Enbrel*

4. KLINIČKI PODACI

Reumatoidni artritis

Enbrel je u kombinaciji s metotreksatom indiciran za liječenje umjerenog do teškog aktivnog reumatoidnog artritisa u odraslih u slučaju neadekvatnog odgovora na antireumatske lijekove koji modificiraju tijek bolesti, uključivši metotreksat (osim ako je kontraindiciran).

Enbrel se može davati kao monoterapija u slučaju nepodnošljivosti metotreksata ili kada je nastavak liječenja metotreksatom neodgovarajući.

Enbrel je također indiciran u liječenju teškog, aktivnog i progresivnog reumatoidnog artritisa u odraslih koji prethodno nisu bili liječeni metotreksatom.

Pokazalo se da Enbrel, kada je primijenjen sam ili u kombinaciji s metotreksatom, usporava progresiju oštećenja zglobova određenu rendgenskim snimanjem, a isto tako poboljšava i fizičku funkciju.

Juvenilni idiopatski artritis

Liječenje poliartritisa (s pozitivnim ili negativnim reumatoidnim faktorom) i produljenog oligoartritisa u djece i adolescenata od navršene 2 godine u kojih postoji neadekvatan odgovor na metotreksat ili ga dokazano ne podnose.

Liječenje psorijatičnog artritisa u adolescenata od navršenih 12 godina u kojih postoji neadekvatan odgovor na metotreksat ili ga dokazano ne podnose.

154

Liječenje artritisa povezanog s entezitisom u adolescenata od navršenih 12 godina u kojih postoji neadekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju ili je dokazano ne podnose.

Psorijatični artritis

Liječenje aktivnog i progresivnog psorijatičnog artritisa u odraslih u slučaju prethodnog neodgovarajućeg odgovora na terapiju antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti. Pokazalo se da Enbrel dovodi do poboljšanja fizičke funkcije u bolesnika s psorijatičnim artritisom te da smanjuje brzinu napredovanja oštećenja perifernih zglobova određenu pomoću rendgena u bolesnika s poliartikularnom simetričnom podvrstom bolesti.

Aksijalni spondiloartritis

Ankilozantni spondilitis (AS)

Liječenje odraslih osoba s teškim aktivnim ankilozantnim spondilitisom koje nisu pokazale adekvatan odgovor na konvencionalnu terapiju.

Aksijalni spondiloartritis bez radioloških dokaza

Liječenje odraslih s teškim aksijalnim spondiloartritisom bez radioloških dokaza s objektivnim znakovima upale na koje upućuju povišene vrijednosti C-reaktivnog proteina (CRP) i/ili rezultati snimanja magnetskom rezonancijom (MR), a koji nisu imali odgovarajući odgovor na nesteroidne protuupalne lijekove (NSAIL).

Plak psorijaza

Liječenje odraslih s umjerenom do teškom plak psorijazom koji nisu pokazali odgovor na drugu sustavnu terapiju, uključujući ciklosporin, metotreksat ili psoralen i ultraljubičastu-A svjetlost (PUVA) ili je ta terapija kontraindicirana ili je bolesnici ne podnose (vidjeti dio 5.1).

Plak psorijaza dječje dobi

Liječenje kronične teške plak psorijaze u djece i adolescenata od navršene 6. godine kojima bolest nije odgovarajuće kontrolirana drugim sistemskim terapijama ili fototerapijom, ili ih bolesnici ne podnose.

Liječenje Enbrelom treba započeti i nadzirati liječnik specijalist s iskustvom u dijagnostici i liječenju reumatoidnog artritisa, juvenilnog idiopatskog artritisa, psorijatičnog artritisa, ankilozantnog spondilitisa, aksijalnog spondiloartrtitisa bez radiološkog dokaza, plak psorijaze ili plak psorijaze dječje dobi. Bolesnicima koji se liječe Enbrelom treba dati Karticu za bolesnika.

Enbrel u ulošku za dozator dostupan je u jačinama od 25 mg i 50 mg. Drugi farmaceutski oblici i spremnici dostupni su u jačinama od 10 mg, 25 mg i 50 mg.

Doziranje

Reumatoidni artritis

Preporučena doza Enbrela je 25 mg primijenjeno dva puta tjedno. Alternativno, dokazana je sigurnost primjene i djelotvornost 50 mg Enbrela primijenjenog jednom tjedno (vidjeti dio 5.1).

Psorijatični artritis, ankilozantni spondilitis i aksijalni spondiloartritis bez radiološkog dokaza Preporučena doza je 25 mg Enbrela primijenjeno dva puta tjedno ili 50 mg Enbrela primijenjeno jednom tjedno.

155

Za sve gore navedene indikacije, dostupni podaci upućuju da se klinički odgovor najčešće postiže unutar 12 tjedana terapije. Nastavak terapije treba pažljivo razmotriti u bolesnika bez odgovora u ovom vremenskom razdoblju.

Plak psorijaza

Preporučena doza Enbrela je 25 mg primijenjeno dva puta tjedno ili 50 mg primijenjeno jednom tjedno. Alternativno, može se primijeniti 50 mg dva puta tjedno do najviše 12 tjedana, nakon čega slijedi, ako je potrebno, liječenje dozom od 25 mg primijenjeno dva puta tjedno ili 50 mg jednom tjedno. Liječenje Enbrelom se mora nastaviti dok se ne postigne remisija, najdulje do 24 tjedna. Kontinuirana terapija dulja od 24 tjedna može biti prikladna u nekih odraslih bolesnika (vidjeti dio 5.1). Liječenje se mora prekinuti u onih bolesnika koji nisu pokazali nikakav odgovor nakon

12 tjedana. Ako je indicirano ponovno liječenje Enbrelom, moraju se slijediti gore navedene smjernice duljine liječenja. Primijenjena doza mora biti 25 mg dva puta tjedno ili 50 mg jednom tjedno.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega ili jetre Nije potrebna prilagodba doze.

Stariji

Nije potrebna prilagodba doze. Doziranje i način primjene jednaki su kao i u odraslih osoba starosti 18-64 godine.

Pedijatrijska populacija

Doza Enbrela temelji se na tjelesnoj težini pedijatrijskih bolesnika. Bolesnici tjelesne težine manje od 62,5 kg trebaju primiti točnu dozu u mg/kg pripremljenu pomoću praška i otapala za otopinu za injekciju ili praška za otopinu za injekciju (vidjeti niže za doziranje kod određene indikacije). Bolesnicima tjelesne težine od 62,5 kg ili veće može se dati fiksna doza iz napunjene štrcaljke, napunjene brizgalice iliuloška za dozator.

Sigurnost i djelotvornost lijeka Enbrel u djece mlađe od 2 godine nisu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.

Juvenilni idiopatski artritis

Preporučena doza je 0,4 mg/kg (do najviše 25 mg po dozi) primijenjena dva puta tjedno u obliku supkutane injekcije s razmakom između doza od 3 do 4 dana ili doza od 0,8 mg/kg (do najviše 50 mg po dozi) primijenjena jednom tjedno. Potrebno je razmotriti prekid liječenja u bolesnika koji ne pokazuju odgovor na terapiju nakon 4 mjeseca.

Za liječenje djece s juvenilnim idiopatskim artritisom tjelesne težine do 25 kg bile bi prikladnije bočice Enbrela jačine 10 mg.

Nisu provedena službena klinička ispitivanja u djece u dobi od 2 do 3 godine. Međutim, ograničeni podaci o sigurnosti primjene lijeka dobiveni iz registra bolesnika sugeriraju da je sigurnosni profil u djece između 2 i 3 godine starosti sličan onome koji je zabilježen u odraslih i djece u dobi od 4 godine ili više, kada se svaki tjedan dozira supkutano 0,8 mg/kg (vidjeti dio 5.1).

U djece mlađe od 2 godine općenito nije primjerena primjena Enbrela u indikaciji juvenilnog idiopatskog artritisa.

Plak psorijaza dječje dobi (u dobi od 6 godina ili više)

Preporučena doza je 0,8 mg/kg (do maksimalno 50 mg po dozi) jednom tjedno u trajanju do 24 tjedna. Liječenje se mora prekinuti u bolesnika koji ne pokazuju odgovor na terapiju nakon 12 tjedana.

Ako je indicirano ponovno liječenje Enbrelom, moraju se slijediti gore navedene smjernice o trajanju terapije. Doza mora biti 0,8 mg/kg (do maksimalno 50 mg po dozi) jednom tjedno.

156

U djece mlađe od 6 godina općenito nije primjerena primjena Enbrela u indikaciji plak psorijaze.

Način primjene

Supkutana primjena

Ukupan sadržaj (0,5 ml za jačinu doze od 25 mg ili 1 ml za jačinu doze od 50 mg) uloška za dozator treba primijeniti pomoću SMARTCLIC uređaja za injektiranje namijenjenog isključivo za supkutano ubrizgavanje. Prikladna mjesta za ubrizgavanje uključuju abdomen ili gornje dijelove bedara te vanjske dijelove nadlaktica, no u nadlaktice jedino njegovatelj smije ubrizgati lijek.

Enbrel otopina za injekciju u ulošku za dozator namijenjena je za jednokratnu uporabu u kombinaciji sa SMARTCLIC uređajem. Nakon odgovarajuće obuke o tehnici ubrizgavanja, bolesnici mogu samostalno ubrizgavati lijek pomoću SMARTCLIC uređaja s jednokratnim uloškom za dozator, ako njihov liječnik to smatra prikladnim, te će biti pod liječničkom kontrolom ukoliko je to potrebno. Liječnik treba razgovarati s bolesnikom o tome koji od postojećih oblika lijeka Enbrel bi za njega bio naprikladniji.

Prilikom primjene potrebno je slijediti upute za uporabu navedene na kraju upute o lijeku i u korisničkom priručniku priloženom uz SMARTCLIC uređaj (vidjeti dio 6.6).

Detaljne upute vezano uz nenamjerne promjene u doziranju ili rasporedu doziranja, uključujući propuštene doze, nalaze se u dijelu 3. upute o lijeku.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili bilo koju od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

Sepsa ili rizik od sepse.

Liječenje Enbrelom se ne smije započeti u bolesnika s aktivnim infekcijama, uključivši kronične i lokalizirane infekcije.

Kako bi se poboljšala sljedivost bioloških lijekova, zaštićeni naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno evidentirati (ili navesti) u zdravstvenom kartonu bolesnika.

Infekcije

Bolesnike treba ocijeniti s obzirom na moguće infekcije prije, za vrijeme i nakon liječenja Enbrelom, vodeći računa o tome da prosječno poluvrijeme eliminacije etanercepta iznosi otprilike 70 sati (raspon od 7 do 300 sati).

Pri uzimanju Enbrela primijećeni su slučajevi teških infekcija, sepse, tuberkuloze i oportunističkih infekcija, uključujući i invazivne gljivične infekcije, listeriozu i legionelozu (vidjeti dio 4.8). Te infekcije uzrokovane su bakterijama, mikobakterijama, gljivicama, virusima i parazitima (uključujući protozoe). U nekim slučajevima određene gljivične i druge oportunističke infekcije nisu prepoznate, što je rezultiralo kašnjenjem odgovarajućeg liječenja, a katkad i smrću. Pri ocjeni podložnosti bolesnika infekcijama treba razmotriti rizik za razvoj oportunističke infekcije (npr. izlaganje endemskim mikozama).

Bolesnike u kojih se razviju nove infekcije za vrijeme liječenja Enbrelom mora se pažljivo nadgledati. U slučaju razvoja ozbiljne infekcije primjena Enbrela mora se obustaviti. Nisu procijenjene djelotvornost i sigurnost primjene Enbrela u bolesnika s kroničnom infekcijom. Liječnik mora pristupiti s oprezom liječenju Enbrelom bolesnika s anamnezom recidivirajućih ili kroničnih infekcija ili s postojećim stanjem koje ih može činiti sklonijima infekciji, kao što je uznapredovala ili loše kontrolirana šećerna bolest.

157

Tuberkuloza

U bolesnika liječenih Enbrelom prijavljeni su slučajevi aktivne tuberkuloze, uključujući milijarnu tuberkulozu i tuberkulozu na ekstrapulmonalnim lokacijama.

