Eylea*

Lijek Eylea indiciran je u odraslih osoba za liječenje

- neovaskularne (vlažne) senilne makularne degeneracije (engl. neovascular age-related macular degeneration, nAMD) (vidjeti dio 5.1),

- oštećenja vida zbog dijabetičkog makularnog edema (DME) (vidjeti dio 5.1).

67

Lijek Eylea smiju primjenjivati samo osposobljeni liječnici s iskustvom u primjeni intravitrealnih injekcija.

Doziranje

Preporučena doza je 8 mg aflibercepta, što odgovara 0,07 ml otopine. Doziranje je isto za indikacije nAMD i DME. Za dozu od 8 mg treba koristiti lijek Eylea 114,3 mg/ml.

Za bolesnike koji započinju liječenje lijek Eylea se primjenjuje kao 1 injekcija mjesečno za

3 uzastopne doze. Intervali između injekcija mogu se potom produljiti na primjenu svaka 4 mjeseca na temelju liječničke procjene vizualnih i/ili anatomskih ishoda. Nakon toga, intervali u liječenju mogu se dodatno produljiti do najviše 6 mjeseci, prema režimu doziranja „liječi i produlji” (engl. treat and extend), sve dok vizualni i/ili anatomski ishodi ostaju stabilni (vidjeti dio 5.1).

Za bolesnike koji su prethodno bili liječeni lijekom Eylea 40 mg/ml ili drugim anti-VEGF lijekovima i prelaze na lijek Eylea 114,3 mg/ml, režim liječenja može se razlikovati od onog koji se koristi za bolesnike koji prethodno nisu liječeni. Intervali liječenja trebaju se odrediti na temelju

vizualnih i/ili anatomskih ishoda (vidjeti dio 5.1).

- Kod bolesnika sa stabilnim vizualnim i anatomskim ishodima, prethodni intervali liječenja mogu se održavati ili produljiti nakon prve injekcije lijeka Eylea 114,3 mg/ml, prema režimu doziranja "liječi i produlji".

- Kod bolesnika sa suboptimalnim vizualnim i/ili anatomskim ishodima, liječenje lijekom Eylea 114,3 mg/ml može započeti s 1 injekcijom mjesečno do 3 uzastopne doze, nakon čega slijedi prilagodba intervala injekcije, prema režimu doziranja "liječi i produlji".

Ako se vizualni i/ili anatomski ishodi pogoršaju, intervale u liječenju je potrebno odgovarajuće skratiti na temelju odluke liječnika. U fazi održavanja najkraći interval između 2 injekcije iznosi 2 mjeseca.

Primjena doze od 8 mg lijeka Eylea 1 mjesečno nije ispitana za razdoblje duže od 3 uzastopne doze.

Učestalost kontrolnih pregleda mora se temeljiti na statusu bolesnika i odluci liječnika. Za događaje kada je liječenje potrebno obustaviti vidjeti dio 4.4.

Posebne populacije

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Nisu provedena posebna ispitivanja u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre.

Dostupni podaci ne ukazuju na potrebu za prilagođavanjem doze lijeka Eylea u ovih bolesnika (vidjeti dio 5.2).

Starije osobe

Dostupni podaci ne ukazuju na potrebu za prilagođavanjem doze lijeka Eylea u ovih bolesnika.

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Eylea 114,3 mg/ml u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Nema relevantne primjene lijeka Eylea 114,3 mg/ml u pedijatrijskoj populaciji za indikacije nAMD i DME.

68

Način primjene

Lijek Eylea namijenjen je samo za intravitrealnu injekciju.

Intravitrealne injekcije smije davati osposobljeni liječnik s iskustvom u primjeni intravitrealnih injekcija, prema medicinskim standardima i važećim smjernicama. Općenito je potrebno osigurati odgovarajuću anesteziju i asepsu, uključujući topikalni mikrobicid širokog spektra (npr. povidon, jodirani primijenjen na kožu periokularno, vjeđe i površinu oka). Preporučuje se kirurška dezinfekcija ruku, sterilne rukavice, sterilni prekrivač i sterilni okularni spekulum (ili ekvivalent).

Iglu za injekciju treba uvesti 3,5 do 4,0 mm posteriorno u odnosu na limbus u vitrealnu šupljinu, pri čemu treba izbjegavati horizontalni meridijan i ciljati prema središtu očne jabučice. Potom se ubrizgava volumen injekcije od 0,07 ml. Za sljedeće injekcije treba odabrati drugo mjesto na bjeloočnici.

Neposredno nakon intravitrealne injekcije bolesnike treba nadzirati zbog mogućeg povišenja intraokularnog tlaka. Odgovarajući nadzor može se sastojati od provjere perfuzije glave vidnog živca ili tonometrije. Sterilna oprema za paracentezu treba biti dostupna za slučaj potrebe.

Nakon intravitrealne injekcije bolesnike treba uputiti da odmah prijave sve simptome koji ukazuju na endoftalmitis (npr. bol u oku, crvenilo oka, fotofobija, zamagljen vid).

Jedna bočica ili napunjena štrcaljka smije se uporabiti za liječenje samo jednog oka.

Nakon primjene injekcije sav neprimijenjeni lijek ili otpadni materijal mora se zbrinuti u skladu s lokalnim zahtjevima.

Za rukovanje lijekom prije primjene, vidjeti dio 6.6.

- Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. - Očna ili periokularna infekcija.

- Aktivna teška intraokularna upala.

Sljedivost

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati.

Reakcije povezane s intravitrealnom injekcijom

Intravitrealne injekcije, uključujući one s lijekom Eylea, povezane su s endoftalmitisom, intraokularnom upalom, odignućem mrežnice, razderotinom mrežnice i traumatskom kataraktom (vidjeti dio 4.8). Kod primjenjivanja lijeka Eylea uvijek se moraju primjenjivati ispravne aseptičke tehnike. Potrebno je uputiti bolesnike da bez odgađanja prijave sve simptome koji bi mogli ukazivati na endoftalmitis ili na bilo koji od gore navedenih događaja, te je potrebno odgovarajuće zbrinuti bolesnike.

69

Povećanje intraokularnog tlaka

Prolazno povećanje intraokularnog tlaka opaženo je unutar 60 minuta od primjene intravitrealne injekcije, uključujući injekcije lijeka Eylea (vidjeti dio 4.8). Potrebno je pratiti i intraokularni tlak i perfuziju glave optičkog živca i primjereno ih liječiti. Potrebne su posebne mjere opreza u bolesnika sa slabo kontroliranim glaukomom (ne injicirajte lijek Eylea dok je intraokularni tlak ≥ 30 mmHg).

Imunogenost

Budući da se radi o terapijskom proteinu, postoji mogućnost imunogenosti aflibercepta (vidjeti

dio 5.1). Bolesnicima treba dati uputu da prijave svaki znak ili simptom intraokularne upale, npr. bol, fotofobiju ili crvenilo, što mogu biti klinički znakovi koji se mogu pripisati preosjetljivosti.

Sistemski učinci

Nakon intravitrealne injekcije inhibitora VEGF-a zabilježeni su sistemski štetni događaji uključujući krvarenja izvan oka i arterijsku tromboemboliju, a teoretski postoji rizik da bi oni mogli biti povezani s inhibicijom VEGF-a (vidjeti dio 4.8).

Postoje ograničeni podaci o sigurnosti liječenja bolesnika s nAMD-om i DME-om koji su pretrpjeli moždani udar, tranzitornu ishemijsku ataku ili infarkt miokarda u prethodnih 6 mjeseci. Potreban je oprez kod liječenja takvih bolesnika.

Istodobno liječenje oba oka

Sigurnost i djelotvornost istodobnog liječenja oba oka lijekom Eylea 114,3 mg/ml (jedna bočica po oku) nisu ispitane (vidjeti dio 5.1). Ako se provodi istodobno liječenje oba oka, to može dovesti do povišene sistemske izloženosti, što može povećati rizik od sistemskih štetnih događaja.

Istodobna primjena ostalih anti-VEGF lijekova

Dostupni su ograničeni podaci o istodobnoj primjeni lijeka Eylea s drugim anti-VEGF lijekovima (sistemskim ili okularnim).

Privremena obustava liječenja

Liječenje treba privremeno obustaviti u slučaju:

- smanjenja najbolje korigirane oštrine vida (engl. best corrected visual acuity, BCVA) za ≥ 30 slova u usporedbi s posljednjim nalazom provjere oštrine vida

- regmatogenog odignuća mrežnice ili makularnih rupa 3. ili 4. stupnja. - pukotina mrežnice

- subretinalnog krvarenja koje zahvaća sredinu foveje ili ako je veličina krvarenja ≥ 50% ukupne površine lezije

- provedene intraokularne operacije unutar prethodnih 28 dana ili planirane intraokularne operacije unutar sljedećih 28 dana.

Razderotine pigmentnog epitela mrežnice

Čimbenici rizika povezani s nastankom razderotine pigmentnog epitela mrežnice nakon anti-VEGF terapije zbog nAMD-a, uključuju veliko i/ili visoko odignuće pigmentnog epitela mrežnice. Kad se započinje terapija afliberceptom, potreban je oprez kod bolesnika s ovim čimbenicima rizika za nastanak razderotine pigmentnog epitela mrežnice.

Žene reproduktivne dobi

70

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i najmanje 4 mjeseca nakon zadnje intravitrealne injekcije lijeka Eylea 114,3 mg/ml (vidjeti dio 4.6).

Populacije s ograničenim podacima

Postoji samo ograničeno iskustvo s liječenjem lijekom Eylea u osoba sa šećernom bolešću i HbA1c iznad 12% ili proliferativnom dijabetičkom retinopatijom.

Lijek Eylea nije ispitan u bolesnika s aktivnim sistemskim infekcijama ili u bolesnika s istovremeno prisutnim očnim stanjima kao što su odignuće mrežnice ili makularna rupa. Ne postoji ni iskustvo s liječenjem lijekom Eylea bolesnika sa šećernom bolešću i nekontroliranom hipertenzijom. Liječnik treba uzeti u obzir ovaj nedostatak informacija kod liječenja takvih bolesnika.

Informacije o pomoćnim tvarima

Ovaj lijek sadrži 0,021 mg polisorbata 20 u jednoj dozi od 0,07 ml, što odgovara 0,3 mg/ml. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije.

Nisu provedena ispitivanja interakcija.

Žene reproduktivne dobi

Žene reproduktivne dobi moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i najmanje 4 mjeseca nakon zadnje intravitrealne injekcije lijeka Eylea 114,3 mg/ml.

Trudnoća

Podaci o primjeni aflibercepta u trudnica su ograničeni.

Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Eylea 114,3 mg/ml se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim ako je moguća korist veća od mogućeg rizika za plod.

Dojenje

Na temelju vrlo ograničenih podataka u ljudi, aflibercept se može izlučivati u majčino mlijeko u niskim razinama. Aflibercept je velika proteinska molekula pa se očekuje da će količina apsorbiranog lijeka u dojenčeta biti minimalna. Učinak alifbercepta na dojeno novorođenče/dojenče nije poznat. Kao mjera opreza, dojenje se ne preporučuje tijekom primjene lijeka Eylea 114,3 mg/ml.

