Harvoni*

4. KLINIČKI PODACI

Harvoni je indiciran za liječenje kroničnog hepatitisa C (CHC) u odraslih i pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 i više godina (vidjeti dijelove 4.2, 4.4 i 5.1).

Za djelovanje na određeni genotip virusa hepatitisa C (HCV), vidjeti dijelove 4.4 i 5.1.

Liječenje lijekom Harvoni treba započeti i nadzirati liječnik s iskustvom u liječenju bolesnika s CHC-om.

Doziranje

Preporučena doza lijeka Harvoni u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 godine i više temelji se na težini (kako je navedeno u Tablici 2), a može se uzimati s hranom ili bez hrane (vidjeti dio 5.2).

Tablica 1: Preporučeno trajanje liječenja lijekom Harvoni i preporučena istovremena primjena ribavirina u određenih podskupina

903732-4259183Populacija bolesnika (uključujući bolesnike istodobno zaražene HIV-om) Liječenje i trajanje Odrasli i pedijatrijski bolesnici u dobi od 3 i više godinaa s CHC-om uzrokovanim genotipom 1, 4, 5 ili 6 Bolesnici bez ciroze Harvoni tijekom 12 tjedana. - U bolesnika zaraženih genotipom 1 koji prethodno nisu bili liječeni može se razmotriti primjena lijeka Harvoni tijekom 8 tjedana (vidjeti dio 5.1 u ispitivanju ION-3). Bolesnici s kompenziranom cirozom Harvoni + ribavirinb,c tijekom 12 tjedana ili Harvoni (bez ribavirina) tijekom 24 tjedna. - U bolesnika za koje se smatra da imaju niski rizik od progresije kliničke bolesti i koji imaju daljnje mogućnosti ponovnog liječenja može se razmotriti primjena lijeka Harvoni (bez ribavirina) tijekom 12 tjedana (vidjeti dio 4.4). Bolesnici poslije transplantacije jetre bez ciroze ili s kompenziranom cirozom Harvoni + ribavirinb,c tijekom 12 tjedana (vidjeti dio 5.1). - U bolesnika koji nisu pogodni za liječenje ribavirinom ili ga ne podnose može se razmotriti primjena lijeka Harvoni (bez ribavirina) tijekom 12 tjedana (u bolesnika bez ciroze) ili 24 tjedna (u bolesnika s cirozom). Bolesnici s dekompenziranom cirozom, bez obzira na transplantacijski status Harvoni + ribavirind tijekom 12 tjedana (vidjeti dio 5.1). - U bolesnika koji nisu pogodni za liječenje ribavirinom ili ga ne podnose može se razmotriti primjena lijeka Harvoni (bez ribavirina) tijekom 24 tjedna. Odrasli i pedijatrijski bolesnici u dobi od 3 i više godinaa s CHC-om uzrokovanim genotipom 3 Bolesnici s kompenziranom cirozom i/ili prethodno neuspješnim liječenjem Harvoni + ribavirinb tijekom 24 tjedna (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1). a Pogledajte Tablicu 2 za preporuke za doziranje lijeka Harvoni na temelju težine za pedijatrijske bolesnike u dobi od 3 i više godina.

b Odrasli: ribavirin na temelju tjelesne težine (< 75 kg = 1000 mg i ≥ 75 kg = 1200 mg), primijenjen peroralno, raspodijeljeno u dvije doze, s hranom.

c Pedijatrijski bolesnici: preporuke za doziranje ribavirina vidjeti u nastavku, u Tablici 4.

d Preporuke za doziranje ribavirina u odraslih bolesnika s dekompenziranom cirozom vidjeti u nastavku, u Tablici 3.

Tablica 2: Doziranje Harvoni oralnih granula za pedijatrijske bolesnike u dobi od 3 godine i više*

903732-1196904Tjelesna težina (kg) Doziranje oralnih granula u vrećici Dnevna doza ledipasvira/sofosbuvira ≥ 35 dvije vrećice granula od 45 mg/200 mg jedanput na dan 90 mg/400 mg na dan 17 do < 35 jedna vrećica granula od 45 mg/200 mg jedanput na dan 45 mg/200 mg na dan < 17 jedna vrećica granula od 33,75 mg/150 mg jedanput na dan 33,75 mg/150 mg na dan * Harvoni je također dostupan u obliku filmom obloženih tableta od 45 mg/200 mg i 90 mg/400 mg (vidjeti dio 5.1). Pročitajte sažetke opisa svojstava lijeka za Harvoni filmom obložene tablete.

Tablica 3: Smjernice za doziranje ribavirina kada se primjenjuje s lijekom Harvoni u odraslih bolesnika s dekompenziranom cirozom

903732-1189784Bolesnik Doza ribavirina* Ciroza Child-Pugh-Turcotte (CPT) stadija B prije transplantacije 1000 mg na dan za bolesnike < 75 kg i 1200 mg za one težine ≥ 75 kg Ciroza CPT stadija C prije transplantacije Ciroza CPT stadija B ili C poslije transplantacije Početna doza od 600 mg koja se može titrirati do najviše 1000/1200 mg (1000 mg za bolesnike težine < 75 kg i 1200 mg za one težine ≥ 75 kg) ako se dobro podnosi. Ako se početna doza ne podnosi dobro, tu je dozu potrebno sniziti kako je klinički indicirano na temelju razina hemoglobina. * Ako zbog podnošljivosti nije moguće postići normaliziraniju dozu ribavirina (prema težini i funkciji bubrega), potrebno je razmotriti 24-tjednu primjenu lijeka Harvoni + ribavirin kako bi se rizik od relapsa smanjio na najmanju moguću mjeru.

Kad se ribavirin dodaje lijeku Harvoni u odraslih bolesnika, pročitajte također sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin.

U pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 i više godina preporučuje se sljedeće doziranje ribavirina, s tim da je ribavirin podijeljen u dvije doze na dan i uzima se s hranom:

Tablica 4: Smjernice za doziranje ribavirina kada se primjenjuje s lijekom Harvoni u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 i više godina.

903732-917317Tjelesna težina kg Doza ribavirina* < 47 15 mg/kg na dan 47 ‒ 49 600 mg na dan 50 ‒ 65 800 mg na dan 66 ‒ 74 1000 mg na dan > ili = 75 1200 mg na dan * Dnevna doza ribavirina temelji se na tjelesnoj težini i primjenjuje se peroralno podijeljeno u dvije doze, s hranom.

Prilagodba doze ribavirina u odraslih koji uzimaju 1000-1200 mg na dan

Ako se Harvoni primjenjuje u kombinaciji s ribavirinom, a bolesnik ima ozbiljnu nuspojavu potencijalno povezanu s ribavirinom, dozu ribavirina potrebno je prilagoditi ili prekinuti njegovu primjenu, ako je to primjereno, sve dok se nuspojava ne povuče ili se ne smanji težina nuspojave. Tablica 5 nudi smjernice za prilagodbu doze i prekid primjene na temelju koncentracije hemoglobina i srčanog statusa bolesnika.

Tablica 5: Smjernica za prilagodbu doze ribavirina u odraslih kod istovremene primjene s lijekom Harvoni

903732-1046776Laboratorijske vrijednosti Sniziti dozu ribavirina na 600 mg/dan ako: Prekinuti primjenu ribavirina ako: Hemoglobin u bolesnika bez srčane bolesti < 10 g/dl < 8,5 g/dl Hemoglobin u bolesnika sa stabilnom srčanom bolesti u anamnezi Sniženje hemoglobina za ≥ 2 g/dl tijekom bilo kojeg 4-tjednog razdoblja liječenja < 12 g/dl unatoč 4 tjedna na sniženoj dozi

Nakon što se prekine primjena ribavirina bilo zbog poremećenih laboratorijskih nalaza ili kliničkih manifestacija, može se pokušati ponovno započeti s primjenom ribavirina u dozi od 600 mg na dan i dalje povisivati dozu do 800 mg na dan. Međutim, ne preporučuje se povisiti ribavirin do prvobitno primjenjivane doze (1000 mg do 1200 mg na dan).

Pedijatrijska populacija u dobi mlađoj od 3 godine

Sigurnost i djelotvornost lijeka Harvoni u pedijatrijskih bolesnika u dobi mlađoj od 3 godine nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Propuštena doza

Bolesnike treba uputiti da uzmu dodatnu dozu ako povraćanje nastupi u roku od 5 sati nakon primjene. Ako povraćanje nastupi nakon više od 5 sati od uzimanja doze, nije potrebno ponovno uzeti dozu (vidjeti dio 5.1).

Ako se propusti uzeti dozu, a još nije proteklo 18 sati od uobičajenog vremena uzimanja, bolesnicima treba savjetovati da uzmu dodatnu dozu čim prije i zatim uzmu sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme. Ako je proteklo više od 18 sati, onda bolesnicima treba savjetovati da pričekaju i uzmu sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme. Bolesnicima treba savjetovati da ne uzimaju dvostruku dozu.

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje bubrega

Nije potrebna prilagodba doze lijeka Harvoni u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrega.

Podaci o sigurnosti primjene ograničeni su u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) i završnim stadijem bolesti bubrega (engl. end stage renal disease, ESRD) koji zahtijeva dijalizu. U tih se bolesnika Harvoni može primjenjivati bez prilagodbe doze kada nisu dostupne nikakve druge odgovarajuće mogućnosti liječenja (vidjeti dijelove 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).

Oštećenje jetre

Nije potrebna prilagodba doze lijeka Harvoni u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh-Turcotte [CPT] stadij A, B ili C) (vidjeti dio 5.2). Sigurnost i djelotvornost ledipasvira/sofosbuvira ustanovljene su u bolesnika s dekompenziranom cirozom (vidjeti dio 5.1).

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Harvoni se može uzimati s hranom ili bez nje.

Radi lakšeg gutanja, Harvoni oralne granule možete uzeti s hranom ili vodom kako je opisano u nastavku. Također, lijek Harvoni se može progutati i bez hrane ili vode.

Uzimanje Harvoni granula s hranom radi lakšeg gutanja

Kada se granule primjenjuju s hranom radi lakšeg gutanja, bolesnike treba uputiti da granule pospu na jednu ili više žlica nekisele kašaste hrane na sobnoj temperaturi ili nižoj temperaturi. Bolesnike treba uputiti da Harvoni granule uzmu u roku od 30 minuta nakon laganog miješanja s hranom i da progutaju cijeli sadržaj bez žvakanja kako bi izbjegli gorak okus. Primjeri nekisele hrane su čokoladni sirup, pire od krumpira i sladoled.

Uzimanje Harvoni granula s vodom radi lakšeg gutanja

Kada se lijek primjenjuje s vodom, bolesnike treba uputiti da granule mogu uzeti izravno u usta i progutati s vodom.

Uzimanje Harvoni granula bez hrane ili vode

Kada se lijek primjenjuje bez hrane ili vode, bolesnike treba uputiti da granule mogu uzeti izravno u usta i progutati. Bolesnicima treba savjetovati da sav sadržaj progutaju bez žvakanja (vidjeti dio 5.2).

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Istovremena primjena s rosuvastatinom (vidjeti dio 4.5).

Primjena s jakim induktorima P-gp-a

Lijekovi koji su jaki induktori P-glikoproteina (P-gp) u crijevima (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin, rifabutin i gospina trava). Istodobna primjena značajno će smanjiti koncentracije ledipasvira i sofosbuvira u plazmi i tako može dovesti do gubitka djelotvornosti lijeka Harvoni (vidjeti dio 4.5).

Harvoni se ne smije primjenjivati istovremeno s drugim lijekovima koji sadrže sofosbuvir.

Djelovanje na određeni genotip

Za preporučene režime kod različitih genotipova HCV-a, vidjeti dio 4.2. Za virološko i kliničko djelovanje na određeni genotip, vidjeti dio 5.1.

Klinički podaci koji podupiru primjenu lijeka Harvoni u odraslih zaraženih HCV-om genotipa 3 su ograničeni (vidjeti dio 5.1). Relativna djelotvornost dvanaestotjednog režima koji se sastoji od ledipasvira/sofosbuvira + ribavarina u usporedbi s 24-tjednim režimom sofosbuvirom + ribavirinom nije ispitana. Konzervativna 24-tjedna terapija savjetuje se u svih prethodno liječenih bolesnika s genotipom 3 i bolesnika s genotipom 3 i cirozom koji prethodno nisu bili liječeni (vidjeti dio 4.2). Kod infekcije genotipom 3, primjena lijeka Harvoni (uvijek u kombinaciji s ribavirinom) smije se razmotriti samo u bolesnika za koje se smatra da imaju visok rizik od progresije kliničke bolesti i koji nemaju druge mogućnosti liječenja.

Klinički podaci koji podupiru primjenu lijeka Harvoni u odraslih zaraženih HCV-om genotipa 2 i 6 su ograničeni (vidjeti dio 5.1).

Teška bradikardija i srčani blok

Slučajevi teške bradikardije i srčanog bloka koji mogu biti opasni po život uočeni su kada su se režimi koji sadrže sofosbuvir koristili u kombinaciji s amiodaronom. Bradikardija se uglavnom pojavljivala unutar nekoliko sati do nekoliko dana, no slučajevi s duljim vremenom do nastupa bradikardije opaženi su i u razdoblju do uglavnom 2 tjedna nakon početka liječenja HCV-a.

Amiodaron se smije koristiti samo u bolesnika koji primaju Harvoni u slučajevima kada se drugi zamjenski antiaritmici ne podnose ili su kontraindicirani.

Ako se istovremena primjena amiodarona smatra neophodnom, preporučuje kardiološki nadzor i hospitalizacija tijekom prvih 48 sati istodobne primjene, nakon čega je tijekom najmanje prva 2 tjedna liječenja potrebno svakodnevno ambulantno praćenje ili samopraćenje srčane frekvencije.

Zbog dugog poluvijeka amiodarona, kardiološki nadzor opisan u tekstu iznad također treba provesti u bolesnika koji su prekinuli uzimanje amiodarona unutar nekoliko posljednjih mjeseci, a započet će terapiju s lijekom Harvoni.

Sve bolesnike koji istodobno primaju ili su nedavno primili amiodaron treba upozoriti na simptome bradikardije i srčanog bloka te im treba savjetovati da hitno potraže liječnički savjet ukoliko osjete iste.

Primjena u bolesnika s dijabetesom

Nakon uvođenja liječenja direktno djelujućim antivirusnim lijekovima, bolesnici s dijabetesom mogu imati bolju kontrolu glukoze u krvi, što može dovesti do simptomatske hipoglikemije. Razine glukoze u bolesnika s dijabetesom koji započinju liječenje direktno djelujućim antivirusnim lijekom treba pažljivo nadzirati, posebno unutar prva tri mjeseca, te prema potrebi prilagoditi lijek protiv dijabetesa.

Liječnik zadužen za praćenje dijabetesa u bolesnika mora biti obaviješten o uvođenju terapije direktno djelujućim antivirotikom.

Istovremena infekcija HCV/HBV-om (virusom hepatitisa B)

Tijekom ili nakon liječenja direktno djelujućim antivirusnim lijekovima, zabilježeni su slučajevi reaktivacije virusa hepatitisa B (HBV), neki od njih sa smrtnim ishodom. Probir na HBV mora se provesti u svih bolesnika prije početka liječenja. Bolesnici istodobno zaraženi HBV-om/HCV-om izloženi su riziku od reaktivacije HBV-a te ih stoga treba pratiti i liječiti sukladno važećim kliničkim smjernicama.

Liječenje bolesnika prethodno izloženih direktno djelujućim antivirusnim lijekovima

U većini slučajeva, u bolesnika u kojih je liječenje ledipasvirom/sofosbuvirom bilo neuspješno vidi se selekcija mutacija za rezistenciju na inhibitor NS5A koje znatno smanjuju osjetljivost na ledipasvir (vidjeti dio 5.1). Ograničeni podaci pokazuju da takve NS5A mutacije ne nestaju tijekom dugog razdoblja praćenja. Trenutno nema podataka koji podupiru učinkovitost ponovnog liječenja bolesnika u kojih su ledipasvir/sofosbuvir bili neuspješni pomoću režima koji sadrži inhibitor NS5A. Slično tome, trenutno nema podataka koji podupiru učinkovitost inhibitora proteaze NS3/4A u bolesnika u kojih je prethodna terapija koja je uključivala inhibitor proteaze NS3/4A bila neuspješna. Takvi bolesnici, stoga, mogu ovisiti o drugim klasama lijekova za uklanjanje infekcije HCV-om. Zbog toga treba razmotriti dugotrajnije liječenje bolesnika u kojih daljnja mogućnost ponovnog liječenja nije sigurna.

Oštećenje bubrega

Podaci o sigurnosti primjene ograničeni su u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (procijenjena brzina glomerularne filtracije [eGFR] < 30 ml/min/1,73 m2) i ESRD-om koji zahtijeva hemodijalizu. Harvoni se u tih bolesnika može primjenjivati bez prilagodbe doze kada nisu dostupne nikakve druge odgovarajuće mogućnosti liječenja (vidjeti dijelove 4.8, 5.1 i 5.2). Kad se Harvoni primjenjuje u kombinaciji s ribavirinom, pročitajte također sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin za bolesnike s klirensom kreatinina (CrCl) < 50 ml/min (vidjeti dio 5.2).

Odrasli s dekompenziranom cirozom i/ili koji čekaju transplantaciju jetre ili poslije transplantacije jetre

Djelotvornost ledipasvira/sofosbuvira u bolesnika zaraženih HCV-om genotipa 5 i genotipa 6 s dekompenziranom cirozom i/ili onih koji čekaju transplantaciju jetre ili poslije transplantacije jetre nije ispitana. U liječenju lijekom Harvoni treba se oslanjati na procjenu mogućih koristi i rizika za pojedinog bolesnika.

