Fragmin 2500 IU / 0,2 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Liječenje akutne duboke venske tromboze i plućne embolije, kad trombolitička terapija ili operacija nisu moguće.

Tromboprofilaksa – prevencija zgrušavanja u ekstrakorporalnom sustavu tijekom hemodijalize i hemofiltracije.

Tromboprofilaksa povezana s kirurškim zahvatima.

1

Profilaksa kod bolesnika sa značajno povećanim rizikom od nastanka venske tromboembolije koji su privremeno imobilizirani zbog akutne bolesti, kao npr. zbog zatajivanja srca, respiratorne insuficijencije, teških infekcija. 60492649815830

Nestabilna koronarna arterijska bolest (nestabilna angina pectoris i infarkt miokarda bez Q-zupca).

Liječenje akutne duboke venske tromboze i plućne embolije i produljena tromboprofilaksa u bolesnika s rakom.

Pedijatrijska populacija

Liječenje simptomatske venske tromboembolije u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 mjesec i starijih.

Doziranje

Liječenje akutne, duboke venske tromboze

Primjena jedanput na dan:

Jednom dnevno se primjenjuje doza od 200 IU/kg tjelesne težine, supkutano. Praćenje aktivnosti lijeka Fragmin u plazmi nije potrebno. Maksimalna pojedinačna doza ne smije biti veća od

18 000 IU, na što se mora paziti u bolesnika s tjelesnom težinom > 90 kg.

Doziranje može biti prilagoĎeno štrcaljkama napunjenim pojedinačnom dozom, na sljedeći način:

Težina (kg) Doza (IU) napunjena štrcaljka

46 - 56 57 - 68

10 000 IU 12 500 IU

0,4 ml

0,5 ml

69 - 82 15 000 IU 0,6 ml 83 - 90 18 000 IU* 0,72 ml

Za bolesnike tjelesne težine > 90 kg, vidjeti „Posebne populacije“ u nastavku. * Napomena: Navedena doza nije odobrena u RH.

Primjena dva puta na dan:

Doza od 100 IU/kg tjelesne težine, dva puta na dan supkutano, preporučuje se u bolesnika s kompliciranom trombozom ili povećanim rizikom od krvarenja. Praćenje aktivnosti lijeka u plazmi u pravilu nije potrebno, ali u slučaju potrebe, aktivnost Fragmina može se odrediti pomoću funkcionalne metode anti-Xa (vidjeti dio 4.4). Nakon supkutane primjene, maksimalne vrijednosti u plazmi postižu se za 3 - 4 sata, kada se u slučaju potrebe uzima uzorak krvi za analizu. Preporučene koncentracije u plazmi kod primjene dva puta na dan su izmeĎu 0,5 i 1,0 IU anti-Xa/ml.

U pravilu se primjena antagonista vitamina K započinje simultano. Kombinirano liječenje se nastavlja dok koncentracija protrombinskog kompleksa (faktori II, VII, IX i X) ne padne unutar terapijskih granica. Obično je potrebno najmanje 5 dana kombiniranog liječenja.

Liječenje plućne embolije

Fragmin se primjenjuje supkutano jednom ili dva puta na dan prema uputama za liječenje duboke venske tromboze. Kod doziranja dva puta na dan daje se 100 – 120 IU/kg tjelesne težine svakih

12 sati. Prilikom odreĎivanja doze i učestalosti primjene, potrebno je uzeti u obzir težinu bolesti kao i moguće rizične čimbenike za nastanak krvarenja.

Praćenje aktivnosti lijeka u plazmi obično nije potrebno, no u slučaju potrebe vidjeti dio „Liječenje akutne, duboke venske tromboze“.

Prevencija zgrušavanja tijekom hemodijalize i hemofiltracije

Dalteparin treba primijeniti kroz arterijsku liniju ureĎaja za dijalizu ili intravenski.

Bolesnici s kroničnim zatajenjem bubrega i bez poznatog rizika od krvarenja: Hemodijaliza i hemofiltracija u trajanju do 4 sata:

2

Na početku postupka jednokratna bolus injekcija, koja se može primijeniti intravenski ili kroz arterijsku liniju izvantjelesnog sustava. Preporučena početna doza je 5 000 IU. Osim te doze može se, prema kliničkoj potrebi, primijeniti i niža početna doza.

Početna doza od 5 000 IU za režim doziranja jednokratnom bolus injekcijom može se prilagoditi, od jednog postupka do drugog, ovisno o ishodu prethodne dijalize; doza se može povećati ili smanjiti u koracima od 500 ili 1 000 IU do postizanja zadovoljavajućeg ishoda (vidjeti dio 5.1. „Farmakodinamička svojstva“).

Osim toga, može se intravenski primijeniti bolus injekcija u dozi od 30 do 40 IU/kg ukupne tjelesne težine, nakon koje slijedi intravenska infuzija u dozi od 10 do 15 IU/kg/h.

Hemodijaliza i hemofiltracija u trajanju više od 4 sata:

Preporučuje se intravenska primjena bolus injekcije u dozi od 30 – 40 IU/kg tjelesne težine, nakon čega se nastavlja intravenska infuzija u dozi od 10 – 15 IU/kg tjelesne težine/sat.

Bolesnici s akutnim zatajenjem bubrega ili velikim rizikom od krvarenja:

Intravenska bolus injekcija u dozi od 5 – 10 IU/kg tjelesne težine, praćena intravenskom infuzijom 4 – 5 IU/kg tjelesne težine/sat. Ti bolesnici mogu biti nestabilniji i kod njih može biti potrebno praćenje razina anti-Xa. Koncentracija anti-Xa u plazmi mora biti izmeĎu 0,2 i 0,4 IU/ml.

Prevencija tromboembolijske bolesti povezana s kirurškim zahvatima Opći kirurški zahvati s rizikom od tromboembolijskih komplikacija:

2500 IU supkutano, 1 – 2 sata prije operacije te potom 2500 IU supkutano svako jutro. Liječenje se nastavlja do pune mobilizacije bolesnika, u pravilu 5 - 7 dana ili dulje.

Opći kirurški zahvati s dodatnim čimbenicima rizika:

5000 IU supkutano, večer prije operacije i potom 5000 IU supkutano svaku večer. Liječenje se nastavlja do pune mobilizacije bolesnika, obično 5 - 7 dana ili dulje.

Alternativno se može primijeniti 2500 IU supkutano 1 - 2 sata prije operacije i 2500 IU 8 - 12 sati nakon operacije. Tijekom sljedećih dana liječenja primjenjuje se 5000 IU supkutano, svako jutro.

Elektivna operacija kuka:

Postoje tri mogućnosti kako započeti liječenje (vidjeti Tablicu 1.): Liječenje traje do pune mobilizacije bolesnika, u pravilu 5 - 7 dana ili dulje.

Kod elektivne operacije kuka, postoji iskustvo produljene tromboprofilakse Fragminom do 5 tjedana poslije operacije (vidjeti dio 5.1.).

Tablica 1.

832104-1464028 Supkutana primjena Početak liječenja 10 - 14 sati prije operacije unutar 2 sata prije operacije 4 - 8 sati nakon operacije¹ postoperativni period Preoperativno –večer prije operacije2 5000 IU - 5000 IU 5000 IU svaki dan Preoperativno – na dan operacije - 2500 IU 2500 IU 5000 IU svaki dan3 Postoperativno - - 2500 IU 5000 IU svaki dan3 1 Ili kasnije ako hemostaza nije postignuta.

2 Injekcije se primjenjuju otprilike svakih 24 sata.

3 Na prvi postoperativni dan injekcija se može dati tek ako je prošlo najmanje 6 sati nakon prethodne doze.

Tromboprofilaksa u bolesnika s ograničenom pokretljivošću

Fragmin se daje kao supkutana injekcija, jednom na dan, u dozi od 5000 IU do postizanja mobilizacije bolesnika, do ukupno 14 dana.

Nestabilna koronarna arterijska bolest (nestabilna angina pectoris i infarkt miokarda bez Q-zupca)

Doza od 120 IU/kg tjelesne težine primjenjuje se supkutano, dva puta na dan. Maksimalna doza je 10 000 IU/12 sati.

Liječenje se nastavlja tijekom najmanje 6 dana ili dulje, ako liječnik procijeni da je nastavak liječenja koristan za bolesnika.

Za bolesnike koji čekaju revaskularizaciju preporučuje se primjena Fragmina do dana invazivnog zahvata (PTCA ili CABG). Nakon početne stabilizacije u dozi od 120 IU/kg tjelesne težine dva puta na dan, liječenje se nastavlja dozom održavanja od 5000 IU dva puta na dan (za žene < 80 kg i muškarce < 70 kg) ili 7500 IU dva puta dnevno (za žene ≥ 80 kg i muškarce ≥ 70 kg). Ukupno trajanje liječenja ne bi smjelo biti dulje od 45 dana.

Praćenje antikoagulacijske aktivnosti dalteparina obično nije potrebno, no treba ga razmotriti za posebne populacije bolesnika (vidjeti dio 4.4.).

Osim ako nije posebno kontraindicirana, preporučuje se istodobna terapija niskim dozama acetilsalicilatne kiseline.

Liječenje akutne duboke venske tromboze i plućne embolije te produljena tromboprofilaksa u bolesnika s rakom

Prvi mjesec

Dalteparin se primjenjuje u dozi od 200 IU/kg tjelesne težine supkutano, jednom dnevno, tijekom prvih 30 dana liječenja. Ukupna dnevna doza ne smije prelaziti 18 000 IU na dan.

 Preosjetljivost na Fragmin ili druge niskomolekularne heparine i/ili obični heparin npr. ranije dokazana ili suspektna trombocitopenija (tip II) izazvana imunološkom reakcijom na heparin.

 Akutni gastroduodenalni ulkus i cerebralno krvarenje ili drugo aktivno krvarenje.  Teški poremećaj koagulacije.

 Septički endokarditis.

 Ozljede ili operacije u području središnjeg živčanog sustava, očiju ili ušiju.

 Spinalna punkcija i istodobno liječenje visokim dozama dalteparina (kao što su doze potrebne za liječenje akutne duboke venske tromboze, plućne embolije i nestabilne koronarne arterijske bolesti).

 Epiduralna anestezija tijekom poroĎaja apsolutno je kontraindicirana u žena koje se liječe visokim dozama antikoagulansa. U trudnica u posljednjem tromjesečju izmjereni poluvijek dalteparina iznosio je 4 do 5 sati.

Oprez se preporučuje kod trombocitopenije i poremećaja funkcije trombocita, kod teške insuficijencije jetre ili bubrega, nekontrolirane hipertenzije te hipertenzivne ili dijabetičke retinopatije. Oprez je takoĎer potreban kod primjene visokih doza Fragmina (kao što su one potrebne za liječenje akutne duboke venske tromboze, plućne embolije i nestabilne koronarne arterijske bolesti) u novooperiranih bolesnika i drugih stanja s potencijalno povećanim rizikom od krvarenja.

Kada se provodi epiduralna ili spinalna anestezija ili spinalna punkcija, postoji rizik od nastanka epiduralnog ili spinalnog hematoma, koji može dovesti do dugotrajne ili trajne paralize. Rizik za navedene dogaĎaje još je veći pri uporabi epiduralnih katetera ili konkomitantne primjene lijekova koji utječu na hemostazu, kao što su nesteroidni protuupalni lijekovi, inhibitori trombocita ili drugi antikoagulansi. Čini se da je rizik povećan i kod traumatske ili ponavljane epiduralne ili spinalne punkcije. Kad se antikoagulansi primjenjuju usporedno s epiduralnom ili spinalnom anestezijom, bolesnici se moraju često kontrolirati zbog mogućih znakova i simptoma neurološkog oštećenja.

