Gardasil 9, cjepivo protiv humanog papilomavirusa (rekombinantno, adsorbirano)*

Gardasil 9 je incidiran za aktivnu imunizaciju osoba od 9. godine starosti protiv sljedećih bolesti uzrokovanih HPV-om:

5207671326809 · premalignih lezija i raka koji zahvaćaju cerviks, vulvu, vaginu i anus, uzrokovanih tipovima HPV-a u cjepivu.

· genitalnih bradavica (Condyloma acuminata) uzrokovanih određenim tipovima HPV-a.

Za važne informacije o podacima na kojima se temelje ove indikacije, vidjeti dijelove 4.4 i 5.1.

Gardasil 9 mora se primjenjivati sukladno službenim preporukama.

Doziranje

Pojedinci u dobi od 9 do uključujući i 14 godina u vrijeme prve injekcije

3567729413 Gardasil 9 se može primijeniti prema rasporedu za 2 doze (0, 6-12 mjeseci) (vidjeti dio 5.1). Drugu dozu treba primjeniti između 5 i 13 mjeseci nakon prve doze. Ako se druga doza cjepiva primjenjuje nakon manje od 5 mjeseci od primjene prve doze, uvijek se mora primijeniti i treća doza cjepiva.

2

3567650132 Gardasil 9 se može primijeniti prema rasporedu za 3 doze (0, 2, 6 mjeseci). Drugu dozu treba primijeniti najmanje mjesec dana nakon prve doze, a treću dozu treba primijeniti najmanje 3 mjeseca

nakon druge doze. Sve tri doze moraju se primijeniti unutar razdoblja od godine dana.

Pojedinci u dobi od 15 godina i stariji u vrijeme prve injekcije Gardasil 9 teba primijeniti prema rasporedu za 3 doze (0, 2, 6 mjeseci).

Drugu dozu treba primijeniti najmanje mjesec dana nakon prve doze, a treću dozu treba primijeniti najmanje 3 mjeseca nakon druge doze. Sve tri doze moraju se primijeniti unutar razdoblja od godine dana.

Gardasil 9 treba primijeniti sukladno službenim preporukama.

353199729703cc Preporučuje se da osobe koje prime prvu dozu jepiva Gardasil 9 završe ijepljenje sa cjepivom Gardasil 9 (vidjeti dio 4.4).

Nije ustanovljeno je li potrebna doza za docjepljivanje.

Za Gardasil 9 nisu provedena ispitivanja koja koriste miješani režim primjene cjepiva (međusobno zamjenjivih) protiv HPV-a.

4625072582 Ispitanici koji su prethodno bili cijepljeni prema 3-doznom režimu kvadrivalentnog cjepiva protiv tipova 6, 11, 16 i 18 HPV-a (Gardasil), u daljnjem tekstu qHPV cjepivom, mogu primiti 3 doze cjepiva Gardasil 9 (vidjeti dio 5.1). Kvadrivalentno cjepivo u nekim je zemljama također bilo poznato pod nazivom Silgard.

Pedijatrijska populacija (djeca <9 godina)

Sigurnost i djelotvornost cjepiva Gardasil 9 u djece mlađe od 9 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka (vidjeti dio 5.1).

Način primjene

4542226112 Cjepivo treba primijeniti intramuskularnom injekcijom. Poželjno mjesto je deltoidno područje nadlaktice ili gornje anterolateralno područje bedra.

Gardasil 9 se ne smije injicirati intravaskularno, supkutano ili intradermalno. Cjepivo se ne smije miješati u istoj štrcaljki s drugim cjepivima i otopinama.

Za upute o rukovanju cjepivom prije primjene vidjeti dio 6.6.

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Osobe s preosjetljivošću nakon prethodne primjene cjepiva Gardasil 9 ili cjepiva Gardasil/Silgard ne smiju primiti Gardasil 9.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

2081706363 Prilikom odlučivanja o cijepljenju pojedinaca potrebno je uzeti u obzir rizik od prethodnog kontakta s HPV-om i moguću korist od cijepljenja.

3

4838318191953n Kao i sa svim cjepivima koja se injiciraju uvijek je potrebno imati na raspolaganju odgovarajuće medicinsko liječenje i nadzor u slučaju rijetkih anafilaktičkih reakcija akon primjene cjepiva.

3259941209 Sinkopa (nesvjestica), ponekad popraćena s padom, može uslijediti nakon ili čak i prije svakog cijepljenja, osobito u adolescenata, kao psihogeni odgovor na ubod injekcijskom iglom. Može biti popraćena s nekoliko neuroloških znakova kao što su prolazni poremećaj vida, parestezija i toničko-klonički pokreti udova tijekom oporavka. Stoga je cijepljenu osobu potrebno pažljivo

nadgledati otprilike 15 minuta nakon primjene cjepiva. Važno je osigurati odgovarajuće mjere zaštite

kako bi se izbjegle ozljede prilikom nesvjestice.

Cijepljenje treba odgoditi u osoba koje boluju od teške, akutne febrilne bolesti. Međutim, prisutnost manje infekcije, kao što je blaga infekcija gornjeg dijela dišnog sustava ili subfebrilna tjelesna

temperatura, nisu kontraindikacije za imunizaciju.

Kao i sa bilo kojim cjepivom, cijepljenje cjepivom Gardasil 9 ne mora pružiti zaštitu svima koji su primili cjepivo.

Cjepivo će zaštititi samo od onih bolesti koje su uzrokovane tipovima HPV-a protiv kojih je cjepivo usmjereno (vidjeti dio 5.1). Stoga treba nastaviti primjenjivati odgovarajuću zaštitu od spolno

prenosivih bolesti.

2284983189963c. 1818580643100 Cjepivo je samo za profilaktičku primjenu i ne djeluje na aktivne HPV infekcije ili klinički razvijenu bolest. Nije utvrđeno da jepivo ima terapijski učinak Stoga ovo cjepivo nije indicirano za liječenje raka cerviksa, vulve, vagine ili anusa, displastičkih lezija visokog stupnja na cerviksu, vulvi, vagini i anusu ili genitalnih bradavica. Također nije namijenjeno sprječavanju progresije drugih, već postojećih lezija povezanih s HPV-om.

2300699378 Gardasil 9 neće spriječiti lezije uzrokovane tipom HPV-a koji je sadržan u cjepivu u osoba koje su u vrijeme cijepljenja zaražene tim tipom HPV-a.

5380638302 Cijepljenje nije zamjena za rutinski pregled cerviksa. Budući da nijedno cjepivo nije 100 % učinkovito i da Gardasil 9 neće pružiti zaštitu od svih tipova HPV-a ili infekcija HPV-om koje su prisutne u vrijeme cijepljenja, rutinski pregled cerviksa i dalje je od ključne važnosti i treba ga provoditi u skladu

s lokalnim preporukama.

1404755322499a Nema podataka o primjeni cjepiva Gardasil 9 u osoba s narušenim i munološkim odgovorom. Sigurnost i imunogenost qHPV cjepiva ocijenjena je u osoba u dobi od 7 do 12 godina u kojih je potvrđen infekcija virusom humane imunodeficijencije (HIV) (vidjeti dio 5.1).

Osobe s narušenim i munološkim odgovorom zbog primjene jake imunosupresivne terapije, genetskog oštećenja, infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV) ili drugih uzroka možda neće

odgovoriti na cjepivo.

Cjepivo se mora davati s oprezom osobama s trombocitopenijom ili bilo kojim poremećajem zgrušavanja krvi jer intramuskularna primjena cjepiva u ovih osoba može dovesti do krvarenja.

Trenutno su u tijeku ispitivanja s dugotrajnim praćenjem kako bi se odredilo trajanje zaštite (vidjeti dio 5.1).

Nema podataka o sigurnosti, imunogenosti ili djelotvornosti koji bi govorili u prilog zamjenjivosti cjepiva Gardasil 9 bivalentnim ili kvadrivalentnim cjepivima protiv HPV-a.

Natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

4

U kliničkim ispitivanjima nisu ispitane sigurnost i imunogenost u osoba koje su primile imunoglobulin ili pripravke dobivene iz krvi u razdoblju od 3 mjeseca prije cijepljenja.

Primjena s ostalim cjepivima

1823892356 5685851321310 Gardasil 9 može se istodobno primijeniti kod docjepljivanja kombiniranim cjepivom koje sadrži difteriju (d) i tetanus (T) zajedno s pertusisom [acelularni, komponentni] (ap) i/ili poliomijelitisom

4828337145411 [inaktivirani] (IPV) (dTap, dT-IPV i dTap-IPV cjepiva), pri čemu odgovor protutijela ni na jednu komponentu jednog ili drugog cjepiva neće biti značajno promijenjen. Nalaz se temelji na rezultatima kliničkog ispitivanja u kojem se kombinirano cjepivo dTap-IPV primijenilo istodobno s prvom dozom

cjepiva Gardasil 9 (vidjeti dio 4.8).

Primjena s hormonskim kontraceptivima

4917454321251k U kliničkim ispitivanjima, 60,2 % žena u dobi od 16 do 26 godina koje su primile Gardasil 9 uzimalo je hormonske kontraceptive tijekom razdoblja cijepljenja u kliničkim ispitivanjima. Čini se da primjena hormonskih kontraceptiva nije utjecala na specifični imunološ i odgovor na tipove virusa u

cjepivu Gardasil 9.

Trudnoća

2713609160469k Podaci o trudnicama nakon stavljanja cjepiva u promet ne ukazuju na malformativne niti feto/neonatalne toksične učinke ada se Gardasil 9 primjenjuje tijekom trudnoće.

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

4279533160306 U šestogodišnjem registru trudnoća za Gardasil 9 prospektivno je praćeno 180 žena među kojima je bilo 69 trudnoća s poznatim ishodom. Učestalosti pobačaja i velikih (major) kongenitalnih mana iznosile su 4,3 % za trudnoće (3/69), odnosno 4,5 % za živorođenu dojenčad (3/67). Ove učestalosti bile su sukladne procijenjenim učestalostima u općoj populaciji. Ovi podaci podupiru slične nalaze iz petogodišnjeg registra trudnoća za qHPV cjepivo u koji je bilo uključeno 1640 trudnoća s poznatim

ishodom.

1455812360 Međutim, smatra se da ti podaci nisu dovoljni kako bi se preporučila primjena cjepiva Gardasil 9 tijekom trudnoće. Cijepljenje treba odgoditi nakon završetka trudnoće (vidjeti dio 5.1).

Dojenje

1823892534 Gardasil 9 može se primijeniti tijekom dojenja.

1823839549 1664749351501k Ukupno 92 žene dojile su u razdoblju cijepljenja tijekom kliničkih ispitivanja cjepiva Gardasil 9 u žena u dobi od 16 do 26 godina. U ispitivanjima, imunogenost cjepiva bila je usporediva između dojilja i žena oje nisu dojile. Osim toga, profil nuspojava u dojilja bio je usporediv s onim u žena u

cjelokupnoj populaciji u ispitivanjima sigurnosti. Nije bilo ozbiljnih nuspojava povezanih s cjepivom prijavljenih u dojenčadi dojene u razdoblju cijepljenja.

Plodnost

28851179 Nema dostupnih podataka o učinku cjepiva Gardasil 9 na plodnost u ljudi. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetan učinak na plodnost (vidjeti dio 5.3).

5

Gardasil 9 ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, neki od učinaka navedenih u dijelu 4.8 "Nuspojave" mogu privremeno utjecati na

sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

4457709160083 U 7 kliničkih ispitivanja, osobe su primile Gardasil 9 na dan uključenja u ispitivanje i približno 2 i 6 mjeseci nakon toga. Sigurnost je procijenjena pomoću kartice za izvještavanje o cijepljenju kroz

5696602161910 14 dana nakon svake injekcije cjepiva Gardasil 9. Ukupno je 15 776 osoba (10 495 ispitanika u dobi od 16 do 26 godina i 5281 adolescent u dobi od 9 do 15 godina u trenutku uključenja) primilo Gardasil 9. Nekoliko osoba (0,1 %) prekinulo je ispitivanje zbog nuspojava.

2173088478k U jednom od tih klinič ih ispitivanja, u koje su bila uključena 1053 zdrava adolescenta u dobi od 11 do 15 godina, prijavljeno je više reakcija na mjestu primjene (oticanje, eritem), glavobolja i pireksija

nakon primjene prve doze cjepiva Gardasil 9 istodobno s docjepljivanjem kombiniranim cjepivom protiv difterije, tetanusa, pertusisa [nestanično, komponentno] i poliomijelitisa [inaktivirano]. Opažene razlike iznosile su < 10 % i u većine su ispitanika prijavljene nuspojave bile blagog do umjerenog

intenziteta (vidjeti dio 4.5).

317819764 U kliničkom ispitivanju koje je uključilo 640 osoba u dobi od 27 do 45 godina i 570 osoba u dobi od 16 do 26 godina koje su primile Gardasil 9, sigurnosni profil cjepiva Gardasil 9 bio je usporediv između dvije dobne skupine.

2595306577 Najčešće nuspojave opažene s cjepivom Gardasil 9 bile su reakcije na mjestu primjene injekcije (u 84,8 % cijepljenih osoba unutar 5 dana nakon bilo kojeg posjeta zbog cijepljenja) i glavobolja (13,2 % cijepljenih osoba unutar 15 dana nakon bilo kojeg posjeta zbog cijepljenja). Ove su nuspojave obično bile blagog do umjerenog intenziteta.

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave su kategorizirane prema učestalosti na sljedeći način:

- vrlo česte (≥1/10)

- česte (≥1/100 i <1/10)

250482029886i - manje česte (≥1/1000 <1/100) - rijetke (≥1/10 000 i <1/1000)

- nepoznate učestalosti (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Klinička ispitivanja

6471494473 U Tablici 1 navedene su nuspojave za koje se smatralo da postoji barem mogućnost da su povezane s cijepljenjem i koje su opažene u primatelja cjepiva Gardasil 9 uz učestalost od najmanje 1,0 % u

7 kliničkih ispitivanja (PN 001, 002, 003, 005, 006, 007 i 009, N=15 776 osoba) (vidjeti dio 5.1 za opis kliničkih ispitivanja).

Iskustvo nakon stavljanja cjepiva u promet

U Tablicu 1 uključeni su i štetni događaji prijavljeni spontano nakon stavljanja cjepiva Gardasil 9 u promet diljem svijeta. Njihova učestalost procijenjena je na temelju relevantnih kliničkih ispitivanja.

6

Tablica 1: Nuspojave nakon primjene cjepiva Gardasil 9 iz kliničkih ispitivanja i štetni događaji iz podataka prikupljenih nakon stavljanja u promet

*Štetni događaji prijavljeni nakon stavljanja u promet cjepiva Gardasil 9. Učestalost je procijenjena na temelju relevatnih kliničkih ispitivanja. Za događaje koji nisu opaženi u kliničkim ispitivanjima učestalost je naznačena kao "nepoznata".

qHPV cjepivo

198717824 4740982320978 Tablica 2 uključuje nuspojave koje su prijavljene spontano tijekom primjene cjepiva qHPV nakon odobrenja za stavljanje u promet. Iskustvo u pogledu sigurnosti primjene nakon stavljanja u promet cjepiva qHPV relevantno je i za Gardasil 9 jer oba cjepiva sadrže L1 proteine ista 4 tipa HPV-a.

306097730159d 1971646322411 Budući da su prijave tih događaja bile obrovoljne i zaprimljene iz populacije nepoznate veličine, nije moguće pouzdano ocijeniti njihovu učestalost ili ustanoviti, za sve događaje, uzročno-posljedični odnos s izloženosti cjepivu.