Primjena s umjerenim induktorima P-glikoproteina

Lijekovi koji su umjereni induktori P-gp-a u crijevima (npr. okskarbazepin) mogu smanjiti koncentracije ledipasvira i sofosbuvira u plazmi i tako dovesti do smanjenog terapijskog učinka lijeka Harvoni. Ne preporučuje se istodobna primjena takvih lijekova s lijekom Harvoni (vidjeti dio 4.5).

Primjena s određenim antiretrovirusnim režimima liječenja HIV-a

Pokazalo se da Harvoni povećava izloženost tenofoviru, osobito kad se primjenjuje zajedno s režimom liječenja HIV-a koji sadrži tenofovirdizoproksilfumarat i farmakokinetički pojačivač (ritonavir ili kobicistat). Sigurnost tenofovirdizoproksilfumarata kad se primjenjuje uz Harvoni i farmakokinetički pojačivač nije ustanovljena. Potrebno je uzeti u obzir moguće rizike i koristi povezane s istovremenom primjenom lijeka Harvoni i tablete s fiksnom kombinacijom doza elvitegravira/kobicistata/emtricitabina/tenofovirdizoproksilfumarata ili tenofovirdizoproksilfumarata koji se daje zajedno s pojačanim inhibitorom proteaze HIV-a (npr. atazanavirom ili darunavirom), osobito u bolesnika s povećanim rizikom od poremećaja funkcije bubrega. Bolesnike koji primaju

Harvoni istovremeno s elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumaratom ili tenofovirdizoproksilfumaratom i pojačanim inhibitorom proteaze HIV-a treba nadzirati zbog nuspojava povezanih s tenofovirom. Pročitajte sažetke opisa svojstava lijeka za tenofovirdizoproksilfumarat, emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat ili elvitegravir/kobicistat/emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat zbog preporuka o nadziranju funkcije bubrega.

Primjena s inhibitorima HMG-CoA reduktaze

Istovremena primjena lijeka Harvoni i inhibitora HMG-CoA reduktaze (statina) može značajno povećati koncentraciju statina, što povećava rizik od miopatije i rabdomiolize (vidjeti dio 4.5).

Pedijatrijska populacija

Primjena lijeka Harvoni ne preporučuje se u pedijatrijskih bolesnika u dobi mlađoj od 3 godine jer njegova sigurnost i djelotvornost nisu ustanovljene u ovoj populaciji.

Pomoćne tvari

Harvoni sadrži azo boju sunset yellow FCF (E110), koja može uzrokovati alergijske reakcije. Također sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po vrećici, tj. zanemarive količine natrija.

900684358Budući da Harvoni sadrži ledipasvir i sofosbuvir, sve interakcije koje su bile utvrđene s ove dvije djelatne tvari zasebno mogu nastati i s lijekom Harvoni.

Mogućnost utjecaja lijeka Harvoni na druge lijekove

Ledipasvir je in vitro inhibitor prijenosnika lijekova P-gp i proteina rezistencije karcinoma dojke na lijekove (BCRP) te može povećati crijevnu apsorpciju istovremeno primijenjenih supstrata ovih prijenosnika.

Mogućnost utjecaja drugih lijekova na Harvoni

Ledipasvir i sofosbuvir supstrati su prijenosnika lijekova P-gp i BCRP, dok GS-331007 to nije.

Lijekovi koji su jaki induktori P-gp (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, rifampicin, rifabutin i gospina trava) mogu značajno smanjiti koncentracije ledipasvira i sofosbuvira u plazmi i tako dovesti do smanjenog terapijskog učinka ledipasvira/sofosbuvira te su stoga kontraindicirani s lijekom Harvoni (vidjeti dio 4.3). Lijekovi koji su umjereni induktori P-gp-a u crijevima (npr. okskarbazepin) mogu smanjiti koncentracije ledipasvira i sofosbuvira u plazmi i tako dovesti do smanjenog terapijskog učinka lijeka Harvoni. Ne preporučuje se istodobna primjena takvih lijekova s lijekom Harvoni (vidjeti dio 4.4). Istovremena primjena s lijekovima koji inhibiraju P-gp i/ili BCRP može povećati koncentracije ledipasvira i sofosbuvira u plazmi bez povećanja koncentracije GS-331007 u plazmi; Harvoni se može istovremeno primjenjivati s inhibitorima P-gp i/ili BCRP. Ne očekuju se klinički značajne interakcije lijekova s ledipasvirom/sofosbuvirom posredovane enzimima CYP450 ili UGT1A1.

Bolesnici liječeni antagonistima vitamina K

Budući da tijekom liječenja lijekom Harvoni može doći do promjene u funkciji jetre, preporučuje se pomno praćenje vrijednosti međunarodnog normaliziranog omjera (engl. International Normalised Ratio, INR).

9006833611613Lijekovi prema terapijskim područjima Učinci na razinu lijekova. Srednja vrijednost omjera (90 % interval pouzdanosti) za AUC, Cmax, Cmina, b Preporuka za istovremenu primjenu s lijekom Harvoni LIJEKOVI KOJI SMANJUJU KISELOST Topljivost ledipasvira smanjuje se s povećanjem pH. Očekuje se da će lijekovi koji povećavaju želučani pH smanjiti koncentraciju ledipasvira. Antacidi Npr. aluminijev ili magnezijev hidroksid, kalcijev karbonat Interakcija nije ispitana. Očekuje se: ↓ Ledipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Povećanje želučanog pH) Preporučuje se primijeniti antacid i Harvoni u razmaku od 4 sata. Antagonisti H2-receptora Famotidin (jedna doza od 40 mg)/ ledipasvir (jedna doza od 90 mg)c/ sofosbuvir (jedna doza od 400 mg)c, d Famotidin primijenjen istovremeno s lijekom Harvonid Cimetidine Nizatidine Ranitidine Ledipasvir ↓ Cmax 0,80 (0,69; 0,93) ↔ AUC 0,89 (0,76; 1,06) Sofosbuvir ↑ Cmax 1,15 (0,88; 1,50) ↔ AUC 1,11 (1,00; 1,24) GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (0,97; 1,14) ↔ AUC 1,06 (1,02; 1,11) (Povećanje želučanog pH) Antagonisti H2-receptora mogu se primijeniti istovremeno s lijekom Harvoni ili u nekom vremenskom razmaku od lijeka Harvoni u dozi koja ne prelazi doze usporedive s dozom famotidina od 40 mg dvaput na dan.

Utjecaj terapije direktno djelujućim antiviroticima na lijekove koji se metaboliziraju putem jetre

Na farmakokinetiku lijekova koji se metaboliziraju putem jetre (npr. imunosupresivi, kao što su inhibitori kalcineurina) mogu utjecati promjene u funkciji jetre tijekom terapije direktno djelujućim antiviroticima, a koje su povezane s klirensom HCV-a.

Interakcije između lijeka Harvoni i drugih lijekova

U tablici 6 prikazan je popis ustanovljenih ili potencijalno klinički značajnih interakcija lijekova (gdje je 90 % interval pouzdanosti [CI] omjera geometrijske srednje vrijednosti najmanjih kvadrata [GLSM] bio unutar “↔”, protezao se iznad “↑”, ili ispod “↓” unaprijed određenih granica ekvivalencije). Opisane interakcije lijekova temelje se na ispitivanjima provedenima s ledipasvirom/sofosbuvirom ili ledipasvirom i sofosbuvirom kao pojedinačnim tvarima ili su predviđene interakcije lijekova koje mogu nastati s ledipasvirom/sofosbuvirom. Tablica nije zaključna.

Tablica 6: Interakcije između lijeka Harvoni i drugih lijekova

900683719823Lijekovi prema terapijskim područjima Famotidin (jedna doza od 40 mg)/ ledipasvir (jedna doza od 90 mg)c/ sofosbuvir (jedna doza od 400 mg)c, d Famotidin primijenjen 12 sati prije lijeka Harvonid Učinci na razinu lijekova. Srednja vrijednost omjera (90 % interval pouzdanosti) za AUC, Cmax, Cmina, b Ledipasvir ↓ Cmax 0,83 (0,69; 1,00) ↔ AUC 0,98 (0,80; 1,20) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,00 (0,76; 1,32) ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,10) GS-331007 ↔ Cmax 1,13 (1,07; 1,20) ↔ AUC 1,06 (1,01; 1,12) (Povećanje želučanog pH) Preporuka za istovremenu primjenu s lijekom Harvoni Inhibitori protonske pumpe Omeprazol (20 mg jedanput na dan)/ ledipasvir (jedna doza od 90 mg)c/ sofosbuvir (jedna doza od 400 mg)c Omeprazol primijenjen istovremeno s lijekom Harvoni Lansoprazole Rabeprazole Pantoprazole Esomeprazole Ledipasvir ↓ Cmax 0,89 (0,61; 1,30) ↓ AUC 0,96 (0,66; 1,39) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,12 (0,88; 1,42) ↔ AUC 1,00 (0,80; 1,25) GS-331007 ↔ Cmax 1,14 (1,01; 1,29) ↔ AUC 1,03 (0,96; 1,12) (Povećanje želučanog pH) Doze inhibitora protonske pumpe usporedive s dozom omeprazola od 20 mg mogu se primijeniti istovremeno s lijekom Harvoni. Inhibitori protonske pumpe ne smiju se uzeti prije lijeka Harvoni. ANTIARITMICI Amiodaron Učinci na koncentracije amiodarona, sofosbuvira i ledipasvira nisu poznati. Istodobna primjena amiodarona s režimom koji sadrži sofosbuvir može dovesti do ozbiljne simptomatske bradikardije. Smije se koristiti samo ako nije dostupno niti jedno zamjensko liječenje. Preporučuje se pažljivo praćenje ako se ovaj lijek primjenjuje s lijekom Harvoni (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Digoksin Interakcija nije ispitana. Očekuje se: ↑ Digoksin ↔ Ledipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Inhibicija P-gp) Istovremena primjena lijeka Harvoni s digoksinom može povećati koncentraciju digoksina. Potreban je oprez i preporučuje se nadzor terapijskih koncentracija digoksina kad se primjenjuje istovremeno s lijekom Harvoni. ANTIKOAGULANSI Dabigatraneteksilat Interakcija nije ispitana. Očekuje se: ↑ Dabigatran ↔ Ledipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Inhibicija P-gp) Preporučuje se kliničko praćenje, u kojem se traže znakovi krvarenja i anemije, kada se dabigatraneteksilat primjenjuje istovremeno s lijekom Harvoni. Pomoću testova koagulacije mogu se prepoznati bolesnici s povećanim rizikom od krvarenja zbog povećane izloženosti dabigatranu. Antagonisti vitamina K Interakcija nije ispitana. Preporučuje se pomno praćenje međunarodnog normaliziranog omjera (INR) uz sve antagoniste vitamina K zbog promjena u funkciji jetre tijekom liječenja lijekom Harvoni.

900683719823Lijekovi prema terapijskim područjima Učinci na razinu lijekova. Srednja vrijednost omjera (90 % interval pouzdanosti) za AUC, Cmax, Cmina, b Preporuka za istovremenu primjenu s lijekom Harvoni ANTIKONVULZIVI Fenobarbital Fenitoin Interakcija nije ispitana. Očekuje se: ↓ Ledipasvir ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Indukcija P-gp) Harvoni je kontraindiciran s fenobarbitalom i fenitoinom (vidjeti dio 4.3). Karbamazepin Interakcija nije ispitana. Očekuje se: ↓ Ledipasvir Opaženo: Sofosbuvir ↓ Cmax 0,52 (0,43; 0,62) ↓ AUC 0,52 (0,46; 0,59) Cmin (NA) GS 331007 ↔ Cmax 1,04 (0,97; 1,11) ↔ AUC 0,99 (0,94; 1,04) Cmin (NA) (Indukcija P-gp) Harvoni je kontraindiciran s karbamazepinom (vidjeti dio 4.3). Okskarbazepin Interakcija nije ispitana. Očekuje se: ↓ Ledipasvir ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Indukcija P-gp) Očekuje se da će istovremena primjena lijeka Harvoni s okskarbazepinom smanjiti koncentraciju ledipasvira i sofosbuvira i tako dovesti do smanjenog terapijskog učinka lijeka Harvoni. Ne preporučuje se njihova istodobna primjena (vidjeti dio 4.4). ANTIMIKOBAKTERICI Rifampicin (600 mg jedanput na dan)/ ledipasvir (jedna doza od 90 mg)d Interakcija nije ispitana. Očekuje se: Rifampicin ↔ Cmax ↔ AUC ↔ Cmin Opaženo: Ledipasvir ↓ Cmax 0,65 (0,56; 0,76) ↓ AUC 0,41 (0,36; 0,48) (Indukcija P-gp) Harvoni je kontraindiciran s rifampicinom (vidjeti dio 4.3).

900683719823Lijekovi prema terapijskim područjima Rifampicin (600 mg jedanput na dan)/ sofosbuvir (400 mg jedna doza)d Učinci na razinu lijekova. Srednja vrijednost omjera (90 % interval pouzdanosti) za AUC, Cmax, Cmina, b Interakcija nije ispitana. Očekuje se: Rifampicin ↔ Cmax ↔ AUC ↔ Cmin Opaženo: Sofosbuvir ↓ Cmax 0,23 (0,19; 0,29) ↓ AUC 0,28 (0,24; 0,32) GS-331007 ↔ Cmax 1,23 (1,14; 1,34) ↔ AUC 0,95 (0,88; 1,03) (Indukcija P-gp) Preporuka za istovremenu primjenu s lijekom Harvoni Rifabutin Interakcija nije ispitana. Očekuje se: ↓ Ledipasvir Opaženo: Sofosbuvir ↓ Cmax 0,64 (0,53; 0,77) ↓ AUC 0,76 (0,63; 0,91) Cmin (NA) GS 331007 ↔ Cmax 1,15 (1,03; 1,27) ↔ AUC 1,03 (0,95; 1,12) Cmin (NA) (Indukcija P-gp) Harvoni je kontraindiciran s rifabutinom (vidjeti dio 4.3). Rifapentin Interakcija nije ispitana. Očekuje se: ↓ Ledipasvir ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Indukcija P-gp) Očekuje se da će istovremena primjena lijeka Harvoni s rifapentinom smanjiti koncentraciju ledipasvira i sofosbuvira i tako dovesti do smanjenog terapijskog učinka lijeka Harvoni. Ne preporučuje se njihova istovremena primjena. SEDATIVI/HIPNOTICI Midazolam (2,5 mg jedna doza)/ ledipasvir (90 mg jedna doza) Ledipasvir (90 mg jedanput na dan) Opaženo: Midazolam ↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,14) ↔ AUC 0,99 (0,95; 1,04) (Inhibicija CYP3A) Midazolam ↔ Cmax 0,95 (0,87; 1,04) ↔ AUC 0,89 (0,84; 0,95) (Indukcija CYP3A) Očekuje se: ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 Nije potrebna prilagodba doze lijeka Harvoni ili midazolama.

900683719823Lijekovi prema terapijskim područjima Učinci na razinu lijekova. Srednja vrijednost omjera (90 % interval pouzdanosti) za AUC, Cmax, Cmina, b Preporuka za istovremenu primjenu s lijekom Harvoni HIV ANTIVIRUSNI LIJEKOVI: INHIBITORI REVERZNE TRANSKRIPTAZE Efavirenz/ emtricitabin/ tenofovirdizoproksilfumarat (600 mg/ 200 mg/ 300 mg/ jedanput na dan)/ ledipasvir (90 mg jedanput na dan)c/ sofosbuvir (400 mg jedanput na dan)c, d Efavirenz ↔ Cmax 0,87 (0,79; 0,97) ↔ AUC 0,90 (0,84; 0,96) ↔ Cmin 0,91 (0,83; 0,99) Emtricitabin ↔ Cmax 1,08 (0,97; 1,21) ↔ AUC 1,05 (0,98; 1,11) ↔ Cmin 1,04 (0,98; 1,11) Tenofovir ↑ Cmax 1,79 (1,56; 2,04) ↑ AUC 1,98 (1,77; 2,23) ↑ Cmin 2,63 (2,32; 2,97) Ledipasvir ↓ Cmax 0,66 (0,59; 0,75) ↓ AUC 0,66 (0,59; 0,75) ↓ Cmin 0,66 (0,57; 0,76) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23) ↔ AUC 0,94 (0,81; 1,10) GS-331007 ↔ Cmax 0,86 (0,76; 0,96) ↔ AUC 0,90 (0,83; 0,97) ↔ Cmin 1,07 (1,02; 1,13) Nije potrebna prilagodba doze lijeka Harvoni ili efavirenza/ emtricitabina/ tenofovirdizoproksilfumarata. Emtricitabin/ rilpivirin/ tenofovirdizoproksilfumarat (200 mg/ 25 mg/ 300 mg jedanput na dan)/ ledipasvir (90 mg jedanput na dan)c/ sofosbuvir (400 mg jedanput na dan)c, d Emtricitabin ↔ Cmax 1,02 (0,98; 1,06) ↔ AUC 1,05 (1,02; 1,08) ↔ Cmin 1,06 (0,97; 1,15) Rilpivirin ↔ Cmax 0,97 (0,88; 1,07) ↔ AUC 1,02 (0,94; 1,11) ↔ Cmin 1,12 (1,03; 1,21) Tenofovir ↔ Cmax 1,32 (1,25; 1,39) ↑ AUC 1,40 (1,31; 1,50) ↑ Cmin 1,91 (1,74; 2,10) Ledipasvir ↔ Cmax 1,01 (0,95; 1,07) ↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15) ↔ Cmin 1,16 (1,08; 1,25) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,05 (0,93; 1,20) ↔ AUC 1,10 (1,01; 1,21) GS-331007 ↔ Cmax 1,06 (1,01; 1,11) ↔ AUC 1,15 (1,11; 1,19) ↔ Cmin 1,18 (1,13; 1,24) Nije potrebna prilagodba doze lijeka Harvoni ili emtricitabina/ rilpivirina/ tenofovirdizoproksilfumarata.