Kod primjene za profilaksu tromboze, uvoĎenje ili uklanjanje epiduralnog ili spinalnog katetera treba uslijediti 10-12 sati nakon primjene doze dalteparina, dok kod primjene viših terapijskih doza dalteparina (npr. 100 – 120 IU/kg svakih 12 sati ili 200 IU/kg jednom na dan) taj interval mora biti najmanje 24 sata.

Potreban je izniman oprez ako liječnik nakon kliničke procjene odluči provoditi antikoagulantnu terapiju usporedno s epiduralnom ili spinalnom anestezijom, a bolesnici se moraju često kontrolirati zbog mogućih znakova i simptoma neurološkog oštećenja, kao što su bol u leĎima, narušena senzorna ili motorička funkcija (obamrlost ili slabost donjih udova) i disfunkcija crijeva ili mjehura. Medicinsko osoblje i bolesnike treba upoznati sa znakovima i simptomima mogućih neuroloških oštećenja kako bi ih mogli prepoznati na vrijeme.

Bolesnike treba uputiti da se odmah jave medicinskoj sestri ili liječniku ako primijete neki od tih simptoma.

Posumnja li se na znakove i simptome epiduralnog ili spinalnog hematoma, akutna dijagnostika i liječenje možda će obuhvaćati dekompresiju kralješnice.

Nema odgovarajućih kliničkih ispitivanja koja bi ocijenila djelotvornost i sigurnost primjene Fragmina u prevenciji tromboze zalistaka u bolesnika s ugraĎenim umjetnim srčanim zaliscima. Doze Fragmina koje se primjenjuju u prevenciji nisu dovoljne za prevenciju tromboze zalistaka u tih bolesnika, stoga se u tim slučajevima primjena Fragmina ne može preporučiti.

Kod dugotrajne terapije nestabilne koronarne arterijske bolesti, kao npr. prije revaskularizacije, potrebno je razmotriti smanjenje doze kod smanjene funkcije bubrega (S-kreatinin > 150 μmol/l).

Nedostatno je kliničko iskustvo primjene Fragmina u liječenju plućne embolije s općim poremećajem cirkulacije, hipotenzijom i šokom.

Preporučuje se mjeriti broj trombocita prije početka liječenja Fragminom te redovito tijekom liječenja. Poseban oprez potreban je kod brzo razvijajućih trombocitopenija i teških trombocitopenija

(<100 000/µl) povezanih s pozitivnim ili nepoznatim rezultatom in vitro testa na antitrombocitna protutijela u prisutnosti Fragmina ili drugog niskomolekularnog heparina i/ili običnog heparina. Praćenje antikoagulacijskog učinka dalteparina općenito nije potrebno, ali se treba razmotriti u posebnih populacija bolesnika kao što su pedijatrijski bolesnici, bolesnici sa zatajivanjem bubrega, vrlo mršavi ili morbidno pretili bolesnici, trudnice ili bolesnici s povećanim rizikom od krvarenja ili ponovne tromboze (vidjeti dijelove 4.2. i 4.6.).

Fragmin ima samo umjereni učinak na produljenje vremena zgrušavanja (do formiranja ugruška), izraženo aktiviranim parcijalnim tromboplastinskim vremenom (APTV) Povećanja doze u svrhu produljenja APTV-a mogu, stoga, nositi rizik od predoziranja i krvarenja. Za laboratorijsko praćenje učinka, preporučuje se funkcionalna anti-Xa metoda.

Bolesnici tijekom akutne hemodijalize imaju uži terapijski interval, zbog čega je potrebno praćenje anti-Xa vrijednosti.

Biološka aktivnost pojedinih niskomolekularnih heparina, nefrakcioniranih heparina i sintetskih polisaharida se razlikuje i jednostavna usporedba njihovih doza nije moguća. Stoga je bitno slijediti upute za uporabu i doziranje upravo onog lijeka koji se primjenjuje.

Heparin može suprimirati sekreciju aldosterona u nadbubrežnoj žlijezdi, što može dovesti do hiperkalijemije, posebno u bolesnika s dijabetesom, kroničnim zatajivanjem bubrega, od ranije postojećom metaboličkom acidozom, povišenom razinom kalija u plazmi ili u onih koji uzimaju lijekove koji štede kalij. Čini se da se rizik od hiperkalijemije povećava s duljinom trajanja terapije, ali je ona obično reverzibilna. U bolesnika s rizikom od hiperkalijemije potrebno je odrediti razinu kalija u plazmi prije početka liječenja te redovito tijekom terapije, posebno ako liječenje traje dulje od

7 dana.

Fragmin se ne smije primjenjivati intramuskularno. Zbog povećanog rizika od nastanka hematoma, intramuskularnu injekciju drugih lijekova treba izbjegavati ako je doza Fragmina primijenjena unutar 24 sata veća od 5000 IU.

Ako bolesnik s nestabilnom koronarnom arterijskom bolešću (nestabilnom anginom ili infarktom miokarda bez Q-zupca) dobije infarkt miokarda, liječenje tromboliticima se može smatrati neophodnim. To ne znači da se primjena Fragmina mora prekinuti, ali se povećava rizik od krvarenja.

Istodobna primjena s lijekovima koji djeluju na hemostazu, kao što su trombolitički lijekovi, ostali antikoagulansi, nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL), inhibitori trombocita, ili dekstran, može pojačati antikoagulacijski učinak dalteparina te se ne preporučuje. Potreban je odgovarajući oprez u odreĎenim okolnostima prilikom promjene antikoagulantne terapije (vidjeti dio 4.5).

Primjena u starijih osoba

Stariji bolesnici (osobito oni u dobi od 80 ili više godina) mogu imati povećan rizik od komplikacija povezanih s krvarenjem kod primjene lijeka u terapijskom rasponu doza. Preporučuje se pomno kliničko praćenje.

Pedijatrijska populacija

Razine anti-Xa moraju se pratiti tijekom započinjanja terapije i nakon svake prilagodbe doze (vidjeti dio 4.2).

Nema podataka u djece s trombozom moždanih vena i venskih sinusa koja imaju infekciju središnjeg živčanog sustava. Potrebno je pažljivo procijeniti rizik od krvarenja prije i poslije terapije s dalteparinom.

Alergijske reakcije

Zaštita za iglu Fragmin napunjenih štrcaljki može sadržavati lateks (prirodnu gumu) koji može uzrokovati teške alergijske reakcije u pojedinaca preosjetljivih na lateks (prirodnu gumu).

Pomoćne tvari Natrij

Fragmin 2500 IU / 0,2 ml, Fragmin 5000 IU / 0,2 ml, Fragmin 7500 IU / 0,3 ml, Fragmin 10 000 IU / 0,4 ml, Fragmin 12 500 IU / 0,5 ml i Fragmin 15 000 IU / 0,6 ml sadrže manje od 1 mmol (23 mg) natrija po napunjenoj štrcaljki tj. zanemarive količine natrija. Bolesnici na prehrani sa smanjenim unosom natrija i roditelji čija se djeca liječe lijekom Fragmin mogu se obavijestiti da ove formulacije lijeka sadrže zanemarive količine natrija.

Fragmin 2500 IU / 1 ml (bočica, 4 ml) sadrži 24,2 mg natrija po bočici, što je ekvivalentno 1,21% od WHO preporučenog maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija za odraslu osobu.

Ovaj lijek može se dodatno razrijediti s otopinama koje sadrže natrij (vidjeti dijelove 4.2 i 6.6) te je to potrebno razmotriti u odnosu na ukupnu količinu natrija iz svih izvora koja će se dati bolesniku.

Lijekovi koji pojačavaju učinak dalteparina

Istodobna primjena lijekova koji djeluju na hemostazu, kao što su inhibitori agregacije trombocita, trombolitički lijekovi, ostali antikoagulansi, NSAIL, antagonisti vitamina K i dekstran, može pojačati antikoagulacijski učinak Fragmina (vidjeti dio 4.4).

Budući da NSAIL-i i acetilsalicilatna kiselina u analgetičkim/protuupalnim dozama smanjuju proizvodnju vazodilatacijskih prostaglandina, a time i bubrežni krvotok i izlučivanje putem bubrega, potreban je poseban oprez kada se dalteparin primjenjuje istodobno s NSAIL-ima ili visokim dozama acetilsalicilatne kiseline u bolesnika sa zatajivanjem bubrega.

MeĎutim, osim ako nije posebno kontraindicirano, bolesnicima s nestabilnom koronarnom arterijskom bolesti (nestabilnom anginom ili infarktom miokarda bez Q-zupca) preporučuje se uzimati i male doze acetilsalicilne kiseline (vidjeti dio 4.2).

Lijekovi koji antagoniziraju učinak dalteparina

Istodobna primjena dalteparina i andeksaneta alfa može smanjiti učinkovitost dalteparina. Pokazalo se da se andeksanet alfa, rekombinantni modificirani ljudski koagulacijski faktor Xa koji se koristi za reverziju antikoagulacije apiksabanom ili rivaroksabanom, veže na heparin-antitrombin III (ATIII) te može smanjiti antikoagulacijski učinak dalteparina.

Ostale interakcije

S obzirom da heparin ulazi u interakcije s intravenski primijenjenim nitroglicerinom, visokim dozama penicilina, sulfinpirazona, probenecida i etakrinske kiseline, citostaticima, kininom, antihistaminicima, digitalisom, tetraciklinima, pušenjem duhana i askorbinskom kiselinom, interakcija s dalteparinom se ne može isključiti.

6049264103610

Trudnoća

Dalteparin ne prolazi kroz placentu. Opsežni podaci (više od 1000 izloženih trudnoća) ukazuju da dalteparin ne uzrokuje malformacije i da nema feto/neonatalni toksični učinak. Fragmin se može primijeniti tijekom trudnoće ako je to klinički potrebno.

Postoji više od 2000 objavljenih slučajeva (ispitivanja, prikazi slučajeva) o primjeni dalteparina tijekom trudnoće. U usporedbi s nefrakcioniranim heparinom, prijavljena je manja sklonost krvarenju i manji rizik od osteoporotskih prijeloma. Najveća prospektivna studija "Efficacy of Thromboprophylaxis as an Intervention during Gravidity" (EthIG) obuhvatila je 810 trudnica i ispitivala metode stratifikacije rizika specifične za trudnoću (nizak, visok, vrlo visok rizik za vensku tromboemboliju) uz primjenu dnevnih doza dalteparina izmeĎu 50 i 150 IU/kg tjelesne težine (do najviše 200 IU/kg tjelesne težine u pojedinačnim slučajevima). MeĎutim, postoji samo malen broj randomiziranih i kontroliranih ispitivanja primjene niskomolekularnih heparina tijekom trudnoće (vidjeti dio 5.1.).

Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na teratogenost ili fetotoksičnost (vidjeti dio 5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene).

Epiduralna anestezija tijekom poroĎaja apsolutno je kontraindicirana u žena koje se liječe visokim dozama antikoagulansa (vidjeti dio 4.3.). Potreban je oprez u liječenju bolesnika s povećanim rizikom od krvarenja, a to su žene u perinatalnom razdoblju (vidjeti dio 4.4.). U trudnica u posljednjem tromjesečju izmjereni poluvijek dalteparina iznosio je 4 do 5 sati.

Prijavljeni su incidenti pri liječenju trudnica s ugraĎenim umjetnim srčanim zaliskom koje su primale pune doze niskomolekularnih antikoagulansa poput heparina. Fragmin nije dovoljno ispitan u trudnica s ugraĎenim umjetnim srčanim zaliscima.