Plodnost

Nema podataka o utjecaju na plodnost u ljudi. Rezultati ispitivanja visoke sistemske izloženosti u životinja pokazuju da aflibercept može smanjiti plodnost u muškog i ženskog spola (vidjeti dio 5.3).

Injekcija lijeka Eylea malo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima zbog mogućeg privremenog poremećaja vida povezanog s injekcijom ili pregledom oka. Bolesnici ne bi smjeli upravljati vozilima i raditi sa strojevima dok im se dovoljno ne oporavi funkcija vida.

71

Sažetak sigurnosnog profila

Ozbiljne nuspojave bile su katarakta (8,2%), krvarenje mrežnice (3,6%), povećanje intraokularnog tlaka (2,8%), krvarenje u staklovinu (1,2%), supkapsularna katarakta (0,9%), nuklearna katarakta (0,6%), odignuće mrežnice (0,6%) i razderotina mrežnice (0,5%).

Najčešće opažene nuspojave u bolesnika liječenih lijekom Eylea 114,3 mg/ml bile su katarakta (8,2%), smanjenje vidne oštrine (4,4%), zamućenja u vidnom polju (engl. floaters) (4,0%), konjunktivalno krvarenje (3,8%), odvajanje staklovine (3,7%), krvarenje mrežnice (3,6%), povećanje intraokularnog tlaka (2,8%) i bol oka (2,0%).

Sigurnosni profil opažen u 3 klinička ispitivanja bio je sličan u bolesnika liječenih lijekom Eylea 114,3 mg/ml (N = 1217) i onih liječenih lijekom Eylea 40 mg/ml (N = 556) te u bolesnika s nAMD-om i DME-om.

Tablični popis nuspojava

Ukupno 1217 bolesnika liječenih lijekom Eylea 114,3 mg/ml do 96 tjedana činilo je populaciju za ispitivanje sigurnosti u 3 klinička ispitivanja faze II/III (CANDELA, PULSAR, PHOTON).

Niže opisani podaci o sigurnosti primjene uključuju sve nuspojave s prijavljenom razumnom mogućnošću da su uzročno-posljedično povezane s postupkom davanja injekcije ili lijekom.

Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti na sljedeći način:

vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko ( 1/10 000 i < 1/1000 bolesnika), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar svake skupine učestalosti, nuspojave su prikazane slijedom prema sve manjoj ozbiljnosti.

Tablica 1: Sve nuspojave koje su se pojavile tijekom liječenja zabilježene u bolesnika s

nAMD-om ili DME-om liječenih lijekom Eylea 114,3 mg/ml u ispitivanjima faze II/III ili tijekom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet

900988-3603577Klasifikacija organskih sustava Učestalost Nuspojava Poremećaji imunološkog sustava često preosjetljivost* Poremećaji oka često katarakta, povišen intraokularni tlak, zamućenja u vidnom polju, odvajanje staklovine, krvarenje u staklovinu, retinalno krvarenje, smanjena oštrina vida, bol oka, konjunktivalno krvarenje, točkasti keratitis, abrazija rožnice manje često odignuće mrežnice, razderotina mrežnice, razderotina pigmentnog epitela mrežnice, odignuće pigmentnog epitela mrežnice, uveitis, iritis, iridociklitis, vitritis, kortikalna katarakta, nuklearna katarakta, supkapsularna katarakta, erozija rožnice, zamagljen vid, bol na mjestu injekcije, osjećaj stranog tijela u oku, pojačana lakrimacija, krvarenje na mjestu injekcije, hiperemija spojnice, edem vjeđe, okularna hiperemija, iritacija na mjestu injekcije rijetko edem rožnice, zamućenost leće, retinalna degeneracija, nadražaj vjeđe nepoznato skleritis** * Prijave prosjetljivosti uključivale su osip, pruritus i urtikariju.

72

** Iz prijavljivanja nakon stavljanja lijeka u promet.

Sljedeće nuspojave lijeka Eylea 40 mg/ml smatraju se očekivanima i za lijek Eylea 114,3 mg/ml: abnormalan osjećaj u oku, defekt epitela rožnice, rasplamsavanje upale prednje očne komore, endoftalmitis, sljepoća, traumatska katarakta, hipopion, jake anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije.

Opis odabranih nuspojava

Nuspojave povezane sa terapijskom skupinom lijeka

Arterijski tromboembolijski događaji (engl. arterial thromboembolic events, ATE) nuspojave su koje mogu biti povezane sa sistemskom inhibicijom VEGF-a. Nakon intravitrealne primjene inhibitora VEGF-a postoji teoretski rizik od ATE-a, uključujući moždani udar i infarkt miokarda. Opažena je niska stopa incidencije ATE-a u kliničkim ispitivanjima s afliberceptom u bolesnika s nAMD-om i DME-om. Ni u jednoj indikaciji nije opažena značajna razlika između skupina liječenih lijekom Eylea 114,3 mg/ml i skupina liječenih komparatorom, lijekom Eylea 40 mg/ml.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5865622323079900988483099Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Predoziranje većim volumenom injekcije može povećati intraokularni tlak. Stoga u slučaju predoziranja treba pratiti intraokularni tlak i ako nadležni liječnik procijeni da je to potrebno, započeti odgovarajuće liječenje (vidjeti dijelove 4.4 i 6.6).

Farmakoterapijska skupina: Oftalmici, lijekovi za liječenje neovaskularizacije, ATK oznaka: S01LA05

Aflibercept je rekombinantni fuzijski protein koji se sastoji od dijelova izvanstaničnih domena receptora ljudskog VEGF-a 1 i 2 spojenih na Fc dio ljudskog IgG1.

Aflibercept se proizvodi u K1 stanicama jajnika kineskog hrčka (CHO) tehnologijom rekombinantne DNA.

Mehanizam djelovanja

Vaskularni endotelni čimbenik rasta-A (VEGF-A) i placentni čimbenik rasta (engl. placental growth factor, PlGF) članovi su VEGF obitelji angiogenih čimbenika koji mogu djelovati na endotelne stanice kao jaki mitogeni i kemotaktični čimbenici i čimbenici vaskularne permeabilnosti. VEGF djeluje putem dvije receptorske tirozin kinaze: VEGFR-1 i VEGFR-2, koje se nalaze na površini endotelnih stanica. PlGF se veže samo za VEGFR-1, koji se također nalazi na površini leukocita. Pretjerana aktivacija ovih receptora koju uzrokuje VEGF-A može dovesti do patološke neovaskularizacije i pojačane vaskularne permeabilnosti. PlGF može djelovati neovisno kako bi aktivirao VEGFR-1 radi poticanja upalnog odgovora unutar mrežnice, a zna se i da potiče patološka stanja kao što su nAMD, dijabetička retinopatija (DR), DME i okluzija retinalne vene (RVO).

73

Farmakodinamički učinci

Aflibercept djeluje kao topljivi lažni receptor koji veže VEGF-A i PlGF većim afinitetom nego njihovi prirodni receptori pa tako može inhibirati vezanje i aktivaciju ovih srodnih VEGF receptora.

900988394U ispitivanjima na životinjama, aflibercept može spriječiti patološku neovaskularizaciju i curenje iz krvnih žila u velikom broju različitih modela očne bolesti.

nAMD

Značajka nAMD-a patološka je neovaskularizacija žilnice (engl. choroidal neovascularisation, CNV). Curenje krvi i tekućine iz patološke neovaskularizacije žilnice može prouzročiti edem mrežnice i/ili subretinalno/intraretinalno krvarenje, dovodeći do gubitka oštrine vida.

Farmakodinamički učinci aflibercepta 114,3 mg/ml za nAMD indikaciju primijenjenog svakih 12 (8Q12) i svakih 16 (8Q16) tjedana, uspoređeni su s afliberceptom od 40 mg/ml primijenjenim svakih 8 tjedana (2Q8). Ovi učinci prikazani su kao promjena veličine CNV-a od početne vrijednosti do 12. tjedna; promjena ukupne površine lezije od početne vrijednosti do 48., 60. i 96. tjedna; i promjena u odnosu na početnu vrijednost centralne debljine mrežnice (engl. central retinal thickness, CRT).

U objedinjenoj skupini bolesnika liječenih dozom od 8 mg svakih 12 tjedana (8Q12) ili svakih 16 tjedana (8Q16), smanjenje veličine CNV-a (srednja vrijednost dobivena metodom najmanjih

kvadrata [engl. least square, LS], temeljena na mješovitom modelu ponovljenih mjerenja [engl. mixed model for repeated measurements, MMRM]) u 12. tjednu iznosilo je -1,63 mm2 u usporedbi

s -1,17 mm2 u bolesnika liječenih dozom od 2 mg svakih 8 tjedana (2Q8).

Farmakodinamički učinci su se uglavnom održali do 156. tjedna.

74

904036323088Ishodi djelotvornosti Tjedan Eylea 8Q12 (N = 335) Eylea 8Q16 (N = 338) Eylea 2Q8 (N = 336) Promjena u ukupnoj površini lezija od početne vrijednosti [mm2] LS srednja vrijednost A 12 -0,55 -0,30 Aritmetička srednja vrijednost (SD), opažena 48 -0,4 (2,9) -0,2 (3,1) 0,1 (3,6) LS srednja vrijednost (SE) A -0,46 (0,19) -0,35 (0,20) 0,09 (0,22) Razlika u LS srednjim vrijednostima (95% CI) A,B -0,55 (-1,04; -0,06) -0,44 (-0,94; -0,06) Aritmetička srednja vrijednost (SD), opažena 60 -0,5 (2,8) -0,4 (3,2) -0,3 (3,2) LS srednja vrijednost (SE) A -0,48 (0,20) -0,54 (0,21) -0,24 (0,20) Razlika u LS srednjim vrijednostima (95% CI) A,B -0,24 (-0,72; 0,24) -0,29 (-0,79; 0,20) Aritmetička srednja vrijednost (SD), opažena 96 -0,3 (3,3) -0,3 (3,2) -0,2 (3,4) LS srednja vrijednost (SE) A -0,43 (0,20) -0,42 (0,20) -0,18 (0,20) Razlika u LS srednjim vrijednostima (95% CI) A,B -0,25 (-0,72; 0,21) -0,24 (-0,71; 0,22) Tablica 2: Farmakodinamički parametar (potpuni skup podataka za analizu) u ispitivanju PULSAR

A LS srednja vrijednost, CI i p-vrijednost temeljeni na MMRM-u s vrijednosti izmjerenom na početku ispitivanja kao kovarijatom, liječenom skupinom kao faktorom, kontrolnim pregledom i stratifikacijskim varijablama primijenjenim za randomizaciju (geografska regija, kategorički početni BCVA) kao fiksnim faktorima, kao i uvjetima za interakciju između izmjerene vrijednosti na početku ispitivanja i kontrolnog pregleda i za interakciju između liječenja i kontrolnog pregleda.

