Giotrif*

GIOTRIF je, u obliku monoterapije, indiciran za liječenje:

· odraslih bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim rakom pluća nemalih stanica (NSCLC, od engl. non-small cell lung cancer) i aktivnom(im) EGFR mutacijom(ama) koji prethodno nisu bili liječeni TK inhibitorima receptora epidermalnog faktora rasta (EGFR, od engl. Epidermal Growth Factor Receptor);

· odraslih bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om sa skvamoznim stanicama u histološkom nalazu, koje pokazuju progresiju tijekom ili nakon kemoterapije temeljene na platini (vidjeti dio 5.1).

Liječenje GIOTRIFOM mora početi i nadzirati liječnik s iskustvom u primjeni lijekova protiv raka.

Potrebno je utvrditi status mutacije EGFR prije početka liječenja GIOTRIFOM (vidjeti dio 4.4).

Doziranje

Preporučena doza je 40 mg jedanput dnevno.

Ovaj lijek se uzima bez hrane. Hrana se ne smije konzumirati najmanje 3 sata prije, te najmanje 1 sat poslije uzimanja ovog lijeka (vidjeti dijelove 4.5 i 5.2).

Liječenje GIOTRIFOM se nastavlja do progresije bolesti ili razvoja nepodnošljivosti kod bolesnika (vidjeti tablicu 1 u nastavku).

Povećanje doze

Povećanje doze do maksimalno 50 mg/dan može se razmotriti u bolesnika koji podnose početnu dozu od 40 mg/dan (tj. odsutnost proljeva, osipa na koži, stomatitisa i drugih nuspojava CTCAE stupnja

> 1) u prvom ciklusu liječenja (21 dan za NSCLC s pozitivnom EGFR mutacijom i 28 dana za skvamozni NSCLC). Doza se ne smije povećati u bolesnika kod kojih je prethodno doza bila snižena. Maksimalna dnevna doza je 50 mg.

Prilagodba doze zbog nuspojava

Simptomatske nuspojave (npr. teški/trajni proljev ili nuspojave povezane s kožom) mogu se uspješno zbrinjavati prekidima u liječenju i snižavanjem doze ili trajnim prekidom liječenja GIOTRIFOM, kako je prikazano u tablici 1 (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8).

Tablica 1: Informacije o prilagodbi doze za nuspojave

820216-664665CTCAEa nuspojave Preporučeno doziranje Stupanj 1 ili stupanj 2 Bez prekidab Bez prilagodbe doze Stupanj 2 (produljenoc ili nepodnošljivo) ili Stupanj ≥ 3 Prekid do stupnja 0/1b Nastaviti sa snižavanjem doze za po 10 mgd a NCI zajednički kriteriji terminologije za nuspojave (engl. Common terminology Criteria for Adverse Events) b U slučaju proljeva, potrebno je odmah započeti s primjenom lijekova protiv proljeva (npr. loperamid), te

nastaviti primjenu tijekom trajanja proljeva dok ne prestane mekana stolica. c > 48 sati proljeva i/ili > 7 dana osipa

d Ako bolesnik ne može podnijeti 20 mg/dan, potrebno je razmotriti trajni prekid primjene GIOTRIFA

Ako bolesnik razvije akutne respiratorne simptome ili dođe do pogoršanja ranije prisutnih respiratornih simptoma, potrebno je razmotriti mogućnost razvoja bolesti plućnog intersticija (BPI), te se u tom slučaju liječenje mora prekinuti do postavljanja dijagnoze. Ako se dijagnosticira BPI, primjena GIOTRIFA mora se trajno prekinuti, te prema potrebi započeti odgovarajuće liječenje (vidjeti dio 4.4).

3

Propuštena doza

U slučaju propuštene doze, ona se mora uzeti u istom danu čim se bolesnik sjeti. Međutim, ako je sljedeća doza prema režimu doziranja za manje od 8 sati, onda se propuštena doza mora preskočiti.

Primjena inhibitora P-glikoproteina (P-gp)

Ako je potrebno uzimati P-gp inhibitore, oni se moraju uzimati uz razdvojeno doziranje, tj. doza P-gp inhibitora mora se uzeti sa što je moguće duljim vremenskim razmakom od uzimanja doze GIOTRIFA. To znači po mogućnosti 6 sati (za P-gp inhibitore s doziranjem dva puta dnevno)

ili 12 sati (za P-gp inhibitore s jednokratnim dnevnim doziranjem) razmaka od GIOTRIFA (vidjeti dio 4.5).

Posebne populacije

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Izloženost afatinibu bila je povećana u bolesnika s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2). Prilagodbe početne doze nisu potrebne u bolesnika s blagim

(eGFR 60-89 ml/min/1,73 m2), umjerenim (eGRF 30-59 ml/min/1,73 m2) ili teškim

(eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2) oštećenjem funkcije bubrega. Potrebno je nadzirati bolesnike s teškim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2) i prilagoditi dozu GIOTRIFA ako se lijek ne podnosi.

Terapija lijekom GIOTRIF ne preporučuje se kod bolesnika s eGFR< 15 ml/min/1,73 m2 ili na dijalizi.

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Izloženost afatinibu ne mijenja se značajno u bolesnika s blagim (Child Pugh A) ili umjerenim

(Child Pugh B) oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Prilagodbe početne doze nisu potrebne kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Ovaj lijek nije ispitivan u bolesnika s teškim (Child Pugh C) oštećenjem funkcije jetre. Liječenje se u ovoj populaciji ne preporučuje (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Nema relevantne primjene GIOTRIFA u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju NSCLC-a. Liječenje djece ili adolescenata lijekom GIOTRIF nije bilo potkrijepljeno kliničkim ispitivanjem provedenim u pedijatrijskih bolesnika s drugim stanjima (vidjeti dijelove 5.1 i 5.2). Sigurnost i djelotvornost nisu ustanovljene.

Stoga se liječenje djece ili adolescenata ovim lijekom ne preporučuje.

Način primjene

Ovaj lijek je namijenjen za peroralnu primjenu. Tablete je potrebno progutati cijele s vodom. Ako gutanje cijele tablete nije moguće, ona se može raspršiti u oko 100 ml negazirane vode za piće. Ne smiju se koristiti druge tekućine. Tabletu je potrebno staviti u vodu bez drobljenja i povremeno promiješati u trajanju do 15 min, dok se ne rastopi u vrlo male čestice. Disperzija se mora popiti odmah. Čašu je potrebno isprati s oko 100 ml vode koja se također mora popiti. Disperzija se može također primijeniti putem gastrične sonde.

Preosjetljivost na afatinib ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Procjena statusa mutacije EGFR

Prilikom procjenjivanja statusa mutacije EGFR u svakog pojedinog bolesnika, važno je odabrati dobro validiranu i sigurnu metodu kako bi se izbjegli lažno negativni ili lažno pozitivni rezultati.

Proljev

Proljev, uključujući teški proljev, prijavljen je tijekom liječenja GIOTRIFOM (vidjeti dio 4.8). Proljev

4

može rezultirati dehidracijom s oštećenjem ili bez oštećenja funkcije bubrega, što je u rijetkim slučajevima rezultiralo smrtnim ishodima. Proljev se obično javlja unutar prva 2 tjedna liječenja. Proljev 3. stupnja najčešće se javlja u prvih 6 tjedana liječenja.

Proaktivno zbrinjavanje proljeva, uključujući odgovarajuću hidraciju u kombinaciji s lijekovima protiv proljeva, osobito tijekom prvih 6 tjedana liječenja, važno je i mora započeti s pojavom prvih znakova proljeva. U tu svrhu primjenjuju se lijekovi protiv proljeva (npr. loperamid), a prema potrebi njihova se doza povećava do najviše preporučene odobrene doze. Lijekovi protiv proljeva moraju biti lako dostupni bolesnicima tako da liječenje može početi s pojavom prvih znakova proljeva i nastaviti se do 12 sati od nestanka mekane stolice. Bolesnici s teškim proljevom mogu zahtijevati prekid i smanjenje doze ili trajni prekid liječenja GIOTRIFOM (vidjeti dio 4.2). Bolesnici koji dehidriraju mogu zahtijevati intravensku primjenu elektrolita i otopina.

Nuspojave povezane s kožom

Prijavljeni su slučajevi pojave osipa/akni kod bolesnika liječenih ovim lijekom (vidjeti dio 4.8). Općenito, osip se manifestira u obliku blagog ili umjerenog eritematoznog i akneiformnog osipa koji se može pojaviti ili pogoršati na područjima koja su izložena suncu. Bolesnicima koji su izloženi suncu savjetuje se upotreba zaštitne odjeće i zaštitnih krema. Rano liječenje (kao što su sredstva za njegu kože, antibiotici) dermatoloških reakcija može olakšati liječenje GIOTRIFOM. Bolesnici s teškim kožnim reakcijama također mogu zahtijevati privremeni prekid terapije, smanjenje doze (vidjeti dio 4.2), dodatnu terapijsku intervenciju, te upućivanje specijalistu s iskustvom u zbrinjavanju ovih dermatoloških reakcija.

Prijavljeni su slučajevi buloznih, vezikuloznih i eksfolijativnih stanja kože, uključujući rijetke slučajeve koji ukazuju na Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu. Liječenje ovim lijekom se mora privremeno ili trajno prekinuti ako se u bolesnika razviju teška bulozna, vezikulozna ili eksfolijativna stanja (vidjeti dio 4.8).

Ženski spol, niža tjelesna težina i postojeće oštećenje funkcije bubrega

882700948Veća izloženost afatinibu primijećena je kod bolesnica ženskog spola, bolesnika s manjom tjelesnom težinom, te bolesnika s postojećim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2). Ovo može dovesti do povećanog rizika razvoja nuspojava, osobito proljeva, osipa/akni i stomatitisa. Preporučuje se pažljivije praćenje bolesnika s ovim rizičnim čimbenicima.

Bolest plućnog intersticija (BPI)

Prijavljeni su slučajevi BPI-a ili nuspojava sličnih BPI-u (kao što su infiltracija pluća, pneumonitis, akutni respiratorni distres sindrom, alergijski alveolitis), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, kod bolesnika koji su uzimali GIOTRIF radi liječenja NSCLC-a. Nuspojave slične BPI-u prijavljene su kod 0,7% bolesnika liječenih GIOTRIFOM u svim kliničkim ispitivanjima (uključujući 0,5% bolesnika s ≥ 3 nuspojavama sličnim BPI-ju) stupnja ≥ 3 prema CTCAE. Bolesnici s anamnezom BPI-ja nisu bili ispitivani.

