Erivedge*

Erivedge je indiciran za liječenje odraslih bolesnika sa:

● simptomatskim metastatskim karcinomom bazalnih stanica

● lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih stanica u kojih nije indicirano kirurško liječenje ili radioterapija (vidjeti dio 5.1).

Erivedge se smije propisivati samo od strane ili pod nadzorom liječnika specijalista s iskustvom u liječenju odobrene indikacije.

Doziranje

Preporučena doza je jedna kapsula od 150 mg jedanput na dan.

Propuštene doze

Ako propuste dozu lijeka, bolesnike je potrebno uputiti da ne uzimaju propuštenu dozu nego da nastave uzimati lijek prema uobičajenom rasporedu.

Trajanje liječenja

U kliničkim je ispitivanjima liječenje lijekom Erivedge nastavljeno do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive toksičnosti. Ovisno o individualnoj podnošljivosti, bili su dopušteni prekidi u liječenju u trajanju do najviše 4 tjedna.

Potrebno je redovito procjenjivati korist daljnjeg liječenja, a optimalno trajanje terapije razlikuje se u svakog pojedinog bolesnika.

2

Posebne populacije

Starije osobe

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika u dobi od ≥ 65 godina (vidjeti dio 5.2). Od ukupno 138 bolesnika koji su sudjelovali u 4 klinička ispitivanja lijeka Erivedge u liječenju uznapredovalog

karcinoma bazalnih stanica, približno ih je 40% bilo u dobi od ≥ 65 godina, a nisu primijećene razlike u sigurnosti i djelotvornosti lijeka između tih bolesnika i mlađih bolesnika.

Oštećenje bubrežne funkcije

Ne očekuje se da će blago i umjereno oštećenje bubrežne funkcije utjecati na eliminaciju vismodegiba pa nije potrebno prilagođavati dozu. Dostupni su vrlo ograničeni podaci o primjeni u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije. Bolesnike s teškim oštećenjem bubrežne funkcije potrebno je pažljivo pratiti kako bi se uočile eventualne nuspojave.

Oštećenje jetrene funkcije

Nije potrebno prilagođavati dozu u bolesnika s blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem jetrene funkcije definiranim prema kriterijima za oštećenje jetrene funkcije Radne skupine za disfunkciju organa Nacionalnog instituta za rak (engl. National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, NCI-ODWG) (vidjeti dio 5.2):

● blago: ukupan bilirubin (UB) ≤ gornja granica normale (GGN), aspartat aminotransferaza (AST) > GGN ili GGN

● umjereno: 1,5 x GGN < UB < 3 x GGN, uz bilo koju vrijednost AST-a ● teško: 3 x GGN < UB < 10 x GGN, uz bilo koju vrijednost AST-a

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost lijeka Erivedge u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene. Zbog sigurnosnih razloga (vidjeti dijelove 4.4 i 5.3), ovaj lijek se ne smije primjenjivati u djece i adolescenata mlađih od 18 godina.

Način primjene

Erivedge je namijenjen za peroralnu primjenu. Kapsule se moraju progutati cijele s vodom, s hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2). Kapsule se ne smiju otvarati kako bi se izbjegla nenamjerna izloženost bolesnika i zdravstvenih radnika lijeku.

● Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. ● Trudnice i dojilje (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

● Žene generativne dobi koje se ne pridržavaju Programa sprječavanja trudnoće pri primjeni lijeka Erivedge (vidjeti dijelove 4.4 i 4.6).

● Istodobna primjena gospine trave (Hypericum perforatum) (vidjeti dio 4.5).

Smrt embrija/fetusa ili teška prirođena oštećenja

Kad se primjenjuje u trudnica, Erivedge može uzrokovati smrt embrija/fetusa ili teška prirođena oštećenja (vidjeti dio 4.6). Pokazalo se da su inhibitori signalnog puta Hedgehog (vidjeti dio 5.1), poput vismodegiba, embriotoksični i/ili teratogeni u brojnih životinjskih vrsta te mogu uzrokovati teške malformacije, uključujući kraniofacijalne anomalije, oštećenja središnje linije i oštećenja ekstremiteta (vidjeti dio 5.3). Erivedge se ne smije uzimati u trudnoći (vidjeti dio 4.3).

3

Kriteriji za ženu generativne dobi

U Programu sprječavanja trudnoće pri primjeni lijeka Erivedge žena generativne dobi definira se kao: ● spolno zrela žena

● koja je imala menstruaciju bilo kada tijekom prethodnih 12 uzastopnih mjeseci,

● koja nije podvrgnuta histerektomiji ili obostranoj ovarijektomiji ili koja ne boluje od medicinski potvrđenog trajnog prijevremenog zatajenja jajnika,

● koja nema XY genotip, Turnerov sindrom ili agenezu maternice,

● u koje nakon antitumorskog liječenja, uključujući liječenje lijekom Erivedge, nastupi amenoreja.

Savjetovanje

Za ženu generativne dobi

Erivedge je kontraindiciran u žena generativne dobi koje se ne pridržavaju Programa sprječavanja trudnoće pri primjeni lijeka Erivedge.

Žena generativne dobi mora znati da:

● Erivedge može biti teratogen za nerođeno dijete,

● ne smije uzimati Erivedge ako je trudna ili namjerava zatrudnjeti,

● mora imati negativan nalaz testa na trudnoću koji provodi zdravstveni radnik unutar 7 dana prije početka liječenja lijekom Erivedge,

● mora imati negativan nalaz testa na trudnoću svakog mjeseca tijekom liječenja, čak i ako je nastupila amenoreja,

● ne smije zatrudnjeti tijekom liječenja lijekom Erivedge niti 24 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze,

● mora biti u stanju pridržavati se učinkovitih mjera kontracepcije,

● mora primjenjivati 2 metode preporučene kontracepcije (vidjeti dio ‘Kontracepcija' u nastavku i dio 4.6) dok uzima Erivedge, osim ako se ne odluči suzdržavati od spolnih odnosa (apstinirati),

● mora obavijestiti zdravstvenog radnika ako se tijekom liječenja ili unutar 24 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze dogodi nešto od sljedećeg:

● ako zatrudni ili iz bilo kojeg razloga misli da bi mogla biti trudna, ● ako joj izostane očekivana menstruacija,

● ako prestane koristiti kontracepciju, osim ako se ne obveže na suzdržavanje od spolnih odnosa (apstinenciju),

● ako tijekom liječenja mora promijeniti metodu kontracepcije,

● ne smije dojiti tijekom liječenja lijekom Erivedge niti 24 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze.

Za muškarce

Vismodegib je prisutan u spermi. Da bi se izbjeglo moguće izlaganje ploda lijeku za vrijeme trudnoće, bolesnik mora znati da:

● ako se upusti u nezaštićen spolni odnos s trudnicom, Erivedge može biti teratogen za nerođeno dijete,

● mora uvijek koristiti preporučenu kontracepciju (vidjeti dio "Kontracepcija" u nastavku i dio 4.6),

● mora obavijestiti zdravstvenog radnika ako njegova partnerica zatrudni dok on uzima Erivedge ili unutar 2 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze.

Za zdravstvene radnike

Zdravstveni radnici moraju educirati bolesnike kako bi oni razumjeli i prihvatili sve uvjete Programa sprječavanja trudnoće pri primjeni lijeka Erivedge.

4

Kontracepcija

Žena generativne dobi

Bolesnice moraju tijekom liječenja lijekom Erivedge i 24 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze lijeka primjenjivati dvije metode preporučene kontracepcije, jednu metodu visoke učinkovitosti i jednu metodu barijere (vidjeti dio 4.6).

Muškarci

Bolesnici moraju tijekom liječenja lijekom Erivedge i 2 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze lijeka koristiti prezervativ (po mogućnosti sa spermicidom) uvijek kada imaju spolni odnos s partnericom, čak i ako su se prije toga podvrgnuli vazektomiji (vidjeti dio 4.6).

Testiranje na trudnoću

U žene generativne dobi zdravstveni radnik mora provesti test na trudnoću 7 dana prije početka liječenja i svakog mjeseca tijekom liječenja. Testovi na trudnoću moraju imati minimalnu osjetljivost od 25 mIU/ml, ovisno o dostupnosti na određenom području. Bolesnice u kojih tijekom liječenja lijekom Erivedge nastupi amenoreja moraju nastaviti provoditi mjesečne testove na trudnoću tijekom liječenja.