Prije početka terapije Enbrelom svi bolesnici moraju proći pregled s obzirom na aktivnu i inaktivnu („latentnu“) tuberkulozu. Ovaj pregled mora uključivati detaljnu anamnezu s osobnom anamnezom tuberkuloze ili mogućeg prethodnog kontakta s tuberkulozom te prethodnu i/ili tekuću imunosupresivnu terapiju. U svih je bolesnika potrebno provesti odgovarajuće testove probira, tj. tuberkulinski kožni test i rendgen toraksa (mogu se primijeniti lokalne preporuke). Preporučuje se zabilježiti provođenje navedenih testova u Karticu za bolesnika. Liječnike koji propisuju lijek treba upozoriti na rizik lažno negativnih rezultata tuberkulinskog kožnog testa, osobito u bolesnika koji su teško bolesni ili imunokompromitirani.

Ako je postavljena dijagnoza aktivne tuberkuloze, nije dozvoljeno započeti terapiju Enbrelom. Ako je postavljena dijagnoza inaktivne („latentne“) tuberkuloze, mora se započeti liječenje latentne tuberkuloze antituberkuloticima prije početka primjene Enbrela, u skladu s lokalnim preporukama. U navedenoj situaciji nužno je vrlo pomno razmotriti omjer koristi i rizika terapije Enbrelom.

Svim bolesnicima treba savjetovati da potraže liječnički savjet u slučaju pojave znakova/simptoma koji upućuju na tuberkulozu (npr. stalni kašalj, mršavljenje/gubitak tjelesne težine, subfebrilnost) za vrijeme ili nakon liječenja Enbrelom.

Reaktivacija hepatitisa B

Prijavljena je reaktivacija hepatitisa B u bolesnika koji su prethodno bili zaraženi virusom hepatitisa B (HBV) i primali antagoniste TNF-a, uključujući Enbrel. To uključuje izvještaje reaktivacije hepatitisa B u bolesnika koji su bili anti-HBc pozitivni, ali HBsAg negativni. Bolesnike treba testirati na HBV infekciju prije započinjanja terapije Enbrelom. Za bolesnike koji su pozitivni na HBV infekciju preporučuje se konzultacija s liječnikom s iskustvom u liječenju hepatitisa B. Nužan je oprez u slučaju davanja Enbrela bolesnicima koji su prethodno bili zaraženi HBV-om. Takve bolesnike je potrebno kontrolirati s obzirom na znakove i simptome aktivne HBV infekcije tijekom terapije i nekoliko tjedana nakon završetka terapije. Odgovarajući podaci o liječenju bolesnika zaraženih HBV-om kombinacijom antivirusne terapije i antagonista TNF-a nisu dostupni. U bolesnika koji razviju HBV infekciju, terapiju Enbrelom treba prekinuti i započeti učinkovitu antivirusnu terapiju s odgovarajućim suportivnim liječenjem.

Pogoršanje hepatitisa C

Prijavljeni su slučajevi pogoršanja hepatitisa C u bolesnika koji su primali Enbrel. Enbrel se mora koristiti s oprezom u bolesnika s hepatitisom C u anamnezi.

Istodobno liječenje anakinrom

Istodobno davanje Enbrela i anakinre povezano je s povećanim rizikom od ozbiljnih infekcija i neutropenije u usporedbi s monoterapijom Enbrelom. Nije dokazano da ova kombinacija povećava kliničku korist. Stoga se ne preporučuje kombinirana primjena Enbrela i anakinre (vidjeti dijelove 4.5 i 4.8).

Istodobno liječenje abataceptom

U kliničkim ispitivanjima istodobna primjena abatacepta i Enbrela rezultirala je povećanom incidencijom ozbiljnih štetnih događaja. Ova kombinacija nije pokazala povećanu kliničku korist te se stoga takva primjena ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

158

Alergijske reakcije

Alergijske reakcije često su povezane s primjenom Enbrela. Zabilježene alergijske reakcije uključivale su angioedem i urtikariju. Također su zabilježene i ozbiljne reakcije. U slučaju pojave bilo kakve ozbiljne alergijske ili anafilaktičke reakcije, mora se odmah obustaviti terapija Enbrelom i započeti odgovarajuća terapija.

Kapica igle uloška za dozator sadrži lateks (suha prirodna guma) koji može izazvati reakcije preosjetljivosti kada s njim rukuju osobe s poznatom ili mogućom osjetljivošću na lateks ili kada se Enbrel primjenjuje takvim osobama.

Poklopac igle napunjene štrcaljke u ulošku za dozator sadrži lateks (suha prirodna guma). Bolesnici ili njegovatelji moraju se obratiti svom liječniku ili zdravstvenom radniku prije primjene Enbrela ako će s poklopcem igle rukovati osoba s poznatom mogućom preosjetljivošću (alergijom) na lateks ili ako će se Enbrel primjenjivati takvoj osobi.

Imunosupresija

Budući da je TNF medijator upale te mijenja stanični imunološki odgovor, za sve antagoniste TNF-a, uključivši Enbrel, postoji mogućnost utjecaja na obrambene reakcije bolesnika protiv infekcija i zloćudnih bolesti. U ispitivanju koje je provedeno u 49 odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom liječenih Enbrelom nije bilo dokaza o smanjenju preosjetljivosti odgođenog tipa, smanjenju razine imunoglobulina ni promjeni ukupnog broja populacije izvršnih stanica.

Dva bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom razvila su infekciju varicella virusom te znakove i simptome aseptičkog meningitisa koji su se povukli bez trajnih posljedica. Bolesnici koji su izloženi značajnom riziku infekcije virusom varicelle trebaju privremeno prekinuti liječenje Enbrelom te se mora razmotriti profilaktičko liječenje Varicella Zoster Imunoglobulinom.

Sigurnost primjene i djelotvornost Enbrela u bolesnika s imunosupresijom nisu ispitane.

Zloćudne bolesti i limfoproliferativni poremećaji

Solidni tumori i hematopoetske zloćudne bolesti (izuzimajući rak kože)

Nakon stavljanja u promet zabilježeni su slučajevi raznih zloćudnih bolesti (uključujući karcinome dojke i pluća te limfome) (vidjeti dio 4.8).

U kontroliranom dijelu kliničkih ispitivanja antagonista TNF-a uočeno je više slučajeva limfoma među bolesnicima koji su primali antagoniste TNF-a u usporedbi s kontrolnom skupinom bolesnika. Međutim, pojava je bila rijetka, a period praćenja bolesnika liječenih placebom bio je kraći nego u bolesnika liječenih antagonistima TNF-a. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi leukemije u bolesnika koji su liječeni antagonistima TNF-a. Postoji povećani osnovni rizik za pojavu limfoma i leukemija u bolesnika s dugotrajnom, visoko aktivnom upalnom bolesti reumatoidnog artritisa, što otežava procjenu rizika.

Prema postojećem znanju ne može se isključiti mogući rizik od razvoja limfoma, leukemija ili drugih hematopoetskih zloćudnih bolesti ili solidnih tumora u bolesnika liječenih antagonistima TNF-a. Treba biti oprezan kada se razmatra liječenje antagonistima TNF-a u bolesnika koji u anamnezi imaju zloćudne bolesti, kao i kada se razmatra nastavak liječenja bolesnika koji su razvili zloćudnu bolest.

U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet među djecom, adolescentima i mlađim odraslima (do

22 godine) liječenih antagonistima TNF-a, uključujući Enbrel (početak liječenja ≤ 18 godina starosti), prijavljeni su slučajevi zloćudnih bolesti, od kojih su neki imali smrtni ishod. Otprilike polovica slučajeva su bili limfomi. Ostali slučajevi bile su različite vrste zloćudnih bolesti, uključujući rijetke zloćudne bolesti tipično povezane sa imunosupresijom. U djece i adolescenata liječenih antagonistima TNF-a, ne može se isključiti rizik razvoja zloćudnih bolesti.

159

Rak kože

Melanom i nemelanomski rak kože (engl. non-melanoma skin cancer, NMSC) prijavljeni su u bolesnika liječenih antagonistima TNF-a, uključujući Enbrel. U razdoblju nakon stavljanja lijeka u promet u bolesnika liječenih Enbrelom vrlo su rijetko prijavljeni slučajevi pojave karcinoma Merkelovih stanica. U svih bolesnika, a pogotovo u onih koji su pod povećanim rizikom od raka kože, preporučuju se periodički pregledi kože.

Kombiniranjem rezultata kontroliranih kliničkih ispitivanja Enbrela primijećeno je više slučajeva NMSC-a u bolesnika koji su dobivali Enbrel u usporedbi s bolesnicima u kontrolnoj skupini, posebno u bolesnika sa psorijazom.

Cijepljenja

Živa cjepiva ne smiju se davati istodobno s Enbrelom. Nisu dostupni podaci o sekundarnom prijenosu infekcija putem živih cjepiva u bolesnika koji primaju Enbrel. U dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, randomiziranom kliničkom ispitivanju u odraslih bolesnika s psorijatičnim artritisom, 184 bolesnika je također primilo polivalentno pneumokokno polisaharidno cjepivo u 4. tjednu. U ovom ispitivanju je većina bolesnika s psorijatičnim artritisom koji su primali Enbrel mogla postići učinkovit imunološki odgovor B-stanica na pneumokokno polisaharidno cjepivo, iako su vrijednosti titra u agregatu bile umjereno niže, dok je nekoliko bolesnika imalo dvostruki porast titra u usporedbi s bolesnicima koji nisu primali Enbrel. Klinički značaj ovog zapažanja nije poznat.

Stvaranje autoprotutijela

Liječenje Enbrelom može uzrokovati stvaranje autoimunih protutijela (vidjeti dio 4.8).

Hematološke reakcije

U bolesnika liječenih Enbrelom prijavljeni su rijetki slučajevi pancitopenije i vrlo rijetki slučajevi aplastične anemije, ponekad sa smrtnim ishodom. Pri liječenju Enbrelom potreban je oprez u bolesnika u kojih u anamnezi postoji pojava krvnih diskrazija. Sve bolesnike i roditelje/njegovatelje treba savjetovati da hitno zatraže savjet liječnika ako u tijeku liječenja Enbrelom bolesnik razvije bilo kakve znakove i simptome koji upućuju na krvne diskrazije ili infekcije (npr. perzistirajuća povišena temperatura, upala grla, modrice, krvarenja, bljedilo). Takve je bolesnike potrebno hitno pregledati, uključivši kompletnu krvnu sliku. U slučaju da se potvrdi krvna diskrazija, davanje Enbrela mora se prekinuti.

Neurološki poremećaji

U bolesnika liječenih Enbrelom bilo je rijetkih prijava demijelinizacijskih poremećaja SŽS-a (vidjeti dio 4.8). Osim toga, rijetko je bilo prijava perifernih demijelinizirajućih polineuropatija (uključujući Guillan-Barréov sindrom, kroničnu upalnu demijelinizirajuću polineuropatiju, demijelinizirajuću polineuropatiju i multifokalnu motoričku neuropatiju). Premda nisu provedena klinička ispitivanja Enbrela u terapiji bolesnika s multiplom sklerozom, klinička ispitivanja drugih antagonista TNF-a u bolesnika s multiplom sklerozom pokazala su porast aktivnosti bolesti. Prije propisivanja Enbrela u osoba koje već neko vrijeme boluju, ili su nedavno oboljele, ili u kojih postoji povećana opasnost od razvoja demijelinizirajuće bolesti, preporučuje se pažljivo procijeniti odnos rizika i koristi, uključujući neurološku procjenu.

Kombinirana terapija

U kontroliranom kliničkom ispitivanju bolesnika s reumatoidnim artritisom u trajanju od dvije godine nisu nađeni neočekivani učinci kombinacije Enbrela i metotreksata s obzirom na sigurnost primjene te je sigurnosni profil Enbrela davanog u kombinaciji s metotreksatom bio sličan onima koji su opisani u ispitivanjima samo s Enbrelom, odnosno samo metotreksatom. Dugoročna ispitivanja za procjenu sigurnosti primjene ove kombinacije su u tijeku. Nije provjerena dugoročna sigurnost primjene Enbrela u kombinaciji s drugim antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti.

160

Primjena Enbrela u kombinaciji s drugom sustavnom terapijom ili fototerapijom za liječenje psorijaze nije ispitana.

Oštećenje bubrega ili jetre

Temeljem farmakokinetičkih podataka (vidjeti dio 5.2) u liječenju bolesnika s oštećenjem bubrega ili jetre nije potrebna prilagodba doza. Podaci o kliničkim iskustvima s takvim bolesnicima su ograničeni.