Potrebna je pažljiva procjena svih bolesnika s akutnim nastupom i/ili neobjašnjenim pogoršanjem plućnih simptoma (dispneja, kašalj, vrućica) kako bi se isključio BPI. Liječenje ovim lijekom mora biti prekinuto dok traju pretrage zbog tih simptoma. Ako se dijagnosticira BPI, mora se trajno prekinuti primjena GIOTRIFA, te prema potrebi započeti odgovarajuće liječenje (vidjeti dio 4.2).

Teško oštećenje funkcije jetre

Zatajenje jetre, uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom, tijekom liječenja ovim lijekom prijavljeno je kod manje od 1% bolesnika. Kod ovih bolesnika, dodatni čimbenici bili su od ranije postojeća bolest jetre i/ili komorbiditeti povezani s progresijom primarne maligne bolesti. Kod bolesnika s od ranije postojećom bolešću jetre preporučuje se periodična kontrola jetrene funkcije. U ključnim ispitivanjima porast alanin aminotransferaze (ALT) i aspartat aminotransferaze (AST) 3. stupnja primijećen je kod 2,4% (LUX-Lung 3) i 1,6% (LUX-Lung 8) bolesnika s urednim početnim vrijednostima jetrenih enzima koji su bili liječeni s 40 mg/dan. U ispitivanju LUX-Lung 3 porast ALT/AST 3. stupnja bio je za oko 3,5 puta veći kod bolesnika s patološkim početnim vrijednostima jetrenih enzima. U ispitivanju LUX-Lung 8 nije bilo porasta ALT-a/AST-a 3. stupnja kod bolesnika s

5

patološkim početnim vrijednostima jetrenih enzima (vidjeti dio 4.8). Prekid doze može biti potreban kod bolesnika u kojih dođe do pogoršanja jetrene funkcije (vidjeti dio 4.2). Kod bolesnika koji razviju teško oštećenje jetre tijekom primjene GIOTRIFA, mora se prekinuti liječenje.

Gastrointestinalne perforacije

Gastrointestinalne perforacije, uključujući smrtne ishode, prijavljene su u 0,2% bolesnika tijekom liječenja GIOTRIFOM u svim randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima. U većini slučajeva, gastrointestinalna perforacija bila je povezana s drugim poznatim čimbenicima rizika, uključujući istodobnu primjenu lijekova poput kortikosteroida, nesteroidnih protuupalnih lijekova ili antiangiogenih lijekova, anamnezu gastrointestinalne ulceracije, podležeću divertikularnu bolest, dob ili metastaze u crijevima na mjestima perforacije. U bolesnika koji tijekom uzimanja GIOTRIFA razviju gastrointestinalnu perforaciju mora se trajno prekinuti liječenje.

Keratitis

Bolesnici kod kojih se pojavi akutna upala oka ili njezino pogoršanje, suzenje, preosjetljivost na svjetlost, zamagljeni vid, bol u očima i/ili crvenilo očiju moraju se odmah uputiti oftalmologu. Ako se potvrdi dijagnoza ulceroznog keratitisa, liječenje se mora privremeno ili trajno prekinuti. Ako se dijagnosticira keratitis, potrebno je pažljivo razmotriti omjer koristi i rizika nastavka liječenja. Ovaj lijek se mora primjenjivati s oprezom kod bolesnika s anamnezom keratitisa, ulceroznog keratitisa ili sindroma suhog oka. Upotreba kontaktnih leća također je rizični čimbenik za razvoj keratitisa i ulceracija (vidjeti dio 4.8).

Funkcija lijevog ventrikula

Disfunkcija lijevog ventrikula povezana je s HER2 inhibicijom. Na temelju dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja, ne postoji naznaka da ovaj lijek dovodi do poremećaja srčane kontraktilnosti. Međutim, ovaj lijek nije ispitivan u bolesnika s abnormalnom ejekcijskom frakcijom lijevog ventrikula (LVEF) kao niti u bolesnika s pozitivnom srčanom anamnezom. Kod bolesnika s čimbenicima rizika za razvoj srčanih bolesti i bolesnika sa stanjima koja mogu utjecati na LVEF, potrebno je razmotriti praćenje srčane funkcije, uključujući procjenu LVEF-a na početku i tijekom liječenja. Kod bolesnika koji razviju značajne srčane znakove/simptome tijekom liječenja, potrebno je razmotriti praćenje srčane funkcije, uključujući procjenu LVEF-a.

Kod bolesnika s ejekcijskom frakcijom ispod donje granice normale ustanove, potrebno je razmotriti savjetovanje s kardiologom kao i privremeni ili trajni prekid liječenja.

Interakcije s P-glikoproteinom (P-gp interakcije)

Istodobno liječenje snažnim P-gp induktorima može smanjiti izloženost afatinibu (vidjeti dio 4.5).

Laktoza

Ovaj lijek sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednom bolešću nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Interakcije sa sustavima prijenosnika lijekova

Učinci P-gp inhibitora i inhibitora proteina za rezistenciju na rak dojke (BCRP) na afatinib

In vitro ispitivanja pokazala su da je afatinib supstrat P-gp-a i BCRP-a. Kada je primjenjivan snažan

P-gp i BCRP inhibitor, ritonavir (200 mg dvaput dnevno u trajanju 3 dana) 1 sat prije jednostruke doze od 20 mg GIOTRIFA, izloženost afatinibu se povećala za 48% (površina ispod krivulje (AUC0-∞))

i 39% (vršne koncentracije u plazmi (Cmax)). Za razliku od toga, kada je ritonavir bio primjenjivan istodobno ili 6 sati nakon 40 mg GIOTRIFA, relativna bioraspoloživost afatiniba bila je 119% (AUC0-∞) i 104% (Cmax) odnosno 111% (AUC0-∞) te 105% (Cmax). Stoga se preporučuje primjena snažnih P-gp inhibitora (uključujući između ostaloga ritonavir, ciklosporin A, ketokonazol, itrakonazol, eritromicin, verapamil, kinidin, takrolimus, nelfinavir, sakvinavir i amiodaron) koristeći razdvojeno doziranje, ako je moguće 6 sati ili 12 sati odvojeno od GIOTRIFA (vidjeti dio 4.2).

6

Učinci P-gp induktora na afatinib

Prethodno liječenje rifampicinom (600 mg jedanput dnevno u trajanju od 7 dana), snažnim induktorom P-gp-a, smanjilo je izloženost afatinibu u plazmi za 34% (AUC0-∞) i 22% (Cmax) nakon primjene jednostruke doze od 40 mg GIOTRIFA. Snažni P-gp induktori (uključujući između ostaloga rifampicin, karbamazepin, fenitoin, fenobarbital ili gospinu travu (Hypericum perforatum)) mogu smanjiti izloženost afatinibu (vidjeti dio 4.4).

Učinci afatiniba na supstrate P-gp-a

Na osnovi in vitro podataka, afatinib je umjereni P-gp inhibitor. Međutim, na osnovi kliničkih podataka ne smatra se vjerojatnim da će liječenje GIOTRIFOM rezultirati promjenama koncentracija drugih supstrata P-gp-a u plazmi.

Interakcije s BCRP-om

In vitro ispitivanja pokazala su da je afatinib supstrat i inhibitor prijenosnika BCRP-a. Afatinib može povećati bioraspoloživost peroralno primijenjenih supstrata BCRP-a (uključujući između ostaloga rosuvastatin i sulfasalazin).

Utjecaj hrane na afatinib

Istodobna primjena GIOTRIFA i obroka bogatog visokim udjelom masnoća rezultirala je značajnim smanjenjem izloženosti afatinibu za oko 50% Cmax,odnosno za oko 39% AUC0-∞. Ovaj je lijek potrebno primijeniti bez hrane (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Žene reproduktivne dobi

Kao mjera opreza, ženama reproduktivne dobi mora se savjetovati izbjegavanje trudnoće tijekom liječenja GIOTRIFOM. Potrebno je koristiti odgovarajuće kontracepcijske metode tijekom terapije kao i najmanje 1 mjesec nakon uzimanja posljednje doze.

Trudnoća

U mehanističkom smislu, svi lijekovi koji ciljaju EGFR mogu potencijalno izazivati oštećenja fetusa. Ispitivanja na životinjama s afatinibom ne ukazuju na izravan ili neizravan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Ispitivanja na životinjama nisu pokazala teratogenost do, i uključujući, doze koje su smrtonosne za majku. Štetne promjene bile su ograničene na toksične razine doza. Međutim, sistemska izloženost postignuta kod životinja bila je ili u sličnom rasponu ili ispod vrijednosti primijećenih kod ljudi (vidjeti dio 5.3).

Nema podataka ili su podaci o primjeni ovog lijeka u trudnica ograničeni. Stoga, rizik u ljudi nije poznat. Ako se primjenjuje tijekom trudnoće ili ako bolesnica zatrudni tijekom ili nakon primjene GIOTRIFA, potrebno ju je obavijestiti o potencijalnom riziku za fetus.

Dojenje

Dostupni farmakokinetički podaci u životinja pokazuju da se afatinib izlučuje u mlijeko (vidjeti dio 5.3). Na osnovi spomenutog, vjerojatno je da se afatinib izlučuje u majčino mlijeko u ljudi. Ne može se isključiti rizik za dojenče. Majkama se mora savjetovati da ne doje tijekom primjene ovog lijeka.

Plodnost

Ispitivanja plodnosti u ljudi nisu provedena s afatinibom. Dostupni neklinički podaci o toksičnosti pokazali su učinke na reproduktivne organe pri višim dozama. Stoga se ne mogu isključiti štetni učinci ovog lijeka na ljudsku plodnost.

GIOTRIF malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Tijekom liječenja, prijavljene su nuspojave na očima (konjunktivitis, sindrom suhog oka, keratitis) kod nekih bolesnika (vidjeti dio 4.8) koje mogu utjecati na bolesnikovu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa

7

strojevima.