900683719823Lijekovi prema terapijskim područjima Učinci na razinu lijekova. Srednja vrijednost omjera (90 % interval pouzdanosti) za AUC, Cmax, Cmina, b Preporuka za istovremenu primjenu s lijekom Harvoni Abakavir/ lamivudin (600 mg/ 300 mg jedanput na dan)/ ledipasvir (90 mg jedanput na dan)c/ sofosbuvir (400 mg jedanput na dan)c, d Abakavir ↔ Cmax 0,92 (0,87; 0,97) ↔ AUC 0,90 (0,85; 0,94) Lamivudin ↔ Cmax 0,93 (0,87; 1,00) ↔ AUC 0,94 (0,90; 0,98) ↔ Cmin 1,12 (1,05; 1,20) Ledipasvir ↔ Cmax 1,10 (1,01; 1,19) ↔ AUC 1,18 (1,10; 1,28) ↔ Cmin 1,26 (1,17; 1,36) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,08 (0,85; 1,35) ↔ AUC 1,21 (1,09; 1,35) GS-331007 ↔ Cmax 1,00 (0,94; 1,07) ↔ AUC 1,05 (1,01; 1,09) ↔ Cmin 1,08 (1,01; 1,14) Nije potrebna prilagodba doze lijeka Harvoni ili abakavira/ lamivudina. HIV ANTIVIRUSNI LIJEKOVI: INHIBITORI PROTEAZE HIV-A Atazanavir pojačan ritonavirom (300 mg/ 100 mg jedanput na dan)/ ledipasvir (90 mg jedanput na dan)c / sofosbuvir (400 mg jedanput na dan)c, d Atazanavir ↔ Cmax 1,07 (1,00; 1,15) ↔ AUC 1,33 (1,25; 1,42) ↑ Cmin 1,75 (1,58; 1,93) Ledipasvir ↑ Cmax 1,98 (1,78; 2,20) ↑ AUC 2,13 (1,89; 2,40) ↑ Cmin 2,36 (2,08; 2,67) Sofosbuvir ↔ Cmax 0,96 (0,88; 1,05) ↔ AUC 1,08 (1,02; 1,15) GS-331007 ↔ Cmax 1,13 (1,08; 1,19) ↔ AUC 1,23 (1,18; 1,29) ↔ Cmin 1,28 (1,21; 1,36) Nije potrebna prilagodba doze lijeka Harvoni ili atazanavira (pojačanog ritonavirom). Za kombinaciju tenofovir/emtricitabin + atazanavir/ritonavir, molimo vidjeti niže.

900683719823Lijekovi prema terapijskim područjima Učinci na razinu lijekova. Srednja vrijednost omjera (90 % interval pouzdanosti) za AUC, Cmax, Cmina, b Preporuka za istovremenu primjenu s lijekom Harvoni Atazanavir pojačan ritonavirom (300 mg/ 100 mg jedanput na dan) + emtricitabin/ tenofovirdizoproksilfumarat (200 mg/ 300 mg jedanput na dan)/ ledipasvir (90 mg jedanput na dan)c/ sofosbuvir (400 mg jedanput na dan)c, d Primjenjuju se istovremenof Atazanavir ↔ Cmax 1,07 (0,99; 1,14) ↔ AUC 1,27 (1,18; 1,37) ↑ Cmin 1,63 (1,45; 1,84) Ritonavir ↔ Cmax 0,86 (0,79; 0,93) ↔ AUC 0,97 (0,89; 1,05) ↑ Cmin 1,45 (1,27; 1,64) Emtricitabin ↔ Cmax 0,98 (0,94; 1,02) ↔ AUC 1,00 (0,97; 1,04) ↔ Cmin 1,04 (0,96; 1,12) Tenofovir ↑ Cmax 1,47 (1,37; 1,58) ↔ AUC 1,35 (1,29; 1,42) ↑ Cmin 1,47 (1,38; 1,57) Ledipasvir ↑ Cmax 1,68 (1,54; 1,84) ↑ AUC 1,96 (1,74; 2,21) ↑ Cmin 2,18 (1,91; 2,50) Sofosbuvir ↔ Cmax 1,01 (0,88; 1,15) ↔ AUC 1,11 (1,02; 1,21) GS-331007 ↔ Cmax 1,17 (1,12; 1,23) ↔ AUC 1,31 (1,25; 1,36) ↑ Cmin 1,42 (1,34; 1,49) Kad se daje s tenofovirdizoproksilfumaratom koji se primjenjivao zajedno s atazanavirom/ritonavirom, Harvoni će povećati koncentraciju tenofovira. Sigurnost tenofovirdizoproksilfumarata kad se primjenjuje uz Harvoni i farmakokinetički pojačivač (npr. ritonavir ili kobicistat) nije ustanovljena. Ovu kombinaciju treba primjenjivati s oprezom uz često praćenje funkcije bubrega, ako nisu dostupne druge alternative (vidjeti dio 4.4). Koncentracije atazanavira također su povišene, uz rizik od povišenja razine bilirubina/žutice. Taj je rizik još i veći ako se, kao dio liječenja HCV-a, primjenjuje ribavirin. Darunavir pojačan ritonavirom (800 mg/ 100 mg jedanput na dan)/ ledipasvir (90 mg jedanput na dan)d Darunavir pojačan ritonavirom (800 mg/ 100 mg jedanput na dan)/ sofosbuvir (400 mg jedanput na dan) Darunavir ↔ Cmax 1,02 (0,88; 1,19) ↔ AUC 0,96 (0,84; 1,11) ↔ Cmin 0,97 (0,86; 1,10) Ledipasvir ↑ Cmax 1,45 (1,34; 1,56) ↑ AUC 1,39 (1,28; 1,49) ↑ Cmin 1,39 (1,29; 1,51) Darunavir ↔ Cmax 0,97 (0,94; 1,01) ↔ AUC 0,97 (0,94; 1,00) ↔ Cmin 0,86 (0,78; 0,96) Sofosbuvir ↑ Cmax 1,45 (1,10; 1,92) ↑ AUC 1,34 (1,12; 1,59) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,90; 1,05) ↔ AUC 1,24 (1,18; 1,30) Nije potrebna prilagodba doze lijeka Harvoni ili darunavira (pojačanog ritonavirom). Za kombinaciju tenofovir/emtricitabin + darunavir/ritonavir, molimo vidjeti niže.

900683719823Lijekovi prema terapijskim područjima Učinci na razinu lijekova. Srednja vrijednost omjera (90 % interval pouzdanosti) za AUC, Cmax, Cmina, b Preporuka za istovremenu primjenu s lijekom Harvoni Darunavir pojačan ritonavirom (800 mg/ 100 mg jedanput na dan) + emtricitabin/ tenofovirdizoproksilfumarat (200 mg/ 300 mg jedanput na dan)/ ledipasvir (90 mg jedanput na dan)c/ sofosbuvir (400 mg jedanput na dan)c, d Primjenjuju se istovremenof Darunavir ↔ Cmax 1,01 (0,96; 1,06) ↔ AUC 1,04 (0,99; 1,08) ↔ Cmin 1,08 (0,98; 1,20) Ritonavir ↔ Cmax 1,17 (1,01; 1,35) ↔ AUC 1,25 (1,15; 1,36) ↑ Cmin 1,48 (1,34; 1,63) Emtricitabin ↔ Cmax 1,02 (0,96; 1,08) ↔ AUC 1,04 (1,00; 1,08) ↔ Cmin 1,03 (0,97; 1,10) Tenofovir ↑ Cmax 1,64 (1,54; 1,74) ↑ AUC 1,50 (1,42; 1,59) ↑ Cmin 1,59 (1,49; 1,70) Ledipasvir ↔ Cmax 1,11 (0,99; 1,24) ↔ AUC 1,12 (1,00; 1,25) ↔ Cmin 1,17 (1,04; 1,31) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,63 (0,52; 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,65; 0,82) GS-331007 ↔ Cmax 1,10 (1,04; 1,16) ↔ AUC 1,20 (1,16; 1,24) ↔ Cmin 1,26 (1,20; 1,32) Kad se daje s darunavirom/ritonavirom koji se primjenjivao zajedno s tenofovirdizoproksilfumaratom, Harvoni će povećati koncentraciju tenofovira. Sigurnost tenofovirdizoproksilfumarata kad se primjenjuje uz Harvoni i farmakokinetički pojačivač (npr. ritonavir ili kobicistat) nije ustanovljena. Ovu kombinaciju treba primjenjivati s oprezom uz često praćenje funkcije bubrega, ako nisu dostupne druge alternative (vidjeti dio 4.4). Lopinavir pojačan ritonavirom + emtricitabin/ tenofovirdizoproksilfumarat Interakcija nije ispitana. Očekuje se: ↑ Lopinavir ↑ Ritonavir ↔ Emtricitabin ↑ Tenofovir ↑ Ledipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 Kad se daje s lopinavirom/ritonavirom koji se primjenjivao zajedno s tenofovirdizoproksilfumaratom, očekuje se da će Harvoni povećati koncentraciju tenofovira. Sigurnost tenofovirdizoproksilfumarata kad se primjenjuje uz Harvoni i farmakokinetički pojačivač (npr. ritonavir ili kobicistat) nije ustanovljena. Ovu kombinaciju treba primjenjivati s oprezom uz često praćenje funkcije bubrega, ako nisu dostupne druge alternative (vidjeti dio 4.4). Tipranavir pojačan ritonavirom Interakcija nije ispitana. Očekuje se: ↓ Ledipasvir ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Indukcija P-gp) Očekuje se da će istovremena primjena lijeka Harvoni s tipranavirom (pojačanim ritonavirom) smanjiti koncentraciju ledipasvira i tako dovesti do smanjenog terapijskog učinka lijeka Harvoni. Ne preporučuje se njihova istovremena primjena.

900683719823Lijekovi prema terapijskim područjima Učinci na razinu lijekova. Srednja vrijednost omjera (90 % interval pouzdanosti) za AUC, Cmax, Cmina, b Preporuka za istovremenu primjenu s lijekom Harvoni HIV ANTIVIRUSNI LIJEKOVI: INHIBITORI INTEGRAZE Raltegravir (400 mg dvaput na dan)/ ledipasvir (90 mg jedanput na dan)d Raltegravir (400 mg dvaput na dan)/ sofosbuvir (400 mg jedanput na dan)d Raltegravir ↓ Cmax 0,82 (0,66; 1,02) ↔ AUC 0,85 (0,70; 1,02) ↑ Cmin 1,15 (0,90; 1,46) Ledipasvir ↔ Cmax 0,92 (0,85; 1,00) ↔ AUC 0,91 (0,84; 1,00) ↔ Cmin 0,89 (0,81; 0,98) Raltegravir ↓ Cmax 0,57 (0,44; 0,75) ↓ AUC 0,73 (0,59; 0,91) ↔ Cmin 0,95 (0,81; 1,12) Sofosbuvir ↔ Cmax 0,87 (0,71; 1,08) ↔ AUC 0,95 (0,82; 1,09) GS-331007 ↔ Cmax 1,09 (0,99; 1,19) ↔ AUC 1,02 (0,97; 1,08) Nije potrebna prilagodba doze lijeka Harvoni ili raltegravira. Elvitegravir/ kobicistat/ emtricitabin/ tenofovirdizoproksilfumarat (150 mg/ 150 mg/ 200 mg/ 300 mg jedanput na dan)/ ledipasvir (90 mg jedanput na dan)c/ sofosbuvir (400 mg jedanput na dan)c Interakcija nije ispitana. Očekuje se: ↔ Emtricitabin ↑ Tenofovir Opaženo: Elvitegravir ↔ Cmax 0,88 (0,82; 0,95) ↔ AUC 1,02 (0,95; 1,09) ↑ Cmin 1,36 (1,23; 1,49) Kobicistat ↔ Cmax 1,25 (1,18; 1,32) ↑ AUC 1,59 (1,49; 1,70) ↑ Cmin 4,25 (3,47; 5,22) Ledipasvir ↑ Cmax 1,63 (1,51; 1,75) ↑ AUC 1,78 (1,64; 1,94) ↑ Cmin 1,91 (1,76; 2,08) Sofosbuvir ↑ Cmax 1,33 (1,14; 1,56) ↑ AUC 1,36 (1,21; 1,52) GS-331007 ↑ Cmax 1,33 (1,22; 1,44) ↑ AUC 1,44 (1,41; 1,48) ↑ Cmin 1,53 (1,47; 1,59) Kad se daje s elvitegravirom/kobicistatom/ emtricitabinom/tenofovirdizoproksilfumaratom, očekuje se da će Harvoni povećati koncentraciju tenofovira. Sigurnost tenofovirdizoproksilfumarata kad se primjenjuje uz Harvoni i farmakokinetički pojačivač (npr. ritonavir ili kobicistat) nije ustanovljena. Ovu kombinaciju treba primjenjivati s oprezom uz često praćenje funkcije bubrega, ako nisu dostupne druge alternative (vidjeti dio 4.4). Dolutegravir Interakcija nije ispitana. Očekuje se: ↔ Dolutegravir ↔ Ledipasvir ↔ Sofosbuvir ↔ GS-331007 Nije potrebna prilagodba doze.

900683719823Lijekovi prema terapijskim područjima Učinci na razinu lijekova. Srednja vrijednost omjera (90 % interval pouzdanosti) za AUC, Cmax, Cmina, b Preporuka za istovremenu primjenu s lijekom Harvoni BILJNI PRIPRAVCI Gospina trava Interakcija nije ispitana. Očekuje se: ↓ Ledipasvir ↓ Sofosbuvir ↔ GS-331007 (Indukcija P-gp) Harvoni je kontraindiciran s gospinom travom (vidjeti dio 4.3). INHIBITORI HMG-CoA REDUKTAZE Rosuvastating ↑ Rosuvastatin (Inhibicija prijenosnika lijekova OATP i BCRP) Istodobna primjena lijeka Harvoni s rosuvastatinom može značajno povećati koncentraciju rosuvastatina (AUC povećana nekoliko puta), što je povezano s povećanim rizikom od miopatije, uključujući rabdomiolizu. Istovremena primjena lijeka Harvoni s rosuvastatinom je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Pravastating ↑ Pravastatin Istodobna primjena lijeka Harvoni s pravastatinom može značajno povećati koncentraciju pravastatina, što je povezano s povećanim rizikom od miopatije. U ovih se bolesnika preporučuje klinička i biokemijska kontrola i može biti potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 4.4). Drugi statini Očekuje se: ↑ statini Ne mogu se isključiti interakcije s drugim inhibitorima reduktaze HMG-CoA. Kad se primjenjuju istovremeno s lijekom Harvoni, potrebno je razmotriti sniženu dozu statina i provoditi pažljivo praćenje zbog nuspojava statina (vidjeti dio 4.4). OPIOIDNI ANALGETICI Metadon Metadon (terapija održavanja metadonom [30 do 130 mg na dan])/ sofosbuvir (400 mg jedanput na dan)d Interakcija nije ispitana. Očekuje se: ↔ Ledipasvir R-metadon ↔ Cmax 0,99 (0,85; 1,16) ↔ AUC 1,01 (0,85; 1,21) ↔ Cmin 0,94 (0,77; 1,14) S-metadon ↔ Cmax 0,95 (0,79; 1,13) ↔ AUC 0,95 (0,77; 1,17) ↔ Cmin 0,95 (0,74; 1,22) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,95 (0,68; 1,33) ↑ AUC 1,30 (1,00; 1,69) GS-331007 ↓ Cmax 0,73 (0,65; 0,83) ↔ AUC 1,04 (0,89; 1,22) Nije potrebna prilagodba doze lijeka Harvoni ili metadona. IMUNOSUPRESIVI Ciklosporing Interakcija nije ispitana. Očekuje se: ↑ Ledipasvir ↔ Ciklosporin Nije potrebna prilagodba doze lijeka Harvoni ili ciklosporina na početku njihove istodobne primjene. Međutim, kasnije je opravdano pažljivo praćenje i eventualna prilagodba doze ciklosporina.

