Esgamda 5 mg/ml otopina za injekciju/infuziju

- Za uvoĎenje i održavanje opće anestezije, u kombinaciji s hipnoticima, gdje je to prikladno. - Kao dodatak lokalnoj ili regionalnoj anesteziji

- Za anesteziju i analgeziju u hitnoj medicinskoj pomoći.

- Kod intubacije zbog teškog napadaja astme (status asthmaticus) u kombinaciji s mišićnim relaksansom, ako druge odreĎene mjere nisu bile uspješne.

- Za analgeziju kod umjetne ventilacije (intubacija).

Napomena:

U dječjoj kirurgiji i hitnoj medicinskoj pomoći esketamin se obično koristi kao monoterapija. U

ostalim indikacijama preporučuje se kombinacija s hipnoticima.

2

Doziranje

Za indukciju opće anestezije daje se 0,5 do 1 mg esketamina/kg tjelesne mase intravenski ili 2 do 4 mg esketamina/kg tjelesne mase intramuskularno. Za održavanje anestezije po potrebi se ubrizgava pola početne doze, obično svakih 10-15 minuta.

Osim u obliku injekcije, esketamin se može primijeniti u obliku kontinuirane infuzije u dozi od 0,5-3 mg/kg tjelesne mase na sat. U slučaju višestrukih ozljeda (politrauma) i u bolesnika s lošim općim stanjem potrebno je smanjenje doze.

U svrhu dopune regionalnoj anesteziji po potrebi se daje 0,125 do 0,25 mg esketamina/kg tjelesne mase na sat, u obliku intravenske infuzije.

U svrhu analgezije kod umjetnog disanja (intubirani bolesnici na intenzivnoj skrbi) obično se daje 0,25 mg esketamina/kg tjelesne mase u obliku bolus injekcije, s naknadnom kontinuiranom infuzijom u dozi od 0,2 - 0,5 (do 1,5) mg esketamina/kg tjelesne mase na sat uz istodobnu primjenu benzodiazepina.

U svrhu analgezije u hitnoj medicinskoj pomoći daje se 0,25 - 0,5 mg esketamina/kg tjelesne mase i.m., odnosno 0,125 - 0,25 mg esketamina/kg tjelesne mase polako i.v.

Prilikom intubacije u slučaju teške akutne astme (Status asthmaticus) intravenski se ubrizgava 0,5 do 1 mg/kg, po potrebi 2,5 mg esketamina/kg tjelesne mase.

Kad se esketamin primjenjuje kao trajna infuzija za analgeziju pri umjetnom disanju, trajanje primjene ne smije prekoračiti 4 do 6 tjedana.

Način primjene

Esgamda se primjenjuje u obliku spore injekcije intravenski ili intramuskularno. Esgamda se može po potrebi naknadno ubrizgati ili dati u obliku infuzije.

Za infuziju se može koristiti nerazrijeĎena ili prethodno razrijeĎena otopina. Za razrjeĎivanje otopine za infuziju prikladna je izotonična otopina natrijevog klorida ili otopina za infuziju s 5% glukoze. Za analgosedaciju se primjenjuje npr. 20 ml lijeka Esgamda 25 mg/ml (500 mg esketamina) razrijeĎenog s 30 ml fiziološke otopine ili 30 ml 5% otopine glukoze za infuziju tako da se infuzijska pumpa (perfuzor) potpuno napuni.

Alternativno, infuzijska pumpa se može napuniti s 50 ml nerazrijeĎene Esgamda 25 mg/ml otopine za injekcije (1 250 mg esketamina). Količinom esketamina koju treba primijeniti upravlja se pomoću infuzijske pumpe.

Za upute o razrjeĎivanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

Lijek Esgamda kao narkotik smije primjenjivati samo liječnik s iskustvom u području anestezije ili hitne medicine.

Esketamin se primjenjuje kao anestetik ako bolesnik prethodna 4 sata do 6 sati nije uzimao hranu i piće osim vode.

Ne postoje zapažanja u vezi s reakcijama na prestanak primjene nakon kontinuirane infuzije.

Esgamda se ne smije primjenjivati:

604926495468H - kada postoji preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1; A L M E D

- kod bolesnika u kojih bi povišenje krvnog tlaka ili intrakranijalnog tlaka predstavljalo ozbiljan rizik; - ako je hipertenzija loše regulirana ili se ne liječi (arterijska hipertenzija - sistolički/dijastolički krvni tlak iznad 180/100 mmHg u mirovanju);

- u slučajevima preeklampsije i eklampsije

- u bolesnika s neliječenom ili nedovoljno liječenom hipertireozom

- u situacijama koje zahtijevaju opušteni miometrij maternice (npr. moguća ruptura maternice, prolaps pupčane vrpce);

- kada se primjenjuje kao jedini anestetik u bolesnika s manifestnim ishemijskim srčanim bolestima.

Esketamin se treba koristiti s posebnim oprezom:

- u bolesnika s nestabilnom anginom pektoris ili infarktom miokarda u posljednjih 6 mjeseci - u bolesnika sa srčanom insuficijencijom

- u bolesnika s povišenim intrakranijalnim tlakom, osim uz primjereno umjetno disanje, te ozljedama ili bolestima središnjeg živčanog sustava, budući da je zabilježen porast cerebrospinalnog tlaka tijekom primjene ketamina

- u bolesnika s teškim mentalnim poremećajima uključujući i poremećajima u anamnezi

- u bolesnika s povišenim očnim tlakom (npr. glaukom), perforirajućim ozljedama očiju te u vezi s pregledima ili operacijama oka, gdje ne smije doći do povišenog očnog tlaka

- kod operacije gornjih dišnih putova

- u bolesnika pod kroničnim ili akutnim utjecajem alkohola.

Esketamin se metabolizira u jetri i za prestanak kliničkih učinaka potreban je klirens jetre. Prijavljeni su abnormalni testovi funkcije jetre u vezi s esketaminom, posebno u bolesnika nakon dulje uporabe (> 3 dana) ili zlouporabe. Produljeno vrijeme djelovanja može se pojaviti u bolesnika s cirozom ili drugim vrstama poremećaja jetre. U ovih bolesnika treba razmotriti smanjenje doze (vidjeti dio 4.2).

Visoke doze i brza i.v. injekcija može rezultirati resiratornom depresijom.

Pri ruci moraju biti ureĎaji za intubaciju i ventilaciju jer nije moguće u potpunosti isključiti aspiraciju i postoji mogućnost respiratorne depresije.

Atropin treba primijeniti profilaktički kako bi se spriječilo povećano lučenje sline.

Ako se esketamin koristi ambulantno, potrebno je osigurati stalni nadzor pacijenta sve do otpuštanja iz ambulante.

