Fydoco 5 mg filmom obložene tablete

Odrasle osobe

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u odraslih bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija (engl. non-valvular atrial fibrillation, NVAF) koji imaju jedan ili više čimbenika rizika poput pretrpljenog moždanog udara ili tranzitorne ishemijske atake (TIA), dobi ≥ 75 godina, hipertenzije, šećerne bolesti, simptomatskog zatajivanja srca (NYHA kategorija ≥ II).

Liječenje duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) te prevencija rekurentnih DVT i PE u odraslih (vidjeti dio 4.4 za hemodinamski nestabilne bolesnike s PE).

Pedijatrijska populacija

Liječenje venske tromboembolije (VTE) i prevencija rekurentne VTE u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 28 dana do manje od 18 godina.

Doziranje

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u odraslih bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija (NVAF)

Preporučena doza apiksabana je 5 mg peroralno dvaput na dan.

Smanjenje doze

Preporučena doza apiksabana je 2,5 mg peroralno dvaput na dan u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija koji imaju barem dvije od sljedećih značajki: dob ≥ 80 godina, tjelesnu težinu ≤ 60 kg ili vrijednost kreatinina u serumu ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromola/l).

Liječenje mora biti dugotrajno.

Liječenje DVT, liječenje PE i prevencija rekurentnih DVT i PE (VTEt) u odraslih osoba Preporučena doza apiksabana u liječenju akutne DVT i u liječenju PE je 10 mg peroralno dvaput na dan tijekom prvih 7 dana, nakon čega slijedi 5 mg peroralno dvaput na dan. U skladu s dostupnim

medicinskim smjernicama, kratko trajanje liječenja (najmanje 3 mjeseca) treba temeljiti na prolaznim čimbenicima rizika (primjerice, nedavni kirurški zahvat, trauma, imobilizacija).

Preporučena doza apiksabana u prevenciji rekurentnih DVT i PE je 2,5 mg peroralno dvaput na dan. Kada je indicirana prevencija rekurentnih DVT i PE, s dozom od 2,5 mg dvaput dnevno treba započeti nakon dovršetka 6-mjesečnog liječenja apiksabanom u dozi od 5 mg dvaput na dan ili s drugim antikoagulansom, kako je navedeno u Tablici 1 u nastavku (vidjeti takoĎer dio 5.1).

Tablica 1: Preporuka za doziranje (VTEt)

843076-1386926 Režim doziranja Maksimalna dnevna doza Liječenje DVT ili PE 10 mg dvaput na dan tijekom prvih 7 dana 20 mg nakon čega slijedi 5 mg dvaput na dan 10 mg Prevencija rekurentnih DVT i/ili PE nakon dovršetka 6-mjesečnog liječenja DVT ili PE 2,5 mg dvaput na dan 5 mg

Potrebno je prilagoditi trajanje ukupne terapije stvarnim potrebama individualnog bolesnika nakon pažljive procjene koristi liječenja i rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Liječenje VTE i prevencija rekurentne VTE u pedijatrijskih bolesnika

U pedijatrijskih bolesnika u dobi od 28 dana do manje od 18 godina potrebno je uvesti liječenje apiksabanom nakon najmanje 5 dana početne parenteralne antikoagulacijske terapije (vidjeti dio 5.1).

Liječenje pedijatrijskih bolesnika apiksabanom temelji se na doziranju odreĎenom prema razini tjelesne težine. Preporučena doza apiksabana u pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine ≥ 35 kg prikazana je u Tablici 2.

Tablica 2: Preporuke o doziranju za liječenje VTE i prevenciju rekurentne VTE u pedijatrijskih bolesnika tjelesne teţine ≥ 35 kg

888796-692335 Od 1. do 7. dana Od 8. dana nadalje Tjelesna težina (kg) Raspored doziranja Maksimalna dnevna doza Raspored doziranja Maksimalna dnevna doza ≥ 35 10 mg dvaput na dan 20 mg 5 mg dvaput na dan 10 mg

Za doziranje u pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine < 35 kg potrebno je vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za Fydoco granule u kapsulama za otvaranje i Fydoco obložene granule u vrećicama.

Na temelju smjernica za liječenje VTE u pedijatrijskoj populaciji, potrebno je prilagoditi trajanje ukupne terapije za svakog bolesnika pojedinačno nakon pažljive procjene koristi liječenja i rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Propuštena doza u odraslih osoba i pedijatrijskih bolesnika

Potrebno je uzeti propuštenu jutarnju dozu odmah čim se primijeti da je propuštena ili zajedno s večernjom dozom. Propuštena večernja doza može se uzeti samo tijekom iste večeri, bolesnik ne smije

uzeti dvije doze sljedeće jutro. Sljedeći dan bolesnik treba nastaviti s unosom uobičajene doze dvaput na dan, kako je preporučeno. 60523129817100

Prelazak na druge lijekove

Prelazak s liječenja parenteralnim antikoagulansima na Fydoco (i obrnuto) može se izvršiti kada je predviĎena sljedeća doza po rasporedu (vidjeti dio 4.5). Ti se lijekovi ne smiju primijeniti istodobno.

Prelazak s terapije antagonistima vitamina K na Fydoco

Kad bolesnik prelazi s terapije antagonistom vitamina K na Fydoco, liječenje varfarinom ili drugim antagonistom vitamina K treba prekinuti te započeti primjenu lijeka Fydoco kad meĎunarodni normalizirani omjer (engl. international normalized ratio, INR) bude < 2.

Prelazak s lijeka Fydoco na terapiju antagonistom vitamina K

Tijekom prelaska s lijeka Fydoco na antagonist vitamina K, treba nastaviti primjenjivati Fydoco još barem 2 dana nakon početka liječenja antagonistom vitamina K. Nakon 2 dana istodobne primjene lijeka Fydoco i antagonista vitamina K treba odrediti INR prije sljedeće planirane doze lijeka Fydoco. Istodobnu primjenu lijeka Fydoco i antagonista vitamina K treba nastaviti dok INR ne bude ≥ 2,0.

Starije osobe

VTEt – nije potrebno prilagoĎavati dozu (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

NVAF – nije potrebno prilagoĎavati dozu, osim ako su zadovoljeni kriteriji za smanjenje doze (vidjeti Smanjenje doze na početku dijela 4.2).

Oštećenje bubrežne funkcije

Odrasli bolesnici

U odraslih bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije primjenjuju se sljedeće preporuke:

- u liječenju DVT, u liječenju PE i u prevenciji rekurentnih DVT i PE (VTEt) nije potrebno prilagoĎavati dozu (vidjeti dio 5.2);

- u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija (NVAF) i serumskim kreatininom od ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromola/l) povezanim s dobi > 80 godina ili tjelesnom težinom ≤ 60 kg, potrebno je smanjenje doze (vidjeti gore navedeni podnaslov „Smanjenje doze“). U odsutnosti drugih kriterija za smanjenje doze (dob, tjelesna težina), nije potrebno prilagoĎavati dozu (vidjeti dio 5.2).

U odraslih bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 15 – 29 ml/min) primjenjuju se sljedeće preporuke (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2):

- u liječenju DVT, u liječenju PE i u prevenciji rekurentnih DVT i PE (VTEt) apiksaban treba primjenjivati uz oprez;

- u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija (NVAF), bolesnici trebaju primati manju dozu apiksabana od 2,5 mg dvaput na dan.

U bolesnika s klirensom kreatinina < 15 ml/min, ili u bolesnika na dijalizi, nema kliničkog iskustva stoga se primjena apiksabana ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Na temelju podataka prikupljenih u odraslih bolesnika i ograničenih podataka u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 5.2), nije potrebna prilagodba doze u pedijatrijskih bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Ne preporučuje se primjena apiksabana u pedijatrijskih

bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje jetrene funkcije

3

Fydoco je kontraindiciran u odraslih bolesnika s bolešću jetre udruženom s koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja (vidjeti dio 4.3).

Ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

U bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child Pugh stadij A ili B) lijek treba primjenjivati uz oprez. Nije potrebno prilagoĎavati dozu u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Bolesnici u kojih je povišena razina jetrenih enzima (alanin aminotransferaza (ALT) / aspartat aminotransferaza (AST) > 2 x gornje granice normale (GGN) ili u kojih je ukupni bilirubin

≥ 1,5 x GGN nisu bili uključeni u klinička ispitivanja. Stoga se u navedenoj populaciji Fydoco treba primjenjivati uz oprez (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Prije početka liječenja lijekom Fydoco treba provesti testove jetrene funkcije.

Apiksaban nije ispitan u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.

Tjelesna težina

VTEp – Nije potrebno prilagoĎavati dozu u odraslih osoba (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

NVAF – Nije potrebno prilagoĎavati dozu, osim ako su zadovoljeni kriteriji za smanjenje doze (vidjeti Smanjenje doze na početku dijela 4.2).

Pedijatrijska primjena apiksabana temelji se na fiksnom režimu doziranja, odreĎenom prema razini tjelesne težine (vidjeti dio 4.2).

Spol

Nije potrebno prilagoĎavati dozu (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici koji će biti podvrgnuti kateterskoj ablaciji (NVAF)

Bolesnici mogu nastaviti s primjenom apiksabana dok su podvrgnuti kateterskoj ablaciji (vidjeti dijelove 4.3, 4.4 i 4.5).

Bolesnici koji će biti podvrgnuti kardioverziji

S primjenom apiksabana može se započeti ili nastaviti u odraslih bolesnika s NVAF-om kojima bi mogla biti potrebna kardioverzija.

U bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni antikoagulansima potrebno je prije kardioverzije razmotriti primjenu pristupa voĎenog slikom (npr. transezofagealna ehokardiografija ili slika kompjutorizirane tomografije) radi isključenja tromba u lijevom atriju, u skladu s važećim medicinskim smjernicama.

Bolesnici koji započinju liječenje apiksabanom moraju primati dozu apiksabana od 5 mg dvaput na dan tijekom najmanje 2,5 dana (5 pojedinačnih doza) prije kardioverzije kako bi se osigurala prikladna antikoagulacija (vidjeti dio 5.1). Režim doziranja potrebno je smanjiti na 2,5 mg apiksabana primijenjenih dvaput na dan tijekom najmanje 2,5 dana (5 pojedinačnih doza) ako bolesnik ispunjava kriterije za smanjenje doze (vidjeti dijelove Smanjenje doze i Oštećenje bubrežne funkcije u prethodnom tekstu).

Ako je kardioverziju nužno provesti prije nego što je moguće dati 5 doza apiksabana, potrebno je primijeniti udarnu dozu od 10 mg, a nakon toga dozu od 5 mg dvaput na dan. U bolesnika koji ispunjavaju kriterije za smanjenje doze (vidjeti dijelove Smanjenje doze i Oštećenje bubrežne funkcije u prethodnom tekstu), režim doziranja treba smanjiti na udarnu dozu od 5 mg te nakon toga primijeniti dozu od 2,5 mg dvaput na dan. Udarna doza treba biti primijenjena najmanje 2 sata prije kardioverzije (vidjeti dio 5.1).

U svih bolesnika koji će biti podvrgnuti kardioverziji, prije kardioverzije potrebno je zatražiti potvrdu

6052312105414da je bolesnik uzeo apiksaban kako je propisano. Pri donošenju odluka o početku i trajanju liječenja

treba uzeti u obzir preporuke važećih smjernica za antikoagulacijsko liječenje bolesnika koji su podvrgnuti kardioverziji.

Bolesnici s NVAF-om i akutnim koronarnim sindromom i/ili perkutanom koronarnom intervencijom Iskustvo liječenja apiksabanom je ograničeno kada se primjenjuje u preporučenoj dozi za bolesnike s NVAF-om u kombinaciji s antitrombocitnim lijekovima u bolesnika koji boluju od akutnog koronarnog sindroma i/ili su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji nakon postizanja hemostaze (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Fydoco u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 28 dana do manje od 18 godina ustanovljene su samo za indikacije liječenja VTE i prevenciju rekurentne VTE, ne i za druge indikacije. Nema dostupnih podataka za novoroĎenčad i druge indikacije (vidjeti takoĎer

dio 5.1). Stoga se ne preporučuje primjena lijeka Fydoco u novoroĎenčadi, a u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 28 dana do manje od 18 godina ne preporučuje se za druge indikacije već samo za liječenje VTE i prevenciju rekurentne VTE.

Sigurnost i djelotvornost lijeka Fydoco u djece i adolescenata mlaĎih od 18 godina nisu ustanovljene za indikaciju prevencije tromboembolije. Trenutno dostupni podaci o prevenciji tromboembolije navedeni su u dijelu 5.1, ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.

Način primjene u odraslih osoba i pedijatrijskih bolesnika Za peroralnu primjenu.

Fydoco treba progutati s vodom, s hranom ili bez nje.

Za bolesnike koji ne mogu progutati cijele tablete, tablete Fydoco mogu se zdrobiti i suspendirati u vodi, 5 %-tnoj otopini glukoze u vodi ili u soku od jabuke, ili pomiješati s pireom od jabuke te odmah primijeniti peroralno (vidjeti dio 5.2). Alternativno, tablete Fydoco mogu se zdrobiti i otopiti u 60 ml vode ili 5 %-tne glukoze u vodi i odmah primijeniti putem nazogastrične sonde (vidjeti dio 5.2). Zdrobljene tablete Fydoco stabilne su u vodi, 5 %-tnoj otopini glukoze u vodi, soku od jabuke i pireu od jabuke do 4 sata.

• Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

• Aktivno, klinički značajno krvarenje.

• Bolest jetre udružena s koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja (vidjeti dio 5.2)

• Lezija ili stanje koje se smatra značajnim čimbenikom rizika za veliko krvarenje. To može uključivati sadašnju ili nedavnu gastrointestinalnu ulceraciju, prisutnosti malignih novotvorina kod kojih postoji velik rizik od krvarenja, nedavne ozljede mozga ili kralježnice, nedavni kirurški zahvat na mozgu, kralježnici ili očima, nedavno intrakranijalno krvarenje, utvrĎene ili suspektne varikozitete jednjaka, arteriovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili značajne abnormalnosti intraspinalnih ili intracerebralnih krvnih žila.

• Istodobno liječenje bilo kojim antikoagulansom, npr. nefrakcioniranim heparinom, heparinima niske molekularne težine (enoksaparin, dalteparin itd.), derivatima heparina (fondaparinuks itd.), oralnim antikoagulansima (varfarin, rivaroksaban, dabigatraneteksilat itd.), osim u posebnom slučaju promjene antikoagulacijske terapije (vidjeti dio 4.2), kad se nefrakcionirani heparin daje u dozama nužnima za održavanje centralnog venskog ili arterijskog katetera otvorenim ili kada se nefrakcionirani heparin daje tijekom kateterske ablacije za fibrilaciju atrija (vidjeti dijelove 4.4

i 4.5).

Rizik od krvarenja

Kao i kod primjene drugih antikoagulansa, bolesnike koji uzimaju apiksaban treba pomno motriti kako bi se uočili znakovi krvarenja. Ovaj lijek se preporučuje primjenjivati uz oprez kod bolesti kod kojih

postoji povećan rizik od krvarenja. Primjena apiksabana mora se prekinuti ako nastupi ozbiljno krvarenje (vidjeti dijelove 4.8 i 4.9). 60523129817100

Iako kod liječenja apiksabanom nije nužno rutinsko praćenje izloženosti, kalibrirani kvantitativni test anti-faktor Xa aktivnosti može biti koristan u iznimnim situacijama u kojima poznavanje informacije o izloženosti apiksabanu može pridonijeti donošenju kliničke odluke, npr. kod predoziranja ili hitnog kirurškog zahvata (vidjeti dio 5.1).

Za odrasle osobe je dostupan poseban lijek za reverziju (andeksanet alfa) koji antagonizira farmakodinamički učinak apiksabana. MeĎutim, njegova sigurnost i djelotvornost nisu ustanovljene u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za andeksanet alfa). Može se razmotriti transfuzija svježe zamrznute plazme, primjena koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrates, PCC) ili rekombinantnog faktora VIIa. Ipak, nema kliničkog iskustva s primjenom 4-faktorskih PCC lijekova za zaustavljanje krvarenja u pedijatrijskih i odraslih bolesnika koji su primili apiksaban.

Interakcije s drugim lijekovima koji utječu na hemostazu

Zbog povećanog rizika od krvarenja, istodobno liječenje bilo kojim drugim antikoagulansom je kontraindicirano (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena apiksabana s antitrombocitnim lijekovima povećava rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.5).

Nužan je oprez ako se bolesnici istodobno liječe selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina (SSRI) ili inhibitorima ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI) ili nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAIL), uključujući acetilsalicilatnu kiselinu (ASK).

Nakon kirurškog zahvata ne preporučuje se istodobna primjena drugih inhibitora agregacije trombocita i apiksabana (vidjeti dio 4.5).

