila ukinuta. Ukupno je 76,5% (218/285) bolesnika kojima je liječenje ponovno uvedeno imalo PGA odgovor “bez bolesti” ili “minimalno” nakon 16 tjedana ponovnog liječenja, bez obzira na to jesu li doživjeli relaps u razdoblju kada je liječenje bilo ukinuto (69,1% [123/178] za bolesnike s relapsom odnosno 88,8% [95/107] za bolesnike bez relapsa u razdoblju kada je liječenje bilo ukinuto). Tijekom ponovnog liječenja uočen je sličan profil sigurnosti kao i prije ukidanja liječenja.

Nakon 16 tjedana terapije postignuto je značajno poboljšanje u odnosu na početak, mjereno indeksom kvalitete života kod dermatoloških bolesti (engl. Dermatology Life Quality Index, DLQI), u usporedbi s placebom (ispitivanja I i II) i u usporedbi s MTX-om (ispitivanje II). U ispitivanju I uočeno je i značajno poboljšanje rezultata za cjelokupnu fizičku i mentalnu komponentu iz upitnika SF-36 u usporedbi s placebom.

U otvorenom produžetku ispitivanja, među bolesnicima čija je doza zbog PASI odgovora manjeg od 50% povećana s 40 mg svaka dva tjedna na 40 mg svaki tjedan, odgovor PASI 75 postignut je u 12. tjednu u 26,4% (92/349) bolesnika i u 24. tjednu u 37,8% (132/349) bolesnika.

U ispitivanju Psoriasis Study III (REACH) uspoređivale su se djelotvornost i sigurnost lijeka Humira u odnosu na placebo u 72 bolesnika s umjerenom do teškom kroničnom plak psorijazom i psorijazom šaka i/ili stopala. Bolesnici su primili lijek Humira u početnoj dozi od 80 mg, a potom po 40 mg svaki drugi tjedan (počevši tjedan dana nakon početne doze) ili placebo tijekom 16 tjedana. U 16. tjednu je statistički značajno veći udio bolesnika koji su primali lijek Humira postigao PGA rezultat „bez bolesti“ ili „gotovo bez bolesti“ za šake i/ili stopala u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo (30,6% u odnosu na 4,3% [P = 0,014]).

U ispitivanju Psoriasis Study IV uspoređivale su se djelotvornost i sigurnost lijeka Humira u odnosu na placebo u 217 odraslih bolesnika s umjerenom do teškom psorijazom noktiju. Bolesnici su primili lijek Humira u početnoj dozi od 80 mg, a potom po 40 mg svaki drugi tjedan (počevši tjedan dana nakon početne doze) ili placebo tijekom 26 tjedana, nakon čega je slijedilo otvoreno liječenje lijekom Humira tijekom dodatnih 26 tjedana. Ocjena psorijaze noktiju uključivala je modificirani indeks težine psorijaze noktiju (engl. Modified Nail Psoriasis Severity Index, mNAPSI), liječnikovu opću procjenu psorijaze noktiju na rukama (engl. Physician's Global Assessment of Fingernail Psoriasis, PGA-F) te indeks težine psorijaze noktiju (engl. Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI) (vidjeti Tablicu 11). Humira je ostvarila povoljan terapijski učinak u bolesnika s psorijazom noktiju i različitim stupnjevima zahvaćenosti kože (≥ 10% tjelesne površine [60% bolesnika] te < 10% i ≥ 5% tjelesne površine [40% bolesnika]).

135

Tablica 11

Rezultati djelotvornosti u 16., 26. i 52. tjednu ispitivanja Ps IV

Mjera ishoda	16. tjedan Placebom kontrolirano	26. tjedan Placebom kontrolirano	52. tjedan Otvoreno
	Placebo N=108	Humira 40 mg	Placebo N=108	Humira 40 mg	Humira
≥ mNAPSI 75 (%)	2,9	26,0a	3,4	46,6a	65,0
PGA-F: bez bolesti/minimalno i poboljšanje za ≥ 2 stupnja	2,9	29,7a	6,9	48,9a	61,3
Postotna promjena ukupnog NAPSI rezultata za psorijazu noktiju na rukama	-7,8	-44,2 a	-11,5	-56,2a	-72,2
a p < 0,001, Humira naspram placeba

Bolesnici liječeni lijekom Humira pokazali su statistički značajna poboljšanja DLQI rezultata u 26. tjednu u odnosu na placebo.

Gnojni hidradenitis (Hidradenitis suppurativa)

Sigurnost i djelotvornost lijeka Humira ocjenjivale su se u randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjima i jednom otvorenom produžetku ispitivanja u odraslih bolesnika s umjerenim do teškim gnojnim hidradenitisom (Hidradenitis suppurativa, HS) koji nisu podnosili sistemske antibiotike, koji su imali kontraindikacije za njihovu primjenu ili nisu postigli zadovoljavajući odgovor na liječenje sistemskim antibioticima tijekom najmanje 3 mjeseca. Bolesnici u ispitivanjima HS-I i HS-II imali su bolest stadija II ili III prema Hurleyevoj klasifikaciji te najmanje 3 apscesa ili upalna nodula.

Ispitivanje HS-I (PIONEER I) ocjenjivalo je 307 bolesnika tijekom 2 razdoblja liječenja. Tijekom razdoblja A bolesnici su primali placebo ili lijek Humira u početnoj dozi od 160 mg u nultom tjednu i 80 mg u 2. tjednu, a zatim u dozi od 40 mg svaki tjedan, počevši od 4. tjedna pa sve do 11. tjedna. Tijekom ispitivanja nije bila dopuštena istodobna primjena antibiotika. Nakon 12 tjedana terapije, bolesnici koji su tijekom razdoblja A primali lijek Humira ponovno su randomizirani u razdoblju B u jednu od 3 terapijske skupine (Humira u dozi od 40 mg svaki tjedan, Humira u dozi od 40 mg svaki drugi tjedan ili placebo od 12. do 35. tjedna). Bolesnicima koji su u razdoblju A bili randomizirani za primanje placeba je u razdoblju B dodijeljeno liječenje lijekom Humira u dozi od 40 mg svaki tjedan.

Ispitivanje HS-II (PIONEER II) ocjenjivalo je 326 bolesnika tijekom 2 razdoblja liječenja. Tijekom razdoblja A bolesnici su primali placebo ili lijek Humira u početnoj dozi od 160 mg u nultom tjednu i 80 mg u 2. tjednu, a zatim u dozi od 40 mg svaki tjedan, počevši od 4. tjedna pa sve do 11. tjedna. Tijekom ispitivanja, 19,3% bolesnika nastavilo je terapiju oralnim antibioticima koje su uzimali pri uključivanju u ispitivanje. Nakon 12 tjedana terapije, bolesnici koji su tijekom razdoblja A primali lijek Humira ponovno su randomizirani u razdoblju B u jednu od 3 terapijske skupine (Humira u dozi od 40 mg svaki tjedan, Humira u dozi od 40 mg svaki drugi tjedan ili placebo od 12. do 35. tjedna). Bolesnici koji su u razdoblju A bili randomizirani za primanje placeba nastavili su primati placebo i u razdoblju B.

Bolesnici koji su sudjelovali u ispitivanjima HS-I i HS-II mogli su sudjelovati u otvorenom produžetku ispitivanja u kojem se Humira primjenjivala svaki tjedan u dozi od 40 mg. Srednja vrijednost izloženosti u cjelokupnoj populaciji liječenoj adalimumabom iznosila je 762 dana. Tijekom sva 3 ispitivanja bolesnici su svakodnevno koristili topikalnu antiseptičku tekućinu.

136

Klinički odgovor

Smanjenje upalnih lezija i prevencija pogoršanja apscesa i drenirajućih fistula ocjenjivali su se na temelju kliničkog odgovora gnojnog hidradenitisa (engl. Hidradenitis Suppurativa Clinical Response [HiSCR]; smanjenje ukupnog broja apscesa i upalnih nodula za najmanje 50%, bez povećanja broja apscesa i bez povećanja broja drenirajućih fistula u odnosu na početnu vrijednost). Smanjenje kožne boli uzrokovane gnojnim hidradenitisom ocjenjivalo se uz pomoć brojčane ocjenske ljestvice u bolesnika koji su pri uključivanju u ispitivanje imali početni rezultat od 3 ili više na ljestvici od

11 bodova.

U 12. tjednu HiSCR je postigao značajno veći udio bolesnika liječenih lijekom Humira naspram onih koji su primali placebo. U 12. je tjednu značajno veći udio bolesnika u ispitivanju HS-II doživio klinički značajno smanjenje kožne boli uzrokovane gnojnim hidradenitisom (vidjeti Tablicu 12). U bolesnika liječenih lijekom Humira rizik od razbuktavanja bolesti značajno se smanjio tijekom prvih 12 tjedana liječenja.

Tablica 12: Rezultati djelotvornosti u 12. tjednu, ispitivanja HS I i II

829360-2140929 Ispitivanje HS I Ispitivanje HS II Placebo Humira 40 mg svaki tjedan Placebo Humira 40 mg svaki tjedan Klinički odgovor gnojnog hidradenitisa (HiSCR)a N = 154 40 (26,0%) N = 153 64 (41,8%) * N=163 45 (27,6%) N=163 96 (58,9%) *** Smanjenje kožne boli za ≥30%b N = 109 27 (24,8%) N = 122 34 (27,9%) N=111 23 (20,7%) N=105 48 (45,7%) *** * P < 0,05, ***P < 0,001, Humira naspram placeba a Među svim randomiziranim bolesnicima. b Među bolesnicima s procijenjenom početnom kožnom boli uzrokovanom gnojnim hidradenitisom ≥ 3 prema brojčanoj ocjenskoj ljestvici od 0 – 10; 0 = bez kožne boli, 10 = nezamislivo jaka kožna bol.