Kongestivno zatajenje srca (Kongestivno srčano zatajenje)

Liječnici moraju biti oprezni prilikom propisivanja Enbrela bolesnicima koji boluju od kongestivnog zatajenja srca. U bolesnika koji su primali Enbrel nakon stavljanja u promet zabilježena su pogoršanja bolesti kongestivnog zatajenja srca, sa i bez ustanovljivih pospješujućih čimbenika. Također su rijetko (< 0,1 %) prijavljeni slučajevi novog nastupa kongestivnog zatajenja srca, uključujući kongestivno zatajenje srca u bolesnika sa poznatom postojećom kardiovaskularnom bolešću. Neki od ovih bolesnika bili su mlađi od 50 godina. Dva velika klinička ispitivanja primjene Enbrela u liječenju kongestivnog zatajenja srca prekinuta su ranije uslijed nedostatne djelotvornosti. Iako ne uvjerljivo, podaci iz jednog od ovih ispitivanja upućivali su na moguću tendenciju pogoršanja kongestivnog zatajenja srca u bolesnika liječenih Enbrelom.

Alkoholni hepatitis

U randomiziranom, placebom kontroliranom ispitivanju faze II u 48 hospitaliziranih bolesnika liječenih Enbrelom ili placebom zbog umjerenog do teškog alkoholnog hepatitisa Enbrel nije bio djelotvoran, a stopa smrtnosti u bolesnika liječenih Enbrelom nakon 6 mjeseci bila je značajno viša. Dakle, Enbrel se ne smije koristiti u bolesnika za liječenje alkoholnog hepatitisa. Liječnici moraju biti oprezni kada primjenjuju Enbrel u bolesnika koji boluju od umjerenog do teškog alkoholnog hepatitisa.

Wegenerova granulomatoza

Placebom kontrolirano ispitivanje u kojem je 89 odraslih bolesnika liječeno Enbrelom koji je dodan standardnoj terapiji (koja je uključivala ciklofosfamid ili metotreksat te glukokortikoide) s medijanom trajanja od 25 mjeseci nije pokazalo da je Enbrel učinkovit u liječenju Wegenerove granulomatoze. Incidencija različitih vrsta ne-kožnih zloćudnih bolesti bila je značajno veća u bolesnika koji su liječeni Enbrelom u odnosu na kontrolnu skupinu. Enbrel se ne preporučuje za liječenje Wegenerove granulomatoze.

Hipoglikemija u bolesnika liječenih zbog šećerne bolesti

U bolesnika koji uzimaju lijekove za liječenje šećerne bolesti, nakon uvođenja Enbrela bila je zabilježena hipoglikemija, koja je zahtijevala smanjenje antidijabetika u nekih od tih bolesnika.

Posebne populacije

Stariji

U ispitivanjima faze III u reumatoidnom artritisu, psorijatičnom artritisu i ankilozantnom spondilitisu nije primijećena ukupna razlika u pojavi štetnih događaja, ozbiljnih štetnih događaja i ozbiljnih infekcija između bolesnika u dobi od 65 godina ili starijih koji su primali Enbrel, u usporedbi s mlađim bolesnicima. Međutim, nužan je oprez pri liječenju starijih bolesnika te osobita pozornost s obzirom na pojavu infekcija.

161

Pedijatrijska populacija

Cijepljenja

Preporučuje se da, ako je moguće, pedijatrijski bolesnici obave cijepljenje prema trenutno važećem kalendaru cijepljenja prije nego se započne liječenje Enbrelom (vidjeti dio iznad: Cijepljenje).

Sadržaj natrija

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po doznoj jedinici. Bolesnici na prehrani sa smanjenim unosom natrija mogu se obavijestiti da ovaj lijek sadrži zanemarive količine natrija.

Istodobno liječenje anakinrom

U odraslih bolesnika koji su istodobno liječeni Enbrelom i anakinrom opažena je povećana stopa ozbiljnih infekcija u usporedbi s bolesnicima koji su liječeni samo Enbrelom ili samo anakinrom (povijesni podaci).

Osim toga, u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u odraslih bolesnika koji su primali osnovnu terapiju metotreksatom, opaženo je da bolesnici koji su liječeni Enbrelom i anakinrom imaju povećanu stopu ozbiljnih infekcija (7 %) i neutropenije u odnosu na bolesnike liječene samo Enbrelom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Nije dokazano da kombinacija Enbrela i anakinre povećava kliničku korist te se stoga ne preporučuje.

Istodobno liječenje abataceptom

Istodobno liječenje sulfasalazinom

U kliničkom ispitivanju s odraslim bolesnicima koji su primali uobičajene doze sulfasalazina, kojima je dodan Enbrel, bolesnici u skupini s ovom kombinacijom imali su statistički značajan pad prosječnog broja broja leukocita u usporedbi sa skupinama koje su liječene samo Enbrelom ili samo sulfasalazinom. Klinički značaj navedene interakcije nije poznat. Liječnici moraju biti oprezni kod razmatranja istodobne primjene Enbrela i sulfasalazina.

Izostanak interakcija

U kliničkim ispitivanjima nisu primijećene interakcije prilikom primjene Enbrela s glukokortikoidima, salicilatima (osim sulfasalazina), nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAIL), analgeticima ni metotreksatom. Za savjet o cijepljenju vidjeti dio 4.4.

Nisu opažene klinički značajne farmakokinetičke interakcije između lijekova u ispitivanjima s metotreksatom, digoksinom ili varfarinom.

Žene u reproduktivnoj dobi

Žene u reproduktivnoj dobi trebaju razmotriti korištenje odgovarajuće kontracepcije kako bi spriječile trudnoću tijekom liječenja Enbrelom, kao i tri tjedna nakon prestanka liječenja.

162

Trudnoća

Ispitivanja razvojne toksičnosti u štakora i kunića nisu pokazala nikakve štetne učinke etanercepta na fetus ni na novookoćene štakore. Učinci etanercepta na ishode trudnoća ispitivani su u dva opservacijska kohortna ispitivanja. U jednom opservacijskom ispitivanju koje je uspoređivalo trudnoće koje su bile izložene etanerceptu (n=370) tijekom prvog tromjesečja sa trudnoćama koje nisu bile izložene etanerceptu ili drugim antagonistima TNF-a (n=164), zabilježena je viša stopa velikih urođenih mana (prilagođen omjer izgleda 2,4; 95 % CI: 1,0-5,5). Vrste velikih urođenih mana bile su u skladu s onima koje su najčešće prijavljivane u općoj populaciji i nije utvrđen nikakav osobit obrazac abnormalnosti. Nije zabilježena promjena u stopi spontanih pobačaja, mrtvorođenčadi ili manjih malformacija. U drugom opservacijskom ispitivanju u obliku registra, provedenom u više država, koje je uspoređivalo rizik od štetnih ishoda trudnoća u žena izloženih etanerceptu tijekom prvih 90 dana trudnoće (n=425) i žena izloženih nebiološkim lijekovima (n=3 497), nije zabilježen povećan rizik od velikih urođenih mana (grubi omjer izgleda = 1,22; 95 % CI: 0,79-1,90; prilagođen omjer

izgleda = 0,96; 95 % CI: 0,58-1,60 nakon prilagodbe prema državi, bolesti majke, paritetu, dobi majke i pušenju u ranom stadiju trudnoće). Ovo ispitivanje nije pokazalo ni povećane rizike od manjih urođenih mana, prijevremenog poroda, mrtvorođenja ili infekcija u prvoj godini života za dojenčad čije su majke bile izložene etanerceptu tijekom trudnoće. Enbrel se tijekom trudnoće smije primjenjivati samo ako je to posve neophodno.

Etanercept prolazi kroz placentu i može se otkriti u serumu dojenčadi žena koje su bile liječene Enbrelom tijekom trudnoće. Klinički utjecaj je nepoznat, no dojenčad može imati povećan rizik od infekcija. Primjena živih cjepiva dojenčadi 16 tjedana nakon majčine zadnje doze Enbrela obično se ne preporučuje.

Dojenje

Za vrijeme laktacije u ženki štakora, nakon supkutane primjene, etanercept se izlučio u mlijeku te je otkriven u serumu sisajuće mladunčadi. Ograničeni podaci dobiveni iz objavljene literature pokazuju da je etanercept u niskim razinama otkriven u majčinom mlijeku u ljudi. Može se razmotriti korištenje etanercepta tijekom dojenja ako se vodi računa o koristi dojenja za dijete i koristi terapije za ženu.

Dok se očekuje da će sistemska izloženost u dojenčeta biti niska jer se etanercept u velikoj mjeri razgrađuje u gastrointestinalnom traktu, dostupni su ograničeni podaci vezani uz sistemsku izloženost u dojenčeta. Stoga se može razmotriti primjena živih cjepiva (npr. BCG) u dojenčeta kada majka prima etanercept 16 tjedana nakon prekida dojenja (ili u ranijem trenutku ako su razine etanercepta u serumu dojenčeta nemjerljive).

Plodnost

Neklinički podaci o perinatalnoj i postnatalnoj toksičnosti etanercepta i njegovom učinku na plodnost i opću sposobnost reprodukcije nisu dostupni.

Enbrel ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak profila sigurnosti

Najčešće prijavljene nuspojave su reakcije na mjestu primjene injekcije (kao bol, oticanje, svrbež, crvenilo i krvarenje na mjestu uboda), infekcije (kao infekcije gornjih dišnih puteva, bronhitis, infekcije mokraćnog mjehura i kožne infekcije), glavobolja, alergijske reakcije, razvoj autoprotutijela, svrbež i vrućica.

163

Prilikom primjene Enbrela također su prijavljene i ozbiljne nuspojave. Antagonisti TNF-a, kao što je Enbrel, utječu na imunološki sustav i njihova primjena može imati učinak na obranu organizma protiv infekcija i raka. Ozbiljne infekcije zahvaćaju manje od 1 na 100 bolesnika liječenih Enbrelom. Prijave uključuju slučajeve fatalnih i životno ugrožavajućih infekcija i sepse. Za vrijeme primjene Enbrela također su prijavljeni slučajevi raznih zloćudnih bolesti uključujući rak dojke, pluća, kože i limfnih žlijezda (limfomi).

Prijavljene su i ozbiljne hematološke, neurološke i autoimune reakcije. One uključuju rijetke prijave pancitopenije i vrlo rijetke prijave aplastične anemije. Tijekom primjene Enbrela slučajevi središnje demijelinizacije prijavljeni su rijetko, dok su slučajevi periferne demijelinizacije prijavljeni vrlo rijetko. Prijavljeni su također i slučajevi lupusa, stanja nalik lupusu i vaskulitisa.

Tablični sažetak nuspojava

Sljedeći popis nuspojava temelji se na iskustvu iz kliničkih ispitivanja, kao i iskustvu nakon stavljanja lijeka u promet.

Nuspojave su navedene prema klasifikaciji organskih sustava i učestalosti (broj bolesnika u kojih se očekuje pojava navedene reakcije), sukladno sljedećim kategorijama: vrlo često ( ≥ 1/10), često

(≥ 1/100 i < 1/10), manje često (≥ 1/1 000 i < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1 000), vrlo rijetko (< 1/10 000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).