Tablica 2: Nuspojave prijavljene nakon stavljanja u promet cjepiva qHPV

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da

58719722466907338162789prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

7

Nisu prijavljeni slučajevi predoziranja.

Farmakoterapijska skupina: cjepiva, cjepiva protiv papilomavirusa, ATK oznaka: J07BM03

Mehanizam djelovanja

5233328133136 Gardasil 9 je adjuvantno neinfektivno 9-valentno rekombinantno cjepivo. Pripremljeno je od visokopročišćenih čestica nalik virusu glavnog L1 proteina kapside četiri tipa HPV-a (6, 11, 16 i 18) kakva sadrže cjepiva qHPV i 5 dodatnih tipova HPV-a (31, 33, 45, 52 i 58). U njemu se koristi isti adjuvans od amorfnog aluminijevog hidroksifosfat sulfata kao i u cjepivu qHPV. Čestice nalik virusu

2593213188596u ne mogu inficirati stanice niti se reproducirati ili izazvati bolest. Smatra se da je djelotvornost L1 čestica nalik virusu sadržanih cjepivu posredovana razvojem humoralnog imunološkog odgovora. Genotipovi HPV-a koji se nalaze u cjepivu (tj. 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 i 58) u nastavku se nazivaju tipovima HPV-a sadržanima u cjepivu.

1943662160106 Na temelju epidemioloških ispitivanja očekuje se da će Gardasil 9 štititi protiv tipova HPV-a koji uzrokuju približno 90 % raka cerviksa, više od 95 % adenokarcinoma in situ (AIS); 75-85 %

cervikalnih intraepitelnih neoplazija visokoga stupnja (CIN 2/3); 85-90 % raka vulve povezanih s HPV-om; 90-95 % vulvarnih intraepitelnih neoplazija visokoga stupnja povezanih s HPV-om

(VIN 2/3), 80-85 % raka vagine povezanih s HPV-om, 75-85 % vaginalnih intraepitelnih neoplazija visokog stupnja povezanih s HPV-om (VaIN 2/3), 90-95 % raka anusa povezanih s HPV-om, 85-90 % analnih intraepitelnih neoplazija visokog stupnja povezanih s HPV-om (AIN 2/3) i 90 % genitalnih bradavica.

Indikacija za Gardasil 9 temelji se na:

· dokazanoj djelotvornosti cjepiva qHPV u sprječavanju perzistentne infekcije i bolesti povezane s tipovima 6, 11, 16 i 18 HPV-a u žena u dobi od 16 do 45 godina i muškaraca u dobi od 16 do

26 godina.

384563718861 5606289178881 4694995368213c · dokazanoj neinferiornoj imunogenosti između cjepiva Gardasil 9 i cjepiva qHPV protiv tipova 6, 11, 16 i 18 HPV-a u djevojčica u dobi od 9 do 15 godina, žena i muškaraca u dobi od 16 do 26 godina; posljedično se može zaključiti da je djelotvornost jepiva Gardasil 9 protiv

perzistentne infekcije i bolesti povezane s tipovima 6, 11, 16 ili 18 HPV-a usporediva s onom

cjepiva qHPV.

· dokazanoj djelotvornosti protiv perzistentne infekcije i bolesti povezane s tipovima 31, 33, 45, 52 i 58 HPV-a u djevojaka i žena u dobi od 16 do 26 godina; i

· dokazanoj neinferiornoj imunogenosti protiv tipova HPV-a u cjepivu Gardasil 9 u dječaka i djevojčica u dobi od 9 do 15 godina, muškaraca u dobi od 16 do 26 godina i žena u dobi od 27 do 45 godina, u usporedbi s djevojkama i ženama u dobi od 16 do 26 godina.

204120030391c Klinička ispitivanja jepiva Gardasil 9

3896300190044c Djelotvornost i/ili imunogenost cjepiva Gardasil 9 bile su ocijenjene u deset kliničkih ispitivanja. Klinička ispitivanja koja su ocjenjivala djelotvornost jepiva Gardasil 9 u odnosu na placebo nisu bila prihvatljiva jer se cijepljenje protiv HPV-a preporučuje i provodi u mnogim zemljama zbog zaštite od

infekcije HPV-om i bolesti uzrokovane tim virusom.

2002014160324 Stoga se u pivotalnom kliničkom ispitivanju (Protokol 001) ocjenjivala djelotvornost cjepiva Gardasil 9 koristeći cjepivo qHPV kao komparator.

8

5321853209 Djelotvornost protiv tipova 6, 11, 16 i 18 HPV-a primarno se ocijenila pomoću strategije ekstenzije (engl. bridging strategy) koja je pokazala da je imunogenost (mjerena geometrijskim srednjim titrom [engl. Geometric Mean Titres, GMT]) cjepiva Gardasil 9 usporediva s imunogenošću cjepiva qHPV (Protokol 001, GDS01C/Protokol 009 i GDS07C/Protokol 020).

U pivotalnom ispitivanju Protokol 001, djelotvornost cjepiva Gardasil 9 protiv tipova 31, 33, 45, 52 i 58 HPV-a ocijenjena je u usporedbi s cjepivom qHPV u žena u dobi od 16 do 26 godina (N=14 204: 7099 primilo je Gardasil 9; 7105 primilo je cjepivo qHPV).

2320890162447d U Protokolu 002 ocijenjena je imunogenost cjepiva Gardasil 9 u djevojčica i dječaka u dobi od 9 do 15 godina i žena u dobi o 16 do 26 godina (N=3066: 1932 djevojčica, 666 dječaka i 468 žena primilo

je Gardasil 9).

1800352189597 U Protokolu 003 ocijenjena je imunogenost cjepiva Gardasil 9 u muškaraca u dobi od 16 do 26 godina i žena u dobi od 16 do 26 godina (N=2515:1103 heteroseksualna muškarca [HM], 313 muškaraca koji imaju spolne odnose s drugim muškarcima [MSM] i 1099 žena primilo je Gardasil 9).

U Protokolu 004 ocijenjena je imunogenost cjepiva Gardasil 9 u žena u dobi od 16 do 45 godina (N=1210: 640 žena u dobi od 27 do 45 godina i 570 žena u dobi od 16 do 26 godina).

U Protokolima 005 i 007 ocijenio se Gardasil 9 primijenjen istovremeno s cjepivima koja se rutinski preporučuju za djevojčice i dječake u dobi od 11 do 15 godina (N=2295).

U Protokolu 006 ocijenjena je primjena cjepiva Gardasil 9 u djevojčica i žena u dobi od 12 do

26 godina koje su prethodno bile cijepljene cjepivom qHPV (N=921; 615 je primilo Gardasil 9, a 306 je primilo placebo).

5326615439 GDS01C/Protokol 009 ocijenio je imunogenost cjepiva Gardasil 9 u djevojčica u dobi od 9 do 15 godina (N=600; 300 je primilo Gardasil 9, a 300 je primilo cjepivo qHPV).

GDS07C/Protokol 020 ocijenio je imunogenost cjepiva Gardasil 9 u muškaraca u dobi od 16 do 26 godina (N=500; 249 je primilo Gardasil 9, a 251 je primilo cjepivo qHPV).

U Protokolu 010 ocijenjena je imunogenost 2 doze cjepiva Gardasil 9 u djevojčica i dječaka u dobi od 9 do 14 godina i 3 doze cjepiva Gardasil 9 u djevojčica u dobi od 9 do 14 godina te žena u dobi od 16 do 26 godina (N = 1518; 753 djevojčica, 451 dječak i 314 žena).