Liječenje lijekom Humira u dozi od 40 mg svaki tjedan značajno je smanjilo rizik od pogoršanja apscesa i drenirajućih fistula. Približno dvostruko veći udio bolesnika u skupini koja je u prvih 12 tjedana ispitivanja HS-I i HS-II primala placebo, naspram onih koji su liječeni lijekom Humira, doživio je pogoršanje apscesa (23,0% naspram 11,4%) i drenirajućih fistula (30,0% naspram 13,9%).

Veća poboljšanja od početka ispitivanja do 12. tjedna u odnosu na placebo zabilježena su za kvalitetu života vezanu uz zdravlje specifičnu za kožne bolesti, koja se određivala indeksom kvalitete života kod dermatoloških bolesti (engl. Dermatology Life Quality Index [DLQI]; ispitivanja HS-I i HS-II), opće zadovoljstvo bolesnika farmakološkim liječenjem, koje se određivalo upitnikom za ocjenjivanje zadovoljstva farmakološkim liječenjem (engl. Treatment Satisfaction Questionnaire - medication [TSQM]; ispitivanja HS-I i HS-II) i fizičko zdravlje, koje se određivalo na temelju rezultata za cjelokupnu fizičku komponentu upitnika SF-36 (ispitivanje HS-I).

Među bolesnicima koji su u 12. tjednu ostvarili barem djelomičan odgovor na liječenje lijekom Humira u dozi od 40 mg svaki tjedan, stopa HiSCR-a zabilježena u 36. tjednu bila je veća u onih bolesnika koji su nastavili primati lijek Humira svaki tjedan nego u bolesnika kojima je učestalost doziranja smanjena na jednom svaki drugi tjedan ili onih kojima je liječenje ukinuto (vidjeti Tablicu 13).

137

Tablica 13: Udio bolesnikaa koji su postigli HiSCRb u 24. i 36. tjednu nakon preraspodjele liječenja u 12. tjednu, do kada su primali lijek Humira svaki tjedan

	Placebo (ukidanje liječenja) N = 73	Humira 40 mg svaki drugi tjedan N = 70	Humira 40 mg svaki tjedan N = 70
24. tjedan	24 (32,9%)	36 (51,4%)	40 (57,1%)
36. tjedan	22 (30,1%)	28 (40,0%)	39 (55,7%)
a Bolesnici koji su ostvarili barem djelomičan odgovor na liječenje lijekom Humira u dozi od 40 mg svaki tjedan nakon 12 tjedana liječenja.

Među bolesnicima koji su u 12. tjednu ostvarili barem djelomičan odgovor i koji su nastavili terapiju lijekom Humira svaki tjedan, stopa HiSCR-a u 48. tjednu iznosila je 68,3%, a u 96. tjednu 65,1%. Pri dugoročnijem liječenju lijekom Humira u dozi od 40 mg svaki tjedan tijekom 96 tjedana nisu otkriveni novi nalazi povezani sa sigurnošću.

Među bolesnicima kojima je liječenje lijekom Humira ukinuto u12. tjednu u ispitivanjima HS-I i HS-II, stopa HiSCR-a zabilježena 12 tjedana nakon ponovnog uvođenja lijeka Humira u dozi od 40 mg svaki tjedan vratila se na razine slične onima prije prekida liječenja (56,0%).

Crohnova bolest

Sigurnost i djelotvornost lijeka Humira ocjenjivale su se u randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjima u više od 1500 bolesnika s umjerenom do teškom aktivnom Crohnovom bolešću (indeks aktivnosti Chronove bolesti [engl. Crohn’s Disease Activity Index, CDAI] ≥ 220 i ≤ 450). Istodobne stabilne doze aminosalicilata, kortikosteroida i/ili imunomodulatora bile su dozvoljene te je 80% bolesnika nastavilo uzimati barem jedan od ovih lijekova.

Indukcija kliničke remisije (definirana kao CDAI < 150) ispitivala se u dva ispitivanja, CD I (CLASSIC I) i CD II (GAIN). U ispitivanju CD I, 299 bolesnika koji nikad nisu primali terapiju antagonistima TNF-a randomizirani su u jednu od 4 terapijske skupine: placebo u nultom tjednu i nakon 2 tjedna, Humira 160 mg u nultom tjednu i 80 mg nakon 2 tjedna, Humira 80 mg u nultom tjednu i 40 mg nakon 2 tjedna, Humira 40 mg u nultom tjednu i 20 mg nakon 2 tjedna. U ispitivanju CD II, 325 bolesnika koji su izgubili odgovor ili nisu podnosili terapiju infliksimabom randomizirani su u dvije skupine: jedna je primila 160 mg lijeka Humira u nultom tjednu i 80 mg lijeka Humira dva tjedna kasnije, a druga skupina je primila placebo u nultom tjednu i 2. tjednu. Bolesnici u kojih nije bilo odgovora nakon prve doze isključeni su iz daljnjeg tijeka ispitivanja i stoga ti bolesnici nisu bili dalje procjenjivani.

Održavanje kliničke remisije ispitivalo se u ispitivanju CD III (CHARM), u kojem su 854 bolesnika otvoreno primila 80 mg lijeka Humira u nultom tjednu i 40 mg dva tjedna kasnije. U četvrtom tjednu bolesnici su randomizirani u skupine koje su primale 40 mg lijeka Humira svaki drugi tjedan, 40 mg lijeka Humira svaki tjedan ili placebo kroz ukupno razdoblje ispitivanja od 56 tjedana. Bolesnici s kliničkim odgovorom (smanjenje CDAI rezultata od ≥ 70) u 4. tjednu stratificirani su i analizirani odvojeno od bolesnika bez kliničkog odgovora u 4. tjednu. Postupno smanjenje doze kortikosteroida bilo je dopušteno nakon 8 tjedana.

Stope indukcije remisije i stope odgovora u ispitivanjima CD I i II nalaze se u Tablici 14.

138

Tablica 14

Indukcija kliničke remisije i kliničkog odgovora (postotak bolesnika)

	Ispitivanje CD I: bolesnici koji nisu prije uzimali infliksimab	Ispitivanje CD II: bolesnici koji su uzimali infliksimab
	Placebo N=74	Humira 80/40 mg N = 75	Humira	Placebo N=166	Humira 160/80 mg N=159
4. tjedan
Klinička remisija	12%	24%	36%*	7%	21%*
Klinički odgovor (CR-100)	24%	37%	49%**	25%	38%**

Sve p-vrijednosti odnose se na sparene usporedbe udjela uz lijek Humira naspram placeba * p < 0,001

** p < 0,01

U skupinama koje su primale indukcijske režime od 160/80 mg i 80/40 mg uočene su slične stope remisije do 8. tjedna, dok su štetni događaji zabilježeni češće u skupini koja je primala lijek Humira 160/80 mg.

U 4. tjednu ispitivanja CD III 58% bolesnika (499/854) imalo je klinički odgovor i bilo je uvršteno u primarnu analizu. 48% bolesnika koji su imali klinički odgovor u 4. tjednu već je prije koristilo neki drugi antagonist TNF-a. Stope održavanja remisije i stope odgovora nalaze se u Tablici 15. Rezultati kliničke remisije održali su se relativno stalnim bez obzira na prethodno liječenje antagonistima TNF-a.

U 56. tjednu, broj hospitalizacija i operacija povezanih s bolešću bio je statistički značajno smanjen u bolesnika koji su primali adalimumab u odnosu na skupinu bolesnika koja je primala placebo.

Tablica 15

Održavanje kliničke remisije i kliničkog odgovora (postotak bolesnika)

	Placebo	Humira 40 mg svaki drugi tjedan	Humira 40 mg svaki tjedan
26. tjedan	N=170	N=172	N=157
Klinička remisija	17%	40%*	47%*
Klinički odgovor (CR-100)	27%	52%*	52%*
Bolesnici u remisiji bez primjene steroida >= 90 danaa	3% (2/66)	19% (11/58)**	15% (11/74)**
56. tjedan	N=170	N=172	N=157
Klinička remisija	12%	36%*	41%*
Klinički odgovor (CR-100)	17%	41%*	48%*
Bolesnici u remisiji bez primjene steroida >= 90 danaa	5% (3/66)	29% (17/58)*	20% (15/74)**

* p < 0,001 za lijek Humira naspram placeba, sparena usporedba udjela ** p < 0,02 za lijek Humira naspram placeba, sparena usporedba udjela a Onih koji su na početku uzimali kortikosteroide

96042417628

Među bolesnicima koji u 4. tjednu nisu imali odgovor, 43% bolesnika koji su primali dozu održavanja lijeka Humira imalo je klinički odgovor do 12. tjedna u odnosu na 30% u skupini bolesnika koji su uzimali placebo kao terapiju održavanja. To pokazuje da neki bolesnici koji u 4. tjednu nisu imali

139

klinički odgovor mogu imati koristi ako se terapija nastavi do 12. tjedna. Produljenje terapije na dulje od 12 tjedana nije dovelo do značajno većeg postotka odgovora (vidjeti dio 4.2).

