Holoxan 1000 mg prašak za otopinu za injekciju/infuziju

Tumori testisa

Kombinirana kemoterapija u bolesnika s uznapredovalim tumorima stupnja II do IV po TNM klasifikaciji (seminomi i neseminomi), koji slabo ili uopće ne reagiraju na inicijalnu kemoterapiju.

Rak jajnika

Kombinirana kemoterapija u bolesnica s uznapredovalim tumorima (FIGO III i IV) nakon zatajivanja inicijalne kemoterapije, uključujući primjenu platine.

Rak grlića maternice

Kao monoterapija u bolesnica s uznapredovalim tumorima (FIGO III i IV) te kod recidiva tumora.

Rak dojke

Palijativna terapija uznapredovalog i rezistentnog raka te recidiva raka dojke.

Rak bronha (nemalih stanica)

Za monoterapiju ili kombiniranu kemoterapiju u bolesnika s inoperabilnim ili metastatskim tumorima.

Rak bronha (malih stanica)

Za kombiniranu kemoterapiju.

1

Sarkomi mekih tkiva (uključujući osteosarkom i rabdomiosarkom)

Za monoterapiju ili kombiniranu kemoterapiju kod osteosarkoma i rabdomiosarkoma nakon zatajenja standardnog liječenja. Za monoterapiju ili kombiniranu kemoterapiju kod ostalih sarkoma mekih tkiva, nakon zatajivanja kirurških mjera ili radioterapije.

Ewingov sarkom

Za kombiniranu kemoterapiju, nakon zatajenja primarne citostatske terapije.

Rak gušterače

Za monoterapiju ili kombiniranu kemoterapiju uznapredovalih tumora, nakon zatajenja ostalih oblika liječenja.

Non-Hodgkin limfomi

Za kombiniranu kemoterapiju u bolesnika s visoko malignim non-Hodgkinovim limfomima koji ne reagiraju ili slabo reagiraju na inicijalnu terapiju te za kombiniranu kemoterapiju u slučaju recidiva bolesti.

Hodgkinova bolest

Za kombiniranu kemoterapiju nakon zatajivanja primarne citostatske terapije u bolesnika s rekurentnim ili refraktornim limfomima.

Djeca i adolescenti

Vidjeti dio 5.1. Pedijatrijska populacija.

Ifosfamid smiju propisivati samo kliničari s iskustvom u primjeni kemoterapije u liječenju malignih bolesti. Ifosfamid se smije davati samo u ustanovama u kojima se redovito mogu pratiti klinički, biokemijski i hematološki parametri prije, za vrijeme i nakon primjene te uz nadzor specijaliste onkologa.

Doziranje

Doziranje mora biti prilagoĎeno svakom bolesniku ponaosob.

Doza i trajanje liječenja i/ili ciklusi liječenja ovise o indikaciji, shemi kombiniranog liječenja, općem stanju bolesnika i funkciji njegovih organa te rezultatima laboratorijskih pretraga (osobito pretraga krvnih stanica).

Ako nije drugačije propisano, preporučuju se sljedeća doziranja:

Frakcionirana primjena: 1,2 do 2,4 g/m2 tjelesne površine (što odgovara 30 do 60 mg/kg tjelesne mase) dnevno, tijekom pet dana u nizu.

Ukupna doza po ciklusu je od 6 do 12 g/m2 tjelesne površine (što odgovara 150 do 300 mg/kg tjelesne mase). Primjenjuje se u obliku kratkotrajne intravenske infuzije u razdoblju od 30 minuta do dva sata, ovisno o volumenu infuzije.

Kontinuirana primjena: 5 g/m2 tjelesne površine (što odgovara 120 mg/kg tjelesne mase) u obliku visoke pojedinačne doze koja se obično primjenjuje tijekom 24-satne kontinuirane infuzije.

Ukupna doza po ciklusu ne smije biti viša od 8 g/m2 tjelesne površine (što odgovara 200 mg/kg tjelesne mase).

Za razliku od frakcionirane primjene, primjena ifosfamida u obliku visoke pojedinačne doze može dovesti do teških hematoloških, uroloških i nefroloških toksičnih učinaka te do toksičnog oštećenja središnjeg živčanog sustava.

Navedene preporuke doziranja uglavnom se odnose na monoterapiju ifosfamidom. Kada se primjenjuje zajedno s drugim citostaticima kao dio kombinirane kemoterapije, moraju se uzeti u obzir upute o doziranju za odgovarajuću shemu liječenja.

Ciklusi liječenja mogu se ponavljati svaka 3 do 4 tjedna.

U kombinaciji s drugim citostaticima slične toksičnosti možda će biti potrebno smanjiti dozu i/ili produžiti razdoblja oporavka izmeĎu ciklusa.

Ako postoji indikacija, može se razmotriti primjena lijekova koji potiču hematopoezu (čimbenici rasta) kako bi se smanjila mogućnost mijelosupresje i/ili kako bi se olakšala primjena odgovarajuće doze. Za informacije o mogućim interakcijama s čimbenikom rasta granulocita (G-CSF – engl. granulocyte colony- stimulating factor) i čimbenikom rasta makrofaga (GM-CSF – engl. granulocyte macrophage colony-stimulating factor), vidjeti dio 4.5.

Tijekom ili odmah nakon primjene potrebno je uzeti dovoljnu količinu tekućine, bilo peroralno ili parenteralno, kako bi se potakla diureza te time smanjila opasnost za oštećenje mokraćnog sustava (vidjeti dio 4.4.).

Za profilaksu hemoragijskog cistitisa, ifosfamid je potrebno primjenjivati u kombinaciji s mesnom.

Lijekove za parenteralnu primjenu potrebno je vizualno pregledati prije primjene kako bi se ustanovilo postoje li neotopljene čestice ili je došlo do promjene boje otopine.

Prije parenteralne primjene, prašak se mora u potpunosti rastopiti.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

U bolesnika s oštećenjem bubrega, osobito u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije, smanjeno bubrežno izlučivanje može dovesti do porasta koncentracije ifosfamida i njegovih metabolita u plazmi. To može dovesti do povećane toksičnosti (npr. neurotoksičnost, nefrotoksičnost, hematotoksičnost) što je potrebno uzeti u obzir pri odreĎivanju doze u ovih bolesnika.

Ifosfamid i njegovi metaboliti se mogu dijalizirati. U bolesnika koji trebaju dijalizu potrebno je voditi računa da se intervali izmeĎu primjene ifosfamida i dijalize ne mijenjaju.

Bolesnici s oštećenjem jetre

Oštećenje jetre, osobito teško, može biti povezano sa smanjenom aktivacijom ifosfamida. To može promijeniti učinkovitost liječenja ifosfamidom. To je takoĎer potrebno imati na umu pri odabiru doze i praćenju odgovora na primijenjenu dozu.

Starije osobe

U starijih bolesnika potrebno je pratiti znakove toksičnosti i dozu lijeka prilagoditi oslabljenoj funkciji jetre, bubrega, srca i ostalih organa te ostalim bolestima i lijekovima koje bolesnik uzima.

6049264103796

Pedijatrijska populacija 60492649815830

Doziranje u djece kao i primjena ovise o vrsti tumora, stadiju tumora, općem stanju bolesnika, dužini prethodnog liječenja citotoksičnim lijekovima te mogućoj istovremenoj primjeni druge kemoterapije ili radioterapije. Vidjeti dio 5.1. Pedijatrijska populacija.

Način primjene

Ifosfamid je inertan dok ga ne aktiviraju jetreni enzimi. MeĎutim, kao i za ostale citotoksične lijekove, savjetuje se da pripremu obavlja kvalificirano osoblje u za to predviĎenom prostoru.

Osobe koje obavljaju pripremu moraju nositi zaštitne rukavice. Oprez je potreban kako bi se izbjeglo prskanje u oči. Materijalom koji se koristi za pripremu ne smiju rukovati trudnice i dojilje.

Lijekove za parenteralnu primjenu potrebno je vizualno pregledati prije primjene kako bi se ustanovilo postoje li neotopljene čestice ili je došlo do promjene boje otopine.

Primjenjuje se intravenskom infuzijom kao razrijeĎena otopina, odnosno direktnom injekcijom ako je koncentracija otopine manja od 4%.

Potrebno je paziti da ne doĎe do ekstravazacije. Ako do nje doĎe, oštećenje lokalnog tkiva je malo vjerojatno te nije potrebno poduzeti posebne mjere. Učestalo davanje visokih doza ifosfamida intravenskim injekcijama dovelo je do lokalne iritacije.

Potrebno je primjenjivati mesnu kako bi se spriječilo oštećenje epitela mokraćnog sustava.

Ako se ifosfamid primjenjuje kao intravenska bolus injekcija, preporučuje se primjena viših doza mesne djeci, bolesnicima čiji je epitel mokraćnog sustava oštećen tijekom ranijeg liječenja te bolesnicima koji nisu primjereno zaštićeni uobičajenim dozama mesne.

Bolesnici moraju biti dobro hidrirani te je potrebno održavati ravnotežu tekućina. Potrebno je davati dodatno tekućinu kako bi se to postiglo. Bolesnici koji su na frakcioniranom liječenju moraju unijeti najmanje 2 litre tekućine tijekom 24 sata. Budući da ifosfamid može imati antidiuretski učinak, može biti potrebno primijeniti diuretik kako bi se osiguralo primjereno mokrenje.

Prije i na kraju svakog ciklusa liječenja potrebno je analizirati mokraću bolesnika. Tijekom ciklusa liječenja potrebo je pratiti pojavu proteinurije i hematurije u redovitim intervalima (prema mogućnosti svakih 4 sata). Bolesnike je potrebno upozoriti da prijave bilo koji znak ili simptom cistitisa. Potrebno je izbjegavati davanje ifosfamida bolesnicima sa cistitisom bilo kojeg uzroka sve dok se isti ne izliječi.

Primjena antiemetika prije, za vrijeme i nakon liječenja može umanjiti mučninu i povraćanje. Važna je oralna higijena.

Ako je broj leukocita manji od 4000/mm3 ili broj trombocita manji od 100 000/mm3, potrebno je prekinuti liječenje ifosfamidom sve dok se ove vrijednosti ne vrate na normalnu.

Prije početka svakog ciklusa liječenja ifosfamidom, ne smije biti znakova ili simptoma oštećenja epitela mokraćnog sustava te bubrežnog ili jetrenog oštećenja.

Ifosfamid je kontraindiciran u bolesnika s poznatom preosjetljivošću na ifosfamid, bolesnika s aplazijom koštane srži, mijelosupresijom, opstrukcijom mokraćnog trakta, akutnim infekcijama uključujući infekciju mokraćnog trakta ili bolesnika koji imaju akutno oštećenje epitela mokraćnog

sustava kao posljedicu citotoksične kemoterapije ili radioterapije.

4

Ifosfamid je kontraindiciran u bolesnika s oštećenjem bubrega (serumski kreatinin veći od 120 µmol/l) ili oštećenjem jetre (bilirubin veći od 17 µmol/l) ili u bolesnika sa serumskim transaminazama ili alkalnom fosfatazom većima za više od 2,5 puta od najviše normalne vrijednosti.

Tijekom liječenja ifosfamidom kao i najmanje 6 do 12 mjeseci nakon prestanka liječenja, potrebno je provoditi kontracepciju kod oba spola. Bolesnice je potrebno savjetovati o mogućnostima daljnje trudnoće.

