Ezetimib/atorvastatin Sandoz 10 mg/40 mg filmom obložene tablete

Prevencija kardiovaskularnih događaja

Ezetimib/atorvastatin Sandoz je indiciran za smanjenje rizika od kardiovaskularnih događaja (vidjeti dio 5.1) u bolesnika s koronarnom bolesti srca (KBS) i akutnim koronarnim sindromom u anamnezi (AKS), bilo da su prethodno liječeni statinom ili ne.

Hiperkolesterolemija

Ezetimib/atorvastatin Sandoz je indiciran za primjenu kao dodatak dijeti u odraslih s primarnom (heterozigotnom obiteljskom i poligenskom) hiperkolesterolemijom ili mješovitom hiperlipidemijom kad je primjena kombiniranog lijeka prikladna za primjenu:

 u bolesnika koji nisu dobro kontrolirani samo statinom  u bolesnika koji su već liječeni statinom i ezetimibom

Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija (HOH)

Ezetimib/atorvastatin Sandoz je indiciran za primjenu kao dodatak dijeti u odraslih s HoFH-om. Bolesnici također mogu dobivati dodatnu terapiju (npr. afereza lipoproteina niske gustoće [LDL-afereza]).

Doziranje

Hiperkolesterolemija i/ili koronarne bolesti srca (s AKS u anamnezi)

Bolesnik mora biti na odgovarajućoj dijeti za sniţavanje lipida i s istom mora nastaviti tijekom liječenja lijekom Ezetimib/atorvastatin Sandoz.

Raspon doza lijeka Ezetimib/atorvastatin Sandoz je 10/10 mg/dan do 10/80 mg/dan. Uobičajena doza je 10/10 mg jedan put na dan. Kad se počinje s terapijom ili kod prilagodbe doze, u bolesnika treba uzeti u obzir razinu lipoproteina niske gustoće (LDL-kolesterol), razinu rizika od koronarne bolesti srca i odgovor na sadašnju terapiju za sniţavanje kolesterola.

Doza lijeka Ezetimib/atorvastatin Sandoz mora biti prilagođena pojedinom bolesnikuna na temelju poznatih podataka o djelotvornosti različitih jačina doza lijeka Ezetimib/atorvastatin Sandoz (vidjeti dio 5.1, Tablica 4) i odgovora bolesnika na sadašnju terapiju za sniţavanje kolesterola. Dozu treba prilagođivati u vremenskim razmacima od najmanje 4 tjedna.

Doza lijeka Ezetimib/atorvastatin Sandoz u bolesnika s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemoijom je 10/10 do 10/80 mg dnevno. Ezetimib/atorvastatin Sandoz se u ovih bolesnika moţe primjenjivati kao dodatak drugim oblicima liječenja za sniţavanje lipida (npr. LDL-afereza) ili kada

takva liječenja nisu dostupna.

2

62611009182100

Istodobna primjena s drugim lijekovima

Doza lijeka Ezetimib/atorvastatin Sandoz mora se uzeti ≥ 2 sata prije ili ≥ 4 sata nakon primjene sekvestranata ţučne kiseline.

U bolesnika koji istodobno s lijekom Ezetimib/atorvastatin Sandoz uzimaju protuvirusne lijekove za liječenje hepatitisa C elbasvir/grazoprevir, doza lijeka Ezetimib/atorvastatin Sandoz ne smije biti veća od 10/ 20 mg/dan (vidjeti dio 4.4 i 4.5).

Starije osobe

Nije potrebna prilagodba doze u starijih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Ezetimib/atorvastatin Sandoz u djece nisu ustanovljene (vidjeti dio 5.2). Nema dostupnih podataka.

Oštećenje jetre

Ezetimib/atorvastatin Sandoz bi se trebao uzimati s oprezom u bolenika s oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Ezetimib/atorvastatin Sandoz kontraindiciran je u bolesnika s aktivnom bolesti jetre (vidjeti dio 4.3).

Oštećenje bubrega

Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Ezetimib/atorvastatin Sandoz je namijenjen za peroralnu primjenu.

Ezetimib/atorvastatin Sandoz se moţe uzimati kao pojedinačna doza u bilo koje doba dana s hranom ili bez nje.

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Liječenje lijekom Ezetimib/atorvastatin Sandoz kontraindicirano je tijekom trudnoće i dojenja te u ţena reproduktivne dobi koje ne primjenjuju odgovarajuće kontracepcijske mjere (vidjeti dio 4.6).

Ezetimib/atorvastatin Sandoz je kontraindiciran u bolesnika s aktivnom bolešću jetre ili kontinuirano povišenim transaminazama u serumu iz neobjašnjivih razloga, čije su vrijednosti 3 puta iznad gornje granice normale (GGN).

Ezetimib/atorvastatin Sandoz je kontraindiciran u bolesnika koji se liječe glekaprevirom/pibrentasvirom, antivirusnim lijekovima protiv hepatitisa C.

Miopatija/rabdomioliza

Nakon stavljanja ezetimiba u promet prijavljeni su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Većina bolesnika koji su razvili rabdomiolizu uzimala je statin istodobno s ezetimibom. Međutim, rabdomioliza je bila vrlo rijetko prijavljena kod monoterapije ezetimibom i vrlo rijetko kad je ezetimib dodavan drugim lijekovima za koje se zna da povećavaju rizik od rabdomiolize.

3

62611009182100

Ezetimib/atorvastatin Sandoz sadrţi atorvastatin. Kao i drugi inhibitori HMG-CoA reduktaze, atorvastatin moţe u rijetkim slučajevima utjecati na skeletne mišiće i uzrokovati mialgiju, miozitis i miopatiju koje mogu napredovati do rabdomiolize, stanja koje moţe ugroziti ţivot, a obiljeţeno je izrazito povišenim razinama kreatin fosfokinaze (CPK) (> 10 puta GGN), mioglobinemijom i mioglobinurijom, što moţe dovesti do zatajenja bubrega.

U nekoliko je slučajeva zabiljeţeno da statini induciraju de novo ili pogoršavaju već postojeću miasteniju gravis ili okularnu miasteniju (vidjeti dio 4.8). Primjenu lijeka Ezetimib/atorvasatin Sandoz potrebno je prekinuti u slučaju pogoršanja simptoma. Zabiljeţeno je ponovno pojavljivanje kada je isti ili neki drugi statin (ponovno) primijenjen.

Prije liječenja

Ezetimib/atorvastatin Sandoz treba propisivati s oprezom u bolesnika s predisponirajućim čimbenicima za rabdomiolizu. Razinu CPK treba izmjeriti prije početka liječenja u sljedećim situacijama:

 oštećenje bubrega  hipotireoza

 osobna ili obiteljska anamneza nasljednih mišićnih poremećaja

 prethodno uzimanje statina ili fibrata koje je imalo toksične učinke na mišiće  anamneza bolesti jetre i/ili prekomjernog konzumiranja alkohola

 u starijih osoba (u dobi od > 70 godina) treba razmotriti potrebu za takvim mjerenjem s obzirom na prisutnost drugih predisponirajućih čimbenika za rabdomiolizu

 situacije kad se mogu povisiti koncentracije lijeka u plazmi, kao kod interakcija (vidjeti dio 4.5) i u posebnih populacija, uključujući genetičke podpopulacije (vidjeti dio 5.2).

U takvim situacijama, rizik od liječenja treba razmotriti u odnosu na moguću korist te se preporučuje klinički nadzor.

Ako su početne razine CPK značajno povišene (> 5 puta GGN), ne smije se započeti s liječenjem.

Mjerenje kreatin fosfokinaze

Kreatin fosfokinaza (CPK) ne smije se mjeriti nakon tjelesnog napora ili kad je prisutan neki drugi mogući uzrok povećanja CPK, jer to oteţava tumačenje izmjerenih vrijednosti. Ako su početne vrijednosti CPK značajno povišene (> 5 puta GGN), mjerenje se mora ponoviti nakon 5 do 7 dana radi provjere nalaza.

Za vrijeme liječenja

 Bolesnike treba uputiti da odmah prijave bol, grčeve ili slabost u mišićima, osobito ako su praćeni malaksalošću ili vrućicom ili ako se mišićni znakovi i simptomi ne povuku nakon prestanka primjene lijeka Ezetimib/atorvastatin Sandoz.

 Ako takvi simptomi nastanu za vrijeme liječenja bolesnika lijekom Ezetimib/atorvastatin Sandoz, moraju im se izmjeriti razine CPK. Ako se pronađe da su te razine značajno povišene (> 5 puta GGN), liječenje se mora prekinuti.

 Ako su mišićni simptomi teški i uzrokuju svakodnevne tegobe, čak i ako su razine CPK povišene ≤ 5 puta GGN, potrebno je razmotriti prestanak liječenja.

 Ako se simptomi povuku i razine CPK vrate na normalne vrijednosti, onda se moţe razmotriti ponovno uvođenje lijeka Ezetimib/atorvastatin Sandoz ili uvođenje drugog lijeka koji sadrţi statin u najniţoj dozi i uz strogi nadzor.

4

62611009182100

 Primjena lijeka Ezetimib/atorvastatin Sandoz mora se prekinuti ako nastane klinički značajno povišenje razine CPK (> 10 puta GGN) ili ako se dijagnosticira ili sumnja na rabdomiolizu.

 Tijekom ili nakon liječenja nekim statinima vrlo rijetko je prijavljena imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija (IMNM). IMNM je klinički karakteriziran perzistentnom slabošću proksimalnih mišića te povišenim razinama kreatin kinaze u serumu koje se ne povlače unatoč prekidu liječenja statinom.

Budući da Ezetimib/atorvastatin Sandoz sadrţi atorvastatin, rizik od rabdomiolize je povećan kad se Ezetimib/atorvastatin Sandoz primjenjuje istodobno s određenim lijekovima koji mogu povećati koncentracije atorvastatina u plazmi, kao što su jaki inhibitori CYP3A4 ili transportnih proteina (npr. ciklosporin, telitromicin, klaritromicin, delavirdin, stiripentol, ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, posakonazol i inhibitori proteaze HIV-a uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, tipranavir/ritonavir itd.). Rizik od miopatije moţe biti povećan i kod istodobne primjene gemfibrozila i drugih derivata fibrične kiseline, antivirusnih lijekova za liječenje hepatitisa C (HCV) (boceprevira, telaprevira, elbasvira/grazoprevira) eritromicina ili niacina. Ukoliko je moguće, umjesto ovih lijekova potrebno je razmotriti druge terapije (koje ne ulaze u interakcije) (vidjeti dio 4.8)..

U slučajevima kad je istodobna primjena ovih lijekova s lijekom Ezetimib/atorvastatin Sandoz neophodna, potrebno je paţljivo razmotriti korist i rizik od istodobnog liječenja. Kad bolesnici primaju lijekove koji povećavaju koncentracije atorvastatina u plazmi, preporučuje se niţa najviša doza lijeka Ezetimib/atorvastatin Sandoz. Uz to, u slučaju jakih inhibitora CYP3A4, potrebno je razmotriti niţe početne doze lijeka Ezetimib/atorvastatin Sandoz i preporučuje se odgovarajući klinički nadzor tih bolesnika (vidjeti dio 4.5).

Atorvastatin se ne smije primjenjivati istodobno s fusidatnom kiselinom u obliku za sistemsku primjenu ili unutar sedam dana od prekida liječenja fusidatnom kiselinom. U bolesnika u kojih se sistemska primjena fusidatne kiseline smatra neophodnom, liječenje statinima treba prekinuti tijekom cijelog trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući slučajeve smrtnog ishoda) u bolesnika koji su primali kombinaciju fusidatne kiseline i statina (vidjeti dio 4.5). Bolesnika treba savjetovati da odmah potraţi liječnički savjet ako primjeti neki od simptoma kao što su mišićna slabost, mišićna bol ili osjetljivost mišića.

Statine se ponovno moţe uvesti u terapiju 7 dana nakon zadnje doze fusidatne kiseline.

U iznimnim okolnostima, gdje je potrebna produţena sistemska terapija fusidatnom kiselinom, npr. za liječenje teških infekcija, potreba za istodobnom primjenom lijeka Ezetimib/atorvastatin Sandoz i fusidatne kiseline smije se razmotriti samo za svaki slučaj pojedinačno i pod strogim medicinskim nadzorom.

Daptomicin

Uz istodobnu primjenu inhibitora HMG-CoA reduktaze (npr. atorvastatina i ezetimiba/atorvastatina) i daptomicina, prijavljeni su slučajevi miopatije i/ili rabdomiolize. Prilikom propisivanja inhibitora HMG-CoA reduktaze s daptomicinom potreban je oprez budući da oba lijeka mogu uzrokovati miopatiju i/ili rabdomiolizu kad se daju sami. U bolesnika koji uzimaju daptomicin potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene lijeka Ezetimib/atorvastatin Sandoz, osim ako je korist od istodobne primjene veća od rizika. Provjerite informacije o lijeku za daptomicin kako biste dobili dodatne informacije o ovoj potencijalnoj interakciji s inhibitorima HMG-CoA reduktaze (npr. atorvastatinom i ezetimibom/atorvastatinom), kao i za dodatne naputke vezano uz nadzor bolesnika (vidjeti dio 4.5).

5

62611009182100

Jetreni enzimi

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima istodobne primjene u bolesnika koji su primali ezetimib i atorvastatin opaţeno je uzastopno povišenje vrijednosti transaminaza (≥ 3 puta iznad gornje granice normale [GGN]) (vidjeti dio 4.8).

Prije početka te povremeno tijekom liječenja potrebno je napraviti pretrage funkcije jetre. U bolesnika koji razviju bilo koji znak ili simptom koji ukazuje na ozljedu jetre potrebno je napraviti pretrage funkcije jetre. Bolesnike u kojih se povise razine transaminaza potrebno je nadzirati sve dok se ta abnormalnost(i) ne povuče. Ako povišenje transaminaza više od 3 puta GGN uporno traje, preporučuje se sniziti dozu ili prekinuti primjenu lijeka Ezetimib/atorvastatin Sandoz.

Ezetimib/atorvastatin Sandoz treba primjenjivati s oprezom u bolesnika koji prekomjerno konzumiraju alkohol i/ili imaju bolest jetre u anamnezi.