Ispitivanja koja podupiru djelotvornost cjepiva Gardasil 9 protiv tipova 6, 11, 16 i 18 HPV-a

Djelotvornost cjepiva qHPV protiv tipova 6, 11, 16, 18

2741354546 Klinička ispitivanja u PPE (engl. Per Protocol Efficacy) populaciji dokazala su djelotvornost i dugotrajnu učinkovitost cjepiva qHPV protiv bolesti povezanih s tipovima 6, 11, 16 i 18 postavljenih

4169225158737 kao mjere ishoda. PPE populacija sastojala se od osoba koje su primile sve 3 doze qHPV cjepiva u temeljnom ispitivanju unutar 1 godine od uključivanja bez velikih odstupanja od plana ispitivanja, koje su prije 1. doze imale seronegativan nalaz za relevantne HPV tipove (tipovi 6, 11, 16 i 18), koje su, ukoliko su u vrijeme uključivanja u temeljno ispitivanje bile u dobi od 16 godina i starije, imale negativan PCR nalaz za relevantne HPV tipove u razdoblju prije 1. doze do mjesec dana nakon 3. doze

(7. mjesec).

Na temelju praćenja u trajanju od 4 godine (medijan trajanja praćenja 3,6 godina) u žena u dobi od 16 do 26 godina (N=20 541), djelotvornost protiv CIN-a 2/3, AIS-a ili raka cerviksa povezanih s HPV tipovima 16 i 18 iznosila je 98,2 % (95 % CI: 93,5; 99,8); djelotvornost protiv bolesti povezanih s HPV tipovima 6, 11, 16 ili 18 iznosila je 96,0 % (95 % CI: 92,3; 98,2) za CIN ili AIS, 100 %

(95 % CI: 67,2; 100) za VIN2/3, 100 % (95 % CI: 55,4; 100) za VaIN2/3 i 99,0 % (95 % CI: 96,2; 99,9) za genitalne bradavice.

9

U žena u dobi od 24 to 45 godina (N=3817), djelotvornost protiv perzistentne infekcije, genitalnih bradavica, vulvarnih i vaginalnih lezija, CIN-a bilo kojeg stupnja, AIS-a i raka cerviksa povezanih s HPV tipovima 6, 11, 16 i 18 iznosila je 88,7 % (95 % CI: 78,1; 94,8).

U muškaraca u dobi od 16 do 26 godina (N=4055) djelotvornost protiv bolesti povezanih s HPV tipovima 6, 11, 16 ili 18 iznosila je 74,9 % (95 % CI: 8,8; 95,4) za AIN2/3 (medijan trajanja praćenja

2,15 godina), 100 % (95 % CI: -52,1; 100) za penilnu/perinealnu/perianalnu intraepitelnu neoplaziju (PIN) 1/2/3 i 89,3 % (95 % CI: 65,3; 97,9) za genitalne bradavice (medijan trajanja praćenja 4 godine).

U dugotrajnom nastavku ispitivanja na temelju registra u žena u dobi od 16-23 godine (N=2121), nije opažen niti jedan slučaj CIN-a visokog stupnja u razdoblju do približno 14 godina. U ovom je ispitivanju statistički dokazana zaštita u trajanju od približno 12 godina.

4837768571 U dugotrajnim nastavcima kliničkih ispitivanja, nisu opaženi slučajevi intraepitelnih neoplazija visokog stupnja ili genitalnih bradavica:

3305381468255 - tijekom 10,7 godina u djevojčica (n=369) i 10,6 godina u dječaka (n=326), koji su u vrijeme cijepljenja bili u dobi od 9 do 15 godina (medijan praćenja 10,0 godina u djevojčica odnosno 9,9 godina u dječaka);

- tijekom 11,5 godina u muškaraca (n=917), koji su u vrijeme cijepljenja bili u dobi od 16 do 26 godina (medijan trajanja praćenja 9,5 godina) i tijekom 10,1 godine u žena (n=685) koje su u vrijeme cijepljenja bile u dobi od 24 do 45 godina (medijan trajanja praćenja 8,7

godina).

Ekstenzija podataka o imunogenosti s qHPV cjepiva na Gardasil 9 za tipove 6, 11, 16, 18

195993827 32134801900191u Usporedba između cjepiva Gardasil 9 i cjepiva qHPV u pogledu tipova 6, 11, 16 i 18 HPV-a provedena je u populaciji žena u dobi od 6 do 26 godina iz Protokola 001, djevojčica dobi od 9 do 15 godina iz GDS01C/Protokola 009 te muškaraca u dobi od 16 do 26 godina iz GDS07C/Protokola

020.

2191605634 Statističkom analizom neinferiornosti provedenom u 7. mjesecu usporedili su se geometrijski srednji titri cLIA anti-HPV 6, anti-HPV 11, anti-HPV 16 i anti-HPV 18 u osoba kojima je bio primijenjen

23798523361289 Gardasil 9 i osoba kojima je bio primjenjen Gardasil. Imunološki odgovori, mjereni geometrijskim srednjim titrom, na Gardasil 9 bili su neinferiorni imunološkom odgovoru na Gardasil (Tablica 3). U kliničkim je ispitivanjima 8,2 % do 100 % onih koji su primili Gardasil 9 postalo seropozitivno u pogledu protutijela na svih 9 tipova HPV-a sadržanih u cjepivu do 7. mjeseca u svim ispitanim

skupinama. U Protokolu 001, geometrijski srednji titri za HPV tipove 6, 11, 16 i 18 bili su usporedivi u ispitanika koji su primili qHPV cjepivo ili Gardasil 9 tijekom najmanje 3,5 godine.

10

6208097162057 4108502322077 Tablica 3: Usporedba imunoloških odgovora (na temelju cLIA) na Gardasil 9 i cjepivo qHPV za tipove 6, 11, 16 i 18 HPV-a u PPI (engl. Per Protocol Immunigenicity)* populaciji djevojčica u dobi od 9 do 15 godina te žena i muškaraca u dobi od 16 do 26 godina

*PPI populacija (engl. per-protocol immunogenicity population) sastojala se od osoba koje su primile sve tri

doze cjepiva unutar prethodno definiranih raspona dana, nisu imale velikih odstupanja od plana ispitivanja, dostigle su prethodno definirane kriterije za interval između 6. i 7. mjeseca posjeta, bile su seronegativne za relevantni(e) tip(ove) HPV-a (tipovi 6, 11, 16 i 18) prije 1. doze, i među ženama u dobi od 16 do 26 godina koje

su imale negativan PCR nalaz za relevantni(e) tip(ove) HPV-a prije 1. doze i do mjesec dana nakon 3. doze (7. mjesec).

§mMU=mili-Merck jedinice.

¶p-vrijednost <0,001.

#Dokaz neinferiornosti zahtijevao je da niža granica 95 % CI-a omjera GMT-a bude viša od 0,67. CI=interval pouzdanosti.

GMT=geometrijski srednji titar. cLIA=kompetitivni Luminex imunološki test.

N=broj osoba randomiziranih u tu skupinu koje su primile najmanje jednu injekciju cjepiva. n=broj osoba uključenih u analizu.

Ispitivanja koja podupiru djelotvornost cjepiva Gardasil 9 protiv tipova 31, 33, 45, 52 i 58 HPV-a

2427024482345 Djelotvornost cjepiva Gardasil 9 u žena u dobi od 16 do 26 godina bila je ocijenjena u dvostruko slijepom, randomiziranom, kliničkom ispitivanju kontroliranom aktivnim komparatorom (Protokol 001) koje je uključilo ukupno 14 204 žena (Gardasil 9=7099; cjepivo qHPV=7105). Ispitanici su bili praćeni do 67 mjeseci nakon 3. doze uz medijan trajanja od 43 mjeseca nakon

11

3. doze.

Gardasil 9 je bio djelotvoran u sprječavanju perzistentne infekcije i bolesti povezanih s tipovima 31, 33, 45, 52 i 58 HPV-a (Tablica 4). Gardasil 9 je također smanjio incidenciju abnormalnih nalaza Papa-

4163303160480 testa povezanih s tipovima 31, 33, 45, 52 i 58 HPV-a, postupaka na cerviksu i vanjskim spolnim organima (tj, biopsija) i konačnih terapijskih postupaka na cerviksu (Tablica 4).