U bolesnika s fibrilacijom atrija i stanjima koja iziskuju monoterapiju ili dvojnu terapiju antitrombocitnim lijekovima potrebno je provesti pažljivu procjenu potencijalnih koristi i potencijalnih rizika prije kombiniranja takve terapije s lijekom Fydoco.

U kliničkom ispitivanju odraslih bolesnika s fibrilacijom atrija istodobna primjena ASK povećala je rizik od velikog krvarenja kod primjene apiksabana s 1,8 % na godinu na 3,4 % na godinu te rizik od krvarenja kod primjene varfarina s 2,7 % na godinu na 4,6 % na godinu. U ovom je kliničkom ispitivanju istodobno primjenjivano dvojno antitrombocitno liječenje u ograničenoj mjeri (2,1 %) (vidjeti dio 5.1).

Kliničko ispitivanje obuhvatilo je bolesnike s atrijskom fibrilacijom koji boluju od akutnog koronarnog sindroma i/ili su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji te s predviĎenim razdobljem liječenja inhibitorom receptora P2Y12, s ili bez ASK, i peroralnim antikoagulansom (apiksabanom ili antagonistom vitamina K) tijekom 6 mjeseci. Istodobna primjena ASK povećala je rizik od velikog krvarenja prema MeĎunarodnom društvu za trombozu i hemostazu (engl. International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH) ili klinički značajnog krvarenja koje nije veliko u ispitanika liječenih apiksabanom sa 16,4 % na godinu na 33,1 % na godinu (vidjeti dio 5.1).

U kliničkom ispitivanju u visokorizičnih bolesnika bez fibrilacije atrija nakon akutnog koronarnog sindroma, karakteriziranog višestrukim srčanim i nesrčanim popratnim bolestima, koji su primili ASK ili kombinaciju ASK i klopidogrela, prijavljen je značajan porast rizika od velikog krvarenja prema ISTH-u za apiksaban (5,13 % na godinu) u odnosu na placebo (2,04 % na godinu).

Nisu prijavljeni klinički značajni dogaĎaji krvarenja u 12 pedijatrijskih bolesnika istodobno liječenih

apiksabanom i ASK u dozi ≤ 165 mg na dan u ispitivanju CV185325.

Primjena trombolitičkih lijekova u liječenju akutnog ishemijskog moždanog udara

6

Iskustvo s primjenom trombolitičkih lijekova u liječenju akutnog ishemijskog moždanog udara u bolesnika koji uzimaju apiksaban vrlo je oskudno (vidjeti dio 4.5).

Bolesnici s protetskim srčanim zaliscima

Sigurnost i djelotvornost apiksabana nisu ispitivane u bolesnika s protetskim srčanim zaliscima, s ili bez fibrilacije atrija. Stoga se ne preporučuje primjenjivati apiksaban u ovom stanju.

Nije ispitana primjena apiksabana u pedijatrijskih bolesnika s protetskim srčanim zaliscima, stoga se primjena apiksabana ne preporučuje.

Bolesnici s antifosfolipidnim sindromom

Direktno djelujući oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral anticoagulants, DOAC), uključujući apiksaban, ne preporučuju se bolesnicima koji u anamnezi imaju trombozu a dijagnosticiran im je antifosfolipidni sindrom. Posebice se ne preporučuju u bolesnika koji su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska protutijela i anti-beta 2-glikoprotein-I protutijela), u kojih bi liječenje direktno djelujućim oralnim antikoagulansima moglo biti povezano s povećanom stopom rekurentnih trombotskih dogaĎaja u usporedbi s terapijom antagonistima vitamina K.

Kirurški zahvati i invazivni postupci

Apiksaban treba prestati primjenjivati barem 48 sati prije elektivnog kirurškog zahvata ili invazivnih postupaka kod kojih postoji umjeren ili visok rizik od krvarenja. To uključuje intervencije kod kojih se ne može isključiti vjerojatnost klinički značajnog krvarenja ili kod kojih je rizik od krvarenja neprihvatljiv.

Apiksaban treba prestati primjenjivati barem 24 sata prije elektivnog kirurškog zahvata ili invazivnih postupaka kod kojih postoji malen rizik od krvarenja. To uključuje intervencije kod kojih se očekuje minimalno krvarenje, krvarenje na mjestu koje nije kritično ili koje se lako može kontrolirati.

Ako se kirurški zahvat ili invazivni postupak ne mogu odgoditi, treba poduzeti odgovarajuće mjere opreza, uzevši u obzir povećani rizik od krvarenja. Potrebno je procijeniti rizik od krvarenja u odnosu na hitnost interventnog zahvata.

Apiksaban se mora početi ponovno uzimati što je prije moguće nakon invazivnog postupka ili kirurškog zahvata, ako to dopušta klinička situacija i ako je uspostavljena adekvatna hemostaza (za kardioverziju vidjeti dio 4.2).

U bolesnika koji će biti podvrgnuti kateterskoj ablaciji za fibrilaciju atrija nije potrebno prekinuti liječenje apiksabanom (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.5).

Privremeni prekid liječenja

Prekid liječenja antikoagulansima, uključujući apiksaban, zbog aktivnog krvarenja, elektivnog kirurškog zahvata ili invazivnih postupaka u bolesnika povećava rizik od tromboze. Treba izbjegavati propuštanje doze, a ako se iz bilo kojeg razloga antikoagulacijska terapija apiksabanom mora privremeno prekinuti, liječenje treba ponovno uvesti što je prije moguće.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Kad se u bolesnika liječenih antitromboticima za prevenciju tromboembolijskih komplikacija primjenjuje neuroaksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija) ili izvodi spinalna/epiduralna punkcija, postoji rizik od nastajanja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može prouzročiti dugotrajnu ili trajnu paralizu. Postoperativna primjena trajnog epiduralnog katetera ili istodobna primjena lijekova koji utječu na hemostazu mogu povećati rizik od navedenih dogaĎaja. Trajni epiduralni ili intratekalni kateteri moraju se ukloniti barem 5 sati prije primjene prve doze apiksabana. Rizik takoĎer mogu povećati traumatske ili opetovane epiduralne ili spinalne punkcije. Bolesnike treba često kontrolirati zbog moguće pojave znakova i simptoma neurološkog oštećenja (npr. utrnulost ili slabost u nogama, disfunkcija crijeva ili mjehura). Ako se primijeti neurološko oštećenje, potrebna je hitna dijagnostička obrada i liječenje. Prije neuroaksijalne intervencije liječnik mora razmotriti

potencijalnu korist u odnosu na rizik u bolesnika koji uzimaju antikoagulanse ili u bolesnika koji će antikoagulacijsku terapiju primati za profilaksu tromboze.

Nema kliničkog iskustva s primjenom apiksabana u kombinaciji s trajnim intratekalnim ili epiduralnim kateterima. Ako za time postoji potreba, a na temelju općih farmakokinetičkih svojstava apiksabana, izmeĎu posljednje doze apiksabana i uklanjanja katetera treba proći 20 – 30 sati (tj. 2 poluvijeka) i prije uklanjanja katetera treba preskočiti barem jednu dozu. Sljedeća doza apiksabana smije se dati najranije 5 sati nakon uklanjanja katetera. Kao i kod svih novih antikoagulansa, iskustvo s neuroaksijalnom blokadom je ograničeno i stoga je potreban izniman oprez kod primjene apiksabana uz neuroaksijalnu blokadu.

Nema dostupnih podataka o vremenu kada se pedijatrijskim bolesnicima smije postaviti ili ukloniti neuroaksijalni kateter dok su na terapiji apiksabanom. U takvim slučajevima potrebno je prekinuti primjenu apiksabana i razmotriti primjenu kratkodjelujućeg parenteralnog antikoagulansa.

Hemodinamski nestabilni bolesnici s plućnom embolijom (PE) ili bolesnici kojima je potrebna tromboliza ili plućna embolektomija

Apiksaban se ne preporučuje kao zamjena za nefrakcionirani heparin u bolesnika s plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili u kojih bi se mogla primijeniti tromboliza ili plućna embolektomija, jer sigurnost i djelotvornost apiksabana nisu ustanovljene u tim kliničkim situacijama.

Bolesnici s aktivnim rakom

Bolesnici s aktivnim rakom mogu biti izloženi velikom riziku od venske tromboembolije i slučajeva krvarenja. Potrebno je pažljivo procijeniti koristi naspram rizika kada se razmatra primjena apiksabana za liječenje DVT ili PE u bolesnika koji boluju od raka (vidjeti takoĎer dio 4.3).

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Odrasli bolesnici

Ograničeni klinički podaci ukazuju na to da su koncentracije apiksabana u plazmi povišene u bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina 15 – 29 ml/min), što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Za prevenciju VTE kod elektivnog kirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka ili koljena (VTEp), liječenje DVT, liječenje PE i prevenciju rekurentnih DVT i PE (VTEt), apiksaban treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 15 – 29 ml/min) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija, bolesnici s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 15 – 29 ml/min) i bolesnici u kojih je kreatinin u serumu ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromola/l) povezan s dobi ≥ 80 godina ili tjelesnom težinom ≤ 60 kg, trebaju primati manju dozu apiksabana od 2,5 mg dvaput na dan (vidjeti dio 4.2).

U bolesnika s klirensom kreatinina < 15 ml/min ili u bolesnika na dijalizi nema kliničkog iskustva, stoga se primjena apiksabana ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Pedijatrijski bolesnici

Nije provedeno ispitivanje u pedijatrijskih bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega te stoga ne smiju primiti apiksaban (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Stariji bolesnici

Rizik od krvarenja može se povećati s porastom životne dobi (vidjeti dio 5.2).

Osim toga, u starijih bolesnika se istodobna primjena apiksabana i ASK mora provoditi oprezno zbog potencijalno povećanog rizika od krvarenja.

Tjelesna težina

U odraslih osoba niska tjelesna težina (< 60 kg) može povisiti rizik od krvarenja (vidjeti dio 5.2).

6052312105057Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Apiksaban je kontraindiciran u bolesnika s bolešću jetre povezanom s koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja (vidjeti dio 4.3).

Ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Lijek je potrebno primjenjivati s oprezom u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem jetrene funkcije (Child Pugh stadij A ili B) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Bolesnici u kojih je povišena razina jetrenih enzima (ALT/AST > 2 x GGN) ili u kojih je ukupni bilirubin ≥ 1,5 x GGN nisu bili uključeni u klinička ispitivanja. Stoga se apiksaban treba primjenjivati s oprezom u navedenoj populaciji (vidjeti dio 5.2). Prije početka liječenja apiksabanom treba provesti testove jetrene funkcije.

Apiksaban nije ispitan u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.

Interakcija s inhibitorima izoenzima 3A4 citokroma P450 (CYP3A4) i P-glikoproteina (P-gp) Primjena apiksabana ne preporučuje se u bolesnika koji istodobno primaju sistemsku terapiju lijekovima koji su snažni inhibitori CYP3A4 i P-gp-a, poput azolnih antimikotika (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) i inhibitora HIV proteaze (npr. ritonavir). Ti lijekovi mogu povećati izloženost apiksabanu dvostruko (vidjeti dio 4.5) ili čak i više ako postoje dodatni čimbenici koji povećavaju izloženost apiksabanu (npr. teško oštećenje bubrežne funkcije).

Nisu dostupni klinički podaci u pedijatrijskih bolesnika koji istodobno primaju sistemsko liječenje snažnim inhibitorima CYP3A4 i P-gp-a (vidjeti dio 4.5).

Interakcija s induktorima CYP3A4 i P-gp-a

Istodobna primjena apiksabana sa snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp-a (npr. rifampicinom, fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitalom ili gospinom travom) može smanjiti izlaganje apiksabanu za ~50 %. U kliničkom ispitivanju u bolesnika s fibrilacijom atrija uočena je smanjena djelotvornost i povećan rizik od krvarenja kod istodobne primjene apiksabana i snažnih induktora CYP3A4 i P-gp-a u usporedbi s primjenom samo apiksabana.

U bolesnika koji istodobno primaju sistemsku terapiju snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp primjenjuju se sljedeće preporuke (vidjeti dio 4.5):

- u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija i u prevenciji rekurentnih DVT i PE apiksaban treba primjenjivati uz oprez;

- u liječenju DVT i liječenju PE apiksaban se ne smije primjenjivati, jer se može ugroziti djelotvornost.

Nisu dostupni klinički podaci u pedijatrijskih bolesnika koji istodobno primaju sistemsko liječenje snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp-a (vidjeti dio 4.5).

Laboratorijski parametri

Mehanizam djelovanja apiksabana očekivano utječe na rezultate testova zgrušavanja [npr. protrombinsko vrijeme (PV), INR i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTV)]. Kod primjene uobičajne terapijske doze lijeka uočene promjene u rezultatima navedenih testova zgrušavanja su male i podložne visokom stupnju varijabilnosti (vidjeti dio 5.1).

Informacija o pomoćnim tvarima

Fydoco sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp-a

Istodobna primjena apiksabana s ketokonazolom (400 mg jedanput na dan), snažnim inhibitorom CYP3A4 i P-gp-a, udvostručila je srednju vrijednost AUC-a apiksabana i dovela do porasta srednje vrijednosti Cmax apiksabana za 1,6 puta.

Primjena apiksabana ne preporučuje se u bolesnika koji istodobno primaju sistemsku terapiju lijekovima koji su snažni inhibitori kako CYP3A4 tako i P-gp-a, poput azolnih antimikotika (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) i inhibitora HIV proteaze (kao na primjer ritonavir) (vidjeti dio 4.4).

Očekuje se da će djelatne tvari koje se ne smatraju snažnim inhibitorima CYP3A4 i P-gp-a (npr. amiodaron, klaritromicin, diltiazem, flukonazol, naproksen, kinidin, verapamil) u manjoj mjeri povećati koncentraciju apiksabana u plazmi. Kod istodobne primjene s lijekovima koji nisu snažni inhibitori CYP3A4 i P-gp-a nije potrebno prilagoĎavati dozu apiksabana. Primjerice, primjena diltiazema (360 mg jedanput na dan), koji se smatra umjereno jakim inhibitorom CYP3A4 i slabim inhibitorom P-gp-a, povećala je srednju vrijednost AUC-a apiksabana 1,4 puta, a vrijednost Cmax

1,3 puta. Primjena naproksena (jedna doza od 500 mg), koji inhibira P-gp, ali ne i CYP3A4, povećala je srednju vrijednost AUC-a apiksabana 1,5 puta, a vrijednost Cmax 1,6 puta. Klaritromicin (500 mg, dvaput na dan), koji je inhibitor P-gp-a i snažan inhibitor CYP3A4, povećao je srednju vrijednost AUC-a apiksabana 1,6 puta, a vrijednost Cmax 1,3 puta.

Induktori citokroma CYP3A4 i P-gp-a

Istodobna primjena apiksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4 i P-gp-a, smanjila je srednju vrijednost AUC-a apiksabana za približno 54 %, a vrijednost Cmax za približno 42 %. Istodobna primjena apiksabana s drugim snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp-a (npr. fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitalom ili gospinom travom) takoĎer može dovesti do smanjenja koncentracije apiksabana u plazmi. Kod istodobne primjene s takvim lijekovima nije potrebno prilagoĎavati dozu apiksabana, ali u bolesnika koji istodobno primaju sistemsku terapiju snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp-a apiksaban treba primjenjivati uz oprez u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija i u prevenciji rekurentnih DVT i PE. Apiksaban se ne preporučuje u liječenju DVT i PE u bolesnika koji istodobno primaju sistemsku terapiju snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp-a, jer se može ugroziti djelotvornost (vidjeti dio 4.4).

Antikoagulansi, inhibitori agregacije trombocita, SSRI-jevi/SNRI-jevi i NSAIL-ovi

Zbog povećanog rizika od krvarenja istodobno liječenje bilo kojim drugim antikoagulansom je kontraindicirano osim u posebnom slučaju promjene antikoagulacijske terapije kada se nefrakcionirani heparin daje u dozama nužnima za održavanje centralnog venskog ili arterijskog katetera otvorenim ili kada se nefrakcionirani heparin daje tijekom kateterske ablacije za fibrilaciju atrija (vidjeti dio 4.3).

Nakon kombinirane primjene enoksaparina (jednokratna doza od 40 mg) i apiksabana (jednokratna doza od 5 mg) uočen je aditivan učinak na anti-faktor Xa aktivnost.

Kod istodobne primjene apiksabana i ASK u dozi od 325 mg jedanput na dan nisu primijećene farmakokinetičke ili farmakodinamičke interakcije.

Istodobna primjena apiksabana i klopidogrela (75 mg jedanput na dan) ili kombinacije 75 mg klopidogrela i 162 mg ASK jedanput na dan, ili prasugrela (60 mg, nakon čega slijedi 10 mg jedanput na dan) u ispitivanjima faze I nije pokazala značajno produljenje vremena krvarenja ni dodatnu inhibiciju agregacije trombocita u usporedbi s primjenom antitrombocitnih lijekova bez apiksabana. Promjene rezultata testova zgrušavanja (PV, INR i aPTV) bile su konzistentne s učincima apiksabana primijenjenog samostalno.