Stalno praćenje srčane funkcije tijekom operacije potrebno je u bolesnika s hipertenzijom ili srčanom dekompenzacijom.

U kirurškim zahvatima koji uključuju visceralne bolove, esketamin treba nadopuniti mišićnim relaksansom, dodatnom analgezijom, kontroliranom ventilacijom i primjenom dušikovog oksida/kisika.

U slučaju trovanja alkoholom, pri primjeni lijeka Esgamda potreban je poseban oprez.

Kod bolesnika s poznatim teškim napadima angine pektoris u anamnezi, potreban je poseban oprez pri primjeni lijeka Esgamda.

Ako se esketamin koristi kod pacijenta koji su podvrgnuti terapiji elektrošokovima, moraju se slijediti osnovna načela te terapije (nadomještanje volumena, dovod kisika). Poseban oprez potreban je u teškim stanjima šoka s teško mjerljivim ili nemjerljivim krvnim tlakom.

U dijagnostičkim i terapijskim zahvatima u području gornjih dišnih putova mogu se pojaviti hiperrefleksija i laringospazam, osobito u djece. Stoga tijekom zahvata na farinksu, larinksu ili bronhijalnom stablu može biti potrebno opuštanje mišića s odgovarajućim umjetnim disanjem. 60492649817100

Ako se esketamin koristi ambulantno, bolesnik treba ići kući isključivo u pratnji i sljedeća 24 sata ne smije konzumirati alkohol.

Rizik od psihičkih reakcija tijekom razdoblja oporavka može se značajno smanjiti dodatnom primjenom benzodiazepina (vidjeti dijelove 4.8).

Dugoročna primjena

U bolesnika koji su uzimali ketamin tijekom duljeg razdoblja zabilježeni su slučajevi cistitisa, uključujući hemoragijski cistitis, akutnog oštećenja bubrega, hidronefroze i poremećaja mokraćovoda, posebice u slučaju zloupotrebe ketamina. (Te neželjene reakcije razvile su se u bolesnika dugoročno liječenih ketaminom tijekom razdoblja od 1 mjeseca do nekoliko godina). Slični učinci mogu se javiti pri zloupotrebi lijekova s esketaminom.

U bolesnika koji su dulje primjenjivali lijek (dulje od 3 dana) zabilježena je i pojava hepatotoksičnosti.

Zlouporaba lijekova i ovisnost

Postoje izvješća o zlouporabi lijekova s ketaminom. Ta izvješća upućuju da ketamin uzrokuje niz simptoma, meĎu ostalim ponovno proživljavanje prijašnjih emocionalnih stanja, halucinacije, disforiju, anksioznost, nesanicu ili dezorijentiranost. Prijavljeni su neželjeni učinci: vidjeti dio „Dugoročna primjena”. Slični učinci mogu se javiti i pri zloupotrebi lijekova s esketaminom. Ovisnost o esketaminu i tolerancija mogu se razviti, posebno u osoba kod kojih već postoje ili ih imaju u anamnezi.

Stoga esketamin treba s oprezom propisivati i primjenjivati samo pod nadzorom liječnika.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po mililitru, tj. zanemarive količine natrija.

Istodobna primjena kontraindicirana je u sljedećim slučajevima:

- u kombinaciji s derivatima ksantina (npr. aminofilin, teofilin) može doći do snižavanja praga za nastanak konvulzija. Stoga se istodobna primjena treba izbjegavati.

- Esketamin se ne smije koristiti s ergometrinom.

Istodobna primjena dopuštena je uz oprez u sljedećim slučajevima:

- tijekom istodobne primjene s esketaminom unos hormona štitnjače i izravnih ili neizravnih simpatomimetika te vazopresina, mogu dovesti do arterijske hipertenzije i tahikardije. To treba imati na umu u slučaju istovremenog davanja s lijekom Esgamda.

- u kombinaciji sa sredstvima za spavanje, posebno benzodiazepinima ili antipsihoticima, nuspojave se smanjuju, ali se učinci esketamina produljuju.

- barbiturati i opijati mogu produljiti vrijeme buĎenja u kombinaciji s esketaminom.

- anestetičko djelovanje halogeniranih ugljikovodika (npr. halotan, izofluran, desfluran, sevofluran) pojačava se kada se daje s esketaminom, tako da smanjene doze halogeniranih ugljikovodika mogu biti dovoljne.

- pri istovremenoj primjeni esketamina i halotana može postojati povećani rizik od poremećaja srčanog ritma uz dodatno davanje epinefrina.

- učinak odreĎenih relaksansa mišića (depolarizirajući, npr. suksametonij, ili nedepolarizirajući, npr. pankuronij) može se produljiti.

- poznato je da diazepam produljuje poluvijek racemičnog ketamina i njegov farmakodinamički učinak. Stoga će možda biti potrebna prilagodba doze esketamina.- kod istodobne primjene

esketamina i vazopresina primijećen je porast krvnog tlaka.

5

- općenito, inhibitori CYP3A4 uzrokuju smanjenje hepatičkog klirensa. To dovodi do povećanih koncentracija supstrata CYP3A4 u plazmi, poput esketamina. Istodobna primjena esketamina s lijekovima koji inhibiraju enzim CYP3A4 može zahtijevati smanjenje doze esketamina kako bi se postigao željeni klinički učinak.

- općenito, induktori CYP3A4 povećavaju hepatički klirens. To dovodi do smanjenih koncentracija supstrata CYP3A4 u plazmi, poput esketamina. Istodobna primjena esketamina s lijekovima koji induciraju enzim CYP3A4 može zahtijevati povećanje doze esketamina kako bi se postigao željeni klinički učinak.

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o primjeni esketamina u trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost u vezi s kognitivnim učincima (vidjeti dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat.

Esketamin se ne smije koristiti tijekom trudnoće, osim ako se nakon pažljivog razmatranja ne ocijeni da korist za majku premašuje moguću opasnost za dijete.

Esketamin prelazi placentarnu barijeru i može izazvati respiratornu depresiju u novoroĎenčadi ako se koristi tijekom poroda.

Dojenje

Esketamin prelazi u majčino mlijeko, ali čini se da je učinak na dijete malo vjerojatan kada se koriste terapijske doze.

Esketamin može umanjiti sposobnost reagiranja. To treba uzeti u obzir kad je potrebna pozornost, kao što je sudjelovanje u prometu.

Bolesnici ne smiju aktivno sudjelovati u prometu, rukovati strojevima ili raditi bez sigurnog uporišta najmanje 24 sata nakon anestezije esketaminom.

Bolesnik bi trebao otići kući samo u pratnji druge osobe.

Općenito, nuspojave ovise o dozi i brzini injekcije i spontano su reverzibilne.

