Feiba 50 U/ml prašak i otapalo za otopinu za infuziju

- Lijeĉenje i profilaksa krvarenja u bolesnika s hemofilijom A s inhibitorima. - Lijeĉenje krvarenja u bolesnika s hemofilijom B s inhibitorima.

- Lijeĉenje i profilaksa krvarenja u bolesnika koji nemaju hemofiliju, ali imaju steĉene inhibitore koagulacijskog faktora VIII.

- Profilaksa u kirurškim zahvatima u bolesnika s hemofilijom A s inhibitorima.

FEIBA se može koristiti u svim dobnim skupinama.

Lijeĉenje ovim lijekom smiju zapoĉeti i nadzirati lijeĉnici s iskustvom u lijeĉenju poremećaja koagulacije.

Doziranje

Doziranje i trajanje lijeĉenja ovise o težini poremećaja hemostaze, mjestu i opsežnosti krvarenja te bolesnikovom kliniĉkom stanju.

Pri doziranju i odreĊivanju uĉestalosti primjene potrebno se uvijek voditi kliniĉkom djelotvornošću za svaki pojedinaĉni sluĉaj.

Kao opća smjernica, preporuĉuje se doza od 50 do 100 U lijeka FEIBA po kg tjelesne težine; pojedinaĉna doza od 100 U/kg tjelesne težine i najveća dnevna doza od 200 U/kg tjelesne težine ne smiju se prekoraĉiti, osim u sluĉajevima kada je zbog težine krvarenja opravdana primjena viših doza. Vidjeti dio 4.4.

Pedijatrijska populacija

Iskustvo primjene lijeka FEIBA u djece ispod 6 godina starosti je ograniĉeno; potrebno je primijeniti isti režim doziranja kao u odraslih, ali prilagoditi ga kliniĉkom stanju djeteta.

1) Spontano krvarenje

Krvarenje u zglobovima, mišićima i mekim tkivima

Kod manjih do umjerenih krvarenja preporuĉuje se doza od 50 do 75 U/kg tjelesne težine u razmacima od 12 sati. Lijeĉenje je potrebno nastaviti sve do nastupa jasnog kliniĉkog poboljšanja, kao što je popuštanje bolova, smanjenje otoka ili povećanje mobilnosti zgloba.

Kod teških krvarenja u mišićima i mekim tkivima, kao što su retroperitonealna krvarenja, preporuĉuje se doza od 100 U/kg tjelesne težine u razmacima od 12 sati.

Krvarenje u sluznicama

Preporuĉuje se doza od 50 U/kg tjelesne težine u razmacima od 6 sati uz pažljivi nadzor bolesnika (vizualni nadzor krvarenja, ponovljena odreĊivanja hematokrita). Ako krvarenje ne prestane, doza se može povećati na 100 U/kg tjelesne težine. Ipak, najveća dnevna doza od 200 U/kg tjelesne težine ne smije se prekoraĉiti.

Ostala teška krvarenja

Za teška krvarenja, kao što su krvarenja središnjeg živĉanog sustava, preporuĉuje se doza od 100 U/kg tjelesne težine u razmacima od 12 sati. U pojedinaĉnim sluĉajevima, FEIBA se može primjenjivati u razmacima od 6 sati do pojave jasnog kliniĉkog poboljšanja (Najveća dnevna doza od 200 U/kg tjelesne težine ne smije se prekoraĉiti!).

2) Kirurški zahvati

U kirurškim intervencijama može se prije samog zahvata primijeniti poĉetna doza od 100 U/kg tjelesne težine, a sljedeća doza od 50 do 100 U/kg tjelesne težine može se primijeniti nakon

6 do 12 sati. Doza održavanja nakon kirurškog zahvata, 50 do 100 U/kg tjelesne težine, može se primijeniti u razmacima od 6 do 12 sati; doziranje, razmaci izmeĊu primjene doza kao i trajanje lijeĉenja prije i nakon zahvata trebaju biti u skladu sa zahtjevima samog kirurškog postupka, općim stanjem bolesnika i kliniĉkom djelotvornošću u svakom pojedinaĉnom sluĉaju (Najveća dnevna doza od 200 U/kg tjelesne težine ne smije se prekoraĉiti!).

3) Profilaksa u bolesnika s hemofilijom A s inhibitorima

Profilaksa krvarenja u bolesnika s visokim titrom inhibitora i učestalim krvarenjima nakon što liječenje metodom indukcije imunotolerancije (ITI – engl. immune tolerance induction) nije bilo uspješno ili kad liječenje tom metodom nije indicirano:

preporuĉuje se doza od 70 do 100 U/kg tjelesne težine svaki drugi dan. Doza se prema potrebi može povećati do 100 U/kg tjelesne težine po danu ili se može postupno sniziti.

Profilaksa krvarenja u bolesnika s visokim titrom inhibitora tijekom liječenja metodom indukcije imunotolerancije (ITI):

FEIBA se može primijeniti istodobno s koagulacijskim faktorom VIII, u dozi od 50 do 100 U/kg tjelesne težine, dva puta na dan sve dok se titar inhibitora koagulacijskog faktora VIII ne smanji do < 2 BU*.

* 1 Bethesda jedinica (BU – engl. Bethesda Unit) definira se kao koliĉina antitijela koja će inhibirati 50 % aktivnosti koagulacijskog faktora VIII u inkubiranoj plazmi (2 sata na 37 °C).

4) Primjena lijeka FEIBA u posebnih skupina bolesnika

Za podatke o bolesnicima s hemofilijom B s inhibitorima koagulacijskog faktora IX, vidjeti dio 5.1.

Lijek FEIBA se takoĊer koristio u kombinaciji s koncentratima koagulacijskog faktora VIII, u dugotrajnom lijeĉenju kako bi se postiglo potpuno i trajno uklanjanje inhibitora koagulacijskog faktora VIII.

Nadzor

U luĉaju neodgovarajućeg odgovora na lijek, preporuĉuje se odreĊivanje broja trombocita, jer se smatra da je za djelotvornost lijeka nužan dovoljan broj funkcionalno intaktnih trombocita.

Zbog kompleksnog mehanizma djelovanja, nije dostupno izravno praćenje djelatnih tvari. Ispitivanja koagulacije kao što su vrijeme zgrušavanja pune krvi (WBCT – engl. whole blood coagulation time), tromboelastogram (TEG – engl. thromboelastogram, r-vrijednost) te aPTT obiĉno ukazuju samo na blago smanjenje i ne moraju nužno odgovarati kliniĉkoj djelotvornosti. Stoga ova ispitivanja imaju mali znaĉaj u nadzoru lijeĉenja lijekom FEIBA. Vidjeti dio 4.4.

Naĉin primjene

Primijeniti sporom infuzijom intravenski. Brzina infuzije ne smije biti veća od 2 U/kg tjelesne težine po minuti.

Za upute o rekonstituciji lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

FEIBA se ne smije primjenjivati u sljedećim sluĉajevima, ako su dostupne terapijske alternative:

- Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. - Diseminirana intravaskularna koagulacija (DIK).

- Akutna tromboza ili embolija (ukljuĉujući infarkt miokarda).

Vidjeti dio 4.4.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

UPOZORENJA

Reakcije preosjetljivosti

FEIBA može izazvati naglu pojavu reakcija preosjetljivosti alergijskog tipa koje su ukljuĉivale urtikariju, angioedem, gastrointestinalne manifestacije, bronhospazam i hipotenziju; ove reakcije mogu biti teške i sistemske (npr. anafilaksija s urtikarijom i angioedemom, bronhospazam i cirkulacijski šok). Postoje izvještaji o ostalim reakcijama na infuziju kao što su zimica, pireksija i hipertenzija.

Bolesnici moraju biti upoznati s ranim znacima reakcija preosjetljivosti kao npr. eritem, kožni osip, generalizirana urtikarija, pruritus, otežano disanje/dispneja, stezanje u prsima, opća nelagoda, omaglica i pad krvnog tlaka sve do alergijskog šoka.

U sluĉaju prvih znakova ili simptoma reakcije na infuziju/reakcije preosjetljivosti, primjenu lijeka FEIBA mora se odmah prekinuti i prema potrebi zatražiti lijeĉniĉku pomoć.

Prilikom razmatranja ponovnog izlaganja lijeku FEIBA kod bolesnika sa sumnjom na preosjetljivost na lijek ili neku od sastavnih tvari, mora se oprezno procijeniti oĉekivanu korist ili rizik ponovne primjene, uzimajući pri tome u obzir bolesnikov poznati tip preosjetljivosti ili sumnju na isti (alergijski ili ne-alergijski) uz moguće dodatno lijeĉenje i/ili preventivno lijeĉenje ili lijeĉenje nekim drugim lijekovima.

Trombotski i tromboembolijski dogaĊaji

Tijekom lijeĉenja lijekom FEIBA zabilježeni su trombotski i tromboembolijski dogaĊaji, ukljuĉujući diseminiranu intravaskularnu koagulaciju (DIK), vensku trombozu, plućnu emboliju, infarkt miokarda i moždani udar.

Neki od navedenih dogaĊaja pojavili su se pri dozama većim od 200 U/kg/dan ili u bolesnika s ostalim riziĉnim ĉimbenicima (ukljuĉujući DIK, uznapredovalu aterosklerotsku bolest, nagnjeĉenja ili septikemiju) za tromboembolijske dogaĊaje. Istodobna primjena rekombinantnog faktora VIIa (rFVIIa) vjerojatno povećava rizik za razvoj tromboembolijskog dogaĊaja. Rizik od trombotskih i tromboembolijskih dogaĊaja može biti povećan uz primjenu visokih doza lijeka FEIBA. Moguće postojanje takvih riziĉnih ĉimbenika potrebno je uvijek uzeti u obzir u bolesnika s priroĊenom i steĉenom hemofilijom.

Bolesnicima s povećanim rizikom od tromboembolijskih komplikacija FEIBA se mora primjenjivati s osobitim oprezom i samo u sluĉaju kad druge terapijske mjere nisu dostupne. To ukljuĉuje izmeĊu

ostalog bolesnike koji u anamnezi imaju koronarnu srĉana bolest, bolest jetre, DIK, arterijsku ili vensku trombozu, imobilizaciju nakon kirurškog zahvata, starije bolesnike i novoroĊenĉad.