Dojenje

Dalteparinnatrij se u malim količinama izlučuje u majčino mlijeko. Dosadašnjim je ispitivanjima utvrĎeno da razine anti-Xa u majčinom mlijeku iznose 2 do 8% razina u plazmi (15 žena, od 3. do 5. dana laktacije, 2 do 3 sata nakon supkutane primjene dalteparina). Nije vjerojatan antikoagulacijski učinak na dojenče.

Ne može se isključiti rizik za dojenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja Fragminom uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.

Plodnost

Na temelju postojećih kliničkih podataka nema dokaza o utjecaju dalteparinnatrija na plodnost. U istraživanjima na životinjama nisu zapaženi učinci na plodnost, začeće, perinatalni i postnatalni razvoj.

Fragmin ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Nuspojave je prijavilo približno 3% bolesnika koji su lijek primali profilaktički.

Podaci o nuspojavama temelje se na kliničkim ispitivanjima i postmarketinškim podacima. Prijavljene nuspojave koje su moguće povezane s primjenom dalteparinnatrija navedene su u sljedećoj tablici prema organskim sustavima i učestalosti definiranoj kao često (≥1/100 i <1/10), manje često (≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i < 1000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

Poremećaji krvi i limfnog sustava	često	blaga trombocitopenija (tip I) koja je obično
10	H A L M E D 15 - 10 - 2025

827532-4905121 nepoznato imunološki posredovana heparinom izazvana trombocitopenija (tip II, udružena s komplikacijama tromboze ili bez njih) Poremećaji imunološkog sustava manje često preosjetljivost nepoznato anafilaktička reakcija Poremećaji metabolizma i prehrane često hiperkalijemija ** Poremećaji živčanog sustava nepoznato intrakranijalno krvarenje, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom Krvožilni poremećaji često krvarenje Poremećaji probavnog sustava nepoznato retroperitonealno krvarenje, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom Poremećaji jetre i žuči često prolazni porast vrijednosti transaminaza Poremećaji kože i potkožnog tkiva rijetko nekroza, prolazna alopecija nepoznato osip Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene često supkutani hematom na mjestu injekcije bol na mjestu injekcije Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije nepoznato spinalni ili epiduralni hematom ** Heparinski lijekovi mogu uzrokovati hipoaldosteronizam, što može rezultirati povećanim razinama kalija u plazmi. Može se razviti klinički značajna hiperkalijemija, naročito u bolesnika s kroničnim zatajenjem bubrega i šećernom bolešću (vidjeti dio 4.4.).

Rizik od krvarenja ovisi o dozi. Krvarenja su većinom blaga. Prijavljena su jaka krvarenja, u nekim slučajevima sa smrtnim ishodom.

Dugotrajna primjena heparina povezana je s rizikom od osteoporoze. Iako to nije opaženo kod primjene dalteparina, rizik od osteoporoze se ne može isključiti.

Pedijatrijska populacija

Pretpostavlja se da su učestalost, vrsta i ozbiljnost nuspojava u djece isti kao u odraslih. Nije utvrĎena sigurnost dugoročne primjene dalteparina.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865241325543900988485561Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Antikoagulacijski učinak uzrokovan primjenom dalteparinnatrija može se inhibirati davanjem protamina; 1 mg protamina neutralizira produljenje vremena zgrušavanja induciranog sa 100 anti-Xa

jedinica Fragmina, dok se anti-Xa aktivnost neutralizira do približno 25 - 50%. Protamin sam po sebi posjeduje inhibirajući učinak na primarnu hemostazu zbog čega se koristi samo u hitnim stanjima.

Farmakoterapijska skupina: Antitrombotici, Heparinska grupa, ATK oznaka: B01AB04

Fragmin sadrži djelatnu tvar dalteparinnatrij koja ima antitrombotički učinak. Dalteparinnatrij je natrijeva sol niskomolekularnog heparina, koja se proizvodi kontroliranom depolimerizacijom heparina. Dalteparinnatrij sadrži kisele sulfatne polisaharidne lance prosječne molekulske težine od 6000 daltona (izmeĎu 5600 i 6400 daltona). Dalteparinnatrij je ekstrahiran iz svinjske mukoze. Antitrombotički učinak dalteparinnatrija posljedica je njegove sposobnosti da potencira inhibiciju faktora Xa i trombina. Dalteparinnatrij ima relativno veću sposobnost potenciranja inhibicije faktora Xa nego produljenja vremena zgrušavanja u plazmi (APTV). Dalteparinnatrij ima relativno malen učinak na funkciju i adheziju trombocita u usporedbi s heparinom i stoga slabo utječe na primarnu hemostazu.

Fragmin je usporeĎivan s placebom kao dodatak na standardno liječenje u bolesnika s nestabilnom koronarnom arterijskom bolešću. Bez utjecaja na smrtnost, incidencija infarkta miokarda je smanjena tijekom prvih 6 dana liječenja sa 4,3% na 1,4% (95% CI - 4,7% - 1,3%).

Nakon 40 dana ova razlika više nije bila značajna. Potreba za infuzijom nitroglicerina i revaskularizacijom je takoĎer smanjena tijekom prvih šest dana liječenja, ali je ova razlika ostala značajna tijekom 40 dana.

Provedena su dva placebom kontrolirana ispitivanja na ukupno 496 bolesnika s ciljem utvrĎivanja djelotvornosti i sigurnosti produljene tromboprofilakse nakon elektivne operacije kuka. Primjenjivao se Fragmin 5000 IU, supkutano, jednom na dan do 35 dana postoperativno, što se usporeĎivalo s placebom. U oba ispitivanja Fragmin je značajno smanjio učestalost flebografski utvrĎene venske tromboze te je pokazao tendenciju smanjenja učestalosti proksimalne tromboze. Pouzdan učinak na učestalost plućne embolije nije utvrĎen. Liječenje je bilo moguće provesti bez ozbiljnih komplikacija u smislu krvarenja.

U randomiziranom ispitivanju s 3 ispitivane skupine, u koje je uključen 1501 bolesnik koji je podvrgnut elektivnoj operaciji ugradnje umjetnog kuka, profilaksa dalteparinom započeta je u jednoj skupini ispitanika preoperativno (2500 IU unutar 2 sata prije početka operacije) i bila je usporeĎena sa skupinom u kojoj je primjena Fragmina započeta postoperativno te sa skupinom koja je uzimala varfarin. Uz preoperativno započetu profilaksu, incidencija venografski ili klinički utvrĎene venske tromboembolijske bolesti bila je 10,9% u usporedbi s 13,1% uz postoperativno započetu profilaksu (razlika 2,2%, 95% CI - 0,3%; 7,1%). Oba režima primjene Fragmina bila su djelotvornija u smanjenju učestalosti postoperativne venske tromboembolijske bolesti u usporedbi s primjenom varfarina uz koji je incidencija iznosila 24%.

U randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju (FRISC II), prikazana je vrijednost rano provedene angiografije i revaskularizacije u bolesnika s nestabilnom koronarnom arterijskom bolešću. U skupini bolesnika koji nisu bili podvrgnuti ranoj angiografiju/revaskularizaciji, ali koji su zadovoljavali uvjete za revaskularizaciju, kontinuirano liječenje Fragminom (u dozi od 5000 – 7500 IU dva puta dnevno) smanjilo je broj smrtnih ishoda/infarkta miokarda sa 8,3% u placebo skupini na 3,6% u skupini bolesnika liječenih Fragminom nakon 40 dana dvostruko slijepog liječenja. Podaci nakon revaskularizacije nisu bili uključeni u analizu. Svi bolesnici su inicijalno liječeni Fragminom u dozi od 120 IU/ kg dva puta na dan tijekom 5 - 7 dana. Primijećena je veća učestalost krvarenja u skupini liječenoj Fragminom.

U retrospektivnom ispitivanju analizirano je 135 bolesnika podvrgnutih barijatrijskoj operaciji koji su

6049264103881primali tromboprofilaksu Fragminom u dozi od 7500 IU na dan. Tjelesna težina bolesnika iznosila je

148,8 ± 31,2 kg, a BMI ≥40. Razina anti-Xa bila je unutar ciljnog raspona (0,2-0,5 IU/ml) u

81 bolesnika (60%), niža od 0,2 IU/ml u 48 (30%) bolesnika, a viša od 0,5 IU/ml u njih 13 (10%). Postojao je značajan inverzan odnos izmeĎu razine anti-Xa i tjelesne težine. Zabilježene su tri epizode krvarenja.

U prospektivnom ispitivanju s 37 pretilih bolesnika s venskom tromboembolijom i normalnom bubrežnom funkcijom liječenih Fragminom u dozi od 200 IU/kg (na temelju stvarne tjelesne težine) mjerene su najniže razine anti-Xa 3. i 5. dana liječenja te vršne razine 3. dana liječenja. Najteži je bolesnik imao 190 kg i BMI 58.

Bolesnici su podijeljeni u tri skupine prema tjelesnoj težini: (A) unutar 20% od idealne tjelesne težine, (B) 20-40% iznad idealne tjelesne težine i (C) više od 40% iznad idealne tjelesne težine.

Niti u jednom mjerenju nisu zabilježene značajne razlike izmeĎu skupina u razinama anti-Xa. Niti u jednog bolesnika tijekom ispitivanja nije došlo do tromboembolijskog dogaĎaja niti do krvarenja.

U multicentričnom, prospektivnom kohortnom ispitivanju (DIRECT) 138 bolesnika u kritičnom stanju s bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina 18,9 ± 6,5 ml/min) liječeno je Fragminom u dozi od 5000 IU jednom na dan radi tromboprofilakse. Medijan trajanja liječenja bio je 7 dana. Najniže razine anti-Xa mjerene su dvaput tjedno, 20 sati nakon prethodne supkutane injekcije. Vršne razine anti-Xa izmjerene tijekom ispitivanja bile su konzistentne s profilaktičkim razinama anti-Xa zabilježenima u drugih hospitaliziranih internističkih i kirurških bolesnika, a kretale su se od 0,20 –0,40 IU/ml.

U prospektivno ispitivanje (EThIG) uključeno je 810 trudnica koje su liječene Fragminom sukladno procijenjenom riziku od venske tromboembolije. Žene s niskim rizikom primale su 50–100 IU/kg tijekom 14 dana nakon poroda. Žene s visokim i vrlo visokim rizikom s liječenjem su započele u trenutku uključenja u ispitivanje, prije poroda, te do 6 tjedana nakon poroda, dozama od 50–100 IU/kg odnosno 100–200 IU/ kg, ovisno o razini rizika. U skupini s niskim rizikom nije bilo simptomatskih venskih tromboembolijskih dogaĎaja, dok su u skupini s visokim rizikom zabilježena 3 (2 prije i 1 poslije poroda), a u skupini s vrlo visokim rizikom 2 dogaĎaja (oba poslije poroda). Zabilježena su

24 slučaja teškog, ali ne i smrtonosnog krvarenja, od kojih se za 9 smatralo da su povezani s primjenom dalteparina.