900683-8663571Lijekovi prema terapijskim područjima Ciklosporin (jedna doza od 600 mg)/ sofosbuvir (jedna doza od 400 mg)h Učinci na razinu lijekova. Srednja vrijednost omjera (90 % interval pouzdanosti) za AUC, Cmax, Cmina, b Ciklosporin ↔ Cmax 1,06 (0,94; 1,18) ↔ AUC 0,98 (0,85; 1,14) Sofosbuvir ↑ Cmax 2,54 (1,87; 3,45) ↑ AUC 4,53 (3,26; 6,30) GS-331007 ↓ Cmax 0,60 (0,53; 0,69) ↔ AUC 1,04 (0,90; 1,20) Preporuka za istovremenu primjenu s lijekom Harvoni Takrolimus Takrolimus (jedna doza od 5 mg)/ sofosbuvir (jedna doza od 400 mg)h Interakcija nije ispitana. Očekuje se: ↔ Ledipasvir Takrolimus ↓ Cmax 0,73 (0,59; 0,90) ↑ AUC 1,09 (0,84; 1,40) Sofosbuvir ↓ Cmax 0,97 (0,65; 1,43) ↑ AUC 1,13 (0,81; 1,57) GS-331007 ↔ Cmax 0,97 (0,83; 1,14) ↔ AUC 1,00 (0,87; 1,13) Nije potrebna prilagodba doze lijeka Harvoni ili takrolimusa na početku njihove istodobne primjene. Međutim, kasnije je opravdano pažljivo praćenje i eventualna prilagodba doze takrolimusa. ORALNI KONTRACEPTIVI Norgestimat/etinilestradiol (norgestimat 0,180 mg/ 0,215 mg/ 0,25 mg/ etinilestradiol 0,025 mg)/ ledipasvir (90 mg jedanput na dan)d Norgestimat/ etinilestradiol (norgestimat 0,180 mg/ 0,215 mg/ 0,25 mg/ etinilestradiol 0,025 mg)/ sofosbuvir (400 mg jedanput na dan)d Norelgestromin ↔ Cmax 1,02 (0,89; 1,16) ↔ AUC 1,03 (0,90; 1,18) ↔ Cmin 1,09 (0,91; 1,31) Norgestrel ↔ Cmax 1,03 (0,87; 1,23) ↔ AUC 0,99 (0,82; 1,20) ↔ Cmin 1,00 (0,81; 1,23) Etinilestradiol ↑ Cmax 1,40 (1,18; 1,66) ↔ AUC 1,20 (1,04; 1,39) ↔ Cmin 0,98 (0,79; 1,22) Norelgestromin ↔ Cmax 1,07 (0,94; 1,22) ↔ AUC 1,06 (0,92; 1,21) ↔ Cmin 1,07 (0,89; 1,28) Norgestrel ↔ Cmax 1,18 (0,99; 1,41) ↑ AUC 1,19 (0,98; 1,45) ↑ Cmin 1,23 (1,00; 1,51) Etinilestradiol ↔ Cmax 1,15 (0,97; 1,36) ↔ AUC 1,09 (0,94; 1,26) ↔ Cmin 0,99 (0,80; 1,23) Nije potrebna prilagodba doze oralnih kontraceptiva. a. Srednja vrijednost omjera (90 % CI) farmakokinetike lijekova istovremeno primijenjenih s jednim ispitivanim lijekom ili u kombinaciji s oba ispitivana lijeka. Bez učinka = 1,00.

b. Sva ispitivanja interakcija provedena su u zdravih dobrovoljaca. c. Primijenjen kao Harvoni.

d. Raspon u kojem nema farmakokinetičkih interakcija je od 70 % do 143 %. e. Ovo su lijekovi iz iste klase za koje se mogu predvidjeti slične interakcije.

f. Primjena atazanavira/ritonavira + emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarata ili darunavira/ritonavira + emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarata i lijeka Harvoni u vremenskom razmaku (od 12 sati) dala je slične rezultate.

g. Ispitivanje je provedeno u prisutnosti druga dva direktno djelujuća antivirusna lijeka. h. Granica bioekvivalencija/ekvivalencije od 80 % do 125 %.

Žene reproduktivne dobi / kontracepcija u muškaraca i žena

Kad se Harvoni primjenjuje u kombinaciji s ribavirinom, potreban je krajnji oprez kako bi se izbjegla trudnoća u bolesnica i partnerica muških bolesnika. Značajni teratogeni i/ili embriocidni učinci pokazani su u svih životinjskih vrsta izloženih ribavirinu. Žene reproduktivne dobi ili njihovi partneri moraju koristiti učinkoviti oblik kontracepcije tijekom liječenja i u razdoblju nakon završetka liječenja kako je preporučeno u sažetku opisa svojstava lijeka za ribavirin. Pročitajte sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin zbog dodatnih informacija.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni ledipasvira, sofosbuvira ili lijeka Harvoni u trudnica ograničeni (manje od 300 trudnoća).

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan štetan učinak na reprodukciju. Nisu opaženi značajni učinci ledipasvira ili sofosbuvira na fetalni razvoj u štakora i kunića. Međutim, nije bilo moguće u potpunosti procijeniti granice izloženosti sofosbuviru koje se postižu kod štakora u odnosu na izloženost u ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi (vidjeti dio 5.3).

Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavati primjenu lijeka Harvoni tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se ledipasvir ili sofosbuvir i njihovi metaboliti u majčino mlijeko.

Dostupni farmakokinetički podaci u životinja pokazuju da se ledipasvir i metaboliti sofosbuvira izlučuju u mlijeku (vidjeti dio 5.3).

Ne može se isključiti rizik za novorođenče/dojenče. Stoga se Harvoni ne bi trebao primjenjivati tijekom dojenja.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o utjecaju lijeka Harvoni na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne učinke ledipasvira ili sofosbuvira na plodnost.

Ako se ribavirin primjenjuje istovremeno s lijekom Harvoni, vrijede kontraindikacije za primjenu ribavirina tijekom trudnoće i dojenja (vidjeti također sažetak opisa svojstava lijeka za ribavirin).

Harvoni (primijenjen sam ili u kombinaciji s ribavirinom) ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, bolesnike treba upozoriti da je umor bio češći u bolesnika liječenih ledipasvirom/sofosbuvirom nego placebom.

Sažetak sigurnosnog profila u odraslih

Procjena sigurnosti lijeka Harvoni uglavnom se temeljila na objedinjenim podacima iz kliničkih ispitivanja faze 3 bez kontrolne skupine u kojima je 1952 bolesnika primalo Harvoni tijekom 8, 12 ili 24 tjedna (uključujući i 872 bolesnika koji su primali Harvoni u kombinaciji s ribavirinom).

Udio bolesnika u kojih je liječenje trajno prekinuto zbog štetnih događaja iznosio je 0 %, < 1 % odnosno 1 % kod bolesnika koji su primali ledipasvir/sofosbuvir tijekom 8, 12 odnosno 24 tjedna; te < 1 %, 0 %, odnosno 2 % kod bolesnika koji su primali kombiniranu terapiju ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirin tijekom 8, 12 odnosno 24 tjedna.

U kliničkim su ispitivanjima, umor i glavobolja bili su češći u bolesnika liječenih ledipasvirom/sofosbuvirom nego placebom. Kad se ledipasvir/sofosbuvir ispitivao s ribavirinom, najčešće nuspojave kombinirane terapije ledipasvira/sofosbuvira + ribavirin bile su sukladne poznatom sigurnosnom profilu kod liječenja ribavirinom, bez povećanja učestalosti ili težine očekivanih nuspojava.

Tablični popis nuspojava

Sljedeće nuspojave utvrđene su za Harvoni (tablica 7). Nuspojave su navedene niže prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti. Učestalost se definira kao: vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) ili vrlo rijetko (< 1/10 000).

Tablica 7: Nuspojave utvrđene uz Harvoni

907033-1224070Učestalost Nuspojava Poremećaji živčanog sustava: Vrlo često glavobolja Poremećaji kože i potkožnog tkiva: Često osip Nepoznato angioedem Opći poremećaji Vrlo često umor

Odrasli s dekompenziranom cirozom i/ili koji čekaju transplantaciju jetre ili poslije transplantacije jetre

Sigurnosni profil ledipasvira/sofosbuvira s ribavirinom tijekom 12 ili 24 tjedna u odraslih s dekompenziranom bolešću jetre i/ili onih poslije transplantacije jetre bio je procijenjen u dva otvorena ispitivanja (SOLAR-1 i SOLAR-2). U bolesnika s dekompenziranom cirozom i/ili onih poslije transplantacije jetre i koji su primali ledipasvir/sofosbuvir s ribavirinom, nisu otkrivene nove nuspojave. Iako su se štetni događaji, uključujući ozbiljne štetne događaje, češće javljali u ovom ispitivanju nego u ispitivanjima iz kojih su bili isključeni dekompenzirani bolesnici i/ili bolesnici poslije transplantacije jetre, opaženi štetni događaji bili su očekivani kao kliničke posljedice uznapredovale bolesti jetre i/ili transplantacije ili su bile u skladu s poznatim sigurnosnim profilom ribavirina (vidjeti dio 5.1 za detalje ovog ispitivanja).

Tijekom liječenja, hemoglobin se snizio na < 10 g/dl u 39 % odnosno na < 8,5 g/dl u 13 % bolesnika liječenih ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirinom. Primjena ribavirina bila je obustavljena u 15 % bolesnika.

U 7 % bolesnika kojima je transplantirana jetra, primjena imunosupresivnih lijekova bila je modificirana.

Bolesnici s oštećenjem bubrega

Kombinacija ledipasvira/sofosbuvira primjenjivala se tijekom 12 tjedana u 18 bolesnika s CHC-om uzrokovanim genotipom 1 i s teškim oštećenjem bubrega u otvorenom ispitivanju (ispitivanje 0154). U tom ograničenom skupu kliničkih sigurnosnih podataka, stopa štetnih događaja nije bila očito viša od one kakva se očekuje u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega.

Sigurnost lijeka Harvoni procijenjena je u 12-tjednom nekontroliranom ispitivanju koje je obuhvatilo 95 bolesnika s ESRD-om koji je zahtijevao dijalizu (ispitivanje 4063). U takvim okolnostima, izloženost metabolitu sofosbuvira GS-331007 povećana je 20 puta i premašuje razine pri kojima su nuspojave opažene u pretkliničkim ispitivanjima. U tom ograničenom skupu kliničkih sigurnosnih podataka, stopa štetnih događaja i smrti nije bila očito viša od one kakva se očekuje u bolesnika s ESRD-om.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Harvoni u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 i više godina temelje se na podacima iz otvorenog kliničkog ispitivanja faze 2 (ispitivanje 1116), u koje je bilo uključeno

226 bolesnika liječenih ledipasvirom/sofosbuvirom 12 tjedana ili 24 tjedna ili ledipasvirom/sofosbuvirom plus ribavirinom 24 tjedna. Opažene nuspojave bile su sukladne onima opaženima u kliničkim ispitivanjima ledipasvira/sofosbuvira u odraslih (vidjeti tablicu 7).

Opis odabranih nuspojava

Srčane aritmije

Slučajevi teške bradikardije i srčanog bloka uočeni su kada je Harvoni korišten s amiodaronom i/ili drugim lijekovima koji snižavaju srčanu frekvenciju (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Poremećaji kože

Nepoznata učestalost: Stevens-Johnsonov sindrom

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5863590321937900684481957Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Najviše zabilježene doze bile su 120 mg ledipasvira dvaput na dan tijekom 10 dana i jedna doza sofosbuvira od 1200 mg. U tim ispitivanjima sa zdravim dobrovoljcima nije bilo nepovoljnih učinaka opaženih pri ovim razinama doze, a nuspojave su imale sličnu učestalost i težinu kao i one zabilježene u skupinama koje su primale placebo. Učinci viših doza nisu poznati.

Nije dostupan specifični antidot za predoziranje lijekom Harvoni. U slučaju predoziranja, bolesnik se mora nadzirati zbog znakova toksičnosti. Liječenje predoziranja lijekom Harvoni sastoji se od općih potpornih mjera uključujući praćenje vitalnih znakova kao i promatranje kliničkog stanja bolesnika. Hemodijaliza najvjerojatnije neće dovesti do značajnog uklanjanja ledipasvira, jer je ledipasvir u visokom postotku vezan za proteine plazme. Hemodijalizom se može učinkovito odstraniti glavni cirkulirajući metabolit sofosbuvira, GS-331007, uz omjer ekstrakcije od 53 %.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

Farmakoterapijska skupina: antivirotici koji djeluju direktno; ATK oznaka: J05AP51

Mehanizam djelovanja

Ledipasvir je inhibitor HCV-a usmjeren na protein HCV NS5A, koji je neophodan kako za replikaciju RNK, tako i za sklapanje viriona HCV-a. Biokemijska potvrda inhibicije NS5A ledipasvirom trenutno nije moguća, jer NS5A nema enzimsku funkciju. In vitro ispitivanja selekcije rezistencije i ukrižene rezistencije pokazuju da je ledipasvir po načinu djelovanja usmjeren na NS5A.

Sofosbuvir je pan-genotipski inhibitor HCV NS5B RNK-ovisne RNK polimeraze, koja je neophodna za umnažanje virusa. Sofosbuvir je nukleotidni predlijek iz kojeg unutarstaničnim metabolizmom nastaje farmakološki djelatan uridinu analogni trifosfat (GS-461203), koji se može ugraditi u

RNK HCV-a pomoću NS5B polimeraze i djelovati kao terminator lanca. GS-461203 (djelatni metabolit sofosbuvira) nije inhibitor ni ljudskih DNK- i RNK-polimeraza niti je inhibitor mitohondrijske RNK-polimeraze.

Antivirusno djelovanje

Vrijednosti EC50 ledipasvira i sofosbuvira protiv replikona pune duljine ili kimeričkih replikona koji kodiraju sekvence NS5A i NS5B iz kliničkih izolata navedene su u tablici 8. Prisutnost 40 % ljudskog seruma nije imala učinka na anti-HCV djelovanje sofosbuvira, ali je smanjila anti-HCV djelovanje ledipasvira 12 puta protiv replikona genotipa 1a HCV-a.

Tablica 8: Djelovanje ledipasvira i sofosbuvira protiv kimeričkih replikona

903732-2123628Genotip replikona Djelovanje ledipasvira (EC50, nM) Djelovanje sofosbuvira (EC50, nM) Stabilni replikoni NS5A prolazni replikoni Medijan (raspon)a Stabilni replikoni NS5B prolazni replikoni Medijan (raspon)a Genotip 1a 0,031 0,018 (0,009-0,085) 40 62 (29-128) Genotip 1b 0,004 0,006 (0,004-0,007) 110 102 (45-170) Genotip 2a 21-249 - 50 29 (14-81) Genotip 2b 16-530b - 15b - Genotip 3a 168 - 50 81 (24-181) Genotip 4a 0,39 - 40 - Genotip 4d 0,60 - - - Genotip 5a 0,15b - 15b - Genotip 6a 1,1b - 14b - Genotip 6e 264b - - - a. Prolazni replikoni koji nose NS5A ili NS5B iz izolata bolesnika.

b. Za ispitivanje ledipasvira bili su uporabljeni kimerički replikoni koji nose NS5A gene iz genotipova 2b, 5a, 6a i 6e, dok su za ispitivanje sofosbuvira bili uporabljeni kimerički replikoni koji nose NS5B gene iz genotipova 2b, 5a ili 6a.

Rezistencija

U staničnoj kulturi

Replikoni HCV-a sa smanjenom osjetljivošću na ledipasvir odabrani su u staničnoj kulturi za

genotip 1a i 1b. Smanjena osjetljivost na ledipasvir bila je povezana s primarnom NS5A supstitucijom Y93H u oba genotipa i 1a i 1b. Uz to, izazvana je Q30E supstitucija u replikonima genotipa 1a. Ciljana mutageneza NS5A RAV-ova pokazala je da su supstitucije koje nose promjenu osjetljivosti

> 100 i ≤ 1000 puta na ledipasvir Q30H/R, L31I/M/V, P32L i Y93T u genotipu 1a te P58D i Y93S u genotipu 1b; a supstitucije koje nose promjenu > 1000 puta su M28A/G, Q30E/G/K, H58D, Y93C/H/N/S u genotipu 1a i A92K i Y93H u genotipu 1b.

Replikoni HCV-a sa smanjenom osjetljivošću na sofosbuvir odabrani su u staničnoj kulturi za više genotipova uključujući 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a i 6a. Smanjena osjetljivost na sofosbuvir bila je povezana s primarnom S282T supstitucijom u NS5B u svim ispitanim genotipovima replikona. Ciljana mutageneza u vidu supstitucije S282T u replikonima 8 genotipova dovela je do 2 do 18 puta smanjene osjetljivosti na sofosbuvir i smanjila je kapacitet umnažanja virusa za 89 % do 99 % u usporedbi s odgovarajućim divljim tipom.

U kliničkim ispitivanjima – odrasli, genotip 1

U analizi objedinjenih podataka bolesnika koji su primali ledipasvir/sofosbuvir u ispitivanjima faze 3 (ION-3, ION-1 i ION-2), 37 bolesnika (29 s genotipom 1a i 8 s genotipom 1b) zadovoljilo je mjerila za analizu rezistencije zbog virološkog neuspjeha ili ranog prekida primjene lijeka tijekom ispitivanja i imalo je HCV RNK > 1000 IU/ml. Podaci detaljnog sekvenciranja za NS5A i NS5B (granična vrijednost testa od 1 %) nakon početka ispitivanja bili su dostupni za 37/37 odnosno 36/37 bolesnika.

Varijante NS5A povezane s rezistencijom (engl. resistance-associated variants, RAV) opažene su u izolatima nakon početka ispitivanja kod 29/37 bolesnika (22/29 s genotipom 1a i 7/8 s genotipom 1b) koji nisu postigli održani virološki odgovor (SVR). Od 29 bolesnika s genotipom 1a koji su zadovoljili mjerila za provjeru rezistencije, 22/29 (76 %) bolesnika nosilo je jednu ili više NS5A RAV na položajima K24, M28, Q30, L31, S38 i Y93 u vrijeme virološkog neuspjeha, dok se u preostalih

7/29 bolesnika nije otkrila niti jedna NS5A RAV u vrijeme virološkog neuspjeha. Najčešće varijante bile su Q30R, Y93H i L31M. Od 8 bolesnika s genotipom 1b koji su zadovoljili mjerila za provjeru rezistencije, 7/8 (88 %) nosilo je jednu ili više NS5A RAV na položajima L31 i Y93 u vrijeme virološkog neuspjeha, dok 1/8 bolesnika nije imao NS5A RAV u vrijeme virološkog neuspjeha. Najčešća varijanta bila je Y93H. Od 8 bolesnika koji nisu imali NS5A RAV u vrijeme virološkog neuspjeha, 7 bolesnika primalo je liječenje tijekom 8 tjedana (n = 3 ledipasvirom/sofosbuvirom; n = 4 ledipasvirom/sofosbuvirom +ribavirinom), a 1 je bolesnik primao ledipasvir/sofosbuvir tijekom

12 tjedana. U fenotipskim analizama, izolati nakon početka ispitivanja kod bolesnika koji su nosili NS5A RAV u vrijeme virološkog neuspjeha pokazali su 20 do najmanje 243 puta (najviša ispitana doza) smanjenu osjetljivost na ledipasvir. Ciljana mutageneza u vidu supstitucije Y93H u oba genotipa 1a i 1b, kao i Q30R i L31M supstitucija u genotipu 1a, dovela je do jako smanjene osjetljivosti na ledipasvir (promjena u EC50 u rasponu od 544 do 1677 puta).