Primjena naproksena (500 mg), inhibitora P-gp-a, povećala je srednju vrijednost AUC-a apiksabana 1,5 puta, a vrijednost Cmax 1,6 puta. Opažene su odgovarajuće promjene rezultata testova zgrušavanja

605231276244za apiksaban. Nakon istodobne primjene apiksabana i naproksena nisu primijećene promjene u učinku

naproksena na agregaciju trombocita izazvanu arahidonskom kiselinom niti klinički značajno produljenje vremena krvarenja.

Usprkos tim nalazima, neke osobe mogu imati izraženiji farmakodinamički odgovor kod istodobne primjene antitrombocitnih lijekova i apiksabana. Potreban je oprez kod istodobne primjene apiksabana s SSRI-jevima/SNRI-jevima, NSAIL-ovima, ASK-om i/ili inhibitorima receptora P2Y12, jer oni obično povećavaju rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Iskustvo istodobne primjene s drugim inhibitorima agregacije trombocita (poput antagonista GPIIb/IIIa receptora, dipiridamola, dekstrana ili sulfinpirazona) ili tromboliticima je ograničeno. Budući da ti lijekovi povećavaju rizik od krvarenja ne preporučuje se istodobna primjena tih lijekova s apiksabanom (vidjeti dio 4.4).

Nisu prijavljeni klinički značajni dogaĎaji krvarenja u 12 pedijatrijskih bolesnika istodobno liječenih apiksabanom i ASK u dozi ≤ 165 mg na dan u ispitivanju CV185325.

Drugi istodobno primijenjeni lijekovi

Kod istodobne primjene apiksabana i atenolola ili famotidina nisu primijećene klinički značajne farmakokinetičke ni farmakodinamičke interakcije. Istodobna primjena apiksabana u dozi od 10 mg s atenololom u dozi od 100 mg nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku apiksabana. Nakon istodobne primjene navedenih dvaju lijekova srednja vrijednost AUC-a je bila 15 % niža, a vrijednost Cmax 18 % niža nego kad su ti lijekovi primijenjeni samostalno. Primjena apiksabana u dozi od 10 mg s famotidinom u dozi od 40 mg nije utjecala na vrijednost AUC-a ni vrijednost Cmax apiksabana.

Učinak apiksabana na druge lijekove

Ispitivanja apiksabana in vitro pokazala su da on nema inhibicijski učinak na aktivnost CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 i CYP3A4 (IC50 > 45 ≧m) te da je slab inhibitor aktivnosti CYP2C19 (IC50 > 20 ≧m) pri koncentracijama koje su značajno više od vršnih koncentracija lijeka u plazmi zabilježenih u bolesnika. Pri koncentracijama do 20 ≧m apiksaban nije inducirao CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5. Stoga se ne očekuje da bi apiksaban mogao izmijeniti metabolički klirens istodobno primijenjenih lijekova koje navedeni enzimi metaboliziraju. Apiksaban nije značajan inhibitor P-gp-a.

U ispitivanjima sa zdravim ispitanicima, opisanima u nastavku, apiksaban nije značajno izmijenio farmakokinetiku digoksina, naproksena ni atenolola.

Digoksin

Istodobna primjena apiksabana (20 mg jedanput na dan) i digoksina (0,25 mg jedanput na dan), supstrata P-gp-a, nije utjecala na vrijednost AUC-a ni vrijednost Cmax digoksina. Stoga apiksaban ne inhibira transport supstrata u kojem posreduje P-gp.

Naproksen

Istodobna primjena jedne doze apiksabana (10 mg) i jedne doze naproksena (500 mg), često korištenog NSAIL-a, nije utjecala na vrijednost AUC-a ni vrijednost Cmax naproksena.

Atenolol

Istodobna primjena jedne doze apiksabana (10 mg) i atenolola (100 mg), uobičajenog beta-blokatora, nije izmijenila farmakokinetiku atenolola.

Aktivni ugljen

Primjena aktivnog ugljena umanjuje izloženost apiksabanu (vidjeti dio 4.9).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija nisu provedena u pedijatrijskih bolesnika.

Gore spomenuti podaci o interakcijama dobiveni su u odraslih osoba te je upozorenja u dijelu 4.4

605231298558potrebno uzeti u obzir za pedijatrijsku populaciju.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni apiksabana u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ni neizravan štetan učinak vezan uz reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Kao mjeru opreza, poželjno je izbjegavati primjenu apiksabana tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se apiksaban ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Dostupni podaci u životinja ukazuju da se apiksaban izlučuje u majčino mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za dojenče.

Potrebno je odlučiti treba li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja apiksabanom, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za majku.

Plodnost

Ispitivanja u životinja koje su dobile dozu apiksabana nisu pokazala učinak na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Fydoco ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

U odraslih osoba sigurnost primjene apiksabana ispitana je u 4 klinička ispitivanja faze III koja su uključivala više od 15 000 bolesnika: više od 11 000 bolesnika u ispitivanjima NVAF-a, u kojima je prosječna ukupna izloženost bila 1,7 godina, i više od 4000 bolesnika u ispitivanjima liječenja VTE (VTEt), u kojima je prosječna ukupna izloženost bila 221 dan (vidjeti dio 5.1).

Česte nuspojave bile su krvarenje, kontuzija, epistaksa i hematom (vidjeti Tablicu 3 za profil i učestalost nuspojava prema indikaciji).

U ispitivanjima NVAF-a je ukupna incidencija nuspojava povezanih s krvarenjem kod primjene apiksabana iznosila 24,3 % u ispitivanju koje je usporeĎivalo apiksaban s varfarinom i 9,6 % u ispitivanju koje je usporeĎivalo apiksaban s acetilsalicilatnom kiselinom. U ispitivanju koje je usporeĎivalo apiksaban s varfarinom incidencija velikih gastrointestinalnih krvarenja prema kriterijima MeĎunarodnog društva za trombozu i hemostazu (engl. International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH) (uključujući gornje gastorintestinalno, donje gastorintestinalno i rektalno krvarenje) kod primjene apiksabana bila je 0,76 %/godina. Incidencija velikog intraokularnog krvarenja prema kriterijima ISTH-a kod primjene apiksabana bila je 0,18 %/godina.

U ispitivanjima VTEt-a je ukupna incidencija nuspojava povezanih s krvarenjem kod primjene apiksabana iznosila 15,6 % u ispitivanju koje je usporeĎivalo apiksaban s enoksaparinom/varfarinom i 13,3 % u ispitivanju koje je usporeĎivalo apiksaban s placebom (vidjeti dio 5.1)

Tablični popis nuspojava

Tablica 3 prikazuje nuspojave u odraslih osoba kod NVAF-a i VTEp-a ili VTEt-a te u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 28 dana do < 18 godina kod VTEt i prevencije rekurentne VTE, razvrstane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti u sljedeće kategorije: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Podaci o učestalosti nuspojava zabilježeni u Tablici 3 za pedijatrijske bolesnike dobiveni su iz ispitivanja CV185325 u kojem su navedeni bolesnici primali apiksaban za liječenje VTE i prevenciju rekurentne VTE.

Tablica 3: Tablični popis nuspojava

843076-7292340Klasifikacija organskih sustava Prevencija moţdanog udara i sistemske embolije u odraslih bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija, koji imaju jedan ili više čimbenika rizika (NVAF) Liječenje DVT i PE te prevencija rekurentnih DVT i PE (VTEt) u odraslih bolesnika Liječenje VTE i prevencija rekurentne VTE u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 28 dana do manje od 18 godina Povišenje alanin aminotransferaze manje često često često Poremećaji kože i potkožnog tkiva Kožni osip manje često često često Alopecija manje često manje često često Multiformni eritem vrlo rijetko nepoznato nepoznato Kožni vaskulitis nepoznato nepoznato nepoznato Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva Krvarenje u mišić rijetko manje često nepoznato Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava Hematurija često često često Nefropatija povezana s primjenom antikoagulansa nepoznato nepoznato nepoznato Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki Abnormalno vaginalno krvarenje, urogenitalno krvarenje manje često često vrlo često§ Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene Krvarenje na mjestu primjene manje često manje često nepoznato Pretrage Pozitivno okultno krvarenje manje često manje često nepoznato Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije Kontuzija često često često Krvarenje nakon kirurškog zahvata (uključujući hematom nakon kirurškog zahvata, krvarenje iz rane, hematom na mjestu punkcije žile i krvarenje na mjestu uvoĎenja katetera), sekrecija iz rane, krvarenje na mjestu reza (uključujući hematom na mjestu reza), krvarenje tijekom kirurškog zahvata manje često manje često često Traumatsko krvarenje manje često manje često nepoznato * Nije bilo pojava generaliziranog pruritusa u CV185057 (dugoročna prevencija VTE)

† Pojam „krvarenje u mozgu“ obuhvaća sva intrakranijalna ili intraspinalna krvarenja (tj. hemoragijski moždani udar ili krvarenja u putamenu, cerebelumu, intraventrikularna ili subduralna krvarenja).

‡ Uključuje anafilaktičnu reakciju, preosjetljivost na lijek i preosjetljivost.

§ Uključuje veliko menstrualno krvarenje, intermenstrualno krvarenje i vaginalno krvarenje.

Primjena apiksabana može biti povezana s povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz bilo kojeg tkiva ili organa, što može prouzročiti posthemoragijsku anemiju. Znakovi, simptomi i težina variraju ovisno o mjestu i stupnju ili opsegu krvarenja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost primjene apiksabana ispitana je u 1 kliničkom ispitivanju faze I i 3 klinička ispitivanja faze II/III koja su obuhvatila 970 bolesnika. Od njih je 568 bolesnika primilo jednu ili više doza

apiksabana za prosječnu ukupnu izloženost od 1, 24, 331 odnosno 80 dana (vidjeti dio 5.1). Bolesnici su primili doze prilagoĎene njihovim tjelesnim težinama u formulacijama apiksabana primjerenim dobnoj skupini.

Ukupno gledano, sigurnosni profil apiksabana u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 28 dana do < 18 godina bio je sličan onom u odraslih osoba i u pravilu je bio konzistentan u različitim pedijatrijskim dobnim skupinama.

Najčešće prijavljivane nuspojave u pedijatrijskih bolesnika bile su epistaksa i abnormalno vaginalno krvarenje (vidjeti Tablicu 3 za profil nuspojava i učestalosti prema indikaciji).

U usporedbi s odraslim osobama liječenim apiksabanom, u pedijatrijskih bolesnika su češće prijavljivane: epistaksa (vrlo često), abnormalno vaginalno krvarenje (vrlo često), preosjetljivost i anafilaksija (često), pruritus (često), hipotenzija (često), hematohezija (često), povišena aspartat aminotransferaza (često), alopecija (često) i krvarenje nakon kirurškog zahvata (često), ali u istoj kategoriji učestalosti kao i u pedijatrijskih bolesnika u skupini koja je primala standardno liječenje (engl. standard of care, SOC); jedina iznimka je bilo abnormalno vaginalno krvarenje koje je prijavljeno kao često u skupini koja je primala SOC. U svim osim jednog slučaja prijavljena su povišenja vrijednosti jetrenih transaminaza u pedijatrijskih bolesnika koji su istodobno primali kemoterapiju za podležeću zloćudnu bolest.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865622325301900988485321Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Predoziranje apiksabanom može povećati rizik od krvarenja. U slučaju hemoragijskih komplikacija, mora se prekinuti liječenje i istražiti uzrok krvarenja. Treba razmotriti uvoĎenje odgovarajuće terapije, npr. kirurške hemostaze, transfuzije smrznute svježe plazme ili primjene lijeka za reverziju učinka inhibitora faktora Xa (vidjeti dio 4.4).

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima apiksaban primjenjivan peroralno zdravim odraslim ispitanicima u dozama do 50 mg na dan tijekom 3 do 7 dana (25 mg dvaput na dan tijekom 7 dana ili 50 mg jedanput na dan tijekom 3 dana) nije izazvao klinički značajne nuspojave.

U zdravih odraslih ispitanika primjena aktivnog ugljena 2 sata i 6 sati nakon uzimanja doze apiksabana od 20 mg smanjila je srednju vrijednost AUC-a apiksabana za 50 % odnosno 27 % i nije utjecala na Cmax. Srednja vrijednost poluvijeka apiksabana smanjila se s 13,4 sati kad je lijek primijenjen samostalno na 5,3 sati kod primjene aktivnog ugljena 2 sata nakon apiksabana, odnosno na 4,9 sati kod primjene aktivnog ugljena 6 sati nakon apiksabana. Stoga, primjena aktivnog ugljena može biti korisna u slučaju predoziranja apiksabanom ili nehotičnog uzimanja lijeka.

Hemodijaliza je smanjila AUC apiksabana za 14 % u ispitanika u završnom stadiju bubrežne bolesti (engl. end-stage renal disease, ESRD) kod peroralne primjene jednokratne doze od 5 mg apiksabana. Stoga nije vjerojatno da će hemodijaliza biti učinkovita u slučaju predoziranja apiksabanom.

Lijek za reverziju inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa) dostupan je za odrasle osobe za situacije u kojima je potrebna reverzija antikoagulacije zbog krvarenja koje je nekontrolirano ili može ugroziti život (vidjeti dio 4.4). Potrebno je razmotriti i primjenu koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC)

6052312104592ili rekombinantnog faktora VIIa. Poništenje farmakodinamičkog učinka apiksabana, kako je pokazano

promjenama u testu stvaranja trombina, bilo je vidljivo je na kraju infuzije i dosegnulo je početne vrijednosti u roku od 4 sata nakon početka 30-minutne infuzije 4-faktorskog PCC-a u zdravih ispitanika. MeĎutim, nema kliničkog iskustva s primjenom 4-faktorskih PCC lijekova za zaustavljanje krvarenja u osoba koje su primile apiksaban. Trenutno nema iskustva s primjenom rekombinantnog faktora VIIa u bolesnika koji primaju apiksaban. Može se razmotriti višekratno doziranje i titriranje doze rekombinantnog faktora VIIa ovisno o poboljšanju krvarenja.

Primjena posebnog lijeka za reverziju (andeksanet alfa) koji antagonizira farmakodinamički učinak apiksabana nije ustanovljena u pedijatrijskoj populaciji (vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za andeksanet alfa). Može se razmotriti transfuzija svježe zamrznute plazme, primjena koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC) ili rekombinantnog faktora VIIa.

Ovisno o lokalnoj dostupnosti, u slučaju većeg krvarenja potrebno je razmotriti konzultaciju sa stručnjakom za koagulaciju.

Farmakoterapijska skupina: antitrombotici, direktni inhibitori faktora Xa, ATK oznaka: B01AF02

Mehanizam djelovanja

Apiksaban je snažan, reverzibilan, izravan i visokoselektivan inhibitor aktivnog mjesta faktora Xa za peroralnu primjenu. Za antitrombotsku aktivnost ne iziskuje antitrombin III. Apiksaban inhibira slobodan faktor Xa, faktor Xa koji je vezan za ugruške te aktivnost protrombinaze. Apiksaban nema izravan učinak na agregaciju trombocita, ali neizravno inhibira agregaciju trombocita izazvanu trombinom. Inhibicijom aktivnosti faktora Xa apiksaban sprječava stvaranje trombina i nastanak tromba. Neklinička ispitivanja apiksabana na životinjskim modelima pokazala su antitrombotsku djelotvornost u prevenciji arterijske i venske tromboze u dozama kod kojih je očuvana hemostaza.

Farmakodinamički učinci

Farmakodinamički učinci apiksabana održavaju njegov mehanizam djelovanja (inhibicija faktora Xa). Zahvaljujući inhibiciji faktora Xa apiksaban produljuje parametre testova zgrušavanja poput protrombinskog vremena (PV), INR-a i aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (aPTV). U odraslih osoba promjene uočene u rezultatima navedenih testova zgrušavanja pri očekivanoj terapijskoj dozi su male i podložne visokom stupnju varijabilnosti. Ne preporučuju se za procjenu farmakodinamičkih učinaka apiksabana. U testu stvaranja trombina, apiksaban je smanjio potencijal endogenog trombina, mjeru stvaranja trombina u ljudskoj plazmi.

Apiksaban takoĎer pokazuje anti-faktor Xa aktivnost, što se vidi u smanjenju aktivnosti enzima faktora Xa u mnogobrojnim komercijalno dostupnim testovima anti-faktor Xa aktivnosti, no ti se rezultati razlikuju meĎu testovima. Podaci iz kliničkih ispitivanja u odraslih osoba dostupni su samo za Rotachrom® Heparin kromogeni test. Anti-faktor Xa aktivnost blisko je i izravno linearno povezana s koncentracijama apiksabana u plazmi pa maksimalne vrijednosti doseže u vrijeme vršnih koncentracija apiksabana u plazmi. Povezanost izmeĎu koncentracije apiksabana u plazmi i anti-faktor Xa aktivnosti je približno linearna u širokom rasponu doza apiksabana. Rezultati pedijatrijskih ispitivanja apiksabana ukazuju da je linearna povezanost izmeĎu koncentracije apiksabana i anti-faktor Xa aktivnosti konzistentna s prethodno dokumentiranom povezanošću u odraslih osoba. To podupire dokumentirani mehanizam djelovanja apiksabana kao selektivnog inhibitora FXa-a.