117/276 bolesnika iz ispitivanja CD I i 272/777 bolesnika iz ispitivanja CD II i III praćeno je tijekom najmanje 3 godine otvorene terapije adalimumabom. 88 odnosno 189 bolesnika i dalje je bilo u kliničkoj remisiji. Klinički odgovor (CR-100) se održao u 102 odnosno 233 bolesnika.

Kvaliteta života

U 4. tjednu ispitivanja CD I i CD II, u bolesnika koji su randomizirani za primanje lijeka Humira 80/40 mg i lijeka Humira 160/80 mg došlo je do statistički značajnog poboljšanja ukupnog rezultata prema upitniku o upalnoj bolesti crijeva (engl. Inflammatory Bowel Disease Questionnaire; IBDQ) za specifičnu bolest u odnosu na skupinu bolesnika koji su uzimali placebo. Isto je zabilježeno u ispitivanju CD III u 26. i 52. tjednu, kao i u skupinama bolesnika koji su primali adalimumab u odnosu na skupinu koja je primala placebo.

Ulcerozni kolitis

Sigurnost i djelotvornost višestrukih doza lijeka Humira ispitivane su u randomiziranim, dvostruko slijepim, placebom kontroliranim ispitivanjima u odraslih bolesnika s umjerenim do teškim oblikom aktivnog ulceroznog kolitisa (Mayo rezultat od 6 do 12 uz endoskopski podrezultat od 2 do 3).

U ispitivanju UC-I, 390 bolesnika koji nikad nisu primali terapiju antagonistima TNF-a randomizirani su tako da primaju placebo u nultom tjednu i u drugom tjednu, lijek Humira u dozi od 160 mg u nultom tjednu i 80 mg u drugom tjednu ili lijek Humira u dozi 80 mg u nultom tjednu i 40 mg u drugom tjednu. Nakon drugog tjedna, bolesnici u obje skupine liječene adalimumabom primali su 40 mg svaki drugi tjedan. Klinička remisija (definirana kao Mayo rezultat ≤ 2 bez podrezultata > 1) ocjenjivala se u osmom tjednu.

U ispitivanju UC-II, 248 bolesnika primalo je lijek Humira u dozi od 160 mg u nultom tjednu, 80 mg u drugom tjednu i zatim 40 mg svaka dva tjedna, a 246 bolesnika primalo je placebo. Klinički rezultati ocjenjivali su se radi određivanja indukcije remisije u osmom tjednu i održavanja remisije u 52. tjednu.

Bolesnici koji su primili indukciju lijekom Humira u dozi od 160/80 mg u osmom su tjednu postigli kliničku remisiju u značajno većem postotku u odnosu na placebo i u ispitivanju UC-I (18%, odnosno 9%, p=0,031) i u ispitivanju UC-II (17%, odnosno 9%, p=0,019). U ispitivanju UC-II, među onima koji su uz lijek Humira bili u remisiji u osmom tjednu, njih 21/41 (51%) bilo je u remisiji u 52. tjednu.

Rezultati za ukupnu populaciju iz ispitivanja UC-II prikazani su u Tablici 16.

140

Tablica 16 1149705153009611497051698116

1149705319912Odgovor, remisija i cijeljenje sluznice u Ispitivanju UC-II (postotak bolesnika)

52. tjedan Klinički odgovor Klinička remisija Cijeljenje sluznice

Bolesnici u remisiji bez primjene steroida ≥ 90 danaa

8. i 52. tjedan Održani odgovor Održana remisija

Održano cijeljenje sluznice

Placebo

N=246 18% 9% 15% 6%

(N=140)

12% 4% 11%

Humira 40 mg svaki drugi tjedan N=248 30%* 17%* 25%* 13%*

(N=150)

24%** 8%* 19%*

1149705-1623Klinička remisija je Mayo rezultat ≤ 2 bez podrezultata > 1;

Klinički odgovor je smanjenje početnog Mayo rezultata za ≥ 3 boda i ≥ 30%, uz smanjenje podrezultata rektalnog krvarenja [engl. rectal bleeding subscore, RBS] za ≥1 ili apsolutni RBS od 0 ili 1;

* p<0,05 za lijek Humira naspram placeba, sparena usporedba udjela ** p<0,001 za lijek Humira naspram placeba, sparena usporedba udjela

a onih koji su na početku uzimali kortikosteroide

Od bolesnika koji su imali odgovor u 8. tjednu, u 52. tjednu je njih 47% imalo klinički odgovor, 29% ih je bilo u remisiji, 41% je imalo zacjeljivanje sluznice, a 20% bilo je u remisiji bez primjene steroida ≥ 90 dana.

Oko 40% bolesnika u ispitivanju UC-II nije imalo uspjeha s prethodnim liječenjem antagonistom TNF-a infliksimabom. Djelotvornost adalimumaba je u tih bolesnika bila smanjena u odnosu na bolesnike koji nisu prethodno bili liječeni antagonistima TNF-a. Među bolesnicima koji nisu imali uspjeha s prethodnim liječenjem antagonistima TNF-a remisiju je u 52. tjednu postiglo 3% u skupini koja je primala placebo i 10% u skupini koja je primala adalimumab.

Bolesnici iz ispitivanja UC-I i UC-II imali su mogućnost prijeći u otvoreni dugotrajni produžetak ispitivanja (UC III). Nakon 3 godine terapije adalimumabom, 75% (301/402) je i dalje bilo u kliničkoj remisiji prema djelomičnom Mayo rezultatu.

Stope hospitalizacije

Tijekom 52 tjedna ispitivanja UC-I i UC-II, zamijećene su niže stope hospitalizacija zbog bilo kojeg uzroka i hospitalizacija povezanih s ulceroznim kolitisom u skupini liječenoj adalimumabom u odnosu na skupinu koja je primala placebo. Broj hospitalizacija zbog bilo kojeg uzroka u skupini liječenoj adalimumabom bio je 0,18 po bolesnik-godini u odnosu na 0,26 po bolesnik-godini u skupini koja je primala placebo, a odgovarajuće vrijednosti za hospitalizaciju povezanu s ulceroznim kolitisom bile su 0,12 po bolesnik-godini u odnosu na 0,22 po bolesnik-godini.

Kvaliteta života

U ispitivanju UC-II liječenje adalimumabom rezultiralo je poboljšanjem rezultata upitnika o upalnoj bolesti crijeva (IBDQ).

Uveitis

Sigurnost i djelotvornost lijeka Humira ocjenjivale su se u odraslih bolesnika s neinfektivnim intermedijarnim, posteriornim i panuveitisom, isključujući bolesnike s izoliranim anteriornim uveitisom, u dvama randomiziranim, dvostruko maskiranim, placebom kontroliranim ispitivanjima (UV I i II). Bolesnici su primali placebo ili lijek Humira u početnoj dozi od 80 mg, nakon koje je

141

slijedila doza od 40 mg svaki drugi tjedan, počevši tjedan dana nakon početne doze. Bila je dopuštena istodobna primjena stabilnih doza jednog nebiološkog imunosupresiva. 8994646344413

Ispitivanje UV I ocjenjivalo je 217 bolesnika s aktivnim uveitisom unatoč liječenju kortikosteroidima (oralni prednizon u dozi od 10 do 60 mg/dan). Svi su bolesnici pri uključivanju u ispitivanje 2 tjedna primali standardiziranu dozu prednizona od 60 mg/dan, nakon čega je uslijedilo obavezno postupno smanjivanje doze, uz potpuni prestanak primjene kortikosteroida do 15. tjedna.

Ispitivanje UV II ocjenjivalo je 226 bolesnika s neaktivnim uveitisom kojima je na početku ispitivanja za kontrolu bolesti bilo potrebno kronično liječenje kortikosteroidima (oralni prednizon u dozi od

10 do 35 mg/dan). Nakon toga je uslijedilo obavezno postupno smanjivanje doze i potpuni prestanak primjene kortikosteroida do 19. tjedna.

Primarna mjera ishoda za djelotvornost u oba ispitivanja bilo je 'vrijeme do neuspjeha liječenja'. Neuspjeh liječenja definirao se višekomponentnim ishodom koji se temeljio na upalnim korioretinalnim i/ili upalnim retinalnim vaskularnim lezijama, stupnju prema broju stanica u prednjoj očnoj komori (engl. anterior chamber [AC] cell grade), stupnju prema zamućenju staklovine (engl. vitreous haze [VH] grade) te najboljoj korigiranoj oštrini vida (engl. best corrected visual acuity, BCVA).

Bolesnici koji su dovršili ispitivanja UV I i UV II zadovoljavali su kriterije za uključivanje u nekontrolirani dugoročni produžetak ispitivanja čije je planirano vrijeme trajanja bilo 78 tjedana. Bolesnici su smjeli nastaviti liječenje ispitivanim lijekom nakon 78. tjedna do trenutka kada im je omogućen pristup lijeku Humira.

Klinički odgovor

Rezultati iz obaju ispitivanja pokazali su statistički značajno smanjenje rizika od neuspjeha liječenja u bolesnika liječenih lijekom Humira u odnosu na one koji su primali placebo (vidjeti Tablicu 17). Oba su ispitivanja pokazala rani i održan učinak lijeka Humira na stopu neuspjeha liječenja u odnosu na placebo (vidjeti Sliku 1).

