Gliolan*

Gliolan je indiciran u odraslih za vizualizaciju zloćudnog tkiva tijekom kirurškog liječenja zloćudnog glioma (stupanj III i IV prema Svjetskoj zdravstvenoj organizaciji [SZO]).

Ovaj lijek smiju primjenjivati samo iskusni neurokirurzi koji su dobro svladali kirurgiju zloćudnih glioma i detaljno poznaju funkcionalnu anatomiju mozga te su završili tečaj usavršavanja iz florescencijski navođene kirurgije.

Doziranje

Preporučena doza iznosi 20 mg 5-ALA HCl po kilogramu tjelesne težine.

Ukupan broj boca potrebnih za postizanje doze namijenjene za pojedinog bolesnika može se odrediti prema sljedećoj jednadžbi (zaokruženo na najbliži cijeli broj boca):

broj boca =

tjelesna težina bolesnika (kg)

——————————————

75 kg/boca

Volumen za primjenu, potreban za postizanje doze namijenjene za pojedinog bolesnika, može se izračunati prema sljedećoj jednadžbi:

volumen za primjenu (ml) =

tjelesna težina bolesnika (kg) x 20 mg/kg

———————————————————

30 mg/ml

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Nisu provedena ispitivanja u bolesnika s klinički značajnim oštećenjem funkcije bubrega ili jetre. Stoga ovaj lijek treba primjenjivati s oprezom u takvih bolesnika.

Starije osobe

Nema posebnih uputa za primjenu ovog lijeka u starijih bolesnika s normalnom funkcijom organa.

2

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost Gliolana u djece i adolescenata u dobi od 0 do 18 godina nisu još ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Način primjene

Otopinu treba primijeniti peroralno, 3 sata (u rasponu od 2 do 4 sata) prije anestezije. Primjena 5-ALA u uvjetima drugačijim od onih u kliničkim ispitivanjima nosi sa sobom izvjesni rizik.

Ako se zahvat odgodi na dulje od 12 sati, zahvat se treba ponovno zakazati za sljedeći dan ili poslije njega. Druga se doza ovog lijeka može uzeti 2 do 4 sata prije anestezije.

Mjere opreza koje je potrebno poduzeti prije rukovanja ili primjene lijeka Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

· Preosjetljivost na djelatnu tvar ili porfirine.

· Akutni ili kronični oblici porfirije.

· Trudnoća (vidjeti dio 4.6 i 5.3).

Fluorescencija moždanog tkiva inducirana pomoću 5-ALA ne daje podatke o neurološkoj funkciji toga tkiva. Stoga resekcija fluorescirajućeg tkiva treba biti pažljivo odmjerena naspram neurološke funkcije fluorescirajućeg tkiva.

Posebna je pozornost nužna u bolesnika s tumorom u neposrednoj blizini važnog neurološkog centra i s već postojećim žarišnim ispadima (npr. afazijom, smetnjama vida i parezom) koji se ne poboljšavaju unatoč terapiji kortikosteroidima. Utvrđeno je da je u ovih bolesnika resekcija uz pomoć fluorescencije povezana s povišenim rizikom od kritičnih neuroloških ispada. Potrebno je zadržati najmanje 1 cm sigurne udaljenosti od elokventnih kortikalnih područja i subkortikalnih struktura bez obzira na stupanj fluorescencije.

U svih bolesnika s tumorom u blizini važnih funkcionalnih centara mozga potrebno je poduzeti bilo preoperacijske bilo intraoperacijske mjere radi utvrđivanja položaja tumora u odnosu na funkcionalni centar kako bi se zadržala sigurna udaljenost.

Kod primjene 5-ALA za intraoperacijsku vizualizaciju zloćudnog glioma mogu se dobiti lažno negativni i lažno pozitivni rezultati. U bolesnika s gliomom, tkivo u kirurškom polju koje ne fluorescira ne isključuje prisutnost tumora. S druge strane, fluorescencija se može opaziti u područjima abnormalnog moždanog tkiva (kao što su reaktivni astrociti, atipične stanice), nekrotičnog tkiva, upale, infekcija (kao što su gljivične ili bakterijske infekcije i apscesi), limfoma SŽS-a ili metastaza drugih vrsta tumora.

Nakon primjene ovog lijeka potrebno je tijekom 24 sata izbjegavati izlaganje očiju i kože izvorima jakog svjetla (npr. operacijskim lampama, izravnom sunčevom svjetlu ili jakoj i fokusiranoj umjetnoj rasvjeti).

Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu drugih potencijalno fototoksičnih tvari (npr. tetracikline, sulfonamide, fluorokinolone, ekstrakte hipericina) (vidjeti također dio 5.3).