Među bolesnicima s kompenziranom bolešću jetre poslije transplantacije ili onima s dekompenziranom bolešću jetre prije ili poslije transplantacije (ispitivanja SOLAR-1 i SOLAR-2), relaps je bio povezan s otkrivanjem jednog ili više sljedećih NS5A RAV-ova: K24R, M28T, Q30R/H/K, L31V, H58D i Y93H/C u 12/14 bolesnika s genotipom 1a, te L31M, Y93H/N u 6/6 bolesnika s genotipom 1b.

NS5B supstitucija E237G otkrivena je u 3 bolesnika (1 s genotipom 1b i 2 s genotipom 1a) u ispitivanjima faze 3 (ION-3, ION-1 i ION-2) i 3 bolesnika s infekcijom genotipom 1a u ispitivanjima SOLAR-1 i SOLAR-2 u vrijeme relapsa. U testu replikona genotipa 1a, supstitucija E237G pokazala je smanjenje osjetljivosti na sofosbuvir za 1,3 puta. Klinička značajnost ove supstitucije trenutačno nije poznata.

Supstitucija S282T povezana s rezistencijom na sofosbuvir u NS5B nije bila otkrivena ni u jednom izolatu kod virološkog neuspjeha u ispitivanjima faze 3. Međutim, bila je otkrivena supstitucija

NS5B S282T u kombinaciji s NS5A supstitucijama L31M, Y93H i Q30L u jednog bolesnika u vrijeme virološkog neuspjeha nakon 8 tjedana liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom u jednom ispitivanju faze 2 (LONESTAR). Taj je bolesnik poslije bio liječen ledipasvirom/sofosbuvirom + ribavirinom tijekom 24 tjedna i postigao je SVR nakon ponovnog liječenja.

U ispitivanju SIRIUS (vidjeti niže „Klinička djelotvornost i sigurnost“), 5 bolesnika zaraženih genotipom 1 imalo je relaps nakon liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirinom ili bez njega. U relapsu su u 5/5 bolesnika opaženi NS5A RAV-ovi (za genotip 1a: Q30R/H + L31M/V [n = 1] i Q30R [n = 1]; za genotip 1b: Y93H [n = 3]).

U kliničkim ispitivanjima – odrasli, genotip 2, 3, 4, 5 i 6

NS5A RAV-ovi: Niti jedan bolesnik zaražen genotipom 2 nije imao relaps u kliničkom ispitivanju te stoga nema podataka o NS5A RAV-ovima u vrijeme virološkog neuspjeha.

U bolesnika zaraženih genotipom 3 u kojih je došlo do virološkog neuspjeha, razvoj NS5A RAV-ova (uključujući obogaćenje RAV-ova prisutno na početku) obično nije bio otkriven u vrijeme virološkog neuspjeha (n =17).

Kod infekcije genotipom 4, 5 i 6, procijenjen je samo mali broj bolesnika (ukupno 5 bolesnika kod kojih je došlo do virološkog neuspjeha). NS5A supstitucija Y93C pojavila se u HCV-u kod

1 bolesnika (genotip 4), dok su NS5A RAV-ovi prisutni na početku bili opaženi u vrijeme neuspjeha u svih bolesnika. U ispitivanju SOLAR-2 jedan bolesnik s genotipom 4d razvio je NS5B supstituciju E237G u vrijeme relapsa. Klinička značajnost ove supstitucije trenutačno nije poznata.

NS5B RAV-ovi: NS5B supstitucija S282T pojavila se u HCV-u kod 1/17 neuspjeha kod genotipa 3 te u HCV-u kod 1/3 neuspjeha kod genotipa 4, 1/1 neuspjeha kod genotipa 5 i 1/1 neuspjeha kod genotipa 6.

Utjecaj početnih varijanti HCV-a povezanih s rezistencijom na ishod liječenja

Odrasli - genotip 1

Provedene su analize da se istraži povezanost između početnih NS5A RAV koje su postojale od ranije i ishoda liječenja. U analizi objedinjenih podataka iz ispitivanja faze 3, 16 % bolesnika imalo je početne NS5A RAV utvrđene populacijskim ili detaljnim sekvencioniranjem bez obzira na podtip. Početni NS5A RAV bili su više zastupljeni u bolesnika koji su u ispitivanjima faze 3 imali relaps (vidjeti dio „Klinička djelotvornost i sigurnost“).

Nakon 12 tjedana liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom (bez ribavirina) prethodno liječenih bolesnika (skupina 1 u ispitivanju ION-2), 4/4 bolesnika s početnim NS5A RAV-ovima koji nose promjenu u osjetljivosti na ledipasvir ≤ 100 puta postiglo je SVR. U istoj terapijskoj skupini, bolesnici s početnim NS5A RAV-ovima koji su nosili promjenu > 100 puta, relaps je nastupio u 4/13 (31 %) u usporedbi s 3/95 (3 %) u onih bez ikakvih početnih RAV ili RAV koji nose promjenu ≤ 100 puta.

Nakon 12 tjedana liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirinom prethodno liječenih bolesnika s kompenziranom cirozom (SIRIUS, n = 77), 8/8 bolesnika s početnim NS5A RAV-ovima koji nose smanjenu osjetljivost na ledipasvir za > 100 puta postiglo je SVR12.

Među bolesnicima s kompenziranom bolešću jetre poslije transplantacije (ispitivanja SOLAR-1 i SOLAR-2) nije bilo relapsa u bolesnika s početnim NS5A RAV-ovima (n = 23) nakon 12 tjedana liječenja kombinacijom ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin. Među bolesnicima s dekompenziranom bolešću jetre (prije i poslije transplantacije), 4/16 (25 %) bolesnika s NS5A RAV-ovima koji nose rezistenciju > 100 puta imalo je relaps nakon 12 tjedana liječenja kombinacijom ledipasvir/sofosbuvir + ribavirin, u usporedbi sa 7/120 (6 %) onih bez ikakvih početnih

NS5A RAV-ova ili RAV-ova koji nose promjenu ≤ 100 puta.

Skupinu NS5A RAV-ova koji su nosili povećanje > 100 puta i koji su bili opaženi u bolesnika činile su sljedeće supstitucije u genotipu 1a (M28A, Q30H/R/E, L31M/V/I, H58D, Y93H/N/C) ili u genotipu 1b (Y93H). Udio takvih početnih NS5A RAV-ova koji se vidio pomoću detaljnog sekvencioniranja kretao se od vrlo malog (granična vrijednost testa = 1 %) do velikog (veći dio populacije plazme).

Supstitucija S282T povezana s rezistencijom na sofosbuvir nije bila otkrivena populacijskim ili detaljnim sekvencioniranjem u početnoj NS5B sekvenci ni u jednog bolesnika u ispitivanjima faze 3. SVR je postignut u sva 24 bolesnika (n = 20 s L159F+C316N; n = 1 s L159F; i n = 3 s N142T) koji su na početku imali varijante povezane s rezistencijom na NS5B nukleozidne inhibitore.

Odrasli - genotip 2, 3, 4, 5 i 6

Zbog ograničene veličine ispitivanja, utjecaj početnih NS5A RAV-ova na ishod liječenja bolesnika s CHC-om uzrokovanim genotipom 2, 3, 4, 5 ili 6 nije u potpunosti procijenjen. Nisu bile opažene velike razlike u ishodima ovisno o prisutnosti ili odsutnosti početnih NS5A RAV-ova.

Pedijatrijski bolesnici

Prisutnost NS5A i/ili NS5B RAV-ova prije liječenja nije utjecala na ishod liječenja jer su svi ispitanici s RAV-ovima prije liječenja postigli SVR12 i SVR24. Jedan osmogodišnji ispitanik s HCV-om genotipa 1a nije uspio postići SVR12 i nije imao RAV-ove za NS5A ili NS5B nukleozidne inhibitore na početku, a imao je NS5A RAV Y93H prilikom relapsa.

Ukrižena rezistencija

Ledipasvir je bio potpuno djelatan protiv supstitucije S282T u NS5B povezane s rezistencijom na sofosbuvir, dok su sve supstitucije u NS5A povezane s rezistencijom na ledipasvir bile potpuno osjetljive na sofosbuvir. I sofosbuvir i ledipasvir su bili potpuno djelatni protiv supstitucija povezanih s rezistencijom na druge direktno djelujuće antivirotike i različitim mehanizmom djelovanja, kao što su NS5B nenukleozidni inhibitori i NS3 inhibitori proteaze. Supstitucije NS5A koje nose rezistenciju na ledipasvir mogu smanjiti antivirusno djelovanje drugih inhibitora NS5A.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Djelotvornost lijeka ledipasvir [LDV]/sofosbuvir [SOF] bila je procijenjena u tri otvorena ispitivanja faze 3 s podacima dostupnima za ukupno 1950 bolesnika s CHC-om uzrokovanim genotipom 1. Tri ispitivanja faze 3 uključivala su jedno ispitivanje provedeno u bolesnika bez ciroze koji prethodno nisu bili liječeni (ION-3); jedno ispitivanje u bolesnika s cirozom i bez ciroze koji prethodno nisu bili liječeni (ION-1); i jedno ispitivanje u bolesnika s cirozom i bez ciroze u kojih je prethodna terapija režimom na temelju interferona bila neuspješna, uključujući režime koji su sadržavali inhibitor proteaze HCV-a (ION-2). Bolesnici u tim ispitivanjima imali su kompenziranu bolest jetre. Sva tri ispitivanja faze 3 procjenjivala su djelotvornost ledipasvira/sofosbuvira s ribavirinom ili bez njega.

Trajanje liječenja bilo je fiksno u svakom ispitivanju. Vrijednosti HCV RNK u serumu tijekom kliničkih ispitivanja bile su mjerene pomoću testa COBAS TaqMan HCV (verzija 2.0), koji se koristi sa sustavom High Pure System. Ovaj je test imao donju granicu kvantifikacije (LLOQ) od 25 IU/ml. SVR bio je primarni ishod prema kojem se određivala stopa izlječenja HCV-a, koje se definiralo kao HCV RNK manji od LLOQ 12 tjedana nakon završetka liječenja.

Odrasli bez ciroze koji prethodno nisu bili liječeni – ION-3 (ispitivanje 0108) - genotip 1

U ispitivanju ION-3 procjenjivalo se 8 tjedana liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirinom ili bez njega te 12 tjedana liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom bolesnika s CHC-om uzrokovanim genotipom 1, bez ciroze, koji prethodno nisu bili liječeni. Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 1:1:1 u jednu od tri terapijske skupine i stratificirani prema genotipu HCV-a (1a naspram 1b).

Tablica 9: Demografske i početne značajke u ispitivanju ION-3

Raspodjela bolesnika	LDV/SOF 8 tjedana (n = 215)	LDV/SOF+RBV 8 tjedana	LDV/SOF 12 tjedana (n = 216)	UKUPNO
Dob (godine): medijan (raspon)	53 (22-75)	51 (21-71)	53 (20-71)	52 (20-75)
Muški spol	60 % (130)	54 % (117)	59 % (128)	58 % (375)
Rasa: Crnci/ Afroamerikanci	21 % (45)	17 % (36)	19 % (42)	19 % (123)
Bijelci	76 % (164)	81 % (176)	77 % (167)	78 % (507)
Genotip 1a	80 % (171)	80 % (172)	80 % (172)	80 % (515)a
IL28CC genotip	26 % (56)	28 % (60)	26 % (56)	27 % (172)

903732-1209941Raspodjela bolesnika LDV/SOF 8 tjedana (n = 215) LDV/SOF+RBV 8 tjedana (n = 216) LDV/SOF 12 tjedana (n = 216) UKUPNO (n = 647) Metavir rezultat određen FibroTestomb F0-F1 33 % (72) 38 % (81) 33 % (72) 35 % (225) F2 30 % (65) 28 % (61) 30 % (65) 30 % (191) F3-F4 36 % (77) 33 % (71) 37 % (79) 35 % (227) Ne može se protumačiti < 1 % (1) 1 % (3) 0 % (0) < 1 % (4) a. U jednog bolesnika u terapijskoj skupini liječenoj 8 tjedana LDV/SOF-om nije bila potvrđena podvrsta genotipa 1. b. Rezultati FibroTesta koji nisu nedostajali bili su mapirani na Metavir-rezultate prema sljedećem: 0-0,31 = F0-F1;

0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tablica 10: Stope odgovora u ispitivanju ION-3

903732-1666197 LDV/SOF 8 tjedana (n = 215) LDV/SOF+RBV 8 tjedana (n = 216) LDV/SOF 12 tjedana (n = 216) SVR 94 % (202/215) 93 % (201/216) 96 % (208/216) Ishod u bolesnika bez SVR Virološki neuspjeh uz liječenje 0/215 0/216 0/216 Relapsa 5 % (11/215) 4 % (9/214) 1 % (3/216) Ostalob < 1 % (2/215) 3 % (6/216) 2 % (5/216) Genotip Genotip 1a 93 % (159/171) 92 % (159/172) 96 % (165/172) Genotip 1b 98 % (42/43) 95 % (42/44) 98 % (43/44) a. Nazivnik za relaps je broj bolesnika s HCV RNK < LLOQ na njihovom posljednjem pregledu za vrijeme trajanja terapije. b. Ostalo uključuje bolesnike koji nisu postigli SVR i nisu zadovoljili kriterije virološkog neuspjeha (npr. izgubljeni iz

praćenja).

Osmotjedno liječenje ledipasvirom/sofosbuvirom bez ribavirina nije bilo lošije od osmotjednog liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirinom (terapijska razlika 0,9 %; 95 % interval pouzdanosti: -3,9 % do 5,7 %) i 12-tjednog liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom (terapijska razlika -2,3 %; 97,5 % interval pouzdanosti: -7,2 % do 3,6 %). Među bolesnicima s početnim HCV RNK

< 6 milijuna IU/ml, SVR je bio 97 % (119/123) uz osmotjedno liječenje ledipasvirom/sofosbuvirom i 96 % (126/131) uz 12-tjedno liječenje ledipasvirom/sofosbuvirom.

Tablica 11: Stope relapsa prema početnim značajkama u ispitivanju ION-3, populacija s virološkim neuspjehom*

903732-1818680 LDV/SOF 8 tjedana (n = 213) LDV/SOF+RBV 8 tjedana (n = 210) LDV/SOF 12 tjedana (n = 211) Spol muški 8 % (10/129) 7 % (8/114) 2 % (3/127) ženski 1 % (1/84) 1 % (1/96) 0 % (0/84) IL28 genotip CC 4 % (2/56) 0 % (0/57) 0 % (0/54) ne-CC 6 % (9/157) 6 % (9/153) 2 % (3/157) Početni HCV RNKa HCV RNK < 6 milijuna IU/ml 2 % (2/121) 2 % (3/136) 2 % (2/128) HCV RNK ≥ 6 milijuna IU/ml 10 % (9/92) 8 % (6/74) 1 % (1/83) * Bolesnici izgubljeni iz praćenja ili koji su povukli pristanak bili su isključeni.

a. Vrijednosti HCV RNK bile su utvrđene pomoću testa Roche TaqMan; HCV RNK bolesnika može se razlikovati od posjeta do posjeta.

Odrasli s cirozom ili bez nje koji prethodno nisu bili liječeni – ION-1 (ispitivanje 0102) - genotip 1 Ispitivanje ION-1 bilo je randomizirano, otvoreno ispitivanje kojim se procijenilo 12 i 24 tjedna liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirinom ili bez njega u 865 bolesnika s CHC-om uzrokovanim genotipom 1, uključujući one s cirozom (randomizirani u omjeru 1:1:1:1), koji prethodno

nisu bili liječeni. Randomizacija je bila stratificirana prema prisutnosti ili odsutnosti ciroze i genotipu HCV-a (1a naspram 1b).