Klasa sustava organa	Vrlo često ≥ 1/10	Često	Manje često	Rijetko	Vrlo rijetko	Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)
Infekcije i infestacije	Infekcija (uključuju ći infekciju gornjih dišnih puteva, bronhitis, cistitis, kožnu infekciju)		Ozbiljne infekcije (uključujući pneumoniju, celulitis, bakterijski artritis, sepsu i parazitarnu infekciju)*	Tuberkuloza, oportunistička infekcija (uključujući invazivne gljivične, protozoalne, bakterijske, atipične mikobakterijske, virusne infekcije i Legionellu)*		Reaktivacija hepatitisa B, listeria
Dobroćudne, zloćudne i nespecificirane novotvorine (uključujući ciste i polipe)			Ne-melanomski rak kože* (vidjeti dio 4.4)	Maligni melanom (vidjeti dio 4.4), limfom, leukemija		Karcinom Merkelovih stanica (vidjeti dio 4.4), Kaposijev sarkom
Poremećaji krvi i limfnog sustava			Trombocitopenija, anemija, leukopenija, neutropenija	Pancitopenija*	Aplastična anemija*	Hematofagična histiocitoza (sindrom aktivacije makrofaga)*
Poremećaji imunološkog sustava		Alergijske reakcije (vidjeti Poremećaji kože i potkožnog tkiva), nastanak autoprotutije la*	Vaskulitis (uključujući vaskulitis s pozitivnim antineutrofilnim citoplazmatskim protutijelima)	Ozbiljne alergijske/anafilaktič ne reakcije (uključujući angioedem, bronhospazam), sarkoidoza		Pogoršanje simptoma dermatomiozitisa

164

Klasa sustava organa	Vrlo često ≥ 1/10	Često	Manje često	Rijetko	Vrlo rijetko	Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)
Poremećaji živčanog sustava	Glavobolj			Slučajevi demijelinizacije SŽS koji upućuju na multiplu sklerozu ili lokalizirana demijelinizirajuća stanja, kao što su neuritis vidnog živca i transverzalni mijelitis (vidjeti
Poremećaji oka			Uveitis, skleritis
Srčani poremećaji			Pogoršanje kongestivnog srčanog zatajenja (vidjeti dio 4.4)	Novi nastupi kongestivnog srčanog zatajenja (vidjeti dio 4.4)
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja				Intersticijska plućna bolest (uključujući pneumonitis i plućnu fibrozu)*
Poremećaji probavnog sustava			Upalne bolesti crijeva
Poremećaji jetre i žuči			Povišeni jetreni enzimi*	Autoimuni hepatitis*
Poremećaji kože i potkožnog tkiva		Pruritus, osip	Angioedem, psorijaza (uključujući novonastalu ili pogoršanje postojeće i pustularnu, u prvom redu na dlanovima i tabanima), urtikarija, psorijatični osip	Stevens–Johnsonov sindrom, kožni vaskulitis (uključujući hipersenzitivni vaskulitis), erythema multiforme, lihenoidne reakcije	Toksična epidermaln a nekroliza
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva				Kutani lupus eritematozus, subakutni kutani lupus eritematozus, sindrom nalik lupusu
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava				Glomerulonefritis
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene	Reakcije na mjestu primjene injekcije (uključuju ći	Pireksija

165

720852-1332992Klasa sustava organaVrlo često ≥ 1/10Često≥ 1/100 i < 1/10Manje često≥ 1/1000 i < 1/100Rijetko≥ 1/10 000 i < 1/1 000Vrlo rijetko< 1/10 000Nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka)krvarenje, modrice, eritem, svrbež, bol, oticanje)** vidjeti niže navedeni Opis odabranih nuspojava.

Opis odabranih nuspojava

Zloćudne bolesti i limfoproliferativni poremećaji

Sto dvadeset devet (129) novih zloćudnih bolesti različitih tipova zabilježeno je u 4 114 bolesnika s reumatoidnim artritisom liječenih Enbrelom u razdoblju do približno 6 godina u kliničkim ispitivanjima, uključujući 231 bolesnika liječenog Enbrelom u kombinaciji s metotreksatom u dvogodišnjem ispitivanju s aktivnom kontrolom. Zabilježene stope i incidencije u ovim kliničkim ispitivanjima slične su očekivanim za ispitivanu populaciju. Ukupno su dvije zloćudne bolesti zabilježene u kliničkim ispitivanjima prosječnog trajanja 2 godine koja su uključivala 240 Enbrelom liječenih bolesnika s psorijatičkim artritisom. Šest zloćudnih bolesti je zabilježeno u bolesnika liječenih Enbrelom u kliničkim ispitivanjima trajanja duljeg od 2 godine u 351 bolesnika s ankilozantnim spondilitisom. U skupini od 2 711 bolesnika s plak psorijazom liječenih Enbrelom u dvostruko slijepom, otvorenom ispitivanju u trajanju do 2,5 godine zabilježeno je 30 zloćudnih bolesti i 43 nemelanomska raka kože.

Ukupno 18 limfoma je prijavljeno u 7 416 bolesnika liječenih Enbrelom u kliničkim ispitivanjima s bolesnicima oboljelim od reumatoidnog artritisa, psorijatičkog artritisa, ankilozantnog spondilitisa i psorijaze.

Razne zloćudne bolesti (uključujući karcinom dojke i pluća te limfom) zabilježene su, također, i u razdoblju nakon stavljanja Enbrela u promet (vidjeti dio 4.4).

Reakcije na mjestu primjene injekcije

U usporedbi s bolesnicima koji su primali placebo, u bolesnika s reumatskim bolestima koji su primali Enbrel uočena je značajno veća incidencija reakcija na mjestu primjene injekcije (36 % naspram 9 %). Reakcije na mjestu primjene injekcije obično su se pojavljivale tijekom prvog mjeseca. Prosječno su trajale od 3 do 5 dana. U većine bolesnika koji su primali Enbrel i imali reakciju na mjestu primjene injekcije nije provedeno nikakvo liječenje, a većina onih u kojih je provedeno liječenje primila je samo topikalne pripravke, kao što su kortikosteroidi, ili oralne antihistaminike. Naknadno se u nekih bolesnika ponovno pojavila reakcija na mjestu primjene injekcije karakterizirana reakcijom kože na najsvježijem mjestu primjene, uz istodobnu pojavu reakcije na prethodnim mjestima primjene injekcije. Te su reakcije općenito bile prolazne naravi te se nisu ponavljale.

U kontroliranim ispitivanjima u bolesnika s plak psorijazom, otprilike 13,6 % bolesnika liječenih Enbrelom razvilo je reakciju na mjestu primjene injekcije u usporedbi s 3,4 % placebom liječenih bolesnika za vrijeme prvih 12 tjedana liječenja.

Ozbiljne infekcije

U placebom kontroliranim ispitivanjima nije primijećeno povećanje incidencije ozbiljnih infekcija (sa smrtnim ishodom, opasnih po život ili onih koje su zahtijevale hospitalizaciju ili primjenu antibiotika intravenski). Ozbiljne infekcije javile su se u 6,3 % bolesnika s reumatoidnim artritisom liječenih Enbrelom tijekom najdulje 48 mjeseci. Navedeno uključuje apscese (na različitim mjestima), bakterijemiju, bronhitis, burzitis, celulitis, kolecistitis, proljev, divertikulitis, endokarditis (suspektni), gastroenteritis, hepatitis B, herpes zoster, ulkus noge, infekcije usne šupljine, osteomijelitis, otitis, peritonitis, pneumoniju, pijelonefritis, sepsu, septični artritis, sinusitis, infekciju kože, ulkus kože, infekciju mokraćnog sustava, vaskulitis i infekciju rane. U dvogodišnjem aktivno kontroliranom ispitivanju u kojem su bolesnici liječeni samo Enbrelom, samo metotreksatom ili Enbrelom u

166

kombinaciji s metotreksatom, stope ozbiljnih infekcija bile su slične za sve liječene skupine. Međutim, ne može se isključiti mogućnost da je kombinacija Enbrela s metotreksatom povezana s porastom stope infekcija.

Kod liječenja plak psorijaze nisu zabilježene razlike u stopi infekcija između bolesnika liječenih Enbrelom i onih koji su primali placebo u placebom kontroliranim ispitivanjima u trajanju do 24 tjedna. U bolesnika liječenih Enbrelom pojavile su se ozbiljne infekcije koje su uključivale

celulitis, gastroenteritis, pneumoniju, kolecistitis, osteomijelitis, gastritis, apendicitis, streptokokni fasciitis, miozitis, septični šok, divertikulitis i apsces. U dvostruko slijepim otvorenim ispitivanjima psorijatičkog artritisa u jednog je bolesnika opisana ozbiljna infekcija (pneumonija).

Ozbiljne infekcije i infekcije sa smrtnim ishodom zabilježene su tijekom primjene Enbrela. Zabilježeni patogeni mikroorganizmi uključuju bakterije, mikobakterije (uključujući tuberkulozu), viruse i gljivice. Neke su se pojavile nekoliko tjedana nakon početka liječenja Enbrelom u bolesnika s postojećim stanjima (npr. šećerna bolest, kongestivno zatajenje srca, aktivne ili kronične infekcije u anamnezi) uz reumatoidni artritis (vidjeti dio 4.4). Liječenje Enbrelom može povećati smrtnost bolesnika s dokazanom sepsom.

Oportunističke infekcije zabilježene su u vezi s Enbrelom, uključujući invazivne gljivične, parazitske (uključujući protozoalne), virusne (uključujući herpes zoster), bakterijske (uključujući bakterije Listeria i Legionella) i atipične mikobakterijske infekcije. U skupnim podacima prikupljenim iz kliničkih ispitivanja ukupna incidencija oportunističkih infekcija bila je 0,09 % na 15 402 ispitanika koji su dobivali Enbrel. Stopa prilagođena izloženosti bila je 0,06 događaja na 100 bolesnik-godina. Prema iskustvima nakon stavljanja lijeka u promet približno polovica od svih izvješća o slučajevima oportunističkih infekcija diljem svijeta bile su invazivne gljivične infekcije. Najčešće prijavljene invazivne gljivične infekcije uključivale su Candidu, Pneumocystis, Aspergillus i Histoplasmu. Invazivne gljivične infekcije činile su više od polovice smrtnih slučajeva među bolesnicima u kojih su se razvile oportunističke infekcije. Većina izvješća sa smrtnim ishodom zabilježena je u bolesnika s pneumocističnom pneumonijom, nespecifičnim sistemskim gljivičnim infekcijama i aspergilozom (vidjeti dio 4.4).

Autoprotutijela

Uzorci seruma odraslih bolesnika testirani su na autoprotutijela u više navrata. Među bolesnicima s reumatoidnim artritisom u kojih su određivana antinuklearna protutijela (ANA) veći je postotak novopozitivnih na ANA ( 1:40) bio među onima liječenima Enbrelom (11 %) nego među onima koji su primali placebo (5 %). Postotak bolesnika koji su postali pozitivni na protutijela protiv dvostruke uzvojnice DNA bio je viši i pri određivanju protutijela radioimunoesejem (15 % bolesnika koji su primali Enbrel u usporedbi s 4 % bolesnika koji su primali placebo) i testom s Crithidia luciliae

(3 % bolesnika koji su primali Enbrel u usporedbi s 0 % onih koji su primali placebo). Udio bolesnika liječenih Enbrelom u kojih su se razvila protutijela na kardiolipin bio je podjednako povećan kao u bolesnika koji su primali placebo. Nije poznat utjecaj dugotrajnog liječenja Enbrelom na razvoj autoimunih bolesti.

Rijetka su izvješća o bolesnicima, uključujući i bolesnike s pozitivnim reumatoidnim faktorom, kod kojih su se razvila autoprotutijela vezana uz sindrom nalik lupusu ili osipi koji kliničkom slikom i nalazom biopsije odgovaraju subakutnom kutanom ili diskoidnom lupusu.

Pancitopenija i aplastična anemija

Nakon stavljanja lijeka u promet zabilježeni su slučajevi pancitopenije i aplastične anemije, od kojih neki sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.4).

Intersticijska plućna bolest

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima etanercepta u svim indikacijama, učestalost (kumulativna incidencija) intersticijske plućne bolesti u bolesnika koji su primali etanercept bez istodobne primjene metotreksata bila je 0,06 % (rijetka učestalost). U kontroliranim kliničkim ispitivanjima koja su dozvoljavala istodobno liječenje etanerceptom i metotreksatom, učestalost (kumulativna incidencija) intersticijske plućne bolesti bila je 0,47 % (manje česta učestalost). Nakon stavljanja lijeka u promet

167

zabilježeni su slučajevi intersticijske plućne bolesti (uključujući pneumonitis i plućnu fibrozu), od kojih neki sa smrtnim ishodom.

Istodobno liječenje anakinrom

U ispitivanjima u kojima su odrasli bolesnici primali istodobno Enbrel i anakinru opažena je povećana stopa ozbiljnih infekcija u usporedbi sa samo Enbrelom, dok je 2 % bolesnika (3/139) razvilo neutropeniju (apsolutni broj neutrofila < 1 000/mm3 ). Tijekom neutropenije u jednog se bolesnika razvio celulitis koji se nakon hospitalizacije povukao (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

Povišeni jetreni enzimi

U dvostruko slijepim fazama kontroliranih kliničkih ispitivanja etanercepta u svim indikacijama, učestalost (kumulativna incidencija) štetnih događaja povišenih jetrenih enzima u bolesnika koji su primali etanercept bez istodobne primjene metotreksata bila je 0,54 % (manje česta učestalost). U dvostruko slijepim fazama kontroliranih kliničkih ispitivanja koja su dozvoljavala istodobno liječenje etanerceptom i metotreksatom, učestalost (kumulativna incidencija) štetnih događaja povišenih jetrenih enzima bila je 4,18 % (česta učestalost).