Primjenu drugih potencijalno hepatotoksičnih lijekova treba izbjegavati 24 sata od primjene ovog lijeka.

Ovaj lijek treba primijeniti s oprezom u bolesnika s već postojećom kardiovaskularnom bolešću, jer postoje podaci u literaturi da on snižava sistolički i dijastolički sistemski krvni tlak, sistolički i dijastolički tlak u plućnoj arteriji, kao i plućni vaskularni otpor.

3

Nakon primjene Gliolana bolesnici se ne smiju izlagati nikakvoj fotosenzibilizirajućoj tvari tijekom iduća 2 tjedna.

Trudnoća

Nema podataka ili su podaci o primjeni 5-ALA u trudnica ograničeni. Neka ograničena ispitivanja na životinjama ukazuju na embriotoksično djelovanje 5-ALA kod izlaganja svjetlu (vidjeti dio 5.3). Stoga se Gliolan ne smije primjenjivati tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se 5-ALA ili njegov metabolit protoporfirin IX (PPIX) u majčino mlijeko. Izlučivanje 5-ALA ili PPIX mlijekom nije ispitano na životinjama. Dojenje treba prekinuti tijekom 24 sata od primjene ovog lijeka.

Plodnost

Nema dostupnih podataka o utjecaju 5-ALA na plodnost.

Nije značajno, jer će sam kirurški zahvat utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada na strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Nuspojave primijećene nakon primjene ovog lijeka radi resekcije glioma uz pomoć fluorescencije dijele se u sljedeće dvije kategorije:

- neposredna reakcija koja se događa nakon peroralne primjene ovog lijeka prije anestezije (= nuspojave specifične za djelatnu tvar)

- kombinirani učinci 5-ALA, anestezije i resekcije tumora (= nuspojave specifične za postupak).

Najozbiljnije nuspojave uključuju anemiju, trombocitopeniju, leukocitozu, neurološke poremećaje i tromboemboliju. Nadalje, često primijećene nuspojave su povraćanje, mučnina, porast razine bilirubina u krvi, alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze, gama glutamiltransferaze i amilaze u krvi.

Tablični prikaz nuspojava Vrlo često (≥ 1/10)

Često (≥ 1/100 i < 1/10)

Manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) Rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000) Vrlo rijetko (< 1/10 000)

Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine po učestalosti nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

Nuspojave specifične za djelatnu tvar:

903732-668130Srčani poremećaji Manje često: hipotenzija Poremećaji probavnog sustava Manje često: mučnina Poremećaji kože i potkožnog tkiva Manje često: fotosenzitivna reakcija, fotodermatoza

4

Nuspojave povezane s postupkom

Opseg i učestalost neuroloških nuspojava povezanih s postupkom ovise o lokalizaciji tumora mozga i stupnju resekcije tumorskog tkiva u elokventnim područjima mozga (vidjeti dio 4.4).

903732-2613917Poremećaji krvi i limfnog sustava Vrlo često: anemija, trombocitopenija, leukocitoza Poremećaji živčanog sustava Često: neurološki poremećaji (npr. hemipareza, afazija, konvulzije, hemianopsija) Manje često: edem mozga Vrlo rijetko: hipoestezija Srčani poremećaji Manje često: hipotenzija Krvožilni poremećaji Često: tromboembolija Poremećaji probavnog sustava Često: povraćanje, mučnina Vrlo rijetko: proljev Poremećaji jetre i žuči Vrlo često: povišen bilirubin u krvi, povišena alanin-aminotransferaza, povišena aspartat-aminotransferaza, povišena gama-glutamiltransferaza, povišena amilaza u krvi

Opis odabranih nuspojava

U ispitivanju koje je uključivalo samo jednu skupinu od 21 zdravog dobrovoljca muškog spola, pojava eritema na koži nakon izravnog izlaganja UV-A svjetlu mogla je biti izazvana do 24 sata nakon peroralne primjene 20 mg/kg tjelesne težine 5-ALA HCl. Nuspojava na lijek u obliku blage mučnine pojavila se u jednog od 21 dobrovoljca.

U drugom ispitivanju provedenom u jednom centru, 21 bolesnik sa zloćudnim gliomom primio je 0,2, 2 ili 20 mg/kg tjelesne težine 5-ALA HCl, nakon čega je slijedila resekcija tumora uz pomoć fluorescencije. Jedina primijećena nuspojava u tom ispitivanju bio je jedan slučaj blage sunčane opekline u bolesnika koji je primio najvišu dozu.