Tablica 12: Demografske i početne značajke u ispitivanju ION-1

903732-2269525Raspodjela bolesnika LDV/SOF 12 tjedana (n = 214) LDV/SOF+ RBV 12 tjedana (n = 217) LDV/SOF 24 tjedna (n = 217) LDV/SOF+ RBV 24 tjedna (n = 217) UKUPNO (n = 865) Dob (godine): medijan (raspon) 52 (18-75) 52 (18-78) 53 (22-80) 53 (24-77) 52 (18-80) Muški spol 59 % (127) 59 % (128) 64 % (139) 55 % (119) 59 % (513) Rasa: Crnci/ Afroamerikanci 11 % (24) 12 % (26) 15 % (32) 12 % (26) 12 % (108) Bijelci 87 % (187) 87 % (188) 82 % (177) 84 % (183) 85 % (735) Genotip 1aa 68 % (145) 68 % (148) 67 % (146) 66 % (143) 67 % (582) IL28CC genotip 26 % (55) 35 % (76) 24 % (52) 34 % (73) 30 % (256) Metavir rezultat određen Fibro Testomb F0-F1 27 % (57) 26 % (56) 29 % (62) 30 % (66) 28 % (241) F2 26 % (56) 25 % (55) 22 % (47) 28 % (60) 25 % (218) F3-F4 47 % (100) 48 % (104) 49 % (107) 42 % (91) 46 % (402) Ne može se protumačiti < 1 % (1) 1 % (2) < 1 % (1) 0 % (0) < 1 % (4) a. U dva bolesnika u terapijskoj skupini liječenoj 12 tjedana LDV/SOF-om, jednog bolesnika u skupini liječenoj 12 tjedana LDV/SOF + RBV-om, dva bolesnika u terapijskoj skupini liječenoj 24 tjedna LDV/SOF-om i dva bolesnika u terapijskoj skupini liječenoj 24 tjedna LDV/SOF+RBV-om nije bila potvrđena podvrsta genotipa 1.

b. Rezultati FibroTesta koji nisu nedostajali bili su mapirani na Metavir-rezultate prema sljedećem: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tablica 13: Stope odgovora u ispitivanju ION-1

903732-2421834 LDV/SOF 12 tjedana (n = 214) LDV/SOF+RBV 12 tjedana (n = 217) LDV/SOF 24 tjedna (n = 217) LDV/SOF+RBV 24 tjedna (n = 217) SVR 99 % (210/213) 97 % (211/217) 98 % (213/217) 99 % (215/217) Ishod u bolesnika bez SVR Virološki neuspjeh uz liječenje 0/213a 0/217 < 1 % (1/217) 0/216 Relapsb < 1 % (1/212) 0/217 < 1 % (1/215) 0/216 Ostaloc < 1 % (2/213) 3 % (6/217) < 1 % (2/217) < 1 % (2/217) Stope SVR-a u odabranim podskupinama Genotip Genotip 1a 98 % (142/145) 97 % (143/148) 99 % (144/146) 99 % (141/143) Genotip 1b 100 % (67/67) 99 % (67/68) 97 % (67/69) 100 % (72/72) Cirozad Ne 99 % (176/177) 97 % (177/183) 98 % (181/184) 99 % (178/180) Da 94 % (32/34) 100 % (33/33) 97 % (32/33) 100 % (36/36) a. Jedan je bolesnik bio isključen iz terapijske skupine liječene 12 tjedana LDV/SOF-om i jedan je bolesnik bio isključen iz terapijske skupine liječene 24 tjedna LDV/SOF+RBV jer su imali CHC uzrokovan genotipom 4.

b. Nazivnik za relaps je broj bolesnika s HCV RNK < LLOQ na njihovom posljednjem pregledu za vrijeme trajanja terapije. c. Ostalo uključuje bolesnike koji nisu postigli SVR i nisu zadovoljili kriterije virološkog neuspjeha (npr. izgubljeni iz

praćenja).

d. Bolesnici bez podatka o statusu ciroze bili su isključeni iz analize ove podskupine.

Prethodno liječeni odrasli s cirozom ili bez nje – ION-2 (ispitivanje 0109) - genotip 1

ION-2 bilo je randomizirano, otvoreno ispitivanje kojim se procijenilo 12 i 24 tjedna liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirinom ili bez njega u bolesnika (randomiziranih u omjeru 1:1:1:1) s cirozom ili bez nje zaraženih HCV-om genotipa 1 u kojih je prethodna terapija režimom na temelju interferona bila neuspješna, uključujući režime koji su sadržavali inhibitor proteaze HCV-a. Randomizacija je bila stratificirana prema prisutnosti ili odsutnosti ciroze, genotipu HCV-a (1a naspram 1b) i odgovoru na prethodnu terapiju HCV-a (relaps/proboj naspram bez odgovora).

Tablica 14: Demografske i početne značajke u ispitivanju ION-2

903732-3164812Raspodjela bolesnika LDV/SOF 12 tjedana (n = 109) LDV/SOF+ RBV 12 tjedana (n = 111) LDV/SOF 24 tjedna (n = 109) LDV/SOF+ RBV 24 tjedna (n = 111) UKUPNO (n = 440) Dob (godine): medijan (raspon) 56 (24-67) 57(27-75) 56 (25-68) 55 (28-70) 56 (24-75) Muški spol 68 % (74) 64 % (71) 68 % (74) 61 % (68) 65 % (287) Rasa: Crnci/ Afroamerikanci 22 % (24) 14 % (16) 16 % (17) 18 % (20) 18 % (77) Bijelci 77 % (84) 85 % (94) 83 % (91) 80 % (89) 81 % (358) Genotip 1a 79 % (86) 79 % (88) 78 % (85) 79 % (88) 79 % (347) Prethodna terapija HCV-a PEG-IFN+RBV 39 % (43) 42 % (47) 53 % (58) 53 % (59) 47 % (207)a Inhibitor proteaze HCV-a + PEG-IFN+RBV 61 % (66) 58 % (64) 46 % (50) 46 % (51) 53 % (231)a IL28CC genotip 9 % (10) 10 % (11) 14 % (16) 16 % (18) 13 % (55) Metavir rezultat određen FibroTestomb F0-F1 14 % (15) 10 % (11) 12 % (13) 16 % (18) 13 % (57) F2 28 % (31) 26 % (29) 28 % (31) 30 % (33) 28 % (124) F3-F4 58 % (63) 64 % (71) 58 % (63) 54 % (60) 58 % (257) Ne može se protumačiti 0 % (0) 0 % (0) 2 % (2) 0 % (0) < 1 % (2) a. Prethodno liječenje režimom na temelju nepegiliranog interferona bilo je neuspješno u jednog bolesnika u terapijskoj skupini liječenoj 24 tjedna LDV/SOF-om i jednog bolesnika u skupini liječenoj 24 tjedna LDV/SOF+RBV-om.

b. Rezultati FibroTesta koji nisu nedostajali bili su mapirani na Metavir-rezultate prema sljedećem: 0-0,31 = F0-F1; 0,32-0,58 = F2; 0,59-1,00 = F3-F4.

Tablica 15: Stope odgovora u ispitivanju ION-2

903732-3025682 LDV/SOF 12 tjedana (n = 109) LDV/SOF+RBV 12 tjedana (n = 111) LDV/SOF 24 tjedna (n = 109) LDV/SOF+RBV 24 tjedna (n = 111) SVR 94 % (102/109) 96 % (107/111) 99 % (108/109) 99 % (110/111) Ishod u bolesnika bez SVR Virološki neuspjeh uz liječenje 0/109 0/111 0/109 < 1 % (1/111) Relapsa 6 % (7/108) 4 % (4/111) 0/109 0/110 Ostalob 0/109 0/111 < 1 % (1/109) 0/111 Stope SVR-a u odabranim podskupinama Genotip Genotip 1a 95 % (82/86) 95 % (84/88) 99 % (84/85) 99 % (87/88) Genotip 1b 87 % (20/23) 100 % (23/23) 100 % (24/24) 100 % (23/23) Ciroza Ne 95 % (83/87) 100 % (88/88)c 99 % (85/86)c 99 % (88/89) Dad 86 % (19/22) 82 % (18/22) 100 % (22/22) 100 % (22/22) Prethodna terapija HCV-a PEG-IFN+RBV 93 % (40/43) 96 % (45/47) 100 % (58/58) 98 % (58/59) Inhibitor proteaze HCV-a + PEG-IFN+RBV 94 % (62/66) 97 % (62/64) 98 % (49/50) 100 % (51/51) a. Nazivnik za relaps je broj bolesnika s HCV RNK < LLOQ na njihovom posljednjem pregledu za vrijeme trajanja terapije. b. Ostalo uključuje bolesnike koji nisu postigli SVR i nisu zadovoljili kriterije virološkog neuspjeha (npr. izgubljeni iz

praćenja).

c. Bolesnici bez podatka o statusu ciroze bili su isključeni iz analize ove podskupine.

d. Metavir-rezultat = 4 ili rezultat po Ishaku ≥ 5 na biopsiji jetre ili rezultat FibroTesta > 0,75 i (APRI) > 2.

Tablica 16 prikazuje stope relapsa kod 12-tjednih režima (s ribavirinom ili bez njega) za odabrane podskupine (vidjeti također prethodni dio „Utjecaj početnih varijanti HCV-a povezanih s rezistencijom na ishod liječenja“). Bolesnici bez ciroze imali su relaps samo u prisutnosti početnih NS5A RAV i tijekom terapije ledipasvirom/sofosbuvirom bez ribavirina. Bolesnici s cirozom imali su relaps uz oba režima te i u prisutnosti i odsutnosti početnih NS5A RAV.

Tablica 16: Stope relapsa u odabranim podskupinama u ispitivanju ION-2

903732-1661119 LDV/SOF 12 tjedana (n = 109) LDV/SOF+RBV 12 tjedana (n = 111) LDV/SOF 24 tjedna (n = 109) LDV/SOF+RBV 24 tjedna (n = 111) Broj bolesnika s odgovorom na kraju liječenja 108 111 109 110 Ciroza Ne 5 % (4/86)a 0 % (0/88)b 0 % (0/86)b 0 % (0/88) Da 14 % (3/22) 18 % (4/22) 0 % (0/22) 0 % (0/22) Prisutnost početnih supstitucija u NS5A povezanih s rezistencijom c Ne 3 % (3/91)d 2 % (2/94) 0 % (0/96) 0 % (0/95)f Da 24 % (4/17)e 12 % (2/17) 0 % (0/13) 0 % (0/14) a. Ova 4 bolesnika bez ciroze s relapsom imala su početne polimorfizme NS5A povezane s rezistencijom. b. Bolesnici bez podatka o statusu ciroze bili su isključeni iz analize ove podskupine.

c. Analiza (detaljnim sekvencioniranjem) je uključila polimorfizme NS5A povezane s rezistencijom koji su nosili > 2,5 puta veću promjenu u EC50 (K24G/N/R, M28A/G/T, Q30E/G/H/L/K/R/T, L31I/F/M/V, P32L, S38F, H58D, A92K/T i Y93C/F/H/N/S za infekciju HCV-om genotipa 1a i L31I/F/M/V, P32L, P58D, A92K i Y93C/H/N/S za infekciju

HCV-om genotipa 1b).

d. 3/3 bolesnika imalo je cirozu. e. 0/4 bolesnika imalo je cirozu.

f. Za jednog bolesnika u kojeg je virusno opterećenje postiglo < LLOQ na kraju liječenja nedostajali su početni podaci za NS5A i on je bio isključen iz analize.

Prethodno liječeni odrasli bolesnici s cirozom – SIRIUS – genotip 1

Ispitivanje SIRIUS uključilo je bolesnike s kompenziranom cirozom u kojih je prvo bila neuspješna terapija pegiliranim interferonom (PEG-IFN) + ribavirinom, a zatim je bio neuspješan režim koji se sastojao od pegiliranog interferona + ribavirina + inhibitora proteaze NS3/4A. Ciroza je bila definirana na temelju biopsije, Fibroscana (> 12,5 kPa) ili FibroTesta > 0,75 i indeksa omjera AST-a i trombocita (APRI) > 2.

U tom se ispitivanju (dvostruko slijepom i placebom kontroliranom) procijenilo liječenje ledipasvirom/sofosbuvirom (s placebom umjesto ribavirina) u trajanju od 24 tjedna naspram liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirinom u trajanju od 12 tjedana. Bolesnici u ovoj drugoj terapijskoj skupini primali su placebo (umjesto ledipasvira/sofosbuvira i ribavirina) tijekom prvih 12 tjedana, nakon čega je tijekom sljedećih 12 tjedana uslijedila terapija djelatnim tvarima na zaslijepljeni način. Bolesnici su bili stratificirani prema genotipu HCV-a (1a naspram 1b) i prethodnom terapijskom odgovoru (je li bio postignut HCV RNK < LLOQ).

Dvije terapijske skupine bile su slične po demografskim i početnim značajkama. Medijan dobi bio je 56 godina (raspon: od 23 do 77); 74 % bolesnika bili su muškarci; 97 % bili su bijelci; 63 % imalo je infekciju HCV-om genotipa 1a; 94 % imalo je ne-CC IL28B alele (CT ili TT).

Od 155 uključenih bolesnika, 1 je bolesnik prekinuo liječenje dok je uzimao placebo. Od preostala 154 bolesnika, njih ukupno 149 iz obje terapijske skupine postiglo je SVR12; 96 % (74/77) bolesnika u skupini liječenoj ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirinom tijekom 12 tjedana i 97 % (75/77) bolesnika u skupini liječenoj ledipasvirom/sofosbuvirom tijekom 24 tjedna. Svih 5 bolesnika koji nisu postigli SVR12 imalo je relaps nakon terapijskog odgovora na kraju liječenja (vidjeti dio “Rezistencija” – “U kliničkim ispitivanjima”, gore).

Prethodno liječeni odrasli u kojih je liječenje sofosbuvirom + ribavirinom ± PEG-IFN bilo neuspješno Djelotvornost ledipasvira/sofosbuvira u bolesnika u kojih je prethodno liječenje sofosbuvirom s ribavirinom ± PEG-IFN bilo neuspješno potkrijepljena je u dva klinička ispitivanja. U

ispitivanju 1118, 44 bolesnika s infekcijom genotipom 1, uključujući 12 bolesnika s cirozom, u kojih je prethodno liječenje sofosbuvirom + ribavirinom + PEG-IFN-om ili sofosbuvirom + ribavirinom bilo neuspješno bila su liječena ledipasvirom/sofosbuvirom s ribavirinom tijekom 12 tjedana; SVR je iznosio 100 % (44/44). U ispitivanje ION-4 bilo je uključeno 13 bolesnika istovremeno zaraženih virusima HCV genotipa 1/HIV-1, uključujući 1 bolesnika s cirozom, u kojih je liječenje režimom

sofosbuvira s ribavirinom bilo neuspješno; SVR je iznosio 100 % (13/13) nakon 12 tjedana liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom.

Odrasli istovremeno zaraženi HCV/HIV-om – ION-4

Ispitivanje ION-4 bilo je otvoreno kliničko ispitivanje kojim se procijenila sigurnost i djelotvornost liječenja ledipasvirom/sofosbuvirom bez ribavirina tijekom 12 tjedana u bolesnika s CHC-om uzrokovanim HCV-om genotipa 1 ili 4 te istovremeno zaraženih virusom HIV-1, koji prethodno nisu bili liječeni i koji su prethodno bili liječeni. U bolesnika koji su prethodno bili liječeni, prethodno liječenje PEG-IFN + ribavirinom ± inhibitorom proteaze HCV-a ili sofosbuvirom + ribavirinom ± PEG-IFN bilo je neuspješno. Bolesnici su primali stabilnu antiretrovirusnu terapiju protiv virusa HIV-1 koja je uključivala emtricitabin/tenofovirdizoproksilfumarat, primijenjen s efavirenzom, rilpivirinom ili raltegravirom.

Medijan dobi iznosio je 52 godine (raspon: od 26 do 72); 82 % bolesnika bili su muškarci; 61 % su bili bijelci; 34 % su bili crnci; 75 % ih je imalo infekciju HCV-om genotipa 1a; 2 % je imalo infekciju genotipa 4; 76 % je imalo ne-CC IL28B alele (CT ili TT); a 20 % je imalo kompenziranu cirozu. Prethodno je bilo liječeno 55 % bolesnika.

Apsorpcija

Nakon peroralne primjene ledipasvira/sofosbuvira u bolesnika zaraženih HCV-om, medijan vršnih koncentracija ledipasvira u plazmi bio je opažen 4,0 sata nakon uzimanja doze. Sofosbuvir se brzo apsorbirao i medijan vršne koncentracije u plazmi opažen je ~ 1 sat nakon uzimanja doze. Medijan vršne koncentracije GS-331007 u plazmi bio je opažen 4 sata nakon uzimanja doze.

Na temelju analize populacijske farmakokinetike u bolesnika zaraženih HCV-om, geometrijska srednja vrijednost AUC0-24 u stanju dinamičke ravnoteže za ledipasvir (n = 2113), sofosbuvir

(n = 1542) i GS-331007 (n = 2113) iznosila je 7290, 1320 odnosno 12.000 ng•h/ml. Cmax u stanju dinamičke ravnoteže za ledipasvir, sofosbuvir i GS-331007 iznosila je 323, 618 odnosno 707 ng/ml. AUC0-24 i Cmax sofosbuvira i GS-331007 bile su slične u zdravih odraslih ispitanika i bolesnika s HCV-infekcijom. U odnosu na one u zdravih ispitanika (n = 191), AUC0-24 i Cmax ledipasvira u bolesnika zaraženih HCV-om iznosile su 24 % manje odnosno 32 % manje. AUC ledipasvira proporcionalna je dozi u rasponu doza od 3 do 100 mg. AUC sofosbuvira i GS-331007 bili su gotovo proporcionalni dozi u rasponu doza od 200 mg do 400 mg.

Utjecaj hrane

U odnosu na stanje natašte, primjena jedne doze ledipasvira/sofosbuvira s umjereno masnim ili visoko-masnim obrokom povećala je AUC0-inf sofosbuvira za približno 2 puta, ali nije značajno utjecala na Cmax sofosbuvira. Izloženosti GS-331007 i ledipasviru nisu bile promijenjene u prisutnosti ni jedne ni druge vrste obroka. Harvoni se može primjenjivati bez obzira na hranu.