Mijelosupresija, imunosupresija, infekcije

Liječenje ifosfamidom može uzrokovati mijelosupresiju i imunosupresiju, što može dovesti do teških infekcija. Prijavljen je smrtni ishod kod mijelosupresije povezane s ifosfamidom.

Ifosfamidom izazvana mijelosupresija može uzrokovati leukopeniju, neutropeniju, trombocitopeniju (povezanu s visokim rizikom za krvarenja) i anemiju.

Primjena ifosfamida je uobičajeno praćena sniženjem broja leukocita. Najniži broj leukocita se dostiže približno tijekom drugog tjedna nakon primjene. Nakon toga broj leukocita ponovno raste.

Tešku mijelosupresiju treba očekivati osobito u bolesnika koji su prethodno bili istovremeno liječeni s kemoterapijom i/ili hematotoksičnim lijekovima i/ili radioterapijom. Istovremena primjena drugih imunosupresivnih lijekova može povećati imunosupresiju uzrokovanu ifosfamidom (vidjeti dio 4.5.).

Rizik za mijelosupresiju ovisi o dozi i povećan je primjenom pojedinačne visoke doze u usporedbi s frakcioniranom primjenom.

Rizik za mijelosupresiju je povećan u bolesnika sa smanjenom bubrežnom funkcijom.

Teška imunosupresija dovela je do ozbiljnih infekcija, ponekad sa smrtnim ishodom. Sepsa i septički šok takoĎer su bili prijavljeni. Infekcije prijavljene uz ifosfamid uključuju upale pluća kao i druge bakterijske, gljivične, virusne i parazitarne infekcije.

Latentne infekcije se mogu ponovno aktivirati. U bolesnika liječenih ifosfamidom, reaktivacija je bila prijavljena za različite virusne infekcije.

Infekcije se moraju odgovarajuće liječiti. Antimikrobna profilaksa može biti indicirana u nekim slučajevima neutropenije, ovisno o odluci nadležnog liječnika. U slučaju febrilne neutropenije moraju se primijeniti antibiotici i/ili antimikotici.

Preporučuje se pomno praćenje hematoloških parametara. Broj bijelih krvnih stanica, trombocita te razinu hemoglobina potrebno je provjeriti prije svake primjene i u odgovarajućim vremenskih razdobljima nakon primjene.

U bolesnika s teškim oštećenjem funkcije koštane srži, teškom imunosupresijom te prisutnom infekcijom, ifosfamid je potrebno primjenjivati oprezno.

Encefalopatija i toksičnost središnjeg živčanog sustava

Primjena ifosfamida može uzrokovati encefalopatiju i druge neurotoksične učinke.

Toksičnost središnjeg živčanog sustava inducirana ifosfamidom može se pojaviti nekoliko sati do nekoliko dana nakon primjene i u većini slučajeva nestaje 48 do 72 sata nakon prestanka primjene ifosfamida. Simptomi mogu trajati i dulje. Ponekad je oporavak nepotpun. Prijavljeni su smrtni ishodi zbog oštećenja središnjeg živčanog sustava. Ako se razvije oštećenje središnjeg živčanog sustava, primjena ifosfamida mora se prekinuti.

6049264103605

Simptomi mogu uključivati sljedeće: konfuziju, somnolenciju, komu, halucinaciju, zamagljen vid, psihotično ponašanje, ekstrapiramidalne simptome, inkontinenciju mokraće i epileptičke napadaje.

Čini se da toksičnost središnjeg živčanog sustava ovisi o dozi. Čimbenici rizika za razvoj encefalopatije uzrokovane ifosfamidom uključuju hipoalbuminemiju, oštećenu funkciju bubrega, slabu pokretljivost, bolest zdjeličnog područja (npr. prisutnost tumora u donjem abdomenu, velika tumorska masa u trbuhu (engl. bulky abdominal disease)) te prethodno ili istodobno liječenje nefrotoksičnim lijekovima uključujući cisplatin.

Zbog mogućih aditivnih učinaka, lijekovi koji djeluju na središnji živčani sustav (kao što su antiemetici, sedativi, narkotici ili antihistaminici) ili tvari (kao što je alkohol) koje djeluju na središnji živčani sustav moraju se koristiti osobito oprezno i, ako je potrebno, njihova primjena mora se prekinuti u slučaju ifosfamidom inducirane encefalopatije.

Bolesnike liječene ifosfamidom potrebno je pažljivo pratiti radi simptoma encefalopatije osobito bolesnike koji imaju povećan rizik za encefalopatije.

Za profilaksu i liječenje encefalopatija povezanih s primjenom ifosfamida može se razmotriti primjena metilenskog modrila.

Nefrotoksičnost i urotoksičnost

Ifosfamid može uzrokovati oštećenje bubrega i mokraćnog sustava.

Prije početka liječenja potrebno je procijeniti i provjeriti glomerularnu i tubularnu funkciju bubrega, kao i tijekom te nakon liječenja.

Potrebno je redovito provjeravati sediment mokraće kako bi se utvrdila prisutnost eritrocita te drugi znakovi nefrotoksičnosti i urotoksičnosti.

Preporučuje se praćenje biokemijskih parametara seruma i mokraće, uključujući fosfor, kalij te druge laboratorijske parametre kojima se može otkriti oštećenje bubrega i mokraćnog sustava.

Ako je indicirano, potrebno je primijeniti primjerenu zamjensku terapiju.

Nefrotoksičnost

U bolesnika liječenih ifosfamidom zabilježena je kortikalna i tubularna nekroza bubrega.

Vrlo su česti poremećaji bubrežne funkcije (glomerularne i tubularne) nakon primjene ifosfamida. Simptomi uključuju smanjenje glomerularne filtracije i porast kreatinina u serumu, proteinuriju, enzimuriju, cilindruriju, aminoaciduriju, fosfaturiju i glikozuriju kao i bubrežnu tubularnu acidozu. TakoĎer su zabilježeni Fanconijev sindrom, bubrežni rahitis, zastoj rasta u djece te ostemalacija u odraslih.

Poremećaj funkcije distalnih tubula smanjuje mogućnost koncentriranja mokraće.

Razvoj sindroma neprimjerenog lučenja antidiuretskog hormona (SIADH – engl syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion) zabilježen je tijekom liječenja ifosfamidom.

Oštećenje tubula može se javiti tijekom liječenja te mjesecima ili čak godinama nakon prestanka liječenja.

Poremećaj funkcije glomerula ili tubula se može s vremenom popraviti, može ostati stabilan ili se može pogoršati tijekom mjeseci ili godina, čak i nakon prestanka liječenja ifosfamidom. Nakon liječenja ifosfamidom prijavljeni su akutna tubularna nekroza, akutno zatajenje bubrega te kronično

6049264102923zatajenje bubrega, a zabilježen je smrtni ishod zbog nefrotoksičnosti.

60492649815830

Rizik pojave nefrotoksičnosti je povećan npr. u slučaju: - velike kumulativne doze ifosfamida

- prethodnog oštećenja bubrega

- prethodnog ili istovremenog liječenja potencijalno nefrotoksičnim lijekovima - male djece (osobito djece u dobi do približno 5 godina)

- smanjene bubrežne rezerve, kao što je u bolesnika s bubrežnim tumorima, nakon zračenja bubrega ili u bolesnika nakon nefrektomije

Rizike i koristi liječenja ifosfamidom potrebno je pažljivo odvagnuti kada se razmatra primjena lijeka u bolesnika koji od prije imaju oštećenje bubrega ili smanjenu bubrežnu rezervu.

Urotoksičnost

Ifosfamid može uzrokovati oštećenje mokraćnog sustava koje se može spriječiti profilaktičkom primjenom mesne.

Simptomi toksičnosti ciklofosfamida, drugog oksazafosforinskog citotoksičkog lijeka, uključuju hemoragičnu upalu mokraćnog mjehura (uključujući teške oblike s ulceracijama i nekrozom), hematuriju, koja može biti teška, znakove iritacije mokraćnog sustava (kao što je bolno mokrenje, osjećaj nepotpunog pražnjenja, česti nagon na mokrenje, nokturija, inkontinencija mokraće) kao i razvoj fibroze mokraćnog mjehura, smanjeni kapacitet mokraćnog mjehura, teleangiektazije, česte hematurije te znakove kronične iritacije mokraćnog mjehura.

Pijelitis i ureteritis su bili prijavljeni uz primjenu ciklofosfamida.

Uz ifosfamid je bila prijavljena hemoragična upala mokraćnog mjehura koju je bilo potrebno liječiti transfuzijom krvi. Uz primjenu ciklofosfamida, bili su prijavljeni slučajevi oštećenja mokraćnog sustava s fatalnim ishodom kao i cistektomija zbog fibroze, krvarenja ili sekundarnog maligniteta.

Iskustvo primjene ciklofosfamida, pokazuje da se hematurija obično popravlja u nekoliko dana nakon prestanka liječenja, ali može biti trajna.

Rizik za hemoragičnu upalu mjehura ovisi o dozi i povećan je uz primjenu visokih pojedinačnih doza u usporedbi s podijeljenom (frakcioniranom) primjenom.

Prijavljena je hemoragična upala mjehura nakon pojedinačne doze ifosfamida.

Prije početka liječenja potrebno je isključiti ili izliječiti opstrukciju mokraćnog sustava (vidjeti dio 4.3.).

Tijekom ili odmah nakon primjene lijeka, potrebno je peroralno ili parenteralno primijeniti dovoljnu količinu tekućine kako bi se pojačala diureza i smanjio rizik oštećenja mokraćnog sustava.

Ifosfamid je potrebno davati u kombinaciji s mesnom za profilaksu hemoragične upale mokraćnog mjehura.

Ako se ifosfamid primjenjuje u bolesnika s aktivnom infekcijom mokraćnog sustava, potrebno ga je primijeniti oprezno.

Prethodna ili istovremena radioterapija mokraćnog mjehura ili liječenje busulfanom mogu povećati rizik za hemoragičnu upalu mokraćnog mjehura.

Kardiotoksičnost

Simptomi kardiotoksičnosti prijavljeni uz primjenu ifosfamida uključuju:

7

- supraventrikularne ili ventrikularne aritmije, uključujući atrijsku/supraventrikularnu tahikardiju, fibrilaciju atrija, ventrikularnu tahikardiju uz gubitak pulsa 60492649815830

- nisku voltažu QRS-kompleksa i promjenu ST-segmenta ili T-vala

- toksičnu kardiomiopatiju koja vodi do zatajenja srca s kongestijom i hipotenzijom - perikardijalni izljev, fibrozu perikarda i epikardijalnu fibrozu

Prijavljeni su smrtni ishodi zbog ifosfamidom uzrokovane kardiotoksičnosti.

Rizik za razvoj kardiotoksičnih učinaka ovisi o dozi. Povećan je u bolesnika koji su prethodno bili liječeni ili se istovremeno liječe drugim kardiotoksičnim lijekovima ili radioterapijom u području srca ili imaju oštećenje bubrega.

Osobit je oprez potreban kada se ifosfamid daje bolesnicima s čimbenicima rizika za kardiotoksičnost te bolesnicima koji već imaju srčanu bolest.