U ispitivanju koje je uključivalo samo jednu skupinu od 36 bolesnika sa zloćudnim gliomom, nuspojave na lijek su primijećene u 4 bolesnika (blagi proljev u jednog, umjerena hipoestezija u drugog, umjerena groznica u trećeg i arterijska hipotenzija 30 minuta nakon primjene 5-ALA u četvrtog bolesnika). Svi su bolesnici primili lijek u dozi od 20 mg/kg tjelesne težine i podvrgnuti resekciji tumora uz pomoć fluorescencije. Razdoblje praćenja iznosilo je 28 dana.

U usporednom, otvorenom ispitivanju faze III (MC-ALS.3/GLI), 201 bolesnik s malignim gliomom primio je 5-ALA HCl u dozi od 20 mg/kg tjelesne težine i 176 od njih podvrgnuto je resekciji tumora uz pomoć fluorescencije nakon koje je slijedila radioterapija. U 173 bolesnika proveden je standardni postupak resekcije tumora bez primjene ovog lijeka nakon čega je slijedila radioterapija. Razdoblje praćenja uključivalo je najmanje 180 dana nakon primjene lijeka. Nuspojave za koje postoji moguća povezanost s primjenom lijeka zabilježene su u 2 od 201 (1,0 %) bolesnika: blago povraćanje 48 sati nakon kirurškog postupka i blaga foto-osjetljivost 48 sati nakon ispitivanog kirurškog postupka. Jedan je bolesnik slučajno primio preveliku dozu lijeka (3000 mg umjesto 1580 mg). Respiratorna insuficijencija zabilježena u ovog bolesnika liječena je prilagodbom ventilacije i u potpunosti se povukla. Značajnije prolazno povišenje jetrenih enzima, bez kliničkih simptoma, primijećeno je u bolesnika koji su primili 5-ALA. Vršne vrijednosti dostignute su između 7. i 14. dana nakon primjene lijeka. Primijećeno je povišenje razine amilaze, ukupnog bilirubina i broja leukocita, ali sniženje broja trombocita i eritrocita, međutim razlika između različito liječenih skupina nije bila statistički značajna.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864352322472900684482492Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

5

Tijekom kliničkog ispitivanja 63-godišnjem bolesniku s poznatom kardiovaskularnom bolešću slučajno je dana prekomjerna doza 5-ALA HCl (3000 mg umjesto 1580 mg). Tijekom kirurškog postupka bolesnik je razvio respiratornu insuficijenciju koja je liječena prilagodbom ventilacije. U istog se bolesnika nakon kirurškog postupka pojavio eritem lica. Ustanovljeno je da je bolesnik bio izložen svjetlu više nego li je to bilo dopušteno samim ispitivanjem. Respiratorna insuficijencija i eritrem u potpunosti su se povukli.

U slučaju predoziranja, po potrebi treba osigurati potporne mjere, uključujući zadovoljavajuću zaštitu od jakih svjetlosnih izvora (npr. izravnog sunčevog svjetla).

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastici, senzibilizirajuća sredstva za primjenu u fotodinamičkoj terapiji, ATK oznaka: L01XD04

Mehanizam djelovanja

5-ALA je prirodni biokemijski prekursor hema koji se metabolizira nizom enzimskih reakcija do fluorescerirajućih porfirina, naročito porfirina PPIX. Sinteza 5-ALA regulirana je intracelularnim nakupljanjem slobodnog hema mehanizmom negativne povratne sprege. Primjenom viška egzogenog 5-ALA izbjegava se kontrola negativnom povratnom spregom te se PPIX nakuplja u ciljnom tkivu. U prisutnosti vidljivog svjetla fluorescencija PPIX-a (fotodinamički učinak) u određenim ciljnim tkivima može se koristiti za fotodinamičku dijagnostiku.

Farmakodinamički učinci

Sistemska primjena 5-ALA rezultira opterećenjem staničnog metabolizma porfirina i nakupljanjem PPIX-a u različitim epitelima i tumorskom tkivu. Utvrđeno je da tkivo zloćudnog glioma (stupnja III

i IV prema SZO-u, npr. glioblastom, gliosarkom ili anaplastički astrocitom) također može sintetizirati i nakupljati porfirine kao odgovor na primjenu 5-ALA. Koncentracija PPIX-a značajno je niža u bijeloj tvari nego li u moždanoj kori i tumoru. Tkivo koje okružuje tumor i zdravo moždano tkivo također mogu biti zahvaćeni. Ipak, stvaranje PPIX-a inducirano pomoću 5-ALA značajno je veće u malignom nego u zdravom moždanom tkivu.