B Apsolutna razlika za skupine liječene lijekom Eylea je skupina 8Q12 odnosno 8Q16 minus skupina 2Q8. CI (engl. confidence interval): interval pouzdanosti

LS (engl. least square): metoda najmanjih kvadrata SD: standardna devijacija

SE (engl. standard error): standardna pogreška

Slika 1: Srednja vrijednost promjene centralne debljine mrežnice (CRT) od početne vrijednosti do vrijednosti u 96. tjednu (potpuni skup podataka za analizu) u ispitivanju PULSAR

15621-859772LS srednja vrijednost promjene CRT-a (mikoni) -146,82 -148,75 -151,97

tjedni

DME

Dijabetički makularni edem obilježen je povećanom vaskularnom permeabilnošću i oštećenjem kapilara mrežnice, što može dovesti do gubitka oštrine vida.

Farmakodinamički učinci aflibercepta 114,3 mg/ml za DME indikaciju, primijenjenog svakih 12 (8Q12) i svakih 16 (8Q16) tjedana, uspoređeni su s afliberceptom od 40 mg/ml primijenjenim svakih 8

75

tjedana (2Q8). Ovi učinci prikazani su kao promjena u površini curenja od početne vrijednosti do 48., 60. i 96. tjedna.

Farmakodinamički učinci su se uglavnom održali do 156. tjedna.

Tablica 3: Farmakodinamički parametar (potpuni skup podataka za analizu) u ispitivanju PHOTON

904036-946948Ishodi djelotvornosti Tjedan Eylea 8Q12 (N = 328) Eylea 8Q16 (N = 163) Eylea 2Q8 (N = 167) Promjena u površini curenjaA od početka ispitivanja [mm2] Aritmetička srednja vrijednost (SD), opažena 48 -13,9 (13,91) -9,4 (11,50) -9,2 (12,11) 60 -13,9 (13,54) -12,0 (13,26) -14,4 (12,89) 96 -12,8 (10,98) -9,4 (10,61) -11,9 (11,26) A na temelju mjerenja fluoresceinske angiografije SD: standardna devijacija

Slika 2: LS srednja vrijednost promjene centralne debljine mrežnice (CRT) od početne vrijednosti do vrijednosti u 96. tjednu (potpuni skup podataka za analizu) u ispitivanju PHOTON

103886-987074LS srednja vrijednost promjene CRT-a (mikrometri) -158,39 -191,26 -193,99

tjedni

Imunogenost

Nakon doziranja lijekom Eylea 114,3 mg/ml do 96 tjedana liječenja, antitijela protiv lijeka Eylea 114,3 mg/ml otkrivena su u 2,5% do 4,4% bolesnika liječenih od DME-a i nAMD-a. Nisu primijećeni dokazi o utjecaju tih protutijela na farmakokinetiku, djelotvornost ili sigurnost.

Klinička djelotvornost i sigurnost

nAMD

Ciljevi ispitivanja

Sigurnost i djelotvornost lijeka Eylea 114,3 mg/ml ocijenjene su u randomiziranom, multicentričnom, dvostruko slijepom, ispitivanju s aktivnom kontrolom (PULSAR) u prethodno neliječenih bolesnika s nAMD-om.

Primarni cilj bio je utvrditi osigurava li liječenje lijekom Eylea 114,3 mg/ml u intervalima od 12 (8Q12) ili 16 (8Q16) tjedana neinferiornu promjenu u najbolje korigiranoj oštrini vida (BCVA) u usporedbi s lijekom Eylea 40 mg/ml primijenjenim svakih 8 tjedana u bolesnika s nAMD-om. Sekundarni ciljevi bili su utvrditi učinak lijeka Eylea 114,3 mg/ml naspram lijeka Eylea 40 mg/ml na anatomske i druge vizualne mjere odgovora i ocijeniti sigurnost, imunogenost i farmakokinetiku aflibercepta.

Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je promjena u BCVA-u izmjerena pomoću ETDRS

76

(engl. early treatment diabetic retinopathy study) slovnog rezultata od početka ispitivanja do 48. tjedna.

Ključne sekundarne mjere ishoda bile su promjena u BCVA-u od početne vrijednosti do vrijednosti u 60. tjednu i udio bolesnika bez intraretinalne tekućine (engl. intraretinal fluid, IRF) i bez subretinalne tekućine (engl. subretinal fluid, SRF) u centralnom polju u 16. tjednu.

Daljnje sekundarne mjere ishoda bile su, između ostalih, udio bolesnika s poboljšanjem BCVA za najmanje 15 slova od početne vrijednosti do vrijednosti u 48. tjednu, udio bolesnika s postignutim ETDRS slovnim rezultatom od najmanje 69 (približno odgovara rezultatu 20/40 prema Snellenu) u 48. tjednu i promjena u ukupnom rezultatu na Upitniku za ocjenu funkcije vida Nacionalnog instituta za oči s 25 pitanja (engl. National Eye Institute Visual Functioning Questionnaire-25, NEI-VFQ-25) od početne vrijednosti do vrijednosti u 48. tjednu.

U ispitivanju PULSAR ukupno je bilo liječeno 1009 bolesnika. Bolesnici su bili raspoređeni u omjeru 1:1:1 u jednu od 3 usporedne terapijske skupine:

1. lijek Eylea 114,3 mg/ml primijenjen svakih 12 tjedana (8Q12) 2. lijek Eylea 114,3 mg/ml primijenjen svakih 16 tjedana (8Q16) 3. lijek Eylea 40 mg/ml primijenjen svakih 8 tjedana (2Q8)

Svi bolesnici primili su 3 početne injekcije dodijeljene doze u intervalima od 4 tjedna.

Prema planu ispitivanja, interval skupina 8Q12 i 8Q16 je trebao biti skraćen ako su bila zadovoljena oba sljedeća kriterija:

1. BCVA slabiji za > 5 slova od 12. tjedna i

2. povećanje centralne debljine mrežnice (CRT) za > 25 mikrometara od 12. tjedna ili novo krvarenje u foveju ili nova neovaskularizacija foveje.

Neovisno je li u 1. godini interval primjene ostao isti ili bio skraćen, prema planu ispitivanja svi bolesnici liječeni u skupinama 8Q12 i 8Q16 bili su podobni za produljenje intervala (u koracima od po 4 tjedna) s početkom u 52. tjednu, ako su bili zadovoljeni sljedeći kriteriji:

1. BCVA slabiji za < 5 slova od 12. tjedna i

2. bez tekućine u centralnom polju na optičkoj koherentnoj tomografiji (engl. optical coherence tomography, OCT) i

3. bez novonastalog krvarenja u foveju ili novonastale neovaskularizacije foveje.

Za bolesnike koji nisu zadovoljili kriterije za skraćivanje ili produljenje intervala, interval doziranja je održavan. Minimalni interval između injekcija bio je 8 tjedana u svim skupinama.

Bolesnici s bilateralnom bolešću bili su podobni za liječenje drugog oka lijekom Eylea 40 mg/ml ili drugim anti-VEGF lijekom.

Značajke bolesnika na početku ispitivanja

Raspon dobi bolesnika iznosio je od 50 do 96 godina uz srednju vrijednost od 74,5 godina.

Približno je 92% (309/335) bolesnika randomiziranih u skupinu 8Q12 i 87% (295/338) randomiziranih u skupinu 8Q16 bilo u dobi od 65 godina ili stariji, a približno 51% (172/335) odnosno 51% (171/338) bilo je u dobi od 75 godina ili stariji.

Rezultati

Bolesnici u skupinama 8Q12, 8Q16 i 2Q8 koji su dovršili 48 tjedana ispitivanja primili su medijan (srednja vrijednost) od 6,0 (6,1), 5,0 (5,2) odnosno 7,0 (6,9) injekcija.

U 48. tjednu, u skupini 8Q12, 79,4% bolesnika održavalo je intervale Q12, dok je u skupini 8Q16 76,6% bolesnika održavalo intervale Q16.

Bolesnici u skupinama 8Q12, 8Q16 i 2Q8 koji su dovršili 60 tjedana ispitivanja primili su medijan (srednja vrijednost) od 7,0 (7,1), 6,0 (6,2) odnosno 9,0 (8,8) injekcija.

U 60. tjednu, u 43,1% bolesnika u skupini 8Q12 interval liječenja produljen je na 16 tjedana, a u 38,5% bolesnika u skupini 8Q16 interval liječenja produljen je na 20 tjedana.

Bolesnici u skupinama 8Q12, 8Q16 i 2Q8 koji su dovršili 96 tjedana ispitivanja primili su medijan (srednja vrijednost) od 9,0 (9,7), 8,0 (8,2) odnosno 13,0 (12,8) injekcija.

77

U 96. tjednu, u objedinjenim skupinama 8Q12 i 8Q16, 71,0% bolesnika postiglo je intervale liječenja od ≥ 16 tjedana, 46,8% bolesnika postiglo je intervale liječenja od ≥ 20 tjedana, a 27,8% bolesnika postiglo je intervale liječenja od 24 tjedna, uz održavanje vizualnih i anatomskih ishoda.

Pokazalo se da je liječenje 8Q12 i 8Q16 neinferiorno i klinički ekvivalentno liječenju 2Q8 u pogledu primarne mjere ishoda djelotvornosti „srednja vrijednost promjene BCVA u 48. tjednu” i ključne sekundarne mjere ishoda djelotvornosti „srednja vrijednost promjene BCVA u 60. tjednu”. Učinak liječenja lijekom Eylea od 114,3 mg/ml u srednjoj vrijednosti promjene BCVA održao se do 96. tjedna.

Nadalje, pokazalo se da je liječenje lijekom Eylea (objedinjene skupine 8Q12 i 8Q16) superiorno liječenju 2Q8 u pogledu ključne sekundarne mjere ishoda djelotvornosti „udio bolesnika bez intraretinalne tekućine (IRF) i bez subretinalne tekućine (SRF) u centralnom polju u 16. tjednu” (vidjeti tablicu 4).