Psihijatrijske nuspojave i nuspojave koje se odnose na središnji živčani sustav češće su kada se esketamin daje kao jedini anestetik.

Podaci o učestalosti nuspojava temelje se na sljedećim kategorijama: Vrlo često (≥ 1/10)

Često (≥ 1/100, <1/10)

Manje često (≥ 1/1 000, <1/100) Rijetko (≥ 1/10 000, <1/1 000) Vrlo rijetko (<1/10 000)

Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)

60492649817100

904036-6458585Klasa organskih sustava Učestalost Nuspojava nepoznato halucinacije, disforija, anksioznost, poremećaj orijentacije Poremećaji živčanog sustava manje često toničko-kloničke kontrakcije, slične grčevima (zbog povećanog mišićnog tonusa); nistagmus Poremećaji oka često zamućen vid manje često diplopija, povišeni intraokularni tlak Srčani poremećaji vrlo često porast krvnog tlaka i srčanog ritma (čest je porast od 20 % iznad početne vrijednosti) često privremena tahikardija rijetko aritmija, bradikardija Krvožilni poremećaji rijetko hipotenzija (posebno povezana s cirkulacijskim šokom) Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja često naročito u bolesnika s ograničenom koronarnom rezervom dolazi do povećanja krvožilnog otpora u plućnoj cirkulaciji, pojačanog lučenja sluzi, povećane potrošnje kisika, laringospazma i prolazne respiratorne depresije (rizik respiratorne depresije obično ovisi o dozi i brzini injekcije). Poremećaji probavnog sustava često mučnina, povraćanje, hipersekrecija sline Poremećaji jetre i žuči nepoznato abnormalni rezultati testa rada jetre, oštećenje jetre izazvano lijekovima* Poremećaji kože i potkožnog tkiva manje često morbiliformni osip, egzantem Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene manje često bol na mjestu injekcije, eritem na mjestu injekcije Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije često dijagnostičke i terapijske intervencije na području gornjih dišnih putova (osobito u djece) mogu dovesti do hiperrefleksije i laringospazma (stoga tijekom zahvata u farinksu, na larinksu ili bronhijalnom stablu može biti potrebno opuštanje mišića s odgovarajućim umjetnim disanjem; u slučaju neprimjerenog umjetnog disanja često dolazi do porasta tlaka u mozgu, intraokularnog tlaka i povećanja mišićnog tonusa) 1 Ako se esketamin daje kao jedini anestetik, do 30% bolesnika može razviti reakcije ovisne o dozi. 2 Incidencija ovih dogaĎaja može se znatno smanjiti ako se dodatno daju benzodiazepini.

* U slučaju dulje primjene ((>3 dana) ili zlouporabe lijekova.

Protumjere u slučaju nuspojava

Ako se daju visoke doze i brza intravenska injekcija, treba računati na zastoj disanja, koji treba ukloniti potpomognutim umjetnim disanjem sve dok se ne vrati dovoljno spontano disanje.

Davanje hipnotika, konkretno benzodiazepina ili neuroleptika, ublažava nuspojave lijeka Esgamda.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5947918332857900988500497Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

7

Primjenom više od 25 uobičajenih doza anestetika očekuju se simptomi koji ugrožavaju vitalne funkcije.

Klinički simptomi predoziranja su konvulzije, srčana aritmija i zastoj disanja.

Zastoj disanja mora se ukloniti potpomognutim ili kontroliranim umjetnim disanjem do povrata zadovoljavajućeg spontanog disanja.

Grčeve treba liječiti intravenskom primjenom diazepama. Ako liječenje diazepamom ne rezultira zadovoljavajućim odgovorom, preporučuje se primjena fenitoina ili fenobarbitala.

Trenutno nije poznat nijedan specifični antidot.

Farmakoterapijska skupina: Opći anestetici, Ostali opći anestetici ATK oznaka: N01AX14

Esketamin je kiralni derivat cikloheksanona s jakim analgetičkim djelovanjem. Istovremeno izaziva takozvanu disocijativnu analgeziju. Analgetički učinak javlja se već pri subdosocijativnim dozama i traje dulje od anestezije.

Od kraja 1970-ih godina poznato je da su sastojci ketaminskog racemata esketamin i (R)-ketamin. Analgetički učinak esketamina većinom se svodi na blokadu receptora N-metil-D-aspartata (NMDA).

Analgetsko-anestetička potentnost izmeĎu R- i S-izomera je oko 1: 4. Potentnost

esketamina je otprilike dvostruko veći od racemičnog (R),(S) -ketamina u istoj dozi. Esketamin ima izražen lokalni anestetički učinak na leĎnu moždinu i na periferne živce.

U elektroencefalografiji (EEG) se mogu uočiti znakovi slabljenja bioelektrične aktivnosti moždane kore tijekom anestezije esketaminom, posebno frontalnim područjima, i aktiviranje subkortikalnih struktura. Mišićni tonus se održava ili se povećava kako zaštitni refleksi općenito

ne bi bili oštećeni. Prag konvulzije se ne snižava. Uz spontano disanje slijedi povišenje intrakranijalnog tlaka koje se može izbjeći uz odgovarajuće umjetno disanje.

Zbog simpatikotoničnog učinka, esketamin uzrokuje povišenje krvnog tlaka i srčanog ritma, što rezultira povećanjem potrošnje kisika u miokardu i koronarnom protoku krvi. Esketamin ima negativan inotropni i antiaritmički učinak na srce. Periferni otpor je jedva promijenjen zbog kontradiktornih učinaka.

Nakon primjene esketamina, može se primijetiti umjerena hiperventilacija bez značajnijeg narušavanja plinova u krvi. Esketamin djeluje opuštajuće na muskulaturu bronha.

Metabolizam, endokrina, bubrežna i crijevna funkcija kao i sustav zgrušavanja nisu pod utjecajem esketamina.

Unatoč farmakodinamičkim razlikama, farmakokinetička svojstva enantiomera ketamina su vrlo slična, tj. nema značajnih razlika od farmakokinetike racemične (±) smjese. Stoga su u nastavku

navedeni podaci o racemičnom ketaminu. Farmakokinetika ketamina je linearna.