Insuficijencija jetre

Ezetimib/atorvastatin Sandoz se ne preporučuje u bolesnika s umjerenom ili teškom insuficijencijom jetre, zbog nepoznatih učinaka povećane izloţenosti ezetimibu (vidjeti dio 5.2).

Fibrati

Sigurnost i djelotvornost primjene ezetimiba s fibratima nije ustanovljena. Stoga se ne preporučuje istodobna primjena lijeka Ezetimib/atorvastatin Sandoz i fibrata (vidjeti dio 4.5).

Ciklosporin

Potreban je oprez kad se započinje liječenje lijekom Ezetimib/atorvastatin Sandoz u bolesnika koji primaju ciklosporin. U bolesnika koji primaju Ezetimib/atorvastatin Sandoz i ciklosporin potrebno je pratiti koncentracije ciklosporina (vidjeti dio 4.5).

Antikoagulansi

Ako se Ezetimib/atorvastatin Sandoz dodaje varfarinu, drugom kumarinskom antikoagulansu ili fluindionu, potrebno je na odgovarajući način pratiti međunarnodni normalizirani omjer (INR) (vidjeti dio 4.5).

Sprječavanje moţdanog udara agresivnim sniţenjem razine kolesterola (SPARCL)

U post-hoc analizi podvrsta moţdanog udara u bolesnika bez koronarne bolesti srca (CHD) koji su nedavno imali moţdani udar ili tranzitornu ishemijsku ataku (TIA) postojala je veća incidencija hemoragijskog moţdanog udara u bolesnika kojima se uveo atorvastatin 80 mg u usporedbi s placebom. Povećani rizik bio je osobito primjećen u bolesnika s prethodnim hemoragijskim moţdanim udarom ili lakunarnim infarktom na ulasku u ispitivanje. U bolesnika s prethodnim hemoragijskim moţdanim udarom ili lakunarnim infarktom, ravnoteţa između rizika i koristi od atorvastatina 80 mg je neizvjesna pa je potrebno paţljivo razmotriti mogući rizik od hemoragijskog moţdanog udara prije nego što se započne s liječenjem (vidjeti dio 5.1).

Intersticijska bolest pluća

Iznimni slučajevi intersticijske bolesti pluća prijavljeni su uz neke statine, osobito kod dugotrajne terapije (vidjeti dio 4.8). Vidljivi znakovi mogu uključivati dispneju, neproduktivni kašalj i propadanje općeg zdravlja (umor, gubitak tjelesne teţine i vrućica). Ako se sumnja da je bolesnik razvio intersticijsku bolest pluća, liječenje statinom mora se prekinuti.

6

62611009182100

Šećerna bolest

Neki dokazi pokazuju da statini kao klasa povisuju vrijednost glukoze u krvi pa u nekih bolesnika s visokim rizikom od razvoja šećerne bolesti mogu izazvati razinu hiperglikemije kod koje je primjereno sluţbeno liječiti šećernu bolest. Međutim, smanjenje vaskularnog rizika statinima veće je od tog rizika pa stoga to ne smije biti razlog za prestanak liječenja statinima. Rizične bolesnike (glukoza natašte 5,6 do 6,9 mmol/l, indeks tjelesne mase > 30 kg/m2, povišeni trigliceridi, hipertenzija) treba pratiti klinički i biokemijski sukladno nacionalnim smjernicama.

Pomoćne tvari

Ezetimib/atorvastatin Sandoz sadrţi laktozu Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ezetimib/atorvastatin Sandoz sadrţi natrij

Ovaj lijek sadrţi manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Mogućim interakcijama s inhibitorima HMG-CoA reduktaze moţe pridonijeti više mehanizama. Lijekovi ili biljni proizvodi koji inhibiraju određene enzime (npr. CYP3A4) i/ili puteve transportera (npr. OATP1B) mogu povećati koncentracije atorvastatina u plazmi i mogu dovesti do povećanog rizika od miopatije/rabdomiolize.

Pogledajte informacije o lijeku za sve istodobno primijenjene lijekove kako biste dobili dodatne informacije o njihovim mogućim interakcijama s atorvastatinom i/ili mogućim promjenama enzima ili prijenosnika te mogućim prilagodbama doze i reţima liječenja.

Farmakodinamičke interakcije

Atorvastatin se metabolizira putem citokrom P450 3A4 (CYP3A4) i supstrat je transportera jetre, organskog polipeptida za transport aniona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3) transportera. Metaboliti atorvastatina su supstrati OATP1B1. Atorvastatin je također prepoznat kao supstrat proteina višestruke rezistencije na lijekove 1 (engl. multi-drug resistance protein 1, MDR1) i proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance protein, BCRP) što moţe ograničiti crijevnu apsorpciju i klirens atorvastatina putem ţuči (vidjeti dio 5.2).

Istodobna primjena lijekova koji su inhibitori CYP3A4 ili prijenosnih proteina moţe dovesti do povišenja koncentracije atorvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije. Taj rizik također moţe biti povećan kod istodobne primjene lijeka Ezetimib/atorvastatin Sandoz s drugim lijekovima koji mogu izazvati miopatiju, kao što su derivati fibratne kiseline i ezetimib (vidjeti dio 4.4).

Farmakokinetičke interakcije Ezetimib/atorvastatin Sandoz

Nije bilo klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija kada se ezetimib primjenjivao istodobno s atorvastatinom.

Učinci drugih lijekova na Ezetimib/atorvastatin Sandoz

Ezetimib

7

62611009182100

Antacidi: Istodobna primjena antacida smanjila je brzinu apsorpcije ezetimiba, ali nije imala učinak na bioraspoloţivost ezetimiba. Tako smanjena brzina apsorpcije ne smatra se klinički značajnom.

Kolestiramin: Istodobna primjena kolestiramina smanjila je srednju vrijednost površine ispod krivulje (AUC) ukupnog ezetimiba (ezetimib + ezetimib-glukuronid) pribliţno 55%. Ova interakcija moţe umanjiti učinak progresivnog sniţavanja vrijednosti lipoproteina niske gustoće (LDL-kolesterol) zbog dodavanja ezetimiba kolestiraminu (vidjeti dio 4.2).

Ciklosporin: U ispitivanju osam bolesnika nakon presađivanja bubrega s klirensom kreatinina > 50 ml/min na stabilnoj dozi ciklosporina, jedna doza ezetimiba od 10 mg povećala je srednje vrijednosti AUC ukupnog ezetimiba za 3,4 puta (raspon 2,3 do 7,9 puta) u usporedbi sa zdravom kontrolnom populacijom, koja je primala samo ezetimib, iz drugog ispitivanja (n = 17). U jednom drugom ispitivanju, bolesnik s presđenim bubregom i teškom bubreţnom insuficijencijom koji je primao ciklosporin i mnoge druge lijekove imao je 12 puta veću izloţenost ukupnom ezetimibu u usporedbi s podudarnim kontrolnim ispitanicima koji su primali samo ezetimib. U kriţnom ispitivanju s dva razdoblja u dvanaest zdravih ispitanika, dnevna primjena 20 mg ezetimiba tijekom 8 dana uz jednu dozu ciklosporina od 100 mg sedmog je dana dovela do povećanja srednje vrijednosti AUC ciklosporina za 15% (raspon od 10% smanjenja do 51% povećanja) u usporedbi sa jednom dozom samo ciklosporina od 100 mg. Nije provedeno kontrolirano ispitivanje učinka istodobno primijenjenog ezetimiba na izloţenost ciklosporinu u bolesnika s presađenim bubregom. Potreban je oprez kad se uvodi Ezetimib/atorvastatin Sandoz za vrijeme primjene ciklosporina. Koncentracije ciklosporina treba nadzirati u bolesnika koji primaju Ezetimib/atorvastatin Sandoz i ciklosporin (vidjeti dio 4.4).

Fibrati: Istodobna primjena fenofibrata povećala je koncentracije ukupnog ezetimiba priblţno

1,5 puta, a gemfibrozila 1,7 puta. Iako se ta povećanja ne smatraju klinički značajnima, ne preporučuje se istodobna primjena lijeka Ezetimib/atorvastatin Sandoz s fibratima (vidjeti dio 4.4).

Atorvastatin

Inhibitori CYP3A4:

Pokazalo se da jaki inhibitori CYP3A4 dovode do izrazitog povećanja koncentracija atorvastatina (vidjeti Tablicu 1 i posebne informacije niţe). Ako je moguće, potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu jakih inhibitora CYP3A4 (npr. ciklosporina, telitromicina, klaritromicina, delavirdina, stiripentola, ketokonazola, vorikonazola, itrakonazola, posakonazola, nekih antivirusnih lijekova koji se koriste u liječenju HCV-a (npr. elbasvira/grazoprevira) i inhbitora proteaze HIV-a uključujući ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir itd.). U slučajevima kad se ne moţe izbjeći istodobna primjena ovih lijekova s atorvastatinom, potrebno je razmotriti niţe početne i najviše doze atorvastatina i preporučuje se odgovarajući klinički nadzor bolesnika (vidjeti Tablicu 1).

Umjereni inhibitori CYP3A4 (npr. eritromicin, diltiazem, verapamil i flukonazol) mogu povisiti koncentracije atorvastatina u plazmi (vidjeti Tablicu 1). Povećan rizik od miopatije opaţen je uz primjenu eritromicina u kombinaciji sa statinima. Nisu provedena ispitivanja interakcija za procjenu učinaka amiodarona ili verapamila na atorvastatin. I amiodaron i verapamil poznati su inhibitori

aktivnosti CYP3A4 i njihova istodobna primjena s lijekom Ezetimib/atorvastatin Sandoz moţe dovesti do povećane izloţenosti atorvastatinu. Stoga je potrebno razmotriti niţe najviše doze lijeka Ezetimib/atorvastatin Sandoz i preporučuje se odgovarajući klinički nadzor bolesnika kad se istodobno primjenjuje s umjerenim inhibitorima CYP3A4. Nakon početka ili nakon prilagodbe doze inhibitora, preporučuje se odgovarajući klinički nadzor.

8

62611009182100

Inhibitori proteina koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na liječenje (engl. Breast Cancer Resistant Protein, BCRP)

Istodobna primjena lijekova koji inhibiraju BCRP (npr. elbasvir i grazoprevir) moţe

dovesti do povišenja koncentracije atorvastatina u plazmi i povećanog rizika od miopatije. Stoga je potrebno razmotriti prilagodbu doze atorvastatina ovisno o dozi koja je propisana. Istodobna primjena elbasvira i grazoprevira s atorvastatinom povisuje koncentracije atorvastatina u plazmi 1,9 puta

(vidjeti Tablicu 1) pa stoga doza lijeka Ezetimib/atorvastatin Sandoz u bolesnika koji istodobno primaju lijekove koji sadrţe elbasvir ili grazoprevir ne smije biti veća od 10/20 mg na dan (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Induktori citokroma P450 3A4: Istodobna primjena atorvastatina s induktorima citokroma P450 3A4 (npr. efavirenz, rifampicin, gospina trava) moţe dovesti do različitih sniţenja koncentracije atorvastatina u plazmi. Zbog dvostrukog mehanizma interakcije rifampicina (indukcija citokroma P450 3A4 i inhibicija prijenosnika ponovne pohrane u hepatocite OATP1B1), preporučuje se

istodobno primjenjivati atorvastatin s rifampicinom, jer je kasnija primjena atorvastatina nakon primjene rifampicina povezana sa značajnim sniţenjem koncentracija atorvastatina u plazmi. Međutim, učinak rifampicina na koncentracije atorvastatina u hepatocitima nije poznat te ako se istodobna primjena ne moţe izbjeći, bolesnike treba paţljivo nadzirati zbog djelotvornosti.

Inhibitori transportera:

Inhibitori prijenosnih proteina (npr. ciklosporin) mogu povećati sistemsku izloţenost atorvastatinu (vidjeti Tablicu 1). Nije poznat učinak inhibicije prijenosnika za pohranu u jetri na koncentracije atorvastatina u hepatocitima. Ako se ne moţe izbjeći istodobna primjena, preporučuje se smanjenje doze lijeka Ezetimib/atorvastatin Sandoz i klinički nadzor zbog djelotvornosti (vidjeti Tablicu 1).

Gemfibrozil / derivati fibrične kiseline: Primjena samo fibrata ponekad je povezana s događajima povezanima s mišićima, uključujući rabdomiolizu. Rizik od tih događaja moţe biti povećan uz istodobnu primjenu derivata fibrične kiseline i atorvastatina.

Ezetimib: Primjena samo ezetimiba povezana je s događajima povezanima s mišićima, uključujući rabdomiolizu. Stoga rizik od tih događaja moţe biti povećan uz istodobnu primjenu ezetimiba i atorvastatina. Preporučuje se odgovarajući klinički nadzor tih bolesnika.

Kolestipol: Koncentracije atorvastatina i njegovih djelatnih metabolita u plazmi bile su niţe (oko 25%) kad se kolestipol primjenjivao istodobno s atorvastatinom. Međutim, učinci na lipide bili su veći kad su se atorvastatin i kolestipol primjenjivali istodobno nego kad se svaki od tih lijekova primjenjivao sam.

Fusidatna kiselina: Rizik od miopatije, uključujući rabdomiolizu, moţe biti povećan istodobnom sistemskom primjenom fusidatne kiseline sa statinima. Mehanizam ove interakcije (neovisno radi li se o farmakodinamičkoj ili farmakokinetičkoj ili obje) još uvijek nije poznat. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize (uključujući slučajeve smrtnog ishoda) u bolesnika koji su uzimali ovu kombinaciju. Ukoliko je potrebno liječenje fusidatnom kiselinom za sistemsku primjenu, liječenje atorvastatinom treba prekinuti tijekom cijelog trajanja liječenja fusidatnom kiselinom. Vidjeti i dio 4.4.

Kolhicin: Iako nisu provedena ispitivanja interakcija između atorvastatina i kolhicina, prijavljeni su slučajevi miopatije kod istodobne primjene atorvastatina s kolhicinom pa je potreban oprez kad se atorvastatin propisuje zajedno s kolhicinom.