Nasuprot ovome, kod tumora nižeg stupnja (stupanj I i II prema SZO-u, npr. oligodendrogliom) nije primijećena fluorescencija nakon primjene djelatne tvari. Kod meduloblastoma ili moždanih metastaza rezultati nisu bili dosljedni ili uopće nije bilo fluorescencije.

Fenomen nakupljanja PPIX-a u zloćudnim gliomima stupnja III i IV prema SZO-u može se objasniti pojačanom apsorpcijom 5-ALA u tumorsko tkivo ili promijenjenim obrascem enzimske ekspresije odnosno aktivnosti (npr. ferokelataze) enzima uključenih u biosintezu hemoglobina unutar tumorskih stanica. Objašnjenje za pojačanu apsorpciju 5-ALA uključuje oštećenje krvno-moždane barijere, pojačanu neovaskularizaciju i pojačanu ekspresiju membranskih transportera u gliomskom tkivu.

Nakon podraživanja plavim svjetlom (λ = 400-410 nm), PPIX jako fluorescira (vršna aktivnost na λ = 635 nm) i može biti vizualiziran odgovarajuće modificiranim standardnim neurokirurškim mikroskopom.

Fluorescentna emisija može se odrediti kao intenzivna (solidna) crvena fluorescencija (koja odgovara vitalnom, solidnom tumorskom tkivu) i kao blago ružičasta fluorescencija (koja odgovara infiltrirajućim tumorskim stanicama), dok zdravo moždano tkivo, zbog nedostatka povišene razine PPIX reflektira ljubičasto-plavo svjetlo i prikazuje se u plavoj boji.

6

Klinička djelotvornost i sigurnost

U ispitivanju faze I/II koje je uključilo 21 bolesnika utvrđen je odnos između veličine doze i opsega i kvalitete fluorescencije u središtu tumora: više doze 5-ALA omogućile su bolju kvalitetu fluorescencije i veći opseg fluorescencije tumorske jezgre jednolikim intenzitetom boje i bez slabljenja u usporedbi s demarkacijom tumorske jezgre pod standardnim bijelim svjetlom. Utvrđeno je da je najviša doza (20 mg/kg tjelesne težine) i najučinkovitija.

Utvrđena je i pozitivna prediktivna vrijednost fluorescencije tkiva od 84,8 %

(90 % CI: 70,7 %-93,8 %). Ova je vrijednost definirana kao postotak bolesnika s pozitivnim nalazom tumorskih stanica u svim uzorcima bioptičkog materijala dobivenog iz područja slabe i jake fluorescencije. Pozitivna prediktivna vrijednost jake fluorescencije bila je veća (100,0 %;

90 % CI: 91,1 %-100,0 %) nego slabe fluorescencije (83,3 %; 90 % CI: 68,1 %-93,2 %). Rezultati se temelje na ispitivanju faze II koje je uključilo 33 bolesnika koji su primili 5-ALA u dozi od 20 mg/kg tjelesne težine.

Izazvana fluorescencija poslužila je intraoperacijskom označavanju tkiva zloćudnog glioma u cilju bolje kirurške resekcije ovih tumora.

U ispitivanju faze III u kojem je 349 bolesnika sa sumnjom na zloćudni gliom pristalo na postupak potpune resekcije tumora uz pomoć primjene kontrasta bolesnici su metodom slučajnog odabira podvrgnuti resekciji uz pomoć fluorescencije nakon primjene 20 mg/kg tjelesne težine 5-ALA, odnosno konvencionalnoj resekciji pod bijelim svjetlom. Uz pomoć kontrasta tumor je reseciran u 64 % bolesnika u eksperimentalnoj skupini, u usporedbi s 38 % u kontrolnoj skupini (p < 0,0001). Na kontrolnom pregledu 6 mjeseci nakon resekcije tumora, 20,5 % bolesnika koji su primili 5-ALA i 11 % bolesnika podvrgnutih standardnom kirurškom postupku preživjelo je šestomjesečno razdoblje bez progresije bolesti. Hi-kvadrat test pokazao je statistički značajnu razliku (p = 0,015).

U ovom ispitivanju nije primijećeno povećano ukupno preživljenje, međutim, snaga ispitivanja nije bila dovoljna da bi se mogla ustanoviti takva razlika.

Opće značajke

Ovaj je lijek dobro topljiv u vodenim otopinama. Nakon uzimanja kroz usta 5-ALA ne fluorescira sam po sebi već se apsorbira u tumorsko tkivo (vidjeti dio 5.1) gdje se intracelularno metabolizira u fluorescentne porfirine, najviše u PPIX.