Pregled profila sigurnosti

Tipovi nuspojava na lijek bili su općenito povezani s EGFR inhibicijskim načinom djelovanja afatiniba. Pregled svih nuspojava prikazan je u tablici 2. Najčešće nuspojave na lijek bile su proljev i nuspojave povezane s kožom (vidjeti dio 4.4) kao i stomatitis, te paronihija (vidjeti također tablicu 3, 4 i 5). Općenito, smanjenje doze (vidjeti dio 4.2) dovelo je do pada učestalosti čestih nuspojava.

Kod bolesnika liječenih GIOTRIFOM 40 mg jedanput dnevno smanjenje doze zbog nuspojava na lijek bilo je potrebno kod 57% bolesnika u ispitivanju LUX-Lung 3 te kod 25% bolesnika u ispitivanju LUX-Lung 8. Trajni prekid liječenja bio je potreban kod 1,3% slučajeva zbog proljeva i 0% slučajeva zbog osipa/akni u ispitivanju LUX-Lung 3, odnosno 3,8% slučajeva zbog proljeva i 2% zbog osipa/akni u ispitivanju LUX-Lung 8.

Nuspojave nalik BPI-u prijavljene su kod 0,7% bolesnika liječenih afatinibom. Prijavljena su bulozna, vezikulozna i eksfolijativna stanja uključujući rijetke slučajeve koji ukazujuna Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu, iako su u ovim slučajevima potencijalno postojale i druge etiologije (vidjeti dio 4.4).

Tablični prikaz nuspojava

Tablica 2 prikazuje sažeti pregled učestalosti nuspojava na lijek iz svih ispitivanja NSCLC-a te iz iskustva nakon stavljanja lijeka u promet, s dnevnim dozama GIOTRIFA od 40 mg ili 50 mg u obliku monoterapije. Za prikaz učestalosti nuspojava koristili su se sljedeći termini: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko

(< 1/10 000). Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su navedene u padajućem slijedu prema ozbiljnosti.

8

Tablica 2: Pregled nuspojava na lijek po kategoriji učestalosti

820216-6191349Tjelesni sustav Vrlo često Često Manje često Rijetko Infekcije i infestacije Paronihija1 Cistitis Poremećaji metabolizma i prehrane Smanjeni apetit Dehidracija Hipokalijemija Poremećaji živčanog sustava Disgeuzija Poremećaji oka Konjunktivitis Sindrom suhog oka Keratitis Aberantan rast trepavica Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Epistaksa Rinoreja Bolest plućnog intersticija Poremećaji probavnog sustava Proljev Stomatitis2 Mučnina Povraćanje Dispepsija Heilitis Pankreatitis Gastrointestinalna perforacija Poremećaji jetre i žuči Povišene vrijednosti alanin aminotransferaze Povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze Poremećaji kože i potkožnog tkiva Osip3 Akneiformni dermatitis4 Pruritus5 Suha koža6 Palmarnoplantarni eritrodisestezijski sindrom Poremećaji nokata8 Stevens-Johnsonov sindrom7 Toksična epidermalna nekroliza7 Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Mišićni spazmi Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Oštećenje bubrega/ Zatajenje bubrega Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Pireksija Pretrage Smanjena težina 1 uključuje paronihiju, infekciju nokta, infekciju ležišta nokta

2 uključuje stomatitis, aftozni stomatitis, upalu sluznice, ulceraciju usta, eroziju sluznice usta, eroziju sluznice, ulceraciju sluznice

3 uključuje skupinu termina za osip

4 uključuje akne, pustulozne akne, akneiformni dermatitis 5 uključuje pruritus, generalizirani pruritus

6 uključuje suhu kožu, raspucanu kožu

7 na temelju iskustva nakon stavljanja lijeka u promet

8 Uključuje poremećaj nokata, oniholizu, toksičnost za nokte, onihoklaziju, urasli nokat, udubljenja na noktu, onihomadezu, promjenu boje nokta, distrofiju nokta, brazde na noktu i onihogrifozu

Opis odabranih nuspojava

Vrlo česte nuspojave na lijek u bolesnika liječenih GIOTRIFOM koje su se javile kod najmanje 10% bolesnika u ispitivanju LUX-Lung 3 i LUX-Lung 7 prikazane su u tablicama 3 i 4 prema stupnjevima Zajedničkih kriterija toksičnosti Nacionalnog instituta za rak (NCI-CTC).

9

Tablica 3: Vrlo česte nuspojave na lijek u ispitivanju LUX-Lung 3

829360-3794224 GIOTRIF (40 mg/dan) N = 229 Pemetreksed/ cisplatin N = 111 NCI-CTC stupanj Svaki stupanj 3 4 Svaki stupanj 3 4 Preporučeni izrazi po MedDRA-i % % % % % % Infekcije i infestacije Paronihija1 57,6 11,4 0 0 0 0 Poremećaji metabolizma i prehrane Smanjeni apetit 20,5 3,1 0 53,2 2,7 0 Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Epistaksa 13,1 0 0 0,9 0,9 0 Poremećaji probavnog sustava Proljev Stomatitis2 Heilitis 95,2 69,9 12,2 14,4 8,3 0 0 0,4 0 15,3 13,5 0,9 0 0,9 0 0 0 0 Poremećaji kože i potkožnog tkiva Osip3 Akneiformni dermatitis4 Suha koža 5 Pruritus6 70,3 34,9 29,7 19,2 14 2,6 0,4 0,4 0 0 0 0 6,3 0 1,8 0,9 0 0 0 0 0 0 0 0 Pretrage Smanjena težina 10,5 0 0 9,0 0 0 1 uključuje paronihiju, infekciju nokta, infekciju ležišta nokta

2 uključuje stomatitis, aftozni stomatitis, upalu sluznice, ulceraciju usta, eroziju sluznice usta, eroziju sluznice, ulceraciju sluznice

3 uključuje skupinu termina za osip

4 uključuje akne, pustulozne akne, akneiformni dermatitis 5 uključuje suhu kožu, raspucanu kožu

6 uključuje pruritus, generalizirani pruritus

10

Tablica 4: Vrlo česte nuspojave u ispitivanju LUX-Lung 7

829360-5490309 GIOTRIF (40 mg/dan) N = 160 Gefitinib N = 159 NCI-CTC stupanj Svaki stupanj 3 4 Svaki stupanj 3 4 Preporučeni izrazi po MedDRA-i % % % % % % Infekcije i infestacije Paronihija1 57,5 1,9 0 17,0 0,6 0 Cistitis2 11,3 1,3 0 7,5 1,3 0,6 Poremećaji metabolizma i prehrane Smanjeni apetit 27,5 1,3 0 24,5 1,9 0 Hipokalijemija3 10,6 2,5 1,3 5,7 1,3 0 Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja Rinoreja4 19,4 0 0 7,5 0 0 Epistaksa 18,1 0 0 8,8 0 0 Poremećaji probavnog sustava Proljev 90,6 13,8 0,6 64,2 3,1 0 Stomatitis5 64,4 4,4 0 27,0 0 0 Mučnina 25,6 1,3 0 27,7 1,3 0 Povraćanje 19,4 0,6 0 13,8 2,5 0 Dispepsija 10,0 0 0 8,2 0 0 Poremećaji jetre i žuči Povišene vrijednosti alanin aminotransferaze 11,3 0 0 27,7 8,8 0,6 Poremećaji kože i potkožnog tkiva Osip6 80,0 7,5 0 67,9 3,1 0 Suha koža 32,5 0 0 39,6 0 0 Pruritus7 25,6 0 0 25,2 0 0 Akneiformni dermatitis 8 23,8 1,9 0 32,1 0,6 0 Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Pireksija 13,8 0 0 6,3 0 0 Pretrage Smanjena težina 10,0 0,6 0 5,7 0,6 0 1 uključuje paronihiju, infekciju nokta, infekciju ležišta nokta 2 uključuje cistitis, infekciju mokraćnog puta

3 uključuje hipokalijemiju, smanjenu razinu kalija u krvi 4 uključuje rinoreju, upalu nosa

5 uključuje stomatitis, aftozni stomatitis, upalu sluznice, ulceraciju usta, eroziju sluznice 6 uključuje skupinu preporučenih izraza za osip

7 uključuje pruritus, generalizirani pruritus 8 uključuje akneiformni dermatitis, akne

Poremećaji testova jetrene funkcije

Abnormalni nalazi testova jetrene funkcije (uključujući povišene ALT i AST) primijećeni su kod bolesnika koji su uzimali GIOTRIF 40 mg. Ova povišenja uglavnom su bila prolazna, te nisu vodila do trajnog prekida liječenja. Povećanje ALT-a 2. stupnja (> 2,5 do 5,0 puta više vrijednosti od gornje granice normale [GGN]) javilo se kod < 8% bolesnika, a povećanje ALT-a 3. stupnja (> 5,0 do

20,0 puta GGN) javilo se kod < 4% bolesnika liječenih GIOTRIFOM (vidjeti dio 4.4).

Opis odabranih nuspojava

Vrlo česte nuspojave u bolesnika liječenih GIOTRIFOM koje su se pojavile u barem 10% bolesnika u ispitivanju LUX-Lung 8 sažeto su prikazane prema stupnjevima, određenim sukladno zajedničkim kriterijima toksičnosti Nacionalnog instituta za tumore (engl. National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria, NCI-CTC), u tablici 5.