8

Nakon intravenske primjene bolus injekcije, ketamin se brzo distribuira u dobro prokrvljenom tkivu (npr. srce, pluća i mozak), zatim po mišićima i perifernom tkivu, te naposljetku po masnom tkivu; vršne koncentracije postižu se unutar 1 minute. Pritom u moždanom tkivu postoje približno 6,5 puta veće koncentracije nego u plazmi. Ketamin prolazi kroz placentarnu barijeru. Brzo se resorbira nakon intramuskularne primjene u m. deltoideus (poluvrijeme resorpcije: 2 do 17 minuta). Nakon primjene intravenskog bolusa od 2,5 mg/kg tjelesne mase, faza distribucije ketamina traje oko 45 minuta uz poluvijek od 10 do 15 minuta, što je povezano s trajanjem anestetičkog učinka (oko 20 minuta). Nakon primjene intravenske bolus injekcije od 1 mg/kg esketamina, koncentracije u plazmi su oko 2,6 μg/ml nakon 1 minute i 0,9 μg/ml nakon 5 minuta. Nakon primjene intramuskularne doze od 0,5 mg/kg esketamina, vršna koncentracija esketamina u plazmi je oko 0,14 μg/ml nakon 25 minuta. 60492649817100

Ketamin je 93% bioraspoloživ nakon intramuskularne primjene. Vezanje na proteine plazme je oko 47%.

Metabolizam je brz i uglavnom je potpun. Stoga je metabolički klirens visok i iznosi 1200 do 1500 ml/min. Pritom nastaju, meĎu ostalim kao posljedica N-demetilacije, nastaje (±) -norketamin (putem sustava citokroma P-450) i dehidratacijom nastaje derivat (±)cikloheksenona, koji imaju

otprilike 1/3 do 1/10 odnosno1/10 do 1/100 anestetičkog učinka ketamina. U mikrosomima ljudske jetre, enzim CYP3A4 glavni je enzim odgovoran za N-demetilaciju ketamina u norketamin uz male doprinose CYP2B6 i CYP2C9.

Terminalni poluvijek eliminacije ketamina iznosi izmeĎu 79 minuta (nakon kontinuirane infuzije) i 186 minuta (nakon intravenske primjene niske doze). Za (±) -norketamin bilo je izmjereno 240 minuta.

Ketamin i njegovi metaboliti izlučuju se uglavnom putem bubrega. Nakon primjene 3H-ketamina, za 120 sati u urinu je naĎeno 91 do 97% radioaktivnosti, a samo 3% u fecesu. U urinu nakon 72 sata, izlučuje se samo 2,3% ili 1,6% doze u obliku slobodnog ketamina ili u obliku slobodnog (±) -norketamina i 16% doze u obliku dehidronoketamina.

U kliničko-terapijskoj studiji (7 do 8 bolesnika po skupini), ispitivane su krivulje koncentracije nepromijenjene tvari u plazmi kao i metabolita I (norketamin) i II (derivat cikloheksenona) nakon intravenske primjene 2 mg/kg ketaminskog racemata, 1 mg/kg esketamina tj. 3 mg/kg (R) -ketamina. U većini slučajeva vršne krivulje koncentracije u plazmi nepromijenjene supstance kao i metabolita I i II bili su uglavnom paralelne, tj. bez očiglednih farmakokinetičkih razlika.

Isto tako, usporedivi su bili i profili izlučivanja u sve tri skupine.

U dvije novije studije, sličnost farmakokinetičkog profila esketamina s onim od racemata ketamina i (R)-ketamina je potvrĎena.

Esketamin je imao sklonost bržoj eliminaciji s većim ukupnim klirensom nego (R) -ketamin i ketaminski racemat, što obećava bolju sposobnost kontroliranja u kliničkoj primjeni.

Akutna i kronična toksičnost

U studijama s jednokratnom i višestrukom intravenskom dozom, simptomi toksičnosti bili su uvjetovani prekomjernim farmakodinamičkim učincima esketamina.

Ispitivanja na životinjama (uključujući primate) u dozama koje dovode do blage ili umjerene anestezije pokazala su da primjena anestetika u razdoblju brzog rasta mozga ili sinaptogeneze uzrokuje gubitak stanica u mozgu u razvoju koji je povezan s trajnim kognitivnim nedostacima. Klinički značaj ovih nekliničkih nalaza nije poznat.

Mutageni potencijal i potencijal indukcije tumora

In vitro i in vivo studije genotoksičnosti nisu otkrile dokaze o genotoksičnom potencijalu. Dugoročna

ispitivanja karcinogenosti nisu provedena.

9

Reproduktivna toksičnost

U kontekstu ispitivanja reproduktivne toksičnosti, u peri-/postnatalnoj studiji na štakorima utvrĎena je povećana postnatalna smrtnost do 4. dana nakon okota u svim doznim skupinama, što se vjerojatno može pripisati nedovoljnoj brizi za leglo od strane majki.

Ni u jednoj dozirnoj skupini nisu utvrĎeni drugi reprodukcijski parametri. TakoĎer nije bilo utjecaja na životinje roditelje F1 generacije i njihovo reproduktivno ponašanje.

Nije bilo dokaza o teratogenim svojstvima.

natrijev klorid

kloridna kiselina, razrijeĎena (za podešavanje pH) natrijev hidroksid (za podešavanje pH)

voda za injekcije

Esketamin se ne smije miješati s barbituratima i diazepamom u istoj štrcaljki ili otopini za infuziju, jer je kemijski nekompatibilan zbog stvaranja taloga.

Lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima osim onih navedenih u dijelu 6.6.

5 godina

Nakon razrjeĎivanja:

Kemijska i fizička stabilnost tijekom uporabe dokazana je tijekom 48 sati na 25° C.

S mikrobiološkog stajališta, proizvod treba odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, za vrijeme čuvanja i uvjete čuvanja prije primjene odgovoran je korisnik i obično ne može biti dulje od 12 sati na temperaturi od 2 do 8° C, osim ako se razrjeĎivanje odvija u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima.

Ne zamrzavati.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi.

Uvjete čuvanja nakon razrjeĎivanja lijeka vidjeti u dijelu 6.3.

Prozirne staklene ampule (tip 1) koje sadrže 2, 5 ili 10 ml otopine za injekciju/infuziju.

Veličina pakiranja: 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95 ili 100 ampula.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

6049264161078

Esgamda se može razrijediti s

- natrijevim kloridom 9 mg/ml (0,9%) otopinom za infuziju - glukozom 50 mg/ml (5%) otopinom za infuziju

Mogu se koristiti samo bistre i bezbojne otopine bez taloženja.

Samo za jednokratnu upotrebu. Preostala otopina mora se odbaciti.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Esgamda sadrži esketamin, anestetik (koji se koristi za uspavljivanje tijekom operacije) s učinkom ublažavanja boli.

Esgamda se koristi:

- za uvoĎenje i održavanje opće anestezije (potpuna narkoza), prema potrebi u kombinaciji s lijekovima za spavanje (hipnotici)

- kao dodatak lokalnoj ili regionalnoj anesteziji (lokalno umrtvljivanje) - za anesteziju i za ublažavanje boli (analgezija) u hitnoj pomoći

- za intubaciju u slučaju akutne astme (status asthmaticus) u kombinaciji s lijekom za opuštanje mišića kada druge specifične mjere nisu bile uspješne

- za uklanjanje bolova tijekom umjetnog disanja (intubacija).