Plućna toksičnost

Intersticijski pneumonitis i plućna fibroza su bili prijavljeni tijekom liječenja ifosfamidom. TakoĎer su bili prijavljeni drugi oblici plućne toksičnosti. Prijavljena je plućna toksičnost koja je dovela do zatajenja disanja kao i do smrtnog ishoda.

Sekundarne maligne bolesti

Kao i kod svih citotoksičnih lijekova, kao kasna posljedica liječenja ifosfamidom mogu nastati sekundarni maligni tumori ili premaligna stanja.

Povećana je opasnost od mijelodisplazije koja može dovesti do akutne leukemije. Drugi maligni tumori koji su prijavljeni nakon primjene ifosfamida uključuju limfome, rak štitnjače te sarkome.

U nekim se slučajevima sekundarni maligni tumor razvije nekoliko godina nakon prestanka kemoterapije.

Maligna bolest je takoĎer prijavljena nakon intrauterine izloženosti ciklofosfamidu.

Venookluzivna bolest jetre

Venookluzivna bolest jetre bila je prijavljena uz kemoterapiju koja je uključivala ifosfamid te je takoĎer poznata komplikacija primjene ciklofosfamida.

Genotoksičnost

Ifosfamid je genotoksičan i mutagen, kako u somatskim stanicama tako i u muškim i ženskim spolnim stanicama. Radi toga, žene ne smiju ostati trudne a muškarci postati očevi tijekom liječenja ifosfamidom.

I žene i muškarci moraju čekati najmanje 6 do 12 mjeseci nakon prestanka liječenja ifosfamidom prije pokušaja začeća.

Podaci o primjeni ciklofosfamida u životinja pokazuju da izloženost oocita tijekom razvoja folikula može dovesti do niže stope implantacija i održivih trudnoća te do povećanog rizika za malformacije ploda. Ovaj učinak potrebno je imati na umu u slučaju planiranja trudnoće nakon prestanka liječenja ciklofosfamidom. Točno trajanje razvoja folikula u ljudi nije poznato, ali može biti dulje od 12 mjeseci. Spolno aktivne žene i muškarci moraju koristiti učinkovite metode kontracepcije tijekom ovog razdoblja (vidjeti dio 4.6.).

Anafilaktičke reakcije, unakrsna osjetljivost s drugim alkilirajućim lijekovima

8

Prijavljene su anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije povezane s ifosfamidom. Prijavljena je unakrsna preosjetljivost izmeĎu oksazafosforinskih citotoksičnih lijekova.

Poremećaj zarastanja rane

Ifosfamid može ometati normalno zarastanje rane.

Alopecija

Alopecija je vrlo česta, o dozi ovisna posljedica primjene ifosfamida. Alopecija uzrokovana kemoterapijom može napredovati do ćelavosti. Kosa može ponovno narasti, iako može biti drugačije strukture ili boje.

Mučnina i povraćanje

Primjena ifosfamida može uzrokovati mučninu i povraćanje. Potrebno je uzeti u obzir važeće smjernice primjene antiemetika za prevenciju i liječenje mučnine i povraćanja. Konzumiranje alkohola može povećati ifosfamidom prouzrokovanu mučninu i povraćanje.

Stomatitis

Primjena ifosfamida može uzrokovati stomatitis (mukozitis usne šupljine). Potrebno je uzeti u obzir važeće smjernice za prevenciju i liječenje stomatitisa.

Paravenska primjena

Citostatski učinak ifosfamida se javlja nakon njegove aktivacije koja se odvija u jetri. Zbog toga je rizik oštećenja tkiva pri slučajnoj paravenskoj primjeni mala.

Ako doĎe do slučajne paravenske primjene ifosfamida, infuziju je potrebno odmah prekinuti, ekstravaskularnu otopinu ifosfamida potrebno je aspirirati pomoću igle te poduzeti ostale potrebne mjere.

Istovremena primjena drugih lijekova ili načina liječenja koji mogu povećati vjerojatnost ili težinu toksičnih učinaka (obzirom na farmakodinamičke ili farmakokinetičke interakcije), zahtijeva pažljivu individualnu procjenu očekivanih koristi i rizika. Bolesnike koji primaju takve kombinacije potrebno je pažljivo pratiti kako bi se uočili znakovi toksičnosti te pravodobno djelovalo.

Bolesnike koji se liječe ifosfamidom i lijekovima koji smanjuju njegovo djelovanje, potrebno je pratiti zbog mogućeg sniženja terapijske učinkovitosti i moguće potrebe za prilagoĎavanjem doze.

 Povećana hematotoksičnost i/ili imunosupresija mogu biti posljedica kombiniranog učinka ifosfamida i npr.:

- ACE inhibitora: ACE inhibitori mogu uzrokovati leukopeniju - karboplatina

- cisplatina

- natalizumaba

 Povećana kardiotoksičnost može biti posljedica kombiniranog učinka ifosfamida i npr.: - antraciklina

- zračenja područja srca

 Povećana plućna toksičnost može biti posljedica kombiniranog učinka ifosfamida i npr.: - amiodarona

 Povećana nefrotoksičnost može biti posljedica kombiniranog učinka ifosfamida i npr.: - aciklovira

- aminoglikozida - amfotericina B - karboplatina

- cisplatina

 Povećani rizik za razvoj hemoragične upale mokraćnog mjehura može biti rezultat kombiniranog učinka ifosfamida i npr.:

- busulfana

- zračenja mokraćnog mjehura

 Dodatni učinci na središnji živčani sustav mogu biti rezultat kombiniranog učinka ifosfamida i npr.:

- antiemetika

- antihistaminika - narkotika

- sedativa

 Induktori jetrenih i izvanjetrenih mikrosomalnih enzima (npr. citokrom P450 enzimi): potrebno je uzeti u obzir mogućnost pojačanog stvaranja metabolita odgovornih za citotoksičnost ili drugi oblik toksičnosti (ovisno o induciranom enzimu) pri prethodnom ili istovremenom liječenju s npr.:

- karbamazepinom - kortikosteroidima - rifampicinom

- fenobarbitalom - fenitoinom

- Gospinom travom

 Inhibitori CYP3A4: snižena aktivacija i metabolizam ifosfamida mogu promijeniti učinkovitost lijeka. Inhibicija CYP3A4 može takoĎer dovesti do povećanog stvaranja metabolita ifosfamida povezanog s toksičnim učincima na bubrege. CYP3A4 inhibitori su:

- ketokonazol - flukonazol

- itrakonazol - sorafenib

 Docetaksel

Prijavljena je povećana gastrointestinalna toksičnost kada se ifosfamid davao prije infuzije docetaksela.

 Derivati kumarina

Zabilježen je porast meĎunarodnog normaliziranog omjera (INR – engl. increased international normalized ratio) u bolesnika koji su primali ifosfamid i varfarin.

 Cjepiva

Može se očekivati da imunosupresivni učinci ifosfamida oslabe odgovor na cjepiva. Primjena živih cjepiva može dovesti do infekcije.

 Tamoksifen

Istovremena primjena tamoksifena i kemoterapije može povećati opasnost od tromboembolijskih komplikacija.

 Cisplatin

Cisplatinom uzrokovan gubitak sluha se pojačao istovremenom primjenom ifosfamida (vidjeti takoĎer interakcije gore).

 Irinotekan

Stvaranje aktivnog metabolita irinotekana može biti smanjeno kada se irinotekan primjenjuje istovremeno s ifosfamidom.

 Alkohol

U nekih bolesnika alkohol može pojačati ifosfamidom izazvanu mučninu i povraćanje.

Trudnoća

I žene i muškarci moraju čekati najmanje 6 do 12 mjeseci nakon prestanka liječenja ifosfamidom prije nego pokušaju zatrudnjeti, odnosno začeti djecu.

Primjena ifosfamida tijekom organogeneze je imala fetotoksični učinak na miševe, štakore i kuniće pa se stoga može očekivati oštećenje fetusa ako se daje trudnim ženama.

Zaostatak rasta ploda i anemija novoroĎenčadi su bili prijavljeni nakon kemoterapije koja je sadržavala ifosfamid tijekom trudnoće. Osim toga, izloženost ciklofosfamidu, prema prijavljenim izvješćima može uzrokovati pobačaj, malformacije (izloženost tijekom prvog tromjesečja) te učinke na novoroĎenčad, uključujući leukopeniju, pancitopeniju, tešku hipoplaziju koštane srži i gastroenteritis.

Podaci dobiveni primjenom ciklofosfamida na životinjama, ukazuju da povećan rizik od gubitka ploda i malformacija može trajati nakon prestanka izloženosti lijeku toliko dugo koliko postoje oociti/folikuli koji su bili izloženi ciklofosfamidu tijekom bilo koje faze sazrijevanja (vidjeti dio 4.4. Genotoksičnost).

Ako se ifosfamid koristi tijekom trudnoće ili ako bolesnica zatrudni tijekom uzimanja ovog lijeka ili nakon liječenja (vidjeti dio 4.4. Genotoksičnost), bolesnicu je potrebno upozoriti na moguće opasnosti za plod.

Dojenje

Ifosfamid može prolaziti u majčino mlijeko. Toksičnost ifosfamida se može javiti u dojenčadi. To uključuje neutropeniju, trombocitopeniju, nizak hemoglobin i proljev. Žene ne smiju dojiti tijekom liječenja ifosfamidom.

Plodnost

Ifosfamid interferira s oogenezom i spermatogenezom. Prijavljeni su amenoreja, azoospermija te sterilitet u oba spola.

Razvoj steriliteta ovisi o dozi ifosfamida, trajanju liječenja i stanju funkcije gonada u vrijeme liječenja. U nekih bolesnika je sterilitet ireverzibilan.

Žene

Prijavljena je amenoreja u bolesnica liječenih ifosfamidom. Osim toga je bila prijavljena oligomenoreja pri primjeni ciklofosfamida.

Rizik od trajne amenoreje uzrokovane kemoterapijom je veći u starijih žena.

Djevojčice liječene ifosfamidom prije puberteta u pravilu razvijaju sekundarne spolne osobine i imaju

11 24 - 03 - 2023

Djevojčice liječene ifosfamidom prije puberteta su kasnije zatrudnjele.

Djevojčice koje su sačuvale funkciju jajnika, nakon završetka liječenja su u većoj opasnosti za preranu menopauzu.

Muškarci

Muškarci liječeni ifosfamidom mogu razviti oligospermiju ili azoospermiju. Spolna moć i libido u pravilu nisu poremećeni u ovih bolesnika.

Dječaci liječeni ifosfamidom prije puberteta mogu razviti normalne sekundarne spolne osobine, ali mogu imati oligospermiju ili azoospermiju. Može se pojaviti odreĎeni stupanj atrofije testisa.

Azoospermija u nekih bolesnika može biti reverzibilna, iako može biti proći nekoliko godina dok se broj spermija ne oporavi.

Muškarci liječeni ifosfamidom mogu kasnije postati očevi.

Simptomi toksičnosti središnjeg živčanog sustava mogu smanjiti sposobnost bolesnika pri upravljanju vozilima ili strojevima (vidjeti dio 4.4.).