Tablica 17

Vrijeme do neuspjeha liječenja u ispitivanjima UV I i UV II

Analiza

Liječenje

N Neuspjeh N (%)

Medijan vremena do neuspjeha (mjeseci)

HRa 95% CI P-vrijednost b za HRa

899464269

Apsorpcija i distribucija

Nakon supkutane primjene jednokratne doze od 40 mg, adalimumab se sporo apsorbira i raspodjeljuje, a vršne koncentracije u serumu postižu se približno 5 dana nakon primjene. Prosječna apsolutna bioraspoloživost adalimumaba procijenjena nakon primjene jednokratne supkutane doze od 40 mg u tri ispitivanja bila je 64%. Nakon pojedinačnih intravenskih doza koje su se kretale od 0,25 do 10 mg/kg, koncentracije su bile proporcionalne dozi. Nakon primjene doza od 0,5 mg/kg (~40 mg) klirens je bio u rasponu od 11 do 15 ml/sat, a volumen raspodjele (Vss) je iznosio od 5 do 6 litara. Srednji poluvijek u terminalnoj fazi iznosi približno dva tjedna. Koncentracije adalimumaba u sinovijalnoj tekućini nekolicine bolesnika s reumatoidnim artritisom iznosile su 31-96% koncentracija u serumu.

Nakon supkutane primjene adalimumaba u dozi od 40 mg svaka dva tjedna u odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom srednje vrijednosti najniže koncentracije lijeka u stanju dinamičke ravnoteže bile su približno 5 μg/ml (bez istodobne primjene metotreksata), odnosno 8 do 9 μg/ml (uz metotreksat). Najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže povećavale su se uglavnom razmjerno dozi nakon supkutane primjene 20, 40 i 80 mg svaka dva tjedna, odnosno svakog tjedna.

U odraslih bolesnika sa psorijazom, srednja vrijednost najniže koncentracije u stanju dinamičke

151

ravnoteže bila je 5 μg/ml tijekom primjene monoterapije dozom adalimumaba od 40 mg svaki drugi tjedan.

Nakon primjene lijeka Humira u dozi od 160 mg u nultom tjednu i 80 mg u 2. tjednu u odraslih bolesnika s gnojnim hidradenitisom, najniže koncentracije adalimumaba u serumu u 2. i 4. tjednu iznosile su približno 7 do 8 µg/ml. Kada se adalimumab primjenjivao u dozi od 40 mg svaki tjedan, srednja vrijednost najniže koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže od 12. do 36. tjedna iznosila je približno 8 do 10 µg/ml.

Izloženost adalimumabu u adolescentnih bolesnika s gnojnim hidradenitisom predviđena je uz pomoć farmakokinetičkog modeliranja i simulacije na temelju farmakokinetike u ostalim indikacijama u drugih pedijatrijskih bolesnika (psorijaza u djece, juvenilni idiopatski artritis, Crohnova bolest u djece i artritis povezan s entezitisom). Preporučeni režim doziranja za adolescente s gnojnim hidradenitisom je 40 mg svaki drugi tjedan. Budući da veličina tijela može utjecati na izloženost adalimumabu, adolescenti s većom tjelesnom težinom u kojih nije postignut zadovoljavajući odgovor mogli bi imati koristi od primjene preporučene doze za odrasle od 40 mg svaki tjedan.

Tijekom razdoblja indukcije u bolesnika s Crohnovom bolešću, nakon udarne doze od 80 mg lijeka Humira u nultom tjednu i zatim 40 mg u drugom tjednu postignute su najniže serumske koncentracije adalimumaba od oko 5,5 μg/ml, odnosno 12 μg/ml ako je udarna doza bila 160 mg lijeka Humira u nultom tjednu i zatim 80 mg u drugom tjednu. U bolesnika s Crohnovom bolešću koji su primali dozu održavanja od 40 mg lijeka Humira svaki drugi tjedan, srednja vrijednost najnižih koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže iznosila je približno 7 μg/ml.

U pedijatrijskih bolesnika s umjerenom do teškom Crohnovom bolešću, otvorena indukcijska doza adalimumaba bila je 160/80 mg ili 80/40 mg u nultom, odnosno drugom tjednu, ovisno o graničnoj vrijednosti za tjelesnu težinu od 40 kg. U četvrtom su tjednu bolesnici na temelju tjelesne težine randomizirani u omjeru 1:1 u skupinu koja je dobivala standardnu dozu (40/20 mg svaki drugi tjedan) ili nisku dozu (20/10 mg svaki drugi tjedan) kao terapiju održavanja. Srednje vrijednosti (±SD) najnižih koncentracija adalimumaba u serumu u 4. tjednu bile su 15,7 ± 6,6 g/ml u bolesnika tjelesne težine ≥ 40 kg (160/80 mg) i 10,6 ± 6,1 g/ml u bolesnika tjelesne težine < 40 kg (80/40 mg).

U bolesnika koji su nastavili terapiju na koju su randomizirani, srednje vrijednosti (±SD) najnižih koncentracija adalimumaba u 52. tjednu bile su 9,5 ± 5,6 g/ml za skupinu koja je primala standardnu dozu i 3,5 ± 2,2 g/ml za skupinu koja je primala nisku dozu. Srednje vrijednosti najniže koncentracije održale su se u bolesnika koji su nastavili primati adalimumab svaki drugi tjedan kroz 52 tjedna. U bolesnika čija je učestalost doziranja povišena sa svaka dva tjedna na svaki tjedan, srednje vrijednosti (±SD) koncentracija adalimumaba u serumu u 52. tjednu bile su 15,3 ± 11,4 μg/ml (40/20 mg, tjedno) i 6,7 ± 3,5 μg/ml (20/10 mg, tjedno).

Tijekom razdoblja indukcije u bolesnika s ulceroznim kolitisom, nakon udarne doze od 160 mg lijeka Humira u nultom tjednu i zatim 80 mg u drugom tjednu postignute su najniže serumske koncentracije adalimumaba od oko 12 μg/ml. U bolesnika s ulceroznim kolitisom koji su primali terapiju održavanja dozom lijeka Humira od 40 mg svaki drugi tjedan, srednja vrijednost najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže bila je oko 8 μg/ml.

Nakon supkutane primjene doze određene na temelju tjelesne težine od 0,6 mg/kg (maksimalno

40 mg) svaki drugi tjedan u pedijatrijskih bolesnika s ulceroznim kolitisom, srednja vrijednost najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže bila je 5,01 ± 3,28 µg/ml u

52. tjednu. Za bolesnike koji su primali 0,6 mg/kg (maksimalno 40 mg) svaki tjedan, srednja vrijednost (± SD) najniže koncentracije adalimumaba u serumu u stanju dinamičke ravnoteže bila je 15,7 ± 5,60 μg/ml u 52. tjednu.

U odraslih bolesnika s uveitisom, udarna doza adalimumaba od 80 mg u nultom tjednu nakon čega slijedi 40 mg svaki drugi tjedan, počevši od 1. tjedna, dovela je do srednje vrijednosti koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže od približno 8 – 10 µg/ml.

152

Izloženost adalimumabu u pedijatrijskih bolesnika s uveitisom predviđena je uz pomoć populacijskog farmakokinetičkog modeliranja i simulacije na temelju farmakokinetike u ostalim indikacijama u drugih pedijatrijskih bolesnika (psorijaza u djece, juvenilni idiopatski artritis, Crohnova bolest u djece i artritis povezan s entezitisom). Nema dostupnih kliničkih podataka o izloženosti kod primjene udarne doze u djece u dobi od < 6 godina. Predviđene razine izloženosti ukazuju na to da u odsutnosti metotreksata udarna doza može dovesti do početnog povećanja sistemske izloženosti.

Populacijskim farmakokinetičkim i farmakokinetičkim/farmakodinamičkim modeliranjem i simulacijom predviđena je usporediva izloženost adalimumabu i djelotvornost adalimumaba u bolesnika liječenih dozom od 80 mg svaki drugi tjedan i u onih liječenih dozom od 40 mg svaki tjedan (uključujući odrasle bolesnike s reumatoidnim artritisom, gnojnim hidradenitisom, ulceroznim kolitisom, Crohnovom bolešću ili psorijazom, bolesnike s adolescentnim gnojnim hidradenitisom i pedijatrijske bolesnike tjelesne težine ≥ 40 kg s Crohnovom bolešću i ulceroznim kolitisom).

Veza između izloženosti i odgovora na liječenje u pedijatrijskoj populaciji

Na temelju podataka iz kliničkih ispitivanja u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom (poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom i artritisom povezanim s entezitisom), utvrđena je veza između plazmatskih koncentracija i odgovora PedACR 50. Prividna plazmatska koncentracija adalimumaba uz koju se postiže polovica maksimalne vjerojatnosti za odgovor PedACR 50 (EC50) bila je 3 μg/ml (95% CI: 1-6 μg/ml).