Trombotska mikroangiopatija (TMA) nije zabilježena u kliniĉkom ispitivanju s lijekom FEIBA. Sluĉajevi trombotske mikroangiopatije zabilježeni su u kliniĉkom ispitivanju s emicizumabom u kojem su ispitanici primili lijek FEIBA kao dio režima lijeĉenja kod probojnog krvarenja. Sigurnost i djelotvornost lijeka FEIBA kod probojnog krvarenja u bolesnika koji primaju emicizumab nije još ustanovljena. Stoga je potrebna procjena koristi i rizika primjene lijeka FEIBA u bolesnika koji primaju emicizumab te bolesnici moraju biti pod pomnim nadzorom lijeĉnika (takoĊer vidjeti dio 4.5).

U sluĉaju pojave znakova ili simptoma trombotskih i tromboembolijskih dogaĊaja, infuzija se mora odmah zaustaviti i moraju se uvesti odgovarajuće dijagnostiĉke i terapijske mjere.

Pojedinaĉna doza od 100 U/kg tjelesne težine i dnevna doza od 200 U/kg tjelesne težine ne smije se prekoraĉiti, osim u sluĉajevima kada je zbog težine krvarenja opravdana primjena većih doza.

Kada se koristi za zaustavljanje krvarenja, lijek se smije primjenjivati samo onoliko dugo koliko je apsolutno neophodno za postizanje željenog uĉinka lijeĉenja.

Nadzor lijeĉenja

Pojedinaĉne doze od 100 U/kg tjelesne težine i dnevne doze od 200 U/kg tjelesne težine ne smiju se prekoraĉiti. Bolesnike koji primaju 100 U/kg tjelesne težine ili više mora se posebno pratiti, osobito zbog mogućeg razvoja DIK-a i/ili akutne koronarne ishemije i simptoma drugih trombotskih i tromboembolijskih dogaĊaja. Visoke doze lijeka FEIBA smiju se davati samo onoliko dugo koliko je apsolutno neophodno da se zaustavi krvarenje.

U sluĉaju kliniĉki znaĉajnih promjena krvnog tlaka ili brzine pulsa, respiratornog distresa, kašlja ili boli u prsima, infuzija se mora odmah zaustaviti i moraju se uvesti odgovarajuće dijagnostiĉke i terapijske mjere. Znaĉajni laboratorijski indikatori razvoja DIK-a su smanjenje vrijednosti fibrinogena, smanjeni broj trombocita i/ili postojanje raspadnih produkata fibrina/fibrinogena (FDP – engl. fibrin/fibrinogen degradation products). Ostali pokazatelji za DIK su nedvojbeno produženo trombinsko vrijeme, protrombinsko vrijeme ili aPTT. U bolesnika s hemofilijom s inhibitorima ili sa steĉenim ihibitorima koagulacijskih faktora VIII, IX i/ili XI, aPTT je produžen zbog podležeće bolesti.

Bolesnici s hemofilijom s inhibitorima ili sa steĉenim inhibitorima koagulacijskih faktora koji su lijeĉeni lijekom FEIBA, mogu imati povećanu sklonost krvarenju kao i povećani rizik od tromboze u isto vrijeme.

Laboratorijska ispitivanja i kliniĉka djelotvornost

In vitro ispitivanja, kao što su aPTT, vrijeme zgrušavanja pune krvi (WBCT) i tromboelastogram (TEG) kao dokaz djelotvornosti ne moraju odgovarati kliniĉkoj slici. Stoga pokušaji normaliziranja tih vrijednosti povećanjem doze lijeka FEIBA ne mogu biti uspješni te se ĉak strogo odbacuju zbog potencijalnog rizika od razvoja DIK-a uzrokovanog predoziranjem.

Znaĉaj broja trombocita

U sluĉaju neodgovarajućeg odgovora na lijeĉenje lijekom FEIBA, preporuĉuje se kontrola broja trombocita, jer se dovoljan broj funkcionalno intaktnih trombocita smatra neophodnim za djelotvornost lijeka FEIBA.

MJERE OPREZA 60492649815830

Trombotske i tromboembolijske komplikacije

U sljedećim sluĉajevima lijek FEIBA se primjenjuje samo ako se na lijeĉenje odgovarajućim koncentratima koagulacijskog faktora ne može oĉekivati odgovor, npr. zbog visokog titra inhibitora i krvarenja opasnog po život ili rizika od krvarenja (npr. nakon traume ili kirurškog zahvata):

- Diseminirana intravaskularna koagulacija (DIK): laboratorijski nalazi i/ili kliniĉki simptomi. - Oštećenje jetre: zbog odgoĊenog klirensa aktiviranih koagulacijskih faktora, bolesnici s

oštećenom funkcijom jetre imaju povećan rizik od razvoja DIK-a. - Koronarna srĉana bolest, akutna tromboza i/ili embolija.

Bolesnike koji primaju lijek FEIBA mora se pratiti na razvoj DIK-a, akutne koronarne ishemije i znakove i simptome drugih trombotskih ili tromboembolijskih dogaĊaja. Infuziju se mora odmah zaustaviti pri prvim znakovima ili simptomima trombotskih ili tromboembolijskih dogaĊaja i moraju se uvesti odgovarajuće dijagnostiĉke i terapijske mjere.

NeusklaĊen odgovor na lijekove koji djeluju protiv inhibitora

Zbog specifiĉnosti u svakog pojedinog bolesnika, odgovor na lijek koji djeluje protiv inhibitora može varirati te u odreĊenom stanju krvarenja u nekih bolesnika odgovor na jedan lijek može biti nedovoljan, dok na drugi može biti odgovarajući. Ako je nedovoljan odgovor na jedan lijek, potrebno je uzeti u razmatranje primjenu drugog lijeka.

Anamnestiĉki odgovori

Primjena lijeka FEIBA bolesnicima s inhibitorima može rezultirati poĉetnim „anamnestiĉkim“ porastom razina inhibitora. Inhibitori se tijekom vremena mogu smanjiti nakon kontinuirane primjene lijeka FEIBA. Kliniĉki i literaturni podaci ukazuju da djelotvornost lijeka FEIBA nije smanjena.

Interferencija s laboratorijskim testovima

Nakon primjene visokih doza lijeka FEIBA, prolazno povišenje pasivno prenesenih antitijela na površinski antigen hepatitis B virusa može dovesti do pogrešnog tumaĉenja pozitivnog rezultata serološkog testiranja.

FEIBA sadrži izohemaglutinine krvne grupe (anti-A i anti-B). Pasivno prenesena antitijela na površinski antigen eritrocita npr. A, B, D mogu interferirati s nekim serološkim ispitivanjima za antitijela eritrocita, kao što je antiglobulinski test (Coombsov test).

Pedijatrijska populacija

Prikazi sluĉajeva i ograniĉena kliniĉka ispitivanja ukazuju da se FEIBA može primjenjivati djeci ispod 6 godina starosti. Potrebno je primijeniti isti režim doziranja kao u odraslih, ali prilagoĊeno kliniĉkom stanju djeteta.

Stariji

Postoje samo ograniĉeni kliniĉki podaci o primjeni lijeka FEIBA u starijih bolesnika.

Profilaksa u bolesnika s hemofilijom B s inhibitorima

Budući da je ova bolest rijetka, dostupni su samo ograniĉeni kliniĉki podaci o profilaksi krvarenja u bolesnika s hemofilijom B (literaturni prikazi sluĉajeva, n = 6, podaci iz kliniĉkog ispitivanja

profilakse 090701, n = 1 i PASS-EU-006, n = 1).

6

Prijenos infektivnih uzroĉnika

Kako bi se sprijeĉile infekcije koje bi mogle nastati zbog primjene lijekova koji su proizvedeni iz ljudske krvi ili plazme koriste se sljedeće standardne mjere: selekcija donatora, skrining individualnih donacija i sakupljene plazme („pool“ plazme) na prisutnost specifiĉnih markera infekcije te primjena uĉinkovitih koraka u proizvodnji kojima se inaktiviraju/uklanjaju virusi. Unatoĉ navedenome, kod primjene lijekova proizvedenih iz ljudske krvi ili plazme, ne može se u potpunosti iskljuĉiti mogući prijenos infektivnih uzroĉnika. To se takoĊer odnosi na nepoznate ili novonastale viruse i ostale patogene.

Poduzete mjere se smatraju uĉinkovitima protiv virusa s ovojnicom, kao što su HIV, HBV i HCV te virusa bez ovojnice, npr. HAV. Poduzete mjere mogu biti ograniĉeno uĉinkovite protiv virusa bez ovojnice poput parvovirusa B19. Infekcija parvovirusom B19 može biti ozbiljna u trudnica (fetalna infekcija) te u pojedinaca s imunodeficijencijom ili povećanom eritropoezom (npr. kod hemolitiĉke anemije).

U bolesnika koji redovito/ponavljano primaju lijekove dobivene iz ljudske plazme, ukljuĉujući i lijek FEIBA, potrebno je razmotriti odgovarajuće cijepljenje (protiv hepatitisa A i B).

Natrij

500 U

FEIBA sadrži približno 40 mg natrija po boĉici, što odgovara 2 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama Svjetske zdravstvene organizacije za odraslu osobu.

1000 U

FEIBA sadrži približno 80 mg natrija po boĉici, što odgovara 4 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama Svjetske zdravstvene organizacije za odraslu osobu.

2500 U

FEIBA sadrži približno 200 mg natrija po boĉici, što odgovara 10 % maksimalnog dnevnog unosa od 2 g natrija prema preporukama Svjetske zdravstvene organizacije za odraslu osobu.

Nisu provedena odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja kombinirane ili sekvencijalne primjene lijeka FEIBA i rekombinantnog faktora VIIa, antifibrinolitika ili emicizumaba.

Mora se uzeti u obzir moguća pojava tromboembolijskih dogaĊaja kada se primjenjuju sustavni antifibrinolitici kao što su traneksamatna kiselina i aminokaproatna kiselina tijekom lijeĉenja lijekom FEIBA. Stoga se antifibrinolitici ne smiju primjenjivati približno 6 do 12 sati nakon primjene lijeka FEIBA. Sukladno dostupnim in vitro podacima i kliniĉkim opažanjima ne može se iskljuĉiti moguća interakcija u sluĉaju istodobne primjene rekombinantnog FVIIa (što potencijalno rezultira štetnim dogaĊajem kao što je tromboembolijski dogaĊaj).

Tijekom dva kliniĉka ispitivanja s emicizumabom 23 ispitanika koja su primala profilaksu emicizumaba primila su i lijek FEIBA radi lijeĉenja 78 dogaĊaja probojnog krvarenja. 59 od 78 dogaĊaja krvarenja lijeĉeno je prosjeĉnom dnevnom dozom od ≤ 100 U/kg/dan ≤ 2 dana bez komplikacija trombotske mikroangiopatije. 19 od 78 dogaĊaja krvarenja lijeĉeno je dozom

> 100 U/kg/dan > 1 dana s pojavom komplikacije trombotske mikroangiopatije kod 3 bolesnika (od kojih su 2 bolesnika primila i rFVIIa za isti dogaĊaj krvarenja). Vidjeti dio 4.4.