Apsorpcija

5-ALA u obliku napitka brzo se i u cijelosti apsorbira, a njegove vršne vrijednosti razine u plazmi, nakon peroralne primjene doze od 20 mg/kg tjelesne težine, dostiže za 0,5-2 sata. Razina u plazmi vraća se na početne vrijednosti 24 sata nakon primjene peroralne doze od 20 mg/kg tjelesne težine. Ispitivanje utjecaja hrane na apsorpciju nije ispitivano jer se ovaj lijek primjenjuje na prazan želudac prije uvođenja u anesteziju.

Distribucija i biotransformacija

5-ALA se prvenstveno distribuira u jetru, bubrege, endotele i kožu, kao i zloćudne gliome (stupanj III i IV prema SZO-u), te metabolizira u fluorescentni PPIX. Četiri sata nakon peroralne primjene

20 mg/kg tjelesne težine 5-ALA HCl razina PPIX u plazmi dostiže svoj maksimum. Razina PPIX u plazmi brzo opada idućih 20 sati i nakon 48 sati njegova se prisutnost više ne može utvrditi. Pri preporučenoj oralnoj dozi od 20 mg/kg tjelesne težine omjer fluorescencije tumorskog tkiva i zdravog moždanog tkiva obično je visok i omogućuje jasni kontrast za vizualno razlikovanje tumorskog tkiva pod ljubičasto-plavim svjetlom tijekom najmanje 9 sati.

Osim fluorescencije tumorskog tkiva zabilježena je i blaga fluorescencija koroidnog pleksusa. 5-ALA se apsorbira i metabolizira u PPIX i u drugim tkivima, npr. jetri, bubrezima i koži (vidjeti dio 4.4). Vezivanje 5-ALA za proteine plazme nije poznato.

7

Eliminacija

5-ALA se eliminira brzo, s poluvijekom od 1-3 sata. Oko 30 % peroralno primijenjene doze od 20 mg/kg tjelesne težine izlučuje se nepromijenjeno urinom unutar 12 sati.

Linearnost/nelinearnost

Vrijednosti AUC0-inf. za 5-ALA kod različitih peroralnih doza ovog lijeka proporcionalne su s dozom.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Farmakokinetika 5-ALA u bolesnika s oštećenjem funkcije jetre ili bubrega nije ispitana.

Standardni sigurnosni farmakološki pokusi provedeni su na miševima, štakorima i psima u uvjetima zaštićenim od svjetla. Primjena 5-ALA ne utječe na funkciju probavnog i središnjeg živčanog sustava. Lagani porast izlučivanja natrija i klora putem urina na može se isključiti.

Jednokratna primjena visokih doza 5-ALA na miševima i štakorima dovela je do nespecifičnih nalaza nepodnošenja bez makroskopskih poremećaja ili znakova zakašnjele toksičnosti. Ispitivanja toksičnosti ponovljenih doza na štakorima i psima pokazala su nuspojave ovisne o dozi koje su utjecale na histološke promjene u žučovodu (nereverzibilne tijekom razdoblja oporavka od 14 dana), prolazni porast razine transaminaza, LDH, ukupnog bilirubina, ukupnog kolesterola, kreatinina i ureje te pojavu povraćanja (samo u pasa). Znakovi sustavne toksičnosti (kardiovaskularni i respiratorni parametri) pojavili su se pri višim dozama u anesteziranog psa: pri intravenskoj dozi od 45 mg/kg tjelesne težine zabilježen je blagi pad perifernog arterijskog tlaka i snižen sistolički tlak lijevog ventrikula. Pet minuta nakon primjene lijeka ponovno su se uspostavile početne vrijednosti. Smatra se da su navedeni kardiovaskularni učinci povezani s intravenskim putem primjene.

Fototoksičnost primijećena in vitro i in vivo nakon primjene 5-ALA očito je tijesno povezana s indukcijom sinteze PPIX-a ovisnoj o dozi i vremenu primjene u ozračenim stanicama i tkivima. Primijećeno je propadanje lojnih stanica, fokalna nekroza epidermisa s prolaznom akutnom upalom i difuznim reaktivnim promjenama u keratinocitima, kao i prolazni sekundarni edem i upala dermisa. Koža izložena svjetlu potpuno se oporavila, osim trajnog smanjenja broja folikula dlaka. U skladu s ovime, preporučuju se opće mjere zaštite od svjetla za oči i kožu tijekom najmanje 24 sata nakon primjene ovog lijeka.