Veza između izloženosti i odgovora na liječenje, odnosno između koncentracije adalimumaba i njegove djelotvornosti u pedijatrijskih bolesnika s teškom kroničnom plak psorijazom utvrđena je za odgovor PASI 75 i PGA rezultat 'bez bolesti' ili 'minimalno'. S povećanjem koncentracija adalimumaba povećavale su se i stope odgovora PASI 75 i PGA rezultata 'bez bolesti' ili 'minimalno', u oba slučaja uz sličan prividan EC50 od približno 4,5 μg/ml (95% CI: 0,4-47,6 odnosno 1,9-10,5).

Eliminacija

Populacijske farmakokinetičke analize na temelju podataka dobivenih u više od 1300 bolesnika s reumatoidnim artritisom pokazale su tendenciju da se prividni klirens adalimumaba povećava s bolesnikovom tjelesnom težinom. Nakon prilagodbe za razlike u tjelesnoj težini, činilo se da spol i dob imaju minimalnog učinka na klirens adalimumaba. Primijećeno je da su razine slobodnog adalimumaba u serumu (onoga koji nije vezan za protutijela na adalimumab) niže u bolesnika s mjerljivim razinama protutijela na adalimumab.

Oštećenje funkcije jetre ili bubrega

Humira nije ispitivana u bolesnika s oštećenom funkcijom jetre ili bubrega.

Neklinički podaci ne upućuju na poseban rizik za ljude na temelju ispitivanja toksičnosti pojedinačne doze, toksičnosti ponovljenih doza i genotoksičnosti.

Ispitivanje embriofetalne i perinatalne razvojne toksičnosti provedeno na makaki majmunima pri dozama od 0, 30 i 100 mg/kg (9-17 majmuna po skupini) nije pokazalo znakove oštećenja fetusa uslijed primjene adalimumaba. Nisu provedena ispitivanja kancerogenog potencijala ni standardna procjena toksičnosti za plodnost i postnatalne toksičnosti adalimumaba zbog nepostojanja odgovarajućih modela za protutijelo s ograničenom križnom reaktivnošću s TNF-om glodavaca i stvaranja neutralizirajućih protutijela u glodavaca.

153

manitol polisorbat 80 voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

2 godine

Čuvati u hladnjaku (2°C – 8°C). Ne zamrzavati. Napunjenu štrcaljku ili napunjenu brizgalicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Jedna napunjena štrcaljka ili napunjena brizgalica lijeka Humira može se čuvati na temperaturama do maksimalno 25°C u trajanju do 14 dana. Štrcaljku odnosno brizgalicu mora se zaštiti od svjetlosti i zbrinuti ako se ne iskoristi unutar 14 dana.

Humira 80 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Humira 80 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki za jednokratnu primjenu (staklo tipa I), s čepom klipa (bromobutilna guma) i iglom sa zaštitom za iglu (termoplastični elastomer).

Pakiranja:

· 1 napunjena štrcaljka (0,8 ml sterilne otopine) s 1 jastučićem natopljenim alkoholom, u blisteru.

Humira 80 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici

Humira 80 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici za jednokratnu primjenu od strane bolesnika koja sadrži napunjenu štrcaljku. Štrcaljka koja se nalazi unutar brizgalice izrađena je od stakla tipa I, s čepom klipa (bromobutilna guma) i iglom sa zaštitom za iglu (termoplastični elastomer).

Pakiranja:

· 1 napunjena brizgalica (0,8 ml sterilne otopine) s 2 jastučića natopljena alkoholom, u blisteru.

· 3 napunjene brizgalice (0,8 ml sterilne otopine) s 4 jastučića natopljena alkoholom, u blisteru.

Na tržištu se ne moraju nalaziti svi oblici i veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Humira sadrži djelatnu tvar adalimumab.

Humira je namijenjena liječenju

· reumatoidnog artritisa

· plak psorijaze

· gnojnog hidradenitisa (Hidradenitis suppurativa)

· Crohnove bolesti

· ulceroznog kolitisa

· nezaraznog uveitisa

Djelatna tvar u lijeku Humira, adalimumab, ljudsko je monoklonsko protutijelo. Monoklonska protutijela su proteini koji se vezuju za specifičnu ciljnu tvar.

Ciljna tvar za koju se vezuje adalimumab je protein pod nazivom faktor tumorske nekroze (TNFα), koji sudjeluje u radu imunološkog (obrambenog) sustava i čije su razine kod gore navedenih upalnih bolesti povišene. Vezivanjem za TNFα, Humira smanjuje upalni proces kod tih bolesti.

Reumatoidni artritis

Reumatoidni artritis je upalna bolest zglobova.

Humira je namijenjena liječenju umjerenog do teškog oblika reumatoidnog artritisa u odraslih. Moguće je da će Vam prvo biti propisani drugi lijekovi koji mijenjaju tijek bolesti, kao što je metotreksat. Ukoliko na njih ne reagirate dovoljno dobro, bit će Vam propisan lijek Humira.

U svrhu liječenja teškog, aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa, lijek Humira se može primijeniti i bez prethodnog liječenja metotreksatom.

Humira može usporiti oštećenje zglobova uzrokovano upalnom bolešću i može poboljšati njihovu pokretljivost.

Vaš liječnik će odlučiti hoće li se Humira primijeniti s metotreksatom ili sama.

Plak psorijaza

Plak psorijaza je kožna bolest koja uzrokuje crvene, perutave, krastave mrlje na koži prekrivene srebrnastim ljuskicama. Plak psorijaza može zahvatiti i nokte, uzrokujući njihovo mrvljenje, zadebljanje i odizanje od ležišta nokta, što može biti bolno.

Humira je namijenjena liječenju umjerene do teške kronične plak psorijaze u odraslih.

Gnojni hidradenitis (Hidradenitis suppurativa)

Gnojni hidradenitis (koji se ponekad naziva inverznim aknama) je kronična i često bolna upalna bolest kože. Simptomi mogu uključivati nodule (kvržice) koji su bolni na dodir i apscese (čireve) iz kojih može istjecati gnoj. Najčešće zahvaća specifične dijelove kože, poput područja ispod dojki i pazuha te područja na unutarnjem dijelu bedara, preponama i stražnjici. Na zahvaćenim mjestima mogu nastati i ožiljci.

Humira se koristi za liječenje

· umjerenog do teškog oblika gnojnog hidradenitisa u odraslih i

· umjerenog do teškog oblika gnojnog hidradenitisa u adolescenata u dobi od 12 do 17 godina.

Humira može smanjiti broj nodula i apscesa koje uzrokuje bolest te ublažiti bol koja često prati ovu bolest. Moguće je da će Vam prvo biti propisani drugi lijekovi. Ukoliko na njih ne reagirate dovoljno dobro, bit će Vam propisan lijek Humira.

Crohnova bolest

Crohnova bolest je upalna bolest probavnog sustava.

Humira je namijenjena liječenju

· umjerene do teške Crohnove bolesti u odraslih i

· umjerene do teške Crohnove bolesti u djece i adolescenata u dobi od 6 do 17 godina.

Moguće je da će Vam prvo biti propisani drugi lijekovi. Ukoliko na njih ne reagirate dovoljno dobro, bit će Vam propisan lijek Humira.

Ulcerozni kolitis

Ulcerozni kolitis je upalna bolest debelog crijeva.

Humira je namijenjena liječenju

· umjerenog do teškog oblika ulceroznog kolitisa u odraslih i

· umjerenog do teškog oblika ulceroznog kolitisa u djece i adolescenata u dobi od 6 do 17 godina.

Moguće je da će Vam prvo biti propisani drugi lijekovi. Ukoliko na njih ne reagirate dovoljno dobro, bit će Vam propisan lijek Humira.

Nezarazni uveitis

Nezarazni uveitis je upalna bolest koja zahvaća određene dijelove oka.

Humira je namijenjena liječenju

· odraslih osoba s nezaraznim uveitisom kod kojega upala zahvaća stražnji dio oka

· djece u dobi od 2 i više godina s kroničnim nezaraznim uveitisom kod kojega upala zahvaća prednji dio oka

Ta upala može dovesti do slabljenja vida i/ili prisutnosti plutajućih čestica u oku (crnih točkica ili tankih niti koje se kreću vidnim poljem). Humira djeluje tako da smanjuje tu upalu. Moguće je da će Vam prvo biti propisani drugi lijekovi. Ukoliko na njih ne reagirate dovoljno dobro, bit će Vam propisan lijek Humira.

Nemojte primjenjivati lijek Humira:

· ako ste alergični na adalimumab ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

· ako bolujete od aktivne tuberkuloze ili drugih teških infekcija (pogledajte dio “Upozorenja i mjere opreza“). Ako imate simptome infekcije, poput vrućice, rana, osjećaja umora, problema sa zubima, važno je da to kažete svom liječniku.

· ako bolujete od umjerenog ili teškog zatajenja srca. Ako ste bolovali ili bolujete od ozbiljne srčane bolesti, važno je da to kažete liječniku (pogledajte dio “Upozorenja i mjere opreza“).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego primijenite lijek Humira.

Alergijske reakcije

· Razvijete li alergijske reakcije sa simptomima poput stezanja u prsištu, piskanja pri disanju, omaglice, oticanja ili osipa, nemojte više ubrizgavati lijek Humira i odmah se javite liječniku, jer te reakcije u rijetkim slučajevima mogu biti opasne po život.

Infekcije

· Bolujete li od infekcije, uključujući dugotrajnu infekciju ili infekciju jednog dijela tijela (primjerice, vrijed na nozi), obratite se liječniku prije nego počnete primjenjivati lijek Humira. Ako niste sigurni, obratite se svom liječniku.