Tablica 4: Ishodi djelotvornosti iz ispitivanja PULSAR

Ishodi djelotvornosti	Tjedan	Eylea 8Q12 (N = 335)	Eylea 8Q16 (N = 338)	Eylea 2Q8 (N = 336)
Promjena BCVA od početne vrijednosti mjerena ETDRS slovnim rezultatom D
Aritmetička srednja vrijednost (SD), opaženo	48	6,7 (12,6)	6,2 (11,7)	7,6 (12,2)
LS srednja vrijednost (SE) A		6,06 (0,77)	5,89 (0,72)	7,03 (0,74)
Razlika u LS srednjim vrijednostima (95% CI) A,B		-0,97	-1,14
p-vrijednost (jednostrani test neinferiornosti pri granici od 4 slova) A,B		0,0009	0,0011
Aritmetička srednja vrijednost (SD), opaženo	60	6,6 (13,6)	6,6 (11,7)	7,8 (12,6)
LS srednja vrijednost (SE) A		6,37 (0,74)	6,31 (0,66)	7,23 (0,68)
Razlika u LS srednjim vrijednostima (95% CI) A,B		-0,86	-0,92
p-vrijednost (jednostrani test neinferiornosti pri granici od 4 slova) A,B		0,0002	<0,0001
Aritmetička srednja vrijednost (SD), opaženo	96	5,9 (14,2)	5,6 (13,7)	7,4 (13,8)
LS srednja vrijednost (SE) A		5,59 (0,77)	5,52 (0,75)	6,60 (0,73)
Razlika u LS srednjim vrijednostima (95% CI) A,B		-1,01	-1,08
Bolesnici bez IRF-a i bez SRF-a u centralnom polju D
Udio (LOCF)	16	63,3%	51,6%
Prilagođena razlika u udjelu (95% CI) B,C		11,7% (5,3%; 18,2%)
p-vrijednost (jednostrani test superiornosti) B, C		0,0002
Udio (LOCF)	48	71,1%	66,8%	59,4%
Prilagođena razlika u udjelu (95% CI) B,C		11,7%	7,5%
Udio (LOCF)	60	74,6%	72,2%	74,6%
Prilagođena razlika u udjelu (95% CI) B,C		0,0%	-2,2%
Udio (LOCF)	96	69,6%	63,6%	66,5%
Prilagođena razlika u udjelu (95% CI) B,C		3,0%	-3,0%
Bolesnici koji su postigli ETDRS slovni rezultat od najmanje 69 (približno odgovara 20/40 prema Snellenu) D
Udio (LOCF)	48	56,9%	54,3%	57,9%

78

904036-5580380Ishodi djelotvornosti Tjedan Eylea 8Q12 (N = 335) Eylea 8Q16 (N = 338) Eylea 2Q8 (N = 336) Prilagođena razlika u udjelu (95% CI) B,C -0,2% (-6,6%; 6,2%) -2,2% (-8,4%; 4,0%) Udio (LOCF) 60 56,3% 54,6% 58,2% Prilagođena razlika u udjelu (95% CI) B,C -1,1% (-7,5%; 5,3%) -2,3% (-8,7%; 4,1%) Udio (LOCF) 96 53,3% 53,1% 56,7% Prilagođena razlika u udjelu (95% CI) B,C -2,7% (-9,4%; 4,0%) -2,4% (-9,1%; 4,2%) Bolesnici s poboljšanjem BCVA za najmanje 15 slova u odnosu na početnu vrijednost D Udio (LOCF) 48 20,7% 21,7% 22,1% Prilagođena razlika u udjelu (95% CI) B,C -1,7% (-7,8%; 4,3%) -0,9% (-7,0%; 5,1%) Udio (LOCF) 60 23,7% 23,1% 23,3% Prilagođena razlika u udjelu (95% CI) B,C 0,1% (-6,2%; 6,3%) -0,7% (-6,9%; 5,5%) Udio (LOCF) 96 22,2% 22,8% 24,2% Prilagođena razlika u udjelu (95% CI) B,C -2,4% (-8,4%; 3,6%) -2,0% (-8,0%; 4,1%) Zadnji planirani intervali liječenja Bolesnici s ≥Q12 intervalom liječenjaE Udio (objedinjene skupine 8Q12 i 8Q16) 96 87,8% nije primjenjivo Udio 86,6% 89,0% nije primjenjivo Bolesnici s ≥Q16 intervalom liječenjaE Udio (objedinjene skupine 8Q12 i 8Q16) 96 71,0% nije primjenjivo Udio 63,6% 78,4% nije primjenjivo Bolesnici s ≥Q20 intervalom liječenjaE Udio (objedinjene skupine 8Q12 i 8Q16) 96 46,8% nije primjenjivo Udio 40,5% 53,1% nije primjenjivo Bolesnici s Q24 intervalom liječenjaE Udio (objedinjene skupine 8Q12 i 8Q16) 96 27,8% nije primjenjivo Udio 24,7% 30,8% nije primjenjivo A LS srednja vrijednost, CI i p-vrijednost temeljeni na MMRM-u s najboljom korigiranom oštrinom vida (BCVA) na početku ispitivanja kao kovarijatom, terapijskom skupinom kao faktorom, kontrolnim pregledom i stratifikacijskim varijablama upotrijebljenima za randomizaciju (geografska regija, kategorički početni BCVA) kao fiksnim faktorima, kao i uvjetima za interakciju između BCVA na početku ispitivanja i kontrolnog pregleda i za interakciju između liječenja i kontrolnog pregleda.

B Apsolutna razlika za skupine liječene lijekom Eylea je skupina 8Q12 odnosno 8Q16 minus skupina 2Q8. C Terapijska razlika ponderirana Mantel-Haenszelovom metodom sa stratifikacijskim varijablama

upotrijebljenim za randomizaciju (geografska regija, kategorički početni BCVA) i CI izračunan pomoću normalne aproksimacije.

D Potpuni skup podataka za analizu

E Set za sigurnosnu analizu; bolesnici koji se smatraju kompletnima za odgovarajuću vremensku točku CI: interval pouzdanosti

LOCF (engl. last observation carried forward): zadnje mjerenje preneseno dalje LS: metoda najmanjih kvadrata

SD: standardna devijacija SE: standardna pogreška

Intervali liječenja analizirani su na unaprijed specificiran način ispitivanja.

79

Slika 3: LS srednja vrijednost promjene BCVA izmjerena pomoću ETDRS slovnog rezultata od početne vrijednosti do vrijednosti u 96. tjednu (potpuni skup podataka za analizu) u ispitivanju PULSAR

162813-883030LS srednja vrijednost promjene vidne oštrine (slova) +6,60 +5,59 +5,52

tjedni

Slika 4: Zadnji planirani interval liječenja u 96. tjednu

914717-74903objedinjene skupine 8Q12 i 8Q16

27,8% Q24

46,8% ≥Q20

71,0% 19,0% Q20 ≥Q16

87,8% ≥Q12

24,2% Q16

16,8% Q12

12,2% Q8

Aflibercept u svim dozama (8Q12, 8Q16, 2Q8) pokazao je značajan porast u odnosu na početnu vrijednost u unaprijed specificiranoj sekundarnoj mjeri ishoda djelotvornosti,odnosno rezultatu postignutom na Upitniku za ocjenu funkcije vida Nacionalnog instituta za oči (NEI VFQ-25). Nisu pronađene klinički značajne razlike između skupina 8Q12, 8Q16 i 2Q8 u promjeni ukupnog rezultata na upitniku NEI VFQ-25 od početne vrijednosti do vrijednosti u 48. i 96. tjednu.

80

Rezultati djelotvornosti koji su se mogli ocijeniti u podskupinama prema dobi, spolu, geografskoj regiji, etničkoj pripadnosti, rasnoj pripadnosti, početnom BCVA i vrsti lezije odgovarali su rezultatima u cjelokupnoj populaciji.

Djelotvornost je općenito bila održana do 96. tjedna.

Rezultati - faza nastavka ispitivanja PULSAR

Na kraju glavne faze ispitivanja u 96. tjednu, bolesnici su se mogli uključiti u 60-tjednu fazu otvorenog nastavka ispitivanja. 417 bolesnika koji su izvorno dodijeljeni u skupine 8Q12 i 8Q16 nastavili su s primjenom lijeka Eylea 114,3 mg/ml uz održavanje posljednjih postignutih intervala primjene. 208 bolesnika koji su na početku ispitivanja izvorno dodijeljeni u skupinu 2Q8, prebačeni su na liječenje lijekom Eylea 114,3 mg/ml počevši s intervalima od 12 tjedana. Intervali liječenja mogli su se dodatno prilagoditi na temelju liječničke procjene vizualnih i/ili anatomskih ishoda.

Kod bolesnika koji su izvorno dodijeljeni u skupine 8Q12 i 8Q16, učinak liječenja lijekom Eylea 114,3 mg/ml općenito je održan tijekom 3 godine (156 tjedana). LS srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti u objedinjenim skupinama 8Q12 i 8Q16 iznosila je u 156. tjednu +3,41 slova za BCVA, odnosno -148,05 mikrometara za CRT.

Kod bolesnika koji su izvorno raspoređeni u 2Q8, učinak liječenja lijekom Eylea 114,3 mg/ml bio je sličan. LS srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti iznosila je u 156. tjednu +4,58 slova za BCVA, odnosno -145,21 mikrometara za CRT.

Bolesnici u skupinama 8Q12 i 8Q16 koji su završili 156. tjedan primili su medijan (srednja vrijednost) od 13,0 (13,5), odnosno 11,0 (12,2) injekcija.

Bolesnici koji su prešli na lijek Eylea 114,3 mg/ml i završili 156. tjedan primili su ukupno medijan (srednju vrijednost) od 18,0 (17,7) injekcija, od kojih je 5,0 (4,9) injekcija primijenjeno nakon prelaska na lijek Eylea 114,3 mg/ml tijekom 60 tjedana trajanja faze nastavka ispitivanja.

Ukupni sigurnosni profil u fazi nastavka ispitivanja bio je sličan onome zamijećenom u glavnoj fazi.

Tablica 5: Ishodi djelotvornosti u fazi nastavka ispitivanja PULSAR u 156. tjednu

904036-1952679Ishodi djelotvornosti 8Q12 nastavila s lijekom Eylea 114,3 mg/ml (N = 185) 8Q16 nastavila s lijekom Eylea 114,3 mg/ml (N = 190) 2Q8 prešla na lijek Eylea 114,3 mg/ml (N = 208) Promjena u BCVA od početne vrijednosti (LS srednja vrijednost) +3,57 slova +3,23 slova +4,58 slova Promjena u CRT-u od početne vrijednosti (LS srednja vrijednost) -148,42 mikrometra -147,54 mikrometra -145,21 mikrometar Posljednji planirani interval liječenja A ≥12 tjedana 76,2% 78,4% 78,5% ≥16 tjedana 53,5% 62,1% 42,5% ≥20 tjedana 37,8% 42,6% 16,1% 24 tjedna 23,8% 24,2% NP B A na temelju bolesnika koji su završili 156 tjedana liječenja

B NP (nije primjenjivo) za bolesnike izvorno randomizirane u 2Q8, zbog dizajna/trajanja ispitivanja

DME

Ciljevi ispitivanja

Sigurnost i djelotvornost lijeka Eylea 114,3 mg/ml ocijenjeni su u randomiziranom, multicentričnom, dvostruko slijepom ispitivanju s aktivnom kontrolom (PHOTON) u bolesnika s DME-om.

Primarni cilj bio je utvrditi hoće li liječenje lijekom Eylea 114,3 mg/ml u intervalima od 12 ili

16 tjedana dovesti do neinferiorne promjene BCVA u usporedbi s lijekom Eylea 40 mg/ml svakih 8 tjedana.

Sekundarni ciljevi bili su utvrditi učinak lijeka Eylea 114,3 mg/ml naspram lijeka Eylea 40 mg/ml na anatomske i druge vizualne mjere odgovora i procijeniti sigurnost primjene, imunogenost i farmakokinetiku aflibercepta.

81

Primarna mjera ishoda djelotvornosti bila je promjena najbolje korigirane oštrine vida (BCVA) izmjerene pomoću ETDRS slovnog rezultata od početka ispitivanja do 48. tjedna.

Jedna ključna sekundarna mjera ishoda bila je promjena BCVA od početne vrijednosti do vrijednosti u 60. tjednu.

Daljnje sekundarne mjere ishoda bile su, između ostalih, udio bolesnika s poboljšanjem BCVA-e za najmanje 15 slova od početne vrijednosti do vrijednosti u 48. tjednu, udio bolesnika koji su postigli ETDRS slovni rezultat od najmanje 69 (približno odgovara rezultatu 20/40 prema Snellenu) u

48. tjednu i promjena u ukupnom rezultatu na Upitniku za ocjenu funkcije vida Nacionalnog instituta za oči s 25 pitanja (NEI-VFQ-25) od početne vrijednosti do vrijednosti u 48. tjednu.