Sljedeće nuspojave zabilježene su tijekom kliničkih ispitivanja ili nakon stavljanja lijeka u promet. Prikaz učestalosti: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 i <1/10); manje često (≥1/1000 i <1/100); rijetko (≥1/10 000 i <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Nuspojave iz kliničkih ispitivanja

U nastavku navedene nuspojave i njihova učestalost se temelji na objavljenim radovima koji opisuju klinička iskustva s frakcioniranom primjenom ifosfamida u monoterapiji uz ukupnu dozu od 4 do 12 g/m2 po ciklusu.

MedDRA – klasifikacija organskih sustava	Nuspojava	Kategorija učestalosti nuspojave
Infekcije i infestacije	infekcija	često
Poremećaji krvi i limfnog sustava	leukopenija1	vrlo često1a
	leukopenija <1 x 103/µl	vrlo često
	trombocitopenija2	vrlo često2a
	trombocitopenija <50 x 103/µl	često
	anemija3	vrlo često
Poremećaji metabolizma i prehrane	anoreksija	često
Poremećaji živčanog sustava	oštećenje središnjeg živčanog sustava4,5	vrlo često
	periferna neuropatija	manje često
Srčani poremećaji	kardiotoksičnost6	manje često
Krvožilni poremećaji	hipotenzija	manje često
Poremećaji probavnog sustava	mučnina/povraćanje	vrlo često
	proljev	manje često
	stomatitis	manje često
Poremećaji jetre i žuči	hepatotoksičnost8	često
12	H A L M E D 24 - 03 - 2023

829056-3188081MedDRA – klasifikacija organskih sustava Nuspojava Kategorija učestalosti nuspojave Poremećaji kože i potkožnog tkiva alopecija vrlo često dermatitis rijetko papularni osip rijetko Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava hemoragični cistitis vrlo često9 hematurija  bez mesne vrlo često  uz mesnu vrlo često makrohematurija  bez mesne vrlo često  uz mesnu često bubrežna disfunkcija vrlo često oštećenje strukture bubrega vrlo često Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene flebitis često febrilna neutropenija često umor manje često malaksalost nepoznato 1 Sljedeći izrazi su bili prijavljeni za leukopeniju: neutropenija, granulocitopenija, limfopenija i pancitopenija. Vezano za febrilnu neutropeniju, vidjeti u nastavku.

1a Kategorije učestalosti leukopenije se temelje na učestalosti broja leukocita <3 x 103/μl (42,5% (150/353) nije prikazano u tablici) i <1 x 103/μl; relevantni postotak se ne može izračunati iz udruženih podataka i zato je u tablicu uključena konzervativna kategorija učestalosti „vrlo često“.

2 Trombocitopenija se može komplicirati krvarenjem. Prijavljeni su smrtni ishodi krvarenja. 2a Učestalost trombocitopenije se temelji na učestalosti broja trombocita <100 x 103/μl (12,2%

(24/196) nije prikazano u tablici) i <50 x 103/μl; relevantni postotak se ne može izračunati iz udruženih podataka i zato je u tablicu uključena konzervativna kategorija učestalosti „vrlo često“.

3 Uključuje slučajeve prijavljene kao anemija i pad hemoglobina/hematokrita. 4 Prijavljeni su encefalopatija s komom i smrt.

5 Prijavljeno je toksično oštećenje središnjeg živčanog sustava sa sljedećim znakovima i simptomima: nenormalno ponašanje, labilnost afekta, agresija, agitacija, anksioznost, afazija, astenija, ataksija, cerebelarni sindrom, nedostatak cerebelarne funkcije, kognitivni poremećaj, koma, konfuzija, konvulzije, disfunkcija kranijalnog živca, kvantitativni poremećaj svijesti, depresija, dezorijentacija, omaglica, nenormalni nalaz elektroencefalograma, encefalopatija, stanje emocionalne tuposti, halucinacije, glavobolja, idealizacija, letargija, problemi s pamćenjem, promjene raspoloženja, poremećaji motoričke funkcije, grčevi mišića, mioklonus, progresivni gubitak refleksa moždanog debla, psihotične reakcije, nemir, somnolencija, tremor, inkontinencija mokraće.

6 Kardiotoksičnost je bila prijavljena kao kongestivno zatajenje srca, tahikardija, plućni edem. Prijavljeni su smrtni ishodi.

7 Prijavljena je hipotenzija koja je dovela do šoka i smrti.

8 Hepatotoksičnost je bila prijavljena kao porast jetrenih enzima, tj. alanin aminotransferaze u serumu, aspartat aminotransferaze u serumu, alkalne fosfataze, gama-glutamiltransferaze i laktat dehidrogenaze, porast bilirubina, žutica, hepatorenalni sindrom.

9 Učestalost hemoragične upale mokraćnog mjehura se procijenila na temelju učestalosti hematurije. Prijavljeni simptomi hemoragične upale mokraćnog mjehura su uključivali dizuriju i polakisuriju. Vidjeti takoĎer nuspojave nakon stavljanja lijeka na tržište.

10 Poremećaj funkcije bubrega je prijavljen sa simptomima kao što su: zatajenje bubrega (uključujući akutno zatajenje bubrega, ireverzibilno zatajenje bubrega; prijavljeni su smrtni ishodi), porast kreatinina u serumu, porast BUN-a, pad klirensa kreatinina, metabolička acidoza, anurija, oligurija, glikozurija, hiponatrijemija, uremija, porast klirensa kreatinina. Oštećenje strukture bubrega je prijavljeno sa sljedećim simptomima: akutna tubularna nekroza, oštećenje bubrežnog parenhima, enzimurija, cilindrurija, proteinurija.

11 Uključujući slučajeve prijavljene kao flebitis i iritacija venske stijenke.

6049264444712 Učestalost febrilne neutropenije: uključuje slučajeve prijavljene kao granulocitopenijska vrućica.

Nuspojave nakon stavljanja lijeka u promet

MedDRA – klasifikacija organskih sustava	Nuspojava	Kategorija učestalosti nuspojave
Infekcije i infestacije	infekcije*	često
	pneumonija*	manje često
	sepsa	manje često
	septički šok (uključujući smrtne ishode)	nepoznato
	aktivacija latentnih infekcija (uključujući virusni hepatitis*, Pneumocystis jiroveci*, herpes zoster, Strongyloides, progresivnu multifokalnu leukoencefalopatiju* i ostale virusne i gljivične infekcije)	nepoznato
Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)	sekundarni maligni tumori povezani s liječenjem**	manje često
	akutna leukemija**	manje često
	akutna mijeloična leukemija**	nepoznato
	akutna promijelocitna leukemija**	nepoznato
	akutna limfocitna leukemija**	nepoznato
	mijelodisplastični sindrom	manje često
	non-Hodginov limfom	nepoznato
	sarkom**	nepoznato
	rak bubrežnih stanica	manje često
	rak štitnjače	nepoznato
Poremećaji krvi i limfnog sustava	hematotoksičnost**	nepoznato
	mijelosupresija	vrlo često
	agranulocitoza	nepoznato
	febrilna aplazija koštane srži	nepoznato
	diseminirana intravaskularna koagulacija	vrlo rijetko
	hemolitički uremički sindrom	vrlo rijetko
	hemolitička anemija	nepoznato
	neonatalna anemija	nepoznato
	methemoglobinemija	nepoznato
Poremećaji imunološkog sustava	angioedem**	nepoznato
	anafilaktička reakcija	vrlo rijetko
	imunosupresija	nepoznato
	urtikarija	nepoznato
	reakcija preosjetljivosti	rijetko
Endokrini poremećaji	SIADH (sindrom neprimjerenog lučenja antidiuretskog hormona)	rijetko
Poremećaji metabolizma i prehrane	sindrom lize tumora	nepoznato
	metabolička acidoza	često
	hipokalijemija	vrlo rijetko
	hipokalcijemija	nepoznato
	hipofosfatemija	nepoznato
	hiperglikemija	nepoznato
	polidipsija	nepoznato
Psihijatrijski poremećaji	napadaj panike	nepoznato
	katatonija	nepoznato
	manija	nepoznato
	paranoja	nepoznato
	deluzija	manje često
	delirij	nepoznato
	bradifrenija	nepoznato
14	H A L M E D 24 - 03 - 2023
MedDRA – klasifikacija organskih sustava	Nuspojava	Kategorija učestalosti nuspojave
	mutizam	nepoznato
	promjena mentalnog stanja	nepoznato
	eholalija	nepoznato
	logoreja	nepoznato
	perseveracija	nepoznato
	amnezija	nepoznato
Poremećaji živčanog sustava	konvulzije**	nepoznato
	epileptički status	nepoznato
	sindrom reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije	nepoznato
	leukoencefalopatija	nepoznato
	ekstrapiramidalni poremećaj	nepoznato
	asteriksija	nepoznato
	poremećaj kretanja	nepoznato
	polineuropatija	vrlo rijetko
	dizestezija	nepoznato
	hipoestezija	nepoznato
	parestezija	nepoznato
	neuralgija	nepoznato
	poremećaj hoda	nepoznato
	fekalna inkontinencija	rijetko
	dizartrija	nepoznato
Poremećaji oka	oštećenje vida	vrlo rijetko
	zamagljen vid	rijetko
	konjunktivitis	nepoznato
	iritacija oka	nepoznato
Poremećaji uha i labirinta	gluhoća	nepoznato
	hipoakuzija	nepoznato
	vrtoglavica	nepoznato
	tinitus	nepoznato
Srčani poremećaji	kardiotoksičnost**	nepoznato
	srčani arest**	vrlo rijetko
	fibrilacija ventrikula**	nepoznato
	ventrikularna tahikardija**	nepoznato
	kardiogeni šok**	nepoznato
	infarkt miokarda**	vrlo rijetko
	zatajenje srca**	manje često
	blok lijeve/desne grane	nepoznato
	perikardijalni izljev	nepoznato
	krvarenje u srčanom mišiću	nepoznato
	angina pektoris	nepoznato
	zatajenje lijevog ventrikula	nepoznato
	kardiomiopatija**	nepoznato
	kongestivna kardiomiopatija	nepoznato
	miokarditis**	nepoznato
	aritmija**	manje često
	perikarditis	nepoznato
	fibrilacija atrija	nepoznato
	undulacija atrija	nepoznato
	bradikardija	nepoznato
	supraventrikularne ekstrasistole	nepoznato
	atrijske ekstrasistole	nepoznato
	ventrikularne ekstrasistole	nepoznato
15	H A L M E D 24 - 03 - 2023
MedDRA – klasifikacija organskih sustava	Nuspojava	Kategorija učestalosti nuspojave
	depresija miokarda	nepoznato
	palpitacije	nepoznato
	smanjenje ejekcijske frakcije**	nepoznato
	promjene ST-segment na elektrokardiogramu	nepoznato
	inverzija T-vala na elektrokardiogramu	nepoznato
	promjene QRS-kompleks na elektrokardiogramu	nepoznato
Krvožilni poremećaji	embolija pluća	nepoznato
	duboka venska tromboza	nepoznato
	sindrom kapilarnog curenja	nepoznato
	vaskulitis	nepoznato
	hipertenzija	nepoznato
	crvenilo	nepoznato
	hipotenzija	rijetko
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja	zatajenje disanja**	vrlo rijetko
	akutni respiratorni distres sindrom**	nepoznato
	plućna hipertenzija**	nepoznato
	intersticijska plućna bolest**	nepoznato
	intersticijska plućna fibroza**	vrlo rijetko
	alergijski alveolitis	nepoznato
	intersticijski pneumonitis	vrlo rijetko
	pneumonitis**	nepoznato
	plućni edem**	nepoznato
	pleuralni izljev	nepoznato
	bronhospazam	nepoznato
	dispneja	rijetko
	hipoksija	nepoznato
	kašalj	rijetko
Poremećaji probavnog sustava	upala cekuma	nepoznato
	kolitis	nepoznato
	enterokolitis	nepoznato
	pankreatitis	nepoznato
	ileus	nepoznato
	krvarenje u probavnom sustavu	nepoznato
	ulkusi sluznice	nepoznato
	konstipacija	manje često
	bol u abdomenu	nepoznato
	pojačana sekrecija sline	nepoznato
Poremećaji jetre i žuči	zatajenje jetre**	nepoznato
	fulminantni hepatitis**	nepoznato
	venookluzivna bolest jetre	nepoznato
	tromboza vene porte	nepoznato
	citotoksični hepatitis	nepoznato
	kolestaza	nepoznato
Poremećaji kože i potkožnog tkiva	toksična epidermalna nekroliza	nepoznato
	Steven-Johnsonov sindrom	nepoznato
	sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije	nepoznato
	postiradijacijski dermatitis	nepoznato
	nekroza kože	nepoznato
	edem lica	nepoznato
	petehije	nepoznato
	makularni osip	nepoznato
	osip	rijetko
16	H A L M E D 24 - 03 - 2023
MedDRA – klasifikacija organskih sustava	Nuspojava	Kategorija učestalosti nuspojave
	pruritus	nepoznato
	eritem	nepoznato
	hiperpigmentacija kože	nepoznato
	hiperhidroza	nepoznato
	poremećaj noktiju	nepoznato
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva	rabdomioliza	vrlo rijetko
	osteomalacija	vrlo rijetko
	rahitis	vrlo rijetko
	zastoj rasta	nepoznato
	mijalgija	nepoznato
	artralgija	nepoznato
	bol u udovima	nepoznato
	mišićni trzaji	nepoznato
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava	Fanconijev sindrom	vrlo rijetko
	tubulointersticijski nefritis	nepoznato
	nefrogeni dijabetes insipidus	nepoznato
	fosfaturija	nepoznato
	aminoacidurija	nepoznato
	poliurija	nepoznato
	enureza	nepoznato
	retencija mokraće	nepoznato
	akutno i kronično zatajenje bubrega**	rijetko
Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki	neplodnost	nepoznato
	zatajenje funkcije jajnika	nepoznato
	prijevremena menopauza	nepoznato
	amenoreja	manje često
	poremećaj funkcije jajnika	nepoznato
	poremećaj ovulacije	nepoznato
	azoospermija	rijetko
	oligospermija	rijetko
	oštećenje spermatogeneze	često
	manjak estrogena u krvi	manje često
	porast gonadotropina u krvi	nepoznato
PriroĎeni, obiteljski i genetski poremećaji	zastoj rasta fetusa	nepoznato
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	višeorgansko zatajenje**	nepoznato
	pogoršanje općeg zdravstvenog stanja	često
	reakcije na mjestu davanja injekcije***	rijetko
	bol u prsima	nepoznato
	edem	nepoznato
	upala sluznice	rijetko
	bol	nepoznato
	vrućica	vrlo često
	zimica	nepoznato
Pretrage	elevacija ST-segmenta	manje često
	porast jetrenih enzima	manje često
	porast SGOT-a	manje često
	porast SGPT-a	manje često
	porast gama-GT-a	manje često
	porast ALP-a	manje često
	porast bilirubina	rijetko