Napomena

U dječjoj kirurgiji i hitnoj medicinskoj pomoći esketamin se obično primjenjuje samostalno, a u ostalim indikacijama preporučuje se kombinacija s lijekovima za spavanje).

Nemojte primjenjivati lijek Esgamda

- ako ste alergični na esketaminklorid ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). - u bolesnika kojima povišeni krvni tlak ili povišeni tlak u mozgu predstavlja ozbiljan rizik

- u slučaju loše kontroliranog ili neliječenog visokog krvnog tlaka (arterijska hipertenzija: sistolički/dijastolički krvni tlak iznad 180/100 mmHg u mirovanju)

- u slučaju visokog krvnog tlaka uzrokovanog trudnoćom s izlučivanjem bjelančevina kroz mokraću (preeklampsija) i grčevima (eklampsija)

- u slučaju neliječene ili nedovoljno liječene pretjerane aktivnosti štitnjače (hipertireoza)

- u situacijama koje zahtijevaju opušteni miometrij maternice (uterus), npr. opasnost od puknuća maternice (ruptura uterusa), prolaps pupkovine

- kao jedini anestetik ako imate bolest srca sa smanjenom opskrbom krvlju

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije primjene lijeka Esgamda.

Esketamin treba koristiti s posebnim oprezom:

- ako su se u prethodnih 6 mjeseci javili bolovi u prsima zbog nedovoljnog protoka krvi u koronarnim žilama (nestabilna angina pektoris) ili infarkt srčanog mišića (infarkt miokarda)

- u slučaju nesposobnosti srca da količinu krvi koja je potrebna tijelu pumpa u pretklijetke srca bez porasta krvnog tlaka uzrokovano bolešću (srčana insuficijencija)

- ako imate povišeni tlak u mozgu, osim uz odgovarajuće umjetno disanje i/ili ozljedu ili bolesti središnjeg živčanog sustava

- ako ste imali ili trenutno imate ozbiljnih psihičkih problema

- ako imate povišeni intraokularni tlak (glaukom) ili perforirajuće ozljede očiju, te pri pregledima ili operacijama oka, tijekom kojih ne smije porasti očni tlak

- u slučaju zahvata u području gornjih dišnih putova

- u bolesnika pod kroničnim ili akutnim utjecajem alkohola

Esketamin se metabolizira u jetri. Produženo trajanje djelovanja može se pojaviti u bolesnika s cirozom ili drugim vrstama oštećenja jetre. Za te bolesnike treba razmotriti smanjenje doze.

Tijekom primjene visoke doze i brzog ubrizgavanja u venu može doći do plitkog disanja ili zastoja disanja.

Aspiracija (tekućina ili kruti materijal koji ulazi u dišni put) se ne može u potpunosti isključiti. Stoga, i zbog potencijalne respiratorne depresije, na raspolaganju moraju biti oprema i prostori neophodni za intubaciju i ventilaciju pacijenta.

Kako bi se spriječilo pojačano lučenje sline dobiti ćete lijek atropin.

U slučaju ambulantnih operacija, mora se osigurati primjeren stalan nadzor bolesnika sve do otpuštanja iz ambulante.

Stalno praćenje srčane funkcije provodit će se tijekom operacije ako imate visok krvni tlak (hipertenzija) ili zatajenje srca (srčana dekompenzacija).

U kirurškim zahvatima s visceralnom boli, esketamin će biti nadopunjen mišićnim relaksansom i dodatnom analgezijom (odgovarajuće umjetno disanje i primjena dušikovog oksida/kisika).

U slučaju trovanja alkoholom potreban je oprez pri davanju ovog lijeka.

U bolesnika s poznatim teškim napadajima angine pektoris u anamnezi potreban je oprez pri davanju ovog lijeka.

Ako se esketamin koristi u bolesnika koji su podvrgnuti terapiji elektrošokovima, moraju se slijediti osnovna načela šok terapije (nadomještanje volumena, dovod kisika). Poseban oprez potreban je u teškim stanjima šoka gdje se krvni tlak teško može izmjeriti ili se ne može izmjeriti.

U dijagnostičkim ili terapijskim zahvatima gornjih dišnih putova potrebno je, posebno u djece, računati na pojačane reflekse (hiperrefleksija) i nekontrolirane kontrakcije mišića glasnica (laringospazam). Stoga tijekom zahvata u ždrijelu, na grkljanu i bronhijalnom stablu može biti potrebo opuštanje mišića s odgovarajućim umjetnim disanjem.

Nakon ambulantno izvršene anestezije, morate se vratiti kući u pratnji druge osobe i u sljedeća 24 sata

ne smijete konzumirati alkohol.

Dugotrajna primjena

U bolesnika koji su koristili esketamin kao dugotrajnu terapiju (1 mjesec do nekoliko godina), posebice kada su ga zloupotrebljavali, zabilježeni su slučajevi cistitisa, uključujući hemoragijski cistitis, akutno oštećenje bubrega, širenje bubrežne nakapnice i bubrežnih čašica (hidronefroza) i bolesti mokraćovoda. Slični učinci mogu se javiti i kod zlouporabe esketamina. TakoĎer je zabilježen štetni utjecaj na vašu jetru u bolesnika koji su dulje primjenjivali lijek (više od 3 dana).

Zlouporaba lijekova i ovisnost

Postoje izvješća o zlouporabi lijekova s ketaminom koja upućuju na to da ketamin uzrokuje niz poteškoća, uključujući ponovno proživljavanje prijašnjih emocionalnih stanja, halucinacije, loše raspoloženje, strah, nesanicu ili dezorijentiranost. Mogu se javiti i druge poteškoće opisane u poglavlju „Dugoročna primjena”. Slični učinci mogu se javiti i pri zloupotrebi lijekova s esketaminom. Ako zlouporebljavate ili ste zloupotrebljavali lijekove ili ste ovisni o njima ili ste to bili, možete razviti ovisnost ili toleranciju na esketamin.

Drugi lijekovi i Esgamda

Obavijestite svog liječnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove.

Istovremena primjena kontraindicirana je u sljedećim slučajevima:

U kombinaciji s derivatima ksantina (npr. aminofilin, teofilin) može doći do snižavanja praga napadaja. Istodobnu primjenu treba izbjegavati.

Esketamin se ne smije koristiti u kombinaciji s ergometrinom (uzima se za sprečavanje proizvodnje mlijeka i u primaljstvu za zaustavljanje krvarenja nakon uklanjanja posteljice).