838885324954Ishod bolestiGardasil 9 N=7099 Cjepivo qHPVN=7105% Djelotvornosti** (95 % CI)nBroj slučajeva*nBroj slučajeva*CIN 2/3, AIS, rak cerviksa, VIN 2/3, VaIN 2/3, rak vulve i rak vaginepovezan s tipovima 31, 33, 45, 52 i 58 HPV-aα 6016 1 6017 3897,4 (85,0; 99,9)CIN 2/3 ili AIS povezan s tipovima 31, 33, 45, 52 i 58 HPV-aα CIN2 povezan s tipovima 31, 33, 45, 52 i 58 HPV-a CIN3 povezan s tipovima 31, 33, 45, 52 i 58 HPV-a 5949 5949 5949 110 5943 5943 5943 35 32 7 97,1 (83,5; 99,9)96,9 (81,5; 99,8)100(39,4; 100)VIN 2/3, VaIN 2/3 povezan stipovima 31, 33, 45, 52 i 58 HPV-a 6009 0 6012 3100,0(-71,5; 100,0)Perzistentna infekcija ≥6 mjeseci povezana s tipovima 31, 33, 45, 52 i 58 HPV-a§5941 41 5955 94696,0 (94,6; 97,1)Perzistentna infekcija ≥12 mjeseci povezana s tipovima 31, 33, 45, 52 i 58 HPV-a¶5941 23 5955 65796,7 (95,1; 97,9)Abnormalni nalaz Papa-testa#pozitivan na ASC-US HR-HPV ili lošiji povezano s tipovima 31, 33, 45, 52 i 58 HPV-a5883 37 5882 50692,9 (90,2; 95,1)Konačni terapijski postupci na cerviksu povezani s tipovima 31, 33, 45, 52 i 58 HPV-a†6013 4 6014 4190,2 (75,0; 96,8)Tablica 4: Analiza djelotvornosti cjepiva Gardasil 9 protiv tipova 31, 33, 45, 52 i 58 HPV-a u PPE‡ populaciji žena u dobi od 16 do 26 godina

‡PPE populacija (engl. per-protocol effectiveness population) sastojala se od osoba koje su primile sve 3 doze cjepiva u roku od 1 godine od uključenja u ispitivanje, nisu imale velikih odstupanja od plana ispitivanja i nisu bile prethodno izložene (negativan PCR nalaz i seronegativnost) relevantnim tipovima HPV-a (tipovi 31, 33, 45,

52 i 58) prije 1. doze, te su i tijekom 1 mjeseca nakon 3. doze (7. mjesec) ostale PCR negativne na relevantne tipove HPV-a.

N=broj osoba randomiziranih u tu skupinu koje su primile najmanje jednu injekciju cjepiva. n=broj osoba uključenih u analizu.

§Perzistentna infekcija otkrivena u uzorcima prilikom dva ili više uzastopnih posjeta u razmaku od 6 mjeseci (±1

mjesec).

¶Perzistentna infekcija otkrivena u uzorcima prilikom tri ili više uzastopnih posjeta u razmaku od 6 mjeseci (±1 mjesec).

#Papanicolaou test.

CI=interval pouzdanosti.

ASC-US=atipične skvamozne stanice neodređene značajnosti. HR=visoki rizik.

2414177132316 *Broj osoba s najmanje jednim kontrolnim posjetom zbog praćenja nakon 7. mjeseca. **Ispitanici su bili praćeni do 67 mjeseci nakon 3. doze (medijan 43 mjeseca nakon 3. doze).

αNije bilo dijagnosticiranih slučajeva raka cerviksa, VIN2/3, raka vulve i vagine u PPE populaciji. †Elektrokirurška ekscizija petljom (LEEP) ili konizacija.

12

Dodatna procjena djelotvornosti cjepiva Gardasil 9 protiv tipova HPV-a sadržanih u cjepivu

Budući da se djelotvornost cjepiva Gardasil 9 nije mogla ocijeniti u odnosu na placebo, provedene su sljedeće eksplorativne analize.

Ocjena djelotvornosti cjepiva Gardasil 9 protiv bolesti cerviksa visokog stupnja uzrokovanih tipovima HPV-a sadržanima u cjepivu u PPE populaciji

Djelotvornost cjepiva Gardasil 9 protiv CIN 2 i lošijeg povezanog s tipovima HPV-a sadržanima u

2094378309830 cjepivu u usporedbi s cjepivom qHPV iznosila je 94,4 % (95 % CI 78,8; 99,0) uz 2/5952 naspram 36/5947 slučajeva. Djelotvornost cjepiva Gardasil 9 protiv CIN 3 povezanog s tipovima HPV-a sadržanima u cjepivu u usporedbi s cjepivom qHPV iznosila je 100 % (95 % CI 46,3; 100,0) uz 0/5952 naspram 8/5947 slučajeva.

1257907558k Učina cjepiva Gardasil 9 na smanjenje broja biopsija i konačnih terapijskih postupaka na cerviksu povezanih s tipovima HPV-a sadržanima u cjepivu u PPE populaciji

2131060191772u 5254371513336[ 3746699643384 Djelotvornost cjepiva Gardasil 9 na smanjenje broja biopsija cerviksa povezanih s tipovima HPV-a sadržanima u cjepivu usporedbi s cjepivom qHPV iznosila je 95,9 % (95 % CI 92,7; 97,9) uz 11/6016 naspram 262/6018 slučajeva. Djelotvornost cjepiva Gardasil 9 na broj konačnih terapijskih postupaka na cerviksu (uključujući postupak elektrokiruške ekscizije petljom LEEP] ili konizacije) povezanih s tipovima HPV-a sadržanima u cjepivu u usporedbi s cjepivom qHPV iznosila je 90,7 % (95 % CI 76,3; 97,0) uz 4/6016 naspram 43/6018 slučajeva.

Ispitivanja dugotrajne učinkovitosti

Podskupina ispitanika cijepljenih cjepivom Gardasil 9 prati se tijekom 10 do 14 godina radi ocjene sigurnosti, imunogenosti i učinkovitosti protiv kliničkih bolesti povezanih s tipovima HPV-a sadržanima u cjepivu.

3537183187 U dugotrajnim nastavcima kliničkih ispitivanja Protokol 001 i 002 opažena je učinkovitost u PPE populaciji. PPE populacija sastojala se od osoba:

- koje su primile sve 3 doze cjepiva u roku od 1 godine od uključenja u ispitivanje i nisu imale velikih odstupanja od plana ispitivanja,

- koje su imale seronegativan nalaz prije 1. doze za jedan ili više relevantnih tipova HPV-a sadržanih u cjepivu, a ako su bile žene u dobi od 16 do 26 godina, i negativan PCR nalaz prije 1. doze i do mjesec dana nakon 3. doze (7. mjesec) za jedan ili više relevantnih tipova HPV-a sadržanih u cjepivu.

U registarskom ispitivanju Protokol 001, tijekom 13,6 godina nakon 3. doze (medijan praćenja 10,4 godine) nije opažen nijedan slučaj CIN-a visokog stupnja povezanog s tipovima HPV-a

2031409447 sadržanim u cjepivu u žena (n=1628) koje su u vrijeme cijepljenja cjepivom Gardasil 9 bile u dobi od

16 do 26 godina.