829056-825246MedDRA – klasifikacija organskih sustava Nuspojava Kategorija učestalosti nuspojave Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije pojačana reakcija na zračenje vrlo rijetko * teška imunosupresija je dovela do ozbiljnih, ponekad i fatalnih infekcija ** uključujući smrtne slučajeve

*** uključujući otok, upalu, bol, eritem, osjetljivost, svrbež

Nuspojave prijavljene tijekom primjene ciklofosfamida

Sljedeće nuspojave su bile prijavljene uz primjenu ciklofosfamida:

- rak bubrežne čašice, rak mokraćovoda, rak mokraćnog mjehura, nekroza mokraćnog mjehura, fibroza mokraćnog mjehura, kontraktura mokraćnog mjehura, hemoragični pijelitis, hemoragična upala mokraćovoda, ulcerozni cistitis

- intrauterina smrt ploda, malformacije ploda, fetalna toksičnost (uključujući mijelosupresiju i gastroenteritis), prijevremeni porod, atrofija testisa, oligomenoreja

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865241326952900988486972Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Posljedice predoziranja ovisne su o dozi i mogu se manifestirati kao toksičnost središnjeg živčanog sustava, nefrotoksičnost, mijelosupresija i mukozitis (vidjeti dio 4.4.). Predozirane bolesnike potrebno je pažljivo pratiti. Nema specifičnog antidota za ifosfamid. U liječenju predoziranja primjenjuju se suportivne mjere u skladu sa smjernicama za liječenje infekcije, mijelosupresije ili drugih toksičnih učinaka koji se mogu pojaviti. Ifosfamid i njegovi metaboliti se mogu dijalizirati. Profilaktička primjena mesne može spriječiti ili smanjiti oštećenje mokraćnog sustava.

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, alkilirajući citostatici, analozi dušikovog plikavca, ATK oznaka: L01AA06

Ifosfamid je antineoplastik te pripada skupini citotoksičnih alkilirajućih tvari. To je prelijek koji in vitro ne pokazuje citotoksičnu aktivnost sve dok se ne aktivira mikrosomalnim enzimima. Citotoksično djelovanje ifosfamida (alkilacija nukleofilnih središta u stanicama) pripisuje se aktiviranom oksazafosforinskom prstenu hidroksiliranom na C4 atomu koji onda reagira s DNK-DNK poprečnim vezama. Djelotvornost se manifestira blokiranjem kasne S i rane G2 faze staničnog ciklusa.

Pedijatrijska populacija Ewingov sarkom

U randomiziranom kontroliranom kliničkom ispitivanju, 518 bolesnika (87% mlaĎih od 17 godina) s Ewingovim sarkomom, primitivnim neuroektodermalnim tumorom kostiju ili primitivnim sarkomom kostiju bili su randomizirani u skupinu koja je liječena ifosfamid/etoposidom naizmjenično u kombinaciji sa standardnim liječenjem, ili u skupinu koja je liječena samo standardnom terapijom. U onih bez metastaza na početku liječenja, uočen je statistički značajan napredak u 5-godišnjem

604926463927H A L preživljavanju kod bolesnika koji su primali ifosfamid/etoposid (69%) u usporedbi s bolesnicima kod M E D

18 24 - 03 - 2023

kojih je bilo primijenjeno samo standardno liječenje (54%). Ukupno preživljavanje u periodu od 5 godina bilo je 72% u skupini liječenoj ifosfamid/etoposidom, u usporedbi sa 61% u skupini liječenoj standardnom terapijom. U obje ispitivane skupine uočena je slična toksičnost. Kod bolesnika s metastazama na početku liječenja, nije bilo razlike u 5- godišnjem preživljavanju bez znakova bolesti ili u ukupnom 5-godišnjem preživljavanju izmeĎu dviju liječenih skupina.

U randomiziranoj komparativnoj studiji ifosfamida (VAIA protokol) i ciklofosfamida (VACA protokol) kod 155 bolesnika s Ewingovim sarkomom sa standardnim rizikom (83% mlaĎih od 19 godina starosti), nije bilo uočene razlike u preživljavanju bez znakova bolesti ili u ukupnom preživljavanju. Manja toksičnost je uočena na režimu sa ifosfamidom.

Ostali pedijatrijski karcinomi

Ifosfamid je bio široko ispitivan u nekontroliranim prospektivnim ispitivanjima kod djece. Različiti rasporedi doziranja i protokoli bili su korišteni, u kombinaciji s ostalim antitumorskim tvarima. Sljedeći pedijatrijski karcinomi bili su ispitivani: rabdomiosarkom, ne-rabdomiosarkomski sarkom mekih tkiva, tumori zametnih stanica, osteosarkom, non-Hodgkin limfomi, Hodgkinova bolest, akutna limfoblastička leukemija, neuroblastom, Wilmsov tumor i maligni tumori središnjeg živčanog sustava. Dokumentirani su povoljni djelomični odgovori, kompletni odgovori i stope preživljavanja.

Postoje različiti rasporedi doziranja i protokoli liječenja ifosfamidom u kombinaciji s ostalim antitumorskim tvarima. Propisivač se treba referirati na protokole kemoterapije za specifičnu vrstu tumora prilikom odabira specifične doze, načina primjene i rasporeda.

Uobičajena doza ifosfamida kod pedijatrijskih tumora je u rasponu od 0,8 do 3 g/m2/dan kroz 2-5 dana do ukupne doze od 4-12 g/m2 u ciklusu kemoterapije.

Frakcionirana primjena ifosfamida se provodi putem intravenske infuzije u vremenskom periodu izmeĎu 30 minuta i 2 sata, ovisno o volumenu infuzije ili preporukama protokola.

Uroprotekcija mesnom je obavezna za vrijeme primjene ifosfamida u dozi koja odgovara 80-120% ifosfamida. Preporučuje se produžiti infuziju mesne do 12-48 sati po završetku infuzije ifosfamida. 20% cjelokupne doze mesne treba dati intravenskom početnom bolus injekcijom. Hiperhidracija se zahtijeva s najmanje 3000 ml/m2 za vrijeme infuzije ifosfamida i kroz 24-48 sati nakon završetka primjene ifosfamida.

Potrebna je dovoljna diureza i redovita kontrola funkcije bubrega za vrijeme liječenja ifosfamidom, posebno u slučaju dugotrajnog liječenja. Djeca u dobi od 5 godina ili mlaĎa mogu biti više podložna renalnoj toksičnosti uzrokovanoj ifosfamidom, u odnosu na stariju djecu ili odrasle. Prijavljena je ozbiljna nefrotoksičnost koja dovodi do Fanconijevog sindroma. Progresivno oštećenje tubula koje rezultira potencijalno iscrpljujućom hipofosfatemijom i rahitisom, rijetko su prijavljivani, ali ih treba uzeti u obzir.

Pedijatrijski podaci iz randomiziranih kontroliranih kliničkih studija su ograničeni.

Ifosfamid se brzo apsorbira s mjesta primjene. Aktivira se primarno u jetri mikrosomalnim oksidazama. Eliminacija metaboliziranog ifosfamida se primarno odvija putem bubrega. Poluvrijeme eliminacije lijeka je izmeĎu 4-8 sati, ovisno o dozi i rasporedu doziranja. Unutar 24 sata se preko 80% primijenjenog ifosfamida izluči urinom. Oko 80% doze se izluči nepromijenjeno. Značajne količine nepromijenjenog ifosfamida pronaĎene su u cerebrospinalnoj tekućini zbog velike topljivosti lijeka u lipidima.

Ispitivanje u bolesnika u dobi od 40 do 71 godine je pokazalo da se poluvrijeme eliminacije povećava s dobi, što je posljedica povećanja volumena raspodjele ifosfamida. Nije bilo značajnih razlika u ukupnom klirensu niti u bubrežnom ili ne-bubrežnom klirensu obzirom na dob.