Trudnoća

Nema odgovarajućih podataka o primjeni lijeka FEIBA trudnicama. Lijeĉnici moraju odvagnuti moguće rizike i propisati lijek FEIBA samo u sluĉaju jasne potrebe, a pri tome moraju uzeti u obzir ĉinjenicu da tijekom trudnoće postoji povećani rizik od tromboembolijskih dogaĊaja te je nekoliko komplikacija u trudnoći povezano s povećanim rizikom od DIK-a.

Dojenje

Nema odgovarajućih podataka o primijeni lijeka FEIBA dojiljama. Koagulacijski faktori su velike molekule bjelanĉevina; stoga je vjerojatno da će koliĉina u majĉinom mlijeku biti vrlo niska. MeĊutim, kako nema dostupnih podataka, lijeĉnici moraju odvagnuti moguće rizike i propisati lijek FEIBA samo u sluĉaju jasne potrebe, a pri tome moraju uzeti u obzir ĉinjenicu da tijekom razdoblja nakon poroda postoji povećani rizik od tromboembolijskih dogaĊaja.

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja lijeka FEIBA na životinjama u pogledu reproduktivne toksiĉnosti, a uĉinci lijeka FEIBA na podlost nisu utvrĊeni u kontroliranim kliniĉkim ispitivanjima.

Vidjeti dio 4.4 za informacije o infekciji parvovirusom B19.

FEIBA ne utjeĉe ili zanemarivo utjeĉe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

FEIBA može izazvati naglu pojavu reakcija preosjetljivosti alergijskog tipa koje su ukljuĉivale urtikariju, angioedem, poremećaje gastrointestinalnog sustava, bronhospazam i pad krvnog tlaka; ove reakcije mogu biti teške i sustavne (npr. anafilaksija s urtikarijom i angioedemom, bronhospazam i cirkulatorni šok). Vidjeti takoĊer dio 4.4. Reakcije preosjetljivosti.

Nuspojave navedene u ovom dijelu zabilježene su nakon stavljanja lijeka u promet kao i tijekom ispitivanja lijeka FEIBA koji se koristio u lijeĉenju epizoda krvarenja u pedijatrijskih i odraslih bolesnika s hemofilijom A ili B i inhibitorima na faktore VIII ili IX. Jedno ispitivanje ukljuĉivalo je i bolesnike sa steĉenom hemofilijom koji su imali inhibitore faktora VIII (2 od 49 bolesnika). Dodane su i nuspojave iz trećeg ispitivanja u kojem se usporeĊivala profilaksa s lijeĉenjem po potrebi.

Kategorije uĉestalosti su definirane na sljedeći naĉin: vrlo ĉesto ≥ 1/10

ĉesto manje ĉesto rijetko vrlo rijetko nepoznato

≥ 1/100 i < 1/10

≥ 1/1000 i < 1/100

≥ 1/10 000 i < 1/1000 < 1/10 000

ne može se procijeniti iz dostupnih podataka

832104-7344156Nuspojave Klasifikacija organskih sustava Preporučeni vaţeći MedDRA naziv Učestalost* sustava hipoestezija moždani udar zbog tromboze moždani udar zbog embolije glavoboljac somnolencija omaglicab dizgeuzija nepoznato nepoznato nepoznato ĉesto nepoznato ĉesto nepoznato Srĉani poremećaji srĉani infarkt tahikardija nepoznato nepoznato Krvožilni poremećaji tromboza venska tromboza arterijska tromboza embolija (tromboembolijske komplikacije) hipotenzijac hipertenzija navale crvenila nepoznato nepoznato nepoznato nepoznato ĉesto nepoznato nepoznato Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja plućna embolija bronhospazam piskanje pri disanju kašalj dispneja nepoznato nepoznato nepoznato nepoznato nepoznato Poremećaji probavnog sustava povraćanje proljev nelagoda u abdomenu muĉnina nepoznato nepoznato nepoznato nepoznato Poremećaji kože i potkožnog tkiva osjećaj utrnulosti lica angioedem urtikarija pruritus osipc nepoznato nepoznato nepoznato nepoznato ĉesto Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene bol na mjestu injekcije opće loše osjećanje osjećaj vrućine zimica pireksija bol u prsištu nelagoda u prsištu nepoznato nepoznato nepoznato nepoznato nepoznato nepoznato nepoznato Pretrage pad krvnog tlaka pozitivan nalaz na antitijela na površinski antigen hepatitis B virusac povišene razine fibrin D-dimera nepoznato ĉesto nepoznato * Nije moguća precizna procjena uĉestalosti nuspojava iz dostupnih podataka.

832104207011a Porast titra inhibitora (anamnestiĉki odgovor) [nije preporuĉeni MedDRA izraz] je porast prethodno postojećeg titra inhibitora koji se javlja nakon primjene lijeka FEIBA. Vidjeti dio 4.4.

b Nuspojave zabilježene u originalnom ispitivanju i ispitivanju profilakse. Prikazana uĉestalost odnosi se samo na ispitivanje profilakse.

c Nuspojave zabilježene u ispitivanju profilakse. Prikazana uĉestalost odnosi se na ispitivanje profilakse.

Reakcije svojstvene ovoj skupini lijekova

Ostali simptomi reakcija preosjetljivosti na lijekove proizvedene iz plazme ukljuĉuju letargiju i nemir.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5790565326049900988486069Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Rizik od trombotskih i tromboembolijskih dogaĊaja (ukljuĉujući DIK, infarkt miokarda, vensku trombozu i plućnu emboliju) može biti povećan uz primjenu visokih doza lijeka FEIBA. Neki od navedenih tromboembolijskih dogaĊaja pojavili su se pri dozama većim od 200 U/kg/dan ili u bolesnika s ostalim riziĉnim ĉimbenicima za tromboembolijske dogaĊaje. U sluĉaju pojave znakova ili simptoma trombotskih i tromboembolijskih dogaĊaja, infuzija se mora odmah zaustaviti i moraju se uvesti odgovarajuće dijagnostiĉke i terapijske mjere. Vidjeti dio 4.4.

Farmakoterapijska skupina: antihemoragici, koagulacijski faktori krvi, ATK oznaka: B02BD03.

Iako je lijek FEIBA razvijen u ranim sedamdesetim godinama dvadesetog stoljeća i premda je njegova aktivnosti protiv inhibitora koagulacijskog faktora VIII dokazana i in vitro i in vivo, princip njegovog djelovanja još uvijek je predmet znanstvenih rasprava. Prema saznanjima iz ispitivanja aktivnosti, FEIBA se sastoji od protrombinskog kompleksa zimogena koji su ujedno i prokoagulanti (protrombin, FVII, FIX, FX) i antikoagulanti (protein C) i nalaze se u relativno jednakim koliĉinama s proizvoljnom FEIBA jedinicom potentnosti, ali sadržaj prokoagulantnog enzima u njima je relativno nizak. Stoga, FEIBA sadrži proenzime faktora protrombinskog kompleksa, ali ujedno i vrlo male koliĉine njihovih produkata aktivacije, pri ĉemu je sadržaj FVIIa najveći.

Aktualne znanstvene studije ukazuje na ulogu specifiĉnih komponenti aktiviranog protrombinskog kompleksa, protrombina (FII) te aktiviranog koagulacijskog faktora X (FXa) u mehanizmu djelovanja lijeka FEIBA.

FEIBA kontrolira krvarenje indukcijom i olakšavanjem generiranja trombina, tj. postupka za koji je presudno stvaranje protrombinaza-kompleksa. Brojna biokemijska in vitro i in vivo ispitivanja pokazala su da FXa i protrombin imaju kritiĉnu ulogu u aktivnosti lijeka FEIBA. Ustanovljeno je da je protrombinaza kompleks glavno ciljno mjesto za lijek FEIBA. Osim protrombina i FXa, FEIBA sadrži druge proteine protrombinskog kompleksa koji bi takoĊer mogli pridonijeti hemostazi u bolesnika s hemofilijom s inhibitorima.

Lijeĉenje hemofilije B u bolesnika s inhibitorima

Iskustvo u bolesnika s hemofilijom B s inhibitorima koagulacijskog faktora IX je ograniĉeno zbog toga što se radi o rijetkoj bolesti. Tijekom kliniĉkih ispitivanja pet bolesnika s hemofilijom B s inhibitorima bilo je lijeĉeno lijekom FEIBA bilo po potrebi, bilo profilaktiĉki ili zbog kirurških intervencija:

U prospektivnom otvorenom, randomiziranom, paralelnom kliniĉkom ispitivanju u bolesnika s hemofilijom A ili B s trajno visokim titrom inhibitora (090701, PROOF), 36 bolesnika bilo je

6049264103396randomizirano ili u skupinu s profilaktiĉnim lijeĉenjem tijekom 12 mjeseci ± 14 dana ili u skupinu s

lijeĉenjem po potrebi. 17 bolesnika u skupini s profilaktiĉkim lijeĉenjem primilo je 85 ± 15 U/kg lijeka FEIBA koji je primjenjivan svaki drugi dan i 19 bolesnika u skupini s lijeĉenjem po potrebi lijeĉeno je individualno sukladno procjeni lijeĉnika. Dvoje bolesnika s hemofilijom B s inhibitorima lijeĉeno je u skupini s lijeĉenjem po potrebi i jedan bolesnik s hemofilijom B lijeĉen je u skupini s profilaktiĉkim lijeĉenjem. Medijan ABR (engl. annualized bleeding rate) za sve vrste epizoda krvarenja u bolesnika u skupini s profilaktiĉkim lijeĉenjem (medijan ABR = 7,9) bio je manji nego u bolesnika u skupini s lijeĉenjem po potrebi (medijan ABR = 28,7), što iznosi do 72,5 % smanjenja u medijanima ABR-a izmeĊu skupina. 60492649815830

U drugom završenom prospektivnom ne-intervencijskom ispitivanju perioperacijske primjene lijeka FEIBA (PASS-INT-003, SURF), provedena su ukupno 34 kirurška postupka u 23 bolesnika. Većina bolesnika (18) imala je kongenitalnu hemofiliju A s inhibitorima, dvoje bolesnika imalo je hemofiliju B s inhibitorima i troje bolesnika imalo je steĉenu hemofiliju A s inhibitorima. Izlaganje lijeku FEIBA trajalo je od 1 do 28 dana, s prosjekom od 9 dana i medijanom od 8 dana. Prosjeĉna kumulativna doza iznosila je 88 347 U i medijan doza bio je 59 000 U. Najdulje izlaganje lijeku

FEIBA u bolesnika s hemofilijom B s inhibitorima bilo je 21 dan s najvećom primijenjenom dozom od 7324 U.