Ograničenja za propisivanje i izdavanje lijeka ženi generativne dobi

Erivedge se mora prvi puta propisati i izdati unutar najviše 7 dana od negativnog testa na trudnoću (dan testa na trudnoću = dan 1). Valjanost recepta za Erivedge mora se ograničiti na 28 dana liječenja, a za nastavak liječenja propisati novi recept.

Edukacijski materijali

Kako bi se zdravstvenim radnicima i bolesnicima pomoglo izbjeći izloženost embrija i fetusa lijeku Erivedge, nositelj odobrenja će osigurati edukacijske materijale (Program sprječavanja trudnoće pri primjeni lijeka Erivedge) u kojima se naglašavaju mogući rizici povezani s primjenom lijeka Erivedge.

Učinci na postnatalni razvoj

Preuranjeno spajanje epifiza i prijevremeni pubertet su zabilježeni u pedijatrijskih bolesnika koji su bili izloženi lijeku Erivedge. Zbog dugog poluvijeka eliminacije, do ovih događaja može doći ili se oni mogu nastaviti i nakon prekida primjene lijeka. U životinjskih vrsta vismodegib uzrokuje teške ireverzibilne promjene zuba u razvoju (degeneracija/nekroza odontoblasta, nastanak cista ispunjenih tekućinom u zubnoj pulpi, okoštavanje korijenskog kanala i krvarenje) te zatvaranje epifizne ploče rasta. Nalazi preuranjenog spajanja epifiza ukazuju na mogući rizik od niskog rasta i deformacije zuba u dojenčadi i djece (vidjeti dio 5.3).

Darivanje krvi

Bolesnici ne smiju darivati krv tijekom liječenja lijekom Erivedge niti 24 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze.

Doniranje sperme

Bolesnici ne smiju donirati spermu dok uzimaju Erivedge i 2 mjeseca nakon posljednje doze.

Interakcije

Treba izbjegavati istodobno liječenje snažnim induktorima CYP izoenzima (npr. rifampicinom, karbamazepinom ili fenitoinom) jer se ne može isključiti rizik od smanjenih koncentracija u plazmi i smanjene djelotvornosti vismodegiba (vidjeti i dio 4.5).

Teške kožne nuspojave

Nakon stavljanja lijeka na tržište zabilježene su teške kožne nuspojave, uključujući slučajeve Stevens-Johnsonova sindroma/toksične epidermalne nekrolize (SJS/TEN), reakcije na lijek praćene

eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS) te akutne generalizirane egzantematozne pustuloze (AGEP), koji mogu biti opasni po život (vidjeti dio 4.8). Ako se u bolesnika kod primjene vismodegiba pojavi bilo koja od tih reakcija, tom se bolesniku više nikada ne smije ponovno uvesti liječenje vismodegibom.

5

Pomoćne tvari

Erivedge kapsule sadrže laktozu hidrat. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po dozi, tj. zanemarive količine natrija.

Učinci istodobno primijenjenih lijekova na vismodegib

Ne očekuju se klinički značajne farmakokinetičke interakcije između vismodegiba i lijekova koji povisuju pH. Rezultati jednog kliničkog ispitivanja pokazali su smanjenje koncentracije nevezanog vismodegiba za 33% nakon 7 dana istodobnog liječenja rabeprazolom (inhibitorom protonske pumpe) u dozi od 20 mg koji se davao 2 sata prije svake primjene vismodegiba. Ne očekuje se da će ta interakcija biti klinički značajna.

Ne očekuju se klinički značajne farmakokinetičke interakcije između vismodegiba i inhibitora CYP450. Rezultati jednog kliničkog ispitivanja pokazali su povećanje koncentracije nevezanog vismodegiba za 57% nakon 7 dana istodobnog liječenja flukonazolom (umjerenim inhibitorom CYP2C9) u dozi od 400 mg na dan, ali ne očekuje se da će ta interakcija biti klinički značajna. Itrakonazol (snažan inhibitor CYP3A4) u dozi od 200 mg na dan nije utjecao na AUC0-24 vismodegiba nakon 7 dana istodobnog liječenja u zdravih dobrovoljaca.

Ne očekuju se klinički značajne farmakokinetičke interakcije između vismodegiba i inhibitora P-gp-a. Rezultati jednog kliničkog ispitivanja nisu pokazali klinički značajnu farmakokinetičku interakciju između vismodegiba i itrakonazola (snažnog inhibitora P-glikoproteina) u zdravih dobrovoljaca.

Kada se vismodegib primjenjuje s induktorima CYP enzima (rifampicinom, karbamazepinom, fenitoinom, gospinom travom), izloženost vismodegibu može biti smanjena (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Učinci vismodegiba na istodobno primijenjene lijekove

Steroidni kontraceptivi

Rezultati ispitivanja interakcija lijekova provedenog u onkoloških bolesnika pokazali su da se sistemska izloženost etinilestradiolu i noretindronu ne mijenja kod istodobne primjene s vismodegibom.

Međutim, ispitivanje interakcija trajalo je samo 7 dana pa se ne može isključiti mogućnost da bi vismodegib tijekom dugotrajnijeg liječenja mogao inducirati enzime koji metaboliziraju steroidne kontraceptive. Indukcija bi mogla dovesti do smanjenja sistemske izloženosti steroidnim kontraceptivima i tako smanjiti djelotvornost kontracepcije.

Učinci na specifične enzime i prijenosnike

Ispitivanja in vitro ukazuju na to da vismodegib može djelovati kao inhibitor proteina koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na lijekove (BCRP). Podaci o interakcijama in vivo nisu dostupni. Ne može se isključiti mogućnost da bi vismodegib mogao povećati izloženost lijekovima koje taj protein prenosi, poput rosuvastatina, topotekana i sulfasalazina. Istodobnu primjenu treba provoditi uz oprez, a može biti potrebna i prilagodba doze.

Ne očekuju se klinički značajne farmakokinetičke interakcije između vismodegiba i supstrata CYP450. In vitro je CYP2C8 bio CYP izoforma najosjetljivija na inhibitorno djelovanje vismodegiba. Međutim, rezultati ispitivanja interakcija lijekova provedenog u onkoloških bolesnika pokazali su da se sistemska izloženost roziglitazonu (supstratu CYP2C8) ne mijenja pri istodobnoj primjeni s vismodegibom. Stoga se može isključiti inhibitorno djelovanje vismodegiba na CYP enzime in vivo.

6

In vitro, vismodegib je inhibitor OATP1B1. Ne može se isključiti da vismodegib može povećati izloženost supstratima OATP1B1, kao što su bosentan, ezetimib, glibenklamid, repaglinid, valsartan i statini. Naročito je potreban oprez ako se vismodegib primjenjuje u kombinaciji s bilo kojim statinom.

Žene generativne dobi

Zbog rizika od smrti embrija/fetusa ili teških prirođenih oštećenja prouzročenih vismodegibom, žene koje uzimaju Erivedge ne smiju biti trudne niti zatrudnjeti tijekom liječenja i unutar 24 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze lijeka (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Erivedge je kontraindiciran u žena generativne dobi koje se ne pridržavaju Programa sprječavanja trudnoće pri primjeni lijeka Erivedge.

U slučaju trudnoće ili izostanka menstruacije

Ako bolesnica zatrudni, ako joj izostane menstruacija ili iz bilo kojeg razloga sumnja da bi mogla biti trudna, mora o tome odmah obavijestiti svog liječnika.

Dok se ne provede medicinska procjena i dobije potvrda, treba pretpostaviti da trajan izostanak menstruacije tijekom liječenja lijekom Erivedge ukazuje na trudnoću.

Kontracepcija u muškaraca i žena Žene generativne dobi

Žena generativne dobi mora biti u stanju pridržavati se djelotvornih mjera kontracepcije. Tijekom liječenja lijekom Erivedge i 24 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze bolesnica mora koristiti dvije metode preporučene kontracepcije uključujući jednu metodu visoke učinkovitosti i jednu metodu barijere. Žena generativne dobi kojoj su menstruacije neredovite ili ih uopće nema mora slijediti sve savjete o djelotvornoj kontracepciji.