9

62611009182100

Daptomicin: Rizik od miopatije i/ili rabdomiolize moţe biti povećan pri istodobnoj primjeni inhibitora HMG-CoA reduktaze i daptomicina. U bolesnika koji uzimaju daptomicin potrebno je razmotriti privremeni prekid primjene lijeka Ezetimib/atorvastatin Sandoz, osim ako je korist od istodobne primjene veća od rizika (vidjeti dio 4.4).

Boceprevir: Izloţenost atorvastatinu bila je povećana kad se primjenjivao s boceprevirom. Kad ga je potrebno istodobno primjenjivati s lijekom Ezetimib/atorvastatin Sandoz, treba razmotriti primjenu najniţe moguće početne doze lijeka Ezetimib/atorvastatin Sandoz uz titraciju do ţeljenog kliničkog učinka uz istovremeni nadzor sigurnosti, bez prekoračivanja dnevne doze od 10/20 mg. Za bolesnike koji trenutno uzimaju Ezetimib/atorvastatin Sandoz, doza lijeka Ezetimib/atorvastatin Sandoz ne smije biti veća od dnevne doze od 10/20 mg tijekom istodobne primjene s boceprevirom.

Učinci lijeka Ezetimib/atorvastatin Sandoz na farmakokinetiku drugih lijekova

Ezetimib

U nekliničkim se ispitivanjima pokazalo da ezetimib ne inducira enzime citokroma P450 koji metaboliziraju lijekove. Nisu opaţene klinički značajne farmakokinetičke interakcije između ezetimiba i lijekova za koje se zna da ih metaboliziraju citokromi P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 i 3A4 ili N-acetiltransferaza.

Antikoagulansi: U ispitivanju u dvanaest zdravih odraslih muškaraca, istodobna primjena ezetimiba (10 mg jedanput na dan) nije imala značajni učinak na bioraspoloţivost varfarina i protrombinsko vrijeme. Međutim, nakon stavljanja lijeka u promet zabiljeţeni su slučajevi povišenog međunarodnog normaliziranog omjera (INR) u bolesnika u kojih se ezetimib dodao varfarinu ili fluindionu. Ako se Ezetimib/atorvastatin Sandoz doda varfarinu, drugom kumarinskom antikoagulansu ili fluindionu, potrebno je nadzirati INR na prikladan način (vidjeti dio 4.4).

Atorvastatin

Digoksin: Kad su se istodobno primjenjivale višekratne doze digoksina i 10 mg atorvastatina, koncentracije digoksina u stanju dinamičke ravnoteţe blago su se povećale. Bolesnike koji uzimaju digoksin treba prikladno nadzirati.

Oralni kontraceptivi: Istodobna primjena atorvastatina s oralnim kontraceptivima dovela je do povišenih koncentracija noretisterona i etinilestradiola u plazmi.

Varfarin: U kliničkom ispitivanju u bolesnika koji su primali dugotrajnu terapiju varfarinom, istodobna primjena atorvastatina 80 mg na dan s varfarinom uzrokovala je malo smanjenje protrombinskog vremena za pribliţno 1,7 sekundi tijekom prva 4 dana doziranja, no protrombinsko vrijeme vratilo se na normalnu vrijednost u roku od 15 dana liječenja atorvastatinom.

Iako su klinički značajne interakcije bile prijavljene samo u vrlo rijetkim slučajevima, protrombinsko vrijeme treba odrediti prije početka liječenja lijekom Ezetimib/atorvastatin Sandoz u bolesnika koji uzimaju kumarinske antikoagulanse te dovoljno često u početku terapije kako bi se osiguralo da ne nastane značajna promjena u protrombinskom vremenu. Jednom kad se zabiljeţi stabilno protrombinsko vrijeme, moţe ga se pratiti u intervalima koji se obično preporučuju za bolesnike na kumarinskim antikoagulansima. Ako se promijeni doza lijeka Ezetimib/atorvastatin Sandoz ili se prekine njegova

10

62611009182100

primjena, potrebno je ponoviti isti postupak. Liječenje atorvastatinom nije bilo povezano s krvarenjem ili promjenama u protrombinskom vremenu u bolesnika koji ne uzimaju antikoagulanse.

Tablica 1: Učinak istodobno primijenjenih lijekova na farmakokinetiku atorvastatina

11

62611009182100

12

62611009182100

& Podaci prikazani kao promjena za x puta predstavljaju jednostavni omjer istodobne primjene s atorvastatinom i primjene samog atorvastatina (tj., 1 puta = bez promjene). Podaci prikazani kao % promjene predstavljaju % razlike u odnosu na primjenu samo atorvastatina (tj., 0% = bez promjene)

# Vidjeti dijelove 4.4 i 4.5 za kliničku značajnost

* Sadrţi jednu ili više komponenti koje inhibiraju CYP3A4 i mogu povisiti koncentracije lijekova koje metaboliziraCYP3A4 u plazmi. Uzimanje jedne čaše soka od grejpa od 240 ml također je rezultiralo smanjenjem AUC djelatnogortohidroksi-metabolita za 20,4%. Velike količine soka od grejpa (više od 1,2 l na dan tijekom 5 dana) povećale su AUCatorvastatina 2,5 puta i AUC djelatnih (atorvastatina i metabolita)

^ Djelovanje jednako djelovanju ukupnog atorvastatina Povećanje je označeno kao "↑", smanjenje kao "↓"

OD = jedanput na dan; SD = jednokratna doza; BID = dvaput na dan; TID = triput na dan; QID = četiri puta na dan

Tablica 2: Učinak atorvastatina na farmakokinetiku istodobno primijenjenih lijekova

13

62611009182100

643127-114572440 mg OD tijekom 22 dana Oralni kontraceptiv OD, 2 mjeseca -noretindron 1 mg -etinilestradiol 35 μg ↑ 28% ↑ 19% Nema posebnih preporuka. 80 mg OD tijekom 15 dana * Fenazon, 600 mg SD ↑ 3% Nema posebnih preporuka. 10 mg, OD tijekom 4 dana Fosamprenavir 1400 mg BID, 14 dana ↓ 27% Nema posebnih preporuka. & Podaci prikazani kao % promjene predstavljaju % razlike u odnosu na primjenu samo atorvastatina (tj., 0% = bez promjene)

* Pokazalo se da istodobna primjena višestrukih doza atorvastatina i fenazona nema gotovo nikakvog ili nema mjerljivog učinka na klirens fenazona

Povećanje je označeno kao "↑", smanjenje kao "↓"

OD = jedanput na dan; SD = jednokratna doza; BID = dvaput na dan

Žene reproduktivne dobi

Ţene reproduktivne dobi trebaju koristiti odgovarajuće kontracepcijske mjere tijekom liječenja (vidjeti dio 4.3).

Trudnoća

Ateroskleroza je dugotrajni proces i prekid uzimanja hipolipemika tijekom trudnoće obično ne bi trebao imati gotovo nikakvog učinka na dugotrajni rizik povezan s primarnom hiperkolesterolemijom.

Ezetimib/atorvastatin Sandoz

Ezetimib/atorvastatin Sandoz je kontraindiciran tijekom trudnoće (vidjeti dio 4.3). Nema dostupnih kliničkih podataka o primjeni lijeka Ezetimib/atorvastatin Sandoz tijekom trudnoće. Ezetimib/atorvastatin Sandoz se ne smije koristiti u ţena koje su trudne, planiraju trudnoću ili sumnjaju da su trudne. Liječenje lijekom Ezetimib/atorvastatin Sandoz mora se prekinuti za cijelog trajanja trudnoće ili dok se ne utvrdi da ţena nije trudna (vidjeti dio 4.3)

Istodobna primjena ezetimiba i atorvastatina u skotnih ţenki štakora pokazala je da postoji povećanje povezano s ispitivanom kombinacijom lijekova u skeletnoj varijaciji „smanjene osifikacije sternebre“ u skupini koja je primala visoku dozu ezetimiba/atorvastatina. To moţe biti povezano s opaţenim smanjenjem fetalne tjelesne teţine. U skotnih ţenki kunića bila je opaţena niska incidencija deformiteta kostura (fuzija sternebre, fuzija kaudalnih kraljeţaka i asimetrična sternebra).

Atorvastatin

Sigurnost u trudnica nije ustanovljena. Nisu provedena kontrolirana klinička ispitivanja atorvastatina u trudnica. Zaprimljene su rijetke prijave kongenitalnih anomalija nakon intrauterine izloţenosti inhibitorima reduktaze HMG-CoA. Ispitivanja na ţivotinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Liječenje atorvastatinom u trudnoći moţe u fetusa smanjiti razinu mevalonata, koji je prekursor u

biosintezi kolesterola.

14

62611009182100

Ezetimib

Nema dostupnih kliničkih podataka o primjeni ezetimiba tijekom trudoće. Ispitivanja na ţivotinjama o primjeni ezetimiba kao monoterapije nisu ukazale na dokaze o izravnim ili neizravnim štetnim učincima na trudnoću, embriofetalni razvoj, porođaj ili postporođajni razvoj (vidjeti dio 5.3).

Dojenje

Ezetimib/atorvastatin Sandoz je kontraindiciran tijekom dojenja. Zbog mogućnosti izazivanja ozbiljnih nuspojava, ţene koje uzimaju Ezetimib/atorvastatin Sandoz ne smiju dojiti svoju dojenčad. Ispitivanja na štakorima pokazala su da se ezetimib izlučuje u majčino mlijeko. U štakora su koncentracije atorvastatina i njegovih djelatnih metabolita u plazmi slične onima u mlijeku. Nije poznato izlučuju li se djelatni sastojci lijeka Ezetimib/atorvastatin Sandoz u majčino mlijeko u ljudi (vidjeti dio 4.3).

Plodnost

Nisu provedena ispitivanja utjecaja lijeka Ezetimib/atorvastatin Sandoz na plodnost.

Atorvastatin

U ispitivanjima na ţivotinjama, atorvastatin nije utjecao na plodnost ni kod ţenki ni kod muţjaka,

Ezetimib

Ezetimib nije utjecao na plodnost muţjaka i ţenki štakora

Ezetimib/atorvastatin Sandoz zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, kod upravljanja vozilima i rada sa strojevima treba uzeti u obzir da je prijavljena omaglica.

Saţetak sigurnosnog profila

Sigurnost primjene lijeka Ezetimib/atorvasatina (ili istodobna primjena ezetimiba i atorvastatina u dozama koje odgovaraju lijeku Ezetimib/atorvastatin Sandoz) procijenjena je u više od 2400 bolesnika u 7 kliničkih ispitivanja.

Tablični popis nuspojava

Nuspojave opaţene u kliničkim ispitivanjima lijeka Ezetimib/atorvastatin Sandoz (ili istodobne primjene ezetimiba i atorvastatina u dozama koje su ekvivalentne onima u lijeku Ezetimib/atorvastatin Sandoz) ili ezetimiba ili atorvastatina ili one prijavljene nakon stavljanja u promet lijeka Ezetimib/atorvastatin Sandoz ili ezetimiba ili atorvastatina navedene su u Tablici 3 te prikazane prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti.

Učestalosti su definirane kao: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100, <1/10); manje često (≥1/1000, <1/100); rijetko (≥1/10 000, <1/1000); vrlo rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne moţe se odrediti iz dostupnih podataka).

15

62611009182100

Infekcije i infestacije manje često nepoznato

Poremećaji krvi i limfnog sustava nepoznato

Poremećaji imunološkog sustava nepoznato

Poremećaji metabolizma i prehrane nepoznato

Psihijatrijski poremećaji manje često

nepoznato

Poremećaji ţivčanog sustava manje često

nepoznato

Poremećaji oka nepoznato

Poremećaji uha i labirinta nepoznato

Srčani poremećaji manje često Krvoţilni poremećaji manje često nepoznato

influenca nazofaringitis

trombocitopenija

preosjetljivost, uključujući anafilaksiju, angioedem, osip i urtikariju

smanjen apetit; anoreksija; hiperglikemija; hipoglikemija

depresija; nesanica; poremećaj spavanja noćne more

omaglica; disgeuzija; glavobolja; parestezija hipoestezija; amnezija; periferna neuropatija; miastenija gravis

Zamagljen vid; poremećaj vida; okularna miastenija

tinitus; gubitak sluha

sinusna bradikardija

navale vrućine hipertenzija

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

manje često dispneja

nepoznato

Poremećaji probavnog sustava često

manje često

nepoznato

Poremećaji jetre i ţuči nepoznato

Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva manje često

kašalj; faringolaringealna bol; epistaksa

proljev

nelagoda u abdomenu; distenzija abdomena; abdominalna bol; bol u donjem abdomenu; bol u gornjem abdomenu; konstipacija; dispepsija; vjetrovi; učestalo praţnjenje crijeva; gastritis; mučnina; nelagoda u ţelucu

pankreatitis; gastroezofagealna refluksna bolest; podrigivanje; povraćanje; suha usta

hepatitis; kolelitijaza; kolecistitis; kolestaza; zatajenje jetre sa i bez smrtnog ishoda

akne; urtikarija

16

626110091821009147048459419

nepoznato

alopecija; koţni osip; pruritus; multiformni eritem; angioneurotski edem; bulozni dermatitis uključujući multriformni eritem, Stevens-Johnsonov sindrom i toksična epidermalna nekroliza

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva često mialgija

manje često

nepoznato

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki nepoznato

artralgija; bol u leđima; umor mišića; grčevi mišića; slabost mišića; bol u ekstremitetima miopatija/rabdomioliza; ruptura mišića; tendinopatija, ponekad komplicirana rupturom; bol u vratu; oticanje zglobova; miozitis; sindrom nalik lupusu; imunološki posredovana nekrotizirajuća miopatija (vidjeti dio 4.4)

ginekomastija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

manje često astenija; umor; malaksalost; edem nepoznato bol u prsištu; bol; periferni edem; pireksija

Pretrage manje često

nepoznato

povišeni ALT i/ili AST; povišena alkalna fosfataza; povišena kreatin fosfokinaza (CPK) u krvi; povišena gamaglutamil-transferaza; povišeni jetreni enzimi; abnormalni nalazi pretraga funkcije jetre; povećana tjelesna teţina pozitivan nalaz bijelih krvnih stanica u mokraći

Laboratorijske vrijednosti

914704166043U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, incidencija klinički vaţnih povišenja serumskih transaminaza Ezetimib/atorvastatin

Sandoz. Ta su povišenja općenito bila asimptomatska, nisu bila povezana s kolestazom i vratila su se na početne vrijednosti spontano ili nakon prekida terapije (vidjeti dio 4.4).

