Estal 0,03 mg + 2 mg filmom obložene tablete

Hormonska kontracepcija.

Kod donošenja odluke o propisivanju lijeka Estal treba uzeti u obzir čimbenike rizika prisutne u pojedine ţene, osobito one za vensku tromboemboliju (VTE), te visinu rizika od VTE kod uzimanja lijeka Estal u usporedbi s drugim kombiniranim hormonskim kontraceptivima (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).

Doziranje

Jedna filmom obloţena tableta mora se uzeti svaki dan u isto vrijeme (po mogućnosti navečer) tijekom 21 uzastopnog dana, nakon čega slijedi 7 dana pauze tijekom kojih se ne uzimaju tablete. Dva do četiri dana nakon uzimanja zadnje filmom obloţene tablete treba nastupiti abrupcijsko krvarenje slično menstruaciji. Nakon pauze od 7 dana tijekom kojih se ne uzimaju tablete potrebno je započeti s novim pakiranjem lijeka Estal, neovisno o tome je li krvarenje prestalo ili još traje.

Način primjene

Kroz usta.

Filmom obloţene tablete istiskuju se iz blister pakiranja na mjestu koje je označeno odgovarajućim danom u tjednu te se gutaju cijele, uz malo tekućine, ako je potrebno. Filmom obloţene tablete treba uzimati svaki dan prateći smjer strelice.

Početak primjene filmom obloţenih tableta

1

Kada se hormonska kontracepcija prethodno (tijekom zadnjeg menstruacijskog ciklusa) nije primjenjivala

Prvu filmom obloţenu tabletu treba uzeti prvog dana ciklusa tj. prvog dana krvarenja sljedeće menstruacije. Ako se filmom obloţena tableta uzme prvog dana menstruacije, kontracepcija počinje od prvog dana primjene te se nastavlja i tijekom sedmodnevne pauze bez uzimanja tableta.

Prva filmom obloţena tableta takoĎer se moţe uzeti od drugog do petog dana menstruacije, neovisno o tome je li krvarenje prestalo ili ne. U ovom slučaju, tijekom prvih sedam dana primjene moraju se primjenjivati dodatne mehaničke mjere kontracepcije.

Ako je menstruacija nastupila više od 5 dana ranije, ţenu treba savjetovati da pričeka do sljedeće menstruacije prije početka uzimanja lijeka Estal.

Prelazak s drugog hormonskog kontraceptiva na lijek Estal

Prelazak s drugog kombiniranog hormonskog kontraceptiva

Potrebno je početi uzimati Estal dan nakon uobičajenog perioda pauze bez uzimanja tablete ili nakon perioda uzimanja placebo tableta prethodnog kombiniranog hormonskog kontraceptiva.

Prelazak s pilule koja sadržava samo progestagen („POP“)

Prvu Estal filmom obloţenu tabletu treba uzeti dan nakon prestanka uzimanja pilule koja sadrţi samo progestagen. Tijekom prvih sedam dana moraju se primjenjivati dodatne mehaničke mjere kontracepcije.

Prelazak s kontracepcijske hormonske injekcije ili implantata

Estal se moţe početi uzimati na dan uklanjanja implantata ili na dan prvotno planirane injekcije. Tijekom prvih sedam dana potrebno je primjenjivati dodatne mehaničke mjere kontracepcije.

Primjena nakon spontanog ili izazvanog pobačaja u prvom tromjesečju trudnoće

Nakon spontanog ili izazvanog pobačaja u prvom tromjesečju trudnoće, moţe se odmah započeti s uzimanjem lijeka Estal. U ovom slučaju nisu potrebne dodatne kontracepcijske mjere.

Primjena nakon poroda te nakon spontanog ili izazvanog pobačaja u drugom tromjesečju trudnoće

Nakon poroda ţene koje ne doje mogu početi uzimati tablete 21-28 dana nakon poroda te u tom slučaju nisu potrebne dodatne mjere kontracepcije.

Ako se s primjenom počne nakon više od 28 dana poslije poroda, potrebne su dodatne mehaničke mjere kontracepcije tijekom prvih sedam dana.

Ukoliko je ţena već imala spolni odnos, prije početka uzimanja tableta mora se isključiti trudnoća ili ţena mora pričekati sljedeću menstruaciju.

Dojenje (vidjeti dio 4.6.)

Dojilje ne smiju uzimati Estal.

Nakon prekida primjene lijeka Estal

Nakon prekida primjene lijeka Estal, trenutni ciklus se moţe produţiti za otprilike jedan tjedan.

Neredovita primjena tableta

210 - 12 - 2024

Ako je korisnica zaboravila uzeti filmom obloţenu tabletu, ali je uzme unutar 12 sati, nisu potrebne dodatne kontracepcijske mjere. Korisnica treba nastaviti s uobičajenim uzimanjem filmom obloţenih tableta.

Ako se uobičajeni interval uzimanja tableta prekorači za više od 12 sati, kontracepcijska zaštita moţe biti smanjena. U slučaju zaboravljene tablete, potrebno je slijediti sljedeća dva osnovna pravila:

1. uzimanje tableta se nikada ne smije prekinuti na dulje od 7 dana

2. potrebno je 7 dana neprekidnog uzimanja tableta da bi se postigla odgovarajuća supresija hipotalamo-hipofizno-ovarijske osi.

Zadnju zaboravljenu filmom obloţenu tabletu treba uzeti odmah, čak i ako to znači uzimanje dvije tablete u isto vrijeme. Ostale filmom obloţene tablete treba uzimati prema uobičajenom rasporedu. TakoĎer, narednih sedam dana potrebno je koristiti dodatne mehaničke mjere kontracepcije, npr. prezervative. Ako su tablete zaboravljene u 1. tjednu ciklusa, a spolni odnos se dogodio unutar sedam dana prije zaboravljene tablete (uključujući interval bez uzimanja tableta), postoji mogućnost trudnoće. Rizik od trudnoće raste s brojem zaboravljenih tableta i što je period bez uzimanja tableta bliţi.

Ako trenutno pakiranje sadrţi manje od 7 tableta, treba započeti s novim pakiranjem lijeka Estal čim se završi s trenutnim pakiranjem, tj. ne smije biti prekida izmeĎu pakiranja. Uobičajeno abrupcijsko krvarenje slično menstruacijskom, vjerojatno se neće pojaviti sve dok se ne završi s drugim pakiranjem tableta, meĎutim često se tijekom uzimanja tableta moţe pojaviti probojno ili točkasto krvarenje. Ako se krvarenje slično menstruacijskom ne pojavi nakon završetka drugog pakiranja, tada treba učiniti test na trudnoću.

Upute u slučaju povraćanja ili proljeva

Ako doĎe do povraćanja unutar 4 sata nakon primjene tablete ili doĎe do jakog proljeva, apsorpcija moţe biti nepotpuna i pouzdana kontracepcija više nije osigurana. U tom slučaju treba slijediti upute pod poglavljem „Neredovita primjena tableta“ (vidjeti iznad u tekstu). Primjenu lijeka Estal potrebno je nastaviti.

Kako odgoditi abrupcijsko krvarenje

Da bi se odgodilo menstrualno krvarenje, korisnica treba nastaviti sa sljedećim pakiranjem lijeka Estal bez perioda pauze u kojem se ne uzimaju tablete. Produljenje se moţe nastaviti tako dugo dok god se ţeli sve do završetka drugog pakiranja. Tijekom produljenja, moţe se pojaviti probojno ili točkasto krvarenje. Ponovno uobičajeno uzimanje lijeka Estal počinje nakon perioda pauze od 7 dana.

Da bi se krvarenje prebacilo na neki drugi dan u tjednu od uobičajenog, moţe se savjetovati korisnicu da skrati nadolazeći period pauze (period bez uzimanja tableta) za toliko dana koliko ţeli. Što je kraći taj period pauze, to je veći rizik da neće imati krvarenje slično menstruaciji te da će nastupiti probojno ili točkasto krvarenje tijekom sljedećeg pakiranja (kao i kod odgaĎanja menstruacije).

Pedijatrijska populacija

Lijek Estal je indiciran samo nakon menarhe. Sigurnost i djelotvornost klormadinonacetata i etinilestradiola u adolescenata mlaĎih od 16 godina nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Starija populacija

Lijek Estal nije indiciran nakon menopauze.