Autoimuni hepatitis

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima etanercepta u svim indikacijama, učestalost (kumulativna incidencija) autoimunog hepatitisa u bolesnika koji su primali etanercept bez istodobne primjene metotreksata bila je 0,02 % (rijetka učestalost). U kontroliranim kliničkim ispitivanjima koja su dozvoljavala istodobno liječenje etanerceptom i metotreksatom, učestalost (kumulativna incidencija) autoimunog hepatitisa bila je 0,24 % (manje česta učestalost).

Pedijatrijska populacija

Nuspojave u pedijatrijskih bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom

Općenito, štetni događaji u pedijatrijskih bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom po učestalosti i obliku bili su slični onima zabilježenim u odraslih bolesnika. U sljedećim se odlomcima navode razlike u odnosu na odrasle bolesnike i druge specifične okolnosti.

Infekcije koje su zabilježene u kliničkim ispitivanjima u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom u dobi od 2 do 18 godina općenito su po tipu bile blage do umjereno teške te odgovaraju onima koje se obično mogu vidjeti kod ambulantne pedijatrijske populacije. Teški štetni događaji uključivali su vodene kozice praćene znakovima i simptomima aseptičnog meningitisa uz oporavak bez posljedica (vidjeti također dio 4.4), apendicitis, gastroenteritis, depresiju/poremećaj osobnosti, kožni ulkus, ezofagitis/gastritis, septični šok uzrokovan streptokokom grupe A, dijabetes melitus tipa I te infekcije mekih tkiva i poslijeoperacijske infekcije rana.

U jednom ispitivanju u pedijatrijskih bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom u dobi od 4 do 17 godina, 43 od 69 (62 %) djece imalo je infekciju tijekom primanja Enbrela u toku tromjesečnog ispitivanja (prvi dio, otvoreno ispitivanje), a učestalost i težina infekcija bile su slične u 58 bolesnika koji su završili produljeno liječenje tijekom 12 mjeseci otvorenog ispitivanja. Vrsta i udio štetnih događaja u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom bili su slični onima zabilježenim u ispitivanjima Enbrela u odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom i uglavnom blagi. Neki štetni događaji prijavljeni su češće u 69 bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom u usporedbi s

349 odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom koji su primali Enbrel tijekom 3 mjeseca. Navedeni štetni događaji uključuju glavobolju (19 % bolesnika, 1,7 događaja po bolesnik-godini), mučninu

(9 % bolesnika, 1,0 događaja po bolesnik-godini), bolove u abdomenu (19 % bolesnika, 0,74 događaja po bolesnik-godini) i povraćanje (13 %, 0,74 događaja po bolesnik-godini).

U kliničkim ispitivanjima juvenilnog idiopatskog artritisa prijavljena su 4 slučaja sindroma aktivacije makrofaga.

Nuspojave u pedijatrijskih bolesnika s plak psorijazom

Tijekom ispitivanja u trajanju od 48 tjedana u 211 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 4 do 17 godina s plak psorijazom prijavljeni štetni događaji bili su slični onima u prethodnim ispitivanjima u odraslih

168

bolesnika s plak psorijazom.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5862828322607899160482627Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u Dodatku V.

Tijekom kliničkih ispitivanja u bolesnika s reumatoidnim artritisom nije zabilježen nijedan slučaj toksičnosti koji bi ograničavao dozu. Najviša ispitana udarna doza iznosila je 32 mg/m2 primijenjena intravenski nakon čega su slijedile supkutane doze od 16 mg/m2, primjenjivane dva puta tjedno. Jedan je bolesnik greškom uzimao dozu od 62 mg Enbrela supkutano, dva puta tjedno tijekom 3 tjedna, bez ikakvih nuspojava. Antidot za Enbrel nije poznat.

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

Farmakoterapijska skupina: imunosupresivi, inhibitori čimbenika nekroze tumora alfa (TNF-α), ATK oznaka: L04AB01

U upalnom procesu reumatoidnog artritisa dominantni citokin je čimbenik nekroze tumora (TNF). Povišene koncentracije TNF-a pronađene su također u sinoviji i psorijatičnim plakovima bolesnika s psorijatičnim artritisom te u serumu i sinovijalnom tkivu bolesnika s ankilozantnim spondilitisom. Kod plak psorijaze infiltracija upalnim stanicama uključujući T stanice vodi do porasta razine TNF-a u psorijatičnim lezijama u usporedbi s razinama istih u koži koja nije promijenjena. Etanercept je kompetitivni inhibitor vezanja TNF-a za receptore na površini stanice i stoga inhibira biološku aktivnost TNF-a. TNF i limfotoksin su proupalni citokini koji se vežu na dva različita receptora na površini stanice: receptore čimbenika nekroze tumora (TNFR) veličine 55 kilodaltona (p55) i

75 kilodaltona (p75). Oba TNFR-a prirodno postoje vezani za membranu i u topljivu obliku. Smatra se da topljivi TNFR reguliraju biološku aktivnost TNF-a.

TNF i limfotoksin prvenstveno postoje u obliku homotrimera pri čemu njihova biološka aktivnost ovisi o križnom vezanju za TNFR-e na površini stanice. Dimerni topljivi receptori, kao što je etanercept, posjeduju veći afinitet za TNF negoli monomerni receptori te su znatno potentniji kompetitivni inhibitori vezanja TNF-a za receptore ciljne stanice. Uz to, primjena Fc fragmenta imunoglobulina kao spojnog elementa prilikom proizvodnje dimernih receptora produljuje poluvrijeme eliminacije iz seruma.

Mehanizam djelovanja

U znatnom dijelu patologije zgloba u reumatoidnom artritisu i ankilozantnom spondilitisu te patologije kože u plak psorijazi posreduju proupalne molekule povezane u mrežu koju kontrolira TNF. Smatra se da etanercept djeluje mehanizmom kompetitivne inhibicije vezanja TNF-a za TNFR-e na površini stanice čime inaktivira biološko djelovanje TNF-a i tako sprječava stanični odgovor posredovan TNF-om. Etanercept također može utjecati na biološku aktivnost kontroliranu dodatnim molekulama koje se uključuju kasnije (npr. citokini, adhezijske molekule ili proteinaze), a koje inducira ili nadzire TNF.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Ovaj dio prikazuje podatke iz četiri randomizirana, kontrolirana ispitivanja u odraslih s reumatoidnim artritisom, jednog ispitivanja u odraslih s psorijatičnim artritisom, jednog ispitivanja u odraslih s ankilozantnim spondilitisom, dva ispitivanja u odraslih s aksijalnim spondiloartritisom bez

169

radiološkog dokaza, četiri ispitivanja u odraslih s plak psorijazom, tri ispitivanja juvenilnog idiopatskog artritisa i jednog ispitivanja u pedijatrijskih bolesnika s plak psorijazom.

Odrasli bolesnici s reumatoidnim artritisom

Djelotvornost Enbrela ispitivana je u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju. Ispitivanje je obuhvatilo 234 odrasla bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom, u kojih se nedjelotvornim pokazalo liječenje najmanje jednim, a najviše četirima antireumatskim lijekovima koji modificiraju tijek bolesti (DMARD). Supkutano su primijenjene doze Enbrela od 10 mg ili 25 mg ili placebo, dva puta tjedno, tijekom šest uzastopnih mjeseci. Rezultati ovog kontroliranog ispitivanja izraženi su postotkom poboljšanja reumatoidnog artritisa mjerenog prema kriterijima odgovora American College of Rheumatology (ACR).

Učestalost odgovora ACR 20 i 50 bila je veća u bolesnika liječenih Enbrelom tijekom 3 i 6 mjeseci nego u bolesnika liječenih placebom (ACR 20: Enbrel 62 % i 59 %, placebo 23 % i 11 % nakon

3 odnosno 6 mjeseci; ACR 50: Enbrel 41 % i 40 %, placebo 8 % i 5 % nakon 3, odnosno 6 mjeseci; p < 0,01 Enbrel u odnosu na placebo u svim vremenskim točkama za ACR 20 i ACR 50 odgovore).

Oko 15 % bolesnika koji su primali Enbrel postiglo je odgovor ACR 70 nakon 3 ili 6 mjeseci liječenja, u usporedbi s manje od 5 % bolesnika koji su primali placebo. Među bolesnicima koji su primali Enbrel, klinički odgovor javio se općenito unutar 1 do 2 tjedna od početka liječenja, a gotovo uvijek nakon 3 mjeseca liječenja. Primijećen je odgovor ovisan o dozi. Rezultati u bolesnika koji su primali 10 mg bili su negdje između onih zabilježenih u skupini koja je uzimala placebo i skupine koja je uzimala dozu od 25 mg. Enbrel se pokazao značajno uspješnijim od placeba u svim pokazateljima odgovora prema kriterijima ACR kao i prema svim ostalim kriterijima aktivnosti reumatoidnog artritisa koji nisu obuhvaćeni kriterijima ACR, kao npr. jutarnja ukočenost. Svaka 3 mjeseca tijekom ispitivanja bolesnici su ispunjavali upitnik za procjenu zdravstvenog stanja (HAQ) koji je obuhvaćao ocjenu nesposobnosti, vitalnosti, mentalnog zdravlja, općeg zdravstvenog stanja, kao i potpitanja za ocjenu zdravstvenog stanja u bolesnika s artritisom. U bolesnika liječenih Enbrelom sva su se područja upitnika HAQ poboljšala nakon 3, odnosno 6 mjeseci u usporedbi s kontrolnim bolesnicima.

Općenito, nakon prekida liječenja Enbrelom simptomi artritisa su se ponovno javili u roku od mjesec dana. Ponovno uvođenje liječenja Enbrelom nakon prekida koji je trajao do 24 mjeseca dovelo je do istog učinka kao i u bolesnika koji su primali Enbrel bez prekida liječenja, a na temelju otvorenih ispitivanja. Opaženi su kontinuirano trajni učinci i do 10 godina u otvorenim ispitivanjima s produžetkom kada su bolesnici primali Enbrel bez prekida.

Djelotvornost Enbrela uspoređena je s metotreksatom u randomiziranom, aktivno kontroliranom ispitivanju s radiološkom ocjenom na slijepo kao primarnom mjerom ishoda, u 632 odrasla bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom (< 3 godine trajanja) koji nikada nisu bili liječeni metotreksatom. Primjenjivalne su doze od 10 mg ili 25 mg Enbrela, supkutano, dva puta tjedno tijekom najdulje

24 mjeseca. Doze metotreksata postepeno su se povećavale tijekom prvih 8 tjedana ispitivanja od

7,5 mg tjedno do maksimalnih 20 mg tjedno te se s primjenom nastavilo tijekom najdulje 24 mjeseca. Kliničko poboljšanje, uključujući početak djelovanja Enbrela u dozi od 25 mg unutar razdoblja od

2 tjedna, bilo je slično onome zabilježenom u prethodnim ispitivanjima te se održalo tijekom sljedeća 24 mjeseca. Na početku ispitivanja bolesnici su imali umjereni stupanj nesposobnosti s prosječnom ocjenom na upitniku HAQ od 1,4 do 1,5. Liječenje dozom Enbrela od 25 mg rezultiralo je znatnim poboljšanjem nakon 12 mjeseci s oko 44 % bolesnika koji su dostigli normalnu ocjenu na upitniku HAQ (manje od 0,5). Ovaj učinak bio je održan i u drugoj godini ovog ispitivanja.