Iako ključna ispitivanja o utjecaju 5-ALA na reprodukciju i razvoj nisu provedena, može se zaključiti da sinteza porfirina inducirana pomoću 5-ALA može imati embriotoksično djelovanje na embrije miševa, štakora i pilića samo pod uvjetom istovremenog izlaganja svjetlu. Ovaj se lijek stoga ne smije primjenjivati u trudnica. Prekomjerna jednokratna doza 5-ALA primijenjena štakorima reverzibilno je narušila plodnost mužjaka tijekom dva tjedna nakon njene primjene.

Većina ispitivanja genotoksičnosti provedenih u mraku ne upućuje na genotoksični potencijal 5-ALA. Ovaj spoj potencijalno je fotogenotoksičan nakon izlaganja zračenju ili svjetlu, što je očito povezano s indukcijom sinteze porfirina.

Dugotrajna in vivo ispitivanja kancerogenosti nisu provedena. Međutim, uzimajući u obzir terapijsku indikaciju, jednokratna peroralna doza 5-ALA ne bi trebala biti povezana s ozbiljnim potencijalnim rizikom od kancerogenog djelovanja.

Nema.

8

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

Neotvorena boca 4 godine

Rekonstituirana otopina

Rekonstituirana otopina je fizikalno-kemijski stabilna 24 sata na temperaturi od 25ºC.

Bocu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Uvjete čuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Boca od bezbojnog stakla tipa I s čepom od butilne gume koja sadrži 1,5 g praška za rekonstituciju u 50 ml vode za piće.

Veličina pakiranja: 1, 2 i 10 boca.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Oralna otopina priprema se otapanjem praška sadržanog u jednoj boci u 50 ml vode za piće. Jedna boca Gliolana 30 mg/ml praška za oralnu otopinu rekonstituiranog u 50 ml vode za piće odgovara ukupnoj dozi od 1500 mg klorida 5-aminolevulinatne kiseline (5-ALA HCl). Rekonstituirana otopina je bistra, bezbojna do blago žućkasta tekućina.

Gliolan je samo za jednokratnu primjenu i sva preostala količina nakon prve primjene mora se baciti.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Gliolan se primjenjuje za vizualizaciju određenih tumora mozga (koji se zovu zloćudni gliomi) za vrijeme operacije tumora.

Gliolan sadrži tvar zvanu aminolevulinatna kiselina (5-ALA). 5-ALA se nakuplja prvenstveno u stanicama tumora gdje se pretvara u drugu sličnu tvar. Ako se tumor nakon toga izloži plavom svjetlu, ova nova tvar emitira crveno-ljubičasto svjetlost koje pomaže boljem razlučivanju zdravog moždanog tkiva od tumorskog tkiva. Time se kirurgu pomaže ukloniti tumor uz poštedu zdravog tkiva.

Nemojte uzimati Gliolan:

• ako ste alergični na 5-ALA ili porfirine

• u slučaju da je prisutan ili se sumnja na akutni ili kronični oblik porfirije (tj. urođenih ili stečenih poremećaja određenih enzima koji sudjeluju u putu sinteze krvnog pigmenta)

• u slučaju trudnoće ili sumnje na trudnoću.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Gliolan.

• Tijekom 24 sata nakon uzimanja ovog lijeka zaštitite oči i kožu od jakog svjetla (npr. izravnog sunčevog svjetla ili jako usmjerenog umjetnog svjetla).

• Bolujete li ili ste nekad bolovali od srčane bolesti, recite to svome liječniku. U tom slučaju ovaj lijek treba primjenjivati s oprezom jer može sniziti krvni tlak.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Nisu provedena ispitivanja u bolesnika s oslabljenom funkcijom jetre ili bubrega. Stoga u takvih bolesnika ovaj lijek treba primjenjivati s oprezom.

Starije osobe

Nema posebnih uputa za primjenu ovog lijeka u starijih bolesnika s normalnom funkcijom organa.

Djeca i adolescenti (u dobi do 18 godina)

Nema iskustava s primjenom Gliolana u djece i adolescenata. Stoga se ovaj lijek ne preporučuje u ovoj dobnoj skupini.

Drugi lijekovi i Gliolan

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, osobito lijekove koji mogu izazvati kožne probleme nakon što se ona izloži jakom svjetlu (npr. neki antibiotici), ali i lijekove nabavljene bez liječničkog recepta (npr. hipericin odnosno ekstrakt gospine trave).

Opisan je slučaj teških sunčanih opeklina koje su trajale 5 dana u jednog bolesnika koji je uzeo ovaj lijek i ekstrakt gospine trave. Ovakve proizvode ne smijete uzimati do 2 tjedna nakon što ste uzeli Gliolan.

Izbjegavajte sve druge lijekove koji bi mogli oštetiti jetru 24 sata nakon što ste uzeli Gliolan.