Tijekom istovremene primjene potreban je poseban oprez u sljedećim slučajevima:

uzimanje hormona štitnjače s izravnim ili neizravnim simpatomimeticima i vazopresina može u kombinaciji s esketaminom dovesti do povišenog krvnog tlaka (arterijska hipertenzija) i ubrzanog rada srca (tahikardija). To treba uzeti u obzir prilikom istodobne primjene s esketaminom.

Kombinacija esketamina sa lijekovima za spavanje, npr. s benzodiazepinima ili neurolepticima, nuspojave se smanjuju, ali se učinci esketamina produžuju.

Barbiturati i opijati mogu u kombinaciji s esketaminom produljiti fazu buĎenja.

Esketamin pojačava anestetički učinak halogeniranih ugljikovodika (npr. halotan, izofluran, desfluran, sevofluran), što znači da će možda biti dovoljne niže doze halogeniranih ugljikovodika.

Pri istovremenog primjeni esketamina i halotana može postojati povećani rizik od poremećaja srčanog ritma uz dodatno davanje epinefrina.

Djelovanje odreĎenih lijekova koji opuštaju mišiće (depolarizirajući ili nedepolarizirajući miorelaksansi, npr. suksametonij, pankuronij) može se produljiti.

Poznato je da diazepam produljuje poluvijek racemičnog ketamina i njegovo farmakodinamičko djelovanje. Stoga će možda biti potrebno prilagoditi dozu esketamina.

Rizik od srčanih aritmija s epinefrinom (adrenalinom) može se povećati istodobnom primjenom esketamina i halogeniranih ugljikovodika.

Pri istovremenoj primjeni esketamina i vazopresina primijećen je povišeni krvni tlak.

Općenito, inhibitori odreĎenog enzima za metabolizam lijekova (inhibitori CYP3A4) mogu uzrokovati povećanu koncentraciju ovih lijekova u plazmi, poput esketamina.

Kod istodobne primjene esketamina s lijekovima koji inhibiraju enzim CYP3A4 može biti potrebna

niža doza esketamina kako bi se postigao željeni klinički učinak.

Općenito, induktori odreĎenog enzima u jetri koji metabolizira lijekove (induktori CYP3A4) mogu dovesti do smanjene razine lijekova poput esketamina u krvi. U slučaju istovremene primjene esketamina i lijekova koji induciraju enzim CYP3A4 može biti potrebna viša doza esketamina kako bi se postigao željeni klinički učinak.

Inkompatibilnosti

Esgamda se ne smije miješati s barbituratima, diazepamom, 4-hidroksibutiričnom kiselinom (natrijeva sol), teofilinom, furosemid natrijem ili natrijevim hidrogenkarbonatom jer su kemijski nekompatibilni i može doći do taloženja.

Esgamda s hranom, pićem i alkoholom

Esketamin se primjenjuje kao anestetik ako bolesnik prethodna 4 sata do 6 sati nije uzimao hranu i piće osim vode.

Trudnoća, dojenje i plodnost

Ako ste trudni ili dojite, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet prije primjene ovoga lijeka.

Trudnoća

Nema dovoljno podataka o primjeni esketamina u trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su toksične učinke tijekom embrionalnog razvoja, što može dovesti do trajnih deficita u mentalnom razvoju. Mogući rizik za ljude nije poznat.

Ovaj lijek se ne smije koristiti tijekom trudnoće, osim kad liječnik pomno razmotri koristi za majku i zaključi da su veće od moguće štete za dijete.

Ako se esketamin koristi tijekom poroda, prolazi kroz posteljicu i može izazvati respiratornu depresiju u novoroĎenčadi.

Dojenje

Esketamin može prijeći u majčino mlijeko, no nije vjerojatno da će djelovati na dijete kada se koristi u preporučenim terapijskim dozama.

Upravljanje vozilima i strojevima

Esgamda može smanjiti sposobnost reagiranja. To treba uzeti u obzir u situacijama koje zahtijevaju posebnu pozornost, poput sudjelovanja u prometu.

U prva 24 sata nakon anestezije, ne smijete voziti, rukovati strojevima ili raditi bez sigurnog uporišta. Idite kući samo u pratnji druge osobe.

Esgamda sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po mililitru, tj. zanemarive količine natrija.

Za uvoĎenje opće anestezije daje se 0,5 do 1 mg esketamina po kilogramu tjelesne mase intravenski (i.v.) tj. 2 do 4 mg po kilogramu tjelesne mase intramuskularno (i.m.). Za održavanje anestezije po potrebi se ubrizgava pola početne doze, obično svakih 10 do 15 minuta.

Osim u obliku injekcije, djelatna tvar može se dati i kao trajna infuzija u dozi od 0,5 do 3 mg esketamina po kilogramu tjelesne mase unutar sata. U slučaju višestrukih ozljeda (politrauma) i bolesnika lošeg općeg zdravstvenog stanja potrebno je smanjiti dozu.

Za nadopunu (suplementaciju) regionalne anestezije po potrebi se u satu daje 0,125 do 0,25 mg esketamina po kilogramu tjelesne mase u obliku intravenske infuzije.

Za analgeziju uz umjetno disanje (intubirani bolesnici na intenzivnoj skrbi) općenito se daje 0,25 mg

esketamina po kilogramu tjelesne mase u obliku bolusa s naknadnom trajnom infuzijom od 0,2 do 0,5 M E D

(do 1,5) mg esketamina po kilogramu tjelesne mase unutar sata uz istovremeno davanje benzodiazepina.

Za analgeziju u hitnoj medicini daje se 0,25 do 0,5 mg esketamina po kilogramu tjelesne mase intramuskularno tj. 0,125 do 0,25 mg po kilogramu tjelesne mase polako intravenski.

Za intubaciju u slučaju teške akutne astme (status asthmaticus) treba ubrizgati 0,5 do 1 mg, po potrebi 2,5 mg esketamina po kilogramu tjelesne mase intravenski.

Kad se esketamin primjenjuje kao trajna infuzija za analgeziju pri umjetnom disanju, trajanje primjene ne smije prekoračiti 4 do 6 tjedana.

Način primjene

Esgamda se ubrizgava polako u venu ili u mišić (intravenski ili intramuskularno). Esgamda se može po potrebi naknadno ubrizgati ili dati u obliku infuzije.

Za infuziju se koristi nerazrijeĎena otopinu za injekcije ili se može prethodno razrijediti. Kao osnovna otopina za infuziju prikladna je izotonična otopina natrijevog klorida ili 5 %-tna infuzijska otopina glukoze. Za analgosedaciju se daje npr. 20 ml lijeka Esgamda 25 mg/ml (500 mg esketamina) razrijeĎeno fiziološkom otopinom natrijevog klorida od 30 ml ili 5 %-tnom infuzijskom otopinom glukoze od 30 ml kako bi infuzijska pumpa (perfuzor) bila potpuno napunjena.