Muškarci

Vismodegib je prisutan u spermi. Da bi se izbjegla moguća izloženost ploda lijeku za vrijeme trudnoće, bolesnici moraju tijekom liječenja lijekom Erivedge i 2 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze lijeka koristiti prezervativ (po mogućnosti sa spermicidom) uvijek kada imaju spolni odnos s partnericom, čak i ako su se prije toga podvrgnuli vazektomiji.

Preporučene metode visoke učinkovitosti: ● hormonska depo injekcija,

● podvezivanje jajovoda, ● vazektomija,

● intrauterini uložak.

Preporučene metode barijere su:

● bilo koji prezervativ za muškarce (po mogućnosti sa spermicidom), ● dijafragma (po mogućnosti sa spermicidom).

Trudnoća

Kad se primjenjuje u trudnice, Erivedge može uzrokovati smrt embrija/fetusa ili teška prirođena oštećenja (vidjeti dio 4.4). Pokazalo se da su inhibitori signalnog puta Hedgehog (vidjeti dio 5.1), poput vismodegiba, embriotoksični i/ili teratogeni u brojnih životinjskih vrsta te mogu uzrokovati teške malformacije, uključujući kraniofacijalne anomalije, oštećenja središnje linije i oštećenja ekstremiteta (vidjeti dio 5.3). U slučaju trudnoće u žene koja uzima Erivedge, liječenje se mora odmah prekinuti.

Dojenje

Nije poznato u kojoj se mjeri vismodegib izlučuje u majčino mlijeko. Budući da Erivedge može izazvati teška razvojna oštećenja, žene ne smiju dojiti tijekom liječenja ni 24 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze lijeka (vidjeti dijelove 4.3 i 5.3).

7

Plodnost

Liječenje lijekom Erivedge može dovesti do smanjenja plodnosti u žena (vidjeti dio 5.3). Nije poznato je li smanjenje plodnosti reverzibilno. Osim toga, u kliničkim ispitivanjima u kojima su sudjelovale žene generativne dobi primijećena je amenoreja (vidjeti dio 4.8). Sa ženama generativne dobi potrebno je prije početka liječenja lijekom Erivedge razgovarati o mogućnostima očuvanja plodnosti.

Ne očekuje se smanjenje plodnosti u muškaraca (vidjeti dio 5.3).

Erivedge ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Najčešće nuspojave lijeka koje su se javile u ≥ 30% bolesnika bile su: grčevi mišića (74,6%), alopecija (65,9%), disgeuzija (58,7%), smanjena tjelesna težina (50,0%), umor (47,1%), mučnina (34,8%) i proljev (33,3%).

Tablični prikaz nuspojava

Nuspojave lijeka prikazane su u nastavku u Tablici 1 prema klasifikaciji organskih sustava i apsolutnoj učestalosti.

Učestalosti su definirane kako slijedi: vrlo često (≥ 1/10)

često (≥ 1/100 i < 1/10)

manje često (≥ 1/1000 i < 1/100) rijetko (³ 1/10 000 i <1/1000) vrlo rijetko (< 1/10 000)

nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Unutar iste skupine učestalosti nuspojave na lijek su prikazane od najozbiljnijih prema manje ozbiljnima.

Sigurnost lijeka Erivedge procijenjena je u kliničkim ispitivanjima u kojima je sudjelovalo 138 bolesnika liječenih zbog uznapredovalog karcinoma bazalnih stanica, koji uključuje i metastatski karcinom bazalnih stanica i lokalno uznapredovali karcinom bazalnih stanica. U četiri otvorena klinička ispitivanja faze I i II bolesnici su primili najmanje jednu dozu monoterapije lijekom Erivedge u dozama od ³ 150 mg. U kliničkim ispitivanjima doze > 150 mg nisu rezultirale višom koncentracijom lijeka u plazmi, a bolesnici koji su primali doze > 150 mg uključeni su u analizu. Osim toga, sigurnost je ocijenjena i u ispitivanju nakon dobivanja odobrenja koje je uključilo 1215 bolesnika s uznapredovalim karcinomom bazalnih stanica koji su liječeni dozom od 150 mg i u kojih je bilo moguće ocijeniti sigurnost primjene. Općenito je opažen sigurnosni profil bio podjednak i u bolesnika s metastatskim karcinomom bazalnih stanica i u bolesnika s lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih stanica te u svim ispitivanjima, kao što je opisano u nastavku.

8

Tablica 1 Nuspojave koje se javljaju u bolesnika liječenih lijekom Erivedge

9

903732-3331857MedDRA organski sustav Vrlo često Često Nepoznato Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene smanjenje tjelesne težine umor bol astenija Sve prijave temelje se na nuspojavama lijeka bilo kojeg stupnja prema verziji 3.0 Općih terminoloških kriterija za nuspojave Nacionalnog instituta za rak, osim ako nije drugačije navedeno. *Od 138 bolesnika s uznapredovalim karcinomom bazalnih stanica njih 10 bile su žene generativne dobi. Među tim je ženama amenoreja primijećena u 3 bolesnice (30%). MedDRA = Medicinski rječnik za regulatorne poslove. **Uključuje preferirane pojmove: poremećeni nalazi jetrenih proba, povišene vrijednosti bilirubina u krvi, povišene vrijednosti gama-glutamil transferaze, povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze, povišene vrijednosti alkalne fosfataze, povišene vrijednosti jetrenih enzima. *** Opažene u bolesnika tijekom ispitivanja nakon dobivanja odobrenja koje je obuhvatilo 1215 bolesnika u kojih se mogla ocijeniti sigurnost primjene. ****Pojedinačni slučajevi su zabilježeni u bolesnika s meduloblastomom nakon stavljanja lijeka na tržište (vidjeti dio 4.4) ***** Slučajevi oštećenja jetre uzrokovanog lijekovima zabilježeni su u bolesnika nakon stavljanja lijeka na tržište. ****** Slučajevi teških kožnih nuspojava (uključujući SJS/TEN, DRESS i AGEP) zabilježeni su u bolesnika nakon stavljanja lijeka na tržište.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5864352325754900684485774Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

Erivedge je primjenjivan u dozama 3,6 puta većima od preporučene doze od 150 mg na dan. U tim kliničkim ispitivanjima nisu primijećene povišene koncentracije vismodegiba u plazmi, kao ni povećanje toksičnosti.

Farmakoterapijska skupina: Antineoplastična sredstva, druga antineoplastična sredstva, ATK oznaka: L01XJ01.

Mehanizam djelovanja

Vismodegib je oralno raspoloživ inhibitor malih molekula signalnog puta Hedgehog. Prijenos signala signalnim putom Hedgehog preko transmembranskog proteina Smoothened (SMO) dovodi do aktivacije transkripcijskih čimbenika onkogena eksprimiranih u gliomima (GLI) i njihova premještanja u jezgru te indukcije ciljnih gena signalnog puta Hedgehog. Mnogi od ovih gena uključeni su u proliferaciju, preživljenje i diferencijaciju stanica. Vismodegib se veže za protein SMO i inhibira ga, blokirajući tako prijenos signala signalnim putom Hedgehog.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ključno ispitivanje ERIVANCE BCC (SHH4476g) bilo je međunarodno, multicentrično ispitivanje s jednom skupinom i 2 kohorte. Metastatski karcinom bazalnih stanica bio je definiran kao karcinom bazalnih stanica koji se proširio s kože u druge dijelove tijela, uključujući limfne čvorove, pluća, kosti i/ili unutarnje organe. Bolesnici s lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih stanica imali su kožne lezije koje nisu bile kirurški lječive (inoperabilne, višestruko recidivirajuće lezije kod kojih se kurativna resekcija ne smatra vjerojatnom ili kod kojih bi kirurški zahvat rezultirao znatnom

10

deformacijom ili bolešću), a radioterapija je bila neuspješna, kontraindicirana ili neprihvatljiva. Prije uključivanja u ispitivanje histološki je potvrđena dijagnoza karcinoma bazalnih stanica. U ispitivanju su mogli sudjelovati bolesnici s Gorlinovim sindromom koji su imali barem jednu leziju uznapredovalog karcinoma bazalnih stanica i koji su zadovoljavali kriterije za uključivanje. Bolesnici su liječeni lijekom Erivedge u peroralnoj dozi od 150 mg na dan.