11

Tablica 5: Vrlo česte nuspojave na lijek u ispitivanju LUX-Lung 8*

829360-2804894 GIOTRIF (40 mg/dan) N = 392 Erlotinib N = 395 NCI-CTC stupanj Svaki stupanj 3 4 Svaki stupanj 3 4 Preporučeni izrazi po MedDRA-i % % % % % % Infekcije i infestacije Paronihija1 11,0 0,5 0 5,1 0,3 0 Poremećaji metabolizma i prehrane Smanjeni apetit 24,7 3,1 0 26,1 2,0 0 Poremećaji probavnog sustava Proljev Stomatitis2 Mučnina 74,7 30,1 20,7 9,9 4,1 1,5 0,8 0 0 41,3 10,6 16,2 3,0 0,5 1,0 0,3 0 0,3 Poremećaji kože i potkožnog tkiva Osip3 Akneiformni dermatitis4 60,7 14,0 5,4 1,3 0 0 56,7 18,0 8,1 2,5 0 0 * prijavljene su učestalosti za bolesnike s nuspojavama svih uzroka 1 uključuje paronihiju, infekciju nokta, infekciju ležišta nokta

2 uključuje stomatitis, aftozni stomatitis, upalu sluznice, ulceraciju usta, eroziju sluznice usta, eroziju sluznice, ulceraciju sluznice

3 uključuje skupinu preporučenih termina za osip

4 uključuje akne, pustulozne akne, akneiformni dermatitis

Poremećaji testova jetrene funkcije

Abnormalni nalazi testova jetrene funkcije (uključujući povišene ALT i AST) primijećeni su kod bolesnika koji su uzimali GIOTRIF 40 mg. Ova povišenja uglavnom su bila prolazna, te nisu vodila do trajnog prekida liječenja. Povećanje ALT-a 2. stupnja javilo se kod 1% bolesnika, a povećanje ALT-a 3. stupnja javilo se kod 0,8% bolesnika liječenih GIOTRIFOM (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865622321481900988483025Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

88270058Simptomi

Najviša doza afatiniba ispitivana na ograničenom broju bolesnika u kliničkim ispitivanjima faze I bila je 160 mg jedanput dnevno u trajanju 3 dana i 100 mg jedanput dnevno u trajanju 2 tjedna. Nuspojave primijećene pri ovim dozama bile su prvenstveno dermatološke (osip/akne) i gastrointestinalne (osobito proljev). Predoziranje 2 zdrava adolescenta koje je uključivalo unos 360 mg afatiniba za svakoga (kao dio unosa više vrsta lijekova) bilo je povezano s razvojem nuspojava u smislu mučnine, povraćanja, astenije, omaglice, glavobolje, abdominalne boli i povišene amilaze (< 1,5 puta GGN). Oba pojedinca su se oporavila od ovih nuspojava.

Liječenje

Ne postoji specifičan antidot za predoziranje ovim lijekom. U slučajevima sumnje na predoziranje, primjena GIOTRIFA se prekida te se započinje sa potpornom skrbi.

Ako je indicirano, eliminacija neapsorbiranog afatiniba može se postići izazivanjem povraćanja ili lavažom želuca.

12

Farmakoterapijska skupina: antineoplastici, inhibitori protein kinaze, ATK oznaka: L01EB03

Mehanizam djelovanja

Afatinib je potentan i selektivan ireverzibilni blokator obitelji ErbB. Afatinib se kovalentno veže, te ireverzibilno blokira prijenos signala sa svih homo- i heterodimera koje stvaraju članovi ErbB obitelji, EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 i ErbB4.

Farmakodinamički učinci

Aberantni ErbB prijenos signala koji pokreću mutacije i/ili amplifikacija receptora, i/ili prekomjerna ekspresija liganda receptora pridonosi malignom fenotipu. Mutacija EGFR-a definira poseban molekularni podtip raka pluća.

U nekliničkim modelima bolesti s poremećajem regulacije ErbB puta, afatinib u monoterapiji učinkovito blokira prijenos signala ErbB receptora što rezultira inhibicijom rasta ili regresijom tumora. NSCLC tumori s čestim aktivirajućim mutacijama EGFR-a (Del 19, L858R), te nekoliko manje čestih mutacija EGFR-a u egzonu 18 (G719X) i egzonu 21 (L861Q) osobito su osjetljivi na liječenje afatinibom u nekliničkom i kliničkom okruženju. Ograničena neklinička i/ili klinička aktivnost primijećena je u NSCLC tumorima s insercijskim mutacijama u egzonu 20.

Stjecanje sekundarne mutacije T790M glavni je mehanizam stečene rezistencije na afatinib, a broj kopija alela koji sadrži mutaciju T790M korelira sa stupnjem rezistencije in vitro. Mutacija T790M je pronađena u približno 50% tumora bolesnika nakon progresije bolesti na afatinibu, za koje se kao opcija sljedeće linije liječenja mogu uzeti u obzir TK inhibitori EGFR-a koji ciljaju mutaciju T790M. Pretklinički su predloženi drugi potencijalni mehanizmi rezistencije na afatinib, dok je klinički uočena amplifikacija MET gena.

Klinička djelotvornost i sigurnost

GIOTRIF kod bolesnika s rakom pluća nemalih stanica (NSCLC) s EGFR mutacijama

LUX-Lung 3

U prvoj liniji, djelotvornost i sigurnost GIOTRIFA ocjenjivani su kod bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om (stadij IIIB ili IV) pozitivnim na EGFR mutaciju u sklopu globalnog, randomiziranog, multicentričnog, otvorenog ispitivanja. Bolesnici su provjereni na prisutnost 29 različitih EGFR mutacija uz upotrebu metode temeljene na lančanoj reakciji polimeraze (PCR) (TheraScreen®: EGFR29 Mutation Kit, Qiagen Manchester Ltd). Bolesnici su bili randomizirani (2:1) u grupu liječenu GIOTRIFOM 40 mg jedanput dnevno ili do 6 ciklusa pemetreksed/cisplatina. Među randomiziranim bolesnicima, 65% bile su žene, medijan dobi bio je

61 godina, početno ECOG funkcionalno stanje bilo je 0 (39%) ili 1 (61%), 26% bili su bijelci i 72% Azijci. 89% bolesnika imalo je česte EGFR mutacije (Del 19 ili L858R).

Primarna mjera ishoda bila je preživljenje bez progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS) na temelju nezavisne procjene; sekundarne mjere ishoda uključivale su ukupno preživljenje i stopu objektivnog odgovora. U vrijeme analize, 14. studenog 2013., u 176 bolesnika (76,5%) iz skupine u kojoj se primjenjivao afatinib te u 70 bolesnika (60,9%) iz skupine u kojoj se primjenjivala kemoterapija došlo je do događaja koji se mogao uključiti u PFS analizu, tj. do progresije bolesti prema središnjoj nezavisnoj procjeni ili smrti. Rezultati djelotvornosti prikazani su na slici 1, tablicama 6 i 7.

LUX-Lung 6

Djelotvornost i sigurnost GIOTRIFA u bolesnika azijskog podrijetla s lokalno uznapredovalim ili metastatskim adenokarcinomom pluća stadija IIIB/IV i pozitivnim na EGFR mutaciju ocjenjivani su u

13

sklopu randomiziranog, multicentričnog, otvorenog ispitivanja. Slično kao u ispitivanju LUX-Lung 3, bolesnici s prethodno neliječenim NSCLC-om ispitani su na prisutnost EGFR mutacija pomoću testa TheraScreen®: EGFR29 Mutation Kit (Qiagen Manchester Ltd). Među randomiziranim bolesnicima, 65% bile su žene, medijan dobi bio je 58 godina, a svi su bolesnici bili azijskog etničkog podrijetla. Bolesnici s čestim EGFR mutacijama činili su 89% populacije u ispitivanju.

Primarna mjera ishoda bio je PFS na temelju središnje nezavisne procjene; sekundarne mjere ishoda uključivale su ukupno preživljenje (engl. overall survival, OS) i stopu objektivnog odgovora (engl. objective response rate, ORR).

Oba ispitivanja pokazala su značajno poboljšanje PFS-a u bolesnika pozitivnih na EGFR mutaciju i liječenih GIOTRIFOM u usporedbi s kemoterapijom. Rezultati djelotvornosti sažeti su na slici 1 (LUX-Lung 3) i u tablicama 6 i 7 (LUX-Lung 3 i 6). Tablica 7 pokazuje ishode u podskupinama bolesnika s dvjema čestim EGFR mutacijama – Del 19 i L858R.

Slika 1: Kaplan-Meierova krivulja za PFS na temelju nezavisne procjene po liječenim skupinama u ispitivanju LUX-Lung 3 (Ukupna populacija)

900430159570

14

Tablica 6: Rezultati djelotvornosti GIOTRIFA naspram kombinacije pemetreksed/cisplatin (LUX-Lung 3) i gemcitabin/cisplatin (LUX -Lung 6) (nezavisna procjena).

829360-3292270 LUX-Lung 3 LUX-Lung 6 GIOTRIF (N = 230) Pemetreksed/ cisplatin (N = 115) GIOTRIF (N = 242) Gemcitabin/ cisplatin (N = 122) Preživljenje bez progresije Mjeseci (medijan) 11,2 6,9 11,0 5,6 Omjer hazarda (HR) (95%CI) 0,58 (0,43-0,78) 0,28 (0,20-0,39) p-vrijednost1 0,0002 < 0,0001 1-godišnja stopa PFS-a 48,1% 22,0% 46,7% 2,1% Stopa objektivnog odgovora (CR+PR)2 56,5% 22,6% 67,8% 23,0% Omjer izgleda (OR) (95%CI) 4,80 (2,89-8,08) 7,57 (4,52-12,68) p-vrijednost1 < 0,0001 < 0,0001 Ukupno preživljenje (OS) Mjeseci (medijan) 28,2 28,2 23,1 23,5 Omjer hazarda (HR) (95%CI) 0,88 (0,66-1,17) 0,93 (0,72-1,22) p-vrijednost1 0,3850 0,6137 1 p-vrijednost za PFS/OS temeljena na stratificiranom log-rank testu; p-vrijednost za stopu objektivnog odgovora temeljena na logističkoj regresiji

2 CR = potpuni odgovor; PR = djelomični odgovor

15

Tablica 7: Rezultati djelotvornosti za PFS i OS za GIOTRIF naspram kombinacije pemetreksed/cisplatin (LUX-Lung 3) i gemcitabin/cisplatin (LUX-Lung 6) u prethodno definiranim podskupinama prema EGFR mutacijama Del 19 i L858R (nezavisna procjena)