Sljedeće nuspojave prijavljene su uz neke statine:  poremećaj seksualne funkcije

 depresija

 iznimni slučajevi intersticijske bolesti pluća, osobito kod dugotrajne terapije (vidjeti dio 4.4)

 šećerna bolest: učestalost će ovisiti o prisutnosti ili odsutnosti čimbenika rizika (glukoza u krvi natašte ≥ 5,6 mmol/l, indeks tjelesne mase > 30 kg/m, povišeni trigliceridi, hipertenzija u anamnezi)

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5455666326077Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

17

62611009182100

Ezetimib/atorvastatin Sandoz

U slučaju predoziranja treba primjeniti simptomatske i potporne mjere. Potrebno je napraviti pretrage funkcije jetre i nadzirati razine CPK u serumu.

Ezetimib

U kliničkim ispitivanjima, primjena ezetimiba u dozi od 50 mg na dan u 15 zdravih ispitanika do najviše 14 dana ili 40 mg na dan u 18 bolesnika s primarnom hiperlipidemijom do najviše 56 dana općenito se dobro podnosila. Prijavljeno je nekoliko slučajeva predoziranja; većina nije bila povezana sa štetnim događajima. Prijavljene nuspojave nisu bile ozbiljne. U ţivotinja nije bila opaţena toksičnost nakon jednokratne peroralne doze od 5000 mg/kg ezetimiba u štakora i miševa te

3000 mg/kg u pasa.

Atorvastatin

Zbog opseţnog vezanja atorvastatina za proteine plazme, ne očekuje se da će hemodijaliza značajno pojačati klirens atorvastatina.

Farmakoterapijska skupina: pripravci koji modificiraju lipide, inhibitori reduktaze HMG-CoA u kombinaciji s drugim lijekovima koji mijenjaju vrijednosti lipida, ATK oznaka: C10BA05

Ezetimib/atorvastatin Sandoz je hipolipemik koji selektivno inhibira apsorpciju kolesterola i pripadajućih biljnih sterola u crijevima, kao i endogenu sintezu kolesterola.

Mehanizam djelovanja Ezetimib/atorvastatin Sandoz

Kolesterol u plazmi posljedica je apsorpcije u crijevima i endogene biosinteze. Ezetimib/atorvastatin Sandoz sadrţi ezetimib i atorvastatin, dva hipolipemika s komplementarnim mehanizmom djelovanja. Ezetimib/atorvastatin Sandoz sniţava povišene razine ukupnog kolesterola, LDL-kolesterola, apolipoproteina B (Apo B), triglicerida i ne-HDL koleseterola te podiţe razinu HDL kolesterola putem inhibicije apsorpcije i sinteze kolesterola.

Ezetimib

Ezetimib inhibira apsorpciju kolesterola u crijevima. Ezetimib je peroralni lijek i ima mehanizam Djelovanja po kojem se razlikuje od drugih skupina lijekova za sniţavanje kolesterola (npr. statina, sekvestranata ţučnih kiselina (smola), derivata fibrinske kiseline i biljnih stanola). Ciljna molekula ezetimiba je nosač sterola, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), koji je odgovoran za unos kolesterola i fitosterola iz crijeva.

Ezetimib se veţe na resice tankog crijeva i inhibira apsorpciju kolesterola, što dovodi do smanjene dopreme kolesterola iz crijeva do jetre; statini smanjuju sintezu kolesterola u jetri tako da ta dva različita mehanizma djelovanja zajedno ostvaruju komplementarni učinak na sniţenje kolesterola. U dvotjednom kliničkom ispitivanju u 18 bolesnika s hiperkolesterolemijom, ezetimib je inhibirao

18

62611009182100

apsorpciju kolesterola u crijevima za 54% u usporedbi s placebom.

Proveden je niz nekliničkih ispitivanja kako bi se utvrdila selektivnost ezetimiba za inhibiciju apsorpcije kolesterola. Ezetimib je inhibirao apsorpciju [14C]-kolesterola, a da pritom nije utjecao na apsorpciju triglicerida, masnih kiselina, ţučnih kiselina, progesterona, etinilestradiola i vitamina A i D topljivih u mastima.

Atorvastatin

Atorvastatin je selektivan, kompetitivni inhibitor reduktaze HMG-CoA, enzima koji ograničava brzinu konverzije 3-hidroksi-3-metil-glutaril-koenzima A do mevalonata, prekursora sterola, uključujući kolesterol. Trigliceridi i kolesterol u jetri ugrađuju se u lipoproteine vrlo niske gustoće (VLDL) i oslobađaju u plazmu te dopremaju u periferna tkiva. Lipoprotein niske gustoće (LDL) stvara se iz VLDL i katabolizira prvenstveno kroz receptor s visokim afinitetom za LDL (LDL receptor).

Atorvastatin sniţava razine kolesterola u plazmi i koncentracije lipoproteina u serumu inhibicijom reduktaze HMG-CoA i, posljedično tome, biosintezu kolesterola u jetri, te povećava broj jetrenih LDL receptora na staničnoj površini za pojačan unos i katabolizam LDL.

Atorvastatin smanjuje stvaranje LDL i broj LDL čestica. Atorvastatin dovodi do jakog i trajnog povećanja aktivnosti LDL receptora zajedno s korisnom promjenom kvalitete cirkulirajućih LDL čestica. Atorvastatin je učinkovit u sniţavanju LDL-kolesterola u bolesnika s homozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom, populacije koja obično nije odgovarala na hipolipemike.

U jednom ispitivanju odgovora na dozu pokazalo se da je atorvastatin smanjio koncentracije ukupnog kolesterola (30% - 46%), LDL-kolesterola (41% - 61%), apolipoproteina B (34% - 50%) i triglicerida (14% - 33%) dok je istodobno proizveo različita povećanja HDL-kolesterola i apolipoproteina A1. Ti su rezultati sukladni u bolesnika s heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom, poligenskim oblicima hiperkolesterolemije, te mješovitom hiperlipidemijom, uključujući bolesnike sa šećernom bolešću neovisnom o inzulinu.

Klinička djelotvornost i sigurnost

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima, Ezetimib/atorvastatin Sandoz je značajno snizio ukupni kolesterol, LDLkolesterol, Apo B i trigliceride te je povisio HDL-kolesterol u bolesnika s hiperkolesterolemijom.

Primarna hiperkolesterolemija

U placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju, 628 bolesnika s hiperlipidemijom bilo je randomizirano u skupine koje su primale placebo, ezetimib (10 mg), atorvastatin (10 mg, 20 mg, 40 mg ili 80 mg) ili zajedno primjenjeni ezetimib i atorvastatin u dozama koje su odgovarale lijeku Ezetimib/atorvastatin Sandoz (10/10, 10/20, 10/40 i 10/80) do 12 tjedana.

Bolesnici koji su primali sve doze ezetimiba/atorvastatina bili su uspoređeni s onima koji su primali sve doze atorvastatina. Ezetimib/atorvastatin je snizio ukupni kolesterol, LDL-kolesterol, Apo B, trigliceride i ne-HDLkolesterol te je povisio HDL-kolesterol značajno više nego atorvastatin kad se primjenjivao sam. (Vidjeti Tablicu 4)

19

62611009182100

Tablica 4

Odgovor na Ezetimib/atorvastatin Sandoz u bolesnika s primarnom hiperlipidemijom (Srednja vrijednosta % promjene od početkab kad nije bilo liječenja do 12. tjedna)

Liječenje (dnevna doza)

N Ukupni‑C LDL‑ Apo B TGa HDL‑C Non-HDL-C C

Objedinjeni podaci (sve doze ezetimiba/atorvastatina ) c

Objedinjeni podaci (sve doze atorvastatina)c

255 -41

248 -32

-56 -45

-44 -36

-33 +7 -52

-24 +4 -41

Ezetimib 10 mg Placebo

65 -14 60 +4

-20 -15 -5 +4 -18 +4 +3 -6 +4 +4

987856-1509025Ezetimib/atorvastatin po dozi

10/10 65 -38 10/20 62 -39 10/40 65 -42 10/80 63 -46

-53 -43 -54 -44 -56 -45 -61 -50

-31 +9 -49 -30 +9 -50 -34 +5 -52 -40 +7 -58

Atorvastatin po dozi

10 mg 60 -26 20 mg 60 -30 40 mg 66 -32 80 mg 62 -40

-37 -28 -42 -34 -45 -37 -54 -46

-21 +6 -34 -23 +4 -39 -24 +4 -41 -31 +3 -51

1954022259787 a Za trigliceride, medijan % promjene od početne vrijednost b Početno stanje – bez hipolipemika

c Ezetimib/atorvastatin objedinjeno (10/10-10/80 mg) značajno je snizio ukupni kolesterol, LDL-kolesterol, Apo B, trigliceride, ne-HDL-kolesterol i značajno je povisio HDL-kolesterol u usporedbi sa svim dozama atorvastatina objedinjeno (10-80 mg)

U kontrolitanom ispitivanju, Titracija atorvastatina naspram dodavanja ezetimiba atorvastatinu u bolesnika s hiperkolesterolemijom (ispitivanje TEMPO), 184 bolesnika s koncentracijom LDL-kolesterola ≥ 2,6 mmol/l i ≤ 4,1 mmol/l i umjerenim rizikom od koronarne bolesti srca (CHD) primalo je atorvastatin u dozi od 20 mg tijekom najmanje 4 tjedna prije randomizacije. Bolesnici koji nisu imali optimalnu razinu LDL-C < 2,6 mmol/l bili su randomizirani u skupinu koja je primala istodobno ezetimib i atorvastatin (u dozama koje odgovaraju ezetimibu/atorvastaatinu 10/20) ili skupinu koja je primala atorvastatin od 40 mg tijekom 6 tjedana.

Ezetimib/atorvastatin Sandoz 10/20 bio je značajno učinkovitiji od udvostručavanja doze atorvastatina na 40 mg u daljnjem sniţenju ukupnog kolesterola (-20% naspram -7%), LDL-kolesterola (-31% naspram -11%), Apo B (-21% naspram -8%) i ne-HDL-kolesterola (-27% naspram -10%). Rezultati za HDL-kolesterol i trigliceride u te dvije terapijske skupine nisu se značajno razlikovali. Osim toga, značajno je više bolesnika koji su primali ezetimib/atorvastatin 10/20 postiglo vrijednost LDL-kolesterola < 2,6 mmol/l u usporedbi s onima koji su primali atorvastatin u dozi od 40 mg, 84% naspram 49%.

U kontroliranom ispitivanju, Ezetimib plus atorvastatin naspram titracije atorvastatina u postizanju niţih ciljnih vrijednosti LDL-kolesterola u bolesnika s hiperkolesterolemijom (ispitivanje EZ-PATH), 556 bolesnika s koncentracijom LDL-kolesterola ≥1,8 mmol/l i ≤ 4,1 mmol/l i visokim rizikom od koronarne bolesti srca (CHD) primalo je atorvastatin u dozi od 40 mg tijekom najmanje 4 tjedna prije randomizacije.

20

62611009182100

Bolesnici koji nisu imali razinu LDL-C < 1,8 mmol/l bili su randomizirani tako da primaju ili ezetimib i atorvastatin istodobno (u dozama koje su odgovarale lijeku Ezetimib/atorvasttin 10/40) ili atorvastatin u dozi od 80 mg tijekom 6 tjedana.

Ezetimib/atorvastatin 10/40 bio je značajno učinkovitiji od udvostručavanja doze atorvastatina na 80 mg u daljnjem sniţenju ukupnog kolesterola (-17% naspram -7%), LDL-kolesterola (-27% naspram -11%), Apo B (-18% naspram -8%), triglicerida (-12% naspram -6%) i ne-HDL-kolesterola (-23% naspram -9%). Rezultati za HDL-kolesterol u dvije terapijske skupine nisu bili značajno različiti. Osim toga, značajno je više bolesnika koji su primali ezetimib/atorvastatin 10/40 postiglo vrijednost LDL-kolesterola < 1,8 mmol/l u usporedbi s onima koji su primali atorvastatin u dozi od 80 mg, 74% naspram 32%.

U placebom kontroliranom ispitivanju u trajanju od 8 tjedana, 308 bolesnika s hiperkolesterolemijom koji su već primali monoterapiju atorvastatinom i nisu imali ciljnu vrijednost LDL-kolesterola prema Nacionalnom programu edukacije o kolesterolu (NCEP) (ciljna vrijednost LDL-kolesterola temeljena na početnoj vrijednosti LDL-kolesterola i riziku od CHD) bili su randomizirani tako da primaju ezetimib u dozi od 10 mg ili placebo uz terapiju atorvastatinom koju su već uzimali.

Među bolesnicima liječenima atorvastatinom koji na početku nisu imali ciljnu vrijednost LDL-kolesterola (~83%) značajno je više bolesnika koji su primali ezetimib zajedno s atorvastatinom postiglo ciljnu vrijednost LDL-kolesterola u usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo zajedno s atorvastatinom, 67% naspram 19%. Ezetimib dodan terapiji atorvastatinom značajno je više snizio LDL-kolesterol od placeba pridodanog terapiji atorvastatinom, 25% naspram 4%. Uz to, ezetimib pridodan terapiji atorvastatinom značajno je snizio ukupni kolesterol, Apo B i trigliceride u usporedbi s placebom pridodanim terapiji atorvastatinom.