U nastavku ispitivanja Protokol 002, tijekom 11,0 godina nakon 3. doze (medijan praćenja 10,0 godina) nije opažen nijedan slučaj intraepitelnih neoplazija visokog stupnja ni genitalnih

5832348300109 2680385643446 bradavica u djevojčica (n=872) te tijekom 10,6 godina nakon 3. doze (medijan praćenja ,9 godina) u dječaka (n=262) koji su u vrijeme cijepljenja cjepivom Gardasil 9 bili u dobi od 9 do 15 godina. Stope incidencije perzistentnih 6-mjesečnih infekcija povezanih s tipovima HPV-a sadržanim u cjepivu opažene tijekom ispitivanja iznosile su 52,4 na 10 000 osoba-godina u djevojčica, odnosno 54,6 na

10 000 osoba-godina u dječaka, i bile su unutar očekivanog raspona stopa incidencija u cijepljenim kohortama slične dobi (temeljem rezultata ranijih ispitivanja djelotvornosti cjepiva Gardasil 9 i qHPV

cjepiva).

Imunogenost

Minimalni anti-HPV titar koji osigurava djelotvornu zaštitnu nije utvrđen.

Za ocjenu imunogenosti na svaki od tipova HPV-a sadržanih u cjepivu koristili su se tipsko-specifični

13

396201930155s imunološki testovi s tipsko-specifičnim kriterijima. Ti u testovi mjerili protutijela na neutralizirajuće epitope kod svakog od tipova HPV-a u cjepivu. Ljestvice za ove testove jedinstvene su za svaki tip HPV-a; stoga nisu prikladne usporedbe između tipova ili s drugim testovima.

Nije primjenjivo.

530771129584j Ispitivanja ponovljenih doza u štakora, koja su uključila i procjenu toksičnosti ednokratne doze i lokalnu podnošljivost, nisu ukazala na poseban rizik za ljude.

4010988552 Gardasil 9 primijenjen u ženki štakora nije imao učinke na sposobnost parenja, plodnost ili embriofetalni razvoj.

Gardasil 9 primijenjen u ženki štakora nije imao učinke na razvoj, ponašanje, reproduktivne pokazatelje ili plodnost mladunčadi. Protutijela na svih devet tipova HPV-a prenijela su se na mladunčad za vrijeme gestacije i dojenja.

natrijev klorid histidin

polisorbat 80 (E433) natrijev tetraborat (E285) voda za injekcije

Za adjuvans vidjeti dio 2.

16

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

3 godine.

Gardasil 9 suspenzija za injekciju:

Čuvati u hladnjaku (2 °C - 8 °C).

270141729476v Ne zamrzavati. Bočicu čuvati u anjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Gardasil 9 se mora primijeniti čim prije nakon što se izvadi iz hladnjaka.

4085975160441 Podaci o stabilnosti pokazuju da su komponente cijepiva stabilne 96 sati kad se čuvaju na temperaturi od 8 °C do 40 °C ili 72 sata kad se čuvaju na temperaturi od 0 °C do 2 °C. Na kraju tog razdoblja,

Gardasil 9 treba primijeniti ili baciti. Ovi su podaci namijenjeni kao smjernica zdravstvenim radnicima samo u slučaju privremenog povišenja ili sniženja temperature čuvanja.

Gardasil 9 suspenzija za injekciju u napunjenoj štrcaljki:

Čuvati u hladnjaku (2 °C - 8 °C).

Ne zamrzavati. Napunjenu štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Gardasil 9 se mora primijeniti čim prije nakon što se izvadi iz hladnjaka.

4125087191650o Podaci o stabilnosti pokazuju da su komponente cijepiva stabilne 96 sati kad se čuvaju na temperaturi od 8 °C do 40 °C ili 72 sata kad se čuvaju na temperaturi d 0 °C do 2 °C. Na kraju tog razdoblja,

Gardasil 9 treba primijeniti ili baciti. Ovi su podaci namijenjeni kao smjernica zdravstvenim radnicima samo u slučaju privremenog povišenja ili sniženja temperature čuvanja.

Gardasil 9 suspenzija za injekciju:

467220329570" 0,5 ml suspenzije u bočici (staklo) s čepom (halobutil) i plastičnim flip-off" zatvaračem (s aluminijskim prstenom) u pakiranju od 1 bočice.

Gardasil 9 suspenzija za injekciju u napunjenoj štrcaljki:

0,5 ml suspenzije u napunjenoj štrcaljki (staklo) s čepom na klipu (silikonizirani bromobutilni elastomer obložen FluroTecom ) i zatvaračem na vrhu (mješavima sintetičkog izopren-bromobutila) u pakiranju od 1 ili 10 napunjenih štrcaljki s iglama ili u pakiranju od 10 napunjenih štrcaljki bez igala.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Gardasil 9 suspenzija za injekciju:

285076939700G · Prije nego što se promućka, ardasil 9 može izgledati kao bistra tekućina s bijelim talogom.

17

· Prije uporabe dobro protresti kako bi se dobila suspenzija. Nakon što se temeljito promućka, tekućina je bijela i zamućena.

· Prije primjene, vizualno pregledajte suspenziju da ne sadrži vidljive čestice i da nije promjenila boju. Bacite cjepivo ako ste opazili čestice ili promjenu boje.

· Izvucite dozu cjepiva od 0,5 ml iz bočice s jednom dozom pomoću sterilne igle i štrcaljke.

· Odmah ubrizgajte intramuskularnim (i.m.) putem, po mogućnosti u deltoidno područje nadlaktice ili gornje anterolateralno područje bedra.

· Cjepivo treba primijeniti u dostavljenom obliku. Potrebno je primijeniti cijelu preporučenu dozu.

Neiskorišteno cjepivo ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Gardasil 9 suspenzija za injekciju u napunjenoj štrcaljki:

· Prije nego što se promućka, Gardasil 9 može izgledati kao bistra tekućina s bijelim talogom.

410984639772k · Prije uporabe dobro protresite napunjenu štrcaljku ako bi se dobila suspenzija. Nakon što se temeljito promućka, tekućina je bijela i zamućena.

· Prije primjene, vizualno pregledajte suspenziju da ne sadrži vidljive čestice i da nije promjenila boju. Bacite cjepivo ako ste opazili čestice ili promjenu boje.

· Odaberite odgovarajuću iglu ovisno o veličini i tjelesnoj težini bolesnika kako biste osigurali intramuskularnu (i.m.) primjenu.

410527540130s · U pakiranju s iglama, uz svaku štrcaljku priložene u po dvije igle različite duljine.

· Spojite iglu zakretanjem u smjeru kazaljke na satu sve dok igla ne bude čvrsto pričvršćena za štrcaljku. Primijenite cijelu dozu prema standardnom protokolu.

· Odmah ubrizgajte intramuskularnim (i.m.) putem, po mogućnosti u deltoidno područje nadlaktice ili gornje anterolateralno područje bedra.

· Cjepivo treba primijeniti u dostavljenom obliku. Potrebno je primijeniti cijelu preporučenu dozu.

Neiskorišteno cjepivo ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Gardasil 9 je cjepivo za djecu i adolescente starije od 9 godina i odrasle. Daje se radi zaštite od bolesti uzrokovanih ljudskim papilomavirusom (HPV) tipa 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 i 58.

Te bolesti uključuju oštećenja koja prethode raku (prekancerozne lezije) i rak ženskih spolnih organa (vrata maternice, stidnice i rodnice); prekancerozne lezije i rak anusa i bradavice na spolovilu u muškaraca i žena.

Gardasil 9 je ispitan u muškaraca dobi od 9 do 26 godina i žena u dobi od 9 do 5 godina.

Gardasil 9 štiti od tipova HPV-a koji uzrokuju većinu tih bolesti.

Gardasil 9 je namijenjen sprječavanju tih bolesti. To se cjepivo ne koristi u liječenju bolesti koje izaziva HPV. Gardasil 9 nema nikakvog učinka u osoba koje već imaju trajnu infekciju ili bolest izazvanu nekim tipom HPV-a koji se nalazi u cjepivu. Međutim, pojedince koji su već zaraženi jednim ili više tipova HPV-a sadržanim u cjepivu, Gardasil 9 i dalje može zaštititi od bolesti prouzročenih preostalim tipovima HPV-a sadržanih u cjepivu.

Gardasil 9 ne može prouzročiti bolesti koje uzrokuje HPV.