· Dok primate liječenje lijekom Humira, možete biti podložniji infekcijama. Taj rizik može biti povećan ako imate tegobe s plućima. Ove infekcije mogu biti ozbiljne i uključuju:

· tuberkulozu

· infekcije uzrokovane virusima, gljivicama, parazitima ili bakterijama

· tešku infekciju krvi (sepsa)

U rijetkim slučajevima, te infekcije mogu biti opasne po život. Ako primijetite simptome poput vrućice, rana, osjećaja umora ili problema sa zubima, važno je da to kažete liječniku. Vaš liječnik Vam može reći da neko vrijeme prestanete primjenjivati lijek Humira.

· Recite svom liječniku ako živite ili putujete u područjima gdje su vrlo česte gljivične infekcije (primjerice histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza).

· Recite svom liječniku ako ste ranije imali infekcije koje su se ponavljale ili druga stanja koja povećavaju rizik od infekcija.

· Ako ste stariji od 65 godina, postoji veća mogućnost da dobijete infekciju dok primjenjujete lijek Humira. Vi i Vaš liječnik morate obratiti posebnu pozornost na znakove infekcije tijekom liječenja lijekom Humira. Važno je da kažete svom liječniku ako primijetite simptome infekcije kao što su vrućica, rane, osjećaj umora i problemi sa zubima.

Tuberkuloza

· Vrlo je važno da liječniku kažete ako ste ikada bolovali od tuberkuloze, odnosno jeste li bili u bliskom doticaju s nekim tko je od nje bolovao. Ako imate aktivnu tuberkulozu, nemojte primjenjivati lijek Humira.

· Budući da su u bolesnika liječenih lijekom Humira prijavljeni slučajevi tuberkuloze, prije nego počnete s liječenjem, liječnik će provjeriti imate li znakove i simptome tuberkuloze. To obuhvaća detaljnu medicinsku procjenu, uključujući uzimanje povijesti bolesti i provođenje odgovarajućih testova za otkrivanje bolesti (na primjer rendgenska snimka pluća i tuberkulinski test). Provođenje i rezultati ovih pretraga moraju se zabilježiti na Vašoj Kartici s podsjetnikom za bolesnika.

· Tuberkuloza se može razviti tijekom terapije čak i ako ste primili liječenje za prevenciju tuberkuloze.

· Jave li se tijekom ili nakon terapije simptomi tuberkuloze (primjerice kašalj koji ne prolazi, gubitak tjelesne težine, manjak energije, blaga vrućica) ili neke druge infekcije, javite odmah svom liječniku.

Hepatitis B

· Recite svom liječniku ako ste nositelj virusa hepatitisa B (HBV), ako imate aktivni HBV ili mislite da biste se mogli zaraziti HBV-om.

· Liječnik treba provjeriti imate li HBV. U nositelja HBV-a, Humira može uzrokovati ponovno aktiviranje virusa.

· U nekim rijetkim slučajevima, osobito ako uzimate druge lijekove koji potiskuju imunološki sustav, reaktivacija HBV-a može biti opasna po život.

Kirurški ili stomatološki zahvat

· Ako se spremate imati kirurški ili stomatološki zahvat, obavijestite svog liječnika o tome da primjenjujete lijek Humira. Liječnik može preporučiti privremeni prekid terapije lijekom Humira.

Demijelinizirajuća bolest

· Ako bolujete ili obolite od demijelinizirajuće bolesti (bolesti koja zahvaća zaštitni sloj koji obavija živce, kao što je multipla skleroza), odluku o tome smijete li uzimati ili nastaviti primati lijek Humira donijet će Vaš liječnik. Odmah recite svom liječniku ako se pojave simptomi kao što su promjene vida, slabost u rukama ili nogama ili utrnulost ili trnci u bilo kojem dijelu tijela.

Cijepljenje

· Za vrijeme liječenja lijekom Humira ne smiju se primiti određena cjepiva jer mogu uzrokovati infekcije.

· Posavjetujte se sa svojim liječnikom prije nego primite bilo koje cjepivo.

· Ako je moguće, preporučuje se da djeca obave sva cijepljenja predviđena za njihovu dob prije započinjanja terapije lijekom Humira.

· Ako ste lijek Humira uzimali tijekom trudnoće, Vaše dijete može biti pod povećanim rizikom od dobivanja takve infekcije do približno pet mjeseci nakon što ste primili

posljednju dozu lijeka Humira u trudnoći. Važno je da liječnika svoga djeteta i druge zdravstvene radnike obavijestite o tome da ste u trudnoći uzimali lijek Humira kako bi oni mogli odlučiti kada Vaše dijete treba primiti cjepivo.

Zatajenje srca

· Bolujete li od blagog zatajenja srca, a liječite se lijekom Humira, liječnik mora pomno nadzirati status zatajenja srca. Ako ste bolovali ili bolujete od ozbiljne srčane bolesti, važno je da to kažete svome liječniku. Jave li se novi simptomi zatajenja srca ili pogoršaju postojeći (npr. nedostatak zraka ili oticanje stopala), morate se odmah obratiti svom liječniku. Liječnik će odlučiti trebate li primiti lijek Humira.

Vrućica, nastanak modrica, krvarenje ili bljedilo

· U nekih bolesnika postoji mogućnost da tijelo ne uspije proizvesti dovoljne količine krvnih stanica koje se bore protiv infekcija ili pomažu u zaustavljanju krvarenja. Vaš liječnik će možda odlučiti prekinuti liječenje. Ako dobijete vrućicu koja ne prolazi, blage modrice ili ako jako lako krvarite ili izgledate jako blijedo, odmah nazovite liječnika.

Rak

· Vrlo se rijetko javljaju slučajevi određene vrste raka u djece i odraslih bolesnika liječenih lijekom Humira ili nekim drugim TNF blokatorom.

· U bolesnika koji već dulje vrijeme boluju od ozbiljnijeg oblika reumatoidnog artritisa, rizik obolijevanja od limfoma (raka koji zahvaća limfni sustav) i leukemije (raka koji zahvaća krv i koštanu srž) može biti veći od prosječnoga.

· Rizik obolijevanja od limfoma, leukemije ili druge vrste raka može se povećati ako primjenjujete lijek Humira. U rijetkim je slučajevima u bolesnika koji su uzimali lijek Humira uočen rijedak i težak oblik limfoma. Neki od tih bolesnika su također liječeni azatioprinom ili 6-merkaptopurinom.

· Obavijestite liječnika ako istodobno uz lijek Humira uzimate azatioprin ili 6-merkaptopurin.

· U bolesnika koji primjenjuju lijek Humira zamijećeni su i slučajevi nemelanomskog raka kože.

· Ako se za vrijeme terapije ili nakon nje na koži jave nova oštećenja ili ako se izgled postojećih oštećenja promijeni, javite se svom liječniku.

· U bolesnika koji boluju od specifične plućne bolesti koja se naziva kronična opstruktivna plućna bolest (KOPB) i koji su liječeni nekim drugim TNF blokatorom, zabilježeni su slučajevi raka koji nije bio limfom. Ako bolujete od KOPB-a ili ste težak pušač, provjerite kod liječnika je li liječenje TNF blokatorom primjereno za Vas.

Autoimuna bolest

· U rijetkim slučajevima liječenje lijekom Humira može dovesti do pojave sindroma sličnog lupusu. Obratite se liječniku ako primijetite simptome kao što su dugotrajan osip nepoznatog uzroka, vrućica, bol u zglobovima ili umor.

Djeca i adolescenti

· Cijepljenje: ako je moguće, preporučuje se da djeca obave sva cijepljenja prema važećim smjernicama prije započinjanja terapije lijekom Humira.

Drugi lijekovi i Humira

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Zbog povećanog rizika od ozbiljne infekcije, Humira se ne smije primjenjivati s drugim lijekovima koji sadrže sljedeće djelatne tvari:

· anakinru

· abatacept.

Humira se može primjenjivati istodobno s:

· metotreksatom

· nekim antireumaticima koji mijenjaju tijek bolesti (primjerice sulfasalazinom, hidroksiklorokinom, leflunomidom i injekcijskim pripravcima zlata)

· steroidima ili lijekovima za ublažavanje boli, uključujući i nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIL).

Ako imate kakvih pitanja, upitajte svog liječnika.

Trudnoća i dojenje

· Trebate razmotriti korištenje odgovarajuće kontracepcije kako biste spriječili trudnoću te biste je trebali nastaviti koristiti najmanje 5 mjeseci nakon zadnje doze lijeka Humira.

· Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet o primjeni ovog lijeka.

· Humira se tijekom trudnoće smije primjenjivati samo ako je to neophodno.

· U ispitivanju provedenom u trudnica nije utvrđen povećan rizik od urođenih mana kada su majke primale lijek Humira tijekom trudnoće u odnosu na majke s istom bolešću koje nisu primale lijek Humira.

· Humira se može primjenjivati tijekom dojenja.

· Ako primate lijek Humira tijekom trudnoće, Vaše dijete može imati povećan rizik od dobivanja infekcije.

· Važno je da prije bilo kakvog cijepljenja djeteta obavijestite liječnika svog djeteta i druge zdravstvene radnike o tome da ste u trudnoći primali lijek Humira. Za više informacija o cjepivima pogledajte dio „Upozorenja i mjere opreza“.