Nema posebnih iskustava.

Nema pomoćnih tvari.

Otopine koje sadrže benzilni alkohol mogu smanjiti stabilnost ifosfamida.

5 godina.

Zbog sterilnosti te zbog činjenice da i najmanje, analitičkim metodama neotkrivene promjene, mogu dovesti do znatnog sniženja pH vrijednosti, otopina se mora odmah primijeniti, do najviše tri sata nakon pripreme.

S mikrobiološkog stajališta, pripremljenu otopinu potrebno je primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika.

Čuvati na temperaturi ispod 25°C.

Čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Uvjete čuvanja nakon pripreme lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Staklena bočica sadrži 500 mg ifosfamida. Staklena bočica sadrži 1000 mg ifosfamida.

Veličina pakiranja: 1 bočica

Priprema otopine

Ne smiju se koristiti otopine s koncentracijom ifosfamida većom od 4%. Da bi se dobila 4% otopina, prašak je potrebno otopiti u vodi za injekcije kako slijedi:

- HOLOXAN 500 mg potrebno je otopiti u 13 ml vode za injekcije. - HOLOXAN 1000 mg potrebno je otopiti u 25 ml vode za injekcije.

Ovakva otopina je prikladna za intravensku injekciju. Za primjenu putem infuzije, pripremljena otopina se mora razrijediti s 0,9% otopinom natrijevog klorida ili Ringerovom otopinom. Za primjenu infuzije kroz 30-60 minuta, otopinu je potrebno razrijediti do volumena od 250 ml, a za primjenu infuzije kroz 1 sat otopinu je potrebno razrijediti do volumena od 500 ml.

Za kontinuiranu 24-satnu infuziju visoke doze lijeka, preporuča se ukupnu dozu lijeka (npr. 5 g/m2) razrijediti u 3 litre 0,9% natrijevog klorida ili Ringerove otopine. Svakih 8 sati daje se jedna litra otopine, koja se mora pripremiti neposredno prije primjene.

Prašak se otopi brzo kada se bočica snažno trese pola do jedne minute nakon dodavanja otapala. Ako

6049264102301se prašak odmah potpuno ne otopi, potrebno je pričekati nekoliko minuta.

Opće upute

Ifosfamid je citotoksičan lijek. Rukovanje i pripremanje ifosfamida treba uvijek biti u skladu s važećim smjernicama za sigurno rukovanje citotoksičnim lijekovima. Materijalom ne smiju rukovati trudnice i dojilje.

Mogu se javiti kožne reakcije pri slučajnoj izloženosti ifosfamidu. Kako bi se smanjila opasnost od izloženosti kože, uvijek se moraju nositi nepropusne rukavice pri rukovanju bočicama i otopinama koje sadrže ifosfamide. Ako otopina ifosfamida doĎe u doticaj s kožom ili sluznicom, kožu je potrebno odmah dobro oprati sapunom i vodom, a sluznicu velikim količinama vode.

Potrebno je poduzeti prikladnu skrb i mjere opreza pri odlaganju praznih bočica i ostalog materijala (štrcaljke, igle, itd.) koji su korišteni za pripremu i primjenu lijeka.

HOLOXAN je citostatik (lijek za liječenje raka). Djeluje tako da ubija stanice raka.

Koristi se u liječenju velikog broja različitih vrsta raka. HOLOXAN se često koristi zajedno s drugim lijekovima za liječenje raka ili uz radioterapiju.

Nemojte primjenjivati HOLOXAN

 ako ste alergični na ifosfamid. Alergijska reakcija može uključivati skraćenje daha, otežano disanje (piskanje), osip, svrbež ili naticanje lica i usana.

 ako Vaša koštana srž ne radi kako treba (naročito ako ste prethodno primali kemoterapiju ili radioterapiju). Trebat ćete napraviti krvne pretrage radi provjere rada koštane srži.

 ako imate problema s mokrenjem ili imate infekciju mokraćnog sustava, što se može prepoznati kao bolno mokrenje (upala mokraćnog mjehura)

 ako Vam jetra ili bubrezi ne rade kako treba. Napravit će Vam se krvne pretrage kako bi se to provjerilo.

 ako trenutno imate bilo kakvu infekciju

 ako ste ikada imali bilo kakvih problema s bubrezima ili mjehurom zbog prethodne kemoterapije ili radioterapije

 ako ste trudni ili dojite.

Obavijestite svog liječnika:

 ako ste već dobivali ili ste nedavno dobili radioterapiju ili kemoterapiju  ako imate dijabetes (šećernu bolest)

 ako imate problema s bubrezima, uključujući odstranjenje bubrega

 ako ste liječeni cisplatinom prije ili za vrijeme liječenja lijekom HOLOXAN  ako ste slabog općeg zdravlja ili ako ste krhki

 ako ste starije dobi

Ako se bilo što od gore navedenog odnosi na Vas, liječnik će Vam možda trebati napraviti dodatne pretrage krvi ili urina te će možda odlučiti promijeniti Vaše liječenje.

Upozorenja i mjere opreza

 HOLOXAN može utjecati na Vašu krv ili imunološki sustav.

 Krvne stanice se stvaraju u Vašoj koštanoj srži. Stvaraju se tri vrste krvnih stanica: - crvene krvne stanice, koje prenose kisik po Vašem tijelu

- bijele krvne stanice, koje se bore s infekcijom i - trombociti, koji pomažu u zgrušavanju krvi.

 Nakon primjene lijeka HOLOXAN smanjit će Vam se broj triju vrsta krvnih stanica. To je neizbježna nuspojava lijeka HOLOXAN. Broj Vaših krvnih stanica će pasti na najmanju razinu otprilike 5 do 10 dana nakon početka primjene lijeka HOLOXAN i ostat će nizak nekoliko dana nakon završetka ciklusa liječenja. U većine ljudi broj krvnih stanica se vraća na normalne vrijednosti unutar 21 do 28 dana. Ako ste ranije dobivali veći broj kemoterapija, možda će trebati više vremena da se broj krvnih stanica vrati na normalne vrijednosti.

 Za vrijeme smanjenja broja krvnih stanica veća je vjerojatnost da ćete dobiti infekciju. Pokušajte izbjegavati bliski kontakt s ljudima koji kašlju, koji su prehlaĎeni ili koji imaju druge infekcije. Liječnik će Vam dati odgovarajuće lijekove ako smatra da imate infekciju ili ste u opasnosti da je dobijete.

 Liječnik će, prije i za vrijeme liječenja lijekom HOLOXAN, provjeriti je li Vam broj crvenih krvnih stanica, bijelih krvnih stanica i trombocita dovoljno visok. Možda će morati smanjiti količinu lijeka kojeg dobivate ili Vam odgoditi sljedeću dozu.

 HOLOXAN može utjecati na zarastanje rane. Održavajte svaku posjekotinu čistom i suhom te provjerite je li zarastanje rane normalno.

 Važno je održavati desni zdravima jer se mogu pojaviti rane i infekcije u ustima. Ako niste sigurni, pitajte liječnika.

 HOLOXAN može oštetiti sluznicu Vašeg mjehura, uzrokujući krv u mokraći i bol pri mokrenju. Liječnik zna da se to može dogoditi te će Vam, ako je potrebno, dati lijek pod imenom UROMITEXAN (mesna) koji će zaštititi Vaš mjehur.

 UROMITEXAN se može dati ili kao kratka injekcija ili se može dodati u otopinu s lijekom HOLOXAN ili se može uzimati u obliku tableta.

 Više informacija o lijeku UROMITEXAN možete naći u uputi o lijeku koja se nalazi u pakiranju lijeka.

 Većina ljudi koji primaju lijek HOLOXAN s lijekom UROMITEXAN nema problema s mokraćnim mjehurom, ali će liječnik možda htjeti provjeriti postoji li krv u mokraći koristeći test trake za analizu urina ili mikroskop.

 Ako primijetite krv u mokraći, odmah obavijestite liječnika jer će Vam možda biti potrebno prekinuti primjenu lijeka HOLOXAN.

 HOLOXAN može oštetiti bubrege pa oni neće dobro raditi. Veća vjerojatnost da se to dogodi je ako imate jedan bubreg ili ako su Vam bubrezi već oštećeni. Ovo je obično prolazno i bubrežna funkcija će se oporaviti nakon prestanka liječenja lijekom HOLOXAN. Ponekad je oštećenje trajno i teže. Liječnik će provjeriti rezultate pretraga kako bi otkrio znakove oštećenja bubrega.

 HOLOXAN može imati toksičan učinak na mozak i kralježničnu moždinu te uzrokovati encefalopatiju (bolest mozga koja nije uzrokovana upalnim procesom). Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite bilo što od sljedećeg, što može upućivati na znakove toksičnosti mozga i kralježnične moždine:

- smetenost, pospanost, nesvjestica/koma, halucinacija/deluzija, zamagljen vid, poremećaji percepcije, ekstrapiramidalni simptomi (poput kontinuiranih grčeva, mišićnih kontrakcija, motoričkih nemira, usporavanja pokreta, nekontroliranih pokreta), nedostatak kontrole nad mokrenjem te epileptički napadaji.

Liječnik ili medicinska sestra će Vas možda nadzirati na pojavu znakova i simptoma toksičnosti mozga i kralježnične moždine.

 Lijekovi za liječenje raka i radioterapija mogu povećati opasnost za razvoj drugih vrsta raka; u nekim slučajevima može proći nekoliko godina nakon prestanka liječenja.

 HOLOXAN može uzrokovati oštećenje Vašeg srca ili može utjecati na njegov ritam. Rizik od

kemoterapeuticima ili ako imate oštećenje bubrega. Liječnik će pomno nadzirati Vaše srce tijekom liječenja.

 HOLOXAN može uzrokovati upalu ili ožiljke na Vašim plućima. Ako imate problema s disanjem, odmah se javite liječniku.

 HOLOXAN može imati po život opasne učinke na Vašu jetru. Ako naglo počnete gubiti ili dobivati na težini, ako Vas boli jetra ili dobijete žuticu, odmah se javite liječniku.

 Može doći do gubitka kose ili ćelavosti. Kosa bi Vam trebala ponovno normalno narasti, ali može biti drugačije strukture ili boje.

 HOLOXAN može izazvati osjećaj mučnine ili povraćanja. Možda ćete dobiti lijekove protiv mučnine ili povraćanja. Pitajte liječnika o tome.

 HOLOXAN dovodi do oštećenja stanica i nastanka mutacija u stanicama. Zbog toga tijekom liječenja lijekom HOLOXAN, žene ne smiju ostati trudne a muškarci ne smiju postati očevi. I žene i muškarci moraju čekati najmanje 6 do 12 mjeseci nakon prestanka liječenja ovim lijekom prije nego pokušaju imati djecu.