U ovom ispitivanju strukturalno oštećenje zglobova procijenjeno je radiološki te prikazano kao promjena ocjene na Sharpovoj ljestvici (engl. Total Sharp Score, – TSS) i njenim dijelovima, ocjene erozije i ocjena suženja zglobnog prostora (engl. Joint Space Narrowing score, – JSN). Radiološke snimke ruku/ručnih zglobova i stopala procjenjivale su se na početku ispitivanja te nakon 6, 12 i

24 mjeseca liječenja. Doza od 10 mg Enbrela imala je značajno manji učinak na strukturalno oštećenje u usporedbi s dozom od 25 mg. U procjeni erozije nakon 12 i 24 mjeseca, Enbrel 25 mg je bio značajno superioran metotreksatu. Razlike TSS i JSN ocjena između metotreksata i Enbrela 25 mg nisu bile statistički značajne. Rezultati su prikazani na slici niže.

170

6537947059803

Radiološka progresija: Usporedba Enbrela s metotreksatom u bolesnika s RA u trajanju od < 3 godine

900684-2636774Drugo aktivno kontrolirano, dvostruko slijepo, randomizirano ispitivanje usporedilo je kliničku djelotvornost, sigurnost primjene i radiološku progresiju u bolesnika s RA koji su istodobno započeli liječenje samo Enbrelom (25 mg dva puta tjedno), samo metotreksatom (7,5 do 20 mg tjedno, medijan doze 20 mg) te kombinacijom Enbrela i metotreksata primijenjenih istodobno u 682 odrasla bolesnika s aktivnim reumatoidnim artritisom koji je trajao od 6 mjeseci do 20 godina (medijan 5 godina), a koji su imali nezadovoljavajući odgovor na najmanje 1 antireumatski lijek koji modificira tijek bolesti (DMARD), osim metotreksata.

Bolesnici liječeni kombinacijom Enbrela i metotreksata imali su značajno više ACR 20, ACR 50, ACR 70 odgovore i poboljšanje ocjena na ljestvici DAS i upitniku HAQ i u 24. i u 52. tjednu u odnosu na bolesnike u bilo kojoj od skupina s monoterapijom (rezultati su prikazani u sljedećoj tablici). Također je uočena značajna prednost Enbrela u kombinaciji s metotreksatom uspoređena s Enbrelom kao monoterapijom i metotreksatom kao monoterapijom nakon 24 mjeseca.

653794482599Rezultati kliničke djelotvornosti nakon 12 mjeseci Usporedba Enbrela u odnosu na metotreksat i u odnosu na Enbrel u kombinaciji s metotreksatom u bolesnika s RA u trajanju od 6 mjeseci do 20 godina

Ishod

ACR odgovori a ACR 20 ACR 50 ACR 70

DAS

Početni bodovib Bodovi nakon

52. tjednab Remisijac

HAQ

Početna vrijednost 52. tjedan

Metotreksat (n = 228)

58,8 % 36,4 % 16,7 %

5,5 3,0

14 %

1,7 1,1

Enbrel (n = 223)

65,5 % 43,0 % 22,0 %

5,7 3,0

18 %

1,7 1,0

Enbrel + Metotreksat

(n = 231)

74,5 % †, 63,2 % †, 39,8 % †,

5,5 2,3†,

37%†,

1,8 0,8†,

171

10088882921a: Za bolesnike koji nisu završili 12 mjeseci u ispitivanju smatralo se da nisu odgovorili na terapiju. b: Vrijednosti za bodove za aktivnost bolesti (Disease Activity Score (DAS)) su srednje vrijednosti. c: Remisija je definirana kao DAS < 1,690068428322279997441544447

p-vrijednosti za usporedbu parova: † = p < 0,05 za usporedbu Enbrel + metotreksat u odnosu na metotreksat te  = p < 0,05 za usporedbu Enbrel + metotreksat u odnosu na Enbrel

Radiološka progresija nakon 12 mjeseci bila je značajno manja u skupini s Enbrelom nego u skupini s metotreksatom, dok je kombinacija bila značajno bolja od obje monoterapije u smislu usporavanja radiološke progresije (vidjeti sljedeću sliku).

Radiološka progresija: Usporedba Enbrela u odnosu na metotreksat i u odnosu na Enbrel u kombinaciji s metotreksatom u bolesnika s RA u trajanju od 6 mjeseci do 20 godina (rezultati nakon 12 mjeseci)

p-vrijednosti za usporedbu parova: * = p < 0,05 za usporedbu Enbrela s metotreksatom, † = p < 0,05 za usporedbu Enbrel + metotreksat u odnosu na metotreksat i  = p < 0,05 za usporedbu Enbrel + metotreksat u odnosu na Enbrel.

Također je uočena značajna prednost Enbrela u kombinaciji s metotreksatom uspoređena s Enbrelom kao monoterapijom i metotreksatom kao monoterapijom nakon 24 mjeseca. Isto tako, primijećena je značajna prednost za Enbrel kao monoterapiju u usporedbi s metotreksatom kao monoterapijom nakon 24 mjeseca.

U analizi u kojoj se smatralo da su svi bolesnici koji su iz bilo kojeg razloga prekinuli sudjelovanje u ispitivanju imali napredovanje bolesti postotak bolesnika bez progresije (promjena TSS ≤ 0,5) u

24 mjeseca bio je veći kod kombinacije Enbrela s metotreksatom u usporedbi sa skupinom koja je uzimala samo Enbrel i koja je uzimala samo metotreksat (62 %, 50 % odnosno 36 %, p < 0,05). Također je značajna razlika između Enbrela u monoterapiji i metotreksata u monoterapiji (p < 0,05). Među bolesnicima koji su završili puna 24 mjeseca terapije u ispitivanju stopa neprogresije je

bila 78 %,70 % odnosno 61 %.

Sigurnost i djelotvornost 50 mg Enbrela (dvije s.c. injekcije od 25 mg) jednom tjedno ispitivane su u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju s 420 bolesnika s aktivnim RA. U navedenom ispitivanju 53 bolesnika primalo je placebo, 214 bolesnika primalo je 50 mg Enbrela jednom tjedno, dok je 153 bolesnika primalo 25 mg Enbrela dva puta tjedno. Profili djelotvornosti i sigurnosti dva režima liječenja Enbrelom bili su usporedivi nakon 8. tjedna u smislu njihovog učinka na znakove i simptome RA. Podaci u 16. tjednu nisu bili usporedivi (neinferiornost) za dva režima. Utvrđeno je da

172

je jednokratna injekcija Enbrela od 50 mg/ml bioekvivalentna dvjema istodobno primijenjenim injekcijama od 25 mg/m.

Odrasli bolesnici s psorijatičnim artritisom

9006841465579Djelotvornost Enbrela ocijenjena je u 205 bolesnika sa psorijatičnim artritisom u randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju. Bolesnici su bili u dobi od 18 do 70 godina te su imali aktivni psorijatični artritis ( 3 otečena zgloba i  3 bolna zgloba) u najmanje jednom od sljedećih oblika: (1) zahvaćenost distalnih interfalangealnih prostora (DIP), (2) poliartikularni artritis (izostanak reumatoidnih čvorića te prisutnost psorijaze), (3) artritis mutilans, (4) asimetrični psorijatični artritis ili (5) spondilitisu slična ankiloza. Bolesnici su također trebali imati plak psorijazu s kožnim promjenama promjera  2 cm. Bolesnici su prethodno bili liječeni s NSAIL (86 %), DMARD (80 %) ili kortikosteroidima (24 %). Bolesnici koji su u tom trenutku primali metotreksat (stabilni  2 mjeseca) mogli su nastaviti s njegovom primjenom u stalnoj dozi od  25 mg tjedno. Doza Enbrela od 25 mg (temeljena na rezultatima ispitivanja doze u bolesnika s reumatoidnim artritisom) ili placeba primijenjena je supkutano, dva puta tjedno, tijekom 6 mjeseci. Na kraju dvostruko slijepog ispitivanja bolesnici su mogli ući u dugoročni otvoreni produžetak ispitivanja ukupnog trajanja do 2 godine.

Klinički odgovori su prikazani kao postotak bolesnika koji su dostigli odgovore ACR 20, 50 i 70 te kao postotak bolesnika s poboljšanjem u PsARC (Psoriatic Arthritis Response Criteria). Rezultati su sažeti u niže prikazanoj tablici:

Odgovori bolesnika s psorijatičnim artritisom u placebom kontroliranom ispitivanju

Postotak bolesnika PlaceboEnbrela

Odgovori bolesnika s psorijatičnim artritisom

ACR 20

3. mjesec

6. mjesec

ACR 50

3. mjesec

6. mjesec

ACR 70

3. mjesec

6. mjesec

PsARC

3. mjesec

6. mjesec

n = 104

15 13

31 23

n = 101

59b 50b

38b 37b

11b 9c

72b 70b

1906524359a: 25 mg Enbrela supkutano, dva puta tjedno b: p < 0,001, Enbrel u odnosu na placebo

c: p < 0,01, Enbrel u odnosu na placebo

Klinički odgovor u bolesnika sa psorijatičnim artritisom koji su primali Enbrel zamijećen je u vrijeme prve kontrole (4 tjedna) i održan je tijekom svih 6 mjeseci liječenja. Enbrel je bio značajno bolji u usporedbi s placebom po svim mjerilima aktivnosti bolesti (p < 0,001) te je odgovor na liječenje bio podjednak u slučaju sa ili bez istodobne primjene metotreksata. Pri svakoj posjeti pomoću HAQ indeksa nesposobnosti ocjenjivana je kvaliteta života u bolesnika s psorijatičnim artritisom. U bolesnika s psorijatičnim artritisom liječenih Enbrelom rezultat indeksa nesposobnosti je bio značajno bolji u svim vremenskim točkama određivanja u odnosu na placebo (p < 0,001).

173

U ispitivanju psorijatičkog artritisa ispitivane su radiološke promjene. Rendgenske snimke ruku i zapešća napravljene su na početku i nakon 6, 12 i 24 mjeseca. Modificirani TSS nakon 12 mjeseci prikazan je u donjoj tablici. U analizi u kojoj se smatralo da su svi bolesnici koji su iz bilo kojeg razloga prekinuli sudjelovanje u ispitivanju imali napredovanje bolesti, postotak bolesnika bez progresije (promjena TSS ≤ 0,5) nakon 12 mjeseci bio je veći u skupini na Enbrelu u usporedbi s placebo skupinom (73 % naspram 47 %, p ≤ 0,001). Učinak Enbrela na radiološku progresiju održan je u bolesnika koji su nastavili s liječenjem tijekom druge godine. Usporavanje oštećenja perifernih zglobova opaženo je u bolesnika s poliartikularnim simetričnim zahvaćanjem zglobova. 967740264172796774031217879677403365627

Srednja vrijednost (SE) godišnje promjene ukupnog rezultata na Sharpovoj ljestvici u odnosu na

Vrijeme

12. mjesec SE = standardna pogreška. a. p = 0,0001.

početnu vrijednost

Placebo (n = 104)

1,00 (0,29)

Etanercept (n = 101)

-0,03 (0,09)a

Liječenje Enbrelom dovelo je do poboljšanja fizičke funkcije tijekom dvostruko slijepog razdoblja, pri čemu je ovo poboljšanje održano i tijekom dugotrajnog izlaganja do 2 godine.

Nema dovoljno dokaza o djelotvornosti Enbrela u bolesnika s psorijatičnim artropatijama koje su slične ankilozantnom spondilitisu i artritis mutilansu, zbog malog broja ispitivanih bolesnika.

Nisu provedena ispitivanja u bolesnika sa psorijatičnim artritisom pri primjeni režima doziranja od 50 mg jednom tjedno. Dokaz djelotvornosti za režim doziranja jednom tjedno u ovoj populaciji bolesnika temeljen je na podacima iz ispitivanja u bolesnika s ankilozantnim spondilitisom.

Odrasli bolesnici s ankilozantnim spondilitisom

Djelotvornost Enbrela u ankilozantnom spondilitisu ispitivana je u 3 randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja uspoređujući Enbrel 25 mg primijenjen dva puta tjedno s placebom. Uključen je ukupno 401 bolesnik, od čega su 203 liječena Enbrelom. U najveće od navedenih ispitivanja (n=277) bili su uključeni bolesnici u dobi od 18 do 70 godina koji su imali aktivni ankilozantni spondilitis definiran bodovanjem prema vizualnoj analognoj skali (VAS)  30 za prosječno trajanje i intenzitet jutarnje ukočenosti i uz VAS bodovanje  30 za najmanje 2 od sljedeća 3 parametra: opća procjena bolesnika, prosječne vrijednosti VAS za noćnu bol u leđima i ukupnu bol u leđima, prosječno 10 pitanja u Bath funkcionalnom indeksu ankilozantnog spondilitisa (Bath Ankylosing Spondylits Functional Index (BASFI)). Bolesnici koji su uzimali DMARD, NSAIL ili kortikosteroide mogli su ih nastaviti uzimati u stabilnoj dozi. Bolesnici s potpunom ankilozom kralježnice nisu bili uključeni u ispitivanje. Supkutano su davane doze od 25 mg Enbrela (na temelju ispitivanja o određivanju doze u bolesnika s reumatoidnim artritisom) odnosno placebo dva puta tjedno tijekom 6 mjeseci u 138 bolesnika.