Kombinirani hormonski kontraceptivi (KHK) se ne smiju primjenjivati u sljedećim stanjima: Uzimanje

6049264103315lijeka Estal mora se odmah prekinuti ako se tijekom primjene pojavi neko od sljedećih stanja:

310 - 12 - 2024

 preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.  nekontrolirana šećerna bolest

 nekontrolirana hipertenzija ili značajan porast krvnog tlaka (vrijednosti konstantno iznad 140/90 mmHg)

 prisutnost rizika od venske tromboembolije (VTE)

o venska tromboembolija – prisutna VTE (na antikoagulansima) ili VTE u povijesti bolesti (npr. duboka venska tromboza [DVT] ili plućna embolija [PE])

o poznata nasljedna ili stečena sklonost venskoj tromboemboliji, kao što je rezistencija na aktivirani protein C, (uključujući faktor V Leiden), nedostatak antitrombina III, nedostatak proteina C, nedostatak proteina S.

o veliki kirurški zahvat s dugotrajnom imobilizacijom (vidjeti dio 4.4.).

o visoki rizik od venske tromboembolije zbog prisutnosti višestrukih čimbenika rizika (vidjeti dio 4.4.).

 prisutnost rizika od arterijske tromboembolije (ATE)

o arterijska tromboembolija – postojeća arterijska tromboembolija, arterijska tromboembolija u povijesti bolesti (npr. infarkt miokarda) ili prodromalno stanje (npr. angina pektoris)

o cerebrovaskularna bolest – postojeći moţdani udar, moţdani udar u povijesti bolesti ili prodromalno stanje (npr. tranzitorna ishemijska ataka, TIA)

o poznata nasljedna ili stečena sklonost arterijskoj tromboemboliji, kao što je hiperhomocisteinemija i antifosfolipidna protutijela (antikardiolipinska protutijela, lupus antikoagulant).

o migrena sa ţarišnim neurološkim simptomima u povijesti bolesti.

o visoki rizik od arterijske tromboembolije zbog prisutnosti većeg broja čimbenika rizika (vidjeti dio 4.4.) ili jednog ozbiljnog čimbenika rizika kao što je:

 šećerna bolest s krvoţilnim simptomima  teška hipertenzija

 teška dislipoproteinemija.

 hepatitis, ţutica, poremećaj funkcije jetre dok se vrijednosti jetrene funkcije ne vrate u normalu  generalizirani pruritus, kolestaza, osobito tijekom prijašnje trudnoće ili estrogenske terapije

 Dubin-Johnsonov sindrom, Rotorov sindrom, poremećaji toka ţuči  meningeom ili meningeom u povijesti bolesti

 postojeći tumori jetre ili tumori jetre u anamnezi

 jaka bol u epigastriju, povećanje jetre ili simptomi intraabdominalnog krvarenja (vidjeti dio 4.8.)  prva pojava ili ponovni nastup porfirije (sva tri oblika, osobito stečena porfirija)

 prisutni ili ranije utvrĎeni maligni tumori osjetljivi na hormone, npr. tumori dojke ili uterusa  teški poremećaji metabolizma lipida

 pankreatitis ili anamneza takve bolesti ako je povezana s teškom hipertrigliceridemijom

 prvo javljanje simptoma migrenske glavobolje ili češća pojava neuobičajeno jake glavobolje  akutni osjetilni poremećaji, npr. vidni ili slušni poremećaji

 motorički poremećaji (osobito pareza)  porast učestalosti epileptičkih napadaja  teška depresija

 otoskleroza koja se pogoršavala tijekom prijašnjih trudnoća  neobjašnjena amenoreja

 hiperplazija endometrija

 neobjašnjeno genitalno krvarenje

Kontraindikaciju mogu predstavljati jedan težak čimbenik rizika ili veći broj čimbenika rizika za vensku ili arterijsku trombozu (vidjeti dio 4.4.).

Estal je kontraindiciran pri istodobnoj primjeni s lijekovima koji sadrţe ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabuvir, lijekovima koji sadrţe glekaprevir/pibrentasvir ili sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (vidjeti dio 4.5.).

410 - 12 - 2024

Upozorenja

Pušenje povećava rizik od teških kardiovaskularnih nuspojava kombiniranih hormonskih kontraceptiva (KHK). Ovaj rizik se povećava s dobi i brojem popušenih cigareta, te je vrlo izraţen u ţena starijih od 35 godina. Ţene starije od 35 godina koje puše trebale bi koristiti druge metode kontracepcije.

Primjena kombiniranih hormonskih kontraceptiva povezana je s povećanim rizikom od različitih ozbiljnih bolesti kao što su infarkt miokarda, tromboembolija, moţdani udar ili neoplazme jetre. Drugi faktori rizika kao što su hipertenzija, hiperlipidemija, pretilost i šećerna bolest izrazito povećavaju rizik od morbiditeta i mortaliteta.

Ako je prisutno neko od niţe navedenih stanja ili čimbenika rizika, potrebno je razgovarati sa ţenom o prikladnosti lijeka Estal.

U slučaju pogoršanja ili prve pojave nekog od navedenih stanja ili čimbenika rizika, ţeni treba savjetovati da se obrati svom liječniku kako bi utvrdio treba li prekinuti primjenu lijeka Estal.

Tromboembolija i druge vaskularne bolesti

Rezultati epidemioloških ispitivanja pokazuju da postoji veza izmeĎu primjene hormonskih kontraceptiva i povećanog rizika od venskih ili arterijskih tromboembolijskih bolesti, npr. infarkta miokarda, apopleksije, duboke venske tromboze i plućne embolije. Ti su dogaĎaji rijetki. Izuzetno je rijetko u korisnica KHK-a prijavljena tromboza u drugim krvnim ţilama, npr. venama i arterijama jetre, mezenterija, bubrega ili mreţnice.

Rizik od venske tromboembolije (VTE)

Primjena bilo kojeg kombiniranog hormonskog kontraceptiva (KHK-a) povećava rizik od venske tromboembolije (VTE) u odnosu na rizik kad se ne primjenjuje. Lijekovi koji sadrže levonorgestrel, norgestimat ili noretisteron povezani su s najnižim rizikom od VTE. Drugi KHK-i koji sadrže klormadinon/etinilestradiol kao što je Estal mogu imati 1,25 puta veći rizik u usporedbi s levonorgestrelom. Odluku o primjeni nekog drugog lijeka umjesto onog za kojeg je poznato da ima najniži rizik od VTE treba donijeti samo nakon razgovora sa ženom kako bi se potvrdilo da razumije koliki je rizik od VTE uz KHK-e i kako njezini trenutno prisutni čimbenici rizika utječu na taj rizik, te da je njezin rizik od VTE najviši tijekom prve godine primjene. Neki dokazi takoĎer pokazuju da je taj rizik povećan kad se KHK-i ponovno počnu primjenjivati nakon stanke u trajanju od 4 ili više tjedana.

Pribliţno 2 ţene na njih 10 000 koje ne primjenjuju KHK-e i nisu trudne razvit će VTE u razdoblju od godinu dana. MeĎutim, u pojedine ţene taj rizik moţe biti daleko veći, ovisno o njezinim postojećim čimbenicima rizika (vidjeti niţe).

Epidemiološka ispitivanja u ţena koje uzimaju nisku dozu kombiniranih hormonskih kontraceptiva (<50 μg etinilestradiola) pronašla su da će izmeĎu oko 6 i 12 ţena na njih 10 000 razviti VTE u godinu dana.

Procjenjuje se da će na 10 000 ţena koje koriste KHK-e koji sadrţe klormadinon, izmeĎu 6 i 9 ţena razviti vensku tromboemboliju (VTE) u razdoblju od godine dana; u usporedbi s otprilike 61 ţena koje koriste KHK-e koji sadrţe levonorgestrel.

900988106958

60492642878871 Srednja točka raspona od 5-7 na 10 000 ţena-godina, na temelju relativnog rizika kod uzimanja KHK-a koji sadrţe levonorgestrel naspram njihovog neuzimanja koji iznosi pribliţno 2,3 do 3,6.

510 - 12 - 2024

Broj slučajeva VTE na 10 000 ţena u jednoj godini

900429-3146665

Broj slučajeva VTE u godinu dana uz nisku dozu KHK-a manji je od broja koji se očekuje u ţena tijekom trudnoće ili postpartalnog razdoblja.

VTE moţe imati smrtni ishod u 1-2% slučajeva.

Čimbenici rizika za VTE

Rizik od venskih tromboembolijskih komplikacija u korisnica KHK-a moţe biti znatno povećan u ţena s dodatnim čimbenicima rizika, osobito ako je prisutan veći broj čimbenika rizika (vidjeti tablicu).

Estal je kontraindiciran u ţena s većim brojem čimbenika rizika zbog kojih imaju visok rizik od venske tromboze (vidjeti dio 4.3.). Ako ţena ima više od jednog čimbenika rizika, povećanje rizika moţe biti veće od zbroja pojedinačnih čimbenika – u tom slučaju treba razmotriti njezin ukupni rizik od VTE. Ako se smatra da je ravnoteţa koristi i rizika negativna, ne smije se propisati kombinirani hormonski kontraceptiv (vidjeti dio 4.3.).