U prospektivnom multicentričnom ispitivanju (PROTECT), tromboprofilaktički učinak dalteparina primijenjenog jednom dnevno u dozi od 5000 IU usporeĎen je s nefrakcioniranim heparinom (UFH) primijenjenim u dozi od 500 IU dva puta dnevno u 3746 kritično oboljelih bolesnika (76%) i kirurških bolesnika za koje se smatralo da će boraviti u jedinici intenzivnog liječenja najmanje 3 dana. Otprilike je 90% bolesnika zahtijevalo mehaničku ventilaciju. Srednje vrijeme izlaganja ispitivanom lijeku bilo je 7 dana u obje skupine (interkvartilni raspon od 4 do 12). Nije bilo značajnih razlika u incidenciji duboke venske tromboze proksimalnog dijela noge (primarni ishod) izmeĎu ispitivanih skupina. Uočeno je značajno smanjenje rizika od plućne embolije (24 od 1873 bolesnika u odnosu na 43 od 1873 bolesnika - sekundarni ishod). Nije bilo značajnih razlika izmeĎu ispitivanih skupina u stopi velikih krvarenja ili smrtnih ishoda u bolnici.

Otvoreno ispitivanje faze IIIb (Parrot A6301091), koje je uključivalo odrasle osobe u dobi od 18 do

85 godina, provedeno je kako bi se ispitala sigurnost i učinkovitost fleksibilnog doziranja dalteparina u indikaciji prevencije zgrušavanja unutar izvantjelesnog sustava tijekom postupaka hemodijalize u ispitanika s kroničnom bubrežnom insuficijencijom.

Tablica 6. Demografski podaci i ustroj ispitivanja

832104-2750284Dijagnoza Doziranje, put i trajanje primjene dalteparina Ispitanici u ispitivanju Ispitanici sa završnim stadijem zatajenja bubrega kojima su potrebna 3 ili 4 postupka hemodijalize (u trajanju od 4 sata ili manje) tjedno, bez drugih poznatih rizika od krvarenja. Jednokratna doza bolus injekcije od 5 000 IU primijenjena kroz arterijsku liniju ureĎaja za dijalizu na početku postupka hemodijalize. Navedena doza se može prilagoditi pri sljedećim postupcima hemodijalize, povećanjem/smanjenjem od 500 IU ili 1 000 IU, prema procjeni ispitivača. Kriteriji za prilagodbe doze bili su: pojava zgrušavanja 3. ili 4. stupnja, manje krvarenje tijekom hemodijalize ili izmeĎu postupaka hemodijalize, produljeno vrijeme kompresije na mjestu pristupa (> 10 minuta) ili drugi klinički dogaĎaji. Ispitivanje je trajalo kroz najviše 20 postupaka hemodijalize. 152 ispitanika su bila uključena u ispitivanje Spol: 106 muškaraca, 46 žena

Srednji udio uspješnih postupaka hemodijalize (definiran kao postupak hemodijalize koji je dovršen prema planu, bez potrebe za prijevremenim prekidom zbog zgrušavanja u krugu hemodijalize) iznosio je 99,9 % (2 774 od 2 776 procjenjivih postupaka hemodijalize; 50 postupaka hemodijalize bilo je isključeno iz analize jer se učinak dalteparinnatrija nije mogao procijeniti) s 95 %-tnim intervalom pouzdanosti od 99,7 % do 100,0 %. Nijedan postupak hemodijalize nije bio prijevremeno prekinut zbog dogaĎaja krvarenja koji ugrožavaju sigurnost primjene.

Kod ispitanika kod kojih je proveden barem jedan postupak hemodijalize, bilo je potrebno prilagoditi dozu dalteparina u 79 (52,3 %) ispitanika, a 72 (47,7 %) ispitanika su primila standardnu fiksnu dozu od 5 000 IU kod svih postupaka hemodijalize.

Na temelju mjerenja razine anti-Xa, nije bilo dokaza bioakumulacije dalteparina u serumu. Samo kod 2 ispitanika je zabilježena razina anti-Xa iznad praga za bioakumulaciju (0,4 IU/ml), kod 10. postupka hemodijalize. MeĎutim, razine anti-Xa kod ta 2 ispitanika su pale ispod praga bioakumulacije (<

0.4 IU/ml) pri sljedećem mjerenju kod 20. postupka hemodijalize.

Pedijatrijska populacija

Liječenje simptomatske venske tromboembolije u pedijatrijskih bolesnika

Otvoreno, multicentrično kliničko ispitivanje faze 2 ispitivalo je 38 pedijatrijskih bolesnika s objektivno dijagnosticiranom akutnom dubokom venskom trombozom (engl. deep vein thrombosis, DVT) i/ili plućnom embolijom (engl. pulmonary embolism, PE) (24 muških bolesnika; 14 ženskih bolesnika) koji su sačinjavali 5 dobnih kohorti, s rakom (N=26) i bez raka (N=12).Ukupno je

26 bolesnika dovršilo ispitivanje, a 12 bolesnika je prije vremena prestalo sudjelovati u ispitivanju (4 bolesnika zbog štetnih dogaĎaja, 3 bolesnika su povukla pristanak, a 5 bolesnika zbog drugih razloga). Bolesnici su bili liječeni dalteparinom dva puta na dan u trajanju do 3 mjeseca, s početnim dozama odreĎenim prema dobi i tjelesnoj težini te primjenom prilagodbe doze povećanjem od

25 IU/kg.

Djelotvornost liječenja u smislu regresije, progresije, povlačenja ili izostanka promjene u kvalificirajućoj venskoj tromboemboliji procijenjena je metodama oslikavanja kod probira i na kraju ispitivanja.

Nakon dovršetka ispitivanja (N=34) 21 (61,8%) bolesnik postigao je povlačenje kvalificirajuće venske tromboembolije; u 7 (20,6%) bolesnika pojavila se regresija, u 2 (5,9%) bolesnika nije bilo promjena, u nijednog od bolesnika nije zabilježena progresija, dok 4 (11,8%) bolesnika nisu podnijeli podatke za ovu analizu. Nadalje se u 1 (2,9%) bolesnika pojavila nova venska tromboembolija tijekom ispitivanja. Medijani doza dalteparina (IU/kg) koji su bili potrebni za postizanje terapijske razine anti-Xa (0,5 do

604926479773H A 1,0 IU/ml) tijekom 7-dnevnog razdoblja prilagodbe doze navedeni su u tablici 7. Terapijske razine L M E D

14 15 - 10 - 2025

anti-Xa (0,5 do 1,0 IU/ml) bile su postignute u roku od (srednja vrijednost) 2,6 dana. Slučajevi krvarenja u bolesnika koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog lijeka (N=38) uključivali su

1 (2,6%) slučaj velikog krvarenja; 0 (0%) klinički značajnih slučajeva krvarenja koji nisu bili veliki; 16 (42,1%) slučajeva manjih krvarenja, dok u 14 (36,8%) bolesnika nije bio zabilježen nijedan slučaj krvarenja.

Tablica 7. Medijan doza održavanja dalteparina (IU/kg) nakon prilagodbe doze (primjenom povećanja od 25 IU/kg) povezan s terapijskom razinom anti-Xa (0,5 do 1,0 IU/ml) prema dobnoj kohorti (N=34)

832104-1004619Dobna kohorta N Medijan doze (IU/kg) 0 do manje od 8 tjedana 0 N/A Više od ili jednako 8 tjedana do manje od 2 godine 2 208 Više od ili jednako 2 godine do manje od 8 godina 8 128 Više od ili jednako 8 godina do manje od 12 godina 7 125 Više od ili jednako 12 godina do manje od 19 godina 17 117

Prospektivno, multicentrično, randomizirano, kontrolirano kliničko ispitivanje procjenjivalo je trajanje terapije za trombozu u 18 djece (od 0 do 21 godine) koji su primali antikoagulantnu terapiju dalteparinom dva puta na dan i odreĎivalo dozu dalteparina po kilogramu koja je potrebna za postizanje razine anti-Xa od 0,5 do 1,0 IU/ml od 4 do 6 sati nakon doze, prema dobnim skupinama (unaprijed definiranim kao dojenčad < 12 mjeseci, djeca 1 – < 13 godina i adolescenti 13 –

< 21 godinu).

Rezultati dobiveni iz ovog ispitivanja pokazuju da je medijan (raspon) terapijskih doza prema dobnim skupinama bio sljedeći: dojenčad (n=3), 180 IU/kg (146 – 181 IU/kg); djeca (n=7), 125 IU/kg (101 –

175 IU/kg) i adolescenti (n=8), 100 IU/kg (91 – 163 IU/kg).

Retrospektivna analiza procijenila je kliničke i laboratorijske ishode profilaktičke i terapijske primjene dalteparina u djece (0 – 18 godina) u jednoj ustanovi (klinika Mayo) za liječenje venske tromboembolije od 1. prosinca 2000. do 31. prosinca 2011.

Procijenjeni su podaci o liječenju za ukupno 166 bolesnika, uključujući 116 bolesnika koji su primali profilaktičke doze dalteparina i 50 bolesnika koji su primali terapijske doze. MeĎu 50 bolesnika koji su primali terapijske doze, jednom ili dva puta na dan, spadalo je i 13 bolesnika mlaĎih od 1 godine i 21 bolesnik sa zloćudnim bolestima. Rezultati su pokazali da je bolesnicima mlaĎim od 1 godine bila potrebna značajno veća doza temeljena na tjelesnoj težini kako bi se postigle terapijske razine anti-Xa, u usporedbi s djecom (1 – 10 godina) ili adolescentima (> 10 – 18 godina) (srednja vrijednost jedinica doze/kg/dan; 396,6 naspram 236,7 odnosno 178,8, p < 0,0001).

Od 50-ero djece liječene u sklopu ovog retrospektivnog ispitivanja 17 njih su bili dojenčad mlaĎa od 2 godine (srednja dob je iznosila 6 mjeseci; 10/17 muške djece). Većina dojenčadi (12/17) primala je dva puta na dan srednju početnu dozu dalteparina od 151 IU/kg; (raspon 85 – 174 IU/kg); 5 dojenčadi primalo je slične doze samo jedanput na dan. 17-ero dojenčadi liječeno je 1 do 3 mjeseca (medijan od 2 mjeseca), dok se venska tromboembolija povukla u 82 %; nijedno od navedene djece nije dobilo komplikacije krvarenja ili nuspojave povezane s dalteparinom.

Profilaksa venske tromboembolije u pedijatrijskih bolesnika

U prospektivnom ispitivanju (Nohe i suradnici, 1999.) ispitivala se djelotvornost, sigurnost i odnos izmeĎu doze dalteparina i anti-Xa aktivnosti u plazmi kada se lijek primjenjivao profilaktički i za liječenje arterijske i venske tromboze u 48 pedijatrijskih bolesnika (32 muških bolesnika, 16 ženskih bolesnika; od prijevremeno roĎenih od 31 tjedan starosti do 18-godišnjaka). Osmero djece s čimbenicima rizika za trombozu (pretilost, manjak proteina C, rak) primalo je dalteparin za profilaksu imobilizacije i 2 za profilaksu “visokog rizika” nakon operacije na srcu (skupina I). Trideset šestoro djece primalo je dalteparin terapijski nakon arterijskih ili venskih tromboembolijskih dogaĎaja (skupine II-IV). U terapijskoj skupini je 8/36 djece (22%) bilo liječeno dalteparinom za profilaksu

604926459205H A L reokluzije nakon uspješne trombolitičke terapije (skupina II), 5/36 (14%) nakon inferiorne neuspješne M E D

15 15 - 10 - 2025

trombolitičke terapije s rekombinantnim tkivnim aktivatorom plazminogena ili urokinazom 60492649815830

(skupina III) i 23/36 (64%) za primarnu antitrombotičku terapiju zbog kontraindikacija za trombolizu (skupina IV).

U ovom je ispitivanju 10 bolesnika koji su primali dalteparin za tromboprofilaksu trebalo dozu održavanja od 95 ± 52 IU/kg supkutano jednom na dan kako bi se postigla razina anti-Xa od 0,2 do 0,4 IU/ml tijekom razdoblja od 3 do 6 mjeseci. Nijedan se tromboembolijski dogaĎaj nije pojavio u 10 bolesnika koji su primali dalteparin za tromboprofilaksu.