Drugi lijekovi i HOLOXAN

Obavijestite svog liječnika ili medicinsku sestru ako primjenjujete, nedavno ste primijenili ili biste mogli primijeniti bilo koje druge lijekove. Osobito im recite ako uzimate sljedeće lijekove jer oni mogu loše djelovati ako se uzimaju istovremeno s lijekom HOLOXAN:

 lijekovi koji mogu smanjiti djelovanje lijeka HOLOXAN:

- flukonazol, ketokonazol, itrakonazol (koriste se za liječenje gljivičnih infekcija)  lijekovi koji povećavaju jetrene enzime kao što su:

- rifampicin (koristi se za liječenje bakterijskih infekcija)

- karbamazepin, fenobarbital, fenitoin (koriste se za liječenje epilepsije) - Gospina trava (biljni lijek za blagu depresiju)

- kortikosteroidi (koriste se za liječenje upala)

 lijekovi koji mogu povećati toksične učinke na Vaše krvne stanice i imunitet: - ACE inhibitori (koriste se za liječenje visokog krvnog tlaka)

- natalizumab (koristi se za liječenje multiple skleroze) - cisplatin, karboplatin (koriste se za liječenje raka)

 lijekovi koji mogu povećati toksične učinke na Vaše srce: - antraciklini (koriste se za liječenje raka)

- ozračivanje područja srca

 lijekovi koji mogu povećati toksične učinke na Vaša pluća:

- amiodaron (koristi se za liječenje poremećaja srčanog ritma)

- G-CSF, GM-CSF hormoni (koriste se za povećanje broja bijelih krvnih stanica nakon kemoterapije)

 lijekovi koji mogu povećati toksične učinke na Vaše bubrege i mokraćni mjehur: - aciklovir (lijek protiv virusa)

- aminoglikozidi (antibiotici)

- amfotericin B (koristi se za liječenje gljivičnih infekcija) - cisplatin, karboplatin (koriste se za liječenje raka)

- busulfan (koristi se za liječenje raka)

- ozračivanje područja mokraćnog mjehura

 lijekovi s učinkom na mozak kao što su lijekovi protiv povraćanja i mučnine, lijekovi za spavanje, odreĎeni lijekovi za ublažavanje boli (opioidi) ili lijekovi protiv alergije.

 lijekovi koji mogu utjecati na HOLOXAN ili HOLOXAN može utjecati na njih: - tamoksifen (koristi se za liječenje raka dojke)

- irinotekan (koristi se za liječenje raka)

- lijekovi koji se koriste za razrjeĎenje krvi kao što je varfarin. Opasnost od krvarenja je povećana ako se koriste s lijekom HOLOXAN.

- cjepiva

HOLOXAN s hranom, pićem i alkoholom

Uzimanje alkohola može pojačati mučninu i povraćanje uzrokovane primjenom lijeka HOLOXAN.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Nemojte zatrudnjeti tijekom primjene lijeka HOLOXAN jer njegova primjena može uzrokovati pobačaj ili naštetiti Vašem neroĎenom djetetu. Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

 Muškarci i žene ne smiju pokušavati imati dijete za vrijeme liječenja ili najmanje 6 do 12 mjeseci nakon liječenja lijekom HOLOXAN. Morate koristiti učinkovitu kontracepciju. Pitajte svog liječnika za savjet.

 HOLOXAN može imati utjecaj na Vašu mogućnost da imate djecu. Razgovarajte sa svojim liječnikom o smrzavanju sperme ili jajašaca prije početka liječenja.

Ne smijete dojiti tijekom liječenja lijekom HOLOXAN. Pitajte svog liječnika za savjet.

Upravljanje vozilima i strojevima

Neke nuspojave liječenja lijekom HOLOXAN mogu imati utjecaja na Vašu sposobnost sigurnog upravljanja vozilima i strojevima. Liječnik će odlučiti je li za Vas sigurno da to radite.

Što ako posjetim drugog liječnika ili moram ići u bolnicu

Ako posjetite nekog drugog liječnika ili morate ići u bolnicu zbog bilo kojeg razloga, recite im koje lijekove dobivate. Nemojte uzimati druge lijekove ako liječnik ne zna da dobivate HOLOXAN.

HOLOXAN će Vam dati liječnik ili medicinska sestra.

 HOLOXAN se obično dodaje putem vrećice ili boce s tekućinom i zatim primijeni polaganom injekcijom (infuzijom) u Vašu venu. Odabrana vena može biti na Vašoj ruci, na zapešću ili to može biti velika vena ispod ključne kosti. Ovisno o dozi, davanje obično traje od nekoliko minuta do nekoliko sati, a može se davati tijekom nekoliko dana.

 HOLOXAN se često daje s drugim lijekovima za liječenje raka ili s radioterapijom.

Preporučena doza

 Liječnik će odlučiti koliko Vam je lijeka potrebno i kada ga trebate dobiti.  Količina lijeka HOLOXAN koju ćete dobiti ovisi:

- o vrsti bolesti koju imate

- koliko ste veliki (kombinacija Vaše visine i težine) - o Vašem općem zdravstvenom stanju

- dobivate li druge lijekove za liječenje raka ili radioterapiju

HOLOXAN se obično daje u nekoliko ciklusa liječenja. Nakon svakog ciklusa je odmor (razdoblje kada se ne daje HOLOXAN) prije sljedećeg ciklusa.

Liječnik će možda trebati promijeniti količinu lijeka koji dobivate i pažljivo Vas nadzirati:  ako imate problema s bubrezima i jetrom

 ako ste starije dobi

Ako ste dobili više lijeka HOLOXAN nego što ste trebali

Malo je vjerojatno da ćete dobiti više lijeka HOLOXAN nego što ste trebali jer će Vam ga dati školovana i kvalificirana osoba. Injekcija će odmah biti prekinuta ako je primijenjeno previše lijeka. MeĎutim, ako zamijetite neke od nuspojava nakon primjene lijeka HOLOXAN odmah se javite liječniku ili odjelu hitne službe u najbližoj bolnici. Možda ćete trebati hitnu liječničku pomoć.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Odmah obavijestite svog liječnika ako primijetite bilo koju od navedenih ozbiljnih nuspojava:  alergijske reakcije čiji znakovi mogu biti skraćenje daha, otežano disanje (piskanje), osip,

svrbež ili naticanje lica i usana

 stvaranje krvnih podljeva bez da ste se ozlijedili, spori prestanak krvarenja ili krvarenje iz nosa ili desni. To može biti znak da je razina trombocita u krvi niska.

 tijekom liječenja, liječnik će provjeriti broj bijelih krvnih stanica. Smanjenje broja bijelih krvnih stanica ne mora uzrokovati nikakve simptome, ali ćete biti podložniji infekcijama. Ako mislite da imate infekciju (visoka temperatura, osjećaj zimice i drhtavica, osjećaj vrućine i znojenje ili bilo koji znak infekcije kao što je kašalj ili pečenje pri mokrenju), javite se liječniku jer je možda došlo do pada broja leukocita i možda ćete trebati antibiotik.

 jako bljedilo, pospanost i umor. To može biti znak smanjenog broja crvenih krvnih stanica (anemije). Obično nije potrebno liječenje jer će Vaše tijelo s vremenom nadoknaditi crvene krvne stanice. Ako ste jako anemični, možda ćete trebati transfuziju krvi.

 krv u mokraći, bol ili smanjeno mokrenje

 psihički problemi. U nekih ljudi HOLOXAN može utjecati na mozak. Ponekad ljudi koji se liječe lijekom HOLOXAN to ne prepoznaju, ali njihovi prijatelji i rodbina mogu zapaziti promjenu na njima. Ako se zapazi bilo koja od navedenih nuspojava, liječnik će Vam prekinuti liječenje lijekom HOLOXAN:

- smetenost - pospanost

- nesvjestica/koma - dezorijentacija

- nemir

- depresija

- halucinacije

- deluzije (lažna uvjerenja) - zamagljen vid

- poremećaji percepcije

- ekstrapiramidalni simptomi (poput kontinuiranih grčeva, mišićnih kontrakcija, motoričkih nemira, usporavanja pokreta, nekontroliranih pokreta)

- ubrzani govor

- ponavljanje riječi

- pretjerana usredotočenost na zadatak - agresija

- nedostatak kontrole nad mokrenjem - epileptički napadaji.

Ove nuspojave mogu biti praćene vrućicom ili ubrzanim srčanim ritmom.

Ostale moguće nuspojave mogu biti:

Vrlo često: mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba

 mučnina, povraćanje

 gubitak kose (alopecija)  hemoragični cistitis

 bubrežna disfunkcija

 oštećenje strukture bubrega

Često: mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba

 infekcije

 gubitak apetita (anoreksija)

 hepatotoksičnost

 upala vene (flebitis)

 poremećaj procesa stvaranja spermatozoida (poremećaj spermatogeneze)  pogoršanje općeg zdravstvenog stanja

 metabolička acidoza

Manje često: mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba

 oštećenje živaca što može uzrokovati utrnulost, slabost i trnce (periferna neuropatija)  oštećenje srčanog mišića i njegove funkcije (kardiotosičnost, povišenje ST-segmenta)  nizak krvni tlak (hipotenzija)

 proljev

 upala sluznice usne šupljine i vrijedovi u ustima (stomatitis)  umor

 upala pluća (pneumonija)  sepsa

 sekundarni maligni tumori povezani s liječenjem  rak bijelih krvnih stanica (akutna leukemija)

 neučinkovito stvaranje bijelih krvnih stanica (mijelodisplastični sindrom)  rak bubrežnih stanica

 vjerovanje u nešto što nije istinito (deluzija)  zatajenje srca

 poremećaj srčanog ritma (aritmija)  zatvor (konstipacija)

 izostanak mjesečnice (amenoreja)  manjak estrogena u krvi

 porast jetrenih enzima (AST, ALT, GGT, ALP)

Rijetko: mogu se javiti u manje od 1 na 1000 osoba

 upala kože (dermatitis)

 osip s manjim lezijama, tvrdim i u obliku čvorića (papularni osip)  sindrom neprimjerenog lučenja antidiuretskog hormona (SIADH)  nemogućnost zadržavanja stolice (fekalna inkontinencija)

 zamagljen vid

 akutno i kronično zatajenje bubrega

 nedostatak ili smanjeni broj spermija (azoospermija, oligospermija)  reakcije na mjestu davanja injekcije

 upala sluznice

 porast bilirubina

Vrlo rijetko: mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba

 stvaranje ugrušaka u malim krvnim žilama u cijelom tijelu (diseminirana intravaskularna koagulacija)

 stanje koje dovodi do razaranja crvenih krvnih stanica, smanjenog broja trombocita u krvi i poremećaja u radu bubrega (hemolitičko uremički sindrom)

 anafilaktička reakcija

 niska razina kalija u Vašoj krvi (hipokalijemija)  oštećenje živaca (polineuropatija)

 oštećenje vida

 srčani zastoj (srčani arest)  infarkt miokarda

 zatajenje disanja

 stvaranje ožiljnog tkiva u plućima što uzrokuje skraćenje daha (intersticijska plućna fibroza)  intersticijski pneumonitis

 razgradnja mišića što može uzrokovati oštećenje bubrega (rabdomioliza)  poremećaj mineralizacije kostiju (osteomalacija)

 rahitis

 poremećaj rada kanalića bubrega (Fanconijev sindrom)  pojačana reakcija na zračenje