Osim toga, u literaturi je prijavljeno 48 bolesnika kad se lijek FEIBA koristio u lijeĉenju i prevenciji epizoda krvarenja u bolesnika s hemofilijom B s inhibitorima koagulacijskog faktora IX (34 bolesnika s hemofilijom B s inhibitorima bila su lijeĉena po potrebi, šest bolesnika s hemofilijom B s inhibitorima primalo je profilaktiĉno lijeĉenje te je osam bolesnika s hemofilijom B s inhibitorima bilo lijeĉeno zbog kirurškog postupka).

TakoĊer su dostupni pojedini izvještaji o primjeni lijeka FEIBA u lijeĉenju bolesnika sa steĉenim inhibitorima koagulacijskih faktora IX, X, XI i XIII.

U rijetkim sluĉajevima lijek FEIBA primjenjivao se i u bolesnika s prisutnošću inhibitora von Willebrandovog faktora.

Kako je mehanizam djelovanja lijeka FEIBA još uvijek predmet rasprave, nije moguće donijeti zakljuĉak o farmakokinetiĉkim svojstvima.

Iz ispitivanja akutne toksiĉnosti koja su izvoĊena na miševima s ciljano „iskljuĉenim“ genima (engl. knockout mice) za koagulacijski faktor VIII i normalnim miševima i štakorima s dozama koje su prelazile najveće dnevne doze u ljudi (> 200 U/kg tjelesne težine), može se zakljuĉiti da su nuspojave nastale kao rezultat davanja lijeka FEIBA uglavnom posljedica hiperkoagulacije uzrokovane njegovim farmakološkim svojstvima.

Ispitivanja toksiĉnosti ponovljene doze u životinja su praktiĉno neizvediva uslijed utjecaja antitijela nastalih kao reakcija na strane proteine.

Budući da koagulacijski faktori u ljudskoj krvi ne ukazuju na postojanje kancerogenog ili mutagenog uĉinka, eksperimentalna ispitivanja na životinjama, osobito na razliĉitim vrstama, ne smatraju se nužnima.

Prašak:

natrijev klorid natrijev citrat

11

Otapalo: voda za injekcije

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim s otapalom navedenim u dijelu 6.6.

Kao što je sluĉaj sa svim lijekovima za koagulaciju krvi, djelotvornost i podnošljivost ovog lijeka može biti narušena kod miješanja s drugim lijekovima. Savjetuje se prije i nakon primjene lijeka FEIBA isprati zajedniĉki venski pristup odgovarajućom otopinom, npr. izotoniĉnom fiziološkom otopinom.

Koagulacijski faktori dobiveni iz ljudske plazme mogu se adsorbirati na unutrašnje površine nekih pribora za injekciju/infuziju. Ako bi došlo do toga, rezultat bi mogao biti neuspjeh u lijeĉenju. Stoga se s lijekom FEIBA smije koristiti jedino odobreni plastiĉni pribor za infuziju.

2 godine.

Dokazana kemijska i fizikalna stabilnost u primjeni je 3 sata na sobnoj temperaturi (do 25 °C). S mikrobiološkog stajališta, pripremljeni lijek treba primijeniti odmah, osim kada postupak rekonstitucije iskljuĉuje rizik od mikrobiološke kontaminacije (kontrolirani i validirani aseptiĉki uvjeti). Ako se ne primijeni odmah, vrijeme ĉuvanja u primjeni i uvjeti ĉuvanja prije primjene odgovornost su korisnika.

Rekonstituirani lijek se ne smije odložiti u hladnjak.

Ne ĉuvati na temperaturi iznad 25 °C. Ne zamrzavati.

Ĉuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti. Uvjete ĉuvanja nakon rekonstitucije lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Prašak se nalazi u boĉici od površinski obraĊenog bezbojnog stakla (hidrolitiĉki tip I za 500 U i 2500 U; hidrolitiĉki tip II za 1000 U). Otapalo se nalazi u boĉici od površinski obraĊenog bezbojnog stakla (hidrolitiĉki tip I za 10 ml, 20 ml i 50 ml). Boĉice su zatvorene butilnim gumenim ĉepovima.

FEIBA 50 U/ml dostupan je u sljedećim pakiranjima:

1 x 500 U 1 x 1000 U 1 x 2500 U

Pakiranje od 500 U / 1000 U sadrži ili

- 1 boĉicu s 500 U / 1000 U FEIBA praška za otopinu za infuziju - 1 boĉicu s 10 ml / 20 ml vode za injekcije

- 1 štrcaljku za jednokratnu uporabu - 1 iglu za jednokratnu uporabu

- 1 leptirić iglu - 1 filtar iglu

- 1 iglu za prijenos

- 1 iglu za odzraĉivanje

ili

- 1 boĉicu s 500 U / 1000 U FEIBA praška za otopinu za infuziju - 1 boĉicu s 10 ml / 20 ml vode za injekcije

- 1 BAXJECT II Hi-Flow ureĊaj za pripremu otopine - 1 štrcaljku za jednokratnu uporabu

- 1 iglu za jednokratnu uporabu - 1 leptirić iglu

Pakiranje od 2500 U sadrži

- 1 boĉicu s 2500 U FEIBA praška za otopinu za infuziju - 1 boĉicu s 50 ml vode za injekcije

- 1 BAXJECT II Hi-Flow ureĊaj za pripremu otopine - 1 štrcaljku za jednokratnu uporabu

- 1 iglu za jednokratnu uporabu - 1 leptirić iglu

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veliĉine pakiranja.

FEIBA se mora rekonstituirati neposredno prije primjene. Nakon rekonstitucije, otopinu je potrebno iskoristiti odmah (budući da lijek ne sadrži konzervanse).

Lagano rotirajte boĉicu dok se sav prašak ne otopi. Pobrinite se da se prašak FEIBA potpuno otopi, jer će u protivnom manje jedinica lijeka FEIBA proći kroz filtar ureĊaja.

Nakon rekonstitucije, a prije primjene, otopinu je potrebno provjeriti kako bi se iskljuĉila prisutnost vidljivih ĉestica i promjenu boje. Otopine koje su zamućene ili imaju talog ne smiju se upotrijebiti.

Jednom otvorene boĉice ne smiju se ponovno koristiti.

Lijek se ne smije koristiti ako su njegov sterilni zaštitni sustav ili pakiranje oštećeni ili ako postoje znakovi dotrajalosti.

Smije se koristiti jedino priložena voda za injekcije i priloženi komplet za rekonstituciju. Ako se ne koriste priloženi, već drugi proizvodi, obavezno koristite odgovarajući filtar s veliĉinom pora od najmanje 149 µm.

Ne odlagati u hladnjak nakon rekonstitucije.

Nakon rekonstitucije lijeka FEIBA, injiciranje ili primjenu infuzije treba zapoĉeti odmah i mora biti završena unutar tri sata nakon rekonstitucije.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Rekonstitucija praška za pripremu otopine za infuziju (pakiranje s iglama):

1. Zagrijte neotvorenu boĉicu s otapalom (voda za injekcije) na sobnu temperaturu, prema potrebi do najviše 37 °C.

2. Uklonite zaštitne kapice s boĉice s praškom i boĉice s otapalom (slika A) i dezinficirajte gumene ĉepove na obje boĉice.

3. Okretanjem i povlaĉenjem uklonite zaštitni pokrov s jednog kraja priložene igle za prijenos i osloboĊenu stranu igle ubodite kroz gumeni ĉep boĉice s otapalom (slike B i C).

4. Uklonite zaštitni pokrov s drugog kraja igle za prijenos pazeći da pri tome ne dirate osloboĊeni

13 27 - 09 - 2024

5. Okrenite naopako boĉicu s otapalom te ubodite slobodni kraj igle za prijenos kroz gumeni ĉep na boĉici s praškom (slika D). Zbog vakuuma će otapalo prijeći u boĉicu s praškom. 60492649815830

6. Odvojite dvije boĉice izvlaĉeći iglu za prijenos iz boĉice s praškom (slika E). Lagano rotirajte boĉicu s praškom kako biste ubrzali otapanje praška.

7. Nakon potpune rekonstitucije, ubodite priloženu iglu za odzraĉivanje kroz gumeni ĉep (slika F) i sva pjena će nestati. Izvadite iglu za odzraĉivanje.

Infuzija:

1. Okretanjem i povlaĉenjem uklonite zaštitni pokrov s priložene filtar igle te namjestite iglu na sterilnu štrcaljku za jednokratnu uporabu. Uvucite otopinu u štrcaljku (slika G).

135763048267734721793239272. Odspojite filtar iglu sa štrcaljke i polako injicirajte otopinu intravenski, koristeći priloženi pribor za infuziju (ili priloženu iglu za jednokratnu uporabu).

slika A slika B

slika C

slika D slika E slika F slika G

Rekonstitucija praška za pripremu otopine za infuziju s ureĎajem (pakiranje s BAXJECT II Hi-Flow ureĎajem za pripremu otopine):

1. Zagrijte neotvorenu boĉicu s otapalom (voda za injekcije) na sobnu temperaturu (15 °C do 25 °C), npr. zagrijavanjem na vodenoj kupelji, prema potrebi, tijekom nekoliko minuta (do najviše 37 °C).

2. Uklonite zaštitne kapice s boĉice s praškom i boĉice s otapalom i dezinficirajte gumene ĉepove na obje boĉice. Stavite boĉice na ravnu površinu.

3. Otvorite zaštitni pokrov s pakiranja ureĊaja BAXJECT II Hi-Flow, pazeći da pri tome ne dodirnete sadržaj pakiranja (slika a). Za sada ne vadite ureĊaj iz pakiranja.

4. Okrenite pakiranje te ubodite prozirni plastiĉni šiljak kroz gumeni ĉep boĉice s otapalom (slika b). Sad skinite pakiranje s ureĊaja BAXJECT II Hi-Flow (slika c). Ne uklanjajte zaštitni plavi zatvaraĉ s ureĊaja BAXJECT II Hi-Flow.