Medijan dobi populacije u kojoj se mogla ocijeniti djelotvornost iznosio je 62 godine (46% bolesnika imalo je najmanje 65 godina). Među ispitanicima je bilo 61% muškaraca, a svi su ispitanici (100%) bili bijelci. U kohorti bolesnika oboljelih od metastatskog karcinoma bazalnih stanica prethodno je liječeno 97% bolesnika: kirurškim zahvatom (97%), radioterapijom (58%) i sustavnim liječenjem (30%). U kohorti bolesnika oboljelih od lokalno uznapredovalog karcinoma bazalnih stanica (n = 63) prethodno je liječeno 94% bolesnika: kirurškim zahvatom (89%), radioterapijom (27%) i sustavnim/topikalnim liječenjem (11%). Medijan trajanja liječenja iznosio je 12,9 mjeseci (raspon od 0,7 do 47,8 mjeseci).

Primarni ishod bila je stopa objektivnog odgovora prema procjeni neovisnog ocjenjivačkog tijela, kako je prikazano u Tablici 2. Objektivni odgovor definiran je kao potpuni ili djelomičan odgovor utvrđen na dvije uzastopne procjene u razmaku od najmanje 4 tjedna. U kohorti bolesnika oboljelih od metastatskog karcinoma bazalnih stanica tumorski je odgovor procijenjen u skladu s verzijom 1.0 Kriterija za procjenu odgovora kod solidnih tumora (RECIST kriteriji). U kohorti bolesnika oboljelih od lokalno uznapredovalog karcinoma bazalnih stanica tumorski je odgovor procijenjen na temelju vizualne procjene vidljivog dijela tumora i ulceracije, slikovnog prikaza (po potrebi) i biopsije tumora. U kohorti oboljelih od lokalno uznapredovalog karcinoma bazalnih stanica smatralo se da je bolesnik odgovorio na liječenje ako je bio zadovoljen barem jedan od sljedećih kriterija i ako u bolesnika nije došlo do progresije bolesti: (1) radiografski utvrđeno smanjenje veličine lezije za ≥ 30% [zbroj najduljih promjera] u odnosu na početnu veličinu ciljnih lezija; (2) smanjenje zbroja najduljih promjera vidljivog vanjskog dijela ciljnih lezija za ≥ 30% u odnosu na početne vrijednosti; (3) potpuno povlačenje ulceracije u svim ciljnim lezijama. Ključni podaci sažeti su u Tablici 2.

11

Tablica 2 Podaci o djelotvornosti lijeka Erivedge iz ispitivanja SHH4476g (prema ocjeni neovisnog ocjenjivačkog tijela nakon praćenja od 21 mjeseca i prema ocjeni ispitivača nakon praćenja od 39 mjeseci od uključenja posljednjeg bolesnika): bolesnici u kojih je bilo moguće procijeniti djelotvornost *,†

669036162996Prema procjeni neovisnog ocjenjivačkog tijela Prema procjeni ispitivača Lokalno Lokalno Metastatski uznapredovali Metastatski uznapredovali karcinom karcinom bazalnih karcinom karcinom bazalnih bazalnih stanica stanica** bazalnih stanica stanica** (n = 33) (n = 63) (n = 33) (n = 63) Bolesnici s odgovorom 11 (33,3%) 30 (47,6%) 16 (48,5%) 38 (60,3%) 95% CI za ukupan (19,2%, 51,8%) (35,5%, 60,6%) (30,8%, 66,2%) (47,2%, 71,7%) odgovor Potpun odgovor 0 14 (22,2%) 0 20 (31,7%) Djelomičan odgovor 11 (33,3%) 16 (25,4%) 16 (48,5%) 18 (28,6%) Stabilna bolest 20 22 14 15 Progresivna bolest ‡ 1 8 2 6 Medijan trajanja 7,6 9,5 14,8 26,2 odgovora (mjeseci) (95% CI) (5,5; 9,4) (7,4; 21,4) (5,6; 17,0) (9,0; 37,6) Medijan preživljenja 9,5 9,5 9,3 12,9 bez progresije bolesti (mjeseci) (95% CI) (7,4; 11,1) (7,4; 14,8) (7,4; 16,6) (10,2; 28,0) Medijan ukupnog 33,4 NP preživljenja (mjeseci) (95% CI) (18,1; NP) (NP; NP) Stopa jednogodišnjeg 78,7% 93,2% preživljenja (95% CI) (64,7; 92,7) (86,8; 99,6)

NP = ne može se procijeniti

* Populaciju bolesnika u kojih je bilo moguće procijeniti djelotvornost čine svi uključeni bolesnici koji su primili bilo koju količinu lijeka Erivedge i u kojih je interpretacija pohranjenih uzoraka tkiva ili biopsije na početku liječenja od strane neovisnog patologa bila sukladna nalazu karcinoma bazalnih stanica.

† Podaci koji se ne mogu procijeniti/podaci koji nedostaju obuhvaćaju 1 bolesnika s metastatskim karcinomom bazalnih stanica i 4 bolesnika s lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih stanica.

‡ Progresijom bolesti u kohorti bolesnika oboljelih od lokalno uznapredovalog karcinoma bazalnih stanica smatra se ispunjavanje jednog od sljedećih kriterija: (1) povećanje zbroja najduljih promjera za ≥ 20% u odnosu na najmanju vrijednost ciljnih lezija (utvrđeno radiografski ili na temelju dimenzije vidljivog dijela lezije), (2) novonastala ulceracija ciljnih lezija kod koje tijekom najmanje 2 tjedna nisu primijećeni znakovi zacjeljivanja, (3) novonastale lezije utvrđene radiografski ili fizikalnim pregledom, (4) progresija neciljnih lezija u skladu s RECIST kriterijima.

**U 54% bolesnika s lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih stanica u 24. tjednu nisu pronađeni histopatološki dokazi karcinoma bazalnih stanica

Kao što se može iščitati iz stupčanih grafikona na Slikama 1 i 2, koji prikazuju maksimalno smanjenje veličine ciljne lezije (lezija) za svakog pojedinog bolesnika, prema procjeni neovisnog ocjenjivačkog tijela u većine je bolesnika u obje kohorte došlo do smanjenja tumora.

12

Slika 1 SHH4476g Kohorta bolesnika s metastatskim karcinomom bazalnih stanica

900429-3611452

Napomena: Veličina tumora temelji se na zbroju najduljih dimenzija ciljnih lezija. PB = progresivna bolest, SB = stabilna bolest, DO = djelomičan odgovor. U 3 je bolesnika vrijednost najboljeg postotka promjene veličine tumora iznosila 0; oni su na grafikonu prikazani stupcima s najmanjom pozitivnom vrijednošću. Četiri bolesnika nisu uključena u grafikon: u 3 bolesnika sa stabilnom bolešću procjena je napravljena samo na temelju neciljnih lezija, a u 1 se bolesnika procjena nije mogla napraviti.

13

Slika 2

SHH4476g Kohorta bolesnika s lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih stanica

900429-3821318

Napomena: Veličina tumora temelji se na zbroju najduljih dimenzija ciljnih lezija. PB = progresivna bolest,

SB = stabilna bolest, O = odgovor, * = potpuno povlačenje ulceracije(a). Procjena odgovora temeljila se na gore definiranom kompozitnom ishodu. U 4 bolesnika nisu izmjerene lezije pa oni nisu uključeni u grafikon.

Vrijeme do maksimalnog smanjenja veličine tumora

Prema procjeni neovisnog ocjenjivačkog tijela, među bolesnicima u kojih je došlo do smanjenja veličine tumora medijan vremena do maksimalnoga smanjenja veličine tumora iznosio je 5,6 mjeseci u bolesnika s lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih stanica i 5,5 mjeseci u bolesnika s metastatskim karcinomom bazalnih stanica. Prema procjeni ispitivača, medijan vremena do maksimalnog smanjenja veličine tumora iznosio je 6,7 mjeseci u bolesnika s lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih stanica i 5,5 mjeseci u bolesnika s metastatskim karcinomom bazalnih stanica.

Elektrofiziologija srca

U temeljitom ispitivanju QTc-intervala u 60 zdravih ispitanika nije primijećen učinak terapijskih doza lijeka Erivedge na QTc-interval.