Kad se osoba cijepi cjepivom Gardasil 9, to potiče imunološki sustav (prirodni obrambeni sustav tijela) da proizvodi protutijela na devet tipova HPV-a sadržanih u cjepivu, čime pomaže u zaštiti protiv

bolesti uzrokovanih tim virusima.

Ako Vi ili Vaše dijete primite prvu dozu cjepiva Gardasil 9, morate dovršiti cijelu seriju cijepljenja cjepivom Gardasil 9.

Ako ste Vi ili Vaše dijete već primili cjepivo protiv HPV-a, upitajte liječnika je li Gardasil 9 pravo cjepivo za vas.

Gardasil 9 se mora primjenjivati u skladu sa službenim smjernicama.

Nemojte primiti Gardasil ako ste Vi ili Vaše dijete

· alergični na djelatne tvari ili neki drugi sastojak ovog cjepiva (naveden u popisu "pomoćne tvari" u dijelu 6.),

· razvili alergijsku reakciju nakon primljene doze cjepiva Gardasil ili Silgard (tipovi 6, 11, 16 i 18 HPV-a) ili Gardasil 9.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri ako Vi ili Vaše dijete:

· imate poremećaj krvarenja (bolest zbog koje krvarite dulje nego li je normalno) kao što je hemofilija,

· imate oslabljen imunološki sustav, na primjer zbog prirođenog nedostatka, infekcije HIV-om ili lijekova koji utječu na imunološki sustav,

· patite od bolesti koju prati visoka tjelesna temperatura. Međutim, blaga vrućica ili blaga infekcija gornjih dišnih putova (na primjer prehlada) nije razlog za odgađanje cijepljenja.

Nesvjestica, ponekad popraćena padom, može se javiti (većinom u adolescenata) nakon bilo kojeg uboda injekcijskom iglom. Stoga, obavijestite liječnika ili medicinsku sestru ako ste se onesvijestili kod primanja prijašnjih injekcija.

Kao i ostala cjepiva, Gardasil 9 neće potpuno zaštititi sve osobe koje su primile cjepivo.

Gardasil 9 Vas neće zaštititi od svih tipova ljudskog papilomavirusa. Stoga i dalje treba primjenjivati odgovarajuću zaštitu od spolno prenosivih bolesti.

Cijepljenje ne može zamijeniti rutinski pregled vrata maternice. Ako ste žena, dalje morate slijediti liječničke savjete vezane uz pretrage brisa vrata maternice/Papa testa te preventivne i zaštitne

mjere.

Koje još važne informacije Vi ili Vaše dijete morate znati o cjepivu Gardasil 9

Zasada nije poznato koliko traje zaštita cijepljenjem. U tijeku su dugotrajna ispitivanja kojima će e

odrediti je li potrebna doza docjepljivanja.

Drugi lijekovi i Gardasil 9

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako Vi ili Vaše dijete uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući i one koje ste nabavili bez recepta.

Gardasil 9 se može primijeniti kod docjepljivanja kombiniranim cjepivom protiv difterije (d) i tetanusa (T) zajedno s cjepivom protiv hripavca [acelularno, komponentno] (ap) i/ili poliomijelitisa

[inaktivirano] (IPV) (dTap, dT-IPV, dTap-IPV cjepiva), ali u različito mjesto injiciranja (drugi dio tijela, na primjer u drugu ruku ili nogu), i to tijekom istog posjeta liječniku.

Djelovanje cjepiva Gardasil 9 možda neće biti optimalno ako se daje s lijekovima koji potiskuju imunološki sustav.

Hormonska kontracepcija (na primjer pilula) nije smanjila razinu zaštite koju pruža Gardasil 9.

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom

liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego primite ovo cjepivo. Podaci o trudnicama cijepljenima cjepivom Gardasil 9 ne pokazuju povećan rizik od pobačaja ili rođenja djece s urođenim manama.

Međutim, ako ste trudni ili zatrudnite tijekom radoblja u kojem trebate primiti cjepivo, preporučuje se da cijepljenje odgodite ili prekinete sve dok više ne budete trudni.

Cjepivom Gardasil 9 mogu se cijepiti žene koje doje ili namjeravaju dojiti.

Upravljanje vozilima i strojevima

Gardasil 9 može blago i privremeno utjecati na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima (vidjeti dio

Gardasil 9 Vam daje liječnik injekcijom. Gardasil 9 je namijenjen adolescentima i odraslima od 9 godina starosti nadalje.

Ako ste u dobi od 9 do uključujući i 14 godina u vrijeme prve injekcije Gardasil 9 može se primijeniti prema rasporedu za 2 doze:

- Prva injekcija: na odabrani datum

- Druga injekcija: daje se između 5 i 13 mjeseci nakon prve injekcije

Ako se druga doza cjepiva primijeni prije nego što je prošlo 5 mjeseci od prve doze, uvijek se mora primijeniti treća doza.

Gardasil 9 može se primijeniti prema rasporedu za 3 doze: - Prva injekcija: na odabrani datum

- Druga injekcija: 2 mjeseca nakon prve injekcije (ne prije nego što je prošlo mjesec dana od prve

doze)

- Treća injekcija: 6 mjeseci nakon prve injekcije (ne prije nego što je prošlo 3 mjeseca od druge doze)

Sve tri doze treba dati u razdoblju od 1 godine. Obratite se liječniku za dodatne informacije.

Ako ste u dobi od 15 godina i stariji u vrijeme prve injekcije

Gardasil 9 mora se primijeniti prema rasporedu za 3 doze: - Prva injekcija: na odabrani datum

- Druga injekcija: 2 mjeseca nakon prve injekcije (ne prije nego što je prošlo mjesec dana od prve

doze)

- Treća injekcija: 6 mjeseci nakon prve injekcije (ne prije nego što je prošlo 3 mjeseca od druge doze)

Sve tri doze treba dati u razdoblju od 1 godine. Obratite se liječniku za dodatne informacije.

Preporučuje se da osobe koje prime prvu dozu cjepiva Gardasil 9 i dovrše cijepljenje cjepivom Gardasil 9.

Gardasil 9 se daje u obliku injekcije kroz kožu u mišić (po mogućnosti u mišić nadlaktice ili bedra).

Ako ste zaboravili primiti jednu dozu cjepiva Gardasil 9

Propustite li dogovoreno cijepljenje, liječnik će odlučiti kada će Vam dati propuštenu dozu.

Važno je da slijedite upute liječnika ili medicinske sestre vezano uz ponovne posjete zbog cijepljenja narednim dozama. Zaboravite li ili ne možete doći u posjet liječniku u dogovoreno vrijeme, posavjetujte se sa svojim liječnikom. Nakon što se prvi put cijepite cjepivom Gardasil 9, cijepljenje treba i dovršiti cjepivom Gardasil 9, a ne nekim drugim cjepivom protiv HPV-a.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog jepiva, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i sva cjepiva, ovo cjepivo može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Mogu se pojaviti sljedeće nuspojave nakon primjene cjepiva Gardasil 9:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba): nuspojave zamijećene na mjestu injekcije (bol, oticanje i crvenilo) i glavobolja.

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba): nuspojave zamijećene na mjestu injekcije (modrice i svrbež), vrućica, umor, omaglica i mučnina.

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba): otečene žlijezde (vrat, pazuh ili prepone), koprivnjača (urtikarija), nesvjestica ponekad praćena drhtanjem ili ukočenošću, povraćanje, bol u zglobovima, bolovi u mišićima, neuobičajen umor ili slabost, zimica, opće loše osjećanje, kvržica (čvorić) na mjestu primjene injekcije.

Rijetko (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba): alergijske reakcije.

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na temelju dostupnih podataka): zbiljne alergijske reakcije (anafilaktička reakcija).