Tablica: Čimbenici rizika za VTE

Čimbenik rizika	Napomena
Pretilost (indeks tjelesne mase veći od 30 kg/m²)	Rizik se znatno povećava s povećanjem indeksa tjelesne mase.
Dugotrajna imobilizacija, veliki kirurški zahvat, bilo kakav kirurški zahvat na nogama ili zdjelici, neurokirurški zahvat ili velika trauma	U tim se situacijama savjetuje prekinuti primjenu flastera/tablete/prstena (u slučaju elektivnog kirurškog zahvata, najmanje 4 tjedna prije) i nastaviti s primjenom tek nakon što proĎu 2 tjedna od potpune remobilizacije. Potrebno je primjenjivati drugu metodu kontracepcije da bi se izbjegla neplanirana trudnoća.
6	H A L M E D 10 - 12 - 2024

900988-1843151VTE, osobito u ţena s drugim čimbenicima rizika. Pozitivna obiteljska anamneza (venska tromboembolija u braće, sestara ili roditelja, osobito u relativno ranoj dobi, npr. prije 50. godine). Ako se sumnja na nasljednu sklonost, ţenu treba uputiti po savjet specijalista prije nego što se donese odluka o primjeni bilo kojeg KHK-a. Druga zdravstvena stanja povezana s VTE Karcinom, sistemski lupus eritematodes, hemolitičko-uremijski sindrom, kronična upalna bolest crijeva (Crohnova bolest ili ulcerozni kolitis) i anemija srpastih stanica Povećana dob Osobito nakon 35. godine ţivota

Nema konsenzusa o mogućoj ulozi varikoznih vena i superficijalnog tromboflebitisa u nastanku ili napredovanju venske tromboze.

Mora se uzeti u obzir povećani rizik od tromboembolije u trudnoći, a osobito u razdoblju 6 tjedana babinja (za informacije o trudnoći i dojenju vidjeti dio 4.6.).

Simptomi VTE (duboke venske tromboze i plućne embolije)

U slučaju simptoma VTE, ţenama treba savjetovati da odmah potraţe medicinsku pomoć i obavijeste liječnika da uzimaju kombinirani hormonski kontraceptiv.

Simptomi duboke venske tromboze (DVT) mogu uključivati:

– unilateralno oticanje noge i/ili stopala ili oticanje duţ vene na nozi

– bol ili osjetljivost noge koja se moţe osjećati samo pri stajanju ili hodanju – povećanu toplinu zahvaćene noge; crvenilo ili promjenu boje koţe na nozi.

Simptomi plućne embolije (PE) mogu uključivati:

– iznenadni nastup neobjašnjivog nedostatka zraka ili ubrzanog disanja – iznenadni kašalj koji moţe biti povezan s hemoptizom

– oštru bol u prsištu

– jaku ošamućenost ili omaglicu

– ubrzane ili nepravilne otkucaje srca.

Neki od ovih simptoma (npr. “nedostatak zraka”, “kašalj”) nisu specifični i mogu se pogrešno zamijeniti za uobičajenije ili manje teške dogaĎaje (npr. infekciju dišnih puteva).

Drugi znakovi okluzije krvne ţile mogu uključivati: iznenadnu bol, oticanje i plavičastu obojanost ekstremiteta.

Ako okluzija nastane u oku, simptomi se mogu kretati u rasponu od bezbolne zamućenosti vida koja

moţe napredovati do gubitka vida. Ponekad gubitak vida nastupa gotovo trenutačno.

Rizik od arterijske tromboembolije (ATE)

Epidemiološka ispitivanja povezala su primjenu KHK-a s povećanim rizikom od arterijske tromboembolije (infarkt miokarda) ili cerebrovaskularnog incidenta (npr. tranzitorna ishemijska ataka, moţdani udar). Arterijski tromboembolijski dogaĎaji mogu imati smrtni ishod.

Čimbenici rizika za ATE

Rizik od arterijskih tromboembolijskih komplikacija ili cerebrovaskularnog incidenta u korisnica KHK-a povećan je u ţena s čimbenicima rizika (vidjeti tablicu). Estal je kontraindiciran ako ţena ima

604926458135H A L jedan ozbiljan ili više čimbenika rizika za ATE zbog kojih je izloţena većem riziku od arterijske M E D

710 - 12 - 2024

tromboze (vidjeti dio 4.3.). Ako ţena ima više od jednog čimbenika rizika, povećanje rizika moţe biti veće od zbroja pojedinačnih čimbenika – u tom slučaju treba razmotriti njezin ukupni rizik. Ako se ravnoteţa koristi i rizika smatra negativnom, ne smije se propisati kombinirani hormonski kontraceptiv (vidjeti dio 4.3.). 60492649815830

Tablica: Čimbenici rizika za ATE

904036-3726946Čimbenik rizika Napomena Povećana dob Osobito iznad 35. godine Pušenje Ţenama treba savjetovati da ne puše ako ţele koristiti kombiniranu hormonsku kontracepciju. Ţenama u dobi iznad 35 godina koje nastave pušiti treba strogo savjetovati da odaberu drugačiju metodu kontracepcije. Hipertenzija Pretilost (indeks tjelesne mase iznad 30 kg/m2) Rizik se znatno povećava s povećanjem indeksa tjelesne mase. Osobito vaţno kod ţena s dodatnim čimbenicima rizika Pozitivna obiteljska anamneza (arterijska tromboembolija u braće, sestara ili roditelja osobito u relativno ranoj dobi, npr. prije 50. godine ţivota). Ako se sumnja na nasljednu sklonost, ţenu treba uputiti po savjet specijalista prije nego što se donese odluka o uporabi bilo kojeg KHK-a. Migrena Povećana učestalost ili teţina migrene tijekom primjene KHK-a (koja moţe biti prodromalni znak cerebrovaskularnog dogaĎaja) moţe biti razlogom trenutačnog prekida primjene. Druga zdravstvena stanja povezana sa štetnim krvoţilnim dogaĎajima Šećerna bolest, hiperhomocisteinemija, valvularna bolest srca i fibrilacija atrija, dislipoproteinemija i sistemski lupus eritematodes.

Simptomi ATE

U slučaju simptoma, ţenama treba savjetovati da potraţe hitnu medicinsku pomoć i obavijeste liječnika da uzimaju kombinirani hormonski kontraceptiv.

Simptomi cerebrovaskularnog incidenta mogu uključivati:

– iznenadnu utrnulost ili slabost lica, ruke ili noge, osobito na jednoj strani tijela; – iznenadne poteškoće s hodanjem, omaglicu, gubitak ravnoteţe ili koordinacije; – iznenadnu smetenost, oteţan govor ili razumijevanje;

– iznenadne poteškoće s vidom na jedno ili oba oka;

– iznenadnu, jaku ili dugotrajnu glavobolju bez poznatog uzroka; – gubitak svijesti ili nesvjesticu sa ili bez napadaja.

Prolazni simptomi ukazuju na to da se radi o tranzitornoj ishemijskoj ataki (TIA).

Simptomi infarkta miokarda (IM) mogu uključivati:

– bol, nelagodu, pritisak, teţinu, osjećaj stezanja ili punoće u prsištu, ruci ili ispod prsne kosti; – nelagodu koja se širi u leĎa, čeljust, grlo, ruku, ţeludac;

– osjećaj punoće, probavne tegobe ili gušenje; – znojenje, mučninu, povraćanje ili omaglicu;

– izrazitu slabost, anksioznost ili nedostatak zraka; – ubrzane ili nepravilne otkucaje srca.

8

Korisnicama KHK-a mora se napomenuti da se moraju javiti svom liječniku ako se pojave mogući simptomi tromboze. Ako se sumnja na trombozu ili ako se ona potvrdi, primjena lijeka Estal mora se prekinuti.

Tumori

Neke epidemiološke studije pokazuju da je dugotrajna primjena oralnih kontraceptiva faktor rizika za razvoj karcinoma vrata maternice u ţena s infekcijom humanim papiloma virusom (HPV). MeĎutim, još uvijek postoje razlike u mišljenjima o tome u kojoj mjeri na ovaj nalaz utječu razni čimbenici (npr. razlike u broju spolnih partnera ili primjena mehaničkih kontracepcijskih mjera) (vidjeti takoĎer „Liječnički pregled/savjetovanje“).