Upravljanje vozilima i strojevima

Humira može imati manji utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima, biciklom i strojevima. Nakon uzimanja lijeka Humira može se javiti osjećaj da se prostorija vrti te smetnje vida.

Humira sadrži polisorbat

Ovaj lijek sadrži 0,8 mg polisorbata 80 u svakoj dozi od 80 mg. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije. Obavijestite svog liječnika ako imate bilo koju alergiju za koju znate.

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite sa svojim liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Reumatoidni artritis
Dob ili tjelesna težina	Koliko i koliko često primijeniti?	Napomene
Odrasli	40 mg svaki drugi tjedan	Kod reumatoidnog artritisa, primjena metotreksata se nastavlja za vrijeme uzimanja lijeka Humira. Ako Vaš liječnik procijeni da je metotreksat neprikladan, Humira se može davati samostalno.
Gnojni hidradenitis (Hidradenitis suppurativa)
Dob ili tjelesna težina	Koliko i koliko često primijeniti?	Napomene
Odrasli	Prva doza od 160 mg (dvije injekcije od 80 mg u jednom danu ili jedna injekcija od 80 mg na dan tijekom dva uzastopna dana), nakon koje	Preporučuje se da zahvaćena područja svakodnevno ispirete antiseptičkom tekućinom.
Adolescenti u dobi od 12 do	Prva doza od 80 mg (jedna injekcija od 80 mg ), nakon koje slijedi 40 mg svaki drugi tjedan počevši tjedan dana kasnije.	Ukoliko nemate odgovarajući odgovor na terapiju lijekom Humira u dozi od 40 mg svaki drugi tjedan, Vaš liječnik Vam može povećati doziranje na
Crohnova bolest
Dob ili tjelesna težina	Koliko i koliko često primijeniti?	Napomene
Djeca, adolescenti i odrasli u dobi od 6 do 17 godina, tjelesne težine 40 kg ili više	Prva doza od 80 mg (jedna injekcija od 80 mg), nakon koje dva tjedna kasnije slijedi	Vaš liječnik Vam može povećati doziranje na 40 mg svaki tjedan ili 80 mg svaki drugi tjedan.
Djeca i adolescenti u dobi od 6 do 17 godina, tjelesne težine manje od 40 kg	Prva doza je 40 mg, nakon čega dva tjedna kasnije slijedi	Vaš liječnik Vam može povećati učestalost doziranja na 20 mg svaki tjedan.
Ulcerozni kolitis
Dob ili tjelesna težina	Koliko i koliko često primijeniti?	Napomene
Odrasli	Prva doza je 160 mg (dvije injekcije od 80 mg u jednom danu ili jedna injekcija od	Vaš liječnik Vam može povećati doziranje na 40 mg svaki tjedan ili 80 mg svaki drugi tjedan.
Djeca i adolescenti u dobi od 6 i više godina, tjelesne težine manje od 40 kg	Prva doza je 80 mg (jedna injekcija od 80 mg), nakon koje dva tjedna kasnije slijedi 40 mg (jedna injekcija od 40 mg).	Trebali biste nastaviti uzimati svoju uobičajenu dozu lijeka Humira čak i nakon što napunite 18 godina.
Djeca i adolescenti u dobi od 6 i više godina, tjelesne težine 40 kg ili više	Prva doza je 160 mg (dvije injekcije od 80 mg u jednom danu ili jedna injekcija od 80 mg na dan tijekom dva uzastopna dana), nakon koje dva tjedna kasnije slijedi 80 mg (jedna injekcija od 80 mg).	Trebali biste nastaviti uzimati svoju uobičajenu dozu lijeka Humira čak i nakon što napunite 18 godina.

Način i put primjene

Humira se primjenjuje injekcijom pod kožu (supkutana injekcija).

Detaljne upute o tome kako ubrizgati lijek Humira nalaze se u dijelu 7 „Ubrizgavanje lijeka Humira“.

Ako primijenite više lijeka Humira nego što ste trebali

Ako slučajno primijenite lijek Humira češće nego je to preporučio liječnik ili ljekarnik, nazovite liječnika ili ljekarnika i obavijestite ih da ste uzeli veću količinu. Vanjsko pakiranje lijeka uvijek ponesite sa sobom, čak i ako je prazno.

Ako ste zaboravili primijeniti lijek Humira

Zaboravite li primijeniti injekciju, sljedeću dozu lijeka Humira morate ubrizgati čim se sjetite. Zatim sljedeću dozu ubrizgajte onog dana kako je to prvotno bilo predviđeno, kao da niste zaboravili dozu.

Ako prestanete uzimati lijek Humira

Odluku o prekidu primjene lijeka Humira potrebno je raspraviti sa svojim liječnikom. Simptomi se mogu vratiti ako prestanete primjenjivati lijek Humira.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Većina nuspojava su blage do umjerene. No, neke mogu biti ozbiljne i zahtijevati liječenje. Nuspojave se mogu javiti barem još 4 mjeseca nakon ubrizgavanja zadnje doze lijeka Humira.

Primijetite li išta od dolje navedenog, odmah obavijestite svog liječnika

· težak osip, koprivnjaču ili druge znakove alergijske reakcije

· otečeno lice, šake ili stopala

· otežano disanje i gutanje

· nedostatak zraka tijekom fizičke aktivnosti ili nakon lijeganja ili oticanje stopala

Primijetite li išta od dolje navedenog, obavijestite svog liječnika što je prije moguće

· znakove infekcije kao što su vrućica, mučnina, rane, problemi sa zubima, pečenje pri mokrenju

· osjećaj slabosti ili umora

· kašalj

· trnce

· utrnulost

· dvoslike

· slabost u rukama ili nogama

· oteklinu ili otvorenu ranu koja ne cijeli

· znakove i simptome koji upućuju na poremećaje u krvi poput uporne vrućice, stvaranja modrica, krvarenja, bljedila

Gore opisani simptomi mogu biti znakovi dolje nabrojenih nuspojava, uočenih pri primjeni lijeka Humira.

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

· reakcije na mjestu ubrizgavanja (uključujući bol, oticanje, crvenilo ili svrbež)

· infekcije dišnog sustava (uključujući prehladu, curenje nosa, infekciju sinusa, upalu pluća)

· glavobolja

· bol u trbuhu

· mučnina i povraćanje

· osip

· mišićno-koštana bol

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

· ozbiljne infekcije (uključujući trovanje krvi i gripu)

· crijevne infekcije (uključujući gastroenteritis)

· kožne infekcije (uključujući celulitis i herpes zoster)

· infekcije uha

· infekcije usne šupljine (uključujući infekcije zuba i herpes)

· infekcije reproduktivnih organa

· infekcije mokraćnih putova

· gljivične infekcije

· infekcije zglobova

· benigni tumori

· rak kože

· alergijske reakcije (uključujući sezonsku alergiju)

· dehidracija

· promjene raspoloženja (uključujući depresiju)

· tjeskoba

· otežano spavanje

· poremećaj osjeta kao što su trnci, bockanje ili utrnulost

· migrena

· kompresija korijena živca (uključujući bol u donjem dijelu leđa i nozi)

· smetnje vida

· upala oka

· upala očnog kapka i oticanje oka

· vrtoglavica (osjećaj omaglice ili vrtnje)

· osjećaj brzog kucanja srca

· visok krvni tlak

· navale crvenila

· hematom (nakupljanje krvi izvan krvnih žila)

· kašalj

· astma

· nedostatak zraka

· krvarenje u probavnom sustavu

· dispepsija (probavne smetnje, nadutost, žgaravica)

· bolest vraćanja kiselog sadržaja iz želuca

· sicca (suhi) sindrom (uključujući suhoću očiju i suhoću usta)

· svrbež

· osip praćen svrbežom

· stvaranje modrica

· upala kože (primjerice ekcem)

· lomljenje noktiju na rukama i nogama

· pojačano znojenje

· gubitak kose

· nova pojava ili pogoršanje psorijaze

· grčevi u mišićima

· krv u mokraći

· problemi s bubrezima

· bol u prsnom košu

· edem (oteklina)

· vrućica

· smanjen broj krvnih pločica, što povećava rizik od krvarenja i stvaranja modrica

· poremećaj cijeljenja

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

· oportunističke infekcije (uključujući tuberkulozu i druge infekcije do kojih dolazi kod slabljenja otpornosti na bolest)

· infekcije živčanog sustava (uključujući virusni meningitis)

· infekcije oka

· bakterijske infekcije

· divertikulitis (upala i infekcija debelog crijeva)

· rak

· rak koji zahvaća limfni sustav

· melanom

· imunološki poremećaji koji mogu zahvatiti pluća, kožu i limfne čvorove (najčešće se očituje kao sarkoidoza)

· vaskulitis (upala krvnih žila)

· tremor (nevoljno drhtanje)

· neuropatija (poremećaj živaca)

· moždani udar

· gubitak sluha, zujanje

· osjećaj da srce kuca nepravilno, primjerice, preskakanje otkucaja

· problemi sa srcem koji mogu uzrokovati nedostatak zraka ili oticanje zglobova

· srčani udar

· stvaranje komore u stijenci velike arterije, upala i stvaranje ugruška u veni, začepljenje krvnih žila

· bolest pluća koja uzrokuje nedostatak zraka (uključujući upalu)