U ispitivanju PHOTON liječeno je ukupno 658 bolesnika. Bolesnici su bili raspoređeni u omjeru 2:1:1 u jednu od 3 terapijske skupine:

1. lijek Eylea 114,3 mg/ml primijenjen svakih 12 tjedana (8Q12) 2. lijek Eylea 114,3 mg/ml primijenjen svakih 16 tjedana (8Q16) 3. lijek Eylea 40 mg/ml primijenjen svakih 8 tjedana (2Q8)

Bolesnici koji su prebačeni s drugih anti-VEGF lijekova na lijek Eylea 114,3 mg/ml primili su posljednju injekciju prethodne terapije najmanje 12 tjedana prije početka liječenja lijekom Eylea 114,3 mg/ml.

Svi bolesnici u skupinama 8Q12 i 8Q16 primili su 3 početne injekcije, a svi bolesnici u skupini 2Q8 primili su 5 početnih injekcija u intervalima od 4 tjedna.

Prema planu ispitivanja, interval skupina 8Q12 i 8Q16 je trebao biti skraćen ako su bila zadovoljena oba sljedeća kriterija:

1. BCVA slabiji za > 10 slova od 12. tjedna uz uporno trajanje ili pogoršavanje DME-a i 2. povećanje CRT-a za > 50 mikrometara od 12. tjedna.

Neovisno je li u 1. godini interval primjene ostao isti ili bio skraćen, prema planu ispitivanja svi bolesnici liječeni u skupinama 8Q12 i 8Q16 bili su podobni za produljenje intervala (u koracima od po 4 tjedna) s početkom u 52. tjednu, ako su bili zadovoljeni sljedeći kriteriji:

1. BCVA slabiji za < 5 slova od 12. tjedna i

2. CRT < 300 mikrometara na SD-OCT-u (ili < 320 mikrometara ako je mjeren i retinalni pigmentni epitel).

Interval doziranja ostao je isti u bolesnika koji nisu zadovoljili kriterije za skraćenje ili produljenje intervala. Minimalni interval između injekcija bio je 8 tjedana u svim skupinama.

Bolesnici s bilateralnom bolešću bili su podobni za liječenje drugog oka lijekom Eylea 40 mg/ml.

Značajke bolesnika na početku ispitivanja

Raspon dobi bolesnika iznosio je od 24 do 90 godina uz srednju vrijednost od 62,3 godine.

Približno je 44% (143/328) randomiziranih u skupinu 8Q12 i 44% (71/163) bolesnika randomiziranih u skupinu 8Q16 bilo u dobi od 65 godina i starije, a približno 11% (36/328) odnosno 14% (14/163) bilo je u dobi od 75 godina i starije.

Udio bolesnika koji su prethodno bili liječeni zbog DME-a bio je uravnotežen između liječenih skupina (43,6% u 8Q12, 43,6% u 8Q16, 44,3% u 2Q8 skupini).

Rezultati

Bolesnici u skupinama 8Q12, 8Q16 i 2Q8 koji su dovršili 48 tjedana ispitivanja primili su medijan (srednja vrijednost) od 6,0 (6,0), 5,0 (5,0) odnosno 8,0 (7,9) injekcija.

U 48. tjednu, u skupini 8Q12, 91,0% bolesnika održavalo je intervale Q12, dok je u skupini 8Q16 89,1% bolesnika održavalo intervale Q16.

Bolesnici u skupinama 8Q12, 8Q16 i 2Q8 koji su dovršili 60 tjedana ispitivanja primili su medijan (srednja vrijednost) od 7,0 (7,0), 6,0 (6,0) odnosno 10,0 (9,8) injekcija.

82

U 60. tjednu, u 42,6% bolesnika u skupini 8Q12 interval liječenja produljen je na 16 tjedana, a u 34,2% bolesnika u skupini 8Q16 interval liječenja produljen je na 20 tjedana.

Bolesnici u skupinama 8Q12, 8Q16 i 2Q8 koji su dovršili 96 tjedana ispitivanja primili su medijan (srednja vrijednost) od 9,0 (9,5), 8,0 (7,8) odnosno 14,0 (13,8) injekcija.

U 96. tjednu, u objedinjenim skupinama 8Q12 i 8Q16, 72,4% bolesnika postiglo je intervale liječenja od ≥ 16 tjedana, 44,3% bolesnika postiglo je intervale liječenja od ≥ 20 tjedana, a 26,8% bolesnika postiglo je intervale liječenja od 24 tjedna, uz održavanje vizualnih i anatomskih ishoda.

Pokazalo se da je liječenje lijekom Eylea (i skupine 8Q12 i skupine 8Q16) neinferiorno i klinički ekvivalentno liječenju 2Q8 u pogledu primarne mjere ishoda djelotvornosti „srednja vrijednost promjene BCVA u 48. tjednu” i ključne sekundarne mjere ishoda djelotvornosti „srednja vrijednost promjene BCVA u 60. tjednu”. Učinak liječenja lijekom Eylea od 114,3 mg/ml u srednjoj vrijednosti promjene BCVA održao se do 96. tjedna.

Tablica 6: Ishodi djelotvornosti iz ispitivanja PHOTON

Ishodi djelotvornosti	Tjedan	Eylea 8Q12 (N = 328)	Eylea 8Q16 (N = 163)	Eylea 2Q8 (N = 167)
Promjena BCVA od početne vrijednosti mjerene ETDRS slovnim rezultatom D
Aritmetička srednja vrijednost (SD), opaženo	48	8,77 (8,95)	7,86 (8,38)	9,21 (8,99)
LS srednja vrijednost (SE) A		8,10 (0,61)	7,23 (0,71)	8,67 (0,73)
Razlika u LS srednjim vrijednostima (95% CI) A,B		-0,57	-1,44
p-vrijednost (jednostrani test neinferiornosti pri granici od 4 slova) A,B		<0,0001	0,0031
Aritmetička srednja vrijednost (SD), opaženo	60	9,05 (9,27)	7,96 (9,14)	9,62 (9,58)
LS srednja vrijednost (SE) A		8,52 (0,63)	7,64 (0,75)	9,40 (0,77)
Razlika u LS srednjim vrijednostima (95% CI) A,B		-0,88	-1,76
p-vrijednost (jednostrani test neinferiornosti pri granici od 4 slova) A,B		0,0003	0,0122
Aritmetička srednja vrijednost (SD), opaženo	96	8,82 (9,93)	7,50 (9,86)	8,41 (11,10)
LS srednja vrijednost (SE) A		8,15 (0,63)	6,59 (0,77)	7,70 (0,89)
Razlika u LS srednjim vrijednostima (95% CI) A,B		0,45	-1,11
Bolesnici koji su postigli ETDRS slovni rezultat od najmanje 69 (približno odgovara 20/40 prema Snellenu) D
Udio (LOCF)	48	65,3%	62,6%	63,0%
Prilagođena razlika u udjelu (95% CI) B,C		2,45%	-0,67%
Udio (LOCF)	60	64,7%	62,0%	60,6%
Prilagođena razlika u udjelu (95% CI) B,C		4,34%	1,63%
Udio (LOCF)	96	66,9%	61,3%	63,0%
Prilagođena razlika u udjelu (95% CI) B,C		4,01%	-1,51%
Bolesnici s poboljšanjem BCVA za najmanje 15 slova u odnosu na početnu vrijednost D
Udio (LOCF)	48	18,7%	16,6%	23,0%
Prilagođena razlika u udjelu (95% CI) B,C		-4,64%	-7,14%

83

904036-4062730Ishodi djelotvornosti Tjedan Eylea 8Q12 (N = 328) Eylea 8Q16 (N = 163) Eylea 2Q8 (N = 167) Udio (LOCF) 60 21,5% 16,0% 26,1% Prilagođena razlika u udjelu (95% CI) B,C -5,01% (-13,04%; 3,02%) -10,78% (-19,27%; -2,29%) Udio (LOCF) 96 24,5% 19,6% 26,1% Prilagođena razlika u udjelu (95% CI) B,C -1,88% (-10,03%; 6,28%) -7,07% (-15,94%; 1,80%) Zadnji planirani intervali liječenja Bolesnici s ≥Q12 intervalom liječenjaE Udio (objedinjene skupine 8Q12 i 8Q16) 96 92,9% nije primjenjivo Udio 91,8% 95,0% nije primjenjivo Bolesnici s ≥Q16 intervalom liječenjaE Udio (objedinjene skupine 8Q12 i 8Q16) 96 72,4% nije primjenjivo Udio 64,1% 87,8% nije primjenjivo Bolesnici s ≥Q20 intervalom liječenjaE Udio (objedinjene skupine 8Q12 i 8Q16) 96 44,3% nije primjenjivo Udio 43,0% 46,8% nije primjenjivo Bolesnici s Q24 intervalom liječenjaE Udio (objedinjene skupine 8Q12 i 8Q16) 96 26,8% nije primjenjivo Udio 23,8% 32,4% nije primjenjivo A LS srednja vrijednost, CI i p-vrijednost temeljeni na MMRM-u s najboljom korigiranom oštrinom vida (BCVA) na početku ispitivanja kao kovarijatom, terapijskom skupinom kao faktorom, kontrolnim pregledom i stratifikacijskim varijablama upotrijebljenima za randomizaciju (geografska regija, kategorički početni BCVA) kao fiksnim faktorima, kao i uvjetima za interakciju između BCVA na početku ispitivanja i kontrolnog pregleda i za interakciju između liječenja i kontrolnog pregleda.

B Apsolutna razlika za skupine liječene lijekom Eylea je skupina 8Q12 odnosno 8Q16 minus skupina 2Q8. C Terapijska razlika ponderirana Mantel-Haenszelovom metodom sa stratifikacijskim varijablama

upotrijebljenim za randomizaciju (geografska regija, kategorički početni BCVA) i CI izračunan pomoću normalne aproksimacije.

D potpuni skup podataka za analizu

E Set za sigurnosnu analizu; bolesnici koji se smatraju kompletnima za odgovarajuću vremensku točku CI: interval pouzdanosti

LOCF: zadnje mjerenje preneseno dalje LS: metoda najmanjih kvadrata

SD: standardna devijacija SE: standardna pogreška

Intervali liječenja analizirani su na unaprijed specificiran način ispitivanja.

84

Slika 5: LS srednja vrijednost promjene BCVA izmjerena pomoću ETDRS slovnog rezultata od početne vrijednosti do vrijednosti u 96. tjednu (potpuni skup podataka za analizu) u ispitivanju PHOTON

143764-778255LS srednja vrijednost promjene vidne oštrine (slova) +8,15 +7,70 +6,59

tjedni

Slika 6: Zadnji planirani interval liječenja u 96. tjednu

914717-70331objedinjene skupine 8Q12 i 8Q16

26,8% Q24

44,3% ≥Q20

72,4% 17,5% Q20 ≥Q16

92,9% ≥Q12

28,1% Q16

20,5% Q12

7,1% Q8

Lijek Eylea u svim dozama (8Q12, 8Q16, 2Q8) pokazao je značajan porast u odnosu na početnu vrijednost u unaprijed specificiranoj sekundarnoj mjeri ishoda djelotvornosti u Upitniku za ocjenu funkcije vida Nacionalnog instituta za oči (NEI VFQ-25).