907084-4437366 LUX-Lung 3 LUX-Lung 6 Del 19 GIOTRIF (N = 112) Pemetreksed/ cisplatin (N = 57) GIOTRIF (N = 124) Gemcitabin/ cisplatin (N = 62) Preživljenje bez progresije Mjeseci (medijan) 13,8 5,6 13,1 5,6 Omjer hazarda (HR) (95%CI) 0,26 (0,17-0,42) 0,20 (0,13-0,33) p-vrijednost1 < 0,0001 < 0,0001 Ukupno preživljenje (OS) Mjeseci (medijan) 33,3 21,1 31,4 18,4 Omjer hazarda (HR) (95%CI) 0,54 (0,36-0,79) 0,64 (0,44-0,94) p-vrijednost1 0,0015 0,0229 L858R GIOTRIF (N = 91) Pemetreksed/ cisplatin (N = 47) GIOTRIF (N = 92) Gemcitabin/ cisplatin (N = 46) Preživljenje bez progresije Mjeseci (medijan) 10,8 8,1 9,6 5,6 Omjer hazarda (HR) (95%CI) 0,75 (0,48-1,19) 0,31 (0,19-0,52) p-vrijednost1 0,2191 < 0,0001 Ukupno preživljenje (OS) Mjeseci (medijan) 27,6 40,3 19,6 24,3 Omjer hazarda (HR) (95%CI) 1,30 (0,80-2,11) 1,22 (0,81-1,83) p-vrijednost1 0,2919 0,3432 1 p-vrijednost za PFS/OS temeljena na stratificiranom log-rank testu

U prethodno definiranoj podskupini čestih mutacija (kombinirane Del 19 i L858R) za GIOTRIF i kemoterapiju, medijan PFS-a je bio 13,6 mjeseci naspram 6,9 mjeseci (HR 0,48; 95% CI 0,35 - 0,66; p < 0,0001; N = 307) u ispitivanju LUX-Lung 3, odnosno 11,0 mjeseci naspram 5,6 mjeseci

(HR 0,24; 95% CI 0,17 - 0,35; p < 0,0001; N = 324) u ispitivanju LUX-Lung 6.

Korist u PFS-u bila je popraćena poboljšanjem simptoma izazvanih bolešću, te odgodom vremena do pogoršanja (vidjeti tablicu 8). Srednji rezultati tijekom vremena za ukupnu kvalitetu života, opći zdravstveni status te fizičko, kognitivno, društveno i emocionalno funkcioniranje i funkcioniranje u socijalnim ulogama bili su značajno bolji u skupini na GIOTRIFU.

16

Tablica 8: Ishodi simptoma za GIOTRIF naspram kemoterapije u ispitivanjima LUX-Lung 3 i LUX-Lung 6 (EORTC QLQ-C30 i QLQ-LC13)

820216-2624885 LUX-Lung 3 Kašalj Dispneja Bol % bolesnika u kojih je došlo do poboljšanja a 67% naspram 60%; p = 0,2133 65% naspram 50%; p = 0,0078 60% naspram 48%; p = 0,0427 Odgoda medijana vremena do pogoršanja (mjeseci) a,b 27,0 naspram 8,0 HR 0,60; p = 0,0062 10,4 naspram 2,9 HR 0,68; p = 0,0129 4,2 naspram 3,1 HR 0,83; p = 0,1882 LUX-Lung 6 Kašalj Dispneja Bol % bolesnika u kojih je došlo do poboljšanja a 76% naspram 55%; p = 0,0003 71% naspram 48%; p < 0,0001 65% naspram 47%; p = 0,0017 Odgoda medijana vremena do pogoršanja (mjeseci) a,b 31,1 naspram 10,3 HR 0,46; p = 0,0001 7,7 naspram 1,7 HR 0,53; p < 0,0001 6,9 naspram 3,4 HR 0,70; p = 0,0220 a vrijednosti predstavljene za GIOTRIF naspram kemoterapije; p-vrijednost temeljena na logističkoj regresiji b p-vrijednost za vrijeme do pogoršanja temeljena na stratificiranom log-rank testu

LUX-Lung 2

LUX-Lung 2 bilo je ispitivanje faze II provedeno na jednoj skupini od 129 bolesnika s adenokarcinomom pluća stadija IIIB ili IV i EGFR mutacijama koji prethodno nisu bili liječeni EGFR TKI-jem . Bolesnici su terapiju primali kao prvu liniju (N = 61) ili drugu liniju (N = 68) (tj. nakon neuspjeha 1 prethodne linije kemoterapije). Kod 61 bolesnika liječenog u prvoj liniji, potvrđeni ORR bio je 65,6%, a DCR 86,9% na temelju nezavisne procjene. Medijan PFS-a bio je 12,0 mjeseci na temelju nezavisne procjene. Djelotvornost je bila približno jednako velika u skupini bolesnika koji su prethodno primili kemoterapiju (N = 68; ORR 57,4%; PFS na temelju nezavisne procjene 8 mjeseci). Ažurirani medijan OS-a u prvoj liniji bio je 31,7 mjeseci, a u drugoj 23,6 mjeseca.

LUX-Lung 7

LUX-Lung 7 je randomizirano, globalno, otvoreno ispitivanje faze IIb koje je istraživalo djelotvornost i sigurnost primjene GIOTRIFA u prvoj liniji liječenja bolesnika s lokalno uznapredovalim ili metastatskim adenokarcinomom pluća (stadij IIIB ili IV) s EGFR mutacijama. U bolesnika je napravljen probir za prisutnost aktivirajućih EGFR mutacija (Del 19 i/ili L858R) pomoću PCR kompleta TheraScreen® EGFR RGQ, Qiagen Manchester Ltd. Bolesnici (N = 319) su bili randomizirani (1:1) na primanje GIOTRIFA® 40 mg peroralno jedanput dnevno (N = 160) ili gefitiniba 250 mg peroralno jedanput dnevno (N = 159). Randomizacija je bila stratificirana sukladno statusu EGFR mutacije (Del 19; L858R) i prisutnosti metastaza u mozgu (da; ne).

Među randomiziranim bolesnicima, 62% bile su žene, medijan dobi bio je 63 godine, 16% bolesnika je imalo metastaze u mozgu, početno funkcionalno stanje ECOG bilo je 0 (31%) ili 1 (69%), 57% bili su Azijci, a 43% neazijci. Bolesnici su imali uzorak tumora s mutacijom EGFR kategoriziranom bilo kao delecija egzona 19 (58%) ili kao supstitucije L858R u egzonu 21 (42%).

Koprimarne mjere ishoda uključivale su PFS na temelju nezavisne procjene i OS. Sekundarne mjere ishoda uključivale su ORR i DCR. GIOTRIF je značajno poboljšao PFS i ORR u bolesnika s EGFR mutacijom u usporedbi s gefitinibom. Rezultati djelotvornosti sažeti su u tablici 9.

17

Tablica 9: Rezultati djelotvornosti primjene GIOTRIFA naspram gefitiniba (LUX-Lung 7) na temelju primarne analize iz kolovoza 2015.

829360-2758870 GIOTRIF (N = 160) Gefitinib (N = 159) Omjer hazarda (HR)/ Omjer izgleda (OR) (95%CI) p-vrijednost2 Medijan PFS-a (mjeseci), ukupna populacija ispitivanja 18-mjesečna stopa PFS-a 24-mjesečna stopa PFS-a 11,0 27% 18% 10,9 15% 8% HR 0,73 (0,57-0,95) 0,0165 Medijan OS-a (mjeseci)1, ukupna populacija ispitivanja Živi u 18. mjesecu Živi u 24. mjesecu 27,9 71% 61% 24,5 67% 51% HR 0,86 (0,66; 1,12) 0,2580 Stopa objektivnog odgovora (CR+PR)3 70% 56% OR 1,87 (1,12; 2,99) 0,0083 1 OS rezultati temeljeni na primarnoj analizi ukupnog preživljenja iz travnja 2016. pri stopama događaja od 109 (68,1%) i 117 (73,6%) u skupinama liječenim GIOTRIFOM odnosno gefitinibom

2 p-vrijednost za PFS/OS na temelju stratificiranog log-rank testa; p-vrijednost za stopu objektivnog odgovora na temelju stratificirane logističke regresije

3 CR = potpuni odgovor; PR = djelomični odgovor

Omjer hazarda (HR) za PFS za bolesnike s mutacijama DEL 19 i mutacijama L858R bio je 0,76 (95% CI [0,55; 1,06]; p = 0,1071) i 0,71 (95% CI [0,47; 1,06]; p = 0,0856) za afatinib naspram gefitiniba.

Analiza djelotvornosti GIOTRIFA u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni EGFR TKI-jem, a čiji su tumori imali manje česte mutacije EGFR-a (LUX-Lung 2, -3 i -6)

U tri klinička ispitivanja GIOTRIFA s prospektivnom genotipizacijom tumora (ispitivanja faze 3 LUX-Lung 3 i -6 te ispitivanje faze 2 LUX-Lung 2 provedeno u jednoj skupini), provedena je analiza podataka u ukupno 75 bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni EGFR TKI-jem, a imali su uznapredovali (stadij IIIb-IV) adenokarcinom pluća s manje čestim mutacijama EGFR-a, koje su bile definirane kao sve mutacije osim mutacija Del 19 i L858R. Bolesnici su bili liječeni GIOTRIFOM 40 mg (sva tri ispitivanja) ili 50 mg (LUX-Lung 2) peroralno jedanput dnevno.

U bolesnika s tumorima koji su imali supstitucijsku mutaciju G719X (N = 18), L861Q (N = 16) ili S768I (N = 8), potvrđeni ORR iznosio je 72,2%, 56,3% odnosno 75,0%, a medijan trajanja odgovora bio je 13,2 mjeseca, 12,9 mjeseci odnosno 26,3 mjeseca.

U bolesnika čiji su tumori nosili insercije u egzonu 20 (N = 23) potvrđeni ORR iznosio je 8,7%, a medijan trajanja odgovora iznosio je 7,1 mjesec. U bolesnika čiji su tumori nosili de-novo mutacije T790M (N = 14) potvrđeni ORR iznosio je 14,3%, a medijan trajanja odgovora bio je 8,3 mjeseca.

GIOTRIF kod bolesnika s NSCLC sa skvamoznim stanicama u histološkom nalazu

Djelotvornost i sigurnost GIOTRIFA kao druge linije liječenja za bolesnike s uznapredovalim NSCLC sa skvamoznim stanicama u histološkom nalazu istraženi su u randomiziranom otvorenom globalnom ispitivanju faze III LUX-Lung 8. Bolesnici koji su primili najmanje 4 ciklusa terapije temeljene na platini u prvoj liniji liječenja, randomizirani su potom 1:1 na dnevnu dozu GIOTRIFA 40 mg ili erlotiniba 150 mg do progresije bolesti. Randomizacija je stratificirana prema rasi (istočni Azijci naspram neistočnih Azijaca). Primarna mjera ishoda bila je PFS; OS je bila ključna sekundarna mjera ishoda. Druge sekundarne mjere ishoda uključivale su ORR, DCR, promjenu u veličini tumora i HRQOL.