U infuzijsku pumpu se alternativno može staviti 50 ml nerazrijeĎene Esgamda 25 mg/ml otopine za injekcije (1250 mg esketamina). Količinom esketamina koju treba primijeniti upravlja se pomoću infuzijske pumpe.

Lijek Esgamda 5 mg/ml (5 ml) kao narkotik smije upotrebljavati samo liječnik s iskustvom o anesteziji ili hitnoj medicini.

Nema dokaza o reakcijama na prestanak uzimanja lijeka nakon liječenja trajnom infuzijom.

Ako je primijenjeno više lijeka Esgamda nego što je trebalo

Ako je primijenjeno više od 25-struke uobičajene doze za anesteziju, treba računati na simptome koji upućuju na ugrožavanje vitalnih funkcija.

Mogu se očekivati sljedeći klinički simptomi predoziranja: grčevi, poremećaji srčanog ritma i zastoj disanja.

Zastoj disanja treba ukloniti potpomognutim ili kontroliranim umjetnim disanjem do povrata dovoljnog spontanog disanja.

Grčeve treba liječiti intravenskim davanjem diazepama. Ako liječenje diazepamom ne dovede do uspješne terapije, preporučuje se davanje fenitoina ili fenobarbitala.

Zasad nije poznat specifičan antidot.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se svom liječniku ili medicinskoj sestri.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Nuspojave su obično ovisne o dozi i brzini te su spontano reverzibilne.

Psihijatrijski poremećaji i poremećaji živčanog sustava češće su kada se esketamin daje kao jedini anestetik.

Esketamin dovodi do povišenog krvnog tlaka i ubrzanog otkucaja srca u većini slučajeva zbog svojih središnjih simpatomimetičkih učinaka.

Podaci o učestalosti nuspojava definirani su kako slijedi: Vrlo često: mogu se javiti u ≥ 1/10 osoba

Često: mogu se javiti u <1/10 osoba

Manje često: mogu se javiti u <1/100 osoba Rijetko: mogu se javiti u <1/1 000 osoba

Vrlo rijetko: mogu se javiti u <1/10 000 osoba Nepoznato: ne može se procijeniti iz dostupnih podataka

Protumjere u slučaju nuspojava

Ako se daju visoke doze i brza intravenska injekcija, treba računati na zastoj disanja, koji treba ukloniti potpomognutim umjetnim disanjem sve dok se ne vrati dovoljno spontano disanje.

Davanje hipnotika, konkretno benzodiazepina ili neuroleptika, ublažava nuspojave ovog lijeka.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: .

Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakiranju iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Ne zamrzavati.

Lijek ne zahtijeva čuvanje na odreĎenoj temperaturi.

Smije se upotrijebiti samo bistra i bezbojna otopina bez taloga.

Nakon razrjeĎivanja:

Kemijska i fizička stabilnost tijekom uporabe dokazana je tijekom 48 sati na 25° C.

S mikrobiološkog stajališta, proizvod treba odmah upotrijebiti. Ako se ne upotrijebi odmah, za vrijeme čuvanja i uvjete čuvanja prije primjene odgovoran je korisnik i obično ne može biti dulje od 12 sati na temperaturi od 2 do 8° C, osim ako se razrjeĎivanje odvija u kontroliranim i validiranim aseptičnim uvjetima.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što ESGAMDA sadrži

- Djelatna tvar je esketamin.

ESGAMDA 5 mg/ml otopina za injekciju/infuziju

1 ml otopine za injekciju/infuziju sadrži 5 mg esketamina u obliku esketaminklorida.

1 ampula od 2 ml otopine za injekciju/infuziju sadrži 10 mg esketamina u obliku esketaminklorida. L M E D 8 17 - 05 - 2022

1 ampula od 5 ml otopine za injekciju/infuziju sadrži 25 mg esketamina u obliku esketaminklorida. 1 ampula od 10 ml otopine za injekciju/infuziju sadrži 50 mg esketamina u obliku esketaminklorida.

ESGAMDA 25 mg/ml otopina za injekciju/infuziju

1 ml otopine za injekciju/infuziju sadrži 25 mg esketamina u obliku esketaminklorida.

1 ampula od 2 ml otopine za injekciju/infuziju sadrži 50 mg esketamina u obliku esketaminklorida. 1 ampula od 5 ml otopine za injekciju/infuziju sadrži 125 mg esketamina u obliku esketaminklorida.

1 ampula od 10 ml otopine za injekciju/infuziju sadrži 250 mg esketamina u obliku esketaminklorida.

Drugi sastojci su: natrijev klorid; razrijeĎena kloridna kiselina (za podešavanje pH); natrijev hidroksid (za podešavanje pH); voda za injekcije

Kako ESGAMDA izgleda i sadržaj pakiranja

ESGAMDA je bistra, bezbojna otopina za injekciju/infuziju.

Kutija s 1, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, 60, 65, 70, 75, 80, 85, 90, 95, ili 100 ampula koje sadrže po 2 ml, 5 ml ili 10 ml otopine za injekciju/infuziju.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Makpharm d.o.o.

Trnjanska cesta 37/1 Zagreb, Hrvatska

ProizvoĎač

G.L. Pharma GmbH

Schlossplatz 1, 8502 Lannach, Austria

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u svibnju 2022.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Sljedeće informacije namijenjene su samo zdravstvenim radnicima:

Farmakološka svojstva Farmakodinamička svojstva

Esketamin je kiralni derivat cikloheksanona s jakim analgetičkim djelovanjem. Istovremeno izaziva takozvanu disocijativnu anesteziju. Analgetičko djelovanje javlja se već pri subdisocijativnim dozama i traje dulje od anestezije.

Od kraja 1970-ih godina poznato je da su sastojci ketaminskog racemata esketamin i (R)-ketamin. Analgetički učinak esketamina većinom se svodi na blokadu receptora N-metil-D-aspartata (NMDA).

Analgetičko-anestetička potencija izmeĎu R-izomera i S-izomera jednaka je otprilike 1 : 4. Potencija esketamina otprilike je dvostruko veća od racemičnog (R)(S)-ketamina u istoj dozi. Esketamin na leĎnoj moždini i na perifernim živcima ima jasno lokalno anestetičko djelovanje.

U elektroencefalografiji (EEG) mogu se pod anestezijom postignutom esketaminom opaziti znakovi prigušenja bioelektrične aktivnosti kore velikog mozga, prvenstveno u prednjim područjima, i aktivacija subkortikalnih struktura. Mišićni je tonus očuvan ili pojačan kako općenito ne bi bili ugroženi zaštitni refleksi. Ne snižava se konvulzivni prag. Uz spontano disanje dolazi do povišenja tlaka u mozgu (intrakranijalni tlak), koje se ne javlja uz primjereno umjetno disanje.