Nisu pronađene klinički značajne razlike između skupina 8Q12, 8Q16 i 2Q8 u promjeni ukupnog rezultata na upitniku NEI VFQ-25 od početne vrijednosti do vrijednosti u 48. i 96. tjednu.

85

Rezultati djelotvornosti koji su se mogli ocijeniti u podskupinama prema dobi, spolu, geografskoj regiji, etničkoj pripadnosti, rasnoj pripadnosti, početnom BCVA, početnom CRT-u te prethodnom liječenju DME-a odgovarali su rezultatima u cjelokupnoj populaciji.

Djelotvornost je općenito bila održana do 96. tjedna.

Učinci liječenja u podskupini prethodno liječenih bolesnika bili su slični onima opaženima u bolesnika koji prethodno nisu bili liječeni.

Rezultati – faza nastavka ispitivanja PHOTON

Na kraju glavne faze ispitivanja u 96. tjednu, bolesnici su se mogli uključiti u 60-tjednu fazu otvorenog nastavka ispitivanja. 195 bolesnika koji su izvorno dodijeljeni u skupine 8Q12 i 8Q16 nastavili su s primjenom lijeka Eylea 114,3 mg/ml uz održavanje posljednjih postignutih intervala primjene. 70 bolesnika koji su na početku ispitivanja izvorno dodijeljeni u skupinu 2Q8, prebačeni su na liječenje lijekom Eylea 114,3 mg/ml počevši s intervalima od 12 tjedana. Intervali liječenja mogli su se dodatno prilagoditi na temelju liječničke procjene vizualnih i/ili anatomskih ishoda.

Kod bolesnika koji su izvorno dodijeljeni u skupine 8Q12 i 8Q16, učinak liječenja lijekom Eylea 114,3 mg/ml općenito je održan tijekom 3 godine (156 tjedana). LS srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti u objedinjenim skupinama 8Q12 i 8Q16 iznosila je u 156. tjednu +7,2 slova za BCVA, odnosno -192,4 mikrometra za CRT.

Kod bolesnika koji su izvorno raspoređeni u 2Q8, učinak liječenja s lijekom Eylea 114,3 mg/ml bio je sličan. LS srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti iznosila je u 156. tjednu +6,5 slova za BCVA, odnosno -197,4 mikrometra za CRT.

Bolesnici u skupinama 8Q12 i 8Q16 koji su završili 156. tjedan primili su medijan (srednju vrijednost) od 13,0 (13,2), odnosno 11,0 (11,4) injekcija.

Bolesnici koji su prešli na lijek Eylea 114,3 mg/ml i završili 156. tjedan primili su ukupno medijan (srednju vrijednost) 19,0 (18,6) injekcija, od kojih je 5,0 (4,8) injekcija primijenjeno nakon prelaska na lijek Eylea 114,3 mg/ml tijekom 60 tjedana trajanja faze nastavka ispitivanja.

Ukupni sigurnosni profil u fazi nastavka ispitivanja bio je sličan onome zamijećenom u glavnoj fazi.

Tablica 7: Ishodi djelotvornosti u fazi nastavka ispitivanja PHOTON u 156. tjednu

904036-2010564Ishodi djelotvornosti 8Q12 nastavila s lijekom Eylea 114.3 mg/ml (N = 103) 8Q16 nastavila s lijekom Eylea 114.3 mg/ml (N = 49) 2Q8 prešla na lijek Eylea 114.3 mg/ml (N = 70) Promjena u BCVA od početne vrijednosti (LS srednja vrijednost) +6,8 slova +8,1 slova +6,5 slova Promjena u CRT-u od početne vrijednosti (LS srednja vrijednost) -190,3 mikrometra -198,1 mikrometar -197,4 mikrometra Posljednji planirani interval liječenja A ≥12 tjedana 85,4% 91,8% 82,8% ≥16 tjedana 62,1% 81,6% 50,0% ≥20 tjedana 40,8% 63,3% 19,0% 24 tjedna 20,4% 42,9% NP B A na temelju bolesnika koji su završili 156 tjedana liječenja

B NP (nije primjenjivo) za bolesnike izvorno randomizirane u 2Q8, zbog dizajna/trajanja ispitivanja

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja aflibercepta u svim podskupinama pedijatrijske populacije za indikaciju nAMD-a i DME-a (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

86

Apsorpcija/Distribucija

Aflibercept se nakon intravitrealne primjene polako apsorbira iz oka u sistemski krvotok i u sistemskom se krvotoku pretežno nalazi kao inaktivan, stabilni kompleks s VEGF-om; međutim, samo se „slobodni aflibercept” može vezati za endogeni VEGF.

Na temelju objedinjenih podataka za populaciju s nAMD-om i onu s DME-om, nakon jednostrane intravitrealne primjene 8 mg aflibercepta, srednja vrijednost (SD) Cmax slobodnog aflibercepta u plazmi iznosila je 0,25 (0,21) mg/l, dok je medijan vremena do maksimalne koncentracije u plazmi iznosio 1 dan. Nakupljanje slobodnog aflibercepta u plazmi nakon 3 početne mjesečne doze bilo je minimalno. Nakon toga nije primijećeno daljnje nakupljanje. Ovi podaci su također potkrijepljeni populacijskim farmakokinetičkim analizama.

Eliminacija

Aflibercept je lijek na bazi proteina pa nisu provedena ispitivanja njegova metabolizma.

Očekuje se da će se eliminacija aflibercepta odvijati i putem dispozicije posredovane ciljnom molekulom (engl. target-mediated disposition), tj. vezanjem za slobodni endogeni VEGF i putem metabolizma, tj. proteolizom. Medijan vremena do postizanja posljednje mjerljive koncentracije slobodnog aflibercepta u plazmi za 8 mg primijenjenih intravitrealno iznosio je 3 tjedna.

Oštećenje funkcije bubrega ili jetre

Nisu provedena posebna ispitivanja lijeka Eyea 114,3 mg/ml u bolesnika s oštećenjem funkcije bubrega ili jetre.

Sistemska izloženost afliberceptu u bolesnika s blagim do teškim oštećenjem funkcije bubrega bila je slična onoj u bolesnika s normalnom funkcijom bubrega. Dostupni ograničeni podaci u bolesnika s blagim oštećenjem funkcije jetre ne ukazuju na utjecaj na sistemsku izloženost afliberceptu u usporedbi s bolesnicima s normalnom funkcijom jetre.

Erozije i ulceracije respiratornog epitela nosnih školjki opažene su u majmuna koji su intravitrealno primali aflibercept, a u kojih je sistemska izloženost bila veća od maksimalne izloženosti u ljudi. Sistemska izloženost slobodnom afliberceptu bila je približno 26 puta veća na temelju Cmax, a 33 puta veća na temelju AUC-a u usporedbi s odgovarajućim vrijednostima u odraslih bolesnika nakon intravitrealne doze od 8 mg. Pri razini izloženosti bez opaženog štetnog učinka (engl. No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) od 0,5 mg/oko u majmuna, sistemska izloženost na temelju Cmax bila je 3,2 puta veća, a na temelju AUC 3,8 puta veća u usporedbi s odgovarajućim vrijednostima u odraslih bolesnika.

Nisu provedena ispitivanja mutagenosti i kancerogenog potencijala aflibercepta.

Učinak aflibercepta na intrauterini razvoj pokazan je u ispitivanjima utjecaja na embriofetalni razvoj u skotnih ženki kunića kod intravenske (3 do 60 mg/kg) kao i supkutane (0,1 do 1 mg/kg) primjene. NOAEL za skotne ženke bila je doza od 3 mg/kg odnosno 1 mg/kg. NOAEL za razvoj nije bio utvrđen. Pri dozi od 0,1 mg/kg, sistemska izloženost slobodnom afliberceptu bila je približno 1,0 puta veća na temelju Cmax i 1,0 puta veća na temelju kumulativnog AUC-a u usporedbi s odgovarajućim vrijednostima u odraslih bolesnika nakon intravitrealne doze od 8 mg.

Učinci na plodnost u mužjaka i ženki procijenjeni su u sklopu 6-mjesečnog ispitivanja na majmunima koji su dobivali intravenski primijenjen aflibercept u rasponu doza od 3 do 30 mg/kg. Izostanak ili

87

nepravilni menstrualni ciklusi povezani s promjenama razina ženskih spolnih hormona i promjene u morfologiji i pokretljivosti spermija bili su opaženi pri svim razinama doza. Na temelju Cmax odnosno AUC-a slobodnog aflibercepta opaženih pri intravenskoj dozi od 3 mg/kg, sistemska izloženost bila je približno 377 odnosno 104 puta viša od izloženosti u ljudi nakon intravitrealne doze od 8 mg. Sve su promjene bile reverzibilne.

saharoza argininklorid histidinklorid hidrat histidin

polisorbat 20 voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

3 godine

Eylea 114,3 mg/ml otopina za injekciju

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Bočicu čuvati u vanjskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Prije primjene neotvorena bočica može se čuvati van hladnjaka na temperaturi ispod 25 °C do 24 sata.

Eylea 114,3 mg/ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Ne zamrzavati.

Napunjenu štrcaljku čuvati u blisteru i vanjskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

Prije primjene neotvoreni blister može se čuvati van hladnjaka na temperaturi ispod 25 °C do 24 sata.

Eylea 114,3 mg/ml otopina za injekciju

Bočica (staklo tipa I) sa sivim gumenim čepom (klorobutil), zatvorena aluminijskim prstenom s bijelim zatvaračem i jedna filtar-igla od 18 G s veličinom pora od 5 mikrometara.

Jedna bočica sadrži 0,263 ml otopine. Veličina pakiranja je 1 bočica i 1 filtar-igla.

Eylea 114,3 mg/ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Napunjena štrcaljka (staklo tipa I) sa sivim čepom klipa (elastomerna guma), bijelim Luer-lock nastavkom sa sivom kapicom za vrh (elastomerna guma) i plavim OcuClick sustavom za doziranje (PC/ABS plastika).

88

Jedna napunjena štrcaljka sadrži 0,184 ml otopine. Veličina pakiranja je 1 napunjena štrcaljka. 90403650582831. Prije primjene pregledajte izgled otopine za injekciju. Bočicu nemojte upotrebljavati ako primijetite čestice, zamućenost ili promjenu boje. 2. Uklonite plastični zatvarač i dezinficirajte vanjski dio gumenog čepa bočice. 3. Za provedbu koraka od 3. do 10. primijenite aseptičnu tehniku. Spojite filtar-iglu (priložena u kutiji) na Luer-lock sterilnu štrcaljku od 1 ml.

Eylea 114,3 mg/ml otopina za injekciju

Bočica je namijenjena samo za jednokratnu primjenu u jedno oko. Ekstrakcija višekratnih doza iz jedne bočice može povećati rizik od kontaminacije i naknadne infekcije.