Rezultati ispitivanja nakon dobivanja odobrenja

Otvoreno, nekomparativno, multicentrično kliničko ispitivanje faze II nakon dobivanja odobrenja (MO25616) provedeno je s 1232 uključena bolesnika s uznapredovalim karcinomom bazalnih stanica, od kojih su se u 1215 bolesnika mogle ocijeniti djelotvornost i sigurnost u liječenju lokalno uznapredovalog karcinoma bazalnih stanica (n = 1119) ili metastatskog karcinoma bazalnih stanica

(n = 96). Lokalno uznapredovali karcinom bazalnih stanica definirao se kao kožne lezije koje nisu bile pogodne za kirurško liječenje (inoperabilne ili kod kojih bi kirurški zahvat rezultirao znatnom deformacijom), a kod kojih je radioterapija je bila neuspješna ili kontraindicirana. Metastatski karcinom bazalnih stanica definirao se kao histološki potvrđena udaljena metastaza. Prije uključivanja u ispitivanje dijagnoza metastatskog karcinoma bazalnih stanica potvrđena je histološki. Bolesnici su liječeni lijekom Erivedge u peroralnoj dozi od 150 mg na dan.

Medijan dobi svih bolesnika bio je 72 godine. Većina ispitanika bili su muškarci (57%): 8% ih je imalo metastatski karcinom bazalnih stanica, a 92% lokalno uznapredovali karcinom bazalnih stanica. U kohorti bolesnika oboljelih od metastatskog karcinoma bazalnih stanica, većina je bolesnika

14

prethodno bila liječena, uključujući kirurški zahvat (91%), radioterapiju (62%) i sustavno liječenje (16%). U kohorti bolesnika oboljelih od lokalno uznapredovalog karcinoma bazalnih stanica, većina je bolesnika prethodno bila liječena, uključujući kirurški zahvat (85%), radioterapiju (28%) i sustavno liječenje (7%). Medijan trajanja liječenja svih bolesnika iznosio je 8,6 mjeseci (raspon od 0 do

44,1 mjeseca).

Među bolesnicima u populaciji s mjerljivom i histološki potvrđenom bolešću u kojoj se mogla ocijeniti djelotvornost, prema verziji 1.1 RECIST kriterija na liječenje je odgovorilo 68,5% bolesnika s lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih stanica i 36,9% bolesnika s metastatskim karcinomom bazalnih stanica. Kod bolesnika s potvrđenim odgovorom (djelomičnim ili potpunim), medijan trajanja odgovora iznosio je 23,0 mjeseci (95% CI: 20,4; 26,7) u kohorti s lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih stanica te 13,9 mjeseci (95% CI: 9,2; NP) u kohorti s metastatskim karcinomom bazalnih stanica. Potpun odgovor postiglo je 4,8% bolesnika u kohorti s metastatskim karcinomom bazalnih stanica i 33,4% bolesnika u kohorti s lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih stanica. Djelomičan odgovor postiglo je 32,1% bolesnika u kohorti s metastatskim karcinomom bazalnih stanica i 35,1% bolesnika u kohorti s lokalno uznapredovalim karcinomom bazalnih stanica.

Pedijatrijska populacija

Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka Erivedge u svim podskupinama pedijatrijske populacije s karcinomom bazalnih stanica (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

Erivedge je spoj visoke permeabilnosti i niske topljivosti u vodi (BCS skupina 2). Srednja vrijednost apsolutne bioraspoloživosti (CV %) jedne doze lijeka Erivedge iznosi 31,8% (14,5%). Apsorpcija je saturabilna, na što ukazuje činjenica da ne dolazi do dozi proporcionalnog povećanja izloženosti nakon primjene jedne doze lijeka Erivedge od 270 mg i 540 mg. U klinički značajnim uvjetima (stanje dinamičke ravnoteže) hrana ne utječe na farmakokinetiku vismodegiba, pa se Erivedge može uzimati neovisno o obrocima.

Distribucija

Volumen distribucije vismodegiba je malen, a kreće se u rasponu od 16,4 do 26,6 l. Vismodegib se pri klinički značajnim koncentracijama in vitro u visokom stupnju (97%) veže za ljudske proteine plazme. Vismodegib se veže i za humani serumski albumin i alfa-1-kiseli glikoprotein (AAG). Pri klinički značajnim koncentracijama in vitro vezivanje za AAG je saturabilno. Ex vivo vezivanje za ljudske proteine plazme iznosi > 99%. Koncentracije vismodegiba u snažnoj su korelaciji s koncentracijama AAG-a te postoji usporedna fluktuacija AAG-a i ukupnog vismodegiba kroz vrijeme, dok je koncentracija nevezanog vismodegiba konstantno niska.

Biotransformacija

Vismodegib se eliminira polako kombinacijom metabolizma i izlučivanja osnovnog spoja. Vismodegib se uglavnom nalazi u plazmi i to u koncentracijama koje čine više od 98% ukupnih koncentracija u cirkulaciji (uključujući povezane metabolite). Metabolički putovi vismodegiba u ljudi uključuju oksidaciju, glukuronidaciju i neuobičajeno cijepanje piridinskog prstena. Čini se da CYP2CP djelomično pridonosi metabolizmu vismodegiba in vivo.

Eliminacija

Nakon peroralne primjene radioaktivno označene doze vismodegib se apsorbira i polako uklanja kombinacijom metabolizma i izlučivanja osnovnog spoja. Najveća količina osnovnog spoja pronađena je u fecesu (82% primijenjene doze), a 4,4% primijenjene doze pronađeno je u urinu. Vismodegib i povezani metabolički proizvodi eliminiraju se prvenstveno putem jetre.

Čini se da je nakon kontinuiranog doziranja jedanput na dan farmakokinetika vismodegiba nelinearna zbog saturabilne apsorpcije i saturabilnoga vezanja za proteine. Nakon jedne peroralne doze terminalni poluvijek vismodegiba iznosi približno 12 dana.

15

Prividni poluvijek vismodegiba u stanju dinamičke ravnoteže procjenjuje se na 4 dana uz kontinuirano svakodnevno doziranje. Pri kontinuiranom svakodnevnom doziranju dolazi do trostruko veće akumulacije ukupnih koncentracija vismodegiba u plazmi.

Vismodegib in vitro inhibira UGT2B7, a ne može se isključiti ni mogućnost inhibicije in vivo u crijevima.

Posebne populacije

Starije osobe

Malobrojni su podaci o primjeni u starijih osoba. U kliničkim ispitivanjima uznapredovalog karcinoma bazalnih stanica približno 40% bolesnika bilo je starije dobi (≥ 65 godina). Populacijske farmakokinetičke analize pokazale su da dob nema klinički značajnog učinka na koncentraciju vismodegiba u stanju dinamičke ravnoteže.

Spol

Na temelju populacijske farmakokinetičke analize objedinjenih podataka prikupljenih od 121 muškarca i 104 žene, čini se da spol ne utječe na farmakokinetiku vismodegiba.

Rasa

Podaci o primjeni lijeka u bolesnika koji nisu bijele rase su malobrojni. Budući da su ispitanici koji nisu bijele rase činili < 3% ukupne populacije (6 crnaca, 219 bijelaca), rasa nije procjenjivana kao kovarijanta u populacijskoj farmakokinetičkoj analizi.

Oštećenje bubrežne funkcije

Vismodegib se nakon peroralne primjene u maloj mjeri izlučuje kroz bubrege. Stoga nije vjerojatno da će blago i umjereno oštećenje bubrežne funkcije imati klinički značajnog utjecaja na farmakokinetiku vismodegiba. Na temelju populacijske farmakokinetičke analize provedene u bolesnika s blagim (klirens kreatinina [ClCr] indeksiran prema površini tijela: 50-80 ml/min, n=58) i umjerenim (ClCr indeksiran prema površini tijela: 30-50 ml/min, n=16) oštećenjem bubrežne funkcije, utvrđeno je da blago i umjereno oštećenje bubrežne funkcije nije imalo klinički značajnog utjecaja na farmakokinetiku vismodegiba (vidjeti dio 4.2). Dostupni su vrlo ograničeni podaci o primjeni u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije.