Primarna mjera djelotvornosti (ASAS 20) bila je  20%-tno poboljšanje kod najmanje 3 od

4 parametra procjene ankilozantnog spondilitisa (Assessment in Ankylosing Spondylitis (ASAS)) (opća procjena bolesnika, bol u leđima, BASFI i upala) te odsutnost pogoršanja preostalog parametra. ASAS 50 i 70 odgovori uključivali su iste kriterije s 50%-tnim, odnosno 70%-tnim poboljšanjem.

Liječenje s Enbrelom, u usporedbi s placebom, dovelo je do značajnog poboljšanja ASAS 20, ASAS 50 i ASAS 70 već nakon 2 tjedna nakon početka terapije.

174

967740719963Odgovori bolesnika s ankilozantnim spondilitisom u placebom kontroliranom ispitivanjuPostotak bolesnika Odgovor ankilozantnog spondilitisaPlacebo N = 139Enbrel N = 138 ASAS 20 2 tjedna2246a3 mjeseca2760a6 mjeseci2358a ASAS 50 2 tjedna724a3 mjeseca1345a6 mjeseci1042a ASAS 70:2 tjedna212b3 mjeseca729b6 mjeseci 528ba: p<0,001, Enbrel u odnosu na placebob: p = 0,002, Enbrel u odnosu na placebo

Među bolesnicima s ankilozantnim spondilitisom koji su primali Enbrel klinički odgovor bio je očit u trenutku prvog kontrolnog pregleda (nakon 2 tjedna), a zadržan je i tijekom trajanja terapije od

6 mjeseci. Odgovori su bili slični u bolesnika bez obzira na to jesu li ishodišno primali prateću terapiju.

Slični rezultati postignuti su u dva manja ispitivanja s ankilozantnim spondilitisom.

U četvrtom ispitivanju ocjenjivana je sigurnost primjene i djelotvornost Enbrela 50 mg (dvije s.c. injekcije od 25 mg) primijenjenog jednom tjedno naspram 25 mg Enbrela primijenjenog dva puta tjedno u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju u 356 bolesnika s aktivnim ankilozantnim spondilitisom. Profili sigurnosti primjene i djelotvornosti 50 mg jednom tjedno i 25 mg dva puta tjedno bili su slični.

Odrasli bolesnici s aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza

Ispitivanje 1

Djelotvornost Enbrela u bolesnika s aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza (nr-AxSpa, engl. non-radiographic axial spondyloarthritis) procijenjena je u randomiziranom, 12-tjednom, dvostruko slijepom, placebom kontroliranom ispitivanju. Ispitivanje je procijenilo 215 odraslih bolesnika (modificirana populacija s namjerom liječenja) s aktivnim nr-AxSpa (u dobi od 18 do

49 godina), koji su definirani kao oni bolesnici koji ispunjavaju kriterije ASAS klasifikacije aksijalnog spondiloartritisa, ali nisu ispunili modificirane New York kriterije za AS. Od bolesnika se također zahtijevao neodgovarajući odgovor ili intolerancija na dva ili više nesteroidna protupalna lijeka. U dvostruko slijepom razdoblju bolesnici su primali Enbrel 50 mg tjedno ili placebo tijekom 12 tjedana. Primarna mjera djelotvornosti (ASAS 40) bila je 40-postotno poboljšanje u najmanje tri od četiri parametra procjene ASAS i odsutnost pogoršanja preostalog parametra. Nakon dvostruko slijepog razdoblja uslijedilo je otvoreno razdoblje ispitivanja tijekom kojeg su svi bolesnici primali Enbrel

50 mg jednom tjedno do dodatna 92 tjedna. Provedena su MR snimanja sakroilijakalnog zgloba i kralježnice kako bi se procijenila upala na početku i u 12. i u 104. tjednu.

U usporedbi s placebom, liječenje Enbrelom rezultiralo je u statistički značajnim poboljšanjem u ASAS 40, ASAS 20 i ASAS 5/6. Značajno poboljšanje također je uočeno za djelomičnu remisiju ASAS-a i BASDAI 50. Rezultati u 12. tjednu prikazani su u tablici u nastavku.

175

967740-160147Dvostruko slijepi klinički odgovori u 12. tjednu Placebo N=106 do 109*Enbrel N=103 do 105*ASAS** 4015,732,4bASAS 2036,152,4cASAS 5/610,433,0aASAS djelomična remisija11,924,8cBASDAI***5023,943,8bOdgovor djelotvornosti u placebom kontroliranom ispitivanju nr-AxSpa: Postotak bolesnika koji su postigli mjere ishoda

*Neki bolesnici nisu imali potpune podatke za svaku mjeru ishoda **ASAS= kriteriji Međunarodnog društva za procjenu spondiloartritisa ***Bathov indeks aktivnosti bolesti za ankilozantni spondilitis

a: p < 0,001, b:< 0,01 odnosno c:< 0,05 između Enbrela i placeba

U 12. tjednu primijećeno je statistički značajno poboljšanje u rezultatu SPARCC-a (Kanadskog istraživačkog konzorcija za spondiloartrtitis) za sakroilijakalni zglob (SIZ) mjereno putem MR za bolesnike koji primaju Enbrel. Prilagođena srednja promjena u odnosu na početak iznosila je 3,8 u bolesnika liječenih Enbrelom (n=95) naspram 0,8 u bolesnika liječenih placebom (n=105) (p < 0,001). U 104. tjednu srednja vrijednost promjene od početne vrijednosti u SPARCC rezultatu mjerenom putem MR za sve Enbrelom liječene ispitanike bila je 4,64 za sakroilijakalni zglob (n=153) i 1.40 za kralježnicu (n=154).

Enbrel je pokazao statistički značajno veće poboljšanje u odnosu na početak do 12. tjedna u usporedbi s placebom u većini procjena kvalitete života vezanih uz zdravlje i fizičke funkcije, uključujući BASFI (Bathov funkcionalni indeks za ankilozantni spondiloartritis), rezultat ukupnog zdravstvenog stanja EuroQol 5D i rezultat fizičke komponente SF-36.

Klinički odgovori među bolesnicima s aksijalnim spondiloartritisom bez radiološkog dokaza koji su primali Enbrel bili su uočljivi u vrijeme prvog posjeta (2 tjedna) i održani su kroz 2 godine liječenja. Poboljšanja u kvaliteti života povezanoj sa zdravljem i fizičkoj funkciji također su održani kroz

2 godine liječenja. Dvogodišnji podaci nisu otkrili nove sigurnosne nalaze. U 104. tjednu, 8 je ispitanika napredovalo do 2. stupnja bilateralno, mjereno rentgenom kralježnice prema modificiranim New York kriterijima za radiološku ocjenu, što ukazuje na aksijalnu spondiloartropatiju.

Ispitivanje 2

Ovo multicentrično, otvoreno ispitivanje faze 4, provedeno u 3 razdoblja, procijenilo je prekid primjene i ponovno liječenje lijekom Enbrel u bolesnika s aktivnim nr-AxSpa koji su imali zadovoljavajući odgovor (neaktivnu bolest definiranu kao rezultat za aktivnost ankilozantnog spondilitisa (engl. Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score, ASDAS) dobiven na temelju C-reaktivnog proteina (CRP) manji od 1,3) nakon 24 tjedna liječenja.

U sklopu otvorenog liječenja 209 odraslih bolesnika s aktivnim nr-AxSpa (u dobi od 18 do 49 godina), definiranih kao bolesnici koji su ispunili kriterije klasifikacije aksijalnog spondiloartritisa Međunarodnog društva za ocjenu spondiloartritisa (engl. Assessment of SpondyloArthritis International Society, ASAS) (ali koji ne ispunjavaju modificirane New York kriterije za aksijalni spondiloartritis), koji imaju pozitivan nalaz MR-a (aktivnu upalu na MR-u koja u velikoj mjeri upućuje na sakroileitis povezan s spondiloartritisom) i/ili pozitivan CRP visoke osjetljivosti (definiran kao C-reaktivni protein visoke osjetljivosti > 3 mg/l) i aktivne simptome određene ASDAS CRP rezultatom koji je veći od ili jednak 2,1 pri posjetu probira, primalo je 50 mg lijeka Enbrel svaki tjedan uz stabilnu osnovnu terapiju nesteroidnim protuupalnim lijekom u optimalnoj podnošljivoj protuupalnoj dozi tijekom 24 tjedna u razdoblju 1. Od bolesnika se također zahtijevao neodgovarajući odgovor ili intolerancija na dva ili više nesteroidna protupalna lijeka. U 24. tjednu je

119 (57 %) bolesnika postiglo neaktivnu bolest i ušlo u fazu prekida primjene lijeka u trajanju od 40 tjedana u razdoblju 2 tijekom koje su bolesnici prestali primati etanercept, ali su nastavili s

osnovnim liječenjem nesteroidnim protuupalnim lijekom. Primarna mjera djelotvornosti bila je pojava razbuktavanja (flare) bolesti (definirana kao rezultat za aktivnost ankilozantnog spondilitisa dobiven

176

na temelju brzine sedimentacije eritrocita, ASDAS ESR, veći od ili jednak 2,1) u roku od 40 tjedana nakon prekida primjene lijeka Enbrel. Bolesnici u kojih se bolest razbuktala ponovno su bili liječeni s 50 mg lijeka Enbrel svaki tjedan tijekom 12 tjedana (razdoblje 3).

U razdoblju 2 udio bolesnika u kojih se bolest razbuktala ≥ 1 put povećao se s 22 % (25/112) u 4. tjednu na 67 % (77/115) u 40. tjednu. Ukupno gledano bolest se razbuktala u

75 % (86/115) bolesnika u bilo kojoj vremenskoj točki u roku od 40 tjedana nakon prekida primjene lijeka Enbrel.

Ključni sekundarni cilj ispitivanja 2 bila je procjena vremena do razbuktavanja bolesti nakon prekida primjene lijeka Enbrel i dodatna usporedba vremena do razbuktavanja bolesti s onim zabilježenim u bolesnika iz ispitivanja 1 koji su ispunili uvjete za ulazak u fazu prekida primjene lijeka ispitivanja 2 i nastavili primati terapiju lijekom Enbrel.

Medijan vremena do razbuktavanja bolesti nakon prekida primjene lijeka Enbrel iznosio je 16 tjedana (95 % CI: 13–24 tjedna). Bolest se razbuktala u manje od 25 % bolesnika u ispitivanju 1 u kojih nije bilo prekida liječenja tijekom perioda od 40 tjedana, ekvivalentnog trajanju razdoblja 2 ispitivanja 2. Vrijeme do razbuktavanja bolesti statistički je bilo kraće u ispitanika u kojih je prekinuto liječenje lijekom Enbrel (ispitivanje 2) u usporedbi s ispitanicima koji su bili neprekidno liječeni etanerceptom (ispitivanje 1), p < 0,0001.

Od 87 bolesnika koji su ušli u razdoblje 3 i koji su bili ponovno liječeni s 50 mg lijeka Enbrel svaki tjedan tijekom 12 tjedana, 62 % (54/87) postiglo je neaktivnu bolest, dok je 50 % njih to ponovno postiglo u roku od 5 tjedana (95 % CI: 4-8 tjedana).

Odrasli bolesnici s plak psorijazom

Preporučena je primjena Enbrela u bolesnika kako je definirano u dijelu 4.1. Bolesnici koji „nisu pokazali odgovor“ u ciljnoj populaciji definirani su kao oni s nedostatnim odgovorom (PASI < 50 ili PGA manji od dobar) ili pogoršanjem bolesti za vrijeme liječenja, a koji su liječeni adekvatnom dozom tijekom dovoljno dugog razdoblja da postignu odgovor s jednim od 3 glavna raspoloživa sistemska lijeka.