Meta-analiza 54 epidemiološka ispitivanja pokazala je blago povećani relativan rizik (RR = 1,24) od karcinoma dojke u ţena koje trenutno koriste kombinirane hormonske kontraceptive. Tijekom 10 godina nakon prestanka primjene kombiniranih hormonskih kontraceptiva ovaj se povećan rizik postepeno vraća na osnovni rizik povezan s dobi. Zbog činjenice da je karcinom dojke rijedak u ţena mlaĎih od 40 godina, povećan broj dijagnoza karcinoma dojke u ţena koje trenutno koriste ili su nedavno koristile KHK mali je u odnosu na opći rizik od karcinoma dojke.

U rijetkim su slučajevima tijekom primjene KHK-a zabiljeţeni benigni, a još rjeĎe maligni tumori jetre. U izoliranim slučajevima ovi su tumori doveli do po ţivot opasnog intraabdominalnog krvarenja. U slučaju jake boli u abdomenu koja se ne povlači spontano, hepatomegalije ili znakova intraabdominalnog krvarenja, treba uzeti u obzir mogućnost postojanja tumora jetre te treba prekinuti uzimanje lijeka Estal.

Meningeom

Prijavljeni su slučajevi meningeoma (pojedinačnih i višestrukih) povezani s primjenom klormadinonacetata, osobito kod primjene u visokim dozama i tijekom duljeg razdoblja (nekoliko godina). Korisnice je potrebno nadzirati u skladu s kliničkom praksom zbog moguće pojave znakova i simptoma meningeoma. Ako se korisnici dijagnosticira meningeom, kao mjera opreza mora se prekinuti liječenje bilo kojim lijekom koji sadrţi klormadinonacetat. Neki dokazi upućuju na to da se rizik od meningeoma moţe smanjiti nakon prekida primjene klormadinonacetata.

Druge bolesti

Depresivno raspoloţenje i depresija dobro su poznate nuspojave primjene hormonskih kontraceptiva (vidjeti dio 4.8). Depresija moţe biti ozbiljna te je poznato da predstavlja rizični faktor za suicidalno ponašanje i suicid. U slučaju promjene raspoloţenja i simptoma depresije, uključujući razdoblje ubrzo nakon početka liječenja, ţenama je potrebno savjetovati da se obrate liječniku.

U mnogih ţena koje uzimaju oralne kontraceptive dolazi do blagog povećanja krvnog tlaka, meĎutim klinički značajan porast je rijedak. Povezanost izmeĎu primjene oralnih kontraceptiva i klinički manifestne hipertenzije dosad nije potvrĎena. Ako tijekom primjene lijeka Estal doĎe do klinički značajnog porasta krvnog tlaka, treba prekinuti njegovo uzimanje te liječiti hipertenziju. S primjenom lijeka Estal moţe se nastaviti čim se vrijednosti krvnog tlaka vrate na normalu uz antihipertenzivnu terapiju.

Egzogeni estrogeni mogu potaknuti ili pogoršati simptome nasljednog i stečenog angioedema.

U ţena koje imaju herpes gestationis u anamnezi moţe doći do njegovog ponovnog javljanja tijekom primjene kombiniranih hormonskih kontraceptiva.

U ţena s anamnezom hipertrigliceridemije ili obiteljskom anamnezom takvog stanja, tijekom primjene KHK-a povećan je rizik od pankreatitisa.

6049264103296

910 - 12 - 2024

Akutni ili kronični poremećaji jetrene funkcije mogu zahtijevati prekid primjene KHK-a sve dok se vrijednosti jetrene funkcije ne vrate na normalu. Ponovno javljanje kolestatske ţutice koja se prvi put pojavila tijekom trudnoće ili prethodne primjene spolnih hormona zahtijeva prekid primjene KHK-a.

Primjena KHK-a moţe negativno utjecati na perifernu inzulinsku rezistenciju ili toleranciju glukoze. Stoga je osobe s dijabetesom potrebno pomno nadzirati za vrijeme uzimanja hormonskih kontraceptiva.

Manje često se moţe pojaviti kloazma, osobito u ţena koje u anamnezi imaju chloasma gravidarum. Ţene sa sklonošću razvoju kloazme trebaju tijekom primjene oralnih kontraceptiva izbjegavati izlaganje suncu i UV zračenju.

Mjere opreza

Primjena estrogena ili kombinacije estrogena/progestagena moţe imati negativne učinke na odreĎene bolesti/stanja. Poseban medicinski nadzor potreban je u slučaju:

 epilepsije

 multiple skleroze  tetanije

 migrene (vidjeti dio 4.3.)  astme

 srčane ili bubreţne insuficijencije  chorea minor

 šećerne bolesti (vidjeti dio 4.3.)  bolesti jetre (vidjeti dio 4.3.)

 dislipoproteinemije (vidjeti dio 4.3.)

 autoimunih bolesti (uključujući sistemski eritematozni lupus)  pretilosti

 hipertenzije (vidjeti dio 4.3.)  endometrioze

 varikoziteta

 flebitisa (vidjeti dio 4.3.)

 poremećaja koagulacije krvi (vidjeti dio 4.3.)  mastopatije

 mioma uterusa

 herpesa u trudnoći

 depresije (vidjeti dio 4.3.)

 kroničnih upalnih bolesti crijeva (Crohnova bolest, ulcerativni kolitis; vidjeti dio 4.8.)

Liječnički pregled/savjetovanje

Prije uvoĎenja ili ponovnog uvoĎenja lijeka Estal, potrebno je uzeti cjelokupnu povijest bolesti (uključujući obiteljsku anamnezu) i isključiti trudnoću. Potrebno je izmjeriti krvni tlak i napraviti fizikalni pregled, vodeći se kontraindikacijama (vidjeti dio 4.3.) i upozorenjima (vidjeti dio 4.4.). To treba ponavljati svake godine dok ţena uzima lijek Estal. TakoĎer su potrebni redoviti liječnički pregledi jer se kontraindikacije (npr. tranzitorne ishemijske atake) ili čimbenici rizika (npr. venska ili arterijska tromboza u obiteljskoj anamnezi) mogu prvi put pojaviti tijekom primjene hormonskog kontraceptiva. Liječnički pregled treba uključivati mjerenje krvnog tlaka, pregled dojki, abdomena te unutarnjih i vanjskih spolnih organa, cervikalni razmaz (Papa test) i odgovarajuće laboratorijske pretrage.

1010 - 12 - 2024

Vaţno je ţeni skrenuti pozornost na informacije o venskoj i arterijskoj trombozi, uključujući i rizik povezan s lijekom Estal u usporedbi s drugim kombiniranim hormonskim kontraceptivima, na simptome VTE i ATE, poznate čimbenike rizika i što učiniti u slučaju sumnje na trombozu. 60492649815830

Ţeni takoĎer treba savjetovati da paţljivo pročita uputu za korisnice i da se pridrţava dobivenih savjeta. Učestalost i vrsta pregleda trebaju se temeljiti na utvrĎenim smjernicama za praksu i biti prilagoĎeni pojedinoj ţeni.

Ţenama treba objasniti da hormonski kontraceptivi ne štite od infekcije HIV-om (AIDS-a) i drugih spolno prenosivih bolesti.

Smanjena djelotvornost

Izostanak uzimanja filmom obloţene tablete (vidjeti dio 4.2. „Neredovita primjena tableta“), povraćanje ili intestinalni poremećaji, uključujući proljev, dugotrajna istodobna primjena odreĎenih lijekova (vidjeti dio 4.5.) ili u vrlo rijetkim slučajevima metabolički poremećaji, mogu smanjiti kontracepcijsku djelotvornost.

Utjecaj na kontrolu ciklusa

Probojno i točkasto krvarenje

Svi oralni kontraceptivi mogu uzrokovati neredovito vaginalno krvarenje (probojno/točkasto krvarenje), osobito u prvih nekoliko ciklusa primjene. Stoga se medicinska procjena neredovitih ciklusa moţe učiniti tek nakon perioda prilagodbe od otprilike 3 ciklusa. Ako tijekom primjene lijeka Estal probojno krvarenje perzistira ili se pojavi nakon prethodno pravilnih ciklusa, potrebno je učiniti pregled kako bi se isključila trudnoća ili organski poremećaj. Nakon što je isključena trudnoća i organski poremećaj, moţe se nastaviti s primjenom lijeka Estal ili se moţe prijeći na neki drugi preparat.

MeĎuciklično krvarenje moţe biti znak smanjene kontracepcijske učinkovitosti (vidjeti dio 4.2. „Neredovita primjena tableta“, „Upute u slučaju povraćanja ili proljeva“ i dio 4.5.).