· plućna embolija (blokada u plućnoj arteriji)

· pleuralna efuzija (abnormalno nakupljanje tekućine u pleuralnom prostoru)

· upala gušterače, koja uzrokuje jaku bol u trbuhu i leđima

· otežano gutanje

· edem lica (oticanje lica)

· upala žučnog mjehura, žučni kamenci

· masna jetra

· noćno znojenje

· ožiljci

· abnormalno raspadanje mišića

· sistemski eritemski lupus (uključujući upalu kože, srca, pluća, zglobova i drugih organskih sustava)

· isprekidan san

· impotencija

· upale

Rijetko (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)

· leukemija (rak koji zahvaća krv i koštanu srž)

· teška alergijska reakcija uz šok

· multipla skleroza

· poremećaji živaca (kao upala očnog živca i Guillain-Barréov sindrom koji može uzrokovati slabost mišića, abnormalne osjete, trnce u rukama i gornjem dijelu tijela)

· zastoj rada srca

· plućna fibroza (ožiljci na plućima)

· perforacija crijeva (proboj crijeva)

· hepatitis

· reaktivacija hepatitisa B

· autoimuni hepatitis (upala jetre uzrokovana vlastitim tjelesnim imunološkim sustavom)

· kožni vaskulitis (upala krvnih žila u koži)

· Stevens-Johnsonov sindrom (rani simptomi uključuju malaksalost, vrućicu, glavobolju i osip)

· edem lica (oticanje lica) povezan s alergijskim reakcijama

· multiformni eritem (upalni kožni osip)

· sindrom sličan lupusu

· angioedem (lokalizirano oticanje kože)

· lihenoidne kožne reakcije (crvenkasto-ljubičasti kožni osip koji svrbi)

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

· hepatosplenični T-stanični limfom (rijetki rak krvi često sa smrtnim ishodom)

· karcinom Merkelovih stanica (vrsta raka kože)

· Kaposijev sarkom, rijedak oblik raka povezan s infekcijom humanim herpes virusom 8. Kaposijev sarkom najčešće se očituje u obliku ljubičastih promjena (lezija) na koži

· zatajenje jetre

· pogoršanje stanja koje se naziva dermatomiozitis (zapaženo kao kožni osip praćen s mišićnom slabošću)

· porast tjelesne težine (za većinu bolesnika porast težine bio je malen)

Neke nuspojave zabilježene uz lijek Humira mogu biti bez simptoma te se mogu otkriti samo krvnim pretragama, a uključuju sljedeće:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

· niska razina bijelih krvnih stanica

· niska razina crvenih krvnih stanica

· povišena razina lipida u krvi

· povišena razina jetrenih enzima

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

· visoka razina bijelih krvnih stanica

· niska razina krvnih pločica u krvi

· povećana razina mokraćne kiseline u krvi

· razina natrija u krvi izvan normalnih vrijednosti

· niska razina kalcija u krvi

· niska razina fosfata u krvi

· visoke razine šećera u krvi

· visoka razina laktat dehidrogenaze u krvi

· pojava autoprotutijela u krvi

· niska razina kalija u krvi

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

· povišena razina bilirubina (vidljivo u nalazima krvne pretrage kojom se provjerava rad jetre)

Rijetko (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)

· niska razina bijelih krvnih stanica, crvenih krvnih stanica i krvnih pločica

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici/blisteru/kutiji iza oznake „Rok valjanosti“ ili „EXP“.

Čuvati u hladnjaku (2 C – 8 C). Ne zamrzavati.

Napunjenu brizgalicu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Alternativne mjere čuvanja:

Ako je potrebno (primjerice, ako putujete), pojedinačna napunjena brizgalica otopine lijeka Humira može se čuvati na sobnoj temperaturi (do 25 °C) najviše do 14 dana – pazite da je zaštitite od svjetlosti. Nakon što ste je izvadili iz hladnjaka i čuvali na sobnoj temperaturi, brizgalicu morate iskoristiti u roku od 14 dana ili je baciti, čak i ako ste je vratili u hladnjak.

Zabilježite datum kada ste brizgalicu prvi put izvadili iz hladnjaka i datum nakon kojega je morate baciti.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Humira sadrži

Djelatna tvar je adalimumab.

Drugi sastojci su manitol, polisorbat 80 i voda za injekcije.

Kako napunjena brizgalica lijeka Humira izgleda i sadržaj pakiranja

Humira 80 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici dolazi kao sterilna otopina s 80 mg adalimumaba otopljenog u 0,8 ml otopine.

Napunjena brizgalica lijeka Humira je sivo i bordo obojena brizgalica za jednokratnu uporabu koja sadrži staklenu štrcaljku s otopinom lijeka Humira. Dvije su kapice – jedna siva označena s '1' i druga bordo označena s '2'. Na svakoj strani brizgalice se nalazi prozorčić kroz koji možete vidjeti otopinu lijeka Humira unutar štrcaljke.

Napunjena brizgalica lijeka Humira dostupna je u pakiranjima koja sadrže:

· 1 napunjenu brizgalicu za uporabu od strane bolesnika i 2 jastučića natopljena alkoholom (1 rezervni)

· 3 napunjene brizgalice za uporabu od strane bolesnika i 4 jastučića natopljena alkoholom (1 rezervni)

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Humira može biti dostupna u obliku bočice, napunjene štrcaljke i/ili napunjene brizgalice.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Knollstrasse

67061 Ludwigshafen Njemačka

Proizvođač

AbbVie Biotechnology GmbH Knollstrasse

67061 Ludwigshafen Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien AbbVie SA

Tél/Tel: +32 10 477811

Bъlgariя AbVi EOOD

Tel.:+359 2 90 30 430

Česká republika AbbVie s.r.o.

Tel: +420 233 098 111

Danmark AbbVie A/S

Tlf: +45 72 30-20-28

Deutschland

AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Tel: 00800 222843 33 (gebührenfrei) Tel: +49 (0) 611 / 1720-0

Eesti AbbVie OÜ

Tel: +372 623 1011

Ελλάδα

AbbVie ΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΗ Α.Ε. Τηλ: +30 214 4165 555

España

AbbVie Spain, S.L.U. Tel: +34 91 384 09 10

France AbbVie

Tél: +33 (0) 1 45 60 13 00

Hrvatska AbbVie d.o.o.

Tel + 385 (0)1 5625 501

Ireland AbbVie Limited

Tel: +353 (0)1 4287900

Lietuva AbbVie UAB

Tel: +370 5 205 3023

Luxembourg/Luxemburg AbbVie SA Belgique/Belgien

Tél/Tel: +32 10 477811

Magyarország AbbVie Kft. Tel.:+36 1 455 8600

Malta

V.J.Salomone Pharma Limited Tel: +356 21220174

Nederland AbbVie B.V.

Tel: +31 (0)88 322 2843

Norge AbbVie AS

Tlf: +47 67 81 80 00

Österreich AbbVie GmbH Tel: +43 1 20589-0

Polska

AbbVie Sp. z o.o. Tel.: +48 22 372 78 00

Portugal AbbVie, Lda.

Tel: +351 (0)21 1908400

România AbbVie S.R.L.

Tel: +40 21 529 30 35

Slovenija

AbbVie Biofarmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 (1)32 08 060

Ísland Vistor

Tel: +354 535 7000

Italia AbbVie S.r.l.

Tel: +39 06 928921

Κύπρος

Lifepharma (Z.A.M.) Ltd Τηλ.: +357 22 34 74 40

Latvija AbbVie SIA

Tel: +371 67605000

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Slovenská republika AbbVie s.r.o.

Tel: +421 2 5050 0777

Suomi/Finland AbbVie Oy

Puh/Tel: +358 (0)10 2411 200

Sverige AbbVie AB

Tel: +46 (0)8 684 44 600

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.

Da biste preslušali ili zatražili primjerak ove upute a Brailleovu pismu>, velikom fontu> ili obliku audio zapisa>, obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet.

7. Ubrizgavanje lijeka Humira

· U sljedećim uputama objašnjeno je kako si samostalno potkožno (supkutano) ubrizgati lijek Humira pomoću napunjene brizgalice. Prvo pažljivo pročitajte cijele upute i zatim ih slijedite korak po korak.

· U tehniku samostalnog ubrizgavanja uputit će Vas Vaš liječnik, medicinska sestra ili ljekarnik.

· Ne pokušavajte si samostalno dati injekciju dok niste sigurni da razumijete kako je pripremiti i ubrizgati.

· Nakon primjerene obuke, injekciju si možete dati sami, ili Vam je može dati druga osoba, primjerice član obitelji ili prijatelj.

· Za jednu injekciju koristite po jednu napunjenu brizgalicu.

Humira napunjena brizgalica

Siva kapica 1 Bijela navlaka za iglu Bijela strelica Bordo kapica 2

Igla Prozorčić Bordo tipka za aktivaciju

Nemojte primijeniti napunjenu brizgalicu i odmah se obratite liječniku ili ljekarniku ako je

· otopina mutna, obojena, sadrži pahuljice ili čestice

· istekao navedeni rok valjanosti (Rok valjanosti, EXP)

· otopina bila zamrznuta ili ako je stajala na izravnoj sunčevoj svjetlosti

· napunjena brizgalica pala ili se slomila

Kapice uklonite tek neposredno prije primjene. Lijek Humira čuvati izvan pogleda i dohvata djece.