Oštećenje jetrene funkcije

Glavni putovi eliminacije vismodegiba uključuju jetreni metabolizam i izlučivanje kroz žuč/crijeva. Nakon primjene višestrukih doza vismodegiba u kliničkom ispitivanju u kojem su sudjelovali bolesnici s oštećenjem jetrene funkcije (stupanj oštećenja određivao se na temelju ispitanikovih razina ALT-a i ukupnog bilirubina) utvrđeno je da je farmakokinetički profil vismodegiba u bolesnika s blagim (prema NCI ODWG kriterijima, n=8), umjerenim (prema NCI-ODWG kriterijima, n=6) i teškim (prema NCI-ODWG kriterijima, n=3) oštećenjem jetrene funkcije bio usporediv s onim viđenim u ispitanika s normalnom jetrenom funkcijom (n=9) (vidjeti dio 4.2).

Pedijatrijska populacija

Ne postoji dovoljno farmakokinetičkih podataka o primjeni u pedijatrijskih bolesnika.

Neklinički profil sigurnosti lijeka Erivedge procijenjen je na miševima, štakorima i psima.

Toksičnost ponovljenih doza

U načelu je podnošljivost lijeka Erivedge u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na štakorima i psima bila ograničena nespecifičnim manifestacijama toksičnosti koje su uključivale smanjen prirast tjelesne težine i smanjen unos hrane. Dodatni nalazi pri klinički značajnim razinama izloženosti uključivali su promjene u fecesu; tremor ili trzanje skeletnih mišića; alopeciju; oticanje, folikularnu hiperkeratozu i upalu jastučića šape; te povećane vrijednosti LDL i HDL kolesterola. U nekih je pasa

16

kod klinički značajnih razina izloženosti primijećena smanjena vrijednost hematokrita ili smanjen broj trombocita; međutim, u tih životinja nije bilo dokaza primarnog učinka na koštanu srž.

Kancerogenost

Ispitivanja kancerogenosti provedena su na miševima i štakorima. Kancerogeni potencijal utvrđen je samo u štakora, a bio je ograničen na dobroćudne tumore folikula dlake, uključujući pilomatriksome i keratoakantome pri razini izloženosti od ≥ 0,1 puta odnosno ≥ 0,6 puta vrijednosti AUC(0-24h) u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene preporučene doze za ljude. Ni kod jedne od ispitivanih vrsta nisu pronađeni zloćudni tumori. Dobroćudni tumori folikula dlake nisu prijavljeni u kliničkim ispitivanjima lijeka Erivedge, pa je nepoznat značaj tog nalaza za ljude.

Mutagenost

Nisu pronađeni dokazi genotoksičnosti u testovima in vitro (test reverzne mutacije bakterija [Amesov test] i test kromosomske aberacije na ljudskim limfocitima) ni u mikronukleusnim testovima na koštanoj srži štakora in vivo.

Plodnost

U posebnom 26-tjednom ispitivanju utjecaja vismodegiba na plodnost štakora, primijećeno je značajno povećanje apsolutne težine sjemenih vrećica i smanjenje apsolutne težine prostate. Nadalje, omjer težine organa u odnosu na terminalnu tjelesnu težinu bio je značajno povećan kod pasjemenika, repa pasjemenika, testisa i sjemenih vrećica. U istom ispitivanju, na kraju razdoblja doziranja i oporavka nije bilo histopatoloških nalaza na reproduktivnim organima mužjaka i nisu primijećeni učinci na mjere ishoda za plodnost mužjaka, uključujući postotak pokretljivih spermija, kada se primjenjivala doza od 100 mg/kg/dan (kojom se postizao AUC0-24h u stanju dinamičke ravnoteže 1,3 puta veći nego nakon primjene preporučene doze u ljudi). Osim toga, u ispitivanjima opće toksičnosti vismodegiba u spolno zrelih štakora i pasa, koja su trajala do 26 tjedana, nisu primijećeni učinci na reproduktivne organe mužjaka. U 4-tjednom ispitivanju opće toksičnosti, pri dozi od ≥ 50 mg/kg/dan primijećeni su povećan broj degeneriranih zametnih stanica i hipospermija u spolno nezrelih pasa, ali nije utvrđena povezanost s primjenom vismodegiba.

U posebnom 26-tjednom ispitivanju utjecaja vismodegiba na plodnost štakora, neposredno nakon prekida primjene doze od 100 mg/kg/dan primijećeni su učinci na reproduktivne organe ženki povezani s vismodegibom, uključujući smanjen broj implantacija, povećan postotak gubitka zametaka prije implantacije i smanjen broj ženki s vijabilnim zamecima. Slični nalazi nisu opaženi nakon

16-tjednog razdoblja oporavka. Nisu primijećene popratne histopatološke promjene. Izloženost ženki štakora nakon primjene doze od 100 mg/kg odgovara 1,2 puta većoj vrijednosti AUC0-24h u stanju dinamičke ravnoteže od one koja se postiže u ljudi nakon primjene preporučene doze. Osim toga, u 26-tjednom ispitivanju opće toksičnosti vismodegiba primijećen je smanjen broj žutih tijela uz dozu od 100 mg/kg/dan; taj se učinak do kraja 8-tjednog razdoblja oporavka nije pokazao reverzibilnim.

Teratogenost

U istraživanju embriofetalnog razvoja u kojem je u skotnih ženki štakora doza vismodegiba primjenjivana svakodnevno tijekom organogeneze, vismodegib je prošao kroz placentu i bio izrazito toksičan za plod. Malformacije, uključujući kraniofacijalne anomalije, otvoren perineum te nedostatak prstiju i/ili spojeni prsti, primijećene su u plodova ženki kod doze koja je odgovarala 20%-tnoj uobičajenoj izloženosti u bolesnika u stanju dinamičke ravnoteže, dok je pri višim dozama opažena stopostotna (100%) smrtnost embrija.

Postnatalni razvoj

Nisu provedena posebna ispitivanja kojima bi se procijenio mogući učinak vismodegiba na postnatalni razvoj. Međutim, ireverzibilna oštećenja zuba u rastu i prijevremeno zatvaranje epifizne ploče bedrene kosti primijećeno u istraživanjima toksičnosti na štakorima pri klinički značajnim razinama izloženosti predstavljalju rizik za postnatalni razvoj.

17

Sadržaj kapsule

celuloza, mikrokristalična laktoza hidrat

natrijev laurilsulfat povidon (K29/32)

natrijev škroboglikolat (vrste A) talk

magnezijev stearat

Ovojnica kapsule

željezov oksid, crni (E172) željezov oksid, crveni (E172) titanijev dioksid (E171) želatina

Tinta za označavanje šelak glazura

željezov oksid, crni (E172)

Nije primjenjivo.

4 godine.

Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

Bocu čuvati čvrsto zatvorenu radi zaštite od vlage.

900684159554Boca od polietilena visoke gustoće (HDPE), sa zatvaračem sigurnim za djecu, koja sadrži 28 tvrdih kapsula. Zatvarač boce je od polipropilena. Zatvarač je s unutarnje strane obložen navoskanom kartonskom pločicom obloženom aluminijskom folijom.

Jedno pakiranje sadrži jednu bocu.

Neiskorišteni lijek na kraju liječenja bolesnik mora odmah zbrinuti sukladno nacionalnim propisima (ako je primjenjivo, npr. vratiti kapsule ljekarniku ili liječniku).

Što je Erivedge

Erivedge je lijek za liječenje raka koji sadrži djelatnu tvar vismodegib.

Za što se koristi Erivedge

Erivedge se koristi za liječenje odraslih osoba s jednom vrstom raka kože koji se naziva uznapredovalim karcinomom bazalnih stanica. Koristi se kada se rak:

● proširio u druge dijelove tijela (naziva se “metastatskim” karcinomom bazalnih stanica) ● proširio na okolna područja (naziva se “lokalno uznapredovalim” karcinomom bazalnih

stanica), a Vaš liječnik je utvrdio da operacija ili zračenje nisu primjereni.

Kako djeluje Erivedge

Karcinom bazalnih stanica nastaje kada dođe do oštećenja deoksiribonukleinske kiseline DNK u normalnim stanicama kože, koje tijelo ne može popraviti. To oštećenje može promijeniti način na koji djeluju određeni proteini u tim stanicama pa oštećene stanice postanu zloćudne i počinju rasti i dijeliti se. Erivedge je lijek za liječenje raka koji djeluje tako da kontrolira jedan od glavnih proteina koji imaju ulogu u rastu karcinomu bazalnih stanica. Na taj način može usporiti ili zaustaviti rast stanica raka ili ih može uništiti. Kao rezultat toga rak kože se može smanjiti.