Nemojte upotrebljavati ako je rok valjanosti pakiranja ili njegovih dijelova istekao, ako postoje oštećenja ili znakovi pokušaja neovlaštenog otvaranja.

Provjerite naljepnicu na bočici kako biste se uvjerili da imate jačinu lijeka Eylea koju ste namjeravali primijeniti. Za dozu od 8 mg potrebno je koristiti bočicu lijeka Eylea 114,3 mg/ml.

Filtar-igla od 18 G s veličinom pora od 5 mikrometara:

- Tupa filtar-igla (igla za izvlačenje lijeka iz bočice), nije za injekcije u kožu. - Nemojte autoklavirati tupu filtar-iglu (iglu za izvlačenje lijeka iz bočice).

- Filtar-igla nije pirogena. Nemojte je upotrijebiti ako je pojedinačno pakiranje oštećeno.

- Bacite iskorištenu tupu filtar-iglu (iglu za izvlačenje lijeka iz bočice) u odobreni spremnik za prikupljanje oštrih predmeta.

- Oprez: Ponovna uporaba filtar-igle može dovesti do infekcije ili druge bolesti/ozljede.

Za intravitrealnu injekciju potrebno je uporabiti iglu za injekciju od 30 G × 12,7 mm (½ inča) (nije priložena). Primjena igle manje veličine (manjeg promjera) od preporučene igle za injekciju od 30 G × 12,7 mm (½ inča) može rezultirati povećanjem sile injiciranja.

89

904036718820dolje 4. Potisnite filtar-iglu kroz središte čepa bočice sve dok cijela ne bude u bočici, tako da joj vrh dodiruje dno ili rub dna bočice. 5. Izvucite sav sadržaj lijeka Eylea iz bočice u štrcaljku, držeći bočicu u uspravnom položaju i blago nagnutu, da se olakša izvlačenje cijelog sadržaja. Kako biste spriječili uvlačenje zraka, pazite da kosi vrh filtar-igle bude uronjen u tekućinu. Nastavite naginjati bočicu tijekom izvlačenja tekućine, držeći kosi vršak filtar-igle uronjen u tekućinu. Kosi vršak igle Otopina usmjeren prema 6. Pazite da dovoljno izvučete klip dok praznite bočicu, kako biste potpuno ispraznili filtar-iglu. Nakon injekcije sav neprimijenjeni lijek morate baciti. 7. Izvucite filtar-iglu i zbrinite je na ispravan način. Napomena: Filtar-igla se ne koristi za intravitrealnu injekciju. 8. Čvrsto navijte iglu za injekciju od 30 G × 12,7 mm na Luer-lock vrh štrcaljke. 9. Držeći štrcaljku s iglom usmjerenom prema gore, provjerite ima li u štrcaljki mjehurića zraka. Ako su prisutni mjehurići, nježno prstom kuckajte po štrcaljki dok se mjehurići ne podignu prema vrhu. 10. Istisnite sve mjehuriće i suvišnu količinu lijeka polako potiskujući klip, tako da se ravni rub klipa poravna s oznakom doze od 0,07 ml na štrcaljki.

90

904036-2733675Otopina nakon istiskivanja mjehurića zraka i suviška lijeka Oznaka doze od 0,07 ml Ravni rub klipa

Eylea 114,3 mg/ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki

Napunjena štrcaljka s OcuClick sustavom za doziranje namijenjena je samo za jednokratnu primjenu u jedno oko. Ekstrakcija više doza iz jedne napunjene štrcaljke s OcuClick sustavom za doziranje može povećati rizik od kontaminacije i naknadne infekcije.

Nemojte je upotrijebiti ako je rok valjanosti pakiranja ili njegovih dijelova istekao, ako postoje oštećenja ili znakovi pokušaja otvaranja.

Provjerite naljepnicu na napunjenoj štrcaljki s OcuClick sustavom za doziranje kako biste se uvjerili da imate jačinu lijeka Eylea koju ste namjeravali primijeniti. Za dozu od 8 mg potrebno je koristiti napunjenu štrcaljku lijeka Eylea 114,3 mg/ml.

Za intravitrealnu injekciju mora se upotrijebiti igla za injekciju od 30 G × 12,7 mm (½ inča) (nije priložena). Primjena igle manje veličine (manjeg promjera) od preporučene igle za injekciju od 30 G × 12,7 mm (½ inča) može rezultirati povećanjem sile injiciranja.

91

904036718820Prikaz napunjene štrcaljke s integriranim OcuClick sustavom za doziranje kapica štrcaljke Luer-lock čep klipa okrenuto za 90° oslonac za prste OcuClick sustav za doziranje potisni klip vodič utor 1. Pripremite se Kad budete spremni primijeniti lijek Eylea 114,3mg/ml, otvorite kutiju i izvadite sterilni blister. Pažljivo ga otvorite kako bi sadržaj blistera ostao sterilan. Štrcaljku ostavite u sterilnom podlošku dok ne budete spremni pričvrstiti iglu za injekciju. Od 2. do 9. koraka primjenjujte aseptičnu tehniku. 2. Izvadite štrcaljku Izvadite štrcaljku iz steriliziranog blistera. 3. Pregledajte štrcaljku i otopinu za injekciju Nemojte upotrijebiti napunjenu štrcaljku - ako su vidljive čestice, zamućenost ili promjena boje - ako je bilo koji dio napunjene štrcaljke s OcuClick sustavom za doziranje oštećen ili olabavljen - ako je kapica štrcaljke odvojena od Luer-locka.

92

9040367188204. Odvojite kapicu štrcaljke Da biste odvojili (ne odvijali) kapicu štrcaljke, jednom rukom držite štrcaljku, a kapicu štrcaljke uhvatite palcem i kažiprstom druge PUC! ruke i odlomite kapicu od štrcaljke. Napomena: Ne potežite za potisni klip. 5. Pričvrstite iglu Čvrsto zavijte iglu za injekciju od 30 G × 12,7 mm (½ inča) na Luer-lock na vrhu štrcaljke. Luer-lock 6. Istisnite mjehuriće zraka Držeći štrcaljku iglom okrenutom prema gore, provjerite sadrži li otopina mjehuriće. Ako su prisutni mjehurići, lagano prstom kuckajte po štrcaljki dok se mjehurići ne podignu do vrha. KUC!

93

904036718820otopina 7. Istisnite zrak i suvišak otopine za pripremu doze Štrcaljka nema oznaku za dozu zato što je napravljena tako da se doza postavlja mehanički kao što je objašnjeno u sljedećim koracima. Doza se mora pripremiti i postaviti kako je opisano u sljedećim koracima. Da biste eliminirali sve mjehuriće i istisnuli suvišak lijeka, polako potiskujte klip (slika lijevo dolje) dok ne zastane, tj. dok vodič na potisnom klipu ne dođe do oslonca za prste (slika desno dolje). mjehurić Neka mjehurići zraka budu na vrhu klip tako da se mogu istisnuti. oslonac za prste oslonac za prste potpuno potisnut klip klip vodič vodič 8. Postavite dozu Zakrenite kraj klipa za 90 stupnjeva u smjeru kazaljke na satu, ili u suprotnom smjeru, tako da KLIK! se vodič potisnog klipa poravna s utorom. Može se čuti „klik”. Napomena: Štrcaljka je sada spremna za primjenu doze. Nemojte potiskivati klip prije nego što iglu uvedete u oko. utor vodič klip

94

904036-3247390 -- Eylea 114,3 mg/ml otopina za injekciju Eylea 114,3 mg/ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljkivodič 9. Primijenite dozu Uvedite iglu u oko na predviđenom mjestu primjene injekcije. Da biste ubrizgali otopinu, potiskujte klip dok ne stane, tj. dok vodič ne uđe u utor do kraja. Nemojte dodatno pritiskati klip kad vodič već utor bude u utoru. Normalno je da nešto otopine ostane u štrcaljki. klip 10. Napunjena štrcajka namijenjena je samo za jednokratnu primjenu i za primjenu samo jedne doze. Nakon primjene injekcije upotrijebljenu štrcaljku odložite u spremnik za odlaganje oštrih predmeta.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Što je Eylea

Eylea sadrži djelatnu tvar aflibercept. Eylea pripada skupini lijekova koji se nazivaju lijekovi za liječenje neovaskularizacije.

Liječnik će Vam ubrizgati lijek Eylea u oko radi liječenja poremećaja oka u odraslih pod nazivom: - vlažna senilna makularna degeneracija (vlažni AMD)

- oštećenje vida zbog dijabetičkog makularnog edema (DME)

Ti poremećaji utječu na makulu. Makula je središnji dio membrane osjetljive na svjetlost u stražnjem dijelu oka, koja je zadužena za jasan vid.

Vlažni AMD nastaje kad se ispod makule počnu stvarati i rasti abnormalne krvne žile. Iz abnormalnih krvnih žila u oko mogu istjecati tekućina ili krv. Istjecanje iz krvnih žila koje dovodi do oticanja makule uzrokuje DME. Oba poremećaja mogu narušiti vid.

Kako Eylea djeluje

Eylea zaustavlja rast novih abnormalnih krvnih žila u oku. Eylea može pomoći u stabilizaciji i često u poboljšanju vida.

Nećete primiti lijek Eylea

- ako ste alergični na aflibercept ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.) - ako imate infekciju u oku ili oko oka

- ako imate bol ili crvenilo u oku (tešku upalu oka)

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego što primite lijek Eylea:

- ako imate glaukom – stanje oka uzrokovano visokim tlakom u oku

- ako ste ikad imali bljeskove svjetla ili vidjeli „mušice” i ako su se njihov broj i veličina naglo povećali

- ako ste operirali oko u prethodna 4 tjedna ili je operacija na oku planirana u sljedeća 4 tjedna.

Odmah obavijestite liječnika ako Vam se pojave: - crvenilo oka

- bol u oku

- povećana nelagoda

- zamagljen vid ili oslabljen vid

- povećana osjetljivost na svjetlost.

To mogu biti simptomi upale ili infekcije i liječnik Vam može prestati davati lijek Eylea.

Nadalje, važno je da znate da

- sigurnost i djelotvornost lijeka Eylea kad se primjenjuje u oba oka istovremeno nisu ispitane pa takva primjena može povećati rizik od nastanka nuspojava.

- injekcija lijeka Eylea može uzrokovati povišenje očnog tlaka u nekih bolesnika unutar

60 minuta od primjene injekcije. Liječnik će Vas zbog toga nadzirati nakon svake injekcije. - liječnik će provjeriti jesu li prisutni drugi čimbenici rizika koji mogu povećati mogućnost za

nastanak razderotine ili odignuća jednog od slojeva u stražnjem dijelu oka. U takvim slučajevima liječnik će Vam davati lijek Eylea s oprezom.

- žene koje bi mogle zatrudnjeti moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i najmanje 4 mjeseca nakon posljednje injekcije lijeka Eylea.

Postoji mogućnost da je primjena tvari koje su slične onima koje sadrži lijek Eylea povezana s rizikom od začepljenja krvnih žila krvnim ugrušcima, što može dovesti do srčanog ili moždanog udara. To bi se, teoretski, moglo dogoditi i nakon primjene injekcije lijeka Eylea u oko. Ako ste imali moždani udar, mini-moždani udar (tranzitornu ishemijsku ataku) ili srčani udar u prethodnih 6 mjeseci, lijek Eylea davat će Vam se s oprezom.