Poluvijek anti-Xa iznosi 2 sata nakon intravenske, a 3 – 4 sata nakon supkutane injekcije i nije ovisno o dozi unutar terapijskog raspona. Poluvijek je produljen u uremičnih bolesnika, što upućuje na to da se dalteparinnatrij pretežno eliminira putem bubrega. Bioraspoloživost je oko 90% nakon supkutane injekcije.

Pedijatrijska populacija

Farmakokinetika dalteparina primijenjenog dva puta na dan supkutano, izmjerena kao anti-faktor Xa aktivnost, očitovala se u 89 pedijatrijskih ispitanika sa ili bez raka iz dva klinička ispitivanja i

1 opservacijskog ispitivanja. Farmakokinetika dalteparina opisana je modelom s 1 odjeljkom s linearnom apsorpcijom i eliminacijom te su farmakokinetički parametri prikazani u tablici 8. Uz korekciju s obzirom na tjelesnu težinu, klirens (CL/F) se smanjivao s povećanjem dobi, dok je volumen distribucije u ravnotežnom stanju (Vd/F) ostao sličan. Srednja vrijednost poluvijeka eliminacije povećavala se s dobi.

Tablica 8. Farmakokinetički parametri dalteparina u pedijatrijskoj populaciji

832103-2472805Parametar Od roĎenja do < 8 tjedana ≥ 8 tjedana do < 2 godine ≥ 2 godine do < 8 godina ≥ 8 godina do < 12 godina ≥ 12 godina do < 19 godina Broj bolesnika (N) 6 13 14 11 45 Medijan dobi (raspon) (godine) 0,06 (0,04 – 0,14) 0,5 (0,2 – 1,91) 4,47 (2,01 – 7,6) 9,62 (8,01 – 10,5) 15,9 (12,0 – 19,5) Izvedena srednja vrijednost (SD) CL/F (ml/h/kg) 55,8 (3,91) 40,4 (8,49) 26,7 (4,75) 22,4 (3,40) 18,8 (3,01) Izvedena srednja vrijednost (SD) Vd/F (ml/kg) 181 (15,3) 175 (55,3) 160 (25,6) 165 (27,3) 171 (38,9) Izvedena srednja vrijednost (SD) t½β (h) 2,25 (0,173) 3,02 (0,688) 4,27 (1,05) 5,11 (0,509) 6,28 (0,937) CL=klirens (engl. clearance); F=apsolutna bioraspoloživost; SD=standardna devijacija; t½β=poluvijek eliminacije; Vd=volumen distribucije.

Akutna toksičnost dalteparinnatrija je značajno manja od heparina. Jedini značajniji nalaz, koji se kontinuirano ponavljao tijekom ispitivanja toksičnosti nakon supkutane primjene visokih doza, bila je pojava lokaliziranog krvarenja na mjestu injiciranja. Učinak je ovisan o dozi u smislu incidencije i težine i nije bio kumulativan.

Lokalne hemoragičke reakcije bile su ovisne o promjenama antikoagulacijskog učinka, koji je ovisan o primijenjenim dozama, što je izmjereno pomoću APTT-a i aktivnosti anti-Xa.

UtvrĎeno je da dalteparinnatrij nije imao veći utjecaj na pojavu osteopenije u usporedbi s heparinom,

dok je u ekvivalentnim dozama njihov učinak bio usporediv.

16

Neovisno o načinu primjene, dozi ili trajanju liječenja, nije zabilježen toksičan učinak na organe. Nisu zabilježeni mutageni učinci. TakoĎer nisu primijećena teratogena niti embriotoksična djelovanja, kao ni učinci na plodnost, začeće te perinatalni i postnatalni razvoj. 60492649815830

Fragmin 2500 IU / 1 ml otopina za injekciju: voda za injekcije

natrijev klorid

razrjeĎen natrijev hidroksid (za podešavanje pH) razrjeĎena kloridna kiselina (za podešavanje pH)

Fragmin 2500 IU / 0,2 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki: voda za injekcije

natrijev klorid

natrijev hidroksid (za podešavanje pH) kloridna kiselina (za podešavanje pH)

Fragmin 5000 IU / 0,2 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki, Fragmin 7500 IU / 0,3 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki, Fragmin 10 000 IU / 0,4 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki, Fragmin 12 500 IU / 0,5 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki, Fragmin 15 000 IU / 0,6 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki: voda za injekcije

natrijev hidroksid (za podešavanje pH) kloridna kiselina (za podešavanje pH)

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

Rok valjanosti je 3 godine.

Kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni dokazana je za miješanje Fragmina 10000 IU (anti-faktor Xa) u 1 mL s izotoničnom otopinom natrijevog klorida (9 mg/mL) ili izotoničnom otopinom glukoze (50 mg/mL) u 500 mL staklenim bocama za infuziju i 500 mL plastičnim spremnicima do 72 sata, uz čuvanje na temperaturi 20°C-22°C.

S mikrobiološkog stajališta, lijek se mora odmah primijeniti, osim ako način otvaranja i razrjeĎivanja isključuje rizik od mikrobne kontaminacije. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja do

primjene lijeka odgovornost su korisnika.

Fragmin injekcije: Lijek čuvati na temperaturi ispod 25°C.

Nema posebnih mjera čuvanja za Fragmin 2500 IU / ml, u bočici od 4 ml.

Fragmin 2500 IU / 0,2 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki, Fragmin 5000 IU / 0,2 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki,

17

Fragmin 7500 IU / 0,3 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki:

 Jednokratna staklena napunjena štrcaljka (10 napunjenih štrcaljki). Otopina za injekciju dostupna je u napunjenoj štrcaljki s jednom dozom (staklo tipa I) sa zaštitom za iglu (guma), čepom klipa (klorobutilna guma), potisnikom klipa (polipropilen) i klopkom za iglu za sigurnu primjenu. Zaštita za iglu može sadržavati lateks (vidjeti dio 4.4).

Fragmin 10 000 IU / 0,4 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki, Fragmin 12 500 IU / 0,5 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki, Fragmin 15 000 IU / 0,6 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki:

 Jednokratna staklena napunjena štrcaljka (5 napunjenih štrcaljki). Otopina za injekciju dostupna je u napunjenoj štrcaljki s jednom dozom (staklo tipa I) sa zaštitom za iglu (guma), čepom klipa (klorobutilna guma), potisnikom klipa (polistiren) i klopkom za iglu za sigurnu primjenu. Zaštita za iglu može sadržavati lateks (vidjeti dio 4.4).

Fragmin 2500 IU / 1 ml otopina za injekciju:

 Bočice od stakla tipa I sa zatvaračem od bromobutilne gume i aluminijskom kapicom s polipropilenskim poklopcem (flip-off) na otkidanje (10 bočica).

Kada je potrebno razrjeĎivanje do koncentracije od 2500 IU/ml, Fragmin se može razrijediti s otopinom natrijevog klorida (9 mg/ml) ili otopinom glukoze (50 mg/ml) u obliku infuzije u staklenoj bočici ili plastičnom spremniku. Za tablicu razrjeĎivanja vidjeti dio 4.2.

Preporučeno je odmah iskoristiti otopinu kada se razrijedi (vidjeti dio 6.3).

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Opsežne upute za primjenu lijeka Fragmin navedene su u dijelu 3. upute o lijeku.

Kako ubrizgati lijek Fragmin

Fragmin se ubrizgava pod kožu (supkutano). U ovom dijelu upute o lijeku objašnjeno je na koji način trebate ubrizgati lijek Fragmin sami sebi ili svom djetetu. Trebate slijediti ove upute samo nakon što Vas je liječnik obučio za ubrizgavanje lijeka. Ako niste sigurni što trebate napraviti, odmah se obratite svom liječniku. Trebate ubrizgati (ili dati) dozu lijeka Fragmin u vrijeme koje Vam je preporučio liječnik.

Kada je potrebno razrijediti lijek Fragmin prije njegove primjene u djece, razrjeĎivanje treba obaviti zdravstveni radnik. Trebate slijediti upute svog liječnika o tome kada i kako je potrebno ubrizgati razrijeĎeni lijek koji ste dobili.

Molimo slijedite korake objašnjene u nastavku

Dalteparin je lijek s djelovanjem na krv i krvotvorne organe, antitrombotik iz heparinske skupine.

Fragmin je indiciran u odraslih osoba starijih od 18 godina:

 za liječenje i za sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka u dubokim venama (krvnim žilama) i plućima.

 za liječenje i za sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka u dubokim venama (krvnim žilama) i plućima u bolesnika oboljelih od raka.

 za sprječavanje koagulacije (zgrušavanja krvi) kod dijalize ili filtriranja krvi kod smanjene bubrežne funkcije.

 za sprječavanje stvaranja krvnih ugrušaka kod kirurških zahvata i kod privremeno smanjene pokretljivosti zbog akutne bolesti kao što je npr. zatajivanje srca ili teška infekcija.

 za liječenje nestabilne bolesti krvnih žila srca.

Fragmin je indiciran u djece:

 za liječenje krvnih ugrušaka u venama (venska tromboembolija) u djece i adolescenata u dobi od 1 mjeseca i starijih.

Nemojte primati Fragmin ako:

 ako ste alergični na dalteparin, heparin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

 imate trombocitopeniju (smanjeni broj krvnih pločica u krvi). Vaš će Vas liječnik izvijestiti ako bolujete od toga.

 imate čir na želucu ili čir na dvanaesniku

 imate krvarenje u mozgu ili drugo aktivno krvarenje  teški poremećaj zgrušavanja krvi

 imate bakterijsku infekciju srca (septičku upalu srčanih zalistaka)  ozljedu ili operaciju središnjeg živčanog sustava, očiju ili ušiju

 trebate spinalnu punkciju za vrijeme dok se liječite visokim dozama dalteparina (liječenje akutne duboke venske tromboze, plućne embolije i nestabilne koronarne arterijske bolesti)

 ako trebate epiduralnu anesteziju tijekom poroĎaja (davanje anestetika u blizinu leĎne moždine) za vrijeme dok se liječite visokim dozama Fragmina.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego primite Fragmin ako imate ili ste ranije imali neko od sljedećih stanja:

 trombocitopeniju i poremećaj funkcije trombocita  jako oslabljenu funkciju jetre ili bubrega

 nekontrolirano visok krvni tlak

 promjene na mrežnici oka, koje su nastale zbog šećerne bolesti ili povišenog krvnog tlaka  povišene razine kalija

 akutni srčani infarkt

 ako imate ugraĎen umjetni srčani zalistak

 ako trebate ići na operaciju, važno je da o tome izvijestite Vašeg liječnika  ako ste nedavno bili operirani ili doživjeli traumu

 ako ste stariji (osobito ako imate 80 ili više godina), može postojati povećan rizik od krvarenja  ako ste alergični ili sumnjate da ste možda alergični na lateks (prirodnu gumu) ili ako će

poklopcem za iglu napunjene štrcaljke Fragmin rukovati netko za koga je poznato ili je moguće da je alergičan na lateks (prirodnu gumu). Poklopac za iglu napunjene štrcaljke Fragmin može sadržavati lateks (prirodnu gumu) koji može uzrokovati teške alergijske reakcije u pojedinaca alergičnih na lateks (prirodnu gumu).

Krvne pretrage za praćenje učinka Fragmina mogu biti potrebne:  ako imate problema s bubrezima ili jetrom

 ako ste veoma mršavi ili pretili  ako ste trudni

 ako ste u povećanom riziku od re-tromboze (više krvnih ugrušaka)  ako ste dijete

 ako imate problema s krvi zbog liječenja raka.