Izostanak abrupcijskog krvarenja

Nakon 21 dana primjene obično dolazi do krvarenja nalik na menstruaciju. Povremeno i osobito u prvih nekoliko mjeseci primjene, ovo krvarenje moţe izostati. MeĎutim, ovo ne mora biti pokazatelj smanjenog kontracepcijskog učinka. Ako krvarenje izostane nakon jednog ciklusa primjene tijekom kojeg ţena nije zaboravila uzeti tabletu, nije bio produţen period pauze od 7 dana, nisu istodobno primjenjivani drugi lijekovi te nije bilo povraćanja ili proljeva, vjerojatno nije došlo do začeća te se moţe nastaviti s primjenom lijeka Estal. Ako se Estal nije uzimao prema uputama prije prvog izostanka krvarenja ili se krvarenje ne pojavi u 2 uzastopna ciklusa, potrebno je isključiti trudnoću prije nastavka primjene.

Biljni lijekovi koji sadrţe kantarion ili gospinu travu (Hypericum perforatum) ne smiju se uzimati istodobno s lijekom Estal (vidjeti dio 4.5.).

Ovaj lijek sadrţi laktozu (u obliku laktoza hidrata).

Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Napomena: Potrebno je pročitati informacije o lijekovima koji se istodobno primjenjuju kako bi se utvrdile moguće interakcije.

Farmakodinamičke interakcije

11

Tijekom kliničkih ispitivanja u bolesnika s infekcijom virusom hepatitisa C (HCV) liječenih lijekovima koji sadrţe ombitasvir/paritaprevir/ritonavir i dasabuvir u kombinaciji s ribavirinom ili bez njega, povišenja vrijednosti transaminaza (ALT) više od 5 puta iznad gornje granice normale (GGN) značajno su se češće javljala u ţena koje su uzimale lijekove koji su sadrţavali etinilestradiol, kao što su kombinirani hormonski kontraceptivi (KHK). Osim toga, povišenje razine ALT-a zabiljeţeno je i u bolesnica liječenih glekaprevirom/pibrentasvirom ili sofosbuvirom/velpatasvirom/voksilaprevirom koje su koristile i lijekove koji sadrţe etinilestradiol, kao što su KHK (vidjeti dio 4.3).

Stoga korisnice koje uzimaju lijek Estal moraju prijeći na druge oblike kontracepcije (npr. kontracepcija samo progestagenom ili nehormonske metode kontracepcije) prije započinjanja liječenja navedenim kombinacijama lijekova. Liječenje lijekom Estal se moţe ponovno započeti 2 tjedna nakon završetka liječenja tim kombiniranim reţimima.

Farmakokinetičke interakcije:

Učinci drugih lijekova na Estal 0,03 mg + 2 mg filmom obloţene tablete

Mogu se javiti interakcije s lijekovima koji induciraju mikrosomalne enzime što moţe rezultirati povećanim klirensom spolnih hormona te dovesti do probojnog krvarenja i/ili neuspjeha kontracepcije.

Zbrinjavanje

Indukcija enzima se moţe primijetiti već nakon nekoliko dana liječenja. Maksimalna indukcija enzima općenito se opaţa unutar nekoliko tjedana. Nakon prekida liječenja, stanje indukcije enzima moţe trajati otprilike 4 tjedna.

Kratkotrajno liječenje

Ţene koje se liječe lijekovima koji induciraju enzime moraju uz kombinirane oralne kontraceptive (KOK-e) privremeno primjenjivati i mehaničku metodu zaštite ili neku drugu metodu kontracepcije. Mehanička metoda zaštite mora se primjenjivati cijelo vrijeme tijekom istodobne primjene lijeka i još 28 dana nakon prekida liječenja.

Ako liječenje potraje i nakon što se potroše sve tablete iz blister pakiranja KOK-a, sljedeće pakiranje KOK-a treba započeti odmah nakon prethodnog, bez uobičajene stanke u kojoj se tablete ne uzimaju.

Dugotrajno liječenje

U žena koje se dugotrajno liječe djelatnim tvarima koje induciraju jetrene enzime preporuča se korištenje još jedne pouzdane, nehormonske metode kontracepcije.

U literaturi su prijavljene sljedeće interakcije:

Lijekovi koji povećavaju klirens KOK-a (smanjena djelotvornost KOK-a zbog indukcije enzima), npr.: barbiturati, bosentan, karbamazepin, barbeksaklon, fenitoin, primidon, modafinil, rifampicin te lijekovi za liječenje infekcije HIV-om: ritonavir, nevirapin i efavirenz te moguće i felbamat, grizeofulvin, okskarbazepin, topiramat i pripravci koji sadrţe biljni lijek gospinu travu (Hypericum perforatum).

Sljedeći lijekovi/djelatne tvari mogu sniziti serumske koncentracije etinilestradiola:

Svi lijekovi koji povećavaju gastrointestinalni motilitet (npr. metoklopramid) ili remete apsorpciju (npr. aktivni ugljen).

Lijekovi s varijabilnim učincima na klirens KOK-a

Kada se primjenjuju zajedno s kombiniranim oralnim kontraceptivima, mnoge kombinacije inhibitora HIV proteaze i nenukleozidnih inhibitora reverzne transkriptaze, uključujući kombinacije s HCV inhibitorima, mogu povisiti ili sniziti koncentracije estrogena ili progestina u plazmi. Ukupan učinak ovih promjena u nekim slučajevima moţe biti klinički značajan.

Stoga se moraju provjeriti informacije o istodobno primijenjenim lijekovima za liječenje infekcije HIV-om/HCV-om kako bi se otkrile moguće interakcije te bilo kakve povezane preporuke. U slučaju bilo kakvih nedoumica, ţene koje se liječe inhibitorima proteaze ili nenukleozidnim inhibitorima

6049264102837reverzne transkriptaze trebaju koristiti dodatnu mehaničku metodu kontracepcije.

1210 - 12 - 2024

Sljedeći lijekovi/djelatne tvari mogu povećati koncentraciju etinilestradiola u serumu:

 djelatne tvari koje inhibiraju sulfatiranje etinilestradiola u stijenci crijeva, npr. askorbinska kiselina ili paracetamol

 atorvastatin (povećava površinu ispod krivulje (engl. AUC) etinilestradiola za 20%)

 djelatne tvari koje inhibiraju mikrosomalne enzime u jetri, kao što su imidazolski antimikotici (npr. flukonazol), indinavir ili troleandomicin.

Učinci lijeka Estal 0,03 mg + 2 mg filmom obložene tablete na druge lijekove:

Oralni kontraceptivi mogu utjecati na metabolizam nekih drugih djelatnih tvari. Sukladno tome, koncentracije u plazmi i tkivima mogu se ili povisiti ili sniziti.

 inhibiranjem jetrenih mikrosomalnih enzima i posljedično povećavanjem serumske koncentracije djelatnih tvari kao što je diazepam (i drugi benzodiazepini koji se metaboliziraju hidroksilacijom), ciklosporin, teofilin i prednizolon

 induciranjem glukuronidacije u jetri i posljedično smanjenjem serumske koncentracije npr. klofibrata, paracetamola, morfina, lamotrigina i lorazepama.

Potrebe za inzulinom ili oralnim antidijabeticima mogu se izmijeniti zbog djelovanja na toleranciju glukoze (vidjeti dio 4.4.).

Ovo se moţe odnositi i na nedavno uzete lijekove.

Potrebno je provjeriti saţetak opisa svojstava propisanog lijeka zbog mogućih interakcija s lijekom Estal.

Laboratorijske pretrage

Primjena kontracepcijskih steroida moţe utjecati na promjene u rezultatima odreĎenih laboratorijskih pretraga, uključujući biokemijske parametre funkcije jetre, štitnjače, nadbubreţne ţlijezde i bubrega, razine proteina (nosača) u plazmi, npr. globulina koji veţe kortikosteroide i frakcije lipida/lipoproteina, parametre metabolizma ugljikohidrata te parametre koagulacije i fibrinolize. Promjene se u pravilu zadrţavaju unutar normalnog laboratorijskog raspona.

Trudnoća

Lijek Estal nije indiciran tijekom trudnoće. Prije primjene ovog lijeka, trudnoća se mora isključiti. Ako doĎe do trudnoće tijekom uzimanja lijeka Estal, primjena lijeka mora se odmah prekinuti. Opseţne epidemiološke studije nisu pruţile kliničke dokaze teratogenih ili fetotoksičnih učinaka kada su estrogeni slučajno uzimani tijekom trudnoće u kombinaciji s drugim progestagenima u dozama sličnima dozama lijeka Estal. Iako su pokusi na ţivotinjama pruţili dokaze reproduktivne toksičnosti (vidjeti dio 5.3.), klinički podaci iz više od 330 izloţenih trudnoća u ljudi nisu pokazali embriotoksične učinke klormadinonacetata.

Povećani rizik od VTE tijekom postporoĎajnog razdoblja mora se uzeti u obzir pri ponovnom početku primjene lijeka Estal (vidjeti dio 4.2. i 4.4.).