U jednom kontroliranom ispitivanju faze II u trajanju od 12 tjedana, 1539 bolesnika s visokim kardiovaskularnim rizikom i početnom koncentracijom LDL-kolesterola između 2,6 i 4,1 mmol/l koji su uzimali atorvastatin 10 mg na dan bilo je randomizirano u jednu od tri terapijske skupine: atorvastatin 20 mg, rosuvastatin 10 mg ili ezetimib/atorvastatin 10/10. Nakon 6 tjedana liječenja (faza I), na temelju rasporeda ustanovljenog randomizacijom na početku faze I, bolesnici koji su uzimali atorvastatin 20 mg i nisu uspjeli postići koncentraciju LDL-kolesterola < 2,6 mmol/l bili su prebačeni na atorvastatin 40 mg ili ezetimib/atorvastatin 10/20 mg tijekom 6 tjedana (faza II), a slični bolesnici koji su uzimali rosuvastatin 10 mg tijekom faze I bili su prebačeni na rosuvastatin 20 mg ili ezetimib/atorvastatin 10/20 mg. Sniţenja LDL-kolesterola i usporedbe između skupine koja je primala ezetimib/atorvastatin i drugih terapijskih skupina prikazane su u Tablici 5.

Tablica 5

Odgovor na Ezetimib/atorvastatin Sandoz * u visokorizičnih bolesnika s koncentracijom LDL-kolesterola izmeĎu 2,6 i 4,1 mmol/l na atorvastatinu od 10 mg na dan na početku ispitivanja

98785613105Liječenje N Postotak promjene u odnosu na početnu vrijednost†

Ukupni- LDL-C C

Apo TG‡ B

HDL-Non-HDL-C C

Faza I Prebačeni s atorvastatina 10 mg

Ezetimib/atorvastatin 10/10 Atorvastatin 20 mg Rosuvastatin 10 mg

120 -13,5 480 -6,4§ 939 -7,7§

-22,2 -11,3 -6,0 +0,6 -9,5§ -6,0¶ -3,9 -1,1 -13,0§ -6,9# -1,1 +1,1

-18,3 -8,1§ -10,6§

21

62611009182100

189153897058 987856-1388294Faza II Prebačeni s atorvastatina 20 mg Ezetimib/atorvastatin 10/20 124 -10,7 -17,4 -9,8 -5,9 +0,7 -15,1 Atorvastatin 40 mg 124 -3,8Þ -6,9Þ -5,4 -3,1 +1,7 -5,8Þ Prebačeni s rosuvastatina 10 mg Ezetimib/atorvastatin Sandoz 10/20 231 -11,8 -17,1 -11,9 -10,2 +0,1 -16,2 Rosuvastatin 20 mg 205 -4,5Þ -7,5Þ -4,1Þ -3,2ß +0,8 -6,4Þ * Istodobno primijenjeni ezetimib i atorvastatin u dozama koje odgovaraju lijeku Ezetimib/atorvastatin Sandoz 10/10 ili Ezetimib/atorvastatin Sandoz 10/20

† M-procjene (temeljene na Huberovoj metodi; 95% CI i p-vrijednost dobiveni su iz podešavanja robusnog regresijskog modela prema uvjetima za liječenje i početnim vrijednostima)

2693543358614 ‡ Geometrijska srednja vrijednost postotka promjene od početne vrijednosti triglicerida bila je izračunata na temelju povratne transformacije preko eksponencijalizacije srednjih vrijednosti najmanjih kvadrata (LS) na temelju modela i izraţena kao (geometrijska srednja vrijednost – 1) pomnoţena sa 100

§ p<0,001 naspram ezetimib/atorvastatin 10/10 ¶ p<0,01 naspram ezetimib/atorvastatin 10/10

# p<0,05 naspram ezetimib/atorvastatin S 10/10 Þ p<0,001 naspramezetimib/atorvastatin 10/20 ß p<0,05 naspram ezetimib/atorvastatin 10/20

Tablica 5 ne sadrţi podatke koji uspoređuju učinke ezetimib/atorvastatin 10/10 ili 10/20 s dozama višima od 40 mg atorvastatina ili 20 mg rosuvastatina.

U placebom kontroliranom kliničkom ispitivanju Smanjenje ishemije miokarda agresivnim sniţavanjem kolesterola (ispitivanje MIRACL), bolesnici s akutnim koronarnim sindromom (infarkt miokarda bez Q zupca ili nestabilna angina) bili su randomizirani tako da primaju atorvastatin od

80 mg na dan (n = 1538) ili placebo (n = 1548). Liječenje je bilo započeto tijekom akutne faze nakon prijama u bolnicu i trajalo je 16 tjedana. Atorvastatin od 80 mg na dan osigurao je smanjenje za 16% (p = 0,048) rizika kombinirane primarne mjere ishoda definirane kao smrt zbog bilo kojeg uzroka, infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, resuscitirani srčani arest ili angina pektoris s dokazanom ishemijom miokarda koja zahtijeva hospitalizaciju. To je uglavnom bilo zbog 26% smanjenja ponovne hospitalizacije zbog angine pektoris s dokazanom ishemijom miokarda (p = 0,018). Ezetimib/atorvastatin sadrţi atorvastatin. U placebom kontroliranom ispitivanju Anglo-skandinavsko ispitivanje srčanih ishoda – hipolipemijska skupina (ASCOT-LLA), učinak atorvastatina od 10 mg na

koronarnu srčanu bolest sa smrtnim ishodom i bez smrtnog ishoda bio je procijenjen u 10 305 bolesnika s hipertenzijom u dobi od 40-80 godina, s razinom triglicerida ≤ 6,5 mmol/l i najmanje tri kardiovaskularna čimbenika rizika. Medijan trajanja praćenja bolesnika iznosio je 3,3 godine. Atorvastatin od 10 mg značajno (p < 0,001) je smanjio relativni rizik za: koronarnu bolest srca sa smrtnim ishodom plus infarkt miokarda bez smrtnog ishoda za 36% (smanjenje apsolutnog rizika = 1,1%); ukupne kardiovaskularne događaje i postupke revaskularizacije za 20% (smanjenje apsolutnog rizika = 1,9%); i ukupne koronarne događaje za 29% (smanjenje apsolutnog rizika = 1,4%).

U placebom kontroliranom ispitivanju, Suradničko ispitivanje atorvastatina i šećerne bolesti (CARDS), učinak atorvastatina od 10 mg na mjere ishoda kardiovaskularne bolesti (CVD) bio je procijenjen u 2838 bolesnika u dobi od 40-75 godina s tipom 2 šećerne bolesti, jednim ili više kardiovaskularnih čimbenika rizika, LDL ≤ 4,1 mmol/l i trigliceridima ≤ 6,8 mmol/l. Medijan trajanja praćenja bolesnika iznosio je 3,9 godina. Atorvastatin od 10 mg značajno (p < 0,05) je smanjio: stopu velikih kardiovaskularnih događaja za 37% (smanjenje apsolutnog rizika = 3,2%); rizik od moţdanog udara za 48% (smanjenje apsolutnog rizika = 1,3%); i rizik od infarkta miokarda za 42% (smanjenje apsolutnog rizika = 1,9%).

22

62611009182100

Prevencija kardiovaskularnih dogaĎaja

U multicentričnom, randomiziranom, dvostruko slijepom ispitivanju ezetimiba/simvastatina s aktivnom kontrolom, 18 144 bolesnika bilo je uključeno unutar 10 dana od hospitalizacije zbog akutnog koronarnog sindroma (AKS; ili akutni infarkt miokarda [IM] ili nestabilna angina [NA]). Svi su bolesnici randomizirani u omjeru 1:1 kako bi primili ili ezetimib/simvastatin 10/40 mg (n = 9067) ili simvastatin 40 mg (n = 9077) te su praćeni tijekom medijana od 6,0 godina.

Srednja dob bolesnika bila je 63,6 godina; 76% bili su muškarci, 84% bili su bijelci i 27% je imalo šećernu bolest. Prosječna vrijednost LDL-kolesterola u vrijeme događaja zbog kojeg je bolesnik bio uključen u ispitivanje iznosila je 80 mg/dl (2,1 mmol/l) u onih na hipolipemičkoj terapiji (n = 6390) i 101 mg/dl (2,6 mmol/l) u onih koji prethodno nisu uzimali hipolipemičku terapiju (n = 11 594). Prije hospitalizacije zbog AKS događaja, zbog kojeg su bili uključeni u ispitivanje, 34% bolesnika uzimalo je terapiju statinom. Nakon godinu dana, prosječna vrijednost LDL-kolesterola u bolesnika koji su i dalje uzimali terapiju iznosila je 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) u skupini koja je primala ezetimib/simvastatin i 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) u skupini koja je primala monoterapiju simvastatinom. Primarni ishod činila je kompozitna mjera koja se sastojala od kardiovaskularne smrti, velikog koronarnog događaja (VKD; definiranog kao infarkt miokarda bez smrtnog ishoda, dokumentirana nestabilna angina zbog koje je bila potrebna hospitalizacija ili bilo koji postupak koronarne revaskularizacije proveden najmanje 30 dana nakon randomizirane raspodjele liječenja) i moţdani udar bez smrtnog ishoda. Ispitivanje je pokazalo da liječenje ezetimibom/simvastatinom povećava korist u vidu smanjenja primarnog kompozitnog ishoda koji se sastojao od kardiovaskularne smrti, velikog koronarnog događaja i moţdanog udara bez smrtnog ishoda, u usporedbi s monoterapijom statinom (smanjenje relativnog rizika za 6,4%, p = 0,016). Primarni ishod dogodio se u 2572 od

9067 bolesnika (7-godišnja Kaplan-Meierova [KM] stopa od 32,72%) u skupini koja je primala ezetimib/simvastatin i 2742 od 9077 bolesnika (7-godišnja KM stopa od 34,67%) u skupini koja je primala samo simvastatin (vidjeti Sliku 1 i Tablicu 6). Očekuje se da će ova povećana korist biti slična i kod istodobne primjene ezetimiba i atorvastatina. U ovoj skupini visokog rizika mortalitet nije bio promijenjen.

Primijećena je ukupna korist za sve moţdane udare, međutim, u skupini liječenoj ezetimibom/simvastatinom u odnosu na monoterapiju simvastatinom, došlo je do malog povećanja hemoragijskog moţdanog udara, koje nije bilo značajno. Rizik od hemoragijskog moţdanog udara kod istodobne primjene ezetimiba i potentnijih statina nije procijenjen u dugoročnim ispitivanjima ishoda.

Terapijski učinak ezetimiba/simvastatina općenito je bio dosljedan ukupnim rezultatima u mnogim podskupinama, uključujući podskupine po spolu, dobi, rasi, šećernoj bolesti u anamnezi, početnim razinama lipida, prethodnoj terapiji statinom, prethodnom moţdanom udaru i hipertenziji.

Slika 1: Učinak ezetimiba/simvastatina na primarni kompozitni ishod koji uključuje kardiovaskularnu smrt, veliki koronarni dogaĎaj ili moţdani udar bez smrtnog ishoda

23

626110091821009878566066409

914400-3665531

Tablica 6

Veliki kardiovaskularni dogaĎaji po terapijskim skupinama u svih randomiziranih bolesnika u ispitivanju IMPROVE-IT

24

62611009182100

* U 6% doza ezetimiba/simvastatina bila je povišena na 10/80 mg † U 27% doza simvastatina bila je povišena na 80 mg

‡ Kaplan-Meierova procjena nakon 7 godina

Homozigotna obiteljska hiperkolesterolemija (HoFH)

Provedeno je dvostruko slijepo, randomizirano ispitivanje u trajanju od 12 tjedana u bolesnika s kliničkom i/ili genotipskom dijagnozom HoFH. Analizirani su podaci podskupine bolesnika (n = 36) koji su na početku ispitivanja primali atorvastatin u dozi od 40 mg. Povišenje doze atorvastatina sa 40 na 80 mg (n = 12) dovelo je do smanjenja LDL-kolesterola za 2% u odnosu na početnu vrijednost kod primjene atorvastatina od 40 mg. Istodobna primjena ezetimiba i atorvastatina u dozama koje odgovaraju ezetimibu/atorvastatinu (objedinjeni podaci za 10/40 i 10/80, n = 24) dovela je do smanjenja LDL-kolesterola za 19% u odnosu na početnu vrijednost kod primjene atorvastatina od 40 mg. U tih bolesnika koji su istodobno primali ezetimib i atorvastatin u dozama koje odgovaraju ezetimibu/atorvastatinu (10/80, n = 12), smanjenje LDL-kolesterola u odnosu na početnu vrijednost kod primjene atorvastatina od 40 mg iznosilo je 25%.

Nakon završetka tog ispitivanja u trajanju od 12 tjedana, pogodnim bolesnicima (n = 35) koji su bili primali atorvastatin 40 mg na početku bilo je dodijeljeno da istodobno primaju ezetimib i atorvastatin u dozama koje odgovaraju ezetimibu/atorvastatinu 10/40 dodatno još 24 mjeseca. Nakon najmanje 4 tjedna liječenja, doza atorvastatina mogla se udvostručiti do najviše doze od 80 mg. Na kraju 24 mjeseca, ezetimib/atorvastatin (objedinjeni podaci za 10/40 i 10/80) je doveo do sniţenja LDL-kolesterola koje je bilo sukladno onome opaţenom u ispitivanju u trajanju od 12 tjedana.

Europska agencija za lijekove izuzela je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka ezetimib/atorvastatin u svim podskupinama pedijatrijske populacije u liječenju hiperkolesterolemije i mješovite hiperlipidemije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Ezetimib/atorvastatin Sandoz

Pokazalo se da je Ezetimib/atorvastatin Sandoz bioekvivalentan istodobnoj primjeni tableta ezetimiba i atovastatina u odgovarajućim dozama.

Apsorpcija Ezetimib/atorvastatin Sandoz

Učinci obroka bogatog mastima na farmakokinetiku ezetimiba i atorvastatina kad se primjenjuju u obliku Ezetimib/atorvastatin Sandoz tableta usporedivi su s onima prijavljenima za tablete pojedinačnih lijekova.

Ezetimib

Nakon peroralne primjene, ezetimib se brzo apsorbira i u velikoj mjeri konjugira u farmakološki djelatan fenolni glukuronid (ezetimib-glukuronid). Srednja vrijednost najviše koncentracije ezetimib-glukuronida u plazmi (Cmax) postiţe se za 1 do 2 sata, a ezetimiba za 4 do 12 sati. Apsolutnu bioraspoloţivost ezetimiba nije moguće odrediti, jer se spoj gotovo i ne otapa u vodenim medijima pogodnima za injekciju.

Istodobna primjena hrane (obroci bogati mastima ili nemasni obroci) nije utjecala na bioraspoloţivost ezetimiba nakon peroralne primjene tableta od 10 mg.