Tablica 4 u nastavku pokazuje predviĎenu izloženost u stanju dinamičke ravnoteže i anti-faktor Xa aktivnost za svaku indikaciju u odraslih osoba. U bolesnika s nevalvularnom atrijskom fibrilacijom koji uzimaju apiksaban za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije, rezultati pokazuju da je fluktuacija izmeĎu najviše i najniže razine manja od 1,7 puta. U bolesnika koji uzimaju apiksaban za

liječenje DVT i PE ili za prevenciju rekurentnih DVT i PE, rezultati pokazuju da je fluktuacija izmeĎu najviše i najniže razine manja od 2,2 puta.

836980325020 Apiksaban Cmax (ng/ml) Apiksaban Cmin (ng/ml) Najviša anti-faktor Xa aktivnost apiksabana (IU/ml) Najniţa anti-faktor Xa aktivnost apiksabana (IU/ml) Medijan [5., 95. percentil] Prevencija moždanog udara i sistemske embolije: NVAF 2,5 mg dva puta na dan * 123 [69; 221] 79 [34; 162] 1,8 [1,0; 3,3] 1,2 [0,51; 2,4] 5 mg dva puta na dan 171 [91; 321] 103 [41; 230] 2,6 [1,4; 4,8] 1,5 [0,61; 3,4] Liječenje DVT, liječenje PE i prevencija rekurentnih DVT i PE (VTEt) 2,5 mg dva puta na dan 67 [30; 153] 32 [11; 90] 1,0 [0,46; 2,5] 0,49 [0,17; 1,4] 5 mg dva puta na dan 132 [59; 302] 63 [22; 177] 2,1 [0,91; 5,2] 1,0 [0,33; 2,9] 10 mg dva puta na dan 251 [111; 572] 120 [41; 335] 4,2 [1,8; 10,8] 1,9 [0,64; 5,8] Tablica 4: PredviĎena izloţenost apiksabanu u stanju dinamičke ravnoteţe i anti-faktor Xa aktivnost

* Populacija s prilagoĎenom dozom na temelju 2 od 3 kriterija smanjenja doze u ARISTOTLE ispitivanju.

Iako kod liječenja apiksabanom nije nužno rutinsko praćenje izloženosti, kalibrirani kvantitativni test anti-faktor Xa aktivnosti može biti koristan u iznimnim situacijama u kojima poznavanje informacije o izloženosti apiksabanu može pridonijeti donošenju kliničke odluke, npr. kod predoziranja ili hitnog kirurškog zahvata.

Pedijatrijska populacija

U pedijatrijskom ispitivanju apiksabana korišten je test za apiksaban STA® Liquid Anti-Xa. Rezultati navedenih ispitivanja apiksabana ukazuju da je linearna povezanost izmeĎu koncentracije apiksabana i anti-faktor Xa aktivnosti (AXA) konzistentna s prethodno dokumentiranom povezanošću u odraslih osoba. To podupire dokumentirani mehanizam djelovanja apiksabana kao selektivnog inhibitora FXa-a

U svim razinama tjelesne težine od 9 do ≥ 35 kg u ispitivanju CV185155, geometrijska srednja vrijednost (% CV) minimalne i maksimalne AXA kretala se u rasponu od 27,1 (22,2) ng/ml do 71,9 (17,3) ng/ml, što odgovara geometrijskoj srednjoj vrijednosti (% CV) Cminss i Cmaxss od

30,3 (22) ng/ml i 80,8 (16,8) ng/ml. Izloženosti postignute kod navedenih raspona AXA primjenom pedijatrijskog režima doziranja bile su usporedive s onima zabilježenim u odraslih osoba koje su primale apiksaban u dozi od 2,5 mg dvaput na dan.

U svim razinama tjelesne težine od 6 do ≥ 35 kg u ispitivanju CV185362, geometrijska srednja vrijednost (% CV) minimalne i maksimalne AXA kretala se u rasponu od 67,1 (30,2) ng/ml i 213 (41,7) ng/ml, što odgovara geometrijskoj srednjoj vrijednosti (% CV) Cminss i Cmaxss od

71,3 (61,3) ng/ml i 230 (39,5) ng/ml. Izloženosti postignute kod navedenih raspona AXA primjenom pedijatrijskog režima doziranja bile su usporedive s onima zabilježenim u odraslih osoba koje su primale apiksaban u dozi od 5 mg dvaput na dan.

U svim razinama tjelesne težine od 6 do ≥ 35 kg u ispitivanju CV185325, geometrijska srednja vrijednost (% CV) minimalne i maksimalne AXA kretala se u rasponu od 47,1 (57,2) ng/ml i 146 (40,2) ng/ml, što odgovara geometrijskoj srednjoj vrijednosti (% CV) Cminss i Cmaxss od

50 (54,5) ng/ml i 144 (36,9) ng/ml. Izloženosti postignute kod navedenih raspona AXA primjenom pedijatrijskog režima doziranja bile su usporedive s onima zabilježenim u odraslih osoba koje su primale apiksaban u dozi od 5 mg dvaput na dan.

PredviĎena izloženost u stanju dinamičke ravnoteže i anti-faktor Xa aktivnost za pedijatrijska ispitivanja ukazuju da su fluktuacija u stanju dinamičke ravnoteže izmeĎu najviše i najniže koncentracije apiksabana i razina anti-faktor Xa aktivnosti bile približno trostruke (min., maks.: 2,65 –

3,22) u ukupnoj populaciji.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija (NVAF)

U kliničkom je programu randomizirano ukupno 23 799 odraslih bolesnika (ARISTOTLE: apiksaban u usporedbi s varfarinom, AVERROES: apiksaban u usporedbi s ASK), uključujući 11 927 bolesnika randomiziranih da primaju apiksaban. Program je osmišljen da bi pokazao djelotvornost i sigurnost apiksabana u prevenciji moždanoga udara i sistemske embolije u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija koji imaju još jedan dodatni čimbenik rizika, kao što je:

• pretrpljen moždani udar ili tranzitorna ishemijska ataka (TIA)

• dob ≥ 75 godina

• hipertenzija

• šećerna bolest

• simptomatsko zatajivanje srca (NYHA kategorija ≥ II)

Ispitivanje ARISTOTLE

U ispitivanju ARISTOTLE je ukupno 18 201 odrasli bolesnik randomiziran na dvostruko slijepo liječenje apiksabanom u dozi od 5 mg dvaput na dan (ili 2,5 mg dvaput na dan u odabranih bolesnika [4,7 %], vidjeti dio 4.2) ili varfarinom (ciljni raspon INR-a 2,0 – 3,0). Bolesnici su bili izloženi ispitivanoj djelatnoj tvari prosječno 20 mjeseci. Srednja vrijednost dobi bila je 69,1 godinu, srednja vrijednost rezultata na ljestvici CHADS2 2,1, a 18,9 % bolesnika prethodno je pretrpjelo moždani udar ili tranzitornu ishemijsku ataku (TIA).

U ispitivanju je apiksaban bio statistički značajno uspješniji od varfarina u mjeri primarnog ishoda - sprječavanju moždanog udara (hemoragijskog ili ishemijskog) i sistemske embolije (vidjeti Tablicu 5).

Tablica 5: Rezultati djelotvornosti u bolesnika s fibrilacijom atrija u ispitivanju ARISTOTLE

836980-1807322 Apiksaban N = 9120 n (% na godinu) Varfarin N = 9081 n (% na godinu) Omjer hazarda (95 % CI*) p-vrijednost Moždani udar ili sistemska embolija 212 (1,27) 265 (1,60) 0,79 (0,66; 0,95) 0,0114 Moždani udar Ishemijski ili nespecificiran 162 (0,97) 175 (1,05) 0,92 (0,74; 1,13) Hemoragijski 40 (0,24) 78 (0,47) 0,51 (0,35; 0,75) Sistemska embolija 15 (0,09) 17 (0,10) 0,87 (0,44; 1,75) *IP = interval pouzdanosti

U bolesnika randomiziranih da primaju varfarin, medijan postotka vremena provedenog u terapijskom rasponu (engl. time in therapeutic range, TTR) (INR 2 – 3) bio je 66 %.

Apiksaban je u usporedbi s varfarinom smanjio broj slučajeva moždanog udara i sistemske embolije pri različitim razinama centralnog TTR-a; u najvišem kvartilu TTR-a u odnosu na centar omjer hazarda za apiksaban u odnosu na varfarin iznosio je 0,73 (95 % CI, 0,38; 1,40).

Ključne mjere sekundarnog ishoda – veliko krvarenje i smrt zbog bilo kojega razloga, ispitane su prethodno utvrĎenom strategijom hijerarhijskog testiranja da bi se u cijelosti mogla kontrolirati pojavnost pogreške tipa 1 u ispitivanju. Statistički značajna superiornost utvrĎena je i u obje ključne mjere sekundarnog ishoda, značajnom krvarenju i smrti zbog bilo kojeg uzroka (vidjeti Tablicu 6). Uz

poboljšano praćenje INR-a smanjuju se opažene prednosti apiksabana u odnosu na varfarin što se tiče smrti zbog bilo kojeg razloga.

Tablica 6: Mjere sekundarnog ishoda u bolesnika s fibrilacijom atrija u ispitivanju ARISTOTLE

843076-2359138 Apiksaban N = 9088 n (% na godinu) Varfarin N = 9052 n (% na godinu) Omjer hazarda (95 % CI) p-vrijednost Ishodi krvarenja Veliko* 327 (2,13) 462 (3,09) 0,69 (0,60; 0,80)< 0,0001 Smrtonosno 10 (0,06) 37 (0,24) Intrakranijalno 52 (0,33) 122 (0,80) Veliko + klinički značajno ali koje nije veliko krvarenje† 613 (4,07) 877 (6,01) 0,68 (0,61; 0,75)< 0,0001 Sva krvarenja 2356 (18,1) 3060 (25,8) 0,71 (0,68; 0,75)< 0,0001 Ostale mjere ishoda Ukupna smrtnost 603 (3,52) 669 (3,94) 0,89 (0,80; 1,00)0,0465 Infarkt miokarda 90 (0,53) 102 (0,61) 0,88 (0,66; 1,17) *Veliko krvarenje definirano prema kriterijima MeĎunarodnog društva za trombozu i hemostazu (ISTH). † Klinički značajno, ali ne veliko

U ispitivanju ARISTOTLE ukupna stopa prekida liječenja zbog nuspojava bila je 1,8 % za apiksaban i 2,6 % za varfarin.

Rezultati djelotvornosti za unaprijed odreĎene podskupine, uključujući podskupine s obzirom na rezultat na ljestvici CHADS2, dob, tjelesnu težinu, spol, status bubrežne funkcije, pretrpljen moždani udar ili tranzitornu ishemijsku ataku i šećernu bolest, bili su u skladu s primarnim rezultatima djelotvornosti u cjelokupnoj populaciji obuhvaćenoj ispitivanjem.

Incidencija velikog gastrointestinalnog krvarenja prema ISTH (uključujući krvarenje u gornjem odnosno donjem dijelu GI trakta i rektalno krvarenje) iznosila je 0,76 % na godinu za apiksaban i 0,86 % na godinu za varfarin.

Rezultati velikog krvarenja za unaprijed odreĎene podskupine s obzirom na rezultat na ljestvici CHADS2, dob, tjelesnu težinu, spol, status bubrežne funkcije, pretrpljen moždani udar ili tranzitornu ishemijsku ataku i šećernu bolest, bili su u skladu s rezultatima za cjelokupnu populaciju obuhvaćenu ispitivanjem.

Ispitivanje AVERROES

U ispitivanju AVERROES randomizirano je ukupno 5598 odraslih bolesnika koje su ispitivači ocijenili prikladnima za terapiju antagonistom vitamina K, u skupine koje su liječene apiksabanom u dozi od 5 mg dvaput na dan (ili 2,5 mg dvaput na dan u odabranih bolesnika [6,4 %], vidjeti dio 4.2) ili ASK-om. ASK se davala jedanput na dan u dozi od 81 mg (64 %), 162 mg (26,9 %), 243 (2,1 %) ili 324 mg (6,6 %), prema odluci ispitivača. Bolesnici su bili izloženi ispitivanoj djelatnoj tvari u prosjeku 14 mjeseci. Srednja vrijednost dobi bila je 69,9 godinu, srednja vrijednost rezultata na ljestvici CHADS2 2,0, a 13,6 % bolesnika prethodno je pretrpjelo moždani udar ili tranzitornu ishemijsku ataku (TIA).

Uobičajeni razlozi zbog kojih terapija antagonistom vitamina K u ispitivanju AVERROES nije bila primjerena obuhvaćali su nemogućnost/malu vjerojatnost odreĎivanja vrijednosti INR-a u zadanim intervalima (42,6 %), bolesnikovo odbijanje liječenja antagonistom vitamina K (37,4 %), rezultat na ljestvici CHADS2 = 1 zbog čega liječnik nije preporučio liječenje antagonistom vitamina K (21,3 %), bolesnik nije pouzdan da će se pridržavati uputa za liječenje lijekom antagonistom vitamina K

(15,0 %) i poteškoće/očekivane poteškoće u kontaktiranju bolesnika u slučaju potrebe za hitnom promjenom doze (11,7 %).

Ispitivanje AVERROES prekinuto je rano na preporuku neovisnoga Odbora za praćenje podataka zbog jasnih dokaza o smanjenju broja slučajeva moždanog udara i sistemske embolije uz prihvatljiv profil sigurnosti.

U ispitivanju AVERROES ukupna stopa prekida liječenja zbog nuspojava iznosila je 1,5 % za apiksaban i 1,3 % za ASK.

U ispitivanju je apiksaban bio statistički značajno uspješniji u mjeri primarnog ishoda – sprječavanju moždanog udara (hemoragijskog, ishemijskog ili nespecificiranog) ili sistemske embolije (vidjeti Tablicu 7) u usporedbi s ASK.

Tablica 7: Ključni rezultati djelotvornosti u bolesnika s fibrilacijom atrija u ispitivanju AVERROES

843076-2323832 Apiksaban N = 2807 n (% na godinu) ASK N = 2791 n (% na godinu) Omjer hazarda (95 % CI) p-vrijednost Moždani udar ili sistemska embolija* 51 (1,62) 113 (3,63) 0,45 (0,32; 0,62) < 0,0001 Moždani udar Ishemijski ili nespecificiran 43 (1,37) 97 (3,11) 0,44 (0,31; 0,63) Hemoragijski 6 (0,19) 9 (0,28) 0,67 (0,24; 1,88) Sistemska embolija 2 (0,06) 13 (0,41) 0,15 (0,03; 0,68) Moždani udar, sistemska embolija, infarkt miokarda ili vaskularna smrt*† 132 (4,21) 197 (6,35) 0,66 (0,53; 0,83) 0,003 Infarkt miokarda 24 (0,76) 28 (0,89) 0,86 (0,50; 1,48) Vaskularna smrt 84 (2,65) 96 (3,03) 0,87 (0,65; 1,17) Ukupna smrtnost† 111 (3,51) 140 (4,42) 0,79 (0,62; 1,02) 0,068 * Procijenjeno strategijom sekvencijskoga ispitivanja osmišljenoga s ciljem kontroliranja ukupne pojavnosti pogreške tipa I u ispitivanju.

† Mjera sekundarnog ishoda.

Nije bilo statistički značajne razlike izmeĎu apiksabana i ASK u incidenciji velikog krvarenja (vidjeti Tablicu 8).

Tablica 8: Krvarenja u bolesnika s fibrilacijom atrija u ispitivanju AVERROES

843076-1542536 Apiksaban N = 2798 n (% na godinu) ASK N = 2780 n (% na godinu) Omjer hazarda (95 % CI) p-vrijednost Veliko* 45 (1,41) 29 (0,92) 1,54 (0,96; 2,45) 0,0716 Smrtonosno, n 5 (0,16) 5 (0,16) Intrakranijalno, n 11 (0,34) 11 (0,35) Veliko + klinički značajna ali nisu velika† 140 (4,46) 101 (3,24) 1,38 (1,07; 1,78) 0,0144 Sva krvarenja 325 (10,85) 250 (8,32) 1,30 (1,10; 1,53) 0,0017 *Značajno krvarenje definirano prema kriterijima MeĎunarodnog društva za trombozu i hemostazu (ISTH). † Klinički značajno, ne veliko

Bolesnici s NVAF-om koji boluju od akutnog koronarnog sindroma i/ili su podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji

Otvoreno, randomizirano, kontrolirano ispitivanje AUGUSTUS, provedeno prema faktorijalnom nacrtu 2 x 2, obuhvatilo je 4614 odraslih bolesnika s NVAF-om koji su imali akutni koronarni sindrom (43 %) i/ili bili podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (56 %). Svi bolesnici primili su osnovnu terapiju inhibitorom receptora P2Y12 (klopidogrel: 90,3 %) propisanu prema lokalnom standardnom liječenju.