5. Boĉicu s otapalom, na koju je priĉvršćen ureĊaj BAXJECT II Hi-Flow, okrenite naopako tako da boĉica s otapalom bude iznad ureĊaja. Ubodite ljubiĉasti plastiĉni šiljak kroz gumeni ĉep boĉice s lijekom FEIBA. Otapalo će zbog vakuuma prijeći u boĉicu s lijekom FEIBA (slika d).

6. Lagano rotirajte (ali nemojte mućkati) cijeli sklop dok se prašak ne otopi. Pobrinite se da se prašak FEIBA potpuno otopi, jer u protivnom djelatna tvar neće moći proći kroz filtar ureĊaja.

90043015897528708351589754835525158975slika a slika b slika c

14

Infuzija:

1. Uklonite plavi zaštitni zatvaraĉ s ureĊaja BAXJECT II Hi-Flow. Uzmite štrcaljku i priĉvrstite je ĉvrsto na ureĊaj BAXJECT II Hi-Flow. NE SMIJETE UVUĆI ZRAK U ŠTRCALJKU

(slika e). Kako biste osigurali ĉvrstu povezanost izmeĊu štrcaljke i ureĊaja BAXJECT II Hi-Flow, osobito se preporuĉuje korištenje štrcaljke s navojem (okrenite štrcaljku u smjeru kazaljke na satu do kraja).

2. Okrenite sklop štrcaljke i ureĊaja tako da boĉica s otopljenim praškom bude na vrhu. Uvucite pripremljenu otopinu u štrcaljku POLAGANO izvlaĉeći potisnik, imajući u vidu da štrcaljka bude ĉvrsto priĉvršćena na ureĊaj BAXJECT II Hi-Flow tijekom cijelog postupka izvlaĉenja (slika f).

3. Odspojite štrcaljku.

4. Ako se otopina poĉne pjeniti u štrcaljki, priĉekajte dok pjena ne nestane. Polako injicirajte otopinu intravenski, koristeći priloženi pribor za infuziju (ili priloženu iglu za jednokratnu uporabu).

90043016380528676601638054865370163805slika d slika e slika f

Brzina infuzije ne smije biti veća od 2 U FEIBA/kg tjelesne teţine po minuti.

FEIBA je lijek koji se proizvodi iz ljudske plazme i koji omogućava zaustavljanje krvarenja, ĉak ako su pojedini koagulacijski faktori sniženi ili nedostaju.

FEIBA se koristi za lijeĉenje i profilaksu krvarenja u bolesnika s hemofilijom A s inhibitorima.

FEIBA se koristi za lijeĉenje krvarenja u bolesnika s hemofilijom B s inhibitorima.

FEIBA se koristi za lijeĉenje i profilaksu krvarenja u bolesnika koji nemaju hemofiliju ali imaju steĉene inhibitore koagulacijskog faktora VIII.

Osim toga, FEIBA se koristi za profilaksu u kirurškim zahvatima u bolesnika s hemofilijom A s inhibitorima.

FEIBA se može koristiti u svim dobnim skupinama.

Obavijestite svog lijeĉnika ako znate da imate bilo kakve alergije.

Obavijestite svog lijeĉnika ako ste na ishrani sa smanjenim unosom natrija.

Nemojte uzimati lijek FEIBA

U sljedećim sluĉajevima FEIBA se smije koristiti samo ako se ne oĉekuje odgovor na lijeĉenje odgovarajućim koncentratom koagulacijskog faktora, npr. zbog visokog titra inhibitora.

- Ako ste alergiĉni (preosjetljivi) na proteine ljudske plazme koji djeluju protiv inhibitora koagulacijskog faktora VIII ili na neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6).

- Ako imate diseminiranu intravaskularnu koagulaciju (DIK). (DIK = potrošna koagulopatija, po život opasno stanje kod kojeg dolazi do pretjerane koagulacije krvi s izraženim stvaranjem

krvnih ugrušaka u krvnim žilama. Posljedica toga je potrošnja koagulacijskih faktora u cijelom tijelu.).

- U sluĉaju infarkta miokarda, akutne tromboze i/ili embolije: lijek FEIBA smije se primjenjivati samo u sluĉajevima krvarenja opasnih po život.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom lijeĉniku prije nego primijenite lijek FEIBA jer se mogu javiti reakcije preosjetljivosti, što je sluĉaj sa svim lijekovima proizvedenim iz ljudske plazme koji se daju intravenski. Kako biste mogli ĉim prije prepoznati alergijsku reakciju, morate biti svjesni potencijalnih ranih simptoma reakcije preosjetljivosti kao što su:

- eritem (crvenilo kože) - kožni osip

- koprivnjaĉa (urtikarija) - svrbež po cijelom tijelu - oticanje usana i jezika - otežano disanje/zaduha - stezanje u prsima

- opća nelagoda - omaglica

- pad krvnog tlaka

Ostali simptomi reakcija preosjetljivosti na lijekove proizvedene iz plazme ukljuĉuju letargiju i nemir.

Ako Vam se pojavi jedan ili više od ovih simptoma, odmah prekinite infuziju i bez odgode se obratite lijeĉniku. Navedeni simptomi mogu biti rani pokazatelji anafilaktiĉkog šoka. Teški simptomi zahtijevaju hitnu medicinsku pomoć.

Lijeĉnik će ponovno dati lijek FEIBA bolesnicima u kojih se sumnja na preosjetljivost na lijek ili bilo koji drugi njegov sastojak, samo nakon pažljive procjene oĉekivane koristi i rizika od ponovnog davanja, i/ili oĉekivanja izostanka reakcije pri primjeni druge preventivne terapije ili drugog lijeka.

- Ako primijetite znatne promjene u krvnom tlaku ili brzini pulsa, poteškoće s disanjem, kašalj ili bol u prsima, odmah prekinite infuziju i obratite se lijeĉniku. Vaš lijeĉnik će poduzeti odgovarajuće dijagnostiĉke i terapijske mjere.

- U bolesnika s hemofilijom s inhibitorima ili steĉenim inhibitorima koagulacijskih faktora. Uslijed lijeĉenja lijekom FEIBA, u tih bolesnika može biti povećana sklonost krvarenju uz istodobno povećan rizik od tromboze.

Tijekom lijeĉenja lijekom FEIBA javili su se trombotski i tromboembolijski dogaĊaji, ukljuĉujući diseminiranu intravaskularnu koagulaciju (DIK), vensku trombozu, plućnu emboliju, infarkt miokarda i moždani udar. Istodobna primjena rekombinantnog faktora VIIa (rFVIIa) vjerojatno povećava rizik za razvoj tromboembolijskog dogaĊaja. Neki od tromboembolijskih dogaĊaja javili su se u sluĉaju primjene visokih doza lijeka FEIBA.

U ispitivanju provedenom od strane druge kompanije radi procjene emicizumaba (lijek za sprjeĉavanje krvarenja u bolesnika s hemofilijom A), neki bolesnici koji su patili od probojnog krvarenja lijeĉeni su lijekom FEIBA kako bi se kontroliralo krvarenje te je nekoliko od tih bolesnika razvilo trombotsku mikroangiopatiju (TMA). TMA je ozbiljno i moguće po život opasno stanje. Kada ljudi imaju takvo stanje može doći do oštećenja stijenki krvnih žila te se mogu razviti krvni ugrušci u malim krvnim žilama. U nekim sluĉajevima to može uzrokovati oštećenje bubrega i drugih organa. U sluĉaju probojnog krvarenja tijekom profilakse emicizumabom odmah se javite svom nadležnom lijeĉniku ili Centru za lijeĉenje hemofilije.

Kada se lijekovi proizvode iz ljudske krvi ili plazme, provode se odreĊene mjere kako bi se sprijeĉio prijenos uzroĉnika infekcija na bolesnika. Te mjere ukljuĉuju pažljiv odabir donatora krvi i plazme

(kako bi se osiguralo da se iskljuĉe pojedinci koji su pod rizikom da prenose infekcije) i ispitivanje

svake pojedine donacije i sakupljene plazme („pool“ plazme) na prisutnost virusa/infekcija. ProizvoĊaĉi ovakvih lijekova takoĊer primjenjuju korake u postupku obrade krvi ili plazme kojima se inaktiviraju ili uklanjaju virusi. Unatoĉ navedenome, primjenom lijekova proizvedenih iz ljudske krvi ili plazme, ne može se u potpunosti iskljuĉiti rizik prijenosa uzroĉnika infekcija. To se takoĊer odnosi na nepoznate viruse ili na nove viruse ili ostale vrste infekcija.

Nabrojene mjere se smatraju uĉinkovitima protiv virusa s ovojnicom, kao što su virus humane imunodeficijencije (HIV), hepatitis B virus i hepatitis C virus te virusa bez ovojnice, kao što je hepatitis A virus. Ove mjere mogu biti ograniĉeno uĉinkovite protiv virusa bez ovojnice kao što je parvovirus B19. Infekcija parvovirusom B19 može biti ozbiljna u trudnica (infekcija ploda) te u pojedinaca s oslabljenim imunološkim sustavom ili nekim oblicima anemije (npr. anemija srpastih stanica ili hemolitiĉka anemija).

Vaš lijeĉnik Vam može preporuĉiti da se cijepite protiv hepatitisaA i B ako redovito ili ponavljano primate lijekove protiv inhibitora koagulacijskog faktora VIII dobivene iz ljudske plazme.

Nakon primjene visokih doza lijeka FEIBA, prolazno povišenje pasivno prenesenih antitijela na površinski antigen hepatitis B virusa može dovesti do pogrešnog tumaĉenja pozitivnog rezultata serološkog testiranja.

FEIBA je lijek proizveden iz plazme te može sadržavati tvari koje reagiraju kada se primijene putem infuzije u bolesnika uzrokujući prisustvo izohemaglutinina (antitijela koja uzrokuju adheziju crvenih krvnih stanica (eritrocita) od druge osobe). Taj proces može dovesti do pogrešnog rezultata krvnih pretraga.

Strogo se preporuĉuje da se svaki put kada primite dozu lijeka FEIBA zabilježi naziv i broj serije lijeka kako bi se vodila evidencija o primijenjenim brojevima serije.

Djeca

Iskustvo primjene lijeka u djece ispod 6 godina starosti je ograniĉeno; potrebno je primijeniti isti režim doziranja kao u odraslih, ali prilagoditi ga kliniĉkom stanju djeteta.