Atorvastatin

25

62611009182100

Atorvastatin se brzo apsorbira nakon peroralne primjene; najviše koncentracije u plazmi (Cmax) postiţu se za 1 do 2 sata. Učinak apsorpcije povećava se proporcionalno dozi atorvastatina. Nakon peroralne primjene, bioraspoloţivost filmom obloţenih tableta atorvastatina iznosi 95% do 99% u usporedbi s peroralnom otopinom. Apsolutna bioraspoloţivost atorvastatina iznosi pribliţno 12%, a sistemska raspoloţivost inhibitornog djelovanja na HMG-CoA reduktazu je pribliţno 30%. Mala sistemska raspoloţivost pripisuje se predsistemskom klirensu u gastrointestinalnoj sluznici i/ili metabolizmu prvog prolaska kroz jetru.

Distribucija

Ezetimib

Ezetimib je vezan 99,7%, a ezetimib-glukuronid 88 do 92% za proteine plazme u ljudi.

Atorvastatin

Srednja vrijednost volumena distribucije atorvastatina iznosi pribliţno 381 l. Atorvastatin je ≥ 98% vezan za proteine plazme.

Biotransformacija

Ezetimib

Ezetimib se metabolizira primarno u tankom crijevu i jetri putem konjugacije s glukuronidom (reakcija faze II) nakon čega se izlučuje putem ţuči. Minimalni oksidativni metabolizam (reakcija faze I) opaţen je u svih ispitanih vrsta. Ezetimib i ezetimib-glukuronid glavni su spojevi nastali iz lijeka koji su otkriveni u plazmi pri čemu ezetimib čini pribliţno 10% do 20%, a ezetimib-glukuronid 80% do 90% ukupnog lijeka u plazmi. I ezetimib i ezetimib-glukuronid sporo se uklanjanju iz plazme, a

dokazano je i njihovo značajno enterohepatičko recikliranje. Poluvijek ezetimiba i ezetimib-glukuronida je pribliţno 22 sata.

Atorvastatin

Atorvastatin metabolizira citokrom P450 3A4 do orto- i parahidroksiliranih derivata i različitih produkata beta-oksidacije. Osim drugim putevima, ovi se spojevi dalje metaboliziraju putem glukuronidacije. In vitro, inhibicija HMG-CoA reduktaze orto- i parahidroksiliranim metabolitima jednaka je onoj izazvanoj atorvastatinom. Pribliţno 70% cirkulirajućeg inhibicijskog djelovanja na HMG-CoA reduktazu pripisuje se djelatnim metabolitima.

Eliminacija

Ezetimib

Nakon peroralne primjene 14C-ezetimiba (20 mg) u ispitanika, ukupni ezetimib činio je pribliţno 93% ukupne radioaktivnosti u plazmi. Pribliţno se 78% primijenjene radioaktivnosti otkrilo u stolici, a 11% u mokraći tijekom desetodnevnog razdoblja prikupljanja. Nakon 48 sati, nije bilo mjerljivih razina radioaktivnosti u plazmi.

Atorvastatin

Atorvastatin se primarno eliminira putem ţuči nakon metabolizma u jetri i/ili izvan nje. MeĎutim, čini se da lijek ne prolazi značajnu enterohepatičku cirkulaciju. Srednja vrijednost poluvremena eliminacije atorvastatina iz plazme u ljudi iznosi pribliţno 14 sati. Poluvrijeme inhibicijskog djelovanja na

HMG-CoA reduktazu je pribliţno 20 do 30 sati zbog doprinosa djelatnih metabolita.

26

62611009182100

Atorvastatin je supstrat jetrenih transportera, polipeptida za prijenos organskih aniona 1B1 (OATP1B1) i 1B3 (OATP1B3). Metaboliti atorvastatina supstrati su OATP1B1. Atorvastatin je također prepoznat kao supstrat efluksnih transportera proteina rezistencije na više lijekova 1 (MDR1) i proteina rezistencije raka dojke (BCRP), što moţe ograničiti crijevnu apsorpciju i klirens atorvastatina putem ţuči.

Pedijatrijska populacija

Ezetimib

Farmakokinetika ezetimiba u djece u dobi od ≥ 6 godina slična je onoj u odraslih. Farmakokinetički podaci za pedijatrijsku populaciju u dobi od < 6 godina nisu dostupni. Kliničko iskustvo u pedijatrijskih bolesnika i adolescenata uključuje bolesnike s HoFH-om, HeFH-om ili sitosterolemijom.

Atorvastatin

U otvorenom ispitivanju u trajanju od 8 tjedana, pedijatrijski bolesnici sa stadijem 1 (n = 15) i stadijem 2 (n = 24) po Tanneru (u dobi od 6 do 17 godina) i heterozigotnom obiteljskom hiperkolesterolemijom te početnom vrijednošću LDL-kolesterola ≥ 4 mmol/l bili su liječeni atorvastatinom od 5 ili 10 mg u obliku tableta za ţvakanje ili 10 ili 20 mg u obliku filmom obloţenih tableta jedanput na dan. Tjelesna teţina bila je jedini značajni prediktor u modelu populacijske farmakokinetike atorvastatina. Prividni klirens peroralno primijenjenog atorvastatina u pedijatrijskih bolesnika činio se sličan onome u odraslih kad se alometrijski procjenjivao prema tjelesnoj teţini. Opaţena su sukladna sniţenja LDL-kolesterola i triglicerida u rasponu izloţenosti atorvastatinu i o-hidroksiatorvastatinu.

Starije osobe

Ezetimib

Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi oko dva su puta više u starijih osoba (u dobi od ≥ 65 godina) nego u mladih (u dobi od 18 do 45 godina). Sniţenje LDL-kolesterola i sigurnosni profil u starijih usporedivi su s onima u mlađih ispitanika liječenih ezetimibom.

Atorvastatin

Koncentracije atorvastatina i njegovih djelatnih metabolita u plazmi veće su u zdravih starijih ispitanika nego u mladih odraslih osoba, dok su učinci na lipide usporedivi s onima opaţenima u mlađih populacija bolesnika.

Oštećenje funkcije jetre Ezetimib

Nakon jednokratne doze ezetimiba od 10 mg, srednja vrijednost AUC ukupnog ezetimiba bila je povećana pribliţno 1,7 puta u bolesnika s blagom insuficijencijom jetre (Child-Pugh rezultat 5 ili 6) u usporedbi sa zdravim ispitanicima. U ispitivanju višekratnih doza (10 mg na dan) u trajanju od 14 dana u bolesnika s umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh rezultat 7 do 9), srednja vrijednost AUC ukupnog ezetimiba bila je povišena pribliţno 4 puta 1. dana i 14. dana u usporedbi sa zdravim ispitanicima. Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagom insuficijencijom jetre. Zbog

nepoznatih učinaka povećane izloţenosti ezetimibu u bolesnika s umjerenom ili teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh rezultat > 9), ezetimib se ne preporučuje u tih bolesnika (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

Atorvastatin

27

62611009182100

Koncentracije atorvastatina i njegovih djelatnih metabolita u plazmi izrazito su povećane (Cmax pribliţno 16 puta, a AUC pribliţno 11 puta) u bolesnika s kroničnom alkoholnom bolešću jetre (Child- Pugh B).

Oštećenje funkcije bubrega Ezetimib

Nakon jednokratne doze ezetimiba od 10 mg u bolesnika s teškom bolešću bubrega (n = 8; srednja vrijednost klirensa kreatinina ≤ 30 ml/min/1,73 m2), srednja vrijednost AUC ukupnog ezetimiba bila je povećana pribliţno 1,5 puta u usporedbi sa zdravim ispitanicima (n = 9).

Jedan dodatni bolesnik u ovom ispitivanju (nakon transplantacije bubrega, koji je primao veći broj lijekova, uključujući ciklosporin) imao je 12 puta veću izloţenost ukupnom ezetimibu.

Atorvastatin

Bolest bubrega ne utječe na koncentracije atorvastatina i njegovih djelatnih metabolita u plazmi niti na njihove učinke na lipide.

Spol Ezetimib

Koncentracije ukupnog ezetimiba u plazmi malo su veće (pribliţno 20%) u ţena nego u muškaraca. Smanjenje LDL-kolesterola i sigurnosni profil ezetimiba usporedivi su u muškarca i ţena liječenih ezetimibom.

Atorvastatin

Koncentracije atorvastatina i njegovih djelatnih metabolita u ţena razlikuju se od onih u muškaraca (ţene: pribliţno 20% više za Cmax i pribliţno 10% niţe za AUC). Ove razlike nisu imale kliničku značajnost i nisu dovele do klinički značajnih razlika u učincima na lipide između muškaraca i ţena.

SLOC1B1 polimorfizam Atorvastatin

Pri unosu svih inhibitora HMG-CoA reduktaze u jetri, uključujući atorvastatin, sudjeluje OATP1B1 prijenosnik. U bolesnika s SLCO1B1 polimorfizmom postoji rizik od povećane izloţenosti atorvastatinu, što moţe dovesti do povećanog rizika od rabdomiolize (vidjeti dio 4.4). Polimorfizam gena koji kodira OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC) povezan je s 2,4 puta većom izoloţenošću atorvastatinu (AUC) nego u pojedinaca bez te genotipske varijante (c.521TT). U ovih je bolesnika također moguće genetski oštećeno preuzimanje atorvastatina u jetri. Moguće posljedice na djelotvornost nisu poznate.

Ezetimib/atorvastatin Sandoz

U tromjesečnim ispitivanjima istodobne primjene ezetimiba i atorvastatina u štakora i pasa, opaţeni toksični učinci bili su u biti oni koji se tipično povezuju sa statinima. Patohistološki nalazi slični učinku statina bili su ograničeni na jetru. Neki od toksičnih učinaka bili su izraţeniji od onih opaţenih tijekom liječenja samo statinima. To se pripisuje farmakokinetičkim i/ili farmakodinamičkim interakcijama nakon istodobne primjene.

Istodobna primjena ezetimiba i atorvastatina u skotnih ţenki štakora pokazala je da postoji povećanje

28

62611009182100

povezano s ispitivanom kombinacijom lijekova u skeletnoj varijaciji „smanjene osifikacije sternebre“ u skupini koja je primala visoku dozu (1000/108,6 mg/kg) ezetimiba/atorvastatina. To moţe biti povezano s opaţenim smanjenjem fetalne tjelesne teţine. U skotnih ţenki kunića bila je opaţena niska incidencija deformiteta kostura (fuzija sternebre, fuzija kaudalnih kraljeţaka i asimetrična sternebra).

Niz in vivo i in vitro testova nije pokazao da ezetimib, kad se davao sam ili istodobno s atorvastatinom, moţe biti genotoksičan.

Ezetimib

Ispitivanja kronične toksičnosti ezetimiba na ţivotinjama pokazala su da ne postoje ciljni organi toksičnih učinaka. U pasa liječenih ezetimibom (≥ 0,03 mg/kg na dan) tijekom četiri tjedna, koncentracija kolesterola u ţuči u ţučnom mjehuru bila je povećana 2,5 do 3,5 puta. Međutim, u jednogodišnjem ispitivanju na psima koji su primali doze do 300 mg/kg na dan incidencija kolelitijaze nije bila povećana i nisu bili opaţeni drugi hepatobilijarni učinci. Značajnost ovih podataka za ljude nije poznata. Litogeni rizik povezan s terapijskom primjenom ezetrola ne moţe se isključiti.

Dugotrajna ispitivanja kancerogenosti ezetimiba bila su negativna.

Ezetimib nije utjecao na plodnost muţjaka i ţenki štakora i nije se pronašlo da je teratogen u štakora ili kunića, a nije utjecao niti na prenatalni ili postnatalni razvoj. Ezetimib je prelazio placentalnu barijeru u skotnih ţenki štakora i kunića koje su dobivale višekratne doze od 1000 mg/kg na dan.

Atorvastatin

Atorvastatin nije bio mutagen niti klastogen u bateriji od 4 in vitro testa i 1 in vivo testu. Nije se pronašlo da je atorvastatin kancerogen u štakora, ali su se pokazali hepatocelularni adenomi kod muţjaka miša i hepatocelularni karcinom kod ţenki miša pri visokim dozama (koje su 6-11 puta povećale AUC0-24h koji se postigne u ljudi pri najvišoj preporučenoj dozi). Dokazi iz eksperimentalnih ispitivanja na ţivotinjama pokazuju da inhibitori HMG-CoA reduktaze mogu utjecati na razvoj embrija i fetusa. U štakora, kunića i pasa, atorvastatin nije utjecao na plodnost i nije bio teratogen; međutim, fetalna toksičnost bila je opaţena kod dozi toksičnih za majku u štakora i kunića. Razvoj mladunčadi štakora bio je usporen, a postnatalno preţivljenje smanjeno tijekom izloţenosti skotnih ţenki visokim dozama atorvastatina. Kod štakora je dokazan placentalni prijenos. Koncentracije atorvastatina u plazmi štakora slične su onima u mlijeku. Nije poznato izlučuju li se atorvastatin ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko kod ljudi.

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična 101 (E460) manitol (E 421)

kalcijev karbonat (E170) karmeloza natrij, umreţena (E468) hidroksipropilceluloza (E463)

polisorbat 80 (E433)

29

62611009182100

ţeljezov oksid, ţuti (E172) magnzijev stearat (E470b) povidon K29/32 (E1201) natrijev laurilsulfat (E487)

Film ovojnica

Ezetimib/atorvastatin Sandoz 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg - Opadry White OY-L-28900 sastoji se od:

laktoza hidrat hipromeloza 2910 (E464) titanijev dioksid (E171) makrogol 4000 (E1521)

Ezetimib/atorvastatin Sandoz 10 mg/80 mg - DrCoat FCU sastoji se od:: hipromeloza 2910 (E464)

titanijev dioksid (E171) talk (E553b)

makrogol 400

ţeljezov oksid, ţuti (E172)

Nije primjenjivo.

2 godine.

98938096582 Ovaj lijek ne zahtjeva nikakve posebne uvijete čuvanja.

Ezetimib/atorvastatin Sandoz 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg filmom obloţene tablete Pakiranja od 30, 90 i 100 filmom obloţenih tableta u OPA/Al/PVC//Al blisterima.