18

Od 795 randomiziranih bolesnika, većina su bili muškarci (84%), bijelci (73%), aktivni ili bivši pušači (95%) s početnim funkcionalnim stanjem ECOG 1 (67%) i ECOG 0 (33%).

Druga linija GIOTRIFA značajno je poboljšala PFS i OS bolesnika sa skvamoznim NSCLC-om u usporedbi s erlotinibom. Na slici 2 i u tablici 10 sažeti su rezultati djelotvornosti u trenutku primarne analize ukupnog preživljenja koja je uključivala sve randomizirane bolesnike.

Tablica 10: Rezultati djelotvornosti za GIOTRIF naspram erlotiniba u ispitivanju LUX-LUNG 8 na temelju primarne analize ukupnog preživljenja koja je uključivala sve randomizirane bolesnike

829360-2606978 GIOTRIF (N = 398) Erlotinib (n = 397) Omjer hazarda (HR)/ Omjer izgleda (OR) (95% CI) p-vrijednost2 Preživljenje bez progresije (PFS) Mjeseci (medijan) 2,63 1,94 HR 0,81 (0,69, 0,96) 0,0103 Ukupno preživljenje (OS) Mjeseci (medijan) Živi u 12.-tom mjesecu Živi u 18.-tom mjesecu 7,92 36,4% 22,0% 6,77 28,2% 14,4% HR 0,81 (0,69, 0,95) 0,0077 Stopa objektivnog odgovora (CR+PR)1 5,5% 2,8% OR 2,06 (0,98, 4,32) 0,0551 Trajanje odgovora Mjeseci (medijan) 7,29 3,71 1 CR = potpuni odgovor; PR = djelomični odgovor

2 p-vrijednost za PFS/OS temeljena na stratificiranom log-rank testu; p-vrijednost za stopu objektivnog odgovora temeljena na logističkoj regresiji

Omjer hazarda za ukupno preživljenje u bolesnika u dobi ispod 65 godina bio je 0,68 (95% CI 0,55; 0,85), a u bolesnika starih 65 godina i više bio je 0,95 (95% CI 0,76; 1,19).

Slika 2: Kaplan-Meierova krivulja OS-a prema ispitivanoj skupini u ispitivanju LUX-Lung 8

900429-3376451

19

Korist u PFS-u bila je popraćena poboljšanjem simptoma izazvanih bolešću, te odgodom vremena do pogoršanja (vidjeti tablicu 11).

Tablica 11: Ishodi vezani uz simptome za GIOTRIF naspram erlotiniba u ispitivanju LUX-Lung 8 (EORTC QLQ-C30 & QLQ-LC13)

820216-825028 Kašalj Dispneja Bol % bolesnika s poboljšanjema,c 43% naspram 35%; p = 0,0294 51% naspram 44%; p = 0,0605 40% naspram 39%; p = 0,7752 Odgoda vremena do pogoršanja (mjeseci)b,c 4,5 naspram 3,7 HR 0,89; p = 0,2562 2,6 naspram 1,9 HR 0,79; p = 0,0078 2,5 naspram 2,4 HR 0,99; p = 0,8690 a vrijednosti predstavljene za GIOTRIF naspram erlotiniba; p-vrijednost temeljena na logističkoj regresiji b p-vrijednost za vrijeme do pogoršanja temeljena na stratificiranom log-rank testu

c p-vrijednosti nisu bile prilagođene za višestruke usporedbe

Djelotvornost u EGFR negativnih tumora nije ustanovljena.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka GIOTRIF u svim podskupinama pedijatrijske populacije za indikaciju NSCLC-a (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni). Međutim, provedeno je ispitivanje u pedijatrijskih bolesnika s drugim stanjima.

Otvoreno, multicentrično ispitivanje faze I/II s povećanjem doze ocijenilo je sigurnost i djelotvornost GIOTRIFA u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do manje od 18 godina s rekurentnim/refraktornim neuroektodermalnim tumorima, rabdomiosarkomima i/ili drugim solidnim tumorima s poznatim poremećajem regulacije ErbB puta bez obzira na histološki tip tumora. U dijelu ispitivanja koji se odnosio na određivanje doze ukupno je bilo liječeno 17 bolesnika. U produžetku ispitivanja radi određivanja maksimalne podnošljive doze (engl. maximum tolerated dose, MTD), 39 bolesnika odabranih prema biomarkerima za poremećaj regulacije ErbB puta primilo je GIOTRIF u dozi od

18 mg/m² na dan. U tom produžetku ispitivanja, objektivni odgovori nisu bili opaženi u 38 bolesnika, uključujući 6 bolesnika s refraktornim gliomom visokog stupnja (engl. high grade glioma, HGG),

4 bolesnika s difuznim intrinzičnim pontinskim gliomom (DIPG), 8 bolesnika s ependimomom i 20 bolesnika s drugim histološkim tipovima tumora. U jednog je bolesnika s neuralno-glijalnim tumorom mozga i fuzijom gena CLIP2-EGFR potvrđen djelomični odgovor (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni). Profil nuspojava GIOTRIFA u pedijatrijskih bolesnika podudarao se sa sigurnosnim profilom viđenim u odraslih.

Apsorpcija

Nakon oralne primjene GIOTRIFA, Cmax afatiniba primijećen je oko 2 do 5 sati nakon doziranja. Cmax i AUC0-∞ vrijednosti povećale su se malo iznad proporcionalnih u rasponu doza od 20 mg do 50 mg GIOTRIFA. Sistemska izloženost afatinibu je smanjena za 50% (Cmax) i 39% (AUC0-∞), kada se primjenjuje s obrokom s visokim udjelom masnoća u usporedbi s primjenom lijeka natašte. Temeljem populacijskih farmakokinetičkih podataka dobivenih iz kliničkih ispitivanja na raznim tipovima tumora, prosječno smanjenje od 26% AUC-aτ,ss primijećeno je kada je hrana bila konzumirana unutar 3 sata prije ili 1 sat nakon unosa GIOTRIFA. Stoga se hrana ne smije konzumirati najmanje 3 sata prije i najmanje 1 sat poslije unosa GIOTRIFA (vidjeti dio 4.2 i 4.5).

Distribucija

In vitro vezanje afatiniba na proteine ljudske plazme je oko 95%. Afatinib se veže na proteine, i nekovalentno (uobičajeno vezanje na proteine) i kovalentno.

Biotransformacija

Metaboličke reakcije katalizirane enzimima imaju zanemarivu ulogu za afatinib in vivo. Glavni cirkulirajući metaboliti afatiniba bili su kovalentno vezani na proteine.

20

Eliminacija

U ljudi, izlučivanje afatiniba prvenstveno se odvija putem fecesa. Nakon primjene oralne otopine 15 mg afatiniba, 85,4% doze pronađeno je u fecesu, a 4,3% u urinu. Ishodišni spoj afatinib činio je 88% pronađene doze. Afatinib se eliminira uz efektivni poluvijek od približno 37 sati. Stoga su

koncentracije afatiniba u plazmi pri stanju dinamičke ravnoteže postignute u roku 8 dana višestrukog doziranja afatiniba, što je rezultiralo 2,77 puta (AUC0-∞) i 2,11 puta većom (Cmax) akumulacijom. Terminalni poluvijek u bolesnika liječenih afatinibom duže od 6 mjeseci procijenjen je na 344 h.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega

Manje od 5% jednostruke doze afatiniba izlučuje se putem bubrega. Izloženost afatinibu u ispitanika s oštećenjem funkcije bubrega bila je uspoređena sa zdravim dobrovoljcima nakon jednostruke doze od 40 mg GIOTRIFA. Ispitanici s umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (n = 8; eGFR

30-59 ml/min/1,73 m2, sukladno jednadžbi MDRD, od engl. Modification of Diet in Renal Disease) imali su izloženost 101% (Cmax) i 122% (AUC0-tz) u usporedbi s njihovim zdravim kontrolama. Ispitanici s teškim oštećenjem funkcije bubrega (n = 8; eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2, sukladno jednadžbi MDRD) imali su izloženost 122% (Cmax) i 150% (AUC0-tz) u usporedbi s njihovim zdravim kontrolama. Na temelju ovog ispitivanja i populacijske farmakokinetičke analize podataka proizašlih iz kliničkih ispitivanja na različitim vrstama tumora, zaključeno je da nisu potrebne prilagodbe početne doze u bolesnika s blagim (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m2), umjerenim (eGFR

30-59 ml/min/1,73 m2) ili teškim (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m2) oštećenjem funkcije bubrega, ali je bolesnike s teškim oštećenjem funkcije bubrega potrebno nadzirati (vidjeti „Populacijska farmakokinetička analiza u posebnim populacijama“ u nastavku i dio 4.2). GIOTRIF nije ispitan u bolesnika s eGFR< 15 ml/min/1,73 m2 ili na dijalizi.

Oštećenje funkcije jetre

Afatinib se eliminira uglavnom putem žuči/fecesa. Pojedinci s blagim (Child Pugh A) ili umjerenim (Child Pugh B) oštećenjem funkcije jetre imali su sličnu izloženost u usporedbi sa zdravim dobrovoljcima nakon jednostruke doze od 50 mg GIOTRIFA. Ovo odgovara populacijskim farmakokinetičkim podacima dobivenim iz kliničkih ispitivanja na raznim tipovima tumora (vidjeti “Populacijska farmakokinetička analiza u posebnim populacijama” u nastavku). Ne smatra se da je potrebna prilagodba početne doze lijeka kod bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2). Farmakokinetika afatiniba nije ispitivana na pojedincima s teškom

(Child Pugh C) disfunkcijom jetre (vidjeti dio 4.4).