Drugi lijekovi i FEIBA

Obavijestite svog lijeĉnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Nisu provedena odgovarajuća i dobro kontrolirana ispitivanja kombinirane ili sekvencijalne primjene lijeka FEIBA i rekombinantnog faktora VIIa, antifibrinolitika ili emicizumaba. Mora se uzeti u obzir moguća pojava trombotskih dogaĊaja kada se primjenjuju sistemski antifibrinolitici kao što su traneksamatna kiselina i aminokaproatna kiselina tijekom lijeĉenja lijekom FEIBA. Stoga se antifibrinolitici ne smiju primjenjivati približno 6 do 12 sati nakon primjene lijeka FEIBA.

Sukladno dostupnim in vitro podacima i kliniĉkim opažanjima ne može se iskljuĉiti moguća interakcija u sluĉaju istodobne primjene rekombinantnog FVIIa, što potencijalno rezultira tromboembolijskim dogaĊajem. Obavijestite svog lijeĉnika ako ćete biti lijeĉeni lijekom FEIBA nakon što ste primili emicizumab (lijek za sprjeĉavanje krvarenja u bolesnika s hemofilijom A) jer je potrebno uzeti u obzir specifiĉna upozorenja i mjere opreza. Vaš lijeĉnik će Vas morati pažljivo nadzirati.

Kao i s ostalim koagulacijskim pripravcima krvi, FEIBA se ne smije miješati s drugim lijekovima prije primjene jer djelotvornost i podnošljivost lijeka mogu biti narušene.

Savjetuje se isprati zajedniĉki pristup veni fiziološkom otopinom prije i nakon infuzije lijeka FEIBA.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom lijeĉniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Vaš će lijeĉnik odluĉiti smije li se FEIBA primijeniti tijekom trudnoće ili dojenja. Zbog povećanog rizika od tromboze tijekom trudnoće, FEIBA se smije davati samo pod strogim nadzorom lijeĉnika i samo ako je to apsolutno neophodno. Informacije o infekciji parvovirusom B19 nalaze se u dijelu Upozorenja i mjere opreza.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ne postoje pokazatelji koji bi ukazivali da FEIBA može imati utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i strojevima.

FEIBA sadrži natrij

500 U

Ovaj lijek sadrži približno 40 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) u svakoj boĉici. To odgovara 2 % preporuĉenog maksimalnog dnevnog unosa natrija za odraslu osobu.

1000 U

Ovaj lijek sadrži približno 80 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) u svakoj boĉici. To odgovara 4 % preporuĉenog maksimalnog dnevnog unosa natrija za odraslu osobu.

2500 U

Ovaj lijek sadrži približno 200 mg natrija (glavni sastojak kuhinjske soli) u svakoj boĉici. To odgovara 10 % preporuĉenog maksimalnog dnevnog unosa natrija za odraslu osobu.

Otopite FEIBA prašak s priloženim otapalom i primijenite pripremljenu otopinu intravenski.

Uvijek primijenite ovaj lijek toĉno onako kako Vam je rekao lijeĉnik. Provjerite s lijeĉnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Uzimajući u obzir težinu Vašeg poremećaja koagulacije, mjesto i težinu krvarenja, kao i Vaše opće stanje i odgovor na ovaj lijek, lijeĉnik je odredio dozu kao i raspored primanja ovog lijeka za Vas osobno. Nikako ne mijenjajte dozu i raspored primanja koje Vam je propisao lijeĉnik i nemojte na vlastitu inicijativu prestati koristiti ovaj lijek.

Obratite se svom lijeĉniku ili ljekarniku ako imate dojam da je uĉinak lijeka FEIBA prejak ili preslab. Prema potrebi, zagrijte lijek na sobnu ili tjelesnu temperaturu prije primjene.

FEIBA se treba pripremiti tek neposredno prije primjene. Nakon pripreme, otopinu je potrebno iskoristiti odmah (budući da lijek ne sadrži konzervanse).

Lagano rotirajte boĉicu dok se sav prašak ne otopi. Pobrinite se da se prašak FEIBA potpuno otopi, jer će u protivnom manje FEIBA jedinica proći kroz filtar ureĊaja.

Otopine koje su zamućene ili imaju talog ne smiju se upotrijebiti.

Jednom otvorene boĉice ne smiju se ĉuvati za ponovljenu primjenu.

Smije se koristiti jedino priložena voda za injekcije i priloženi komplet za pripremu otopine.

Ako se ne koristi priloženi komplet, već drugi proizvodi, obavezno koristite odgovarajući filtar s veliĉinom pora od najmanje 149 µm.

Lijek se ne smije koristiti ako su njegov sterilni zaštitni sustav ili pakiranje oštećeni ili ako postoje znakovi dotrajalosti.

Ne odlagati u hladnjak nakon rekonstitucije.

Nakon rekonstitucije lijeka FEIBA, injiciranje ili primjenu infuzije treba zapoĉeti odmah i mora biti završena unutar tri sata nakon rekonstitucije.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Za pakiranje s iglama

Otapanje praška za pripremu otopine za infuziju s iglama:

Tijekom cijelog postupka koristite aseptiĉku tehniku!

1. Zagrijte neotvorenu boĉicu s otapalom (voda za injekcije) na sobnu temperaturu, prema potrebi do najviše 37 °C.

2. Uklonite zaštitne kapice s boĉice s praškom i boĉice s otapalom (slika A) i dezinficirajte gumene ĉepove na obje boĉice.

3. Okretanjem i povlaĉenjem uklonite zaštitni pokrov s jednog kraja priložene igle za prijenos i osloboĊenu stranu igle ubodite kroz gumeni ĉep boĉice s otapalom (slike B i C).

4. Uklonite zaštitni pokrov s drugog kraja igle za prijenos pazeći da pri tome ne dirate osloboĊeni dio!

5. Okrenite naopako boĉicu s otapalom te ubodite slobodni kraj igle za prijenos kroz gumeni ĉep na boĉici s praškom (slika D). Zbog vakuuma će otapalo prijeći u boĉicu s praškom.

6. Nakon što je otapalo potpuno prešlo u boĉicu s praškom, odvojite dvije boĉice izvlaĉeći iglu za prijenos iz boĉice s praškom (slika E). Lagano rotirajte boĉicu s praškom kako biste ubrzali otapanje praška.

7. Nakon potpunog otapanja, ubodite priloženu iglu za odzraĉivanje kroz gumeni ĉep (slika F) i sva pjena će nestati. Izvadite iglu za odzraĉivanje.

Infuzija:

Tijekom cijelog postupka koristite aseptiĉku tehniku!

1. Okretanjem i povlaĉenjem uklonite zaštitni pokrov s priložene filtar igle te namjestite iglu na sterilnu štrcaljku za jednokratnu uporabu. Uvucite otopinu u štrcaljku (slika G).

2. Odspojite filtar iglu sa štrcaljke i polako injicirajte otopinu intravenski, koristeći priloženi pribor za infuziju (ili priloženu iglu za jednokratnu uporabu).

slika A slika B slika C slika D slika E slika F slika G

[Za pakiranje s BAXJECT II Hi-Flow ureĎajem]

Otapanje praška za pripremu otopine za infuziju s BAXJECT II Hi-Flow ureĊajem za pripremu otopine:

1. Zagrijte neotvorenu boĉicu s otapalom (voda za injekcije) na sobnu temperaturu ili prema potrebi do najviše 37 °C, npr. zagrijavanjem na vodenoj kupelji tijekom nekoliko minuta.

2. Uklonite zaštitne kapice s boĉice s praškom i boĉice s otapalom i dezinficirajte gumene ĉepove na obje boĉice. Stavite boĉice na ravnu površinu.

3. Otvorite zaštitni pokrov s pakiranja ureĊaja BAXJECT II Hi-Flow, pazeći da pri tome ne dodirnete sadržaj pakiranja (slika a). Za sada ne vadite ureĊaj iz pakiranja.

4. Okrenite pakiranje te ubodite prozirni plastiĉni šiljak kroz gumeni ĉep boĉice s otapalom (slika b). Sad skinite pakiranje s ureĊaja BAXJECT II Hi-Flow (slika c). Ne uklanjajte zaštitni plavi zatvaraĉ s ureĊaja BAXJECT II Hi-Flow.

5. Boĉicu s otapalom, na koju je priĉvršćen ureĊaj BAXJECT II Hi-Flow, okrenite naopako tako da boĉica s otapalom bude iznad ureĊaja. Ubodite ljubiĉasti plastiĉni šiljak kroz gumeni ĉep boĉice s lijekom FEIBA. Otapalo će zbog vakuuma prijeći u boĉicu s lijekom FEIBA (slika d).

6. Lagano rotirajte (ali nemojte mućkati) cijeli sklop dok se prašak ne otopi. Pobrinite se da se prašak FEIBA potpuno otopi, jer u protivnom djelatna tvar neće moći proći kroz filtar ureĊaja.

slika a slika b slika c

Infuzija:

Tijekom cijelog postupka koristite aseptiĉku tehniku!

1. Uklonite plavi zaštitni zatvaraĉ s ureĊaja BAXJECT II Hi-Flow. Uzmite štrcaljku i priĉvrstite je ĉvrsto na ureĊaj BAXJECT II Hi-Flow. NE SMIJETE UVUĆI ZRAK U ŠTRCALJKU

(slika e). Kako biste osigurali ĉvrstu povezanost izmeĊu štrcaljke i ureĊaja BAXJECT II Hi-Flow, osobito se preporuĉuje korištenje štrcaljke s navojem (okrenite štrcaljku u smjeru kazaljke na satu do kraja).

2. Okrenite sklop štrcaljke i ureĊaja tako da boĉica s otopljenim praškom bude na vrhu. Uvucite pripremljenu otopinu u štrcaljku POLAGANO izvlaĉeći potisnik imajući u vidu da štrcaljka bude ĉvrsto priĉvršćena na ureĊaj BAXJECT II Hi-Flow tijekom cijelog postupka izvlaĉenja (slika f).

3. Odspojite štrcaljku.

4. Ako se otopina poĉne pjeniti u štrcaljki, priĉekajte dok pjena ne nestane. Polako injicirajte otopinu intravenski, koristeći priloženi pribor za infuziju (ili priloženu iglu za jednokratnu uporabu).

slika d slika e slika f

Brzina infuzije ne smije biti veća od 2 U FEIBA/kg tjelesne težine po minuti.