Bolesnici su bili randomizirani do 14 dana nakon akutnog koronarnog sindroma i/ili perkutane

605231272789H A L koronarne intervencije kako bi primali apiksaban u dozi od 5 mg dva puta na dan (2,5 mg dva puta na M E D

20 24 - 06 - 2025

dan ako su ispunjena dva ili više kriterija za smanjenje doze; 4,2 % je primilo manju dozu) ili antagonista vitamina K odnosno ASK (81 mg jedanput na dan) ili placebo. Srednja vrijednost dobi bila je 69,9 godina, 94 % randomiziranih bolesnika imalo je CHA2DS2-VASc rezultat > 2, a 47 % imalo je HAS-BLED rezultat > 3. Kod bolesnika randomiziranih u skupinu koja je primala antagonista vitamina K udio vremena unutar terapijske širine (INR 2 – 3) iznosio je 56 %, pri čemu je 32 % vremena bilo ispod, a 12 % iznad terapijske širine.

Primarni cilj ispitivanja AUGUSTUS bila je procjena sigurnosti primjene s mjerom primarnog ishoda velikog krvarenja prema ISTH-u ili klinički značajnog krvarenja koje nije veliko. Prilikom usporedbe apiksabana i antagonista vitamina K, mjera primarnog ishoda sigurnosti, veliko krvarenje prema ISTH-u ili klinički značajno krvarenje koje nije veliko, pojavila se u 6. mjesecu u

241 (10,5 %) bolesnika u skupini liječenoj apiksabanom i u 332 (14,7 %) bolesnika liječenih antagonistom vitamina K (HR = 0,69, 95 % CI: 0,58; 0,82; dvostrani p < 0,0001 za neinferiornost i p < 0,0001 za superiornost). Kod antagonista vitamina K dodatne su analize koje su koristile podskupine prema vremenu unutar terapijske širine pokazale da je najveća stopa krvarenja bila

povezana s najnižim kvartilom vremena unutar terapijske širine. Stopa krvarenja bila je slična izmeĎu apiksabana i najvišeg kvartila vremena unutar terapijske širine.

Prilikom usporedbe ASK i placeba, mjera primarnog ishoda sigurnosti, veliko krvarenje prema ISTH-u ili klinički značajno krvarenje koje nije veliko, pojavila se u 6. mjesecu u 367 (16,1 %) bolesnika u skupini koja je primala ASK i u 204 (9,0 %) bolesnika u skupini koja je primala placebo (HR = 1,88; 95 % CI: 1,58; 2,23; dvostrani p < 0,0001).

Konkretno se kod bolesnika liječenih apiksabanom veliko ili klinički značajno krvarenje koje nije veliko pojavilo u 157 (13,7 %) bolesnika u skupini koja je primala ASK i 84 (7,4 %) bolesnika u skupini koja je primala placebo. Kod bolesnika koji su primali antagonista vitamina K se veliko ili klinički značajno krvarenje koje nije veliko pojavilo u 208 (18,5 %) bolesnika u skupini koja je primala ASK i u 122 (10,8 %) bolesnika u skupini koja je primala placebo.

Drugi učinci liječenja bili su procijenjeni kao sekundarni cilj ispitivanja s mjerama kompozitnog ishoda.

Prilikom usporedbe apiksabana i antagonista vitamina K mjera kompozitnog ishoda smrti ili ponovne hospitalizacije pojavila se u 541 (23,5 %) bolesnika u skupini koja je primala apiksaban i u

632 (27,4 %) bolesnika u skupini koja je primala antagonista vitamina K. Mjera kompozitnog ishoda smrti ili ishemijskog dogaĎaja (moždani udar, infarkt miokarda, tromboza stenta ili hitna revaskularizacija) pojavila se u 170 (7,4 %) bolesnika u skupini koja je primala apiksaban i u

182 (7,9 %) bolesnika u skupini koja je primala antagonista vitamina K.

Prilikom usporedbe ASK i placeba mjera kompozitnog ishoda smrti ili ponovne hospitalizacije pojavila se u 604 (26,2 %) bolesnika u skupini koja je primala ASK i u 569 (24,7 %) bolesnika u skupini koja je primala placebo. Mjera kompozitnog ishoda smrti ili ishemijskog dogaĎaja (moždani udar, infarkt miokarda, tromboza stenta ili hitna revaskularizacija) pojavila se u 163 (7,1 %) bolesnika u skupini koja je primala ASK i u 189 (8,2 %) bolesnika u skupini koja je primala placebo.

Bolesnici koji će biti podvrgnuti kardioverziji

Otvoreno, multicentrično ispitivanje EMANATE uključivalo je 1500 odraslih bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni peroralnim antikoagulansima ili su njima prethodno bili liječeni kraće od 48 sati, te za koje je planirana kardioverzija zbog NVAF-a. Bolesnici su bili randomizirani 1:1 u skupinu liječenu apiksabanom ili u skupinu liječenu heparinom i/ili antagonistom vitamina K radi sprječavanja kardiovaskularnih dogaĎaja. Električna i/ili farmakološka kardioverzija bila je provedena nakon najmanje 5 doza apiksabana od 5 mg dvaput na dan (ili 2,5 mg dvaput na dan u odabranih bolesnika (vidjeti dio 4.2)) ili, ako se s kardioverzijom nije moglo toliko čekati, najmanje 2 sata nakon udarne doze od 10 mg (ili udarne doze od 5 mg u odabranih bolesnika (vidjeti dio 4.2)). U skupini liječenoj apiksabanom udarnu dozu primila su 342 bolesnika (331 bolesnik je primio dozu od 10 mg, a 11 bolesnika dozu od 5 mg).

6052312104943

Nije bio zabilježen niti jedan moždani udar (0 %) u skupini liječenoj apiksabanom (n = 753), dok je zabilježeno 6 (0,80 %) moždanih udara u skupini liječenoj heparinom i/ili antagonistom vitamina K (n = 747; relativni rizik 0,00; 95 % CI 0,00; 0,64). Smrt zbog bilo kojega razloga nastupila je u

2 bolesnika (0,27 %) u skupini liječenoj apiksabanom i u 1 bolesnika (0,13 %) u skupini liječenoj heparinom i/ili antagonistom vitamina K. Nije prijavljen niti jedan dogaĎaj sistemske embolije.

DogaĎaji velikih krvarenja i klinički značajnih, ali ne velikih krvarenja pojavili su se u 3 (0,41 %), odnosno 11 (1,50 %) bolesnika u skupini liječenoj apiksabanom, u usporedbi sa 6 (0,83 %) i

13 (1,80 %) bolesnika u skupini liječenoj heparinom i/ili antagonistom vitamina K.

Ovo eksplorativno ispitivanje pokazalo je pri kardioverziji usporedivu djelotvornost i sigurnost izmeĎu skupine liječene apiksabanom i skupine liječene heparinom i/ili antagonistom vitamina K.

Liječenje DVT, liječenje PE i prevencija rekurentnih DVT i PE (VTEt)

Klinički program za odrasle osobe (AMPLIFY: apiksaban u odnosu na enoksaparin/varfarin, AMPLIFY-EXT: apiksaban u odnosu na placebo) osmišljen je kako bi pokazao djelotvornost i sigurnost apiksabana u liječenju DVT i/ili PE (AMPLIFY) i produljenoj terapiji u prevenciji rekurentnih DVT i/ili PE nakon liječenja antikoagulansom za DVT i/ili PE (AMPLIFY-EXT) u trajanju od 6 do 12 mjeseci. Oba ispitivanja bila su randomizirana, dvostruko slijepa, multinacionalna, s paralelnim skupinama, u bolesnika sa simptomatskom proksimalnom dubokom venskom trombozom ili simptomatskom plućnom embolijom. Sve ključne mjere ishoda sigurnosti i djelotvornosti utvrdio je neovisni slijepi odbor.

Ispitivanje AMPLIFY

U ispitivanju AMPLIFY randomizirano je ukupno 5395 odraslih bolesnika u skupine koje su liječene apiksabanom u dozi od 10 mg dvaput na dan peroralno tijekom 7 dana, nakon čega je slijedio apiksaban 5 mg dvaput na dan peroralno tijekom 6 mjeseci, ili enoksaparin 1 mg/kg dvaput na dan potkožno barem 5 dana (do INR ≥2) i varfarin (ciljni raspon INR 2,0 – 3,0) peroralno tijekom

6 mjeseci.

Srednja vrijednost dobi bila je 56,9 godina i 89,8 % randomiziranih bolesnika imalo je neizazvane VTE. U bolesnika randomiziranih na varfarin srednja vrijednost postotka vremena provedenog u terapijskom rasponu (INR 2,0 – 3,0) bila je 60,9 %. Apiksaban je smanjio broj slučajeva rekurentnog simptomatskog venskog tromboembolijskog dogaĎaja ili smrtnog ishoda povezanog s venskim tromboembolijskim dogaĎajem pri različitim razinama centralnog TTR-a; u najvišem kvartilu TTR-a u odnosu na centar, relativni rizik za apiksaban u odnosu na enoksaparin/varfarin iznosio je 0,79 (95 % CI 0,39; 1,61).

U ispitivanju, apiksaban nije bio inferioran enoksaparinu/varfarinu u kombiniranoj mjeri primarnog ishoda utvrĎenog rekurentnog simptomatskog venskog tromboembolijskog dogaĎaja (nefatalni DVT ili nefatalni PE), ili smrtnom ishodu povezanom s VTE (vidjeti Tablicu 9).

Tablica 9: Rezultati djelotvornosti u ispitivanju AMPLIFY

843076-1141095 Apiksaban N = 2609 n (%) Enoksaparin/ Varfarin N = 2635 n (%) Relativan rizik (95 % CI) VTE, smrtni ishod povezan s VTE, ili značajno krvarenje 73 (2,8) 118 (4,5) 0,62 (0,47; 0,83) * Neinferiorno u usporedbi s enoksaparinom/varfarinom (p-vrijednost < 0,0001).

Djelotvornost apiksabana u početnom liječenju VTE bila je slična izmeĎu bolesnika koji su liječeni od PE [Relativni rizik 0,9; 95 % CI (0,5; 1,6)] ili DVT [Relativni rizik 0,8; 95 % CI (0,5; 1,3)].

Djelotvornost u podskupinama, uključujući dob, spol, indeks tjelesne mase (BMI), bubrežnu funkciju, obim indeksa plućne embolije, položaj tromba u DVT i prethodnu primjenu parenteralnog heparina bila je općenito slična.

Mjera primarnog ishoda sigurnosti bila je veliko krvarenje. U ispitivanju je apiksaban bio statistički uspješniji od enoksaparina/varfarina u mjeri primarnog ishoda sigurnosti [Relativni rizik 0,31, 95 % CI (0,17; 0,55), P-vrijednost < 0,0001] (vidjeti Tablicu 10).

Tablica 10: Rezultati krvarenja u ispitivanju AMPLIFY

836980-1483212 Apiksaban N = 2676 n (%) Enoksaparin/ varfarin N = 2689 n (%) Relativan rizik (95 % CI) Veliko 15 (0,6) 49 (1,8) 0,31 (0,17; 0,55) Veliko + klinički značajno ali koje nije veliko krvarenje 115 (4,3) 261 (9,7) 0,44 (0,36; 0,55) Manja 313 (11,7) 505 (18,8) 0,62 (0,54; 0,70) Sva krvarenja 402 (15,0) 676 (25,1) 0,59 (0,53; 0,66)

UtvrĎenih značajnih krvarenja i klinički značajnih, ali ne velikih krvarenja na bilo kojem anatomskom mjestu bilo je općenito manje u skupini liječenoj apiksabanom u odnosu na skupinu liječenu enoksaparinom/varfarinom. UtvrĎeno značajno krvarenje prema MeĎunarodnom društvu za trombozu i hemostazu (ISTH) pojavilo se u 6 (0,2 %) bolesnika liječenih apiksabanom i 17 (0,6 %) bolesnika liječenih enoksaparinom/varfarinom.

Ispitivanje AMPLIFY-EXT

U ispitivanju AMPLIFY-EXT randomizirano je ukupno 2482 odraslih bolesnika u skupine koje su liječene apiksabanom u dozi od 2,5 mg dvaput na dan peroralno, apiksabanom 5 mg dvaput na dan, ili placebom tijekom 12 mjeseci nakon dovršetka 6-mjesečnog do 12-mjesečnog početnog liječenja antikoagulansom. Od navedenih, 836 bolesnika (33,7 %) sudjelovalo je u ispitivanju AMPLIFY prije uključenja u ispitivanje AMPLIFY-EXT. Srednja vrijednost dobi bila je 56,7 godina i 91,7 % randomiziranih bolesnika imalo je neizazvane venske tromboembolijske dogaĎaje.

U ispitivanju su obje doze apiksabana bile statistički uspješnije od placeba u mjeri primarnog ishoda simptomatske, rekurentne VTE (nefatalni DVT ili nefatalni PE) ili ukupne smrtnosti (vidjeti Tablicu 11).

Tablica 11: Rezultati djelotvornosti u ispitivanju AMPLIFY-EXT

836980-3920222 Apiksaban Apiksaban Placebo Relativan rizik (95 % CI) 2,5 mg (N = 840) 5,0 mg (N = 813) (N = 829) Apiksaban 2,5 mg u odnosu na placebo Apiksaban 5,0 mg u odnosu na placebo n (%) Rekurentna VTE ili ukupna smrtnost 19 (2,3) 14 (1,7) 77 (9,3) 0,24 (0,15; 0,40)≦ 0,19 (0,11; 0,33)≦ DVT* 6 (0,7) 7 (0,9) 53 (6,4) PE* 7 (0,8) 4 (0,5) 13 (1,6) Ukupna smrtnost 6 (0,7) 3 (0,4) 11 (1,3) Rekurentna VTE ili smrtni ishod povezan s VTE 14 (1,7) 14 (1,7) 73 (8,8) 0,19 (0,11; 0,33) 0,20 (0,11; 0,34) Rekurentna VTE ili smrtni ishod povezan s CV-om 14 (1,7) 14 (1,7) 76 (9,2) 0,18 (0,10; 0,32) 0,19 (0,11; 0,33) Nefatalni DVT† 6 (0,7) 8 (1,0) 53 (6,4) 0,11 (0,05; 0,26) 0,15 (0,07; 0,32) Nefatalni PE† 8 (1,0) 4 (0,5) 15 (1,8) 0,51 (0,22; 1,21) 0,27 (0,09; 0,80) Smrtni ishod povezan s VTE 2 (0,2) 3 (0,4) 7 (0,8) 0,28 (0,06; 1,37) 0,45 (0,12; 1,71) ≦ p-vrijednost < 0,0001

* U bolesnika s više od jednog dogaĎaja koji doprinosi mjeri kompozitnog ishoda, prijavljen je samo prvi dogaĎaj (npr., ako je ispitanik imao DVT i zatim PE, prijavljen je samo DVT).

† Pojedini ispitanici mogu imati više od jednog dogaĎaja i biti prikazani u objema klasifikacijama

Djelotvornost apiksabana u prevenciji rekurentnog venskog tromboembolijskog dogaĎaja održana je u podskupinama, uključujući dob, spol, BMI i bubrežnu funkciju.

Mjera primarnog ishoda sigurnosti bila je veliko krvarenje tijekom razdoblja liječenja. U ispitivanju, incidencija u velikom krvarenju obje doze apiksabana nije se statistički razlikovala od placeba. Nije bilo statistički značajne razlike u incidenciji velikog krvarenja + klinički značajnih ali ne velikih krvarenja (CRNM), manjih, i svih krvarenja izmeĎu skupine koja je liječena apiksabanom u dozi od 2,5 mg dvaput na dan i skupine koja je liječena placebom (vidjeti Tablicu 12).

836980150602 Apiksaban Apiksaban Placebo Relativan rizik (95 % CI) 2,5 mg (N=840) 5,0 mg (N=811) (N=826) Apiksaban 2,5 mg u odnosu na placebo Apiksaban 5,0 mg u odnosu na placebo n (%) Veliko 2 (0,2) 1 (0,1) 4 (0,5) 0,49 (0,09; 2,64) 0,25 (0,03; 2,24) Veliko + klinički značajno ali koje nije veliko krvarenje 27 (3,2) 35 (4,3) 22 (2,7) 1,20 (0,69; 2,10) 1,62 (0,96; 2,73) Manja 75 (8,9) 98 (12,1) 58 (7,0) 1,26 (0,91; 1,75) 1,70 (1,25; 2,31) Sva krvarenja 94 (11,2) 121 (14,9) 74 (9,0) 1,24 (0,93; 1,65) 1,65 (1,26; 2,16) Tablica 12: Rezultati krvarenja u ispitivanju AMPLIFY-EXT

6052312137279

UtvrĎeno veliko gastrointestinalno krvarenje prema ISTH-u javilo se u 1 (0,1 %) bolesnika liječenog apiksabanom pri dozi od 5 mg dvaput na dan, nijednom bolesniku pri dozi od 2,5 mg dvaput na dan i u 1 (0,1 %) bolesniku liječenom placebom.