Dojenje

Estrogeni mogu utjecati na dojenje jer mogu utjecati na količinu i sastav majčinog mlijeka. Male količine kontracepcijskih steroida i/ili njihovih metabolita mogu se izlučiti u majčino mlijeko i mogu utjecati na dijete. Stoga se Estal ne smije primjenjivati tijekom dojenja.

1310 - 12 - 2024

Nije poznato da kombinirani oralni kontraceptivi imaju negativne učinke na sposobnost upravljanja vozilima ili rada sa strojevima.

Klinička ispitivanja s tabletama istog sastava djelatnih tvari pokazuju kao najčešće nuspojave (>20%) probojno krvarenje, točkasto krvarenje, glavobolju i bol u dojkama. Nepravilnost krvarenja obično se smanjuje s nastavkom uzimanja ovih tableta.

Sljedeće nuspojave su zabiljeţene nakon primjene tableta s istim sastavom djelatnih tvari u kliničkom ispitivanju na 1629 ţena.

Kategorije učestalosti definirane su kako slijedi: Vrlo često: ≥1/10

Često: ≥1/100 i <1/10

Manje često: ≥1/1000 i <1/100 Rijetko: ≥1/10 000 i <1/1000 Vrlo rijetko: <1/10 000

60492649815830

739140-8094091oka tis, nepodno-šljivost kontaktnih leća Poremećaji uha i labirinta iznenadni gubitak sluha, tinitus Krvoţilni poremećaji hipertenzija, hipotenzija, kardiovasku-larni kolaps, varikozne vene, venska tromboza, venska tromboem-bolija (VTE), arterijska tromboem-bolija (ATE) Poremećaji probavnog sustava mučnina povraćanje bol u trbuhu, nadutost, proljev Poremećaji koţe i potkoţnog tkiva akne poremećaj pigmentaci-je, kloazma, alopecija, suha koţa, hiperhidroza urtikarija, ekcem, eritem, pruritus, pogoršanje psorijaze, hipertrihoza erythema nodosum Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva osjećaj teţine bol u leĎima, mišićni poremećaji Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki vaginalni iscjedak, dismenoreja, amenoreja bol u donjem dijelu abdomena galaktoreja povećanje dojki, menoragija, predmens-trualni sindrom Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene umor, edem, povećanje tjelesne teţine Pretrage porast krvnog tlaka

Dodatno, nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su i sljedeće nuspojave povezane s djelatnim tvarima etinilestradiolom i klormandinonacetatom: astenija i alergijske reakcije, uključujući angioedem.

Opis odabranih nuspojava

15

Sljedeće nuspojave su takoĎer zabiljeţene kod primjene kombiniranih hormonskih kontraceptiva, uključujući kombinaciju 0,030 mg etinilestradiola i 2 mg klormadinonacetata: 60492649815830

 U ţena koje koriste kombiniranu hormonsku kontracepciju opaţen je povećani rizik od arterijskih i venskih trombotskih i tromboembolijskih dogaĎaja, uključujući infarkt miokarda, moţdani udar, tranzitorne ishemijske atake, vensku trombozu i plućnu emboliju, o čemu se detaljnije govori u dijelu 4.4.

 U nekim ispitivanjima dugoročne primjene KHK-a zabiljeţen je povećan rizik od bolesti bilijarnog trakta.

 U rijetkim su slučajevima nakon primjene hormonskih kontraceptiva zabiljeţeni benigni, a još rjeĎe maligni tumori jetre koji su u izoliranim slučajevima završili intraabdominalnim krvarenjem opasnim po ţivot (vidjeti dio 4.4.).

 Pogoršanje kronične upalne bolesti crijeva (Crohnova bolest, ulcerozni kolitis; vidjeti dio 4.4.)

Za ostale ozbiljne nuspojave kao što je karcinom vrata maternice ili dojke vidjeti dio 4.4.

Interakcije

Probojno krvarenje i/ili neuspjeh kontracepcije mogu biti rezultat interakcija drugih lijekova (induktora enzima) s oralnim kontraceptivima (vidjeti dio 4.5.).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5947918327016900988487036Nakon dobivanja odobrenja lijeka vaţno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traţi da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Nema podataka o ozbiljnim toksičnim učincima u slučaju predoziranja. Kod predoziranja mogu se pojaviti mučnina, povraćanje i, osobito u mladih djevojaka, neznatno vaginalno krvarenje. Ne postoji antidot pa se ove nuspojave liječe simptomatski. U rijetkim slučajevima moţe biti potrebno praćenje ravnoteţe elektrolita i vode te funkcije jetre.

Farmakoterapijska skupina: Spolni hormoni i ostali pripravci koji djeluju na spolni sustav; Progestageni i estrogeni, fiksne kombinacije

ATK oznaka: G03AA15

Mehanizam djelovanja

Kontinuirano uzimanje lijeka Estal kroz 21 dan inhibira sekreciju folikulostimulirajućeg hormona (FSH) i luteinizirajućeg hormona (LH) hipofize, a time i ovulaciju. Endometrij proliferira i prolazi kroz sekretornu transformaciju. Konzistencija cervikalne sluzi se mijenja što sprječava migraciju spermija kroz cervikalni kanal i mijenja njihov motilitet.

Najniţa dnevna doza klormadinonacetata za kompletnu inhibiciju ovulacije je 1,7 mg. Doza za potpunu transformaciju endometrija iznosi 25 mg po ciklusu.

Klomadinonacetat je antiandrogeni progestagen. Njegov se učinak bazira na sposobnosti istiskivanja androgena s njihovih receptora.

Klinička djelotvornost i sigurnost

16

U kliničkim ispitivanjima u kojima je primjena tableta s istim sastavom djelatnih tvari ispitivana do 2 godine u 1655 ţena i više od 22 000 menstruacijskih ciklusa, bilo je 12 slučajeva trudnoće. U 7 ţena su u periodu začeća bile prisutne pogreške pri uporabi, istodobne bolesti koje su uzrokovale mučninu ili povraćanje, ili istovremena primjena lijekova za koje je poznato da smanjuju kontracepcijski učinak hormonskih kontraceptiva. 60492649815830

900988-666164Pearlov indeks Broj trudnoća Pearlov indeks 95%-tni interval pouzdanosti tipična primjena 12 0,698 [0,389; 1,183] savršena primjena 5 0,291 [0,115; 0,650]

Klormadinonacetat (engl. CMA)

Apsorpcija

CMA se nakon oralne primjene brzo i gotovo potpuno apsorbira. Sistemska bioraspoloţivost CMA je visoka jer ne podlijeţe metabolizmu prvog prolaska. Vršne koncentracije u plazmi postiţu se nakon 1-2 sata.

Distribucija

Vezanje CMA na proteine plazme u ljudi, većinom na albumin, iznosi više od 95%. CMA nema afiniteta vezanja na globulin koji veţe spolne hormone (SHBG) ili globulin koji veţe kortikosteroide (CBG). CMA se odlaţe primarno u masnom tkivu.

Biotransformacija

Razni procesi redukcije i oksidacije te konjugacije u glukuronide i sulfate rezultiraju nizom metabolita. Glavni metaboliti u ljudskoj plazmi su 3α i 3β-hidroksi-CMA s poluvijekom eliminacije koji se ne razlikuje bitno od poluvijeka eliminacije nemetaboliziranog CMA. 3-hidroksi metaboliti pokazuju slično antiandrogeno djelovanje kao sam CMA. U urinu se metaboliti pojavljuju uglavnom kao konjugati. Nakon enzimskog cijepanja glavni je metabolit 2α-hidroksi-CMA pored 3-hidroksi-metabolita i dihidroksi metabolita.

Eliminacija

CMA se eliminira iz plazme uz srednji poluvijek eliminacije od otprilike 34 sata (nakon pojedinačne doze) i oko 36-39 sati (nakon višestrukih doza). Nakon oralne primjene, CMA i njegovi metaboliti se izlučuju urinom i fecesom u otprilike jednakim količinama.

Etinilestradiol (EE)

Apsorpcija

Etinilestradiol se brzo i gotovo potpuno apsorbira nakon oralne primjene, a srednje vršne koncentracije u plazmi se postiţu nakon 1,5 sata. Zbog presistemske konjugacije i metabolizma prvog prolaska u jetri, apsolutna je bioraspoloţivost samo oko 40% te postoje znatne interindividualne varijacije (20-65%).

Distribucija

Koncentracije etinilestradiola u plazmi zabiljeţene u literaturi znatno se razlikuju. Otprilike 98% etinilestradiola je vezano na proteine plazme, gotovo isključivo na albumin.