Kad se Gardasil 9 davao kod docjepljivanja kombiniranim cjepivom protiv difterije, tetanusa, hripavca [acelularno, komponentno] i poliomijelitisa [inaktivirano] prilikom istog posjeta liječniku, bilo je više oticanja na mjestu primjene injekcije.

Prijavljena je nesvjestica, ponekad praćena drhtanjem ili ukočenošću. Premda nesvjestice nisu uobičajene, bolesnike treba promatrati 15 minuta nakon što rime cjepivo protiv HPV-a.

Sljedeće nuspojave prijavljene su uz GARDASIL ili SILGARD pa također mogu biti zamijećene nakon dobivanja cjepiva GARDASIL 9:

Prijavljene su alergijske reakcije. Neke od tih reakcija bile su teške. Simptomi mogu uključivati otežano disanje i piskanje pri disanju.

Kao i pri primjeni drugih cjepiva, nuspojave prijavljene tijekom opće primjene cjepiva uključuju: mišićnu slabost, poremećaj osjeta, trnce u rukama, nogama i gornjem dijelu tijela ili smetenost (Guillain-Barréov sindrom, akutni diseminirani encefalomijelitis); veću sklonost krvarenju i modricama nego obično i infekciju kože na mjestu primjene injekcije.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti

izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Cjepivo čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovo cjepivo se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na vanjskom pakiranju i naljepnici štrcaljke iza oznake "EXP". Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u hladnjaku (2 °C–8 °C). Ne zamrzavati. Štrcaljku čuvati u vanjskom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Gardasil 9 sadrži

Djelatne tvari su: visokopročišćeni neinfektivni protein svakog pojedinog tipa humanog

papilomavirusa (6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52 i 58).

1 doza (0,5 ml) približno sadrži:

humani papilomavirus1 tip 6 L1 protein2, 3 humani papilomavirus1 tip 11 L1 protein2, 3 humani papilomavirus1 tip 16 L1 protein2, 3 humani papilomavirus1 tip 18 L1 protein2, 3 humani papilomavirus1 tip 31 L1 protein2, 3 humani papilomavirus1 tip 33 L1 protein2, 3 humani papilomavirus1 tip 45 L1 protein2, 3 humani papilomavirus1 tip 52 L1 protein2, 3

humani papilomavirus1 tip 58 L1 protein2, 3

30 mikrograma

40 mikrograma 60 mikrograma 40 mikrograma 20 mikrograma 20 mikrograma 20 mikrograma 20 mikrograma

20 mikrograma

1humani papilomavirus = HPV.

2L1 protein u obliku čestica nalik virusu proizvedenih u stanicama kvasca (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (soj 1895)) tehnologijom rekombinantne DNA.

3adsorbiran na amorfni aluminijev hidroksifosfat sulfat adjuvans (0,5 miligrama Al).

Amorfni aluminijev hidroksifosfat sulfat uključen je u cjepivo kao adjuvans. Adjuvansi se uključuju kako bi se poboljšao imunološki odgovor na cjepiva.

Drugi sastojci suspenzije cjepiva su: natrijev klorid, histidin, polisorbat 80 (E433), natrijev tetraborat (E285) i voda za injekcije.

Kako Gardasil 9 izgleda i sadržaj pakiranja

Jedna doza Gardasil 9 suspenzije za injekciju sadrži 0,5 ml.

Prije protresanja, Gardasil 9 može izgledati kao bistra tekućina s bijelim talogom. Nakon što ga se dobro protrese, on je bijela mutna tekućina.

Gardasil 9 je dostupan u pakiranjima od 1 ili 10 napunjenih štrcaljki.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Nizozemska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien MSD Belgium

Tél/Tel: +32(0)27766211 [email protected]

Bъlgariя

Merk Šarp i Doum Bъlgariя EOOD tel.: +359 2 819 3737

[email protected]

Lietuva

UAB Merck Sharp & Dohme Tel. +370 5 2780 247 [email protected]

Luxembourg/Luxemburg MSD Belgium

Tél/Tel: +32(0)27766211 [email protected]

Česká republika

Merck Sharp & Dohme s.r.o. Tel.: +420 277 050 000 [email protected]

Danmark

MSD Danmark ApS Tlf.: +45 4482 4000 [email protected]

Deutschland

MSD Sharp & Dohme GmbH Tel.: +49 (0) 89 20 300 4500 [email protected]

Eesti

Merck Sharp & Dohme OÜ Tel: +372 614 4200 [email protected]

Ελλάδα

MSD Α.Φ.Ε.Ε.

Τηλ: +30 210 98 97 300

[email protected]

España

Merck Sharp & Dohme de España, S.A. Tel: +34 91 321 06 00 [email protected]

France MSD France

Tél: +33 (0)1 80 46 40 40

Hrvatska

Merck Sharp & Dohme d.o.o. Tel: +385 1 6611 333 [email protected]

Ireland

Merck Sharp & Dohme Ireland (Human Health) Limited

Tel: +353 (0)1 2998700 [email protected]

Ísland Vistor ehf.

Sími: +354 535 7000

Italia

MSD Italia S.r.l.

Tel: 800 23 99 89 (+39 06 361911)

[email protected]

Magyarország

MSD Pharma Hungary Kft. Tel.: +36 1 888 5300 [email protected]

Malta

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Tel: 8007 4433 (+356 99917558) [email protected]

Nederland

Merck Sharp & Dohme B.V. Tel: 0800 9999000

(+31 23 5153153) [email protected]

Norge

MSD (Norge) AS Tlf: +47 32 20 73 00

[email protected]

Österreich

Merck Sharp & Dohme Ges.m.b.H. Tel: +43 (0) 1 26 044 [email protected]

Polska

MSD Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 549 51 00 [email protected]

Portugal

Merck Sharp & Dohme, Lda Tel.: +351 21 4465700 [email protected]

România

Merck Sharp & Dohme Romania S.R.L. Tel.: +40 21 529 29 00 [email protected]

Slovenija

Merck Sharp & Dohme, inovativna zdravila d.o.o. Tel: +386 1 520 4201

[email protected]

Slovenská republika

Merck Sharp & Dohme, s. r. o. Tel.: +421 2 58282010 [email protected]

Suomi/Finland MSD Finland Oy

Puh/Tel: +358 (0)9 804 650

[email protected]

Κύπρος

Merck Sharp & Dohme Cyprus Limited Τηλ: 800 00 673 (+357 22866700) [email protected]

Latvija

SIA Merck Sharp & Dohme Latvija Tel.: +371 67025300

[email protected]

Sverige

Merck Sharp & Dohme (Sweden) AB Tel: +46 77 5700488

[email protected]

Ova uputa je zadnji puta revidirana u {MM/GGGG}.

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Gardasil 9 suspenzija za injekcije u napunjenoj štrcaljki:

· Prije nego što se rotrese, Gardasil 9 može izgledati kao bistra tekućina s bijelim talogom.

· Prije uporabe dobro protresite napunjenu štrcaljku ako bi se dobila suspenzija. Nakon što se temeljito protrese, tekućina je bijela i zamućena.

· Prije primjene, vizualno pregledajte suspenziju da ne sadrži vidljive čestice i da nije promijenila boju. Bacite cjepivo ako ste opazili čestice i/ili promjenu boje.

· Odaberite odgovarajuću iglu ovisno o veličini i tjelesnoj težini bolesnika kako biste osigurali intramuskularnu (i.m.) primjenu.

· U pakiranju s iglama, uz svaku štrcaljku priložene u po dvije igle različite duljine.

· Spojite iglu zakretanjem u smjeru kazaljke na satu sve dok igla ne bude čvrsto pričvršćena za štrcaljku. Primijenite cijelu dozu prema standardnom protokolu.

· Odmah injicirajte intramuskularnim (i.m.) putem, po mogućnosti u deltoidno područje nadlaktice ili gornje anterolateralno područje bedra.

· Cjepivo treba primijeniti u dostavljenom obliku. Potrebno je primijeniti punu preporučenu dozu cjepiva.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal otrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.