Ako primite više lijeka FEIBA nego što ste trebali

Odmah o tome obavijestite svog lijeĉnika. Predoziranje lijekom FEIBA može povećati rizik od neželjenih dogaĊaja kao što su tromboembolija (stvaranje krvnog ugruška s otpuštanjem ugruška u krvne žile), potrošna koagulopatija (DIK) ili infarkt miokarda. Neki od navedenih tromboembolijskih dogaĊaja pojavili su se pri dozama većim od 200 U/kg/dan ili u bolesnika s ostalim riziĉnim ĉimbenicima za tromboembolijske dogaĊaje. U sluĉaju pojave znakova ili simptoma trombotskih i tromboembolijskih dogaĊaja, infuzija se mora odmah zaustaviti i moraju se uvesti odgovarajuće dijagnostiĉke i terapijske mjere.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Česte nuspojave (mogu se javiti u manje od 1 na 10 osoba)

Preosjetljivost, glavobolja, omaglica, sniženi krvni tlak, osip, pozitivna antitijela na površinski antigen hepatitis B virusa.

Nuspojave nepoznate učestalosti (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka)

- Poremećaji krvi i limfnog sustava: potrošna koagulopatija (DIK), povećanje titra inhibitora - Poremećaji imunološkog sustava: anafilaktiĉke reakcije, koprivnjaĉa po cijelom tijelu

(urtikarija)

- Poremećaji živčanog sustava: osjećaj utrnulosti u udovima (hipoestezija), neuobiĉajeni ili smanjeni osjeti (parestezija), moždani udar (zbog tromboze ili embolije), izrazita pospanost (somnolencija), promijenjen osjet okusa (dizgeuzija)

- Srčani poremećaji: srĉani udar (infarkt miokarda), osjećaj lupanja srca (tahikardija)

- Krvožilni poremećaji: stvaranje krvnog ugruška s otplavljivanjem ugruška u krvne žile (tromboembolijski dogaĊaji, venska i arterijska tromboza), povišeni krvni tlak (hipertenzija), navale crvenila

- Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja: zaĉepljenje plućne arterije (plućna embolija), sužavanje dišnih putova (bronhospazam), piskanje pri disanju, kašalj, nedostatak zraka (dispneja)

- Poremećaji probavnog sustava: povraćanje, proljev, nelagoda u trbuhu, muĉnina

- Poremećaji kože i potkožnog tkiva: osjećaj utrnulosti lica, oticanje lica, jezika i usana (angioedem), koprivnjaĉa po cijelom tijelu (urtikarija), svrbež (pruritus)

- Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene: bol na mjestu injekcije, opće loše osjećanje, osjećaj vrućine, zimica, vrućica, bol u prsima, nelagoda u prsima

- Pretrage: pad krvnog tlaka, povišene razine fibrin D-dimera u krvi

Brza intravenska infuzija može uzrokovati probadajuću bol i osjećaj utrnulosti lica i ekstremiteta kao i pad krvnog tlaka.

Infarkt miokarda se pojavljivao nakon primjene doza koje su prelazile preporuĉene najveće dnevne doze i/ili kod prolongirane primjene i/ili u sluĉaju prisutnosti riziĉnih ĉimbenika tromboembolije.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti lijeĉnika. To ukljuĉuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek ĉuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ne ĉuvati na temperaturi iznad 25 °C. Ne zamrzavati. Ĉuvati u originalnom pakiranju radi zaštite od svjetlosti.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na naljepnici i kutiji. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u oĉuvanju okoliša.

Što FEIBA sadrži

Prašak

- Djelatna tvar po boĉici su proteini ljudske plazme koji djeluju protiv inhibitora koagulacijskog faktora VIII.

- 1 ml sadrži 50 U aktivnosti protiv inhibitora koagulacijskog faktora VIII. - FEIBA 50 U/ml dostupna je u tri razliĉita pakiranja:

- Pakiranje od 500 U FEIBA sadrži 500 jedinica (U – engl. Unit) aktivnosti protiv inhibitora koagulacijskog faktora VIII u 200 – 600 mg proteina ljudske plazme

- Pakiranje od 1000 U FEIBA sadrži 1000 jedinica (U – engl. Unit) aktivnosti protiv inhibitora koagulacijskog faktora VIII u 400 – 1200 mg proteina ljudske plazme.

- Pakiranje od 2500 U FEIBA sadrži 2500 jedinica (U – engl. Unit) aktivnosti protiv inhibitora koagulacijskog faktora VIII u 1000 – 3000 mg proteina ljudske plazme.

FEIBA takoĊer sadrži koagulacijske faktore II, IX i X koji su uglavnom u neaktiviranom obliku kao i aktivirani koagulacijski faktor VII. Antigen koagulacijskog faktora VIII (FVIII C:Ag) kao i faktori kalikrein-kinin sustava, ako su uopće prisutni, pojavljuju se u tragovima.

- Drugi sastojci su natrijev klorid i natrijev citrat.

Otapalo

- voda za injekcije.

Kako FEIBA izgleda i sadržaj pakiranja

Lijek je u obliku praška ili smrvljene krutine bijele do gotovo bijele ili blijedo zelene boje. pH

vrijednost pripremljene otopine spremne za primjenu je izmeĊu 6,8 i 7,6.

Prašak i otapalo dolaze u staklenim boĉicama koje su zatvorene gumenim ĉepovima.

Pakiranje: 1 x 500 U

1 x 1000 U

1 x 2500 U

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veliĉine pakiranja.

[Za pakiranje s iglama]

Sadržaj pakiranja:

- 1 boĉica s 500 U / 1000 U FEIBA praška za otopinu za infuziju - 1 boĉica s 10 ml / 20 ml vode za injekcije

- 1 štrcaljka za jednokratnu uporabu - 1 igla za jednokratnu uporabu

- 1 leptirić igla - 1 filtar igla

- 1 igla za prijenos

- 1 igla za odzraĉivanje

[Za pakiranje s BAXJECT II Hi-Flow ureĊajem]

Sadržaj pakiranja:

- 1 boĉica s 500 U / 1000 U / 2500 U FEIBA praška za otopinu za infuziju - 1 boĉica s 10 ml / 20 ml / 50 ml vode za injekcije

- 1 BAXJECT II Hi-Flow ureĊaj za pripremu otopine - 1 štrcaljka za jednokratnu uporabu

- 1 igla za jednokratnu uporabu - 1 leptirić igla

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Baxalta Innovations GmbH Industriestrasse 67

1221 Beĉ Austrija

ProizvoĎač

Takeda Manufacturing Austria AG Industriestrasse 67

1221 Beĉ Austrija

Predstavnik nositelja odobrenja za Republiku Hrvatsku

Takeda Pharmaceuticals Croatia d.o.o. Ivana Luĉića 2a

10 000 Zagreb Tel.: 01 3778896

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora pod sljedećim nazivima:

Austrija: FEIBA 50 E./ml Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung

Cipar: FEIBA 50 U/ml κόνις και διαλύτης για διάλσμα προς έγτσση

Ĉeška: FEIBA NF

Danska: Feiba

Estonija: FEIBA

Finska: Feiba

Grĉka: FEIBA 50 U/ml κόνις και διαλύτης για διάλσμα προς έγτσση

Hrvatska: FEIBA 50 U/ml prašak i otapalo za otopinu za infuziju

Irska: FEIBA 50 U/ml powder and solvent for solution for infusion

Latvija: Feiba 50 V/ml pulveris un šķīdinātājs infūziju šķīduma pagatavošanai

Litva: Feiba 50 V/ml milteliai ir tirpiklis infuziniam tirpalui

Malta: FEIBA 50 U/ml powder and solvent for solution for infusion

Nizozemska: FEIBA 50 E/ML, poeder en oplosmidel voor oplossing voor injectie

Norveška: Feiba

Njemaĉka: FEIBA 500 E, FEIBA 1000 E, FEIBA 2500 E

Rumunjska: FEIBA 50 U/ml pulbere şi solvent pentru solužie injectabilă

Slovaĉka: FEIBA 50 U/ml prášok a rozpúšťadlo na infúzny roztok

Slovenija: FEIBA 50 e./ml prašek in vehikel za raztopino za infundiranje

Španjolska: FEIBA 50 U/ml polvo y disolvente para solución para perfusión

Švedska: Feiba 50 enheter/ml pulver och vätska till infusionsvätska, lösning

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u rujnu 2024.

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Lijeĉenje ovim lijekom smiju zapoĉeti i nadzirati samo lijeĉnici s iskustvom u lijeĉenju poremećaja koagulacije.

Doziranje

Doziranje i trajanje lijeĉenja ovise o težini poremećaja hemostaze, mjestu i opsežnosti krvarenja te bolesnikovom kliniĉkom stanju.

Pri doziranju i odreĊivanju uĉestalosti primjene potrebno se uvijek voditi kliniĉkom djelotvornošću za svaki pojedinaĉni sluĉaj.

Kao opća smjernica, preporuĉuje se doza od 50 do 100 U lijeka FEIBA po kg tjelesne težine; pojedinaĉna doza od 100 U/kg tjelesne težine i najveća dnevna doza od 200 U/kg tjelesne težine ne smiju se prekoraĉiti, osim u sluĉajevima kada je zbog težine krvarenja opravdana primjena viših doza.

Zbog specifiĉnosti u svakog pojedinog bolesnika, odgovor na lijek koji djeluje protiv inhibitora može varirati te u odreĊenom stanju krvarenja u nekih bolesnika odgovor na jedan lijek može biti nedovoljan, dok na drugi može biti odgovarajući. Ako je nedovoljan odgovor na jedan lijek, potrebno je uzeti u razmatranje primjenu drugog lijeka.

Pedijatrijska populacija

Iskustvo primjene lijeka FEIBA u djece ispod 6 godina starosti je ograniĉeno; potrebno je primijeniti isti režim doziranja kao u odraslih, ali prilagoditi ga kliniĉkom stanju djeteta.

1) Spontano krvarenje

Krvarenje u zglobovima, mišićima i mekim tkivima

Kod manjih do umjerenih krvarenja preporuĉuje se doza od 50 do 75 U/kg tjelesne težine u razmacima od 12 sati. Lijeĉenje je potrebno nastaviti sve do nastupa jasnog kliniĉkog poboljšanja, kao što je popuštanje bolova, smanjenje otoka ili povećanje mobilnosti zgloba.

Kod teških krvarenja u mišićima i mekim tkivima, kao što su retroperitonealna krvarenja, preporuĉuje se doza od 100 U/kg tjelesne težine u razmacima od 12 sati.

Krvarenje u sluznicama

Preporuĉuje se doza od 50 U/kg tjelesne težine u razmacima od 6 sati uz pažljivi nadzor bolesnika (vizualni nadzor krvarenja, ponovljena odreĊivanja hematokrita). Ako krvarenje ne prestane, doza se može povećati na 100 U/kg tjelesne težine. Ipak, najveća dnevna doza od 200 U/kg tjelesne težine ne smije se prekoraĉiti.