Biotransformacija

Kao i prirodni estrogeni, etinilestradiol se biotransformira putem hidroksilacije (posredovane citokromom P-450) na aromatskom prstenu. Glavni metabolit je 2-hidroksi-etinilestradiol koji se metabolizira u druge metabolite i konjugate. Etinilestradiol prolazi kroz presistemsku konjugaciju i u sluznici tankog crijeva i u jetri. U urinu se nalaze uglavnom glukuronidi, a u ţuči i plazmi uglavnom

sulfati.

Eliminacija 60492649815830

Srednji poluvijek eliminacije EE je otprilike 12-14 sati. EE se izlučuje urinom i stolicom u omjeru 2:3. EE sulfat koji se eliminira u ţuč nakon hidrolize crijevnim bakterijama, podlijeţe enterohepatičkoj cirkulaciji.

Akutna toksičnost estrogena je niska. Zbog izrazitih razlika izmeĎu vrsta pokusnih ţivotinja i u odnosu na ljude, rezultati ispitivanja estrogena na ţivotinjama imaju samo ograničenu prediktivnu vrijednost za ljude. Etinilestradiol, sintetički estrogen često upotrebljavan u oralnim kontraceptivima, ima embrioletalan učinak u laboratorijskih ţivotinja čak i pri relativno niskim dozama; opaţene su anomalije urogenitalnog trakta i feminizacija muških fetusa. Ovi učinci se smatraju specifičnima za vrstu.

Klomadinonacetat je pokazao embrioletalne učinke u kunića, štakora i miševa. Štoviše, teratogenost je opaţena pri embriotoksičnim dozama u kunića te već pri najniţoj ispitivanoj dozi (1 mg/kg/dan) u miševa. Značaj ovih nalaza za primjenu u ljudi nije jasan.

Neklinički podaci ne ukazuju na posebne rizike za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja kronične toksičnosti, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala osim onih već opisanih u drugim dijelovima saţetka opisa svojstava lijeka.

Jezgra: laktoza hidrat

kukuruzni škrob maltodekstrin magnezijev stearat

Ovojnica: hipromeloza 6 cP titanijev dioksid (E171) makrogol 400

ţeljezov oksid, crveni (E172) ţeljezov oksid, ţuti (E172)

Nije primjenjivo.

4 godine

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

21 tableta u PVC/PE/PVDC//Al blisteru 63 tablete u PVC/PE/PVDC//Al blisteru

18

Na trţištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nema posebnih zahtjeva.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Estal je hormonski kontraceptiv (lijek za sprječavanje trudnoće) koji se uzima kroz usta.

Estal sadrži etinilestradiol i klormadinonacetat. Ako hormonski kontraceptivi sadrže dva hormona poput Estala, tada se nazivaju „kombinirani hormonski kontraceptivi“ (KHK). U pakiranju za jedan ciklus ima 21 tableta, a one sadrže iste količine oba hormona, pa se zbog toga lijek Estal takoĎer naziva „monofaznim pripravkom”. Hormonski kontraceptivi poput Estala neće Vas zaštiti od AIDS-a (HIV infekcije) ili drugih spolno prenosivih bolesti. U tome će pomoći jedino prezervativi.

.

Učestalost zabilježenih nuspojava definirana je kako slijedi:

Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 korisnica):

Mučnina, iscjedak iz rodnice, bol tijekom menstruacije, izostanak menstruacije.

Često (mogu se javiti u manje od 1 na 10 korisnica):

Depresija, nervoza, razdražljivost, omaglica, migrena (i/ili njeno pogoršanje), smetnje vida, povraćanje, akne, osjećaj težine u nogama, bol u trbuhu, umor, nakupljanje vode, povećanje tjelesne težine, porast krvnog tlaka.

Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 korisnica):

Gljivične infekcije rodnice, benigne promjene vezivnog tkiva dojki, preosjetljivost na lijek uključujući alergijsku kožnu reakciju, promjene razina masnoća u krvi uključujući porast razine triglicerida, smanjenje libida, bol u želucu, kruljenje u crijevima, proljev, problemi s pigmentacijom, smeĎe mrlje na licu, gubitak kose, suha koža, sklonost znojenju, bol u leĎima, problemi s mišićima, sekrecija iz dojki.

Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1000 korisnica):

Upala rodnice, povećan apetit, upala očne spojnice (konjunktivitis), neugoda pri nošenju kontaktnih leća, nagluhost, šum u ušima, visok krvni tlak, nizak krvni tlak, cirkulacijski kolaps, proširene (varikozne) vene, koprivnjača, ekcem, upala kože, svrbež, pogoršanje psorijaze, pretjerana dlakavost na tijelu ili licu, povećanje dojki, produljeno trajanje ili jači intenzitet menstruacije, predmenstrualni sindrom (fizički i emocionalni problemi prije početka menstruacije).

TakoĎer se rijetko mogu javiti:

 štetni krvni ugrušci u veni ili arteriji, na primjer:

- u nozi ili stopalu (tj. duboka venska tromboza) - u plućima (tj. plućna embolija)

- srčani udar

- moždani udar

- mali moždani udar ili kratkotrajni simptomi slični simptomima moždanog udara, što se još zove prolazni ishemijski napadaj (TIA)

- krvni ugrušci u jetri, želucu/crijevima, bubrezima ili oku.

Vjerojatnost da razvijete krvni ugrušak može biti veća ako imate neka druga zdravstvena stanja koja povećavaju taj rizik (pogledajte dio 2. za dodatne informacije o stanjima koja povećavaju rizik od krvnih ugrušaka i simptome krvnog ugruška).

Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 korisnica): crveni čvorići na koži (nodozni eritem).

Uz to, nakon stavljanja lijeka u promet prijavljene su sljedeće nuspojave povezane s djelatnim tvarima etinilestradiolom i klormadinonacetatom: slabost i alergijske reakcije, uključujući oticanje dubljih slojeva kože (angioedem).

Primjena kombiniranih hormonskih kontraceptiva takoĎer je povezana s povećanjem rizika od ozbiljnih bolesti i nuspojava:

 rizik od začepljenja vena i arterija (vidjeti dio 2.)  rizik od bolesti žučnog trakta (vidjeti dio 2.)

 rizik od tumora (npr. tumori jetre koji su u izoliranim slučajevima uzrokovali krvarenje u trbušnoj šupljini opasno po život, karcinom vrata maternice ili dojki; vidjeti dio 2.)

 pogoršanje kronične upale crijeva (Crohnova bolest, ulcerozni kolitis; vidjeti dio 2.)

Molimo Vas da pažljivo pročitate informacije u dijelu 2. i ako je potrebno upitajte liječnika za savjet.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi.

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Način primjene Kroz usta.

Kako i kada trebate uzimati Estal

Istisnite prvu tabletu s onog mjesta u pakiranju koje je označeno odgovarajućim danom u tjednu (npr. „NED“ za nedjelju) i progutajte je bez žvakanja. Nakon toga uzimajte tabletu svaki dan u smjeru strelice, po mogućnosti u isto vrijeme dana, najbolje navečer. Ako je moguće, interval izmeĎu uzimanja dviju tableta treba uvijek biti 24 sata. Naziv dana ispisanog na pakiranju omogućava Vam da svaki dan provjerite jeste li već uzeli tabletu predviĎenu za taj dan.

Uzimajte jednu tabletu dnevno tijekom 21 uzastopna dana. Nakon toga slijedi pauza od 7 dana. Obično 2-4 dana nakon uzimanja posljednje tablete nastupa abrupcijsko krvarenje slično menstruaciji. Nakon pauze od 7 dana, nastavite uzimati tablete iz sljedećeg pakiranja Estala, bez obzira na to je li krvarenje prestalo ili ne.

Kada možete početi uzimati Estal

Ako niste prije uzimali hormonske kontraceptive (tijekom zadnjeg menstruacijskog ciklusa)

Uzmite prvu tabletu Estala prvog dana sljedeće menstruacije. Kontracepcija počinje od prvog dana primjene i traje tijekom 7-dnevnog perioda pauze.

Ako je Vaša menstruacija već počela, uzmite prvu tabletu od drugog do petog dana menstruacije, neovisno o tome je li krvarenje već prestalo ili ne. MeĎutim, u ovom slučaju morate koristiti dodatne mehaničke metode kontracepcije tijekom prvih sedam dana primjene (pravilo sedam dana).

Ako je Vaša menstruacija počela prije više od 5 dana, pričekajte do sljedeće menstruacije i tada počnite uzimati Estal.

Ako ste prethodno uzimali neki drugi kombinirani hormonski kontraceptiv

Uzmite sve tablete iz starog pakiranja kao što je uobičajeno. Estal počnite uzimati dan nakon uobičajenog intervala pauze bez uzimanja tableta ili nakon intervala u kojem ste uzimali tablete bez djelatne tvari (placebo) prethodnog hormonskog kontraceptiva.