Populacijska farmakokinetička analiza u posebnim populacijama

Populacijska farmakokinetička analiza provedena je na 927 bolesnika s rakom (764 s NSCLC-om) koji su primali monoterapiju GIOTRIFOM. Nije se smatralo potrebnim prilagođavati početnu dozu niti za jednu od sljedećih testiranih varijabli.

Dob

Nije bio primijećen značajan utjecaj dobi (raspon: 28 - 87 godina) na farmakokinetiku afatiniba.

Tjelesna težina

Izloženost u plazmi (AUCτ,ss) povećala se za 26% kod bolesnika s 42 kg (2,5 percentila), te smanjila za 22% kod bolesnika od 95 kg (97,5 percentila) u odnosu na bolesnike s 62 kg (medijan tjelesne težine bolesnika u ukupnoj bolesničkoj populaciji).

Spol

Bolesnice su imale 15% veću izloženost u plazmi (AUCτ,ss, korigiran za tjelesnu težinu) nego muški bolesnici.

Rasa

Rasa nije imala utjecaj na farmakokinetiku afatiniba na osnovi analize populacijske farmakokinetike, uključujući bolesnike azijske, bjelačke i crnačke rasne skupine. Podaci o crnačkoj rasnoj skupini bili

21

su ograničeni.

Oštećenje funkcije bubrega

Izloženost afatinibu umjereno se povećala sa sniženjem klirensa kreatinina (CrCL, izračunato prema Cockcroft Gaultu), tj. u bolesnika s CrCL-om od 60 ml/min ili 30 ml/min izloženost (AUCτ,ss) afatinibu povećala se za 13% odnosno 42%, a smanjila za 6% i 20% u bolesnika s CrCL-om od

90 ml/min odnosno 120 ml/min, u usporedbi s bolesnicima s CrCL-om od 79 ml/min (medijan CrCL bolesnika u ukupnoj analiziranoj bolesničkoj populaciji).

Oštećenje funkcije jetre

Abnormalan nalaz jetrenih enzima u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre nije bio u korelaciji niti s jednom značajnom promjenom u izloženosti afatinibu. Dostupni podaci za umjereno i teško oštećenje funkcije jetre bili su ograničeni.

Druge karakteristike bolesnika / drugi intrinzični faktori

Druge karakteristike bolesnika / drugi intrinzični faktori sa značajnim utjecajem na izloženost afatinibu bili su: ECOG status, vrijednosti laktat dehidrogenaze, vrijednosti alkalne fosfataze i ukupnih proteina. Važnost pojedinačnih učinaka ovih varijabli nije smatrana klinički značajnom. Pušenje u anamnezi, konzumiranje alkohola (ograničeni podaci) ili postojanje jetrenih metastaza nisu imali značajan utjecaj na farmakokinetiku afatiniba.

Pedijatrijska populacija

Nakon primjene afatiniba u dozi od 18 mg/m2, izloženost u stanju dinamičke ravnoteže (AUC i Cmax) u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 2 do manje od 18 godina bila je usporediva s izloženošću opaženom u odraslih koji su primili 40-50 mg afatiniba (za informacije o pedijatrijskoj primjeni vidjeti također dio 4.2).

Druge informacije o interakcijama s lijekovima

Interakcije sa sustavima prijenosnika za unos lijeka u stanicu

In vitro podaci su pokazali da se interakcije lijekova s afatinibom zbog inhibicije prijenosnika OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, i OCT3 ne smatraju vjerojatnima.

Interakcije s enzimima citokroma P450 (CYP)

U ljudi je pronađeno da reakcije katalizirane enzimima imaju zanemarivu ulogu za metabolizam afatiniba. Oko 2% doze afatiniba metabolizirano je putem FMO3, a N-demetilacija ovisna o CYP3A4 bila je preniska da bi se dobio kvantitativni rezultat. Afatinib nije inhibitor ili induktor enzima CYP-a. Stoga se ne smatra da ovaj lijek ima interakcije s drugim lijekovima koji moduliraju ili se metaboliziraju putem enzima CYP-a.

Učinak inhibicije UDP-glukuronoziltransferaze 1A1 (UGT1A1) na afatinib

In vitro podaci pokazali su da se interakcije lijekova s afatinibom zbog inhibicije UGT1A1 ne smatraju vjerojatnima.

Oralna primjena jednostruke doze na miševima i štakorima pokazala je niski potencijal akutne toksičnosti afatiniba. U ispitivanjima s ponovljenim oralnim dozama na štakorima u trajanju do 26 tjedana ili na patuljastim svinjama u trajanju od 52 tjedana glavni učinci bili su opaženi na koži (kožne promjene, atrofija epitela i folikulitis kod štakora), u gastrointestinalnom traktu (proljev, erozije želuca, atrofija epitela kod štakora i patuljastih svinja) i bubrezima (papilarna nekroza kod štakora). Ovisno o nalazu, spomenute su se promjene pojavile pri izloženosti manjoj, u rasponu ili

većoj od klinički značajnih vrijednosti. Nadalje, u raznim organima primijećena je farmakodinamički posredovana atrofija epitela u obje vrste.

Reproduktivna toksičnost

Na osnovi mehanizma djelovanja, svi lijekovi koji ciljaju EGFR, uključujući GIOTRIF, imaju

22

potencijal izazivanja oštećenja fetusa. Ispitivanja embriofetalnog razvoja provedena s afatinibom nisu otkrila znakove teratogenosti. Ukupna sistemska izloženost (AUC) bila je ili malo iznad (2,2 puta kod štakora) ili ispod (0,3 puta kod kunića) u usporedbi s vrijednostima u bolesnika.

Oralno primijenjen radioaktivno obilježeni afatinib izlučen je 11. dan dojenja u mlijeku ženki štakora.

Ispitivanja plodnosti na muškim i ženskim štakorima do maksimalno podnošene doze nisu otkrila značajan utjecaj na plodnost. Ukupna sistemska izloženost (AUC0-24) kod mužjaka i ženki štakora bila je ili u rasponu ili manja od iste primijećene u bolesnika (1,3 puta odnosno 0,51 puta).

Ispitivanje na štakorima do maksimalno podnošene doze nije otkrilo značajan utjecaj na

pre-/postnatalni razvoj. Najviša ukupna sistemska izloženost (AUC0-24) u štakorica bila je manja od one primijećene u bolesnika (0,23 puta).

Fototoksičnost

In vitro 3T3 test pokazao je da afatinib može imati fototoksičan potencijal.

Kancerogenost

Nisu provedena ispitivanja kancerogenosti s GIOTRIFOM.

Jezgra tablete

laktoza hidrat

celuloza, mikrokristalična (E460)

silicijev dioksid, koloidni, bezvodni (E551) krospovidon (vrste A)

magnezijev stearat (E470b)

Film ovojnica

GIOTRIF 20 mg filmom obložene tablete hipromeloza (E464)

makrogol 400

titanijev dioksid (E171) talk (E553b)

polisorbat 80 (E433)

GIOTRIF 30, 40 i 50 mg filmom obložene tablete hipromeloza (E464)

makrogol 400

titanijev dioksid (E171) talk (E553b)

polisorbat 80 (E433)

indigo carmine aluminium lake (E132)

Nije primjenjivo.

3 godine.

23

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage i svjetlosti.

PVC/PVDC perforirani blister s jediničnim dozama. Jedan blister pakiran je zajedno s vrećicom u kojoj je sredstvo za sušenje u laminiranu aluminijsku vrećicu te sadrži 7 × 1 filmom obloženu tabletu. Veličine pakiranja su 7 × 1, 14 × 1 ili 28 × 1 filmom obložena tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

GIOTRIF je lijek koji sadrži djelatnu tvar afatinib. On djeluje blokiranjem aktivnosti skupine proteina koji se nazivaju ErbB obitelj (uključujući EGFR [receptor epidermalnog faktora rasta ili ErbB1], HER2 [ErbB2], ErbB3 i ErbB4). Ti su proteini uključeni u rast i širenje stanica raka, te na njih mogu utjecati promjene (mutacije) na genima koji ih proizvode. Blokiranjem aktivnosti tih proteina ovaj lijek može zaustaviti rast i širenje stanica raka.

Ovaj se lijek primjenjuje zasebno u liječenju odraslih osoba sa specifičnim tipom raka pluća (rak pluća nemalih stanica):

· koji se prepoznaje po promjeni (mutaciji) gena za EGFR. GIOTRIF Vam se može propisati kao prvo liječenje ili ako je ranije kemoterapijsko liječenje bilo neučinkovito;

· skvamoznog tipa ako je ranije kemoterapijsko liječenje bilo neučinkovito.

Nemojte uzimati GIOTRIF

- ako ste alergični na afatinib ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete ovaj lijek:

· ako ste žena, imate tjelesnu težinu manju od 50 kg ili probleme s bubrezima. Liječnik će Vas pažljivije pratiti ako imate nešto od spomenutog jer postoji mogućnost da nuspojave budu izraženije.

· ako ste u povijesti bolesti imali upalu pluća (bolest plućnog intersticija).

· ako imate problema s jetrom. Liječnik će možda učiniti testove jetrene funkcije. Liječenje ovim lijekom ne preporučuje se u slučaju teške bolesti jetre.

· ako ste do sada imali probleme s očima, kao što su sindrom suhog oka, upala prozirnog sloja na prednjoj strani oka (rožnica) ili ranice koje zahvaćaju vanjski dio oka, ili ako koristite kontaktne leće.

· Ako ste do sada imali probleme sa srcem. Liječnik će Vas možda pažljivije pratiti.

Odmah obavijestite liječnika ako tijekom primjene ovog lijeka:

· razvijete proljev. Liječenje proljeva u početnoj fazi je važno.

· razvijete osip na koži. Rano liječenje osipa na koži je važno.

· razvijete novo ili iznenadno pogoršanje nedostatka zraka, moguće praćeno kašljem i vrućicom. Ovo mogu biti simptomi upale pluća (bolest plućnog intersticija), te mogu biti opasni po život.

· imate jaku bol u želucu ili crijevima, vrućicu, zimicu, mučninu, ako povraćate ili Vam je trbuh tvrd ili nadut, jer to mogu biti simptomi puknuća stijenke želuca ili crijeva („gastrointestinalna perforacija“). Također recite svom liječniku ako ste u prošlosti imali čireve (vrijedove) u probavnom sustavu ili divertikularnu bolest te ako se istodobno liječite protuupalnim lijekovima (NSAIL-ovi, primjenjuju se za ublažavanje boli i smanjenje oticanja) ili steroidnim lijekovima (primjenjuju se kod upale i alergije), jer to može povećati rizik.