Izuzetno je važno da pažljivo slijedite upute koje ste dobili od liječnika ili medicinske sestre.

Djeca

Fragmin se ne primjenjuje u novoroĎenčadi do 1 mjeseca starosti.

Drugi lijekovi i Fragmin

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Trombolitičko liječenje (liječenje lijekovima koji otapaju ugrušak) ili odreĎeni lijekovi koji utječu na zgrušavanje krvi mogu povećati rizik od krvarenja kada se primjenjuju u kombinaciji s lijekom Fragmin:

 aspirin (acetilsalicilna kiselina)

 inhibitori trombocita (koriste se za smanjenje sljepljivanja trombocita i smanjenje rizika od

nastanka krvnih ugrušaka)

 trombolitici (koriste se za otapanje krvnih ugrušaka)

 nesteroidni protuupalni lijekovi (NSAIL) (lijekovi koji se koriste za liječenje upale)

 antagonisti GP IIb/IIIa receptora (lijekovi koji utječu na sljepljivanje trombocita, koriste se za liječenje srčanih poremećaja)

 antagonisti vitamina K i ostali antikoagulansi

 dekstran (koristi se u odreĎenim umjetnim suzama).

Lijekovi koji mogu smanjiti učinak Fragmina, uključujući:

 andeksanet alfa (lijek koji se koristi za poništavanje djelovanja odreĎenih lijekova koji razrjeĎuju krv, kao što su apiksaban ili rivaroksaban).

Istodobna primjena Fragmina s nekim drugim lijekovima može utjecati na učinak liječenja:  citostatici za liječenje raka

 nitroglicerin

 visoke doze penicilina, tetraciklin (antibiotici)  sulfinpirazon i probenecid (za liječenje gihta)  kinin (za liječenje malarije)

 antihistaminici (za liječenje alergije)  digitalis (za liječenje srca)

 etakrinska kiselina (potiče mokrenje)

MeĎutim, ako se liječite Fragminom zbog nestabilne bolesti srčanih krvnih žila, liječnik Vam može propisati istodobno liječenje malim dozama acetilsalicilatne kiseline.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Trudnoća

Prema dosadašnjem iskustvu Fragmin nije uzrokovao štetne učinke tijekom trudnoće. Fragmin se može primijeniti tijekom trudnoće ako liječnik smatra da je potrebno.

Ne preporučuje se koristiti Fragmin tijekom trudnoće za sprječavanje krvnih ugrušaka u žena s umjetnim srčanim zaliscima.

Ako primate Fragmin za liječenje krvnih ugrušaka ne smijete primiti epiduralnu anesteziju tijekom poroda (vidjeti dio 2).

Dojenje

Fragmin se izlučuje u majčino mlijeko. Stoga se posavjetujte s liječnikom prije primjene lijeka tijekom dojenja.

Plodnost

Podaci iz kliničkih ispitivanja ne ukazuju na mogući učinak lijek na plodnost.

Upravljanje vozilima i strojevima

Fragmin ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Fragmin sadrži natrij

Fragmin 2500 IU / 0,2 ml, Fragmin 5000 IU / 0,2 ml, Fragmin 7500 IU / 0,3 ml, Fragmin 10 000 IU / 0,4 ml, Fragmin 12 500 IU / 0,5 ml i Fragmin 15 000 IU / 0,6 ml sadrže manje od 1 mmol (23 mg) natrija po napunjenoj štrcaljki tj. zanemarive količine natrija. Bolesnici na prehrani sa smanjenim unosom natrija i roditelji čija se djeca liječe lijekom Fragmin mogu se obavijestiti da ove formulacije lijeka sadrže zanemarive količine natrija.

Fragmin 2500 IU (anti-Xa)/1 ml (bočica od 4 ml) sadrži 24,2 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) po bočici, što je ekvivalentno 1,21% od WHO preporučenog maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija za odraslu osobu.

Ovaj se lijek može pripremiti s otopinom koja sadrži natrij. Obavijestite svog liječnika ako ste Vi ili Vaše dijete na prehrani sa smanjenim unosom soli (natrija).

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Dozu Fragmina odreĎuje Vaš liječnik koji je prilagoĎava za Vas osobno.

Za liječenje krvnih ugrušaka, Fragmin se daje pod kožu (supkutano).

U većini slučajeva Fragmin primjenjuju liječnik ili medicinska sestra. Fragmin se mora primijeniti jedanput ili dvaput dnevno, svakodnevno u isto doba dana.

Ako ste podvrgnuti hemodijalizi ili hemofiltraciji (postupcima koji se koriste za pročišćavanje krvi), Fragmin se daje u venu ili kroz cjevčicu ureĎaja za dijalizu.

Primjena u djece i adolescenata - liječenje krvnih ugrušaka u venama (simptomatska venska tromboembolija)

Preporučene doze ovise o djetetovoj tjelesnoj težini i dobnoj skupini te će ih izračunati Vaš liječnik. Liječnik će Vas upozoriti na individualiziranu dozu lijeka Fragmin koja se odreĎuje prema navedenim kriterijima. Nemojte mijenjati dozu i raspored liječenja bez prethodnog savjetovanja sa svojim liječnikom.

Preporučena početna doza za djecu i adolescente ovisno o njihovoj dobi: Djeca u dobi od 1 mjesec do manje od 2 godine: 150 IU/kg dva puta na dan. Djeca u dobi od 2 godine do manje od 8 godina: 125 IU/kg dva puta na dan.

Djeca u dobi od 8 godina do manje od 18 godina: 100 IU/kg dva puta na dan.

Primjenom krvnih pretraga pratit će se učinak lijeka Fragmin nakon početne doze i naknadne prilagodbe doze.

Kako ubrizgati lijek Fragmin

Fragmin se ubrizgava pod kožu (supkutano). U ovom dijelu upute o lijeku objašnjeno je na koji način trebate ubrizgati lijek Fragmin sami sebi ili svom djetetu. Trebate slijediti ove upute samo nakon što Vas je liječnik obučio za ubrizgavanje lijeka. Ako niste sigurni što trebate napraviti, odmah se obratite svom liječniku. Trebate ubrizgati (ili dati) dozu lijeka Fragmin u vrijeme koje Vam je preporučio liječnik.

Kada je potrebno razrijediti lijek Fragmin prije njegove primjene u djece, razrjeĎivanje treba obaviti zdravstveni radnik. Trebate slijediti upute svog liječnika o tome kada i kako je potrebno ubrizgati razrijeĎeni lijek koji ste dobili.

Molimo slijedite korake objašnjene u nastavku

1. korak: Način pripreme Vaše štrcaljke za ubrizgavanje ovisit će o konkretnom pakiranju lijeka Fragmin koje ćete koristiti.

Za bočice slijedite upute u dijelu A.

Za napunjene štrcaljke bez klopke za iglu slijedite upute u dijelu B. Za napunjene štrcaljke s klopkom za iglu slijedite upute u dijelu C.

Dio A: Ako primjenjujete lijek Fragmin iz bočice:

Prikupite predmete koji će Vam biti potrebni: bočicu, štrcaljku, jastučić natopljen alkoholom ili sapun i vodu. Bočica, štrcaljka i igla imaju zaštitne poklopce. Aluminijska kapica s plastičnim poklopcem na otkidanje na bočici može se rotirati; to je normalno. Provjerite jesu li svi poklopci čvrsto pričvršćeni i, ako nisu pravilno pričvršćeni, nemojte ih koristiti. Ako je igla savijena, nemojte je koristiti.

Prije nego počnete pobrinite se da znate koju količinu ćete ubrizgati. Vaš liječnik Vas je trebao uputiti koja je odgovarajuća količina otopine koju treba primijeniti. Ako Vam liječnik nije dao te upute, obratite mu/joj se.

Pripremite dozu lijeka: Uklonite plastični poklopac s vrha bočice (ako je tamo). Nemojte uklanjati gumeni čep ili aluminijsku kapicu oko vrha bočice. Očistite gumeni čep bočice s jastučićem natopljenim alkoholom. Nakon čišćenja nemojte dodirivati čep rukama ili dozvoliti da dodirne bilo kakvu površinu (pogledajte slike 1 i 2).

Slika 1 Slika 2

Izvucite točnu dozu iz bočice: Izvadite štrcaljku iz plastičnog ili papirnatog pokrova. Uklonite poklopac koji pokriva iglu. Pazite da ne dotaknete iglu. Stavite bočicu u uspravan položaj, pritisnite iglu ravno prema dolje pod kutom od 90 stupnjeva u čep bočice. Pazite da ne savinete iglu (pogledajte sliku 3).

Slika 3

Preokrenite bočicu gornjim dijelom prema dolje i pazite da igla ostane pričvršćena na štrcaljku u bočici. Igla i štrcaljka će biti usmjerene prema gore (pogledajte sliku 4).

Slika 4

Pazite da vršak igle bude potpuno uronjen u lijek. Povucite klip štrcaljke natrag do točne doze lijeka provjeravajući oznake razine doze navedene sa strane na tijelu štrcaljke (pogledajte sliku 5).

Slika 5

Držite bočicu okrenutu gornjim dijelom prema dolje tako da je igla u bočici usmjerena prema gore. Kucnite štrcaljku ili je „kvrcnite“ vršcima prstiju. To pomaže da se mjehurići pomaknu na vrh štrcaljke (pogledajte sliku 6).

Slika 6

Kada mjehurići dospiju na vrh štrcaljke, lagano potisnite klip kako biste izbacili mjehuriće iz štrcaljke natrag u bočicu. Polagano ponovno povucite natrag klip štrcaljke do točne doze, izbjegavajući mjehuriće.

Nakon što ste uklonili mjehuriće, provjerite količinu lijeka u štrcaljki koristeći se oznakama doze sa strane na tijelu štrcaljke kako biste bili sigurni da imate točnu dozu.

Sada ste spremni za ubrizgavanje. Nastavite s 2. korakom.

Dio B: Ako koristite napunjenu štrcaljku bez klopke za iglu:

Uklonite poklopac sa štrcaljke. Vidjet ćete mjehurić zraka u štrcaljki. Trebao bi biti u dijelu štrcaljke najbližem klipu i ne smije se istisnuti prije ubrizgavanja.

Sada ste spremni za ubrizgavanje. Nastavite s 2. korakom.

Dio C: Ako koristite napunjenu štrcaljku s klopkom za iglu:

Sigurnosni sustav klopke za iglu posebno je osmišljen kako bi pomogao spriječiti nezgode s iglom nakon ispravne primjene lijeka Fragmin. Sastoji se od plastične sigurnosne naprave koja je pričvršćena

na naljepnicu koja je zalijepljena na štrcaljku. Koristi se za sprječavanje nehotičnih probijanja nakon

pravilnog ubrizgavanja lijeka Fragmin. Klopka za iglu se sastoji od plastičnog priključka (hvataljke) koji leži paralelno uz iglu, čvrsto pričvršćen za naljepnicu na tijelu štrcaljke

Kako bi se sigurnosni sustav aktivirao, potrebno je obaviti sljedeće postupke: podignite štrcaljku, uhvatite vrh plastične hvataljke za iglu i savijte je dalje od zaštite (pogledajte sliku 1).

Slika 1

Uklonite sivi gumeni pokrov tako da ga povučete ravno (pogledajte sliku 2).