Djeca i adolescenti

Primjena lijeka Eylea u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nije ispitana, zato što bolesti u kojima je indicirana nastaju uglavnom u odraslih osoba. Stoga primjena lijeka Eylea u ovoj dobnoj skupini nije relevantna.

Drugi lijekovi i Eylea

Obavijestite svog liječnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Trudnoća i dojenje

- Žene koje mogu zatrudnjeti moraju koristiti učinkovitu kontracepciju tijekom liječenja i najmanje 4 mjeseca nakon posljednje injekcije lijeka Eylea.

- Postoji ograničeno iskustvo s primjenom lijeka Eylea u trudnica. Žene ne smiju primati lijek Eylea tijekom trudnoće osim ako je moguća korist za ženu veća od mogućeg rizika za nerođeno dijete.

- Male količine lijeka Eylea mogu prijeći u majčino mlijeko. Učinci na dojeno novorođenče/dojenče nisu poznati. Eylea se ne preporučuje tijekom dojenja.

Stoga, ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije nego što primite ovaj lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nakon primanja lijeka Eylea možete osjetiti neke privremene probleme s vidom. Nemojte upravljati vozilima niti strojevima dok ti poremećaji traju.

Eylea sadrži polisorbat 20

Ovaj lijek sadrži 0,021 mg polisorbata 20 u jednoj dozi od 0,07 ml, što odgovara 0,3 mg/ml. Polisorbati mogu uzrokovati alergijske reakcije. Obavijestite svog liječnika ako imate bilo koju alergiju za koju znate.

3. Kako ćete primati lijek Eylea

Preporučena doza je 8 mg aflibercepta po injekciji.

- Primit ćete 1 injekciju svakog mjeseca tijekom prva 3 mjeseca.

- Nakon toga možete primati injekcije u razmacima od najviše svakih 6 mjeseci. Liječnik će odlučiti o učestalosti primjene na temelju stanja Vašeg oka.

- Ako Vaš liječnik promijeni Vaše liječenje na lijek Eylea 114,3 mg/ml, odlučit će o učestalosti liječenja nakon prve injekcije.

Način primjene

Liječnik će Vam lijek Eylea primijeniti kao injekciju u oko (intravitrealna injekcija).

Prije davanja injekcije, liječnik će uporabiti dezinfekcijsko sredstvo za ispiranje oka kako bi Vam pažljivo očistio oko radi sprječavanja infekcije. Liječnik će Vam dati kapi za oko (lokalnu anesteziju) da umrtvi osjet u oku kako bi se smanjila ili spriječila pojava boli koju možete osjetiti pri davanju injekcije.

Ako propustite primiti dozu lijeka Eylea Dogovorite što prije novi dolazak liječniku.

Prije prestanka liječenja lijekom Eylea

Potražite savjet liječnika prije prestanka liječenja. Prestanak liječenja može dovesti do povećanog rizika od gubitka vida i može Vam se pogoršati vid.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Nuspojave lijeka Eylea nastaju od samog lijeka ili uslijed postupka davanja injekcije i većinom zahvaćaju oko.

Neke od tih nuspojava mogu biti ozbiljne.

Odmah se obratite liječniku ako imate bilo što od sljedećeg:

- česte nuspojave, koje se mogu pojaviti u do 1 na 10 osoba - zamućenje leće (katarakta)

- krvarenje u stražnjem dijelu oka (retinalno krvarenje) - povećanje tlaka unutar oka

- krvarenje unutar oka (krvarenje u staklovinu)

- manje česte nuspojave, koje se mogu pojaviti u do 1 na 100 osoba

- određeni oblici zamućenja leće (supkapsularna/nuklearna katarakta)

- odignuće, razderotina ili krvarenje sloja osjetljivog na svjetlo u stražnjem dijelu oka, što rezultira bljeskovima svjetla s „mušicama”, koji ponekad napreduju do gubitka vida (odignuće ili razderotina mrežnice)

Druge moguće nuspojave

Često (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba): - alergijske reakcije

- pokretne točke u vidnom polju („mušice”)

- odvajanje tvari nalik na gel unutar oka (odvajanje staklovine) - smanjenje oštrine vida

- bol u oku

- krvarenje unutar oka (krvarenje spojnice)

- oštećenje prozirnog sloja očne jabučice koji se nalazi ispred šarenice (točkasti keratitis, abrazija rožnice)

Manje često (mogu se javiti u do 1 na 100 osoba):

- odignuće ili razderotina jednog od slojeva u stražnjem dijelu oka, što rezultira bljeskovima svjetla s „mušicama” koji ponekad napreduju do gubitka vida (razderotina/odignuće pigmentnog epitela mrežnice)

- upala šarenice, drugih dijelova oka ili tvari nalik na gel unutar oka (uveitis, iritis, iridociklitis, vitritis)

- određeni oblici zamućenja leće (kortikalna katarakta)

- oštećenje prednjeg sloja očne jabučice (erozija rožnice) - zamagljen vid

- bol u oku na mjestu injekcije - osjećaj da imate nešto u oku - pojačano stvaranje suza

- krvarenje na mjestu injekcije - crvenilo oka

- oticanje vjeđe

- crvenilo oka (očna hiperemija) - nadražaj na mjestu injekcije

Rijetko (mogu se javiti u do 1 na 1000 osoba):

- oticanje prednjeg sloja očne jabučice (edem rožnice) - zamućenje leće (opaciteti leće)

- degeneracija membrane osjetljive na svjetlost u stražnjem dijelu oka (degeneracija mrežnice) - nadražaj vjeđe

Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka): - upala bjeloočnice povezana s crvenilom i boli (skleritis)

Osim prethodno navedenih nuspojava, mogu se pojaviti i sljedeće nuspojave: - abnormalan osjećaj u oku

- oštećenje površine prozirnog prednjeg dijela oka (defekt epitela rožnice) - upala drugih dijelova oka (rasplamsavanje upale prednje očne komore)

- ozbiljna upala ili infekcija unutarnjeg dijela oka (endoftalmitis) - sljepoća

- zamućenje leće zbog ozljede (traumatska mrena) - gnoj u oku (hipopion)

- ozbiljne alergijske reakcije

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

- Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

- Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i naljepnici iza oznake „Rok valjanosti” ili „EXP”. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

- Čuvati u hladnjaku (2 °C – 8 °C). Nemojte zamrzavati.

- Napunjenu štrcaljku čuvajte u blisteru i vanjskoj kutiji radi zaštite od svjetlosti.

- Prije korištenja, neotvoreni blister možete čuvati van hladnjaka na temperaturi ispod 25 °C do 24 sata.

Što Eylea sadrži

- Djelatna tvar je aflibercept. Jedan ml otopine sadrži 114,3 mg aflibercepta. Jedna napunjena štrcaljka sadrži 0,184 ml. To osigurava iskoristivu količinu za primjenu jedne doze od 0,07 ml koja sadrži 8 mg aflibercepta.

- Drugi sastojci su: saharoza, argininklorid, histidinklorid hidrat, histidin, polisorbat 20, voda za injekcije.

Za više informacija pogledajte dio 2. „Eylea sadrži polisorbat 20”.

Kako Eylea izgleda i sadržaj pakiranja

Eylea 114,3 mg/ml otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki je otopina za injekciju (injekcija). Otopina je bezbojna do blijedožuta.

Veličina pakiranja: 1 napunjena štrcaljka.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Bayer AG

51368 Leverkusen Njemačka

Proizvođač Bayer AG Müllerstraße 178 13353 Berlin Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje

lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11 Bъlgariя

Baйer Bъlgariя EOOD Tel.: +359 (0)2 4247280 Česká republika

Bayer s.r.o.

Tel: +420 266 101 111 Danmark

Bayer A/S

Tlf: +45 45 23 50 00 Deutschland

Bayer Vital GmbH

Tel: +49 (0)214-30 513 48 Eesti

Bayer OÜ

Tel: +372 655 8565 Ελλάδα

Bayer Ελλάς ΑΒΕΕ Τηλ: +30-210-61 87 500 España

Bayer Hispania S.L. Tel: +34-93-495 65 00 France

Bayer HealthCare

Tél (N° vert): +33-(0)800 87 54 54 Hrvatska

Bayer d.o.o.

Tel: +385-(0)1-6599 900 Ireland

Bayer Limited

Tel: +353 1 216 3300 Ísland

Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000 Italia

Bayer S.p.A.

Tel: +39 02 397 8 1 Κύπρος NOVAGEM Limited

Tηλ: +357 22 48 38 58 Latvija

SIA Bayer

Tel: +371 67 84 55 63

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Lietuva UAB Bayer

Tel. +37 05 23 36 868 Luxembourg/Luxemburg Bayer SA-NV

Tél/Tel: +32-(0)2-535 63 11 Magyarország

Bayer Hungária KFT Tel:+36 14 87-41 00 Malta

Alfred Gera and Sons Ltd. Tel: +35 621 44 62 05 Nederland

Bayer B.V.

Tel: +31-23 – 799 1000 Norge

Bayer AS

Tlf: +47 23 13 05 00 Österreich

Bayer Austria Ges.m.b.H. Tel: +43-(0)1-711 46-0 Polska

Bayer Sp. z o.o.

Tel: +48 22 572 35 00 Portugal

Bayer Portugal, Lda. Tel: +351 21 416 42 00 România

SC Bayer SRL

Tel: +40 21 529 59 00 Slovenija

Bayer d. o. o.

Tel: +386 (0)1 58 14 400 Slovenská republika Bayer spol. s r.o.

Tel. +421 2 59 21 31 11 Suomi/Finland

Bayer Oy

Puh/Tel: +358- 20 785 21 Sverige

Bayer AB

Tel: +46 (0) 8 580 223 00

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.

Za lokalne informacije skenirajte https://www.pi.bayer.com/eylea4	ovdje kako biste pristupili mrežnoj stranici . QR kod s poveznicom na uputu o lijeku je
		uključen.

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Napunjena štrcaljka s OcuClick sustavom za doziranje namijenjena je samo za jednokratnu primjenu u jedno oko. Ekstrakcija više doza iz jedne napunjene štrcaljke s OcuClick sustavom za doziranje može povećati rizik od kontaminacije i naknadne infekcije.

Nemojte je upotrijebiti ako je rok valjanosti pakiranja ili njegovih dijelova istekao, ako postoje oštećenja ili znakovi pokušaja otvaranja.

Provjerite naljepnicu na napunjenoj štrcaljki s OcuClick sustavom za doziranje kako biste se uvjerili da imate jačinu lijeka Eylea koju ste namjeravali primijeniti. Za dozu od 8 mg potrebno je koristiti napunjenu štrcaljku lijeka Eylea 114,3 mg/ml.

Za intravitrealnu injekciju mora se upotrijebiti igla za injekciju od 30 G × 12,7 mm (½ inča) (nije priložena). Primjena igle manje veličine (manjeg promjera) od preporučene igle za injekciju od 30 G × 12,7 mm (½ inča) može rezultirati povećanjem sile injiciranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.