Distribucija

Ledipasvir je > 99,8 % vezan za proteine ljudske plazme. Nakon jedne doze od 90 mg

[14C]-ledipasvira u zdravih ispitanika, omjer [14C]-radioaktivnosti u krvi u odnosu na plazmu kretao se u rasponu između 0,51 i 0,66.

Sofosbuvir je približno 61-65 % vezan za proteine ljudske plazme i vezanje ne ovisi o koncentraciji lijeka u rasponu 1 μg/ml do 20 μg/ml. Vezanje GS-331007 za proteine u ljudskoj plazmi bilo je minimalno. Nakon jedne doze od 400 mg [14C]-sofosbuvira u zdravih ispitanika, omjer

[14C]-radioaktivnosti u krvi u odnosu na plazmu bio je približno 0,7.

Biotransformacija

In vitro nije bio opažen mjerljivi metabolizam ledipasvira putem ljudskih CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4. Opažen je dokaz sporog oksidativnog metabolizma putem nepoznatog mehanizma. Nakon jedne doze od 90 mg [14C]-ledipasvira, sistemska izloženost bila je gotovo isključivo posljedica izloženosti ishodišnom lijeku (> 98 %). Nepromijenjeni ledipasvir također je glavni oblik prisutan u stolici.

Sofosbuvir se opsežno metabolizira u jetri i nastaje farmakološki aktivan nukleozidni analog trifosfat GS-461203. Aktivni metabolit nije opažen. Put metaboličke aktivacije uključuje sekvencionalnu hidrolizu karboksilnog estera koju kataliziraju ljudski katepsin A ili karboksilesteraza 1 i cijepanje fosforamidata histidinskim trijadnim proteinom 1 koji veže nukleotide (engl. histidine triad nucleotide-binding protein 1) za kojom slijedi fosforilacija putem biosinteze pirimidinskih nukleotida. Defosforilacija dovodi do stvaranja nukleozidnog metabolita GS-331007 koji se ne može učinkovito

ponovno fosforilirati i nema anti-HCV djelovanje in vitro. Kod ledipasvira/sofosbuvira, na GS-331007 otpada približno 85 % ukupne sistemske izloženosti.

Eliminacija

Nakon jedne peroralne doze od 90 mg [14C]-ledipasvira, srednja vrijednost ukupno otkrivene [14C]-radioaktivnosti u stolici i mokraći iznosila je 87 %, s time da je najviše radioaktivne doze

otkriveno u stolici (86 %). Na nepromijenjeni ledipasvir izlučen u stolici otpadala je srednja vrijednost od 70 % primijenjene doze, a na oksidativni metabolit M19 2,2 % doze. Ovi podaci ukazuju na to da je izlučivanje nepromijenjenog ledipasvira putem žuči glavni put eliminacije, dok je bubrežno izlučivanje manje važan put (približno 1 %). Medijan terminalnog poluvijeka ledipasvira nakon primjene ledipasvira/sofosbuvira natašte u zdravih dobrovoljaca iznosio je 47 sati.

Nakon jedne peroralne doze od 400 mg [14C]-sofosbuvira, srednja vrijednost ukupno otkrivene doze bila je veća od 92 % i sastojala se od približno 80 % one otkrivene u mokraći, 14 % u stolici i 2,5 % u izdahnutom zraku. Veći dio doze sofosbuvira otkrivene u mokraći činio je GS-331007 (78 %), dok je 3,5 % bilo otkriveno kao sofosbuvir. Ovi podaci pokazuju da je bubrežni klirens glavni put eliminacije GS-331007 s time da se veliki dio izlučuje aktivno. Nakon primjene ledipasvira/sofosbuvira, medijan terminalnog poluvijeka sofosbuvira iznosio je 0,5 sati, a GS-331007 27 sati.

Ni ledipasvir niti sofosbuvir nisu supstrati prijenosnika za unos u jetru, prijenosnika organskih kationa (OCT)1, polipeptida za prijenos organskih aniona (OATP) 1B1 ili OATP1B3. GS-331007 nije supstrat bubrežnih prijenosnika koji uključuju prijenosnik organskih aniona (OAT)1, OAT3 ili OCT2.

Mogućnost utjecaja ledipasvira/sofosbuvira in vitro na druge lijekove

Pri koncentracijama koje se postižu u kliničkoj primjeni, ledipasvir nije inhibitor jetrenih prijenosnika, uključujući OATP 1B1 ili 1B3, BSEP, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, prijenosnika za izbacivanje mnogih lijekova i toksičnih spojeva (MATE) 1, proteina odgovornog za rezistenciju na mnoge lijekove (MRP) 2 ili MRP4. Sofosbuvir i GS-331007 nisu inhibitori prijenosnika lijekova P-gp, BCRP, MRP2, BSEP, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, a GS-331007 nije inhibitor OAT1, OCT2 i MATE1.

Sofosbuvir i GS-331007 nisu ni inhibitori niti induktori enzima CYP ili uridin difosfat glukuronoziltransferaze (UGT) 1A1.

Farmakokinetika u posebnim populacijama

Rasa i spol

Nisu utvrđene nikakve klinički važne razlike u farmakokinetici ledipasvira, sofosbuvira i GS-331007 zbog rase. Nisu utvrđene nikakve klinički važne razlike u farmakokinetici sofosbuvira ili GS-331007 zbog spola. AUC i Cmax ledipasvira bile su 77 % odnosno 58 % više u žena nego u muškaraca; međutim, odnos između spola i izloženosti ledipasviru nije se smatrao klinički važnim.

Starije osobe

Analiza populacijske farmakokinetike u bolesnika zaraženih HCV-om pokazala je da unutar analiziranog raspona dobi (18 do 80 godina), dob nije imala klinički važan učinak na izloženost ledipasviru, sofosbuviru ili GS-331007. Klinička ispitivanja ledipasvira/sofosbuvira uključila su 235 bolesnika (8,6 % od ukupnog broja bolesnika) u dobi od 65 i više godina.

Oštećenje bubrega

Sažeti prikaz utjecaja različitih stupnjeva oštećenja bubrega na izloženost komponentama lijeka Harvoni u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega, kako je opisano u nastavku, prikazan je u tablici 21.

Tablica 21: Utjecaj različitih stupnjeva oštećenja bubrega na izloženost (AUC) sofosbuviru, GS-331007 i ledipasviru u usporedbi s ispitanicima s normalnom funkcijom bubrega

903732-1789033 HCV-negativni ispitanici Ispitanici s infekcijom HCV-om Blago oštećenje bubrega (eGFR ≥ 50 i < 80 ml/ min/ 1,73 m2) Umjereno oštećenje bubrega (eGFR ≥ 30 i < 50 ml/ min/ 1,73 m2) Teško oštećenje bubrega (eGFR < 30 ml/ min/ 1,73 m2) ESRD koji zahtijeva dijalizu Teško oštećenje bubrega (eGFR < 30 ml/ min/ 1,73 m2) ESRD koji zahtijeva dijalizu Doza 1 h prije dijalize Doza 1 h poslije dijalize Sofosbuvir 1,6 puta↑ 2,1 puta↑ 2,7 puta↑ 1,3 puta↑ 1,6 puta↑ ~2 puta↑ 1,9 puta↑ GS-331007 1,6 puta↑ 1,9 puta↑ 5,5 puta↑ ≥ 10 puta↑ ≥ 20 puta↑ ~6 puta↑ 23 puta↑ Ledipasvir - - ↔ - - - 1,6 puta↑ ↔ nema klinički relevantne promjene u izloženosti ledipasviru.

Farmakokinetika ledipasvira bila je ispitana u HCV-negativnih odraslih bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (eGFR < 30 ml/min prema Cockcroft-Gaultu, medijan [raspon] CrCl 22 [17-29] ml/min) nakon jedne doze od 90 mg ledipasvira.

Farmakokinetika sofosbuvira bila je ispitana u HCV-negativnih odraslih bolesnika s blagim (eGFR ≥ 50 i < 80 ml/min/1,73 m2), umjerenim (eGFR ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m2), teškim oštećenjem bubrega (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) i bolesnika sa završnim stadijem bolesti bubrega koji su trebali hemodijalizu, nakon jedne doze od 400 mg sofosbuvira u odnosu na bolesnike s

normalnom funkcijom bubrega (eGFR > 80 ml/min/1,73 m2). GS-331007 se učinkovito odstranjuje hemodijalizom uz koeficijent ekstrakcije od približno 53 %. Nakon jedne doze od 400 mg sofosbuvira, tijekom 4 sata hemodijalize uklonilo se 18 % primijenjene doze sofosbuvira.

U odraslih bolesnika zaraženih HCV-om s teškim oštećenjem bubrega koji su liječeni ledipasvirom/sofosbuvirom tijekom 12 tjedana (n = 18), farmakokinetika ledipasvira, sofosbuvira i GS-331007 bila je u skladu s onom opaženom u HCV-negativnih bolesnika s teškim oštećenjem bubrega.

Farmakokinetika ledipasvira, sofosbuvira i GS-331007 ispitana je u ispitivanjima ledipasvira/sofosbuvira faze 2/3 u odraslih bolesnika zaraženih HCV-om s ESRD-om koji je zahtijevao dijalizu liječenih ledipasvirom/sofosbuvirom (n = 94) u trajanju od 8, 12 ili 24 tjedna te uspoređenih s bolesnicima bez oštećenja bubrega.

Oštećenje jetre

Farmakokinetika ledipasvira bila je ispitana u HCV-negativnih odraslih bolesnika s teškim oštećenjem jetre (CPT stadij C) nakon jedne doze od 90 mg ledipasvira. Izloženost ledipasviru u plazmi (AUCinf) bila je slična u bolesnika s teškim oštećenjem jetre i kontrolnih bolesnika s normalnom jetrenom funkcijom. Analiza populacijske farmakokinetike u odraslih bolesnika zaraženih HCV-om pokazala je da ciroza (uključujući dekompenziranu cirozu) nije imala klinički važan utjecaj na izloženost ledipasviru.

Farmakokinetika sofosbuvira bila je ispitana nakon 7 dana doziranja 400 mg sofosbuvira u odraslih bolesnika zaraženih HCV-om s umjerenim i teškim oštećenjem jetre (CPT stadij B i C). U odnosu na bolesnike s normalnom jetrenom funkcijom, AUC0-24 sofosbuvira bila je 126 % odnosno 143 % viša kod umjerenog i teškog oštećenja funkcije jetre, dok je AUC0-24 GS-331007 bila 18 % odnosno 9 % viša. Analiza populacijske farmakokinetike u bolesnika zaraženih HCV-om pokazala je da ciroza (uključujući dekompenziranu cirozu) nije imala klinički važan utjecaj na izloženost sofosbuviru i

GS-331007.

Tjelesna težina

Tjelesna težina nije imala značajnog utjecaja na izloženost sofosbuviru prema analizi populacijske farmakokinetike. Izloženost ledipasviru smanjuje se s povećanjem tjelesne težine, ali taj se utjecaj ne smatra klinički važnim.

Pedijatrijska populacija

Izloženost ledipasviru, sofosbuviru i GS-331007 u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 3 i više godina bila je slična onoj u odraslih u ispitivanjima faze 2/3 nakon primjene ledipasvira/sofosbuvira. Vrijednosti 90%-tnog intervala pouzdanosti omjera geometrijske srednje vrijednosti najmanjih kvadrata za sve PK parametre koji su od interesa, sadržani su u unaprijed određenim granicama sličnosti od < 2 puta (50% do 200%), s izuzetkom za Ctau ledipasvira kod pedijatrijskih bolesnika u dobi od 12 i više godina, gdje je vrijednost bila 84% veća (90% CI: 168% do 203%) i nije se smatrala klinički značajnom.

Farmakokinetika ledipasvira, sofosbuvira i GS-331007 nije ustanovljena u pedijatrijskih bolesnika u dobi mlađoj od 3 godine (vidjeti dio 4.2).

Ledipasvir

U ispitivanjima na štakorima i psima nisu utvrđeni ciljni organi toksičnosti ledipasvira pri AUC izloženostima približno 7 puta većim od izloženosti ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi.

Ledipasvir nije bio genotoksičan u bateriji testova in vitro ili in vivo, uključujući test bakterijske mutagenosti, kromosomske aberacije na ljudskim limfocitima iz periferne krvi i in vivo mikronukleusni test u štakora.

Ledipasvir nije bio kancerogen u 26-tjednom ispitivanju na rasH2 transgeničnim miševima i u

2-godišnjem ispitivanju kancerogenosti u štakora pri izloženostima koje su u miševa bile do 26 puta veće, a u štakora 8 puta veće od izloženosti ljudi.

Ledipasvir nije imao štetne učinke na parenje i plodnost. U ženki štakora, srednja vrijednost broja žutih tijela i mjesta implantacije bili su nešto sniženi pri izloženostima majke 6 puta većim od izloženosti ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi. Pri dozi bez vidljivog učinka, AUC izloženost ledipasviru bila je približno 7 puta veća u mužjaka i 3 puta veća u ženki od izloženosti ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi.

Nisu bili opaženi teratogeni učinci ledipasvira u ispitivanjima njegove razvojne toksičnosti na štakorima i kunićima.

U prenatalnom i postnatalnom ispitivanju na štakorima, pri dozi toksičnoj za majku, potomstvo štakora je tijekom razvoja pokazalo prosječno smanjenu tjelesnu težinu i smanjeno povećanje tjelesne težine kad je bilo izloženo in utero (putem primjene u majke) i tijekom laktacije (putem majčinog mlijeka) kod izloženosti majke 4 puta većoj od izloženosti ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi. Nije bilo učinaka na preživljenje, fizički i bihevioralni razvoj te reproduktivne sposobnosti potomstva pri izloženostima majke sličnim izloženosti ljudi pri preporučenoj kliničkoj dozi.

Kad se primjenjivao u ženki štakora tijekom laktacije, ledipasvir je bio otkriven u plazmi dojenih štakora vjerojatno zbog izlučivanja ledipasvira u mlijeko.

Procjena rizika za okoliš (ERA)

Studije procjene rizika za okoliš pokazale su da ledipasvir može biti postojan i vrlo bioakumulativan (vPvB) u okolišu (vidjeti dio 6.6)

Sofosbuvir

U ispitivanjima toksičnosti ponovljene doze u štakora i psa, visoke doze dijastereomerne mješavine u omjeru 1:1 uzrokovale su štetne učinke na jetru (pas) i srce (štakor) i gastrointestinalne reakcije (pas). Izloženost sofosbuviru u ispitivanjima na glodavcima nije se mogla otkriti, vjerojatno zbog jake aktivnosti esteraze; međutim, izloženost glavnom metabolitu GS-331007 u dozama koje uzrokuju štetne učinke bila je 16 puta (štakor) i 71 puta (pas) veća od kliničke izloženosti kod doze od 400 mg sofosbuvira. U ispitivanjima kronične toksičnosti nisu opaženi nikakvi nalazi na jetri ili srcu pri izloženostima koje su 5 puta (štakor) i 16 puta (pas) veće od kliničke izloženosti. U ispitivanjima kancerogenosti u trajanju od 2 godine nisu opaženi nikakvi nalazi na jetri ili srcu pri izloženostima koje su 17 puta (miš) i 9 puta (štakor) veće od kliničke izloženosti.

Sofosbuvir nije bio genotoksičan u bateriji testova in vitro ili in vivo, uključujući test bakterijske mutagenosti, kromosomske aberacije na ljudskim limfocitima iz periferne krvi i in vivo mišji mikronukleusni test.

Ispitivanja kancerogenosti u miševa i štakora ne pokazuju nikakvu kancerogenost sofosbuvira primijenjenog u dozama do 600 mg/kg na dan u miša i 750 mg/kg na dan u štakora. Izloženost

GS-331007 u ovim ispitivanjima bila je do 17 puta (miš) i 9 puta (štakor) veća od kliničke izloženosti kod doze od 400 mg sofosbuvira.

Sofosbuvir nije imao učinaka na embriofetalnu održivost ili na plodnost u štakora i nije bio teratogen u ispitivanjima razvojne toksičnosti u štakora i kunića. Nisu zabilježeni štetni učinci na ponašanje, reprodukciju ili razvoj mladunčadi štakora. U ispitivanjima na kunićima izloženost sofosbuviru bila je 6 puta veća od očekivane kliničke izloženosti. U ispitivanjima na štakorima, izloženost sofosbuviru nije se mogla odrediti, ali granice izloženosti na temelju glavnog metabolita u ljudi bile su približno

5 puta veće od kliničke izloženosti kod doze od 400 mg sofosbuvira.

Tvari koje potječu od sofosbuvira prolazile su kroz placentu u skotnih ženki štakora i u mlijeko ženki štakora tijekom laktacije.

6. FARMACEUTSKI PODACI

Jezgre granula

kopovidon laktoza hidrat

celuloza, mikrokristalična karmelozanatrij, umrežena

silicijev dioksid, koloidni bezvodni magnezijev stearat

Film ovojnica

hipromeloza

titanijev dioksid (E171) makrogol

željezov oksid, žuti (E172) željezov oksid, crveni (E172)

butilirani metakrilat kopolimer, osnovni talk

silicijev dioksid, koloidni bezvodni

Nije primjenjivo.

4 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Harvoni 33,75 mg/150 mg i 45 mg/200 mg obložene granule isporučuju se u vrećicama od poliestera/aluminija/polietilena u kartonskim kutijama. Jedna kutija sadrži 28 vrećica.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Ovaj lijek može predstavljati opasnost za okoliš (vidjeti dio 5.3).

Harvoni granule su lijek koji sadrži djelatne tvari ledipasvir i sofosbuvir, a primjenjuju se u obliku granula. Harvoni se koristi za liječenje kronične (dugotrajne) infekcije virusom hepatitisa C u odraslih i djece u dobi od 3 i više godina.