Pedijatrijska populacija

Liječenje venske tromboembolije (VTE) i prevencija rekurentne VTE u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 28 dana do < 18 godina

Ispitivanje CV185325 je bilo randomizirano, aktivnim lijekom kontrolirano, otvoreno, multicentrično ispitivanje apiksabana za liječenje VTE u pedijatrijskih bolesnika. To deskriptivno ispitivanje djelotvornosti i sigurnosti primjene obuhvatilo je 217 pedijatrijskih bolesnika kojima je bilo potrebno antikoagulacijsko liječenje za VTE i prevencija rekurentne VTE; 137 bolesnika u dobnoj skupini 1 (od 12 do < 18 godina), 44 bolesnika u dobnoj skupini 2 (od 2 do < 12 godina), 32 bolesnika u dobnoj skupini 3 (od 28 dana do < 2 godine) i 4 bolesnika u dobnoj skupini 4 (od roĎenja do < 28 dana). Indeks VTE je bio potvrĎen pretragama oslikavanja te zasebno utvrĎen. Prije randomizacije su bolesnici primili standardno antikoagulacijsko liječenje u trajanju do 14 dana (srednja vrijednost (SD) trajanja standardnog antikoagulacijskog liječenja prije početka primjene ispitivanog lijeka bila je

4,8 (2,5) dana, a početak primjene u 92,3 % bolesnika nastupio je za ≤ 7 dana). Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 2:1 kako bi primali formulaciju apiksabana primjerenu dobnoj skupini (doze prilagoĎene tjelesnoj težini koje odgovaraju udarnoj dozi od 10 mg primijenjenoj dvaput na dan tijekom 7 dana, nakon koje slijedi doza od 5 mg primijenjena dvaput na dan u odraslih osoba) ili standardno liječenje (engl. standard of care, SOC). Za bolesnike u dobi od 2 do < 18 godina SOC se sastojao od heparina niske molekularne težine (engl. low molecular weight heparins, LMWH), nefrakcioniranih heparina (engl. unfractionated heparins, UFH) ili antagonista vitamina K (engl. vitamin K antagonists, VKA). Za bolesnike u dobi od 28 dana do < 2 godina SOC će biti ograničen na heparine (UFH ili LMWH). Glavna faza liječenja trajala je od 42 do 84 dana za bolesnike u dobi

< 2 godine, a 84 dana u bolesnika u dobi > 2 godine. Bolesnici u dobi od 28 dana do < 18 godina, koji su bili randomizirani na primanje apiksabana, imali su mogućnost nastaviti s liječenjem apiksabanom dodatnih 6 do 12 tjedana u fazi nastavka ispitivanja.

Mjera primarnog ishoda djelotvornosti bila je kompozitna i obuhvaćala je sve slikovno potvrĎene i utvrĎene slučajeve rekurentne VTE sa i bez simptoma te smrti povezane s VTE. U nijednoj od ispitivanih skupina nije bilo smrtnih slučajeva bolesnika povezanih s VTE. Ukupno su

4 (2,8 %) bolesnika u skupini koja je primala apiksaban i 2 (2,8 %) bolesnika u skupini koja je primala SOC imala najmanje 1 utvrĎeni dogaĎaj rekurentne VTE sa ili bez simptoma.

Medijan opsega izloženosti u 143 liječena bolesnika u skupini koja je primala apiksaban iznosio je 84,0 dana. Izloženost je trajala dulje od 84 dana u 67 (46,9 %) bolesnika. Mjera primarnog ishoda sigurnosti bila je kompozitna i obuhvaćala je veliko krvarenje i klinički značajno krvarenje koje nije veliko, a primijećena je u 2 (1,4 %) bolesnika liječena apiksabanom naspram 1 (1,4 %) bolesnika liječenog SOC-om, uz relativni rizik od 0,99 (95 %-tni CI 0,1; 10,8). U svim slučajevima, to se odnosilo na klinički značajno krvarenje koje nije veliko. Manje krvarenje je bilo prijavljeno u

51 (35,7 %) bolesnika u skupini koja je primala apiksaban i u 21 (29,6 %) bolesnika u skupini koja je primala SOC, uz relativni rizik od 1,19 (95 %-tni CI 0,8; 1,8).

Veliko krvarenje definirano je kao krvarenje koje zadovoljava jedan ili više od sljedećih kriterija: (i) smrtonosno krvarenje; (ii) klinički vidljivo krvarenje povezano sa smanjenjem hemoglobina (Hgb) od najmanje 20 g/l (2 g/dl) u razdoblju od 24 sata; (iii) krvarenje koje je retroperitonealno, plućno, intrakranijalno ili na neki drugi način uključuje središnji živčani sustav; i (iv) krvarenje koje zahtijeva kiruršku intervenciju u operacijskoj sali (uključujući intervencijsku radiologiju).

Klinički značajno krvarenje koje nije veliko definirano je kao krvarenje koje zadovoljava jedan ili oba od sljedećih kriterija: (i) vidljivo krvarenje za koje se daje krvni pripravak, a koje nije izravno povezano s osnovnim medicinskim stanjem pacijenta i (ii) krvarenje koje zahtijeva medicinsku ili kiruršku intervenciju za ponovno uspostavljanje hemostaze, osim u operacijskoj sali.

Manje krvarenje definirano je kao svaka vidljiva ili makroskopska pojava krvarenja koja ne ispunjava gore navedene kriterije za veliko krvarenje ili klinički značajno krvarenje koje nije veliko. Menstrualno krvarenje klasificirano je kao dogaĎaj manjeg krvarenja, a ne kao klinički značajno krvarenje koje nije veliko.

Nije prijavljen nijedan dogaĎaj rekurentne VTE sa ili bez simptoma ili smrtnosti povezane s VTE u 53 bolesnika koji su ušli u fazu nastavka ispitivanja i koji su bili liječeni apiksabanom. U nijednog od bolesnika uključenih u fazu nastavka ispitivanja nije se pojavio utvrĎeni dogaĎaj velikog krvarenja ili klinički značajnog krvarenja koje nije veliko. U osam (8/53; 15,1 %) bolesnika u fazi nastavka ispitivanja pojavili su se dogaĎaji manjeg krvarenja.

Bila su 3 smrtna slučaja u skupini koja je primala apiksaban i 1 smrtni slučaj u skupini koja je primala SOC te je ispitivač procijenio da nijedan od navedenih smrtnih slučajeva nije bio povezan s liječenjem. Prema odluci neovisnog povjerenstva za stručnu procjenu dogaĎaja nijedan od smrtnih slučajeva nije bio uzrokovan VTE niti dogaĎajem krvarenja.

Baza podataka o sigurnosti primjene apiksabana u pedijatrijskih bolesnika temelji se na ispitivanju CV185325 za liječenje VTE i prevenciju rekurentne VTE, uz dodatak podataka iz ispitivanja PREVAPIX-ALL i ispitivanja SAXOPHONE za primarnu profilaksu VTE te podataka o primjeni jednokratne doze iz ispitivanja CV185118. Obuhvatila je 970 pedijatrijskih bolesnika, od kojih je 568 primilo apiksaban.

Nema odobrene indikacije u pedijatrijskih bolesnika za primarnu profilaksu VTE.

Prevencija VTE u pedijatrijskih bolesnika s akutnom limfoblastičnom leukemijom ili limfoblastičnim limfomom (ALL, LL)

U ispitivanju PREVAPIX-ALL je ukupno 512 bolesnika u dobi od ≥ 1 do < 18 godina s novodijagnosticiranim ALL-om ili LL-om, koji su bili podvrgnuti indukcijskoj kemoterapiji, uključujući primanje asparaginaze putem trajnog centralnog venskog katetera, randomizirano u omjeru 1:1 kako bi primali standardnu terapiju (bez sistemske antikoagulacijske terapije) ili apiksaban u sklopu otvorene primjene tromboprofilakse. Apiksaban se primjenjivao prema fiksnom režimu doziranja, odreĎenom prema razini tjelesne težine, namijenjenom izazivanju izloženosti usporedive s onom opaženom u odraslih osoba koje su primale 2,5 mg dvaput na dan (vidjeti Tablicu 13). Apiksaban se primjenjivao u obliku tablete od 2,5 mg, tablete od 0,5 mg ili oralne otopine od

0,4 mg/ml. Medijan trajanja izlaganja u skupini koja je primala apiksaban iznosio je 25 dana.

Tablica 13: Doziranje apiksabana u ispitivanju PREVAPIX-ALL

900988-1218586Raspon tjelesne teţine Raspored doziranja 6 do < 10,5 kg 0,5 mg dvaput na dan 10,5 do < 18 kg 1 mg dvaput na dan 18 do < 25 kg 1,5 mg dvaput na dan 25 do < 35 kg 2 mg dvaput na dan ≥ 35 kg 2,5 mg dvaput na dan

Mjera primarnog ishoda djelotvornosti bila je kombinacija utvrĎene nesmrtonosne duboke venske tromboze sa i bez simptoma, plućne embolije, tromboze venskih sinusa mozga i smrti povezane s venskom tromboembolijom. Incidencija mjere primarnog ishoda djelotvornosti iznosila je 31 (12,1 %) u skupini koja je primala apiksaban naspram 45 (17,6 %) u skupini koja je primala standardnu terapiju. Smanjenje relativnog rizika nije bilo značajno.

Mjere ishoda sigurnosti utvrĎene su prema kriterijima ISTH-a. Mjera primarnog ishoda sigurnosti, veliko krvarenje, pojavila se u 0,8 % bolesnika u obje liječene skupine. Klinički značajno, ali ne veliko krvarenje pojavilo se u 11 bolesnika (4,3 %) u skupini koja je primala apiksaban i u 3 bolesnika

(1,2 %) u skupini koja je primala standardnu terapiju. Najčešći dogaĎaj klinički značajnog, ali ne velikog krvarenja koji je doveo do razlike u liječenju bila je epistaksa blage do umjerene jačine.

DogaĎaji manjeg krvarenja pojavili su se u 37 bolesnika u skupini koja je primala apiksaban (14,5 %) i u 20 bolesnika (7,8 %) u skupini koja je primala standardnu terapiju.

Prevencija tromboembolije u pedijatrijskih bolesnika s urođenom ili stečenom bolesti srca SAXOPHONE je bilo otvoreno, multicentrično, usporedno ispitivanje u kojem su bolesnici u dobi od 28 dana do < 18 godina s uroĎenom ili stečenom bolesti srca, kojima je bila potrebna antikoagulacijska terapija, bili randomizirani u omjeru 2:1. Bolesnici su primali bilo apiksaban ili standardnu terapiju za tromboprofilaksu s antagonistom vitamina K ili heparinom niske molekularne težine. Apiksaban se primjenjivao prema fiksnom režimu doziranja, odreĎenom prema razini tjelesne težine, namijenjenom izazivanju izloženosti usporedive s onom opaženom u odraslih osoba koje su primale dozu od 5 mg dvaput na dan (vidjeti Tablicu 14). Apiksaban se primjenjivao u obliku tablete od 5 mg, tablete od 0,5 mg ili oralne otopine od 0,4 mg/ml. Srednja vrijednost trajanja izloženosti u skupini koja je primala apiksaban iznosila je 331 dan.

Tablica 14: Doziranje apiksabana u ispitivanju SAXOPHONE

900988-1704807Raspon tjelesne teţine Raspored doziranja 6 do < 9 kg 1 mg dvaput na dan 9 do < 12 kg 1,5 mg dvaput na dan 12 do < 18 kg 2 mg dvaput na dan 18 do < 25 kg 3 mg dvaput na dan 25 do < 35 kg 4 mg dvaput na dan ≥ 35 kg 5 mg dvaput na dan

Mjera primarnog ishoda sigurnosti, kombinacija utvrĎenog velikog krvarenja i klinički značajnog, ali ne velikog krvarenja definiranog prema kriterijima ISTH-a, pojavila se u 1 (0,8 %) od 126 bolesnika u skupini koja je primala apiksaban i u 3 (4,8 %) od 62 bolesnika u skupini koja je primala standardnu terapiju. Mjere sekundarnog ishoda sigurnosti, odnosno utvrĎeno veliko, klinički značajno, ali ne veliko krvarenje i svi dogaĎaja krvarenja, bile su slične incidencije u obje liječene skupine. Mjera sekundarnog ishoda sigurnosti, odnosno prekid primjene lijeka zbog štetnog dogaĎaja, nepodnošljivost ili krvarenje prijavljena je u 7 (5,6 %) ispitanika u skupini koja je primala apiksaban i u 1 (1,6 %) ispitanika u skupini koja je primala standardnu terapiju. U nijednog od bolesnika iz obje liječene skupine nije se pojavio tromboembolijski dogaĎaj. U nijednoj od liječenih skupina nije bilo smrtnih slučajeva.

Ovo ispitivanje je bilo prospektivno osmišljeno za deskriptivnu djelotvornost i sigurnost primjene zbog očekivane niske incidencije tromboembolije i dogaĎaja krvarenja u navedenoj populaciji. Zbog opažene niske incidencije tromboembolije u ovom ispitivanju nije se mogla napraviti konačna procjena odnosa rizik-korist.

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja s referentnim lijekom koji sadrži apiksaban u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije u liječenju venske tromboembolije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

U odraslih osoba, apsolutna bioraspoloživost apiksabana za doze do 10 mg iznosi otprilike 50 %. Apiksaban se brzo apsorbira, a maksimalne koncentracije (Cmax) postiže 3 do 4 sata nakon uzimanja tablete. Uzimanje s hranom ne utječe na AUC ni Cmax apiksabana pri dozi od 10 mg. Apiksaban se može uzimati s hranom ili bez nje.

Kod peroralnih doza do 10 mg, apiksaban pokazuje linearnu farmakokinetiku i porast izloženosti proporcionalan dozi. Pri dozama od ≥ 25 mg apsorpcija apiksabana ograničena je razgradnjom te je i bioraspoloživost manja. Parametri izloženosti apiksabanu iskazuju nisku do umjerenu varijabilnost

koja se odražava u obliku intraindividualne varijabilnosti od ~20 % CV odnosno interindividualne varijabilnosti od ~30 % CV.

Nakon peroralne primjene 10 mg apiksabana u obliku 2 zdrobljene tablete od 5 mg suspendirane u 30 ml vode, izloženost je bila usporediva s izloženosti nakon peroralne primjene 2 cijele tablete od

5 mg. Nakon peroralne primjene 10 mg apiksabana u obliku 2 zdrobljene tablete od 5 mg s 30 g pirea od jabuka, vrijednosti Cmax i AUC-a iznosile su 21 %, odnosno 16 % manje, u usporedbi s primjenom 2 cijele tablete od 5 mg. Smanjenje u izloženosti ne smatra se klinički značajnim.

Nakon primjene zdrobljene tablete apiksabana od 5 mg suspendirane u 60 ml 5 %-tne otopine glukoze u vodi, te primijenjene putem nazogastrične sonde, izloženost je bila slična izloženosti uočenoj u drugim kliničkim ispitivanjima koja su uključivala zdrave ispitanike koji su primili jednokratnu peroralnu dozu tablete apiksabana od 5 mg.

S obzirom na predvidljivi farmakokinetički profil apiksabana koji je proporcionalan dozi, rezultati bioraspoloživosti iz provedenih studija primjenjivi su za manje doze apiksabana.

Pedijatrijska populacija

Apiksaban se brzo apsorbira, a maksimalne koncentracije (Cmax) postiže približno 2 sata nakon primjene jednokratne doze.

Distribucija

U odraslih osoba se približno 87 % apiksabana veže se za proteine u ljudskoj plazmi. Volumen distribucije (Vss) iznosi približno 21 litru.

Biotransformacija i eliminacija

Apiksaban se eliminira kroz nekoliko puteva. U odraslih osoba se približno 25 % primijenjene doze apiksabana pronaĎe u obliku metabolita, većinom u fecesu. Izlučivanje apiksabana putem bubrega činilo je otprilike 27 % ukupnog klirensa u odraslih osoba. U kliničkim je ispitivanjima primijećeno dodatno izlučivanje putem žuči, a u nekliničkim ispitivanjima izravno putem crijeva.

U odraslih osoba ukupni klirens apiksabana iznosi oko 3,3 l/h, a poluvijek mu je približno 12 sati.

U pedijatrijskih bolesnika ukupni prividni klirens apiksabana iznosi oko 3,0 l/h.