Ako ste uzimali hormonski kontraceptiv koji sadrži samo progestagen („POP“ ili minipilula)

Kada se uzima hormonski kontraceptiv koji sadrži samo progestagen, krvarenje slično menstruacijskom može izostati. Uzmite prvu tabletu lijeka Estal dan nakon što ste uzeli zadnju tabletu koja sadrži samo progestagen. U ovom slučaju morate koristiti dodatne mehaničke metode kontracepcije prvih sedam dana.

Ako ste prethodno primali kontracepcijske hormonske injekcije ili imali kontracepcijski implantat Uzmite prvu tabletu lijeka Estal na dan uklanjanja implantata ili na dan prvotno planirane injekcije. U tom slučaju morate koristiti dodatne metode kontracepcije prvih sedam dana.

Ako ste imali spontani ili izazvani pobačaj u prva 3 mjeseca trudnoće

Nakon spontanog ili izazvanog pobačaja, možete odmah početi uzimati Estal. U ovom slučaju ne morate koristiti nikakve dodatne metode kontracepcije.

Ako ste rodili ili imali spontani pobačaj izmeĎu 3. i 6. mjeseca trudnoće

Ako ne dojite, možete početi uzimati Estal tablete 21-28 dana nakon poroda. Ne morate koristiti dodatne mehaničke metode kontracepcije.

MeĎutim, ako je od poroda prošlo više od 28 dana, morate koristiti dodatne mehaničke mjere kontracepcije prvih 7 dana.

Ako ste već imali spolni odnos, prije početka uzimanja Estala potrebno je isključiti trudnoću ili pričekati do iduće menstruacije.

Upamtite da ne smijete uzimati Estal ako dojite (vidjeti dio „Trudnoća i dojenje“).

Koliko dugo možete uzimati Estal

Možete uzimati Estal toliko dugo koliko želite, dok god ne postoje rizici za Vaše zdravlje (vidjeti dio 2.). Nakon što prestanete uzimati Estal, početak Vaše sljedeće menstruacije može biti odgoĎen za otprilike tjedan dana.

Što trebate učiniti u slučaju povraćanja i proljeva za vrijeme uzimanja Estala

Ako unutar 4 sata od uzimanja tablete doĎe do povraćanja ili proljeva, moguće je da djelatne tvari iz Estal tableta nisu potpuno apsorbirane. Ova situacija je slična onoj kada se zaboravi uzeti tabletu te morate odmah uzeti novu tabletu iz novog pakiranja. Ako je moguće uzmite novu tabletu unutar 12 sati nakon zadnje tablete te nastavite uzimati Estal u uobičajeno vrijeme. Ako to nije moguće ili je već prošlo više od 12 sati, slijedite upute iz dijela 3. „Ako ste zaboravili uzeti Estal“ ili se obratite svom liječniku.

Ako uzmete više Estala nego što ste trebali

Nema dokaza da će doći do teških znakova otrovanja nakon uzimanja velikog broja tableta u jednoj dozi. Mogu se pojaviti mučnina, povraćanje te osobito u mlaĎih djevojaka slabo krvarenje iz vagine. U ovim slučajevima konzultirajte liječnika. Ako je potrebno liječnik će provjeriti ravnotežu soli i vode te funkciju jetre.

Ako ste zaboravili uzeti Estal

 Ako zaboravite uzeti tabletu u uobičajeno vrijeme, morate ju uzeti najkasnije u sljedećih 12 sati. U tom slučaju nisu potrebne druge metode kontracepcije te možete nastaviti uzimati tablete kao i obično.

 Ako je prošlo više od 12 sati, kontracepcijski učinak Estala nije više osiguran. U ovom slučaju odmah uzmite zaboravljenu tabletu i nastavite uzimati Estal u uobičajeno vrijeme. To čak može značiti da morate uzeti dvije tablete u jednom danu. U tom slučaju morate koristiti dodatne mehaničke metode kontracepcije (npr. prezervative) tijekom sljedećih 7 dana. Ako tijekom ovih sedam dana potrošite sve tablete iz pakiranja, počnite uzimati tablete iz idućeg pakiranja lijeka Estal odmah tj. bez perioda pauze izmeĎu pakiranja (pravilo sedam dana). Vjerojatno nećete imati uobičajeno krvarenje poput menstruacije sve dok ne završite s drugim pakiranjem. MeĎutim, za vrijeme korištenja novog pakiranja može doći do porasta probojnog ili točkastog krvarenja.

Što je veći broj tableta koje ste zaboravili, to je veći rizik da je zaštita od trudnoće smanjena. Ako ste zaboravili jednu ili više tableta u 1. tjednu i imali spolni odnos u tjednu prije propuštanja tablete, postoji rizik od trudnoće. To isto vrijedi ako ste zaboravili jednu ili više tableta, a krvarenje izostane u periodu pauze. U ovim slučajevima kontaktirajte liječnika.

Ukoliko želite odgoditi menstruaciju

Iako se ne preporuča, moguće je odgoditi menstruaciju (krvarenje poput menstruacije) tako da odmah počnete s novim pakiranjem lijeka Estal, bez perioda pauze i nastavite s uzimanjem sve do kraja drugog pakiranja. Može doći do pojave točkastog (kapljice ili točkice krvi) ili probojnog krvarenja tijekom uzimanja tableta iz drugog pakiranja. Nakon uobičajenog perioda pauze od 7 dana, nastavite sa sljedećim pakiranjem.

Obratite se liječniku za savjet prije odluke o odgaĎanju menstruacije.

Ukoliko želite promijeniti prvi dan menstruacije

Ako uzimate tablete prema uputama, tada će krvarenje nalik na menstruaciju početi u tjednu pauze (u kojem se ne uzimaju tablete). Ako morate promijeniti ovaj dan, to ćete postići skraćivanjem (ali nikada produljivanjem!) perioda pauze. Npr. ako Vaš period pauze počinje u petak, a Vi to želite promijeniti na utorak (3 dana ranije), morate početi s novim pakiranjem 3 dana ranije od uobičajenog. Ako puno skratite period pauze (npr. 3 dana ili manje), tada se može dogoditi da uopće ne doĎe do krvarenja tijekom ovog perioda pauze. Tada može doći do pojave točkastog (kapljice ili točkice krvi) ili probojnog krvarenja.

Ako niste sigurni kako trebate postupiti, obratite se liječniku za savjet.

Ako prestanete uzimati Estal

Kada prestanete uzimati Estal, Vaši jajnici će ubrzo početi ponovno funkcionirati i možete zatrudnjeti.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Ako dobijete neku nuspojavu, osobito ako je teška ili uporno traje, ili je došlo do promjene Vašeg zdravstvenog stanja za koje mislite da bi moglo biti posljedica uzimanja lijeka Estal, molimo obratite se svom liječniku.

Odmah se obratite liječniku ako primijetite bilo koji od sljedećih simptoma angioedema: oticanje lica, jezika i/ili ždrijela i/ili otežano gutanje ili koprivnjaču uz moguće otežano disanje (pogledajte takoĎer dio „Upozorenja i mjere opreza“).

Povećan rizik od krvnih ugrušaka u venama (venska tromboembolija (VTE)) ili krvnih ugrušaka u arterijama (arterijska tromboembolija (ATE)) prisutan je kod svih žena koje uzimaju kombiniranu hormonsku kontracepciju. Za dodatne informacije o različitim rizicima zbog uzimanja kombinirane hormonske kontracepcije, molimo pročitajte dio

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Estal sadrži

- Djelatne tvari su etinilestradiol i klormadinonacetat.

Jedna Estal 0,03 mg + 2 mg filmom obložena tableta sadrži 0,03 mg etinilestradiola i 2 mg klormadinonacetata.

- Drugi sastojci (pomoćne tvari) su:

jezgra: laktoza hidrat; kukuruzni škrob; maltodekstrin; magnezijev stearat;

ovojnica: hipromeloza 6 cP; titanijev dioksid (E171); makrogol 400; crveni željezov oksid (E172); žuti željezov oksid (E172).

Kako Estal izgleda i sadržaj pakiranja

Estal 0,03 mg + 2 mg filmom obložene tablete su okrugle, ružičaste filmom obložene tablete, promjera 5.9 – 6.3 mm i debljine 2.4 – 3.0 mm. Nalaze se u kutiji koja sadrži 1 ili 3 blistera s 21 tabletom.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvoĎač

Nositelj odobrenja

Mibe Pharmaceuticals d.o.o., Zavrtnica 17, 10 000 Zagreb

ProizvoĎač

mibe GmbH Arzneimittel, Münchener Strasse 15, 06796 Brehna, Njemačka

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je posljednji put revidirana u rujnu 2024.