· dođe do pojave ili pogoršanja crvenila i boli očiju, pojačanog suzenja, zamagljenja vida i/ili preosjetljivosti na svjetlost. To može zahtijevati hitno liječenje.

Također pogledajte dio

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Doziranje

Preporučena doza je 40 mg svaki dan.

Liječnik Vam može prilagoditi (povisiti ili sniziti) dozu ovisno o tome kako podnosite ovaj lijek.

Kada uzeti GIOTRIF

· Važno je uzeti ovaj lijek bez hrane.

· Uzmite ovaj lijek najmanje 1 sat prije jela, ili

· Ako ste već jeli, pričekajte najmanje 3 sata prije primjene ovog lijeka.

· Uzmite ovaj lijek jedanput dnevno otprilike u isto vrijeme svaki dan. Time ćete se lakše sjetiti da trebate uzeti lijek.

· Nemojte lomiti, žvakati ni drobiti tabletu.

· Progutajte tabletu cijelu s čašom obične vode.

GIOTRIF se uzima kroz usta. Ako imate probleme s gutanjem tablete, otopite je u čaši obične vode. Ne smiju se koristiti druge tekućine. Ubacite tabletu u vodu bez drobljenja, te povremeno miješajte do 15 min dok se tableta ne rastopi u vrlo male čestice. Odmah popijte tekućinu. Zatim ponovno napunite čašu s vodom i popijte ju kako biste bili sigurni da je lijek uzet u cijelosti.

Ako ne možete gutati i imate gastričnu sondu, liječnik Vam može predložiti primjenu lijeka putem sonde.

Ako uzmete više GIOTRIFA nego što ste trebali

Odmah se javite liječniku ili ljekarniku. Možda ćete imati pojačane nuspojave, te će liječnik možda prekinuti Vaše liječenje i primijeniti potporno liječenje.

Ako ste zaboravili uzeti GIOTRIF

· Ako je do sljedeće doze ostalo više od 8 sati, uzmite propuštenu dozu čim se sjetite.

· Ako sljedeću dozu morate uzeti unutar sljedećih 8 sati, preskočite propuštenu dozu, a sljedeću dozu uzmite u uobičajeno vrijeme. Zatim nastavite uzimati tablete u pravilnim intervalima na uobičajeni način.

Nemojte uzeti dvostruku dozu (dvije tablete umjesto jedne u isto vrijeme) kako biste nadoknadili

zaboravljenu dozu.

Ako prestanete uzimati GIOTRIF

Nemojte prestati uzimati ovaj lijek bez prethodnog savjetovanja s liječnikom. Važno je svakodnevno uzimati ovaj lijek, dokle god ga liječnik propisuje. Ako ne uzimate ovaj lijek prema liječničkim uputama, rak bi mogao opet narasti.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, GIOTRIF može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Javite se liječniku što je prije moguće ako imate neku od teških nuspojava navedenih u nastavku. U nekim slučajevima liječnik će možda trebati prekinuti liječenje i smanjiti dozu ili prekinuti liječenje:

· Proljev (vrlo često, može se javiti u više od 1 na 10 osoba).

Proljev koji traje dulje od 2 dana ili teži proljev može dovesti do gubitka tekućine (često, može se javiti u do 1 na 10 osoba), niske razine kalija u krvi (često) i pogoršanja bubrežne funkcije (često). Proljev se može liječiti. Na prve znakove proljeva, pijte mnogo tekućine. Odmah se javite liječniku te počnite s primjenom odgovarajućeg liječenja protiv proljeva što je prije moguće. Morate imati lijek protiv proljeva prije nego započnete liječenje GIOTRIFOM.

· Osip na koži (vrlo često).

Osip je važno rano započeti liječiti. Obavijestite liječnika ako se pojavi osip. Ako liječenje osipa ne djeluje i osip postaje sve teži (na primjer, koža Vam se ljušti ili dobivate mjehuriće na koži), potrebno je odmah obavijestiti liječnika jer Vaš liječnik može odlučiti prekinuti liječenje GIOTRIFOM. Osip se može javiti ili pogoršati na područjima izloženim suncu. Preporučuje se zaštita od sunca zaštitnom odjećom i zaštitnim kremama.

· Upala pluća (manje često, može se javiti u do 1 na 100 osoba) naziva se “bolest plućnog intersticija”.

Odmah obavijestite liječnika ako razvijete novo ili iznenadno pogoršanje nedostatka zraka, moguće praćeno kašljem ili vrućicom.

· Nadraženost oka ili upala

Može doći do pojave nadraženosti ili upale oka (konjunktivitis/suho oko javlja se često, a keratitis manje često). Obavijestite liječnika ako razvijete iznenadne simptome bolesti oka, kao što su bol, crvenilo i suhoća oka.

Ako primijetite bilo koji od gore navedenih simptoma, javite se liječniku što je prije moguće.

Također su prijavljene sljedeće druge nuspojave:

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

· ranice u ustima i upala

· infekcija nokta

· smanjeni apetit

· krvarenje iz nosa

· mučnina

· povraćanje

· svrbež

· suha koža

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

· bol, crvenilo, oticanje ili ljuštenje kože na rukama i stopalima

· povišene vrijednosti jetrenih enzima (aspartat aminotransferaze i alanin aminotransferaze) u krvnim pretragama

· upala sluznice mjehura s osjećajem pečenja tijekom mokrenja, te česta, hitna potreba za mokrenjem (cistitis)

· poremećen osjet okusa (disgeuzija)

· bol u želucu, probavne tegobe, žgaravica

· upala usana

· smanjena težina

· curenje nosa

· grčevi mišića

· vrućica

· problemi s noktima

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):

· upala gušterače (pankreatitis)

· puknuće stijenke želuca ili crijeva (gastrointestinalna perforacija)

· abnormalan rast trepavica (uključujući rast u pogrešnom smjeru koji može dovesti do oštećenja površine oka)

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba):

· jako stvaranje mjehura na koži ili ljuštenje kože (ukazuje na Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji, vrećici i blisteru iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od vlage i svjetlosti.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što GIOTRIF sadrži

- Djelatna tvar je afatinib. Jedna filmom obložena tableta sadrži 50 mg afatiniba (u obliku afatinibdimaleata).

- Drugi sastojci su laktoza hidrat, mikrokristalična celuloza (E460), koloidni bezvodni silicijev dioksid (E551), krospovidon vrste A, magnezijev stearat (E470b), hipromeloza (E464), makrogol 400, titanijev dioksid (E171), talk (E553b), polisorbat 80 (E433), indigo carmine (E132) aluminium lake.

Kako GIOTRIF izgleda i sadržaj pakiranja

GIOTRIF 50 mg filmom obložene tablete tamnoplave su boje i ovalnog oblika. Imaju utisnutu oznaku “T50” na jednoj strani i logo tvrtke Boehringer Ingelheim na drugoj.

GIOTRIF filmom obložene tablete dostupne su u pakiranjima koja sadrže 1, 2 ili 4 perforirana blistera s jediničnim dozama. Jedan blister sadrži 7 × 1 filmom obloženu tabletu te je pakiran u aluminijskoj vrećici zajedno s vrećicom sa sredstvom za sušenje koje se ne smije progutati.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Boehringer Ingelheim International GmbH Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein Njemačka

Proizvođač

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Binger Strasse 173

55216 Ingelheim am Rhein Njemačka

Boehringer Ingelheim France 100-104 Avenue de France 75013 Paris

Francuska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Bъlgariя

Bьoringer Ingelhaйm RCV GmbH i Ko. KG - klon Bъlgariя

Tel: +359 2 958 79 98

Česká republika

Boehringer Ingelheim spol. s r.o. Tel: +420 234 655 111

Danmark

Boehringer Ingelheim Danmark A/S Tlf.: +45 39 15 88 88

Deutschland

Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG Tel: +49 (0) 800 77 90 900

Eesti

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Eesti filiaal

Tel: +372 612 8000

Ελλάδα

Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

España

Boehringer Ingelheim España, S.A. Tel: +34 93 404 51 00

France

Boehringer Ingelheim France S.A.S. Tél: +33 3 26 50 45 33

Hrvatska

Boehringer Ingelheim Zagreb d.o.o. Tel: +385 1 2444 600

Ireland

Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Ísland Vistor ehf.

Sími: +354 535 7000

Lietuva

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Lietuvos filialas

Tel: +370 5 2595942

Luxembourg/Luxemburg Boehringer Ingelheim SComm Tél/Tel: +32 2 773 33 11

Magyarország

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Magyarországi Fióktelepe

Tel: +36 1 299 89 00

Malta

Boehringer Ingelheim Ireland Ltd. Tel: +353 1 295 9620

Nederland

Boehringer Ingelheim B.V. Tel: +31 (0) 800 22 55 889

Norge

Boehringer Ingelheim Danmark Norwegian branch

Tlf: +47 66 76 13 00

Österreich

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Tel: +43 1 80 105-7870

Polska

Boehringer Ingelheim Sp. z o.o. Tel: +48 22 699 0 699

Portugal

Boehringer Ingelheim Portugal, Lda. Tel: +351 21 313 53 00

România

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Viena - Sucursala Bucureşti

Tel: +40 21 302 28 00

Slovenija

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Podružnica Ljubljana

Tel: +386 1 586 40 00

Slovenská republika

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG organizačná zložka

Tel: +421 2 5810 1211

Italia

Boehringer Ingelheim Italia S.p.A. Tel: +39 02 5355 1

Κύπρος

Boehringer Ingelheim Ελλάς Μονοπρόσωπη A.E. Tηλ: +30 2 10 89 06 300

Latvija

Boehringer Ingelheim RCV GmbH & Co KG Latvijas filiāle

Tel: +371 67 240 011

Suomi/Finland

Boehringer Ingelheim Finland Ky Puh/Tel: +358 10 3102 800

Sverige

Boehringer Ingelheim AB Tel: +46 8 721 21 00

Ova uputa je zadnji puta revidirana u {MM/GGGG}.

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove https://www.ema.europa.eu.