Slika 2

Primijetit ćete mjehurić zraka u štrcaljki. Treba biti ondje i možete ga ignorirati. Važno je da još ne potiskujete klip jer se u tom slučaju može izgubiti nešto lijeka. Mjehurić zraka u jednokratnim štrcaljkama ne smije se istisnuti prije ubrizgavanja jer to može dovesti do gubitka lijeka i samim time do smanjene doze.

Sada ste spremni za ubrizgavanje. Nastavite s 2. korakom.

2. korak: Odabir i priprema područja za potkožno ubrizgavanje

Odaberite jedno od preporučenih područja za ubrizgavanje prikazanih u nastavku (pogledajte zasjenjena područja na slici 3):

Područje oko pupka u obliku slova „U“. Bočne strane sredine bedara.

Slika 3

Svaki put prilikom davanja doze koristite drugo područje za ubrizgavanje.

Ne ubrizgavajte u područja na kojima je koža osjetljiva, prekrivena modricama, crvena ili tvrda. Izbjegavajte područja s ožiljcima.

Ako Vi ili Vaše dijete imate psorijazu, ne ubrizgavajte direktno u nikakve uzdignute, zadebljane, crvene ili ljuskave mrlje na koži („psorijatične kožne lezije“).

Operite i osušite ruke.

Očistite područje za ubrizgavanje s novim jastučićem natopljenim alkoholom kružnim pokretima. Ostavite kožu da se dobro osuši. Nemojte opet dodirivati ovo područje prije ubrizgavanja.

3. korak: Postizanje pravilnog položaja

Vi ili Vaše dijete trebate sjediti ili ležati prilikom potkožnog ubrizgavanja. Ako sami sebi ubrizgavate

lijek, sjednite udobno tako da možete vidjeti svoj trbuh (pogledajte sliku 4).

Slika 4

4. korak:

Uz pomoć palca i kažiprsta odignite nabor kože jednom rukom. Drugom rukom držite štrcaljku kao olovku. To će biti mjesto za ubrizgavanje.

5. korak:

Ako ubrizgavate lijek Fragmin odrasloj osobi ili Vama samima, držite štrcaljku iznad nabora kože okomito (tj. vertikalno kao na grafičkom prikazu, a ne pod kutom). Uvedite iglu u kožu dok igla ne bude potpuno pod kožom (pogledajte sliku 5).

Slika 5

Ako ubrizgavate lijek Fragmin djetetu, potisnite iglu da potpuno uĎe pod kožu brzim, kratkim pokretom, pod kutom od izmeĎu 45° i 90° (pogledajte sliku 6).

Slika 6

6. korak:

Potisnite klip cijelom dužinom prema dolje polaganom, ravnomjernom brzinom kako biste dali točnu dozu. Nastavite stiskati nabor kože dok ubrizgavate te kad završite oslobodite nabor kože i izvadite iglu.

Ako krv curi na mjestu ubrizgavanja, lagano ga pritisnite. Nemojte trljati mjesto ubrizgavanja jer to može potaknuti nastajanje modrica.

Držite komadić vate pritisnut na mjesto ubrizgavanja 10 sekundi. Može se pojaviti lagano krvarenje. Ne trljajte mjesto ubrizgavanja. Možete staviti zavoj na mjesto ubrizgavanja.

7. korak: Ako Vaša štrcaljka ima klopku za iglu, aktivirajte klopku za iglu

Postavite plastičnu hvataljku na tvrdu, stabilnu površinu i s jednom rukom zaokrenite tijelo štrcaljke prema gore gurajući iglu u hvataljku u kojoj će se zaglaviti.

Nastavite savijati iglu dok štrcaljka ne premaši kut od 45 stupnjeva u odnosu na ravnu površinu kako bi postala trajno neuporabljiva.

8. korak:

Bacite štrcaljku i iglu u spremnik za oštre predmete. Čuvajte kantu s oštrim predmetima dalje od dosega drugih ljudi. Kada je kanta s oštrim predmetima skoro puna, zbrinite je prema uputama ili se obratite svom liječniku ili medicinskoj sestri.

Ako primijenite više Fragmina nego što ste trebali

Ako ste primijenili preveliku dozu Fragmina, obratite se odmah liječniku ili najbližoj medicinskoj ustanovi. Vaš liječnik može poduzeti mjere za smanjenje rizika od krvarenja.

Ako ste zaboravili primijeniti Fragmin

Ako ste zaboravili primijeniti dozu, primijenite je što je prije moguće. MeĎutim, ako je uskoro vrijeme za sljedeću dozu, preskočite propuštenu dozu i primijeniti sljedeću dozu u predviĎeno vrijeme. Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako je one neće javiti kod svakoga.

Česte nuspojave (javljaju se u 1 na 10 osoba)	 modrica na mjestu injekcije  bol na mjestu injekcije
Manje česte nuspojave (javljaju se u 1 na 100 osoba)	 alergijske reakcije
Rijetke nuspojave (javljaju se u manje od	 rane na koži
Nuspojave nepoznate učestalosti	 problemi imunološkog sustava koji dovode do značajnog smanjenja broja krvnih pločica (trombocitopenija tipa II)
9	H A L M E D 15 - 10 - 2025
	s crijevima ili mjehurom  osip

Djeca

Očekuje se da će nuspojave u djece biti iste kao i u odraslih, no malo je podataka o mogućim nuspojavama kod dugotrajne primjene u djece.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

S mikrobiološkog stajališta, razrijeĎena otopina se mora odmah primijeniti. Ako se ne primijeni odmah, vrijeme i uvjeti čuvanja do primjene lijeka odgovornost su korisnika.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji (kratica EXP). Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Fragmin sadrži

Djelatna tvar je dalteparinnatrij.

Fragmin 2500 IU / 0,2 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki:

Jedna napunjena štrcaljka (0,2 ml) sadrži 2500 IU (anti-Xa) dalteparinnatrija. Fragmin 5000 IU / 0,2 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki:

Jedna napunjena štrcaljka (0,2 ml) sadrži 5000 IU (anti-Xa) dalteparinnatrija. Fragmin 7500 IU / 0,3 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki:

Jedna napunjena štrcaljka (0,3 ml) sadrži 7500 IU (anti-Xa) dalteparinnatrija. Fragmin 10 000 IU / 0,4 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki ml: Jedna napunjena štrcaljka (0,4 ml) sadrži 10 000 IU (anti-Xa) dalteparinnatrija. Fragmin 12 500 IU / 0,5 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki:

Jedna napunjena štrcaljka (0,5 ml) sadrži 12 500 IU (anti-Xa) dalteparinnatrija. Fragmin 15 000 IU / 0,6 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki:

Jedna napunjena štrcaljka (0,6 ml) sadrži 15 000 IU (anti-Xa) dalteparinnatrija.

Fragmin 2500 IU / 1 ml otopina za injekciju:

Jedna bočica (4 ml) otopine sadrži 10 000 IU (anti-Xa) dalteparinnatrija. Jedan mililitar otopine lijeka sadrži 2500 IU (anti-Xa) dalteparinnatrija.

Drugi sastojci su: voda za injekcije; natrijev hidroksid ili kloridna kiselina.

Fragmin 2500 IU / 0,2 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki i Fragmin 2500 IU / 1 ml otopina za injekciju sadrže još i natrijev klorid.

Kako Fragmin izgleda i sadržaj pakiranja

Fragmin 2500 IU / 0,2 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki, Fragmin 5000 IU / 0,2 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki i

Fragmin 7500 IU / 0,3 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki:

 Jednokratna staklena napunjena štrcaljka (10 napunjenih štrcaljki). Otopina za injekciju dostupna je u napunjenoj štrcaljki s jednom dozom (staklo tipa I) sa zaštitom za iglu (guma), čepom klipa (klorobutilna guma), potisnikom klipa (polipropilen) i klopkom za iglu za sigurnu primjenu. Zaštita za iglu može sadržavati lateks (vidjeti dio 2).

Fragmin 10 000 IU / 0,4 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki, Fragmin 12 500 IU / 0,5 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki, Fragmin 15 000 IU / 0,6 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki i

 Jednokratna staklena napunjena štrcaljka (5 napunjenih štrcaljki). Otopina za injekciju dostupna je u napunjenoj štrcaljki s jednom dozom (staklo tipa I) sa zaštitom za iglu (guma), čepom klipa (klorobutilna guma), potisnikom klipa (polistiren) i klopkom za iglu za sigurnu primjenu. Zaštita za iglu može sadržavati lateks (vidjeti dio 2).

Fragmin 2500 IU/1 ml otopina za injekciju:

 Bočice od stakla tipa I sa zatvaračem od bromobutilne gume i aluminijskom kapicom s polipropilenskim poklopcem (flip-off) na otkidanje. 10 bočica, u kutiji.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač Nositelj odobrenja:

Pfizer Croatia d.o.o. Slavonska avenija 6 10000 Zagreb

Proizvođač:

Pfizer Manufacturing Belgium N.V. Rijksweg 12

2870 Puurs-Sint-Amands Belgija

i

Catalent France Limoges S.A.S. Z.I. Nord 53 rue de Dion Bouton 87280 Limoges,

Francuska

(dodatni proizvođač za Fragmin 2500 IU / 0,2 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki; Fragmin 5000 IU / 0,2 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki; Fragmin 7500 IU / 0,3 ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki)

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u listopadu 2025..

-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Primjena u odraslih i starijih osoba

Liječenje akutne, duboke venske tromboze i plućne embolije Fragmin se primjenjuje supkutano, jedan ili dva puta na dan.

Primjena jedanput na dan:

200 IU/kg tjelesne težine, jedanput dnevno, supkutano. Praćenje aktivnosti Fragmina (anti-Xa) u plazmi nije potrebno.

Doziranje treba prilagoditi tjelesnoj težini bolesnika:

* Napomena: Navedena doza nije odobrena u RH.

Za profilaksu venske tromboembolije u pretilih bolesnika Fragmin treba primjenjivati u dozi za visoki rizik od 5000 do 7500 IU, jedanput dnevno. Budući da se Fragmin napunjenom štrcaljkom mogu liječiti bolesnici tjelesne težine do 90 kg, u liječenju bolesnika s tjelesnom težinom > 90 kg, treba koristiti kombinaciju štrcaljki kako bi se postigla ukupna potrebna doza. U liječenju venske tromboze/plućne embolije postoji ograničeno iskustvo s dozama od 200 IU/kg u bolesnika s normalnom bubrežnom funkcijom tjelesne težine do 190 kg. Nema podataka iz ispitivanja za bolesnike tjelesne težine > 190 kg.

Maksimalna pojedinačna doza ne smije biti veća od 18 000 IU, na što se mora paziti u bolesnika s tjelesnom težinom > 90 kg.

Primjena dvaput na dan:

Kod doziranja dvaput dnevno, supkutano, preporučena doza za bolesnike s kompliciranom trombozom ili povećanim rizikom od krvarenja je 100 IU/kg tjelesne težine za liječenje akutne, duboke venske tromboze, odnosno 100-120 IU/kg tjelesne težine svakih 12 sati za liječenje plućne embolije.

Praćenje aktivnosti Fragmina (anti-Xa) u plazmi u pravilu nije potrebno, ali u slučaju potrebe, aktivnost Fragmina može se odrediti pomoću funkcionalne metode anti-Xa. Maksimalne vrijednosti u plazmi postižu se za 3-4 sata, kada se u slučaju potrebe uzima uzorak krvi za analizu. Preporučene koncentracije u plazmi kod primjene dva puta na dan su izmeĎu 0,5 do 1,0 IU anti-Xa/ml.

U pravilu se primjena antagonista vitamin K započinje simultano. Kombinirano liječenje se nastavlja dok koncentracija protrombinskog kompleksa (faktori II, VII, IX i X) ne padne unutar terapijskih granica. Obično je potrebno najmanje 5 dana kombiniranog liječenja.