Gliolan s hranom i pićem

Ovaj se lijek općenito primjenjuje samo jedanput, i to 2-4 sata prije uvođenja u anesteziju radi operacije određenih moždanih tumora koji se zovu gliomi. Ne smijete jesti niti piti najmanje 6 sati prije anestezije.

Trudnoća i dojenje Trudnoća

Nije poznato može li Gliolan štetiti nerođenom djetetu. Nemojte uzimati ovaj lijek ako ste trudni.

Dojenje

Nije poznato izlučuje li se ovaj lijek u majčino mlijeko. Majke koje doje ne smiju dojiti 24 sata nakon uzimanja ovog lijeka.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ovaj lijek sam po sebi ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima.

Ovaj je lijek u obliku praška koji se prije uzimanja mora pomiješati s vodom za piće. Ovo će uvijek učiniti ljekarnik ili medicinska sestra, a ne Vi sami. Preporučena doza je 20 mg 5-ALA HCl po kilogramu tjelesne težine. Ljekarnik ili medicinska sestra izračunat će točnu dozu koju trebate i količinu otopine (u ml) koju morate popiti. Pripremljenu otopinu trebate popiti 2-4 sata prije anestezije.

Ako se zahvat odgodi na dulje od 12 sati, zahvat se treba ponovno zakazati za sljedeći dan ili poslije njega. Druga se doza ovog lijeka može uzeti 2 do 4 sata prije anestezije.

Ako uzmete više Gliolana nego što ste trebali

Ako ste uzeli više Gliolana nego što ste trebali, Vaš će liječnik odlučiti o potrebnim mjerama za izbjegavanje mogućih posljedica, uključujući zadovoljavajuću zaštitu od jakog svjetla (npr. izravnog sunčevog svjetla).

Ako ste zaboravili uzeti Gliolan

Ovaj se lijek uzima samo jedanput na sam dan operacije, 2-4 sata prije početka anestezije. Ako ste zaboravili uzeti ovaj lijek u to vrijeme, ne savjetuje se uzeti lijek neposredno prije početka anestezije. U tom slučaju početak anestezije i operacija moraju biti odgođeni po mogućnosti barem za 2 sata.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Najozbiljnije nuspojave uključuju blage promjene broja krvnih stanica (crvenih i bijelih krvnih stanica i krvnih pločica), poremećaje živčanog sustava (neurološke poremećaje) poput djelomične paralize jedne strane tijela (hemipareza) i krvne ugruške koji mogu začepiti krvne žile (tromboembolija). Druge učestalo primijećene nuspojave su povraćanje, mučnina i blagi porast razine nekih enzima (transaminaze, γ-GT, amilaze) ili bilirubina (žučnog pigmenta koji se stvara u jetri razgradnjom crvenog krvnog pigmenta) u krvi.

Obavijestite svog liječnika odmah ako osjetite ikakve smetnje.

Nuspojave se dijele u sljedeće dvije kategorije:

• nuspojave neposredno nakon uzimanja Gliolana i prije anestezije

• udružene nuspojave zbog Gliolana, anestezije i resekcije tumora.

Nakon što ste uzeli Gliolan, a prije početka anestezije, mogu se pojaviti sljedeće nuspojave: Manje česte nuspojave (mogu se pojaviti u do 1 na 100 osoba):

Mučnina, pad krvnog tlaka (hipotenzija), kožne reakcije (npr. osip, može nalikovati sunčanim opeklinama).

U kombinaciji s anestezijom i resekcijom tumora mogu se pojaviti sljedeće nuspojave: Vrlo česte nuspojave (mogu se pojaviti u više od 1 od 10 osoba) :

Blage promjene broja krvnih stanica (crvenih i bijelih krvnih stanica i krvnih pločica) i blagi porast razine nekih enzima (transaminaze, γ-GT, amilaze) ili bilirubina (žučnog pigmenta koji se stvara u jetri razgradnjom crvenog krvnog pigmenta) u krvi. Ove promjene najizraženije su između 7 i 14 dana nakon operacije. Ove promjene potpuno će nestati za nekoliko tjedana. Obično nećete osjećati nikakve simptome kada se ove promjene dogode.

Česte nuspojave (mogu se pojaviti u do 1 na 10 osoba):

Mučnina, povraćanje, poremećaji živčanog sustava (neurološki poremećaji) poput djelomične paralize jedne strane tijela (hemipareza), potpuni ili djelomični gubitak sposobnosti govora ili razumijevanja govora (afazija), napadaji (konvulzije) i sljepoća polovice vidnog polja na jednom ili oba oka (hemianopsija) te krvni ugrušci koji mogu začepiti krvne žile (tromboembolija).