Nepoznato: učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka

 malaksalost  septički šok

 aktivacija latentnih infekcija

 rak bijelih krvnih stanica (akutna mijeloična leukemija, akutna promijelocitna leukemija, akutna limfocitna leukemija)

 rak krvi (non-Hodgkinov limfom)  sarkom

 rak štitnjače

 štetno djelovanje na krv (hematotoksičnost)  poremećaj krvne slike (agranulocitoza)

 smanjenje broja krvnih stanica i vrućica (febrilna aplazija koštane srži)  novoroĎenačka anemija

 bolest kod koje hemoglobin ne može vezati kisik (methemoglobinemija)  upala ispod kože na različitim dijelovima tijela (angioedem)

 smanjenje otpornosti organizma (imunosupresija)  koprivnjača (urtikarija)

 sindrom raspadanja stanica tumora

 sniženje kalcija u Vašoj krvi (hipokalcijemija)  sniženje fosfora u Vašoj krvi (hipofosfatemija)  povišena razina glukoze u krvi (hiperglikemija)  pojačana žeĎ (polidipsija)

 napadaj panike

 sindrom koji uključuje psihomotorne smetnje (katatonija)

 emocionalno stanje intenzivnog, neutemeljenog zanosa (manija)  ideje proganjanja (paranoja)

 poremećaj svijesti i spoznaje stvarnosti (delirij)  nijemost (mutizam)

 ustrajavanje u odreĎenom obliku ponašanja neprikladnom podražaju koji ga je izazvao (perseveracija)

 gubitak sjećanja (amnezija)

 sindrom koji se očituje pojavom glavobolje, smetenošću, napadajima i gubitkom vida (sindrom

reverzibilne posteriorne leukoencefalopatije)  moždani poremećaj (leukoencefalopatija)

 promjena mišićnog tonusa (ekstrapiramidalni poremećaj)  tremor ruku (asteriksija)

 poremećaj kretanja

 nepravilnosti u osjetu dodira (dizestezija, hipoestezija)

 peckanje, trnjenje, žarenje ili osjećaj ukočenosti dijelova tijela (parestezija)  bol u području koje podražuje živac (neuralgija)

 poremećaj hoda

 poremećaj govora (dizartrija)

 upala očnih spojnica (konjunktivitis)  iritacija oka

 gluhoća

 oslabljen sluh (hipoakuzija)  vrtoglavica

 tinitus

 štetno djelovanje na srčani mišić i funkciju (kardiotoksičnost uključujući smrtne slučajeve)  poremećaj srčanog ritma (fibrilacija ventrikula, ventrikularna tahikardija, blok lijeve/desne

grane, fibrilacija atrija, undulacija atrija, usporen srčani ritam, supraventrikularne, ventrikularne i atrijske ekstrasistole)

 kardiogeni šok

 izljev u osrčje, upala osrčja (perikard)  krvarenje u srčanom mišiću

 angina pektoris

 zatajenje lijevog ventrikula

 oštećenje srčane funkcije (kardiomiopatija)  upala srčanog mišića (miokarditis)

 depresija miokarda

 osjećaj nepravilnog rada srca (palpitacije)

 smanjenje kontraktibilnosti srčanog mišića lijeve klijetke (smanjenje ejekcijske frakcije)  promjena na elektrokardiogramu (ST-segmenta, QRS-kompleksa, inverzija T-vala)

 embolija pluća

 duboka venska tromboza

 sindrom kapilarnog curenja  upala krvnih žila (vaskulitis)

 povišen krvni tlak (hipertenzija)  crvenilo

 naglo popuštanje respiratornog sistema (akutni respiratorni distres sindrom)  povećan tlak u plućnoj cirkulaciji (plućna hipertenzija)

 stvaranje ožiljaka u tkivu izmeĎu vrećica zraka u plućima (intersticijska plućna bolest)  alergijska upala plućnih mjehurića (alergijski alveolitis)

 upala plućnog tkiva (pneumonitis)

 nakupljanje tekućine u plućima (plućni edem)

 nakupljanje tekućine u pleuralnom prostoru (pleuralni izljev)

 poteškoće u disanju sa pojavom zviždećih dišnih šumova ili kašlja (bronhospazam)

 stanje u organizmu gdje je u pojedinim dijelovima neodgovarajuća opskrba kisikom (hipoksija)  upala slijepog crijeva

 upala sluznice crijeva (kolitis, enterokolitis)  upala gušterače (pankreatitis)

 privremeni prekid crijevne peristaltike (ileus)  krvarenje u probavnom sustavu

 oštećenje sluznice probavnog sustava (ulkusi sluznice)  bol u trbušnoj šupljini

 pojačano lučenje sline  zatajenje jetre

 upala jetre (fulminantni i citotoksični hepatitis)

 začepljenje malih vena u jetri (venookluzivna bolest jetre)  tromboza portalne vene jetre

 poremećaj stvaranja žuči u jetri (kolestaza)

 teške iznenadne reakcije preosjetljivosti s povišenom temperaturom i pojavom mjehurića na koži/ljuštenje kože (toksična epidermalna nekroliza)

 teške reakcije preosjetljivosti s visokom vrućicom, pojava crvenih točkastih promjena na koži, bol u zglobovima i/ili infekcija oka (Steven - Johnsonov sindrom)

 kožna reakcija na šakama i stopalima (sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije)  upala kože nakon zračenja (postiradijacijski dermatitis)

 nekroza kože

 točkasta krvarenja u koži (petehije)

 osip s malim ravnim crvenim mrljama (makularni osip)  crvenilo (eritem)

 tamna područja na koži (hiperpigmentacija)  pojačano znojenje (hiperhidroza)

 poremećaj noktiju  zastoj rasta

 bol u mišićima (mijalgija)

 bol u zglobovima (artralgija)  bol u udovima

 mišićni trzaji

 upala bubrežnih kanalića i meĎustaničnog tkiva (tubulointersticijski nefritis)  pojava glukoze u mokraći (nefrogeni dijabetes insipidus)

 izlučivanje soli fosfora urinom (fosfaturija)

 povećano izlučivanje aminokiselina mokraćom (aminoacidurija)  učestalo mokrenje (poliurija)

 nekontrolirano mokrenje tijekom sna (enureza)  retencija mokraće

 neplodnost

 zatajenje funkcije jajnika  prijevremena menopauza  poremećaj funkcije jajnika  poremećaj ovulacije

 porast gonadotropina u krvi  zastoj rasta fetusa

 višeorgansko zatajenje  bol u prsima

 oteklina (edem)  bol

 zimica

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, medicinsku sestru ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Čuvati na temperaturi ispod 25°C. Čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što HOLOXAN sadrži

Djelatna tvar je ifosfamid i svaka bočica sadrži 500 mg ili 1000 mg ifosfamida. Ne sadrži pomoćne tvari.

Kako HOLOXAN izgleda i sadržaj pakiranja

Lijek je u obliku suhog, bijelog praška u prozirnim staklenim bočicama. Svaka kutija sadrži jednu bočicu.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja: Baxter d.o.o. Letališka cesta 29A

1000 Ljubljana Slovenija

ProizvoĎač:

Baxter Oncology GmbH Kantstrasse 2

33790 Halle/Westfalen Njemačka

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku Baxter Healthcare d.o.o.

Hektorovićeva 2 10 000 Zagreb Tel.: 01 6610314

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u ožujku 2023.

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Ifosfamid smiju propisivati samo kliničari s iskustvom u primjeni kemoterapije u liječenju malignih bolesti. Ifosfamid se smije davati samo u ustanovama u kojima se redovito mogu pratiti klinički, biokemijski i hematološki parametri prije, za vrijeme i nakon primjene te uz nadzor specijaliste onkologa.

Preporuke za sigurno rukovanje

Ifosfamid je citotoksičan lijek. Rukovanje i pripremanje ifosfamida treba uvijek biti u skladu s važećim smjernicama za sigurno rukovanje citotoksičnim lijekovima. Materijalom ne smiju rukovati trudnice i dojilje.

Ifosfamid je inertan dok ga ne aktiviraju jetreni enzimi. MeĎutim, kao i za ostale citotoksične lijekove, savjetuje se da pripremu obavlja kvalificirano osoblje u za to predviĎenom prostoru.

Osobe koje obavljaju pripremu moraju nositi zaštitne rukavice. Oprez je potreban kako bi se izbjeglo prskanje u oči.

Mogu se javiti kožne reakcije pri slučajnoj izloženosti ifosfamidu. Kako bi se smanjila opasnost od izloženosti kože, uvijek se moraju nositi nepropusne rukavice pri rukovanju bočicama i otopinama koje sadrže ifosfamide. Ako otopina ifosfamida doĎe u doticaj s kožom ili sluznicom, kožu je potrebno odmah dobro oprati sapunom i vodom, a sluznicu velikim količinama vode.

Priprema otopine

Ne smiju se koristiti otopine s koncentracijom ifosfamida većom od 4%. Da bi se dobila 4% otopina, prašak je potrebno otopiti u vodi za injekcije kako slijedi:

- HOLOXAN 500 mg je potrebno otopiti u 13 ml vode za injekcije. - HOLOXAN 1000 mg je potrebno otopiti u 25 ml vode za injekcije.

Ovakva otopina je prikladna za intravensku injekciju. Za primjenu putem infuzije, pripremljena otopina se mora razrijediti s 0,9% otopinom natrijevog klorida ili Ringerovom otopinom. Za primjenu infuzije kroz 30-60 minuta, otopinu je potrebno razrijediti do volumena od 250 ml, a za primjenu infuzije kroz 1 sat otopinu je potrebno razrijediti do volumena od 500 ml.

Za kontinuiranu 24-satnu infuziju visoke doze lijeka, preporuča se ukupnu dozu lijeka (npr. 5 g/m2) razrijediti u 3 litre 0,9% natrijevog klorida ili Ringerove otopine. Svakih 8 sati daje se jedna litra otopine, koja se mora pripremiti neposredno prije primjene.

Prašak se otopi brzo kada se bočica snažno trese pola do jedne minute nakon dodavanja otapala. Ako se prašak odmah potpuno ne otopi, potrebno je pričekati nekoliko minuta.

Način primjene

Lijekove za parenteralnu primjenu potrebno je vizualno pregledati prije primjene kako bi se ustanovilo postoje li neotopljene čestice ili je došlo do promjene boje otopine.

Primjenjuje se intravenskom infuzijom kao razrijeĎena otopina, odnosno direktnom injekcijom ako je koncentracija otopine manja od 4%.

Potrebno je paziti da ne doĎe do ekstravazacije. Ako do nje doĎe, oštećenje lokalnog tkiva je malo vjerojatno te nije potrebno poduzeti posebne mjere. Učestalo davanje visokih doza ifosfamida intravenskim injekcijama dovelo je do lokalne iritacije.

Prije parenteralne primjene prašak se mora u potpunosti rastopiti.

Stabilnost i uvjeti čuvanja

Čuvati na temperaturi ispod 25°C. Čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Zbog sterilnosti te zbog činjenice da i najmanje, analitičkim metodama neotkrivene promjene, mogu dovesti do znatnog sniženja pH vrijednosti, otopina se mora odmah primijeniti, do najviše tri sata nakon pripreme.

S mikrobiološkog stajališta, pripremljenu otopinu potrebno je primijeniti odmah. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja prije primjene odgovornost su korisnika.

Inkompatibilnosti

Otopine koje sadrže benzilni alkohol mogu smanjiti stabilnost ifosfamida.

Odlaganje

Potrebno je poduzeti prikladnu skrb i mjere opreza pri odlaganju praznih bočica i ostalog materijala (štrcaljke, igle, itd.) koji su korišteni za pripremu i primjenu lijeka.