Prevencija zgrušavanja tijekom hemodijalize i hemofiltracije

Dalteparin treba primijeniti kroz arterijsku liniju ureĎaja za dijalizu ili intravenski.

Bolesnici s kroničnim zatajenjem bubrega i bez poznatog rizika od krvarenja:

Hemodijaliza i hemofiltracija u trajanju do 4 sata:

Na početku postupka jednokratna bolus injekcija, koja se može primijeniti intravenski ili kroz arterijsku liniju izvantjelesnog sustava. Preporučena početna doza je 5 000 IU. Osim te doze može se, prema kliničkoj potrebi, primijeniti i niža početna doza.

Početna doza od 5 000 IU za režim doziranja jednokratnom bolus injekcijom može se prilagoditi, od jednog postupka do drugog, ovisno o ishodu prethodne dijalize; doza se može povećati ili smanjiti u koracima od 500 ili 1 000 IU do postizanja zadovoljavajućeg ishoda.

Osim toga, može se intravenski primijeniti bolus injekcija u dozi od 30 do 40 IU/kg ukupne tjelesne težine, nakon koje slijedi intravenska infuzija u dozi od 10 do 15 IU/kg/h.

Hemodijaliza i hemofiltracija u trajanju više od 4 sata:

Intravenska bolus injekcija u dozi od 30-40 IU/kg tjelesne težine, nakon čega se nastavlja intravenska infuzija u dozi od 10-15 IU/kg tjelesne težine/sat.

Bolesnici s akutnim zatajenjem bubrega ili velikim rizikom od krvarenja:

Intravenska bolus injekcija u dozi od 5-10 IU/kg tjelesne težine, nakon čega slijedi intravenska infuzija u dozi od 4-5 IU/kg tjelesne težine/sat. Koncentracija anti-Xa u plazmi mora biti izmeĎu 0,2 i 0,4 IU /ml.

Prevencija tromboembolijske bolesti povezana s kirurškim zahvatima

• Opći kirurški zahvati s rizikom od tromboembolijskih komplikacija:

2500 IU supkutano, 1-2 sata prije operacije te potom 2500 IU supkutano svako jutro. Liječenje se nastavlja do pune mobilizacije bolesnika, obično 5-7 dana ili dulje.

• Opći kirurški zahvati s dodatnim čimbenicima rizika:

5000 IU supkutano, večer prije operacije i potom 5000 IU supkutano svaku večer. Liječenje se nastavlja do pune mobilizacije bolesnika, obično 5-7 dana ili dulje.

Alternativno se može primijeniti 2500 IU supkutano 1-2 sata prije operacije i 2500 IU 8-12 sati nakon operacije. Tijekom sljedećih dana liječenja primjenjuje se 5000 IU supkutano, svako jutro.

• Elektivna operacija kuka:

Postoje tri mogućnosti kako započeti liječenje (vidjeti Tablicu 1.): Liječenje traje do pune mobilizacije bolesnika, u pravilu 5 - 7 dana ili dulje.

Kod elektivne operacije kuka postoji iskustvo produljene tromboprofilakse s 5000 IU Fragmina jednom dnevno, do 5 tjedana poslije operacije.

Tablica 1.

1 Ili kasnije ako hemostaza nije postignuta.

2 Injekcije se primjenjuju otprilike svakih 24 sata.

3 Na prvi postoperativni dan injekcija se može dati tek ako je prošlo najmanje 6 sati nakon prethodne doze.

Tromboprofilaksa u bolesnika s ograničenom pokretljivošću

Fragmin se daje kao supkutana injekcija, jednom na dan, u dozi od 5000 IU do postizanja mobilizacije bolesnika, do ukupno 14 dana.

Nestabilna koronarna arterijska bolest (nestabilna angina pectoris i infarkt miokarda bez Q-zupca)

Uobičajena doza je 120 IU/kg tjelesne težine primijenjena supkutano, dva puta na dan. Maksimalna doza je 10 000 IU/12 sati.

Liječenje se nastavlja tijekom najmanje 6 dana ili dulje, ako liječnik procijeni da je nastavak liječenja koristan za bolesnika.

Za bolesnike koji čekaju revaskularizaciju preporučuje se primjena Fragmina do dana invazivnog

zahvata (PTCA ili CABG). Nakon početne stabilizacije u dozi od 120 IU/kg tjelesne težine dva puta M E D

13 15 - 10 - 2025

na dan, liječenje se nastavlja dozom održavanja od 5000 IU dva puta na dan (za žene < 80 kg i muškarce < 70 kg) ili 7500 IU dva puta na dan (za žene ≥ 80 kg i muškarce ≥ 70 kg).

Ukupno trajanje liječenja ne bi smjelo biti dulje od 45 dana.

Praćenje aktivnosti Fragmina (anti-Xa) u plazmi nije potrebno, no treba ga razmotriti za posebne populacije bolesnika.

Osim ako nije posebno kontraindicirana, preporučuje se istodobna terapija niskim dozama acetilsalicilne kiseline.

Liječenje akutne duboke venske tromboze i plućne embolije te produljena tromboprofilaksa u bolesnika s rakom

Prvi mjesec

Dalteparin se primjenjuje u dozi od 200 IU/kg tjelesne težine supkutano, jedanput dnevno, tijekom prvih 30 dana liječenja. Ukupna dnevna doza ne smije prelaziti 18 000 IU na dan.

Od 2. do 6. mjeseca

Dalteparin se primjenjuje u dozi od otprilike 150 IU/kg tjelesne težine supkutano, jedanput dnevno. Doziranje se prilagoĎava napunjenim štrcaljkama s fiksnom dozom, na način kako je prikazano u Tablici 2.

Tablica 2.

* Napomena: Navedena doza nije odobrena u RH.

Smanjenje doze kod trombocitopenije uzrokovane kemoterapijom Sljedeće doziranje se koristilo u kliničkim ispitivanjima:

Trombocitopenija - u slučaju trombocitopenije uzrokovane kemoterapijom s brojem trombocita < 50 000/mm3, primjenu dalteparina treba prekinuti dok se broj trombocita ne poveća iznad

50 000/mm3.

Kod broja trombocita izmeĎu 50 000/mm3 i 100 000/mm3 dozu dalteparina je potrebno smanjiti za 17% do 33% u odnosu na početnu dozu ovisno o tjelesnoj težini bolesnika (vidjeti Tablicu 3.). Kada se broj trombocita poveća do ≥ 100 000/mm3, dalteparin se može ponovno dati u punoj dozi.

Tablica 3. Smanjenje doze dalteparina kod trombocitopenije 50 000/mm3 – 100 000/mm3 kod primjene napunjenih štrcaljki

* Napomena: Navedena doza nije odobrena u RH.

U slučaju značajnog zatajivanja bubrega (razina kreatinina ≥ 3 puta od gornje granice normalne

vrijednosti), dozu dalteparina treba prilagoditi kako bi se održala terapijska koncentracija anti-Xa na

razini od 1 IU/ml (u rasponu 0,5-1,5 IU/ml) mjereno 4-6 sati nakon injekcije dalteparina. Mjerenje anti-Xa treba ponavljati nakon svake treće ili četvrte doze. Ako je anti-Xa vrijednost ispod ili iznad terapijskog raspona, dozu dalteparina je potrebno sukladno povećati ili smanjiti dok se ne postigne željena terapijska vrijednost anti-Xa.

Bolesnici s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min)

U kliničkim su ispitivanjima bolesnici u kritičnom stanju s teškim oštećenjem bubrega dobro podnosili tromboprofilaksu Fragminom u dozama do 5000 IU jednom na dan do najviše 10 dana. Kada se primjenjuju terapijske doze (10 000 IU ili veće) i kada liječenje traje dulje od 3 dana, moraju se pratiti razine anti-Xa.

Primjena u pedijatrijskoj populaciji

Liječenje simptomatske venske tromboembolije u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 1 mjesec i starijih.

Preporučuje se koncentracija od 2500 IU/ml kako bi se osigurala točnost doze za kohortu bolesnika najmlaĎe dobi. U slučaju da je potrebno razrjeĎivanje, treba ga obaviti zdravstveni radnik. Kada je potrebno razrjeĎivanje do koncentracije od 2500 IU/ml, Fragmin se može razrijediti s otopinom natrijevog klorida (9 mg/ml) ili otopinom glukoze (50 mg/ml) za infuziju u staklenoj bočici ili plastičnom spremniku. Kod djece mlaĎe od 3 godine potrebno je primijeniti formulaciju bez benzilnog alkohola.

Liječenje simptomatske venske tromboembolije u pedijatrijskih bolesnika

U tablici u nastavku prikazana je preporučena početna doza prema pedijatrijskoj dobi.

Tablica 4. Početne doze za pedijatrijske bolesnike sa simptomatskom venskom tromboembolijom

Tablica 5. Tablica za razrjeĎivanje kod pedijatrijskih bolesnika

Dob	Preporučena koncentracija za primjenu	Koncentracija u obliku u kojem je lijek isporučen*
		10 000 IU/ml**	25 000 IU/ml**
1 mjesec – 2 godine	2500 IU/ml	V (aktivni) + 3V (otapalo)	V (aktivni) + 9V (otapalo)
2 godine – 8 godina	10 000 IU/ml	Nije potrebno razrjeĎivanje	V (aktivni) + 1,5V (otapalo)
8 godina – 17 godina	10 000 IU/ml	Nije potrebno razrjeĎivanje	V (aktivni) + 1,5V (otapalo)***

Fragmin je kompatibilan s otopinom natrijeva klorida (9 mg/ml) ili otopinom glukoze (50 mg/ml) za infuziju u staklenim bočicama i plastičnim spremnicima.

Praćenje razine anti-Xa u djece

Nakon uvoĎenja lijeka Fragmin potrebno je u početku izmjeriti razinu anti-Xa nakon prve, druge ili treće doze. Potrebno je izvući uzorke za razinu anti-Xa 4 sata nakon primjene.

Doze je potrebno prilagoditi s povećanjima od 25 IU/kg kako bi se postigla ciljana razina anti-Xa izmeĎu 0,5 IU/ml i 1 IU/ml te je potrebno mjeriti razinu anti-Xa nakon svake prilagodbe. Dozu održavanja treba prilagoditi pojedincu na temelju doze s kojom se ostvaruje ciljana razina anti-Xa prikupljena 4 sata nakon primjene.

Praćenje razina anti Xa potrebno je nastaviti dok se ne uspostavi odgovarajuća doza održavanja koju je potrebno nastaviti periodički primjenjivati kako bi se održala ciljana razina anti-Xa.

U najmlaĎe djece preporučuje se započeti početno mjerenje razine anti-Xa nakon prve doze i moguće je da će nakon toga biti potrebno češće praćenje radi upravljanja prilagodbom doze do postizanja ciljanih razina anti Xa.

U slučaju slabe ili varijabilne fiziološke funkcije bubrega, kakva je u novoroĎenčadi, treba pozorno pratiti razine anti-Xa.

Kao i kod svih inhibitora agregacije trombocita, primjena Fragmina povezuje se s rizikom od sustavnog krvarenja. Potreban je oprez kod primjene visokih doza Fragmina u novooperiranih bolesnika. Nakon početka liječenja bolesnika se mora pomno nadzirati kako bi se uočili mogući znakovi komplikacija povezanih s krvarenjem. To se može činiti redovitim fizikalnim pregledom bolesnika, pozornim praćenjem drenaže i redovitim odreĎivanjem hemoglobina i razine anti-Xa.