Esketamin na temelju simpatikotoničnog djelovanja povećava krvni tlak i srčani ritam, uslijed čega raste i miokardijalna potrošnja kisika uz istovremeno povećanje koronarne prokrvljenosti. Na sâmo srce esketamin ima negativan inotropni i antiaritmički učinak. Periferni otpor praktički se ne mijenja pod oprečnim utjecajima.

Nakon davanja esketamina dolazi do umjerene hiperventilacije bez bitnog negativnog utjecaja na plinove u krvi. Esketamin opuštajuće utječe na muskulaturu bronha.

Esketamin ne utječe na metabolizam, endokrini sustav, rad bubrega i crijeva te koagulacijski sustav.

Farmakokinetička svojstva

Unatoč farmakodinamičkim razlikama, farmakokinetička svojstva enantiomera ketamina vrlo su slična, tj. ne postoje razlike ili postoje samo neznatne razlike u farmakokinetici esketamina i racemičnog (±)-ketamina. Dakle, moguće je osloniti se na farmakokinetička iskustva s (±)-ketaminom (u daljnjem tekstu: „ketamin”). Ketamin ima linearnu farmakokinetiku.

Ketamin se nakon davanja intravenskog bolusa brzo širi po dobro prokrvljenom tkivu (npr. srce, pluća i mozak), zatim po mišićima i perifernom tkivu te naposljetku po masnom tkivu, a vršne koncentracije postižu se unutar 1 minute. Pritom se u moždanom tkivu nalaze otprilike 6,5 puta veće koncentracije nego u plazmi. Ketamin prolazi kroz placentarnu barijeru. Brzo se resorbira nakon intramuskularnog davanja u m. deltoideus (poluvijek resorpcije: 2 do 17 minuta). Nakon davanja intravenskog bolusa od 2,5 mg po kilogramu tjelesne težine, faza raspodjele ketamina traje otprilike 45 minuta pri poluvijeku od 10 do 15 minuta, koji je povezan s anestetičkim učinkom (otprilike 20 minuta). Nakon davanja intravenskog bolusa od 1 mg/kg esketamina, koncentracije u plazmi iznose otprilike 2,6 µg/ml nakon 1 minute i 0,9 µg/ml nakon 5 minuta. Nakon davanja intramuskularne doze od 0,5 mg/kg esketamina, vršna koncentracija esketamina u plazmi iznosi otprilike 0,14 µg/ml nakon 25 minuta.

Ketamin je 93 % bioraspoloživ nakon intramuskularne primjene. Otprilike 47 % veže se na bjelančevine plazme.

Metabolizam se održava brzo i većinom kvantitativno. Metabolički klirens stoga je visok: od 1200 do 1500 ml/min. Pritom nastaju, meĎu ostalim kao posljedica N-demetilacije, (±)-norketamin (putem sustava citokrom P-450) i derivat (±)-cikloheksenona nastao dehidratizacijom, koji imaju otprilike 1/3 do 1/10 tj. 1/10 do 1/100 anestetičkog djelovanja ketamina. U mikrosomima ljudske jetre, enzim CYP3A4 glavni je odgovorni enzim za N-demetilaciju ketamina u norketamin uz male doprinose enzima CYP2B6 i CYP2C9.

Terminalni poluvijek eliminacije ketamina iznosi izmeĎu 79 minuta (nakon stalne infuzije) i 186 minuta (nakon intravenskog davanja niske doze). Za (±)-norketamin izmjereno je 240 minuta.

Ketamin i njegovi metaboliti većinom se izlučuju kroz bubrege. Nakon davanja 3H-ketamina za 120 sati u mokraći se nalazilo 91 do 97 % radioaktivnosti, a u stolici samo 3 %. U mokraći za 72 sata izlučuje se samo 2,3 % tj. 1,6 % doze u obliku slobodnog ketamina tj. u obliku slobodnog (±)-norketamina i 16 % doze u obliku dehidronorketamina.

U kliničko-terapijskom ispitivanju (7 do 8 ispitanika po skupini) praćen je tijek koncentracije u plazmi za nepromijenjenu tvar i za metabolite I (norketamin) i II (derivat cikloheksenona) nakon intravenskog

davanja 2 mg/kg ketaminskog racemata, 1 mg/kg esketamina tj. 3 mg/kg (R)-ketamina. U većini A L M E D

10 17 - 05 - 2022

slučajeva, vršne krivulje koncentracije u plazmi za nepromijenjene metabolite te metabolite I i II većinom su bile paralelne, tj. bez prepoznatljivih farmakokinetičkih razlika. Profili izlučivanja u svim trima skupinama takoĎer su bili usporedivi.

U dvama novijim ispitivanjima potvrĎena je sličnost farmakokinetičkog profila esketamina s ketaminskim racematom i (R)-ketaminom.

Esketamin je pokazivao samo sklonost bržoj eliminaciji s većim ukupnim klirensom nego (R)-ketamin i ketaminski racemat, što obećava bolju sposobnost kontroliranja u kliničkoj primjeni.

Neklinički podaci o sigurnosti primjene a) Akutna i kronična toksičnost

U ispitivanjima s jednokratnom ili višestrukom intravenskom dozom, simptomi toksičnosti bili su uvjetovani prekomjernim farmakodinamičkim učincima esketamina.

Ispitivanja na životinjama (uključujući primate) s dozama koje dovode do blage do umjerene anestezije pokazala su da primjena anestetika tijekom faze brzog rasta mozga ili sinaptogeneze uzrokuje gubitak stanica u mozgu u razvoju koji je povezan s trajnim kognitivnim nedostacima. Klinička relevantnost ovih nekliničkih rezultata nije poznata.

b) Mutageni i tumorogeni potencijal

U in vitro i in vivo ispitivanjima genotoksičnosti nije bilo dokaza genotoksičnog potencijala. Nisu provedena dugoročna ispitivanja kancerogenosti.

c) Reproduktivna toksičnost

U kontekstu ispitivanja reproduktivne toksičnosti, u perinatalnom/postnatalnom ispitivanju na štakorima utvrĎena je povećana postnatalna smrtnost do 4 dana nakon okota u svim dozirnim skupinama, a uzrok je vjerojatno činjenica da su se majke nedovoljno brinule za leglo.

Ni u jednoj dozirnoj skupini nisu utvrĎeni drugi reprodukcijski parametri. TakoĎer nije bilo utjecaja na životinje roditelje generacije F1 i njihovo reproduktivno ponašanje. Nije bilo dokaza o teratogenim svojstvima.

Ostale napomene o upotrebi

Prije davanja parenteralnih lijekova uvijek treba vizualno provjeriti ima li čestica ili promjene boje, ako otopina i spremnik to dopuštaju.