O-demetilacija i hidroksilacija na 3-oksopiperidinilskom dijelu glavna su mjesta biotransformacije. Apiksaban se metabolizira prvenstveno putem CYP3A4/5, uz manji doprinos CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Nepromijenjeni apiksaban najvažnija je komponenta povezana s djelatnom tvari u ljudskoj plazmi, u kojoj nema aktivnih cirkulirajućih metabolita. Apiksaban je supstrat transportnih proteina:

P-gp-a i proteina koji uzrokuje rezistenciju karcinoma dojke na lijekove (engl. breast cancer resistance protein, BCRP).

Nisu dostupni podaci o vezivanju apiksabana na proteine u plazmi specifičnom za pedijatrijsku populaciju.

Starije osobe

U starijih su bolesnika (stariji od 65 godina) zabilježene više koncentracije u plazmi nego u mlaĎih bolesnika, pri čemu su srednje vrijednosti AUC-a bile otprilike 32 % više, dok nije bilo razlike u vrijednosti Cmax.

Oštećenje funkcije bubrega

Oštećenje bubrežne funkcije nije imalo utjecaja na vršne koncentracije apiksabana. Zabilježeno je povećanje izloženosti apiksabanu koje je u korelaciji sa smanjenjem bubrežne funkcije, što je utvrĎeno mjerenjem klirensa kreatinina. U osoba s blagim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 51 –

80 ml/min) koncentracije apiksabana u plazmi (AUC) povećale su se za 16 %, u onih s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 30 – 50 ml/min) za 29 %, a u onih s teškim

605231297260oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 15 – 29 ml/min) za 44 % u usporedbi s osobama s

normalnim klirensom kreatinina. Oštećenje bubrežne funkcije nije imalo primjetan učinak na odnos izmeĎu koncentracije apiksabana u plazmi i anti-faktor Xa aktivnosti. 60523129817100

U bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti, AUC apiksabana povećao se za 36 % kod primjene jednokratne doze od 5 mg apiksabana odmah nakon hemodijalize, u usporedbi s vrijednostima opaženih u ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom. Hemodijaliza započeta dva sata nakon primjene jednokratne doze apiksabana od 5 mg smanjila je AUC apiksabana za 14 % u bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti, što odgovara klirensu apiksabana kod dijalize od 18 ml/min. Stoga nije vjerojatno da će hemodijaliza biti djelotvorna u slučaju predoziranja apiksabanom.

U pedijatrijskih bolesnika u dobi ≥ 2 godine teško oštećenje funkcije bubrega definira se kao procijenjena brzina glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) manja od 30 ml/min/1,73 m2 tjelesne površine (engl. body surface area, BSA). U Tablici 15 u nastavku sažeto su navedene granične vrijednosti koje definiraju teško oštećenje funkcije bubrega prema spolu i postnatalnoj dobi u bolesnika mlaĎih od 2 godine u ispitivanju CV185325; svaka od njih odgovara vrijednosti eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 BSA-e za bolesnike u dobi ≥ 2 godine.

840028322707Postnatalna dob (spol) Referentni raspon GFR-a (ml/min/1,73 m2) Granična vrijednost eGFR-a za ispunjenje uvjeta* 1 tjedan (muška i ženska djeca) 41 ± 15 ≥ 8 2 – 8 tjedana (muška i ženska djeca) 66 ± 25 ≥ 12 > 8 tjedana do < 2 godine (muška i ženska djeca) 96 ± 22 ≥ 22 2 – 12 godina (muška i ženska djeca) 133 ± 27 ≥ 30 13 – 17 godina (muška djeca) 140 ± 30 ≥ 30 13 – 17 godina (ženska djeca) 126 ± 22 ≥ 30 Tablica 15: Granične vrijednosti eGFR-a za ispunjenje uvjeta za sudjelovanje u ispitivanju CV185325

*Granična vrijednost za ispunjenje uvjeta za sudjelovanje u ispitivanju CV185325, kod koje se procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) izračunavala prema ažuriranoj pojednostavljenoj (engl. bedside) Schwartzovoj formuli (Schwartz, GJ i sur., CJASN 2009.). Navedena granična vrijednost predviĎena protokolom odgovarala je vrijednosti eGFR-a ispod koje se smatralo da budući bolesnik ima „nedostatnu funkciju bubrega“ koja isključuje njegovo sudjelovanje u ispitivanju CV185325. Svaka granična vrijednost je definirana kao vrijednost eGFR-a < 30 % od 1 standardne devijacije (SD) ispod referentnog raspona GFR-a za dob i spol. Granične vrijednosti za bolesnike u dobi < 2 godine odgovaraju vrijednosti eGFR-a < 30 ml/min/1,73 m2, konvencionalnoj definiciji teškog oštećenja funkcije bubrega u bolesnika u

dobi > 2 godine.

Pedijatrijski bolesnici s brzinama glomerularne filtracije ≤ 55 ml/min/1,73 m2 nisu sudjelovali u ispitivanju CV185325, iako su uvjete za sudjelovanje u ispitivanju ispunjavali oni s blagim do umjerenim razinama oštećenja funkcije bubrega (eGFR ≥ 30 do < 60 ml/min/1,73 m2 BSA-e). Na temelju podataka prikupljenih od odraslih osoba i ograničenih podataka za sve pedijatrijske bolesnike liječene apiksabanom, nije potrebna prilagodba doze u pedijatrijskih bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Ne preporučuje se primjena apiksabana u pedijatrijskih bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Oštećenje jetrene funkcije

U ispitivanju u kojem je usporeĎivano 8 ispitanika s blagim oštećenjem jetrene funkcije: Child-Pugh stadij A – 5 bodova (n = 6) i 6 bodova (n = 2) i 8 ispitanika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije: Child-Pugh stadij B – 7 bodova (n = 6) i 8 bodova (n = 2) sa 16 zdravih kontrolnih ispitanika, farmakokinetika i farmakodinamika jedne doze apiksabana od 5 mg nisu se promijenile u ispitanika s oštećenjem jetrene funkcije. Promjene anti-FXa aktivnosti i INR-a bile su usporedive u ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije i zdravih ispitanika.

Apiksaban nije ispitan u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.

29

Spol 60523129817100

Izloženost apiksabanu bila je otprilike 18 % veća u žena nego u muškaraca.

Nisu ispitane spolne razlike u farmakokinetičkim svojstvima u pedijatrijskih bolesnika.

Etničko podrijetlo i rasa

Rezultati svih ispitivanja faze I nisu pokazali primjetne razlike u farmakokinetici apiksabana izmeĎu ispitanika bijele rase, ispitanika azijskoga podrijetla i ispitanika crne rase. Rezultati populacijske farmakokinetičke analize u bolesnika koji su primali apiksaban uglavnom su se podudarali s rezultatima ispitivanja faze I.

Nisu ispitane razlike u farmakokinetičkim svojstvima povezane s etničkim podrijetlom i rasom u pedijatrijskih bolesnika.

Tjelesna težina

U usporedbi s izloženosti apiksabanu ispitanika tjelesne težine od 65 do 85 kg, u ispitanika tjelesne težine > 120 kg primijećeno je smanjenje izloženosti za približno 30 %, a u ispitanika tjelesne težine < 50 kg povećanje izloženosti za približno 30 %.

Primjena apiksabana u pedijatrijskih bolesnika temelji se na fiksnom režimu doziranja, odreĎenom prema razini tjelesne težine.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

U odraslih osoba ocijenjen je farmakokinetički/farmakodinamički (PK/PD) odnos izmeĎu koncentracije apiksabana u plazmi i nekoliko farmakodinamičkih mjera ishoda (anti-faktor Xa aktivnost [AXA], INR, PV, aPTV) nakon primjene širokog raspona doza (0,5 mg – 50 mg). Odnos izmeĎu koncentracija apiksabana u plazmi i anti-FXa aktivnosti najbolje se opisuje linearnim modelom. PK/PD odnos zabilježen u bolesnika bio je konzistentan s onim opaženim u zdravih ispitanika.

Slično, rezultati procjene FK/FD apiksabana u pedijatrijskih bolesnika pokazuju linearni odnos izmeĎu koncentracije apiksabana i AXA. To je konzistentno s prethodno dokumentiranom povezanošću u odraslih osoba.

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala, toksičnosti za plodnost i embriofetalne razvojne toksičnosti te juvenilne toksičnosti.

Najvažniji učinci opaženi u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza povezani su s farmakodinamičkom aktivnošću apiksabana na parametre zgrušavanja krvi. U ispitivanjima toksičnosti primijećeno je malo ili nikakvo povećanje sklonosti krvarenju. Ipak, budući da to može biti posljedica niže osjetljivosti životinjskih vrsta u nekliničkim ispitivanjima u usporedbi s ljudima, kod ekstrapolacije na ljude ovaj rezultat treba interpretirati uz oprez.

U mlijeku ženki štakora zabilježen je visok omjer razdiobe lijeka izmeĎu mlijeka i majčine plazme (omjer za Cmax je iznosio približno 8, dok je za AUC iznosio približno 30), vjerojatno zbog aktivnog prijenosa u mlijeko.

Jezgra tablete: laktoza

30

celuloza, mikrokristalična natrijev laurilsulfat karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat 60523129817100

Film ovojnica: hipromeloza makrogol

natrijev laurilsulfat titanijev dioksid (E171)

željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, žuti (E172)

Nije primjenjivo.

3 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

PVC/PVdC/Al blisteri.

PVC/PVdC/Al blisteri koji sadrže 10, 20, 56, 60, 100, 168 ili 200 filmom obloženih tableta. PVC/PVdC/Al perforirani blisteri s jediničnim dozama s 10 x 1, 20 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 100 x 1, 168 x 1 ili 200 x 1 filmom obloženom tabletom.

HDPE bočice s polipropilenskim zatvaračem sigurnim za djecu sa zavarenom zaštitnom folijom HDPE bočica sadrži 60, 180 ili 200 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Fydoco sadrži djelatnu tvar apiksaban i pripada skupini lijekova koji se nazivaju antikoagulansima. Ovaj lijek pomaže u sprječavanju stvaranja krvnih ugrušaka blokiranjem faktora Xa, koji je važna komponenta zgrušavanja krvi.

U odraslih se Fydoco koristi:

- za sprječavanje nastanka krvnog ugruška u srcu u bolesnika s nepravilnim otkucajima srca (fibrilacija atrija) u kojih postoji još barem jedan dodatan čimbenik rizika. Krvni ugrušci mogu se odvojiti i krvotokom doći u mozak te prouzročiti moždani udar ili u druge organe gdje mogu ometati normalan dotok krvi u taj organ (što se naziva i sistemskom embolijom). Moždani udar može ugroziti život i stoga iziskuje hitnu medicinsku pomoć

- u liječenju krvnih ugrušaka u venama nogu (duboka venska tromboza) i u krvnim žilama pluća (plućna embolija) te u sprječavanju ponovnog nastanka krvnih ugrušaka u krvnim žilama nogu i/ili pluća.

Fydoco se koristi u djece u dobi od 28 dana do manje od 18 godina za liječenje krvnih ugrušaka i sprječavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u venama ili krvnim žilama pluća.

Za odgovarajuću preporučenu dozu određenu prema tjelesnoj težinu pogledajte dio 3.

Nemojte uzimati Fydoco:

- ako ste alergični na apiksaban ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.) - ako obilno krvarite

- ako imate bolest nekog tjelesnog organa koja povećava rizik od značajnog krvarenja (poput aktivnog ili nedavnog vrijeda na želucu ili crijevima, nedavnog krvarenja u mozgu)

- ako imate bolest jetre koja povećava rizik od krvarenja (jetrena koagulopatija)

- ako uzimate lijekove za sprječavanje zgrušavanja krvi (npr., varfarin, rivaroksaban, dabigatran

ili heparin), osim kod promjene liječenja antikoagulansima, za održavanje prohodnosti venHsko gA il i L M E D

arterijskog puta heparinom (koji dobivate tim putem) ili ako je cjevčica umetnuta u Vašu krvnu žilu (kateterska ablacija) radi liječenja nepravilnih otkucaja srca (aritmija).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego što uzmete ovaj lijek ako se nešto od sljedećeg odnosi na Vas:

- povećan rizik od krvarenja, poput:

• poremećaja zgrušavanja, uključujući stanja koja uzrokuju smanjenu aktivnost trombocita

• vrlo visok krvni tlak koji se liječenjem ne drži pod kontrolom

• ako ste stariji od 75 godina

• ako težite 60 kg ili manje

- teška bolest bubrega ili ste na dijalizi - postojeće ili prijašnje jetrene tegobe

Ovaj lijek će se primjenjivati uz oprez u bolesnika koji pokazuju znakove poremećaja jetrene funkcije

- ako imate protetski srčani zalistak

- ako liječnik utvrdi da Vam je krvni tlak nestabilan ili je planirano drugačije liječenje ili kirurški postupak za uklanjanje krvnog ugruška iz pluća.

Budite posebno oprezni s lijekom Fydoco

- ako znate da imate bolest koja se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunološkog sustava koji uzrokuje povećani rizik od nastanka krvnih ugrušaka), obavijestite o tome svog liječnika koji će odlučiti postoji li potreba za izmjenom terapije.

Ako se morate podvrgnuti kirurškom zahvatu ili postupku koji može izazvati krvarenje, liječnik će možda zatražiti da nakratko prestanete uzimati ovaj lijek. Ako niste sigurni može li zahvat/postupak izazvati krvarenje, pitajte svog liječnika.

Djeca i adolescenti

Ovaj lijek se ne preporučuje u djece i adolescenata tjelesne težine manje od 35 kg.

Drugi lijekovi i Fydoco

Obavijestite svog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Neki lijekovi mogu pojačati učinke lijeka Fydoco, a neki drugi ih mogu umanjiti. Liječnik će odlučiti trebate li uzimati Fydoco kad uzimate te lijekove i odrediti koliko Vas pažljivo treba nadzirati.

Sljedeći lijekovi mogu pojačati učinke lijeka Fydoco i povećati rizik od neželjena krvarenja: - neki lijekovi za liječenje gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol itd.)

- neki antivirusni lijekovi za liječenje HIV infekcije / SIDA-e (npr. ritonavir)

- drugi lijekovi koji se koriste za smanjenje zgrušavanja krvi (npr. enoksaparin itd.)

- protuupalni lijekovi ili lijekovi za ublažavanje bolova (npr. acetilsalicilatna kiselina ili naproksen). Povećan rizik od krvarenja postoji osobito ako ste stariji od 75 godina i uzimate acetilsalicilatnu kiselinu.

- lijekovi za liječenje visokog krvnog tlaka ili srčanih tegoba (npr. diltiazem)

- lijekovi za liječenje depresije koji se nazivaju inhibitorima ponovne pohrane serotonina ili inhibitori ponovne pohrane serotonina i noradrenalina

Sljedeći lijekovi mogu umanjiti djelotvornost lijeka Fydoco u sprječavanju nastanka krvnih ugrušaka: - lijekovi koji sprječavaju epilepsiju ili epileptičke napadaje (npr. fenitoin itd.)

- gospina trava (biljni pripravak koji se koristi kod depresije)

- lijekovi za liječenje tuberkuloze ili drugih infekcija (npr. rifampicin)

Trudnoća i dojenje

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom

liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Učinci lijeka Fydoco na trudnoću i nerođeno dijete nisu poznati. Ne smijete uzimati ovaj lijek ako ste trudni. Ako zatrudnite tijekom liječenja ovim lijekom, odmah se javite svom liječniku.

Nije poznato izlučuje li se Fydoco u majčino mlijeko. Dok dojite, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek. Preporučit će Vam da prestanete dojiti ili da prestanete/ne počinjete uzimati ovaj lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

Fydoco ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja strojevima.

Fydoco sadrži laktozu i natrij

Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom ako niste sigurni.

Doza

Tabletu progutajte s vodom. Fydoco se može uzimati s hranom ili bez nje.

Pokušajte tablete uzimati svaki dan u isto vrijeme kako biste postigli najbolji učinak liječenja.

Ako imate poteškoća s gutanjem cijele tablete, razgovarajte s liječnikom o drugim načinima uzimanja lijeka Fydoco. Tableta se može zdrobiti i pomiješati s vodom ili 5 %-tnom otopinom glukoze u vodi ili sa sokom od jabuke ili s pireom od jabuke neposredno prije uzimanja.

Upute za drobljenje:

• Zdrobite tablete pomoću tučka i mužara.

• Pažljivo prenesite sav prašak u odgovarajuću posudu, a zatim pomiješajte prašak s malo, npr. 30 ml (2 žlice) vode ili jedne od drugih prethodno navedenih tekućina kako biste izradili mješavinu.

• Progutajte mješavinu.

• Isperite tučak i mužar koji ste koristili za drobljenje tablete te posudu s malo vode ili jedne od drugih tekućina (npr. 30 ml) te progutajte tu tekućinu.

Ako je potrebno, liječnik vam može dati zdrobljene tablete Fydoco pomiješane sa 60 ml vode ili 5 %-tne otopine glukoze u vodi putem nazogastrične sonde.