Pakiranja od 30 × 1, 90 × 1 i 100 × 1 filmom obloţene tablete u perforiranim OPA/Al/PVC//Al blisterima s jediničnom dozom.

Ezetimib/atorvastatin Sandoz 10 mg/80 mg filmom obloţene tablete Pakiranja od 30 filmom obloţenih tableta u OPA/Al/PVC//Al blisterima.

Višestruko pakiranje od 90 (2 pakiranja po 45) i višestruko pakiranje od 100 (2 pakiranja po 50) filmom obloţenih tableta u OPA/Al/PVC//Al blisterima.

Pakiranja od 30 x 1 filmom obloţene tablete u perforiranim OPA/Al/PVC//Al blisterima s jediničnom dozom.

Višestruko pakiranje od 90 x1 (2 pakiranja po 45 x 1) i višestruko pakiranje od 100 x 1 (2 pakiranja po 50 x 1) filmom obloţene tablete u perforiranim OPA/Al/PVC//Al blisterima s jediničnom dozom.

30

62611009182100

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Ezetimib/atorvastatin Sandoz je lijek koji snižava povišene razine kolesterola. Ezetimib/atorvastatin Sandoz sadrži ezetimib i atorvastatin.

Ezetimib/atorvastatin Sandoz se primjenjuje u odraslih za snižavanje razina ukupnog kolesterola, "štetnog" kolesterola (LDL kolesterola) i masnih tvari koje se zovu trigliceridi u krvi. Uz to, Ezetimib/atorvastatin Sandoz povisuje razine "dobrog" kolesterola (HDL-kolesterol).

Ezetimib/atorvastatin Sandoz snižava kolesterol na dva načina. Smanjuje apsorpciju kolesterola u probavnom sustavu, kao i proizvodnju kolesterola koji tijelo stvara samo.

Kolesterol je jedna od nekoliko masnih tvari koje se nalaze u krvotoku. Vaš ukupni kolesterol sastoji se uglavnom od LDL i HDL kolesterola.

LDL kolesterol često se naziva "štetnim" kolesterolom zato što se može nakupiti u stjenkama arterija i stvoriti plak. Nakupljeni plak naposlijetku može dovesti do suženja arterija. Suženje arterija može usporiti ili prekinuti dotok krvi do vitalnih organa, kao što su srce i mozak. Takav prekid dotoka krvi može dovesti do srčanog ili moždanog udara.

HDL kolesterol često se naziva "dobrim" kolesterolom, zato što pomaže u sprječavanju nakupljanja štetnog kolesterola u arterijama i štiti od srčane bolesti.

Trigliceridi su još jedan oblik masti u krvi koji mogu povećati Vaš rizik od srčane bolesti.

Ezetimib/atorvastatin Sandoz se primjenjuje u bolesnika koji ne mogu regulirati razinu kolesterola samo dijetom. Za vrijeme uzimanja ovog lijeka nužno je da nastavite s dijetom za snižavanje kolesterola.

Ezetimib/atorvastatin Sandoz se uzima kao dodatak dijeti za snižavanje kolesterola ako imate:

 povišene vrijednosti kolesterola u krvi (primarna hiperkolesterolemija [heterozigotna obiteljska i nenasljedna]) ili povišene vrijednosti masnoća u krvi (miješana hiperlipidemija)

- koje nisu dobro kontrolirane samim statinom;

- koje su već liječene statinom i ezetimibom u odvojenim tabletama.

 nasljednu bolest (homozigotnu obiteljsku hiperkolesterolemiju) koja povisuje vrijednosti kolesterola u Vašoj krvi. Možda ćete primati i drugi oblik liječenja.

 bolest srca. Ezetimib/atorvastatin Sandoz smanjuje rizik od srčanog udara, moždanog udara, kirurškog zahvata za poboljšanje srčanog krvotoka ili hospitalizacije zbog boli u prsištu.

Ezetimib/atorvastatin Sandoz Vam neće pomoći u smanjivanju tjelesne težine.

Nemojte uzimati Ezetimib/atorvastatin Sandoz ako:

 ste alergični na, ezetimib, atorvastatin ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)  imate ili ste ikad imali bolest koja je zahvaćala jetru

 ste imali neobjašnjene poremećene nalaze funkcije jetre na krvnim pretragama  ste žena koja može imati djecu, a ne koristite pouzdanu kontracepciju

 ste trudni, pokušavate zatrudnjeti ili dojite

 uzimate kombinaciju glekaprevira/pibrentasvira za liječenje hepatitisa C

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Ezetimib/atorvastatin Sandoz ako:

 ste prethodno imali moždani udar s krvarenjem u mozak ili od prethodnih moždanih udara imate male džepove tekućine u mozgu

 imate tegobe s bubrezima

 imate smanjenu aktivnost štitne žlijezde (hipotireoza)

 su Vam se bolovi u mišićima ponavljali ili su bili neobjašnjeni, ako su tegobe s mišićima prisutne u osobnoj ili obiteljskoj povijesti bolesti

 ste prethodno imali tegobe s mišićima tijekom liječenja drugim lijekovima za snižavanje lipida (npr. drugim "statinima" ili "fibratima")

 redovito pijete velike količine alkohola  imate bolest jetre u povijesti bolesti

 ste stariji od 70 godina

 Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se svom liječniku prije nego što uzmete ovaj lijek

 imate ili ste imali miasteniju (bolest s općom slabosti mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju) ili okularnu miasteniju (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića) jer statini ponekad mogu pogoršati stanje ili dovesti do pojave miastenije (vidjeti dio 4.)

 tijekom posljednjih 7 dana uzimate ili ste uzimali lijek koji se zove fusidatna kiselina (lijek za liječenje bakterijske infekcije) kroz usta ili primijenjeno injekcijom. Kombinacija fusidatne kiseline i atovrastain/ ezetimiba može dovesti do ozbiljnih problema s mišićima (rabdomioliza)

Odmah se obratite svom liječniku ako osjetite bol, osjetljivost ili slabost u mišićima nepoznatog uzroka, dok uzimate Ezetimib/atorvastatin Sandoz. To je zato jer u rijetkim slučajevima tegobe s mišićima mogu postati ozbiljne te mogu uzrokovati i razgradnju mišićnog tkiva s posljedičnim oštećenjem bubrega. Poznato je da atorvastatin može uzrokovati tegobe s mišićima, a takvi slučajevi prijavljeni su i s ezetimibom.

Također, obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako imate konstantnu mišićnu slabost. Možda će biti potrebni dodatni testovi i lijekovi kako bi se to dijagnosticiralo i liječilo.

Provjerite sa svojim liječnikom ili ljekarnikom prije nego uzmete Ezetimib/atorvastatin Sandoz:  ako imate teško respiratorno zatajenje.

Ako imate nešto od navedenog (ili niste sigurni), obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Ezetimib/atorvastatin Sandoz, zato što će Vam liječnik trebati napraviti krvnu pretragu prije i moguće za vrijeme liječenja lijekom Ezetimib/atorvastatin Sandoz kako bi mogao predvidjeti Vaš rizik od mišićnih nuspojava. Poznato je da se rizik od mišićnih nuspojava, npr. rabdomiolize, povećava kod istodobnog uzimanja određenih lijekova (vidjeti dio 2 "Drugi lijekovi i Ezetimib/atorvastatin Sandoz ").

Ako imate šećernu bolest ili rizik od razvoja šećerne bolesti, liječnik će Vas pažljivo nadzirati dok uzimate ovaj lijek. Ako imate visoke razine šećera i masnoća u krvi, prekomjernu tjelesnu težinu i visok krvni tlak, vjerojatno ste pod rizikom od razvoja šećerne bolesti.

Obavijestite svog liječnika o svim Vašim zdravstvenim stanjima uključujući alergije.

Kombinirana primjena lijeka Ezetimib/atorvastatin Sandoz i fibrata (lijekovi za snižavanje kolesterola) mora se izbjegavati, jer kombinirana primjena lijeka Ezetimib/atorvastatin Sandoz i fibrata nije ispitana.

Djeca

Ne preporuča se primjena lijeka Ezetimib/atorvastatin Sandoz u djece i adolescenta.

Drugi lijekovi i Ezetimib/atorvastatin Sandoz

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove, uključujući one koje ste nabavili bez recepta.

Postoje neki lijekovi koji mogu promijeniti učinak lijeka Ezetimib/atorvastatin Sandoz ili Ezetimib/atorvastatin Sandoz može promijeniti njihov učinak (vidjeti dio 3). Zbog te vrste interakcije jedan ili oba lijeka mogu postati manje djelotvorni. Alternativno, može se povećati rizik ili težina nuspojava, uključujući važno stanje propadanja mišića koje se zove rabdomioliza, a opisano je u dijelu 4:

 ciklosporin (lijek koji često uzimaju bolesnici s presađenim organom)

 eritromicin, klaritromicin, telitromicin, fusidatna kiselina **, rifampicin (lijekovi za liječenje bakterijske infekcije)

 ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, flukonazol, posakonazol (lijekovi za liječenje gljivične infekcije)

 gemfibrozil, drugi fibrati, derivati nikotinske kiseline, kolestipol, kolestiramin (lijekovi za regulaciju vrijednosti lipida)

 neki blokatori kalcijevih kanala koji se primjenjuju kod angine ili visokog krvnog tlaka, npr. amlodipin, diltiazem

 digoksin, verapamil, amiodaron (lijekovi za regulaciju srčanog ritma)

 lijekovi koji se primjenjuju u liječenju HIV-a, npr. ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, kombinacija tipranavira/ritonavira itd. (lijekovi za AIDS)

 neki lijekovi koji se primjenjuju u liječenju hepatitisa C, npr. telaprevir, boceprevir i kombinacija elbasvira/grazoprevira

 daptomicin (lijek koji se primjenjuje za liječenje kompliciranih infekcija kože i kožnih struktura te bakterijemije)

** Ako uzimate fusidatnu kiselinu kroz usta (oralno) zbog liječenja bakterijske infekcije trebat ćete privremeno prekinuti primjenu ovog lijeka. Vaš liječnik će Vam reći kada je sigurno ponovno započeti uzimati Ezetimib/atorvastatin Sandoz. Uzimanje

lijeka Ezetimib/atorvastatin Sandoz s fusidatnom kiselinom može u rijetkim slučajevima dovesti do mišićne slabosti, mišićne boli ili osjetljivosti mišića (rabdomioliza). Više informacija o rabdomiolizi pročitajte u dijelu 4.

 Drugi lijekovi za koje se zna da ulaze u interakciju s lijekom Ezetimib/atorvastatin Sandoz - oralni kontraceptivi (lijekovi za sprječavanje trudnoće)

- stiripentol (antikonvulziv za epilepsiju)

- cimetidin (primjenjuje se za žgaravicu i peptički ulkus) - fenazon (lijek protiv bolova)

- antacidi (lijekovi za probavne tegobe koji sadrže aluminij ili magnezij),

- varfarin, fenprokumon, acenokumarol ili fluindion (lijekovi za sprječavanje krvnih ugrušaka)

- kolhicin (primjenjuje se za liječenje gihta) - gospina trava (lijek za liječenje depresije)

Ezetimib/atorvastatin Sandoz s hranom i alkoholom

Vidjeti dio 3. za upute o tome kako uzimati Ezetimib/atorvastatin Sandoz. Molimo, ne zaboravite sljedeće:

Sok od grejpa

Nemojte popiti više od jedne ili dvije male čaše soka od grejpa na dan, zato što velike količine soka od grejpa mogu promijeniti učinke lijeka Ezetimib/atorvastatin Sandoz.

Alkohol

Izbjegavajte piti previše alkohola dok uzimate ovaj lijek. Pogledajte dio 2. "Upozorenja i mjere opreza" za detalje.

Trudnoća i dojenje

Nemojte uzimati Ezetimib/atorvastatin Sandoz ako ste trudni, pokušavate zatrudnjeti ili mislite da biste mogli biti trudni.

Nemojte uzimati Ezetimib/atorvastatin Sandoz ako možete zatrudnjeti osim ako koristite pouzdane mjere kontracepcije. Ako zatrudnite dok uzimate Ezetimib/atorvastatin Sandoz, odmah ga prestanite uzimati i obavijestite svog liječnika.

Nemojte uzimati Ezetimib/atorvastatin Sandoz ako dojite.

Sigurnost lijeka Ezetimib/atorvastatin Sandoz tijekom trudnoće i dojenja još nije dokazana. Obratite se svom liječniku ili ljekarniku za savjet prije nego uzmete ovaj lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ne očekuje se da će Ezetimib/atorvastatin Sandoz utjecati na Vašu sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. Međutim, treba uzeti u obzir da neke osobe mogu osjetiti omaglicu dok uzimaju Ezetimib/atorvastatin Sandoz.

Ezetimib/atorvastatin Sandoz sadrži laktozu

Ezetimib/ atorvastatin Sandoz10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg i 10/80 mg filmom obložene tablete sadrže šećer laktozu. Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije nego uzmete ovaj lijek.

Ezetimib/atorvastatin Sandoz sadrži natrij

Ezetimib/atorvastatin Sandoz sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Vaš će liječnik odrediti koja je odgovarajuća doza tableta za Vas, ovisno o Vašem trenutnom liječenju i osobnom riziku. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

- Prije početka uzimanja lijeka Ezetimib/atorvastatin Sandoz, trebate biti na dijeti za snižavanje kolesterola.

- Trebate ostati na dijeti za snižavanje kolesterola dok uzimate Ezetimib/atorvastatin Sandoz.

Koliko uzeti

Preporučena doza je jedna tableta lijeka Ezetimib/atorvastatin Sandoz kroz usta, jedanput na dan.

Kada uzeti

Uzmite Ezetimib/atorvastatin Sandoz u bilo koje doba dana. Možete ga uzimati s hranom ili bez nje.

Ako Vam je liječnik propisao Ezetimib/atorvastatin Sandoz zajedno s kolestiraminom ili nekim drugim sekvestrantom žučnih kiselina (lijekovi za snižavanje kolesterola), Ezetimib/atorvastatin Sandoz morate uzeti najmanje 2 sata prije ili 4 sata nakon uzimanja sekvestranta žučnih kiselina.