Pročitajte posebne upute koje Vam je dao liječnik, posebno u vezi s učincima lijeka Erivedge na nerođenu djecu.

Pažljivo pročitajte i slijedite upute navedene u Knjižici za bolesnika koju Vam je dao liječnik.

Nemojte uzimati Erivedge

● ako ste alergični na vismodegib ili neki drugi sastojak ovoga lijeka (naveden u dijelu 6.).

● ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate zatrudnjeti tijekom liječenja ili unutar 24 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze ovog lijeka. Naime, Erivedge može naškoditi nerođenu djetetu ili prouzročiti njegovu smrt.

● ako dojite ili namjeravate dojiti tijekom liječenja ili unutar 24 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze ovog lijeka. Naime, nije poznato može li se Erivedge izlučivati u majčino mlijeko i tako naškoditi Vašem djetetu.

● ako možete zatrudnjeti, ali se ne možete ili ne želite pridržavati nužnih mjera za sprječavanje trudnoće navedenih u Programu sprječavanja trudnoće pri primjeni lijeka Erivedge.

● ako uzimate i gospinu travu (Hypericum perforatum) – biljni lijek koji se koristi za depresiju (pogledajte dio „Drugi lijekovi i Erivedge“).

Više informacija o gore spomenutim temama možete pronaći u dijelovima „Trudnoća“, „Dojenje“ i „Plodnost“ te „Zaštita od trudnoće – za muškarce i žene“.

Nemojte uzimati ovaj lijek ako se nešto od navedenoga odnosi na Vas. Ako niste sigurni, obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Erivedge.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Erivedge ako imate pitanja o informacijama sadržanima u ovom dijelu:

● Ne smijete darivati krv ni u kojem trenutku tijekom liječenja kao ni 24 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze ovoga lijeka.

● Ako ste muškarac, ne smijete donirati spermu bilo kada tijekom liječenja i unutar 2 mjeseca nakon posljednje doze.

● Kod liječenja lijekom Erivedge prijavljene su ozbiljne kožne reakcije. Prestanite uzimati Erivedge i odmah potražite liječničku pomoć ako primijetite bilo koji od simptoma opisanih u dijelu 4.

● Nikada nemojte ovaj lijek dati nikome drugom. Na kraju liječenja neiskorištene kapsule vratite svome ljekarniku. Razgovarajte sa svojim liječnikom ili ljekarnikom o tome kamo trebate vratiti kapsule.

Djeca i adolescenti

Ne preporučuje se primjena lijeka Erivedge u djece i adolescenata mlađih od 18 godina. Naime, nije poznato je li lijek siguran i djelotvoran u ovoj dobnoj skupini. Erivedge može uzrokovati zastoj rasta kostiju i dovesti do prijevremenog početka puberteta (u djevojčica mlađih od 8 godina i dječaka mlađih od 9 godina). To se može dogoditi čak i nakon prestanka uzimanja lijeka Erivedge. U ispitivanjima ovog lijeka na životinjama primijećene su tegobe sa zubima i kostima u razvoju.

Drugi lijekovi i Erivedge

Obavijestite svoga liječnika ili ljekarnika ako uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove. Ovo također uključuje lijekove koje ste nabavili bez recepta, vitamine i biljne lijekove.

Neki lijekovi mogu utjecati na djelovanje lijeka Erivedge ili povećati vjerojatnost da ćete dobiti nuspojave. Isto tako, Erivedge može utjecati na djelovanje nekih drugih lijekova.

Osobito je važno da kažete svom liječniku ako uzimate neki od sljedećih lijekova: ● rifampicin – koristi se kod bakterijskih infekcija

● karbamazepin, fenitoin – koriste se kod epilepsije

● ezetimib i statine, kao što su atorvastatin, fluvastatin, pravastatin, rosuvastatin, simvastatin – koriste se kod visokih razina kolesterola

● bosentan, glibenklamid, repaglinid, valsartan

● topotekan – koristi se za liječenje određenih vrsta raka

● sulfasalazin – koristi se kod određenih upalnih bolesti, te naročito

● gospinu travu (Hypericum perforatum) – biljni lijek koji se koristi kod depresije, jer ga ne smijete uzimati u isto vrijeme kada i Erivedge

Trudnoća

Nemojte uzeti Erivedge ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili namjeravate zatrudnjeti tijekom liječenja ili unutar 24 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze ovog lijeka.

Morate odmah prekinuti liječenje i obavijestiti svog liječnika ako Vam izostane mjesečnica ili mislite da Vam je izostala mjesečnica, ako imate neuobičajeno menstrualno krvarenje ili ako sumnjate na trudnoću. Ako zatrudnite tijekom liječenja lijekom Erivedge, morate odmah prekinuti liječenje i obavijestiti svog liječnika.

Erivedge može izazvati teške prirođene mane. Također može prouzročiti smrt nerođena djeteta. Posebne upute (Program sprječavanja trudnoće pri primjeni lijeka Erivedge) koje će Vam dati liječnik sadrže informacije osobito u vezi s učincima lijeka Erivedge na nerođenu djecu.

Dojenje

Nemojte dojiti tijekom liječenja kao ni 24 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze ovoga lijeka. Nije poznato može li se Erivedge izlučivati u majčino mlijeko i tako naškoditi Vašem djetetu.

Plodnost

Erivedge može utjecati na ženinu sposobnost da ima djecu. Neke žene koje su uzimale Erivedge prestale su dobivati mjesečnicu. Ako se to dogodi Vama, nije poznato hoćete li kasnije ponovno imati mjesečnice. Razgovarajte s liječnikom ako želite imati djecu u budućnosti.

Zaštita od trudnoće – za muškarce i žene Za žene koje uzimaju Erivedge

Prije početka liječenja pitajte liječnika možete li zatrudnjeti. Čak i ako ste prestali dobivati mjesečnice, neophodno je da upitate liječnika postoji li ikakav rizik od trudnoće.

Ako možete zatrudnjeti:

● morate poduzeti mjere opreza kako ne biste zatrudnjeli dok uzimate Erivedge

● morate primjenjivati 2 metode zaštite od trudnoće – jednu metodu visoke djelotvornosti i jednu metodu barijere (pogledajte primjere u nastavku)

● morate nastaviti s primjenom metoda zaštite od trudnoće još 24 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze lijeka jer se Erivedge u Vašem tijelu može zadržati do 24 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze

Preporučene metode zaštite od trudnoće: Razgovarajte s liječnikom o tome koje bi dvije metode zaštite od trudnoće bile najbolje za Vas.

Primjenjujte jednu metodu visoke učinkovitosti, poput: ● dugodjelujuće hormonske injekcije

● materničnog uloška (“spirale”)

● kirurške metode zaštite od trudnoće

Također morate primjenjivati i jednu metodu barijere, poput: ● prezervativa (po mogućnosti sa spermicidom)

● dijafragme (po mogućnosti sa spermicidom)

Vaš će liječnik provoditi testove na trudnoću:

● unutar najviše 7 dana prije početka liječenja – kako bi se utvrdilo da već niste trudni ● svaki mjesec za vrijeme trajanja liječenja

Morate odmah obavijestiti svoga liječnika tijekom liječenja ili unutar 24 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze ovoga lijeka:

● ako mislite da je zaštita od trudnoće iz bilo kojega razloga zakazala ● ako prestanete dobivati mjesečnice

● ako prestanete koristiti zaštitu od trudnoće

● ako morate promijeniti metodu zaštite od trudnoće

Za muškarce koji uzimaju Erivedge

Erivedge se može izlučivati u spermu. Uvijek koristite prezervativ (po mogućnosti sa spermicidom) kada imate spolni odnos s partnericom, čak i ako ste se prethodno podvrgnuli vazektomiji. Pridržavajte se toga tijekom liječenja i 2 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze ovoga lijeka.

Ne smijete donirati spermu ni u kojem trenutku tijekom liječenja ni tijekom 2 mjeseca nakon uzimanja posljednje doze ovoga lijeka.

Upravljanje vozilima i strojevima

Nije vjerojatno da bi Erivedge mogao utjecati na sposobnost upravljanja vozilima, rukovanja alatima ili rada sa strojevima. Obratite se svom liječniku ako niste sigurni.