Ostala teška krvarenja

Za teška krvarenja, kao što su krvarenja središnjeg živĉanog sustava, preporuĉuje se doza od 100 U/kg tjelesne težine u razmacima od 12 sati. U pojedinaĉnim sluĉajevima, FEIBA se može primjenjivati u razmacima od 6 sati do pojave jasnog kliniĉkog poboljšanja (Najveća dnevna doza od 200 U/kg tjelesne težine ne smije se prekoraĉiti!).

2) Kirurški zahvati

U kirurškim intervencijama može se prije samog zahvata primijeniti poĉetna doza od 100 U/kg tjelesne težine, a sljedeća doza od 50 do 100 U/kg tjelesne težine može se primijeniti nakon

6 do 12 sati. Doza održavanja nakon kirurškog zahvata, 50 do 100 U/kg tjelesne težine, može se primijeniti u razmacima od 6 do 12 sati; doziranje, razmaci izmeĊu primjene doza kao i trajanje lijeĉenja prije i nakon zahvata trebaju biti u skladu sa zahtjevima samog kirurškog postupka, općim stanjem bolesnika i kliniĉkom djelotvornošću u svakom pojedinaĉnom sluĉaju (Najveća dnevna doza od 200 U/kg tjelesne težine ne smije se prekoraĉiti!).

3) Profilaksa u bolesnika s hemofilijom A s inhibitorima

Profilaksa krvarenja u bolesnika s visokim titrom inhibitora i učestalim krvarenjima nakon što liječenje metodom indukcije imunotolerancije (ITI – engl. immune tolerance induction) nije bilo uspješno ili kad liječenje tom metodom nije indicirano:

Preporuĉuje se doza od 70 do 100 U/kg tjelesne težine svaki drugi dan. Doza se prema potrebi može povećati do 100 U/kg tjelesne težine po danu ili se može postupno sniziti.

Profilaksa krvarenja u bolesnika s visokim titrom inhibitora tijekom liječenja metodom indukcije imunotolerancije (ITI):

FEIBA se može primijeniti istodobno s koagulacijskim faktorom VIII, u dozi od 50 do 100 U/kg tjelesne težine, dva puta na dan sve dok se titar inhibitora koagulacijskog faktora VIII ne smanji do < 2 BU*.

* 1 Bethesda jedinica (BU – engl. Bethesda Unit) definira se kao koliĉina antitijela koja će inhibirati 50 % aktivnosti koagulacijskog faktora VIII u inkubiranoj plazmi (2 sata na 37 °C).

4) Primjena lijeka FEIBA u posebnih skupina bolesnika

Lijek FEIBA se takoĊer koristio u kombinaciji s koncentratima koagulacijskog faktora VIII, u dugotrajnom lijeĉenju kako bi se postiglo potpuno i trajno uklanjanje inhibitora koagulacijskog faktora VIII.

Nadzor

U sluĉaju neodgovarajućeg odgovora na lijek, preporuĉuje se odreĊivanje broja trombocita, jer se smatra da je za djelotvornost lijeka nužan dovoljan broj funkcionalno intaktnih trombocita.

Zbog kompleksnog mehanizma djelovanja, nije dostupno izravno praćenje djelatnih tvari. Ispitivanja koagulacije kao što su vrijeme zgrušavanja pune krvi (WBCT – engl. whole blood coagulation time), tromboelastogram (TEG – engl. thromboelastogram, r-vrijednost) te aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTT – activated partial thromboplastin time) obiĉno ukazuju samo na blago smanjenje i ne moraju nužno odgovarati kliniĉkoj djelotvornosti. Stoga ova ispitivanja imaju mali znaĉaj u nadzoru lijeĉenja lijekom FEIBA.

Način primjene

FEIBA se primjenjuje sporom infuzijom intravenski. Brzina infuzije ne smije biti veća od 2 U/kg tjelesne težine po minuti.

FEIBA se mora rekonstituirati neposredno prije primjene. Nakon rekonstitucije, otopinu je potrebno iskoristiti odmah (budući da lijek ne sadrži konzervanse). Otopine koje su zamućene ili imaju talog ne smiju se upotrijebiti. Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Nadzor liječenja

Pojedinaĉne doze od 100 U/kg tjelesne težine i dnevne doze od 200 U/kg tjelesne težine ne smiju se prekoraĉiti. Bolesnike koji primaju 100 U/kg tjelesne težine ili više mora se posebno pratiti, osobito zbog mogućeg razvoja DIK-a i/ili akutne koronarne ishemije i simptoma drugih trombotskih i tromboembolijskih dogaĊaja. Visoke doze lijeka FEIBA smiju se davati samo onoliko dugo koliko je apsolutno neophodno da se zaustavi krvarenje.

U sluĉaju kliniĉki znaĉajnih promjena krvnog tlaka ili brzine pulsa, respiratornog distresa, kašlja ili boli u prsima, infuzija se mora odmah zaustaviti i moraju se uvesti odgovarajuće dijagnostiĉke i terapijske mjere. Znaĉajni laboratorijski indikatori razvoja DIK-a su smanjenje vrijednosti fibrinogena, smanjeni broj trombocita i/ili postojanje raspadnih produkata fibrina/fibrinogena (FDP – engl. fibrin/fibrinogen degradation products). Ostali pokazatelji za DIK su nedvojbeno produženo trombinsko vrijeme, protrombinsko vrijeme ili aPTT. U bolesnika s hemofilijom s inhibitorima ili sa steĉenim ihibitorima koagulacijskih faktora VIII, IX i/ili XI, aPTT je produžen zbog podležeće bolesti.

Primjena lijeka FEIBA bolesnicima s inhibitorima može rezultirati poĉetnim anamnestiĉkim porastom razina inhibitora. Inhibitori se tijekom vremena mogu smanjiti nakon kontinuirane primjene lijeka FEIBA. Kliniĉki i literaturni podaci ukazuju da djelotvornost lijeka FEIBA nije smanjena.

Bolesnici s hemofilijom s inhibitorima ili sa steĉenim inhibitorima koagulacijskih faktora koji su lijeĉeni lijekom FEIBA, mogu imati povećanu sklonost krvarenju kao i povećani rizik od tromboze u isto vrijeme.

Laboratorijska ispitivanja i klinička djelotvornost

In vitro ispitivanja, kao što su aPTT, vrijeme zgrušavanja pune krvi (WBCT) i tromboelastogram (TEG) kao dokaz djelotvornosti ne moraju odgovarati kliniĉkoj slici. Stoga pokušaji normaliziranja tih vrijednosti povećanjem doze lijeka FEIBA ne mogu biti uspješni te se ĉak strogo odbacuju zbog potencijalnog rizika od razvoja DIK-a uzrokovanog predoziranjem.

Značaj broja trombocita

U sluĉaju neodgovarajućeg odgovora na lijeĉenje lijekom FEIBA, preporuĉuje se kontrola broja trombocita, jer se dovoljan broj funkcionalno intaktnih trombocita smatra neophodnim za djelotvornost lijeka FEIBA.

Liječenje hemofilije B u bolesnika s inhibitorima

Iskustvo u bolesnika s hemofilijom B s inhibitorima koagulacijskog faktora IX je ograniĉeno zbog toga što se radi o rijetkoj bolesti. Tijekom kliniĉkih ispitivanja pet bolesnika s hemofilijom B s inhibitorima bilo je lijeĉeno lijekom FEIBA bilo po potrebi, bilo profilaktiĉki ili zbog kirurških intervencija:

U prospektivnom otvorenom, randomiziranom, paralelnom kliniĉkom ispitivanju u bolesnika s hemofilijom A ili B s trajno visokim titrom inhibitora (090701, PROOF), 36 bolesnika bilo je randomizirano ili u skupinu s profilaktiĉkim lijeĉenjem tijekom 12 mjeseci ± 14 dana ili u skupinu s lijeĉenjem po potrebi. 17 bolesnika u skupini s profilaktiĉkim lijeĉenjem primilo je 85 ± 15 U/kg lijeka FEIBA koji je primjenjivan svaki drugi dan i 19 bolesnika u skupini s lijeĉenjem po potrebi lijeĉeno je individualno sukladno procjeni lijeĉnika. Dvoje bolesnika s hemofilijom B s inhibitorima lijeĉeno je u skupini s lijeĉenjem po potrebi i jedan bolesnik s hemofilijom B lijeĉen je u skupini s profilaktiĉkim lijeĉenjem.

Medijan ABR (engl. annualized bleeding rate) za sve vrste epizoda krvarenja u bolesnika u skupini s profilaktiĉkim lijeĉenjem (medijan ABR = 7,9) bio je manji nego u bolesnika u skupini s lijeĉenjem po potrebi (medijan ABR = 28,7), što iznosi do 72,5 % smanjenja u medijanima ABR-a izmeĊu skupina.

U drugom završenom prospektivnom ne-intervencijskom ispitivanju perioperativne primjene lijeka FEIBA (PASS-INT-003, SURF), provedena su ukupno 34 kirurška postupka u 23 bolesnika. Većina bolesnika (18) imala je kongenitalnu hemofiliju A s inhibitorima, dvoje bolesnika imalo je hemofiliju B s inhibitorima i troje bolesnika imalo je steĉenu hemofiliju A s inhibitorima. Izlaganje lijeku FEIBA trajalo je od 1 do 28 dana, s prosjekom od 9 dana i medijanom od 8 dana. Prosjeĉna kumulativna doza iznosila je 88 347 U i medijan doza bio je 59 000 U. Najdulje izlaganje lijeku

FEIBA u bolesnika s hemofilijom B s inhibitorima bilo je 21 dan s najvećom primijenjenom dozom od 7324 U.

Osim toga, u literaturi je prijavljeno 48 bolesnika kad se lijek FEIBA koristio u lijeĉenju i prevenciji epizoda krvarenja u bolesnika s hemofilijom B s inhibitorima koagulacijskog faktora IX (34 bolesnika s hemofilijom B s inhibitorima bilo je lijeĉeno po potrebi, šest bolesnika s hemofilijom B s inhibitorima primalo je profilaktiĉno lijeĉenje te je osam bolesnika s hemofilijom B s inhibitorima bilo lijeĉeno zbog kirurškog postupka).

TakoĊer su dostupni pojedini izvještaji o primjeni lijeka FEIBA u lijeĉenju bolesnika sa steĉenim inhibitorima koagulacijskih faktora IX, X, XI i XIII.

U rijetkim sluĉajevima lijek FEIBA primjenjivao se i u bolesnika s prisutnošću inhibitora von Willebrandovog faktora.