Hepatitis C je virusna infekcija jetre. Djelatne tvari u ovom lijeku djeluju zajedno tako što blokiraju dva različita proteina koja su virusu potrebna za rast i umnažanje i time omogućuju trajno uklanjanje infekcije iz tijela.

Harvoni se ponekad uzima s drugim lijekom, ribavirinom.

Vrlo je važno da pročitate i upute o lijeku za druge lijekove koje ćete uzimati s lijekom Harvoni. Ako imate bilo kakvih pitanja o ovim lijekovima, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Nemojte uzimati Harvoni

· ako ste alergični na ledipasvir, sofosbuvir ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6 ove upute).

· ako trenutno uzimate neki od sljedećih lijekova:

· rifampicin i rifabutin (antibiotici koji se primjenjuju za liječenje infekcija, uključujući tuberkulozu);

· gospinu travu (biljni lijek koji se primjenjuje za liječenje depresije);

· karbamazepin, fenobarbital i fenitoin (lijekovi koji se primjenjuju za liječenje epilepsije i sprječavanje napadaja);

· rosuvastatin (lijek koji se primjenjuje za liječenje visokog kolesterola).

 Ako se bilo što od navedenog odnosi na Vas, nemojte uzimati Harvoni i odmah obavijestite svog liječnika.

Upozorenja i mjere opreza

Vaš će liječnik znati imate li neko od sljedećih stanja. To će se uzeti u obzir prije nego započne liječenje lijekom Harvoni.

· druge tegobe s jetrom osim hepatitisa C, na primjer:

· ako čekate na transplantaciju jetre;

· ako imate ili ste prethodno imali infekciju virusom hepatitisa B, jer će Vas liječnik možda htjeti pobliže pratiti;

· tegobe s bubrezima ili ako se liječite dijalizom, budući da Harvoni nije u potpunosti ispitan u bolesnika koji imaju teške tegobe s bubrezima;

· uzimate terapiju za HIV-infekciju, budući da bi Vas liječnik možda htio pažljivije pratiti.

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Harvoni ako:

· trenutno uzimate ili ste u posljednjih nekoliko mjeseci uzimali lijek amiodaron za liječenje nepravilnih otkucaja srca, jer on može uzrokovati po život opasno usporavanje otkucaja srca. Vaš liječnik može razmotriti druge terapije ako ste uzimali ovaj lijek. Ako je liječenje lijekom Harvoni neophodno, možda će Vam biti potrebno dodatno pratiti rad srca.

· imate šećernu bolest. Nakon što počnete uzimati lijek Harvoni, možda ćete trebati pažljivije pratiti razinu glukoze u krvi i/ili prilagoditi lijek protiv šećerne bolesti. U nekih bolesnika sa šećernom bolesti zabilježene su niske razine šećera u krvi (hipoglikemija) nakon početka liječenja lijekovima kao što je Harvoni.

Odmah obavijestite svojeg liječnika ako trenutno uzimate ili ste u posljednjih nekoliko mjeseci uzimali bilo kakve lijekove za srčane probleme i tijekom liječenja osjetite:

· usporene ili nepravilne otkucaje srca, odnosno probleme sa srčanim ritmom

· nedostatak zraka ili pogoršanje postojećeg stanja nedostatka zraka

· bol u prsnom košu

· ošamućenost

· lupanje srca

· skoru nesvjesticu ili nesvjesticu

Krvne pretrage

Liječnik će Vam napraviti krvne pretrage prije, tijekom i nakon liječenja lijekom Harvoni. Razlog tome je taj da:

· Vaš liječnik može odlučiti trebate li uzimati Harvoni i koliko dugo

· Vaš liječnik može potvrditi da Vam liječenje djeluje i da više nemate virus hepatitisa C.

Djeca i adolescenti

Nemojte davati ovaj lijek djeci u dobi ispod 3 godine. Primjena lijeka Harvoni u djece ispod 3 godine nije još ispitana.

Drugi lijekovi i Harvoni

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Varfarin i drugi slični lijekovi pod nazivom antagonisti vitamina K koji se primjenjuju za razrjeđivanje krvi. Vaš će liječnik možda trebati povećati učestalost krvnih pretraga kako bi provjerio kako se Vaša krv zgrušava.

Liječenjem hepatitisa C može se promijeniti funkcija Vaše jetre, što pak može utjecati na druge lijekove (npr. lijekove koji se primjenjuju za potiskivanje aktivnosti imunološkog sustava, itd.). Vaš će liječnik možda morati pažljivo pratiti druge lijekove koje uzimate i prilagoditi njihovu dozu nakon što počnete uzimati lijek Harvoni.

Ako niste sigurni u vezi s uzimanjem drugih lijekova, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Neki lijekovi ne smiju se uzimati s lijekom Harvoni:

· Nemojte uzimati nijedan drugi lijek koji sadrži sofosbuvir, što je jedna od djelatnih tvari u lijeku Harvoni.

· Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate bilo koji od sljedećih lijekova:

· amiodaron, koji se koristi za liječenje nepravilnih otkucaja srca

· tenofovirdizoproksilfumarat ili bilo koji lijek koji sadrži tenofovirdizoproksilfumarat, koji se primjenjuje za liječenje HIV-infekcije

· digoksin koji se primjenjuje za liječenje srčanih bolesti

· dabigatran koji se primjenjuje za razrjeđivanje krvi

· statine koji se primjenjuju za liječenje visokog kolesterola

· rifapentin (antibiotik koji se primjenjuje za liječenje infekcija, uključujući tuberkulozu)

· okskarbazepin (lijek koji se primjenjuje za liječenje epilepsije i sprječavanje napadaja)

· tipranavir (primjenjuje se za liječenje HIV-infekcije).

Uzimanje lijeka Harvoni s bilo kojim od ovih lijekova može spriječiti pravilno djelovanje Vaših lijekova ili pogoršati neke nuspojave. Liječnik će Vam možda trebati dati drugi lijek ili prilagoditi dozu lijeka koji uzimate.

· Potražite savjet liječnika ili ljekarnika ako uzimate lijekove koji se primjenjuju za liječenje želučanog vrijeda, žgaravice ili povrata kiseline. To uključuje:

· antacide (kao što su aluminijev/magnezijev hidroksid ili kalcijev karbonat). Njih treba uzeti najmanje 4 sata prije ili 4 sata poslije lijeka Harvoni;

· inhibitore protonske pumpe (kao što je omeprazol, lanzoprazol, rabeprazol, pantoprazol i esomeprazol). Njih treba uzimati u isto vrijeme kad i Harvoni. Nemojte uzimati inhibitore protonske pumpe prije lijeka Harvoni. Liječnik Vam može dati drugi lijek ili prilagoditi dozu lijeka koji uzimate;

· antagoniste H2-receptora (kao što su famotidin, cimetidin, nizatidin ili ranitidin). Liječnik Vam može dati drugi lijek ili prilagoditi dozu lijeka koji uzimate.

Ovi lijekovi mogu smanjiti količinu ledipasvira u Vašoj krvi. Ako uzimate jedan od ovih lijekova, Vaš će Vam liječnik dati drugi lijek za želučani vrijed, žgaravicu ili vraćanje kiseline iz želuca u jednjak (refluks) ili preporučiti kako i kada da uzimate taj lijek.

Trudnoća i kontracepcija

Učinci lijeka Harvoni tijekom trudnoće nisu poznati. Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Trudnoća se mora izbjegavati ako se Harvoni uzima zajedno s ribavirinom. Vrlo je važno da izrazito pažljivo pročitate dio “Trudnoća” u uputi o lijeku za ribavirin. Ribavirin može izazvati teška oštećenja kod nerođenog djeteta. Stoga se moraju poduzeti posebne mjere opreza kod spolnih odnosa ako postoji mogućnost začeća.

· Vi ili Vaš(a) partner(ica) morate primjenjivati učinkovitu metodu kontrole začeća tijekom i neko vrijeme nakon liječenja lijekom Harvoni zajedno s ribavirinom. Vrlo je važno da izrazito pažljivo pročitate dio „Trudnoća“ u uputi o lijeku za ribavirin. Upitajte Vašeg liječnika koja je učinkovita metoda kontracepcije pogodna za Vas.

· Ako Vi ili Vaša partnerica zatrudnite tijekom liječenja lijekom Harvoni i ribavirinom ili u mjesecima nakon liječenja, morate se odmah obratiti Vašem liječniku.

Dojenje

Nemojte dojiti tijekom liječenja lijekom Harvoni. Nije poznato prelaze li ledipasvir ili sofosbuvir, dvije djelatne tvari u lijeku Harvoni, u majčino mlijeko kod ljudi.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ako osjećate umor nakon uzimanja lijeka Harvoni, nemojte se baviti aktivnostima koje zahtijevaju koncentraciju, npr. nemojte upravljati vozilima i strojevima ni voziti bicikl.

Harvoni granule sadrže laktozu

· Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Harvoni granule sadrže natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po vrećici, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Preporučena doza

Harvoni se mora uzimati u skladu s uputama Vašeg liječnika. Liječnik će Vam reći koliko dugo trebate uzimati Harvoni i koliko vrećica trebate uzimati.

Preporučena doza je sav sadržaj vrećice(a), jedanput na dan s hranom ili bez nje.

Uzimanje Harvoni granula s hranom radi lakšeg gutanja

1. Držite vrećicu tako da se oznaka za otvaranje nalazi na vrhu 2. Lagano protresite vrećicu da se sadržaj slegne

3. Otvorite vrećicu duž oznake za otvaranje trganjem rukom ili rezanjem škarama

4. Pažljivo istresite sav sadržaj vrećice na jednu ili više žlica nekisele kašaste hrane kao što je čokoladni sirup, pire od krumpira ili sladoled na sobnoj temperaturi ili nižoj temperaturi.

5. U vrećici ne smije preostati nijedna granula

6. Uzmite sve granule u roku od 30 minuta nakon laganog miješanja s hranom

7. Progutajte smjesu hrane i granula bez žvakanja kako biste izbjegli gorak okus. Pazite da pojedete svu hranu.

Uzimanje Harvoni granula bez hrane ili vode ili s vodom radi lakšeg gutanja:

1. Držite vrećicu tako da se oznaka za otvaranje nalazi na vrhu 2. Lagano protresite vrećicu da se sadržaj slegne

3. Otvorite vrećicu duž oznake za otvaranje trganjem rukom ili rezanjem škarama

4. Granule se mogu uzeti izravno u usta i progutati bez žvakanja kako biste izbjegli gorak okus ili se mogu progutati s nekiselim tekućinama kao što je voda. Nemojte upotrebljavati voćne sokove, npr. sok od jabuka, brusnice, grejpa, naranče ili ananasa, jer su kiseli i treba ih izbjegavati

5. U vrećici ne smije preostati nijedna granula 6. Progutajte sve granule.

Ako uzimate antacid, uzmite ga najmanje 4 sata prije ili najmanje 4 sata poslije lijeka Harvoni.

Ako uzimate inhibitor protonske pumpe, uzmite inhibitor protonske pumpe u isto vrijeme kad i Harvoni. Nemojte ga uzeti prije lijeka Harvoni.

Ako povraćate nakon uzimanja lijeka Harvoni, to može utjecati na količinu lijeka Harvoni u Vašoj krvi. Zbog toga njegov učinak može biti smanjen.

· Ako povratite u razdoblju kraćem od 5 sati nakon uzimanja lijeka Harvoni, uzmite drugu dozu.

· Ako povratite nakon više od 5 sati nakon uzimanja lijeka Harvoni, ne trebate uzeti drugu dozu prije sljedeće doze prema rasporedu.

Ako uzmete više lijeka Harvoni nego što ste trebali

Ako slučajno uzmete više od preporučene doze, trebate se odmah obratiti svom liječniku ili otići u najbližu hitnu službu po savjet. Ponesite vrećicu i kutiju sa sobom tako da možete lako opisati što ste uzeli.

Ako ste zaboravili uzeti Harvoni

Važno je da ne propustite uzeti dozu ovog lijeka.

Ako propustite uzeti dozu, izračunajte koliko je vremena prošlo otkad ste zadnji put uzeli Harvoni:

· Ako to opazite u roku od 18 sati od vremena kad obično uzimate Harvoni, morate što prije uzeti dozu. Zatim uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme.

· Ako je prošlo 18 sati ili više od vremena kad obično uzimate Harvoni, pričekajte i uzmite sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu (dvije doze u malom vremenskom razmaku).

Nemojte prestati uzimati Harvoni

Nemojte prestati uzimati ovaj lijek osim ako Vam je tako rekao liječnik. Vrlo je važno da dovršite cijelu kuru liječenja kako bi lijek imao najveću mogućnost izliječiti infekciju virusom hepatitisa C.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave. Ako uzimate Harvoni, možete dobiti jednu ili više sljedećih nuspojava:

Vrlo česte nuspojave

(mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

· glavobolja

· umor

Česte nuspojave

(mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

· osip

Ostale nuspojave koje se mogu opaziti tijekom liječenja lijekom Harvoni

Učestalost sljedećih nuspojava nije poznata (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

· oticanje lica, usana, jezika ili grla (angioedem).

Ostale nuspojave koje se mogu opaziti tijekom liječenja sofosbuvirom:

Učestalost sljedećih nuspojava nije poznata (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka).

· široko rasprostranjen, težak osip kod kojeg se koža guli i koji može biti popraćen vrućicom, simptomima nalik gripi, mjehurićima u ustima, na očima i/ili na genitalijama

(Stevens-Johnsonov sindrom).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Pravo mesto za Vašu reklamu, kontaktirajte nas na [email protected]

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na boci i kutiji iza “Rok valjanosti”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Harvoni sadrži

Djelatne tvari su ledipasvir i sofosbuvir.

· Harvoni 33,75 mg/150 mg obložene granule u vrećici sadrže 33,75 mg ledipasvira i 150 mg sofosbuvira.

· Harvoni 45 mg/200 mg obložene granule u vrećici sadrže 45 mg ledipasvira i 200 mg sofosbuvira.

· Drugi sastojci su kopovidon, laktoza hidrat, mikrokristalična celuloza, umrežena karmelozanatrij, silicijev dioksid, koloidni bezvodni, magnezijev stearat, hipromeloza, talk, titanijev dioksid, makrogol, željezov oksid žuti, željezov oksid crveni, kopolimer amino-metakrilata

Kako Harvoni izgleda i sadržaj pakiranja

Granule su narančaste i nalaze se u vrećici.

Dostupna je sljedeća veličina pakiranja:

· kutija koja sadrži 28 vrećica

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Gilead Sciences Ireland UC

Carrigtohill

County Cork, T45 DP77 Irska

Proizvođač

Gilead Sciences Ireland UC

IDA Business & Technology Park Carrigtohill

County Cork Irska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien

Gilead Sciences Belgium SRL-BV Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Bъlgariя

Gilead Sciences Ireland UC Tel.: + 353 (0) 1 686 1888

Česká republika Gilead Sciences s.r.o. Tel: + 420 910 871 986

Danmark

Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Deutschland

Gilead Sciences GmbH Tel: + 49 (0) 89 899890-0

Eesti

Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Ελλάδα

Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100

España

Gilead Sciences, S.L. Tel: + 34 91 378 98 30

France

Gilead Sciences

Tél: + 33 (0) 1 46 09 41 00

Hrvatska

Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Lietuva

Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Luxembourg/Luxemburg

Gilead Sciences Belgium SRL-BV Tél/Tel: + 32 (0) 24 01 35 50

Magyarország

Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Malta

Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Nederland

Gilead Sciences Netherlands B.V. Tel: + 31 (0) 20 718 36 98

Norge

Gilead Sciences Sweden AB Tlf: + 46 (0) 8 5057 1849

Österreich

Gilead Sciences GesmbH Tel: + 43 1 260 830

Polska

Gilead Sciences Poland Sp. z o.o. Tel: + 48 22 262 8702

Portugal

Gilead Sciences, Lda. Tel: + 351 21 7928790

România

Gilead Sciences (GSR) S.R.L. Tel: + 40 31 631 18 00

Ireland

Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 214 825 999

Ísland

Gilead Sciences Sweden AB Sími: + 46 (0) 8 5057 1849

Italia

Gilead Sciences S.r.l. Tel: + 39 02 439201

Κύπρος

Gilead Sciences Ελλάς Μ.ΕΠΕ. Τηλ: + 30 210 8930 100

Latvija

Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Slovenija

Gilead Sciences Ireland UC Tel: + 353 (0) 1 686 1888

Slovenská republika

Gilead Sciences Slovakia s.r.o. Tel: + 421 232 121 210

Suomi/Finland

Gilead Sciences Sweden AB Puh/Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

Sverige

Gilead Sciences Sweden AB Tel: + 46 (0) 8 5057 1849

United Kingdom (Northern Ireland) Gilead Sciences Ireland UC

Tel: + 44 (0) 8000 113700

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

6. FARMACEUTSKI PODACI

Dokumenta

Dokumenta

Harvoni*

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

Harvoni 90 mg/400 mg filmom obložene tablete, 28 tableta u bočici u kutiji

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primjene

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Nuspojave

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1. Farmakodinamička svojstva

5.2. Farmakokinetička svojstva

5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Popis pomoćnih tvari

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok valjanosti

6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka

6.5. Sadržaj spremnika

6.6. Posebne mjere za zbrinjavanje

Dokumenta

1. Što je lijek Harvoni* i za što se koristi

2. Što morate znati prije nego počnete uzimati liek Harvoni*

3. Kako uzimati lijek Harvoni*

4. Moguće nuspojave

5. Kako čuvati lijek Harvoni*

6. Sadržaj pakiranja i druge informacije

Dokumenta