Manje česte nuspojave (mogu se pojaviti u do 1 na 100 osoba): Sniženje krvnog tlaka (hipotenzija), oticanje mozga (edem mozga).

Vrlo rijetke nuspojave (mogu se pojaviti u do 1 na 10 000 osoba) ili nisu poznate (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

Smanjen osjet dodira (hipoestezija) i rijetke ili vodenaste stolice (proljev).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji iza oznake „Rok valjanosti“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Bocu čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Pripremljena je otopina fizikalno i kemijski stabilna 24 sata na temperaturi od 25 ºC.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Gliolan sadrži

Djelatna tvar je klorid 5-aminolevulinatne kiseline (5-ALA HCl). Jedna boca sadrži 1,17 g 5-aminolevulinatne kiseline (5-ALA), što odgovara 1,5 g 5-ALA HCl.

Jedan ml pripremljene otopine sadrži 23,4 mg 5-ALA, što odgovara 30 mg 5-ALA HCl.

Kako Gliolan izgleda i sadržaj pakiranja

Ovaj lijek je u obliku praška za oralnu otopinu. Prašak je u obliku bijelog do gotovo bijelog kolačića. Pripremljena otopina je bistra, bezbojna do blago žućkasta tekućina.

Gliolan dolazi u staklenoj boci u pakiranjima od 1, 2 i 10 boca. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet photonamic GmbH & Co. KG

Eggerstedter Weg 12 25421 Pinneberg Njemačka

Proizvođač

photonamic GmbH & Co. KG Eggerstedter Weg 12

25421 Pinneberg Njemačka

Lyocontract GmbH Pulverwiese 1 38871 Ilsenburg Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien, Nederland Pharmanovia Benelux B.V. Burgemeester Guljélaan 2

NL-4837 CZ Breda Nederland/Pays-Bas/Niederlande Tel/Tél: + 31 (0)76 5600030 [email protected]

Italia

medac pharma s.r.l. a socio unico Via Viggiano 90

I-00178 Roma

Tel: + 39 06 51 59 121 [email protected]

Bъlgariя, Deutschland, Eesti, Ελλάδα, Hrvatska, Ísland, Κύπρος, Latvija, Lietuva, Luxembourg/Luxemburg, Magyarország, Malta, Österreich, România, Slovenija/ United Kingdom (Northern Ireland)

medac GmbH Theaterstraße 6 D-22880 Wedel

Germaniя/Deutschland/Saksamaa/Γερμανία/ Njemačka/Þýskaland/Vācija/Vokietija/ Allemagne/Németország/Il-Ġermanja/Germania/ Nemčija/Germany

Tel./Tel/Sími/Τηλ/Tél: + 49 (0)4103 8006-0 [email protected]

Česká republika

medac GmbH organizační složka Želetavská 1525/1

CZ 140 00 Praha 4 Tel: +420 774 486 166 [email protected]

Danmark

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate G.m.b.H, Tyskland, filial Bagerstræde 28, 1.

DK-4640 Faxe

Tlf.: +46 (0)44 7850 666

España

Laboratorios Gebro Pharma, S.A. Tel: + 34 93 205 86 86

France medac SAS

1 rue Croix Barret F-69007 Lyon

Tél: + 33 (0)4 37 66 14 70 [email protected]

Ireland Fannin Ltd Fannin House

South County Business Park Leopardstown

IRL - Dublin 18

Tel: + 353 (0)1 290 7000 [email protected]

Norge

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate G.m.b.H, Tyskland, filial Postboks 84

N-1312 Slependen Tlf: +47 90 63 81 04

Polska

medac GmbH Sp. z o.o. Oddział w Polsce

ul Postępu 21 B

PL-02-676 Warszawa Tel.: + 48 22 430 00 30 [email protected]

Portugal medac GmbH

sucursal em Portugal

Alameda António Sérgio nº22 6ºC P-1495-132 Algés

Tel: + 351 21 410 75 83/4 [email protected]

Slovenská republika medac GmbH

organizačná zložka Slovensko Staromestská 3

SK-811 03 Bratislava Tel: +420 774 486 166 [email protected]

Suomi/Finland

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate G.m.b.H, Tyskland, filial Spektri Business Park

Metsänneidonkuja 4 FIN-02130 Espoo

Puh/Tel: + 358 (0)10 420 4000

Sverige

medac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate G.m.b.H, Tyskland, filial Hyllie Boulevard 34

S-215 32 Malmö

Tel: +46 (0)44 7850 666

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu.

Ova uputa o lijeku dostupna je na svim jezicima EU-a/EGP-a na internetskim stranicama Europske agencije za lijekove.