Ako uzmete više lijeka Ezetimib/atorvastatin Sandoz nego što ste trebali Molimo Vas obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Ako ste zaboravili uzeti Ezetimib/atorvastatin Sandoz

Nemojte uzeti dodatnu dozu; samo sutradan u uobičajeno vrijeme uzmite uobičajenu dozu lijeka Ezetimib/atorvastatin Sandoz.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi drugi lijekovi Ezetimib/atorvastatin Sandoz može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ako dobijete neku od sljedećih ozbiljnih nuspojava ili simptoma, prestanite uzimati tablete i odmah se obratite liječniku ili otiđite u hitnu službu u najbližu bolnicu:

 ozbiljna alergijska reakcija koja uzrokuje oticanje lica, jezika ili grla i može dovesti do jako otežanog disanja

 ozbiljna bolest s teškim guljenjem i oticanjem kože, mjehurima na koži, u ustima, na očima i spolnim organima, s vrućicom; kožni osip s ružičastocrvenim mrljama osobito na dlanovima i tabanima, na kojima mogu nastati mjehuri

 slabost, osjetljivost, bol u mišićima ili ruptura mišića, ili crveno-smeđa promjena boje mokraće, osobito ako se istodobno loše osjećate ili imate visoku temperaturu, što može biti posljedica neuobičajene razgradnje mišića, koja može ugroziti život i dovesti do tegoba s bubrezima

 sindrom nalik lupusu (uključujući osip, poremećaje zglobova i učinke na krvne stanice)

Morate se čim prije obratiti liječniku ako osjetite tegobe s neočekivanim ili neobičnim krvarenjem ili modricama, jer to može ukazivati na tegobe s jetrom.

Prijavljene su sljedeće česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):  proljev,

 bolovi u mišićima

Prijavljene su sljedeće manje česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):  gripa,

 depresija; poteškoće sa spavanjem; poremećaj spavanja,  omaglica; glavobolja; osjećaj trnaca,

 usporen rad srca,  navala vrućine,

 nedostatak zraka,

 bol u trbuhu; nadutost trbuha; zatvor; loša probava; vjetrovi; učestalo pražnjenje crijeva;

upala želuca; mučnina; nelagoda u želucu; nervoza želuca,

 akne; koprivnjača,

 bol u zglobovima; bol u leđima; grčevi u nogama; umor, grčevi, ili slabost mišića; bol u rukama i nogama,

 neobična slabost; osjećaj umora ili loše osjećanje; oticanje, osobito zglobova (edem),  povišenje nekih laboratorijskih krvnih pretraga jetre ili mišićne funkcije (CK) ,

 povećanje tjelesne težine.

Prijavljene su i sljedeće nuspojave s učestalošću „nepoznato“ (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka):

 miastenija gravis (bolest koja uzrokuje opću slabost mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju),

 okularna miastenija (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića).

Obratite se svojem liječniku ako primijetite slabost u rukama ili nogama koja se pogoršava nakon razdoblja aktivnosti, dvostruku sliku ili spuštanje očnih kapaka, otežano gutanje ili nedostatak zraka.

Osim toga, sljedeće su nuspojave prijavljene u osoba koje uzimaju Ezetimib/atorvastatin Sandoz ili tablete ezetimiba ili atorvastatina:

 alergijske reakcije koje uključuju oticanje lica, usana, jezika i/ili grla koje mogu uzrokovati otežano disanje ili gutanje (što zahtijeva hitno liječenje),

 odignuti crveni osip, ponekad s promjenama u obliku mete,  tegobe s jetrom,

 kašalj,

 žgaravica,

 smanjen apetit; gubitak apetita,  visok krvni tlak,

 osip i svrbež kože, alergijske reakcije koje uključuju osip i koprivnjaču,  ozljeda tetive,

 žučni kamenci ili upala žučnog mjehura (što može uzrokovati bol u trbuhu, mučninu i povraćanje),

 upala gušterače, često s jakim bolom u trbuhu,

 smanjenje broja krvnih stanica, što može uzrokovati nastanak modrica/krvarenje (trombocitopenija),

 upala nosnih puteva; krvarenje iz nosa,  bol u vratu; bol; bol u prsištu; bol u grlu,

 povišenje ili sniženje razine šećera u krvi (ako imate šećernu bolest, morate nastaviti s pažljivim nadzorom razine šećera u krvi),

 noćne more,

 utrnutost ili trnci u prstima na rukama i nogama,  smanjena osjetljivost na bol ili dodir,

 promjena osjeta okusa; suha usta,  gubitak pamćenja,

 zvonjenje u ušima i/ili glavi; gubitak sluha,  povraćanje,

 podrigivanje,  ispadanje kose,

 povišena tjelesna temperatura,

 pretrage mokraće pozitivne na bijele krvne stanice,  zamagljen vid; poremećaji vida,

 ginekomastija (povećanje grudi u muškaraca).

Moguće nuspojave prijavljene uz neke statine  seksualne poteškoće,

 depresija,

 tegobe s disanjem koje uključuju uporan kašalj i/ili nedostatak zraka ili vrućica

 šećerna bolest. Vjerojatnija je ako imate visoke razine šećera i masti u krvi, povećanu tjelesnu težinu i visok krvni tlak. Bit ćete pod liječničkim nadzorom za vrijeme uzimanja ovog lijeka.

 bol, osjetljivost ili slabost mišića koja je konstantna, a osobito ako se istodobno ne osjećate dobro ili imate visoku temperaturu, i to ne prestaje nakon prestanka primjene lijeka

Ezetimib/atorvastatin Sandoz (nepoznata učestalost).

 miastenija gravis (bolest koja uzrokuje opću slabost mišića, uključujući u nekim slučajevima mišiće koji se koriste pri disanju).

Okularna miastenija (bolest koja uzrokuje slabost očnog mišića).

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava . Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na blisteru i kutiji iza oznake „EXP “. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ovaj lijek ne zahtjeva posebne uvijete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Ezetimib/atorvastatin Sandoz sadrži:

- Djelatne tvari su ezetimib i atorvastatin

Ezetimib/atorvastatin Sandoz 10 mg/ 10 mg filmom obložene tablete

Jedna tableta sadrži 10 mg ezetimiba i 10 mg atorvastatina (kao kalcij trihidrata)

Ezetimib/atorvastatin Sandoz 10 mg/ 20 mg filmom obložene tablete

Jedna tableta sadrži 10 mg ezetimiba i 20 mg atorvastatina (kao kalcij trihidrata) Ezetimib/atorvastatin Sandoz 10 mg/ 40 mg filmom obložene tablete

Jedna tableta sadrži 10 mg ezetimiba i 40 mg atorvastatina (kao kalcij trihidrata) Ezetimib/atorvastatin Sandoz 10 mg/ 80 mg filmom obložene tablete

Jedna tableta sadrži 10 mg ezetimiba i 80 mg atorvastatina (kao kalcij trihidrata)

- Drugi sastojci su jezgra tablete:

mikrokristalična celuloza 101(E460), manitol (E421), kalcijev karbonat (E170), umrežena karmelozanatrij (E468), hidroksipropilceluloza (E463), polisorbat 80 (E433), žuti željezov oksid (E172), magnezijev stearat (E470b), povidon K29/32 (E1201), natrijev laurisulfat (E487).

Ovojnica tablete:

Ezetimib/atorvastatin Sandoz 10 mg/ 10 mg, 10 mg/ 20 mg, 10 mg/ 40 mg- Opadry bijela OY-L-28900 sastoji se od:

laktoza hidrat hipromeloza 2910 (E464) titanijev dioksid (E171) makrogol 4000 (E1521)

Ezetimib/atorvastatin Sandoz 10 mg/ 80 mg- DrCoat FCU sastoji se od: hipromeloza 2910

titanijev dioksid (E171) talk (E553b)

makrogol 400

žuti željezov oksid (E172)

Kako Ezetimib/atorvastatin Sandoz izgleda i sadržaj pakiranja

Ezetimib/atorvastatin Sandoz 10 mg/ 10 mg filmom obložene tablete: bijele, okrugle, bikonveksne filmom obložene tablete, promjera oko 8,1 mm

Ezetimib/atorvastatin Sandoz 10 mg/ 20 mg filmom obložene tablete: bijele, ovalne, bikonveksne filmom obložene tablete, približnih dimenzija 11,6 mm x 7,1mm.

Ezetimib/atorvastatin Sandoz 10 mg/ 40 mg filmom obložene tablete: bijele, bikonveksne filmom obložene tablete u obliku kapsule, približnih dimenzija 16,1 mm x 6,1 mm.

Ezetimib/atorvastatin Sandoz 10 mg/ 80 mg filmom obložene tablete: žute, duguljaste, bikonveksne filmom obložene tablete, približnih dimenzija 19,1 mm x 7,6 mm.

Ezetimib/atorvastatin Sandoz 10 mg/10 mg, 10 mg/20 mg, 10 mg/40 mg filmom obložene tablete Pakiranja od 30, 90 i 100 filmom obloženih tableta u OPA/Al/PVC//Al blisterima

Pakiranja od 30 × 1, 90 × 1 i 100 × 1 filmom obložene tablete u perforiranim OPA/Al/PVC//Al blisterima s jediničnom dozom.

Ezetimib/atorvastatin Sandoz 10 mg/80 mg filmom obložene tablete Pakiranja od 30 filmom obloženih tableta u OPA/Al/PVC//Al blisterima.

Višestruko pakiranje od 90 (2 pakiranja po 45) i višestruko pakiranje od 100 (2 pakiranja po 50) filmom obloženih tableta u OPA/Al/PVC//Al blisterima.

Pakiranja od 30 x 1 filmom obloženih tableta u perforiranim OPA/Al/PVC//Al blisterima s jediničnom dozom

Višestruko pakiranje od 90 x1 (2 pakiranja po 45 x 1) i višestruko pakiranje od 100 x 1 (2 pakiranja po 50 x 1) filmom obložene tableta u perforiranih OPA/Al/PVC//Al blisterima s jediničnom dozom .

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet

Sandoz d.o.o., Maksimirska 120, Zagreb, Republika Hrvatska

Proizvođač

ELPEN Pharmaceutical Co.Inc. Marathonos Avenue 95, Pikermi Attiki, 190 09, Grčka Lek Pharmaceuticals d.d. Verovškova ulica 57, 1526 Ljubljana, Slovenija

ELPEN Pharmaceutical Co. Inc. Zapani, Block 1048, Keratea, 190 01, Grčka

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora (EGP) pod A L M E D

sljedećim nazivima:

Belgija Tymyzato 10 mg/10 mg filmomhulde tabletten

Tymyzato 10 mg/20 mg filmomhulde tabletten

Tymyzato 10 mg/40 mg filmomhulde tabletten

Tymyzato 10 mg/80 mg filmomhulde tabletten

Estonija Ezetimiba/Atorvastatina Sandoz Farmacéutica 10

mg/10 mg comprimidos recubiertos con película

EFG

Ezetimiba/Atorvastatina Sandoz Farmacéutica 10

mg/20 mg comprimidos recubiertos con película

EFG

Ezetimiba/Atorvastatina Sandoz Farmacéutica 10

mg/40 mg comprimidos recubiertos con película

EFG

Ezetimiba/Atorvastatina Sandoz Farmacéutica 10 - mg/80 mg comprimidos recubiertos con película

EFG

Francuska EZETIMIBE/ATORVASTATINE SANDOZ 10

mg/10 mg, comprimé pelliculé

EZETIMIBE/ATORVASTATINE SANDOZ 10

mg/20 mg, comprimé pelliculé

EZETIMIBE/ATORVASTATINE SANDOZ 10

mg/40 mg, comprimé pelliculé

EZETIMIBE/ATORVASTATINE SANDOZ 10

mg/80 mg, comprimé pelliculé

Grčka Ancilleg

Italija Ezetimibe e Atorvastatina Sandoz

Litva Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz 10 mg/10 mg

plėvele dengtos tabletės

Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz 10 mg/20 mg

plėvele dengtos tabletės

Ezetimibe/Atorvastatin Sandoz 10 mg/40 mg

plėvele dengtos tabletės

Mađarska Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma 10 mg/10

mg filmtabletta

Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma 10 mg/20

mg filmtabletta

Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma 10 mg/40

mg filmtabletta

Ezetimibe/Atorvastatin 1 A Pharma 10 mg/80

mg filmtabletta

Njemačka Ezetimib/Atorvastatin - 1 A Pharma 10 mg/ 10

mg Filmtabletten

Ezetimib/Atorvastatin - 1 A Pharma 10 mg/ 20

mg Filmtabletten

Ezetimib/Atorvastatin - 1 A Pharma 10 mg/ 40

mg Filmtabletten

Ezetimib/Atorvastatin - 1 A Pharma 10 mg/ 80

mg Filmtabletten

Poljska Ezetimibe + Atorvastatin Sandoz

Portugal Atorvastatina + Ezetimiba Sandoz Farmacêutica

Nizozemska Ezetimibe/Atorvastatine Sandoz 10 mg/10 mg, filmomhulde tabletten

Ezetimibe/Atorvastatine Sandoz 10 mg/20 mg, filmomhulde tabletten

Ezetimibe/Atorvastatine Sandoz 10 mg/40 mg, filmomhulde tabletten

Ezetimibe/Atorvastatine Sandoz 10 mg/80 mg, filmomhulde tabletten Portugal Atorvastatina + Ezetimiba Sandoz

Rumunjska Ezetimib/Atorvastatină Sandoz 10 mg/10 mg

comprimate filmate

Ezetimib/Atorvastatină Sandoz 10 mg/20 mg

comprimate filmate

Ezetimib/Atorvastatină Sandoz 10 mg/40 mg

comprimate filmate

Ezetimib/Atorvastatină Sandoz 10 mg/80 mg

comprimate filmate

Slovačka Ezetimib/Atorvastatín Sandoz 10 mg/10 mg

Ezetimib/Atorvastatín Sandoz 10 mg/20 mg

Ezetimib/Atorvastatín Sandoz 10 mg/40 mg

Ezetimib/Atorvastatín Sandoz 10 mg/80 mg

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u listopadu 2024.