Erivedge sadrži laktozu i natrij

Erivedge sadrži jednu vrstu šećera koja se zove laktoza. Ako Vam je liječnik rekao da ne podnosite neke šećere, obratite se liječniku prije uzimanja ovog lijeka.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrija (23 mg) po kapsuli, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek uzmite Erivedge točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Uzimanje lijeka

Preporučena doza je jedna kapsula svaki dan. ● Kapsulu progutajte cijelu, s čašom vode.

● Kako biste izbjegli nenamjerno izlaganje sadržaju kapsule, kapsulu nemojte drobiti, otvarati ni žvakati.

● Erivedge se može uzimati s hranom ili bez nje.

Ako uzmete više lijeka Erivedge nego što ste trebali

Ako uzmete više lijeka Erivedge nego što ste trebali, obratite se svom liječniku.

Ako ste zaboravili uzeti Erivedge

Nemojte uzeti dvostruku dozu kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu nego nastavite uzimati lijek po uobičajenom rasporedu.

Ako prestanete uzimati Erivedge

Nemojte prestati uzimati ovaj lijek bez prethodnog razgovora sa svojim liječnikom jer to može smanjiti učinkovitost liječenja.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovoga lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi drugi lijekovi, Erivedge može uzrokovati nuspojave, iako se one neće javiti kod svakoga.

Erivedge može izazvati teške prirođene mane i prouzročiti smrt djeteta prije njegova rođenja i ubrzo po rođenju. Ne smijete zatrudnjeti dok uzimate ovaj lijek (pogledajte dio 2, „Nemojte uzimati Erivedge” i „Trudnoća“, „Dojenje“ i „Plodnost”).

Ostale nuspojave navedene su prema težini i učestalosti

Obavijestite svog liječnika ili ljekarnika ako bilo koja od tih nuspojava postane teška.

Vrlo česte (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba): ● gubitak mjesečnice u žena koje mogu zanijeti ● gubitak apetita i smanjenje tjelesne težine

● umor

● grčevi mišića ● proljev

● gubitak kose (alopecija) ● osip

● promjene osjeta okusa ili potpuni gubitak osjeta okusa ● zatvor

● povraćanje ili osjećaj mučnine

● želučane tegobe ili probavne tegobe ● bol u zglobovima

● bol (općenita) ili bol u rukama, nogama ● svrbež

Česte (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba):

● bol u prsnom košu, leđima ili slabinama ● nedostatak energije ili slabost (astenija) ● gubitak vode iz tijela (dehidracija)

● bol u mišićima, tetivama, ligamentima ili kostima ● bol u želucu

● gubitak osjeta okusa ● neuobičajen rast kose

● ispadanje trepavica (madaroza)

● promjene u nalazima krvnih pretraga, koje uključuju povišene vrijednosti jetrenih proba ili povišene vrijednosti kreatin fosfokinaze (proteina koji se uglavnom nalazi u mišićima)

Nepoznato

● prestanak rasta kostiju (preuranjeno spajanje epifiza) ● prijevremeni (preuranjeni) pubertet

● oštećenje jetre

● ozbiljne kožne reakcije:

● crvenkaste mrlje nalik metama ili kružne mrlje, često s mjehurima u sredini, koje se javljaju na trupu, ljuštenje kože, vrijedovi u ustima, grlu i nosu te na spolnim organima i očima. Tim kožnim reakcijama često prethode vrućica i simptomi nalik gripi

(Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza)

● proširen osip, vrućica i povećani limfni čvorovi (DRESS ili sindrom preosjetljivosti na lijek)

● proširen crveni, ljuskavi osip s potkožnim kvržicama i mjehurićima, koji je praćen vrućicom, a javlja se na početku liječenja (akutna generalizirana egzantematozna pustuloza)

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

● Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

● Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na boci i kutiji iza oznake ‘Rok valjanosti’. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

● Ne čuvati na temperaturi iznad 30°C.

● Bocu čuvati čvrsto zatvorenu radi zaštite od vlage.

● Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad.

● Na kraju liječenja neiskorištene kapsule morate vratiti. To će pomoći u sprječavanju zlouporabe i očuvanju okoliša. Porazgovarajte sa svojim ljekarnikom ili liječnikom o tome kamo ćete vratiti lijek.

Što Erivedge sadrži

- Djelatna tvar je vismodegib. Jedna tvrda kapsula sadrži 150 mg vismodegiba. - Drugi sastojci su:

- Sadržaj kapsule: mikrokristalična celuloza, laktoza hidrat, natrijev laurilsulfat, povidon (K29/32), natrijev škroboglikolat (vrste A), talk i magnezijev stearat (pogledajte dio 2 „Erivedge sadrži laktozu i natrij“

- Ovojnica kapsule: crveni željezov oksid (E172), crni željezov oksid (E172), titanijev dioksid i želatina

- Tinta za označivanje: šelak glazura i crni željezov oksid (E172)

Kako Erivedge izgleda i sadržaj pakiranja

Kapsule imaju neprozirno tijelo ružičaste boje s oznakom “150 mg” i sivu kapicu s oznakom “VISMO” otisnutom jestivom crnom tintom. Dostupne su u boci sa sigurnosnim zatvaračem za djecu, koja sadrži 28 kapsula. Jedno pakiranje sadrži jednu bocu.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Roche Registration GmbH

Emil-Barell-Strasse 1 79639 Grenzach-Wyhlen Njemačka

Proizvođač Roche Pharma AG

Emil-Barell-Strasse 1

D-79639 Grenzach-Wyhlen Njemačka

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien N.V. Roche S.A.

Tél/Tel: +32 (0) 2 525 82 11

Bъlgariя

Roš Bъlgariя EOOD Tel: +359 2 818 44 44

Česká republika Roche s. r. o.

Tel: +420 - 2 20382111

Danmark

Roche Pharmaceuticals A/S Tlf: +45 - 36 39 99 99

Lietuva

UAB “Roche Lietuva” Tel: +370 5 2546799

Luxembourg/Luxemburg (Voir/siehe Belgique/Belgien)

Magyarország

Roche (Magyarország) Kft. Tel: +36 - 1 279 4500

Malta

(See Ireland)

Deutschland Roche Pharma AG

Tel: +49 (0) 7624 140

Eesti

Roche Eesti OÜ

Tel: + 372 - 6 177 380

Ελλάδα

Roche (Hellas) A.E. Τηλ: +30 210 61 66 100

España

Roche Farma S.A.

Tel: +34 - 91 324 81 00

France Roche

Tél: +33 (0) 1 47 61 40 00

Hrvatska Roche d.o.o

Tel: +385 1 4722 333

Ireland

Roche Products (Ireland) Ltd. Tel: +353 (0) 1 469 0700

Ísland

Roche Pharmaceuticals A/S c/o Icepharma hf

Sími: +354 540 8000

Italia

Roche S.p.A.

Tel: +39 - 039 2471

Kύπρος

Γ.Α.Σταμάτης & Σια Λτδ. Τηλ: +357 - 22 76 62 76

Latvija

Roche Latvija SIA Tel: +371 - 6 7 039831

Nederland

Roche Nederland B.V. Tel: +31 (0) 348 438050

Norge

Roche Norge AS

Tlf: +47 - 22 78 90 00

Österreich

Roche Austria GmbH Tel: +43 (0) 1 27739

Polska

Roche Polska Sp.z o.o. Tel: +48 - 22 345 18 88

Portugal

Roche Farmacêutica Química, Lda Tel: +351 - 21 425 70 00

România

Roche România S.R.L. Tel: +40 21 206 47 01

Slovenija

Roche farmacevtska družba d.o.o. Tel: +386 - 1 360 26 00

Slovenská republika Roche Slovensko, s.r.o. Tel: +421 - 2 52638201

Suomi/Finland Roche Oy

Puh/Tel: +358 (0) 10 554 500

Sverige Roche AB

Tel: +46 (0) 8 726 1200

United Kingdom (Northern Ireland) Roche Products (Ireland) Ltd.

Tel: +44 (0) 1707 366000

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Ostali izvori informacija

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: http://www.ema.europa.eu

Ova uputa o lijeku dostupna je na svim jezicima EU-a/EGP-a na internetskim stranicama Europske agencije za lijekove.

Kao dio Programa sprječavanja trudnoće kod primjene lijeka Erivedge, svi bolesnici dobit će Knjižicu za bolesnika.

Za dodatne informacije molimo pročitajte navedeni dokument.