Uzimajte Fydoco prema preporuci liječnika za:

Sprječavanje nastanka krvnog ugruška u srcu u bolesnika s nepravilnim otkucajima srca u kojih postoji još barem jedan dodatan čimbenik rizika.

Preporučena doza je jedna Fydoco 5 mg tableta dvaput na dan.

Preporučena doza je jedna Fydoco 2,5 mg tableta dvaput na dan ako:

- imate značajno smanjenu bubrežnu funkciju

- se dvije ili više od sljedećih tvrdnja odnose na Vas:

- Vaši krvni nalazi ukazuju na slabu bubrežnu funkciju (vrijednost kreatinina u serumu je 1,5 mg/dl (133 mikromola/l) ili više)

- imate 80 godina ili više

- težite 60 kg ili manje.

Preporučena doza je jedna tableta dvaput na dan, primjerice, jedna ujutro i jedna navečer. Vaš liječnik će odlučiti koliko dugo morate nastaviti liječenje.

Za liječenje krvnih ugrušaka u venama nogu i krvnih ugrušaka u krvnim žilama pluća

Preporučena doza je dvije tablete lijeka Fydoco 5 mg dvaput na dan tijekom prvih 7 dana, primjerice, dvije ujutro i dvije navečer.

Nakon 7 dana, preporučena doza je jedna tableta lijeka Fydoco 5 mg dvaput na dan, primjerice, jedna ujutro i jedna navečer.

Za sprječavanje ponovnog nastanka krvnih ugrušaka nakon dovršetka 6-mjesečnog liječenja

Preporučena doza je jedna tableta lijeka Fydoco 2,5 mg dvaput na dan, primjerice, jedna ujutro i jedna navečer.

Vaš liječnik će odlučiti koliko dugo morate nastaviti liječenje.

Primjena u djece i adolescenata

Za liječenje krvnih ugrušaka i sprječavanje ponovnog nastanka krvnih ugrušaka u venama ili krvnim žilama Vaših pluća.

Uvijek uzimajte ili dajte djetetu ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao Vaš ili djetetov liječnik ili ljekarnik. Provjerite sa svojim ili djetetovim liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom ako niste sigurni.

Pokušajte uzimati ili davati dozu svaki dan u isto vrijeme kako biste postigli najbolji učinak liječenja.

Doza lijeka Fydoco ovisi o tjelesnoj težini i izračunat će je liječnik.

Preporučena doza za djecu i adolescente tjelesne težine od najmanje 35 kg su dvije tablete lijeka Fydoco od 5 mg dvaput na dan tijekom prvih 7 dana, primjerice, dvije ujutro i dvije navečer. Nakon 7 dana, preporučena doza je jedna tableta lijeka Fydoco od 5 mg dvaput na dan, primjerice, jedna ujutro i jedna navečer.

Za roditelje ili njegovatelje: potrebno je nadzirati dijete kako biste bili sigurni da je uzelo punu dozu.

Važno je obavljati posjete liječniku prema rasporedu, jer će se doza možda trebati prilagođavati kako se mijenja tjelesna težina.

Liječnik Vam može promijeniti liječenje antikoagulansima na sljedeći način:

- Prelazak s lijeka Fydoco na antikoagulanse

Prestanite uzimati Fydoco. Počnite liječenje antikoagulansom (na primjer heparinom) u vrijeme kad biste uzeli sljedeću tabletu lijeka Fydoco.

- Prelazak s antikoagulansa na Fydoco

Prestanite uzimati antikoagulans. Počnite liječenje lijekom Fydoco u vrijeme kad biste uzeli sljedeću dozu antikoagulansa, a zatim nastavite prema predviđenom rasporedu.

- Prelazak s liječenja antikoagulansom koji sadrži antagonist vitamina K (npr. varfarin) na Fydoco Prestanite uzimati lijek koji sadrži antagonist vitamina K. Liječnik Vam mora napraviti krvnu pretragu i reći kada trebate početi uzimati Fydoco.

- Prelazak s lijeka Fydoco na antikoagulans koji sadrži antagonist vitamina K (npr. varfarin)

Ako Vam liječnik kaže da morate početi uzimati lijek koji sadrži antagonist vitamina K, nastavite uzimati Fydoco još barem 2 dana nakon prve doze lijeka s antagonistom vitamina K. Liječnik Vam mora napraviti krvnu pretragu i reći kada trebate prestati uzimati Fydoco.

Bolesnici koji će biti podvrgnuti kardioverziji

Ako Vam je potrebno normalizirati poremećene otkucaje srca postupkom koji se naziva kardioverzija, uzimajte ovaj lijek u razmacima koje je odredio liječnik kako biste spriječili stvaranje krvnih ugrušaka u krvnim žilama u mozgu i drugim krvnim žilama u tijelu.

Ako uzmete više lijeka Fydoco nego što ste trebali

Ako ste uzeli više od propisane doze lijeka Fydoco, odmah se obratite svom liječniku. Ponesite sa sobom pakiranje lijeka, čak i ako u njemu nema više nijedne tablete.

Ako uzmete više lijeka Fydoco nego što ste trebali, može postojati povećan rizik od krvarenja. Ako dođe do krvarenja, možda će biti potreban kirurški zahvat, transfuzija krvi ili druge vrste liječenja kojima se može poništiti blokirajući učinak lijeka Fydoco na faktor Xa.

Ako zaboravite uzeti Fydoco

- Ako propustite jutarnju dozu, uzmite ju čim se sjetite ili zajedno s večernjom dozom.

- Propuštena večernja doza može se uzeti samo tijekom iste večeri. Ne smijete uzeti dvije doze sljedeće jutro, već sljedeći dan trebate nastaviti prema uobičajenom rasporedu uzimanja dvaput na dan, kako je preporučeno.

Ako niste sigurni što učiniti ili ako ste propustili više od jedne doze, obratite se svom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Ako prestanete uzimati Fydoco

Nemojte prestati uzimati ovaj lijek ako prethodno o tome niste razgovarali sa svojim liječnikom zbog mogućeg povišenja rizika od nastanka krvnog ugruška u slučaju preranog prekidanja liječenja.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Fydoco se može davati za različita medicinska stanja. Za ta medicinska stanja, najčešća opća nuspojava ovog lijeka je krvarenje, koje može ugroziti život i iziskuje hitnu medicinsku pomoć.

Sljedeće nuspojave mogu nastupiti ako Fydoco uzimate za sprječavanje nastanka krvnog ugruška u srcu u bolesnika s nepravilnim otkucajima srca u kojih postoji još barem jedan dodatan čimbenik rizika.

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

• Krvarenje, uključujući: - u oči

- u želucu ili crijevima

- iz završnog dijela debelog crijeva - krv u mokraći

- iz nosa - iz desni

- nastanak modrica i oticanje

• Anemija koja može izazvati umor ili bljedoću

• Nizak krvni tlak zbog kojeg možete imati osjećaj da ćete se onesvijestiti ili Vam srce može početi ubrzano kucati

• Mučnina

• Krvna slika može pokazati:

- povišenje gama-glutamiltransferaze (GGT-a)

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

• Krvarenje:

- u mozgu ili kralježnici

- u ustima ili krv u ispljuvku kod iskašljavanja - u trbuh ili iz vagine

- svijetla/crvena krv u stolici

- krvarenje nakon operacije, uključujući nastanak modrica i oticanje, istjecanje krvi ili tekućine iz kirurške rane/reza (iscjedak iz rane) ili s mjesta primjene injekcije

- iz hemoroida

- pretrage koje pokazuju krv u stolici ili u mokraći

• Smanjen broj trombocita u krvi (može utjecati na zgrušavanje)

• Krvna slika može pokazati: - poremećaj funkcije jetre

- poremećaj vrijednosti nekih jetrenih enzima

- povišene vrijednosti bilirubina, koji nastaje razgradnjom crvenih krvnih stanica i zbog kojeg koža i oči mogu poprimiti žutu boju

• Kožni osip

• Svrbež

• Gubitak kose

• Alergijske reakcije (preosjetljivost) koje mogu izazvati: oticanje lica, usana, usta, jezika i/ili grla i otežano disanje. Morate se odmah javiti svom liječniku ako dobijete bilo koji od navedenih simptoma.

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)

• Krvarenje:

- u plućima ili grlu

- u prostor iza trbušne šupljine - u mišiću

Vrlo rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 000 osoba)

• Kožni osip kod kojeg mogu nastati mjehurići i koji nalikuje malim metama (središnje tamne točke okružene bljeđim područjem s tamnim prstenom oko ruba) (multiformni eritem).

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

• Upala krvnih žila (vaskulitis) koja može dovesti do pojave kožnog osipa ili šiljastih, ravnih, crvenih, okruglih mrlja pod površinom kože ili nastanka modrica.

• Krvarenje u bubregu, ponekad uz prisutnost krvi u mokraći, što dovodi do nemogućnosti pravilnog rada bubrega (nefropatija povezana s primjenom antikoagulansa).

Sljedeće nuspojave mogu nastupiti ako Fydoco uzimate za liječenje ili sprječavanje ponovnog nastanka krvnih ugrušaka u venama nogu i krvnih ugrušaka u krvnim žilama pluća.

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

• Krvarenje, uključujući: - iz nosa

- iz desni

- krv u mokraći

- nastanak modrica i oticanje

- u želucu, crijevima, iz završnog dijela debelog crijeva - u ustima

- iz vagine

• Anemija koja može izazvati umor ili bljedoću

• Smanjen broj trombocita u krvi (može utjecati na zgrušavanje)

• Mučnina

• Kožni osip

• Krvna slika može pokazati:

- povišenje gama-glutamiltransferaze (GGT-a) il alanin aminotransferaze (ALT-a)

Manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba)

• Nizak krvni tlak zbog kojega možete imati osjećaj da ćete se onesvijestiti ili Vam srce može početi ubrzano kucati

• Krvarenje: - u očima

- u ustima ili krv u ispljuvku kod iskašljavanja - svijetla/crvena krv u stolici

- pretrage koje pokazuju krv u stolici ili u mokraći

- krvarenje nakon operacije, uključujući nastanak modrica i oticanje, istjecanje krvi ili tekućine iz kirurške rane/reza (iscjedak iz rane) ili s mjesta primjene injekcije

- iz hemoroida - u mišić

• Svrbež

• Gubitak kose

• Alergijske reakcije (preosjetljivost) koje mogu izazvati: oticanje lica, usana, usta, jezika i/ili grla i otežano disanje. Morate se odmah javiti svom liječniku ako dobijete bilo koji od navedenih simptoma.

• Krvna slika može pokazati:

- poremećaj jetrene funkcije

- povišene vrijednosti nekih jetrenih enzima

- povišene vrijednosti bilirubina, koji nastaje razgradnjom crvenih krvnih stanica i zbog kojeg koža i oči mogu poprimiti žutu boju

Rijetke nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba)

• Krvarenje:

- u mozgu ili kralježnici - u plućima

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

• Krvarenje:

- u trbuh ili u prostor iza trbušne šupljine

• Kožni osip kod kojeg mogu nastati mjehurići i koji nalikuje malim metama (središnje tamne točke okružene bljeđim područjem s tamnim prstenom oko ruba) (multiformni eritem)

• Upala krvnih žila (vaskulitis) koja može dovesti do pojave kožnog osipa ili šiljastih, ravnih, crvenih, okruglih mrlja pod površinom kože ili nastanka modrica

• Krvarenje u bubregu, ponekad uz prisutnost krvi u mokraći, što dovodi do nemogućnosti pravilnog rada bubrega (nefropatija povezana s primjenom antikoagulansa).

Dodatne nuspojave u djece i adolescenata

Odmah obavijestite djetetovog liječnika ako primijetite neki od sljedećih simptoma;

• Alergijske reakcije (preosjetljivost) koje mogu izazvati: oticanje lica, usana, usta, jezika i/ili grla i otežano disanje. Učestalost ovih nuspojava je česta (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba).

Općenito su nuspojave opažene u djece i adolescenata liječenih lijekom Fydoco bile sličnog tipa kao one opažene u odraslih osoba te su prvenstveno bile blage do umjerene težine. Nuspojave češće opažene u djece i adolescenata bile su krvarenje iz nosa i neuobičajeno krvarenje iz vagine (rodnice).

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba)

• Krvarenje, uključujući: - krvarenje iz vagine - krvarenje iz nosa.

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba)

• Krvarenje, uključujući: - krvarenje iz desni

- krv u mokraći

- nastanak modrica i oticanje

- krvarenje iz crijeva ili rektuma - svijetlu/crvenu krv u stolici

- krvarenje nakon kirurškog zahvata, uključujući nastanak modrica i oticanje, istjecanje krvi iz kirurške rane/reza (iscjedak iz rane) ili s mjesta primjene injekcije

• Gubitak kose

• Anemija koja može uzrokovati umor ili bljedilo

• Smanjen broj trombocita u krvi djeteta (što može utjecati na zgrušavanje)

• Mučnina

• Kožni osip

• Svrbež

• Nizak krvni tlak zbog kojega dijete može imati osjećaj da će se onesvijestiti ili mu srce može početi ubrzano kucati

• Krvne pretrage mogu pokazati: - poremećaj jetrene funkcije

- povišene vrijednosti nekih jetrenih enzima

- povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT).

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

• Krvarenje:

- u trbuh ili prostor iza trbušne šupljine - u želudac

- u očima - u ustima

- iz hemoroida

- u ustima ili krv u ispljuvku kod iskašljavanja - u mozgu ili u kralježnici

- u plućima - u mišiću

• Kožni osip kod kojeg mogu nastati mjehurići i koji nalikuje malim metama (središnje tamne točke okružene bljeđim područjem s tamnim prstenom oko ruba) (multiformni eritem)

• Upala krvnih žila (vaskulitis) koja može dovesti do pojave kožnog osipa ili šiljastih, ravnih, crvenih, okruglih mrlja pod površinom kože ili nastanka modrica.

• Krvne pretrage mogu pokazati:

- povišene vrijednosti gama-glutamiltransferaze (GGT) - pretrage koje pokazuju krv u stolici ili u mokraći

• Krvarenje u bubregu, ponekad uz prisutnost krvi u mokraći, što dovodi do nemogućnosti pravilnog rada bubrega (nefropatija povezana s primjenom antikoagulansa).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru ili boci iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca. Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Fydoco sadrži

• Djelatna tvar je apiksaban. Jedna filmom obložena tableta sadrži 5 mg apiksabana.

• Drugi sastojci su:

- Jezgra tablete: laktoza (pogledajte dio 2.), mikrokristalična celuloza, natrijev laurilsulfat, umrežena karmelozanatrij, magnezijev stearat.

- Ovojnica tabčete: hipromeloza, makrogol, natrijev laurilsulfat, titanijev dioksid (E171), crveni željezov oksid (E172), žuti željezov oksid (E172).

Kako Fydoco izgleda i sadržaj pakiranja

Ovalne filmom obložene tablete smeđe boje (približne veličine 6,2 mm x 10,2 mm), bikonveksne ( površine zakrivljene prema van s obje strane) i zakošenih rubova, s oznakom „X5“ s jedne i „M“ s druge strane.

Fydoco je dostupan u:

• blisterima u kutijama s 10, 20, 56, 60, 100, 168 i 200 filmom obloženih tableta ili

• perforiranim blisterima u kutijama s jediničnim dozama od 10 x 1, 20 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 100 x 1, 168 x 1 i 200 x 1 filmom obloženom tabletom ili

• bočici koja sadrži 60, 180 ili 200 filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Kartica s upozorenjima za bolesnika: rukovanje informacijama

Ovo pakiranje sadrži Karticu s upozorenjima za bolesnika ili će Vam liječnik dati sličnu karticu. Kartica s upozorenjima za bolesnika navodi informacije koje će Vama biti korisne, a druge liječnike će upozoriti da uzimate Fydoco. Karticu trebate uvijek imati sa sobom.

Izrežite karticu s pakiranja i ispunite sljedeće dijelove ili zamolite liječnika da to učini: - Ime i prezime:

- Datum rođenja: - Indikacija:

- Tjelesna težina djeteta:

- Doza: ........ mg dvaput na dan - Ime i prezime liječnika:

- Telefonski broj liječnika:

Uvijek nosite ovu karticu sa sobom.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Viatris Limited

Damastown Industrial Park, Mulhuddart, Dublin 15, DUBLIN,

Irska

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku: Viatris Hrvatska d.o.o.

Koranska 2 10000 Zagreb

Tel: +385 1 23 50 599

ProizvoĎač

Mylan Hungary Kft. Mylan utca 1., Komárom, 2900 Mađarska

Ovaj lijek je odobren u zemljama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Hrvatska Fydoco 5 mg filmom obložene tablete Finska Fydoco

Poljska Fydoco

Rumunjska Slovenija Španjolska

Fydoco 5 mg comprimate filmate Fydoco 5 mg filmsko obložene tablete

Fydoco 5 mg comprimidos recubiertos con película EFG

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u lipnju 2025.