Djelotvornost Enbrela u odnosu na sistemske lijekove u bolesnika s umjerenom do teškom psorijazom (koji su reagirali na druge sistemske lijekove) nije bila uspoređivana u ispitivanjima direktne usporedbe Enbrela s drugim sistemskim terapijama. Umjesto toga djelotvornost i sigurnost primjene Enbrela procjenjivane su u četiri randomizirana, dvostruko slijepa, placebom kontrolirana ispitivanja. Primarna mjera ishoda djelotvornosti u sva četiri ispitivanja bila je udio bolesnika u svakoj ispitivanoj skupini koji su postigli PASI 75 (tj. najmanje 75 % poboljšanja u Indeksu zahvaćene površine i težine psorijaze u odnosu na početak) u 12. tjednu.

Ispitivanje 1 je bilo ispitivanje faze II u koje su uključeni bolesnici s aktivnom, ali klinički stabilnom plak psorijazom koja zahvaća  10 % površine tijela u dobi  18 godina. Sto dvanaest (112) bolesnika bilo je randomizirano tako da su primili dozu od 25 mg Enbrela (n=57) ili placebo (n=55) dvaput tjedno tijekom 24 tjedna.

Ispitivanje 2 je procijenilo 652 bolesnika s kroničnom plak psorijazom koristeći iste kriterije uključivanja kao u ispitivanju 1, uz dodatak minimalnog PASI indeksa 10 na probiranju. Enbrel je primjenjivan u dozama od 25 mg jednom tjedno, 25 mg dvaput tjedno ili 50 mg dvaput tjedno tijekom 6 uzastopnih mjeseci. Tijekom prvih 12 tjedana dvostruko slijepog perioda bolesnici su primali placebo ili jednu od tri navedene doze Enbrela. Nakon 12 tjedana liječenja bolesnici u placebo skupini su počinjali slijepo liječenje Enbrelom (25 mg dvaput tjedno), a bolesnici u aktivnoj skupini nastavljali su liječenje do kraja 24. tjedna dozom na koju su od početka randomizirani.

Ispitivanje 3 procijenilo je 583 bolesnika i imalo je iste kriterije uključivanja kao i ispitivanje 2. Bolesnici su primali Enbrel u dozi od 25 mg ili 50 mg ili placebo dva puta tjedno kroz 12 tjedana, a nakon toga su svi bolesnici u otvorenom dijelu ispitivanja primali 25 mg Enbrela dvaput tjedno tijekom dodatna 24 tjedna.

177

Ispitivanje 4 procijenilo je 142 bolesnika i imalo je slične kriterije uključivanja kao i ispitivanja 2 i 3. Bolesnici u ovom ispitivanju primali su Enbrel u dozi od 50 mg ili placebo jednom tjedno kroz

12 tjedana i nakon toga su svi bolesnici u otvorenom dijelu ispitivanja primali Enbrel u dozi od 50 mg jednom tjedno tijekom dodatnih 12 tjedana.

U ispitivanju 1 skupina liječena Enbrelom imala je nakon 12 tjedana značajno veći udio bolesnika s odgovorom PASI 75 (30 %) u usporedbi sa skupinom na placebu (2 %) (p < 0,0001). Nakon 24 tjedna, 56 % bolesnika u grupi liječenoj Enbrelom postiglo je PASI 75 u usporedbi s 5 % u skupini na placebu. Ključni rezultati ispitivanja 2, 3 i 4 prikazani su dolje.

Odgovori bolesnika sa psorijazom u ispitivanjima 2, 3 i 4

899160-3731627Odgovor (%)------------------Ispitivanje 2---------------------------------Ispitivanje 3---------------------------------Ispitivanje 4---------------Placebon = 166 tj. 12----------Enbrel---------25 mg 50 mg 2xtj. 2xtj.n = n = n = n = 16 16 16 16 2 2 4 4 tj. tj. tj. tj. 12 24a 12 24aPlacebon = 193 tj. 12--------Enbrel-------25 mg50 mg 2xtj. 2xtj.n = 196n = 196 tj. 12 tj. 12Placebon = 46 tj. 12-------Enbrel------50 mg 50 mg 1xtj. 1xtj.n = 96 n = 90 tj. 12 tj. 24aPASI 501458707477**964*77*969*83PASI 75434444959**334*49*238*71DSGAb, bez promjen a ili gotovo bez promjena53449*39*55439*57*439*64*p  0,0001 u usporedbi s placebom

a. Nisu rađene statističke usporedbe s placebom u 24. tjednu u ispitivanjima 2 i 4 budući da je izvorna placebo skupina počela primati Enbrel 25 mg dva puta tjedno ili 50 mg jednom tjedno od

13. do 24. tjedna.

b. Dermatologist Static Global Assessment (Dermatološka statička globalna procjena). Bez promjena ili gotovo bez promjena na koži definirano kao 0 ili 1 na skali od 0 do 5.

Među bolesnicima s plak psorijazom koji su primali Enbrel zabilježen je značajan odgovor u usporedbi s placebom već za vrijeme prvog posjeta (nakon 2 tjedna) koji se održao do kraja 24. tjedna terapije.

U ispitivanju 2 također je postojao period bez primjene lijeka za vrijeme kojeg je, u bolesnika s postignutim PASI poboljšanjem od najmanje 50 % u 24. tjednu, primjena lijeka obustavljena. Bolesnici su bez liječenja praćeni s obzirom na pojavu reaktivnog pogoršanja bolesti (engl. rebound) (PASI  150% u odnosu na početni), kao i vrijeme do relapsa (definirano kao gubitak najmanje polovice poboljšanja postignutog između početka i 24. tjedna). U razdoblju obustavljanja lijeka simptomi psorijaze postupno su se vratili s medijanom vremena do relapsa bolesti od 3 mjeseca. Nije primijećeno pogoršanje bolesti nakon prestanka terapije kao ni ozbiljni štetni događaji povezani sa psorijazom. Zabilježeni su dokazi koji podupiru korist ponovne primjene Enbrela u bolesnika koji su inicijalno odgovorili na liječenje.

178

U ispitivanju 3 u većine bolesnika (77 %) koji su na početku randomizirani u skupinu koja je dobivala Enbrel u dozi od 50 mg dvaput tjedno pa je njihova doza Enbrela snižena nakon 12 tjedna na 25 mg dvaput tjedno odgovor PASI 75 održan je do kraja 36. tjedna. U bolesnika koji su primali 25 mg dvaput tjedno kroz cijelo ispitivanje PASI 75 odgovor nastavio se poboljšavati između 12. i 36. tjedna.

U ispitivanju 4 skupina liječena Enbrelom imala je veći udio bolesnika s PASI 75 u 12. tjednu (38 %) u usporedbi sa skupinom liječenom placebom (2 %) (p < 0,0001). U bolesnika koji su primali 50 mg jednom tjedno tijekom ispitivanja odgovor s obzirom na djelotvornost nastavio se poboljšavati sa 71 % bolesnika koji su dosegli PASI 75 u 24. tjednu.

U dugotrajnim (do 34 mjeseca) otvorenim ispitivanjima gdje se Enbrel primjenjivao bez prekida klinički odgovor bio je kontinuiran i sigurnost primjene je bila usporediva s ispitivanjima kraćeg trajanja.

Analiza podataka kliničkih ispitivanja nije otkrila nijednu osnovnu značajku bolesti koja bi pomogla kliničarima u odabiru najprikladnijeg doziranja (intermitentnog ili kontinuiranog). Stoga, izbor intermitentnog ili kontinuiranog liječenja treba biti temeljen na procjeni liječnika i pojedinačnih potreba bolesnika.

Protutijela na Enbrel

Protutijela na etanercept otkrivena su u serumu nekih bolesnika liječenih etanerceptom. Ova protutijela nisu bila neutralizirajuća i prolaznog su karaktera. Izgleda da nema korelacije između razvoja protutijela i kliničkog odgovora ili štetnih događaja.

U bolesnika liječenih odobrenim dozama etanercepta u kliničkim ispitivanjima do 12 mjeseci kumulativne stope protutijela na etanercept bile su otprilike 6 % u osoba s reumatoidnim artritisom, 7,5 % u osoba s psorijatičnim artritisom, 2 % u osoba s ankilozantnim spondilitisom, 7 % u osoba s psorijazom, 9,7 % u osoba s psorijazom dječje dobi i 4,8 % u osoba s juvenilnim idiopatskim artritisom.

Kao što je očekivano, udio bolesnika koji su razvili protutijela na etanercept u dugoročnim ispitivanjima (do 3,5 godine) povećava se vremenom. Međutim, zbog njihove prolazne prirode, incidencija pojave protutijela otkrivenih u svakoj točki ocjenjivanja bila je u pravilu manja od 7 % u bolesnika s reumatoidnim artritisom i bolesnika s psorijazom.

U dugotrajnim ispitivanjima s psorijazom u kojima su bolesnici primali 50 mg dva puta tjedno tijekom 96 tjedana, incidencija protutijela uočenih u svakoj točki ocjenjivanja bila je do otprilike 9 %.

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski bolesnici s juvenilnim idiopatskim artritisom

Sigurnost primjene i djelotvornost Enbrela procjenjivana je u ispitivanju u dva dijela, a sudjelovalo je 69-ero djece s poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom koja su imala različite pojavne oblike juvenilnog idiopatskog artritisa (poliartritis, pauciartritis, sisemski nastup bolesti). U ispitivanje su uključena djeca u dobi od 4 do 17 godina s umjerenim do teškim aktivnim poliartikularnim juvenilnim idiopatskim artritisom refraktornim na metotreksat ili s netolerancijom na metotreksat. Bolesnici su ostali na stabilnoj dozi jednog nesteroidnog protuupalnog lijeka i/ili prednizona

(< 0,2 mg/kg/na dan ili maksimalno 10 mg). U prvom dijelu ispitivanja svi su bolesnici primili

0,4 mg/kg (najviše 25 mg po dozi) Enbrela supkutano dva puta tjedno. U drugom dijelu, bolesnici s kliničkim odgovorom 90. dana, randomizirani su da i dalje primaju Enbrel ili placebo kroz četiri mjeseca i zatim je procijenjeno pogoršanje bolesti. Odgovori su mjereni upotrebom ACR Pedi 30, definirano kao  30% poboljšanje u najmanje 3 od 6 i  30% pogoršanje u ne više od jednog od

6 temeljnih JRA kriterija koji uključuju broj zahvaćenih zglobova, ograničenje pokreta, opću procjenu liječnika i bolesnika/roditelja, funkcionalnu procjenu i sedimentaciju eritrocita. Pogoršanje bolesti definirano je kao  30% pogoršanje u tri od šest temeljnih JRA kriterija i  30% poboljšanje u ne više od jednog od šest temeljnih JRA kriterija i minimalno dva zahvaćena zgloba.

179

U prvom dijelu ispitivanja 51 od 69 (74 %) bolesnika pokazalo je klinički odgovor i ušlo je u drugi dio ispitivanja. U drugom dijelu ispitivanja 6 od 25 (24 %) bolesnika koji su ostali na Enbrelu imalo je pogoršanje bolesti u usporedbi s 20 od 26 (77 %) bolesnika koji su primali placebo (p=0,007). Od početka drugog dijela ispitivanja medijan vremena do javljanja pogoršanja bio je  116 dana za bolesnike koji su primili Enbrel i 28 dana za bolesnike koji su primili placebo. Od svih bolesnika koji su pokazali klinički odgovor 90.dan i ušli u drugi dio ispitivanja neki, koji su ostali na Enbrelu, nastavili su s poboljšanjem od 3. do 7. mjeseca, dok oni koji su primali placebo nisu pokazali poboljšanje.

U otvorenom produžetku ispitivanja sigurnosti primjene 58 pedijatrijskih bolesnika iz gore opisanog ispitivanja (u dobi od 4 ili više godina u vrijeme uključenja) nastavilo je primati Enbrel do 10 godina. Stope ozbiljnih štetnih događaja i ozbiljnih infekcija nisu se povećale s dugotrajnom izloženosti.

Dugotrajna sigurnost primjene Enbrela kao monoterapije (n=103), Enbrela u kombinaciji s metotreksatom (n=294) ili metotreksata kao monoterapije (n=197) procijenjena je u trajanju do

3 godine na 594 djece u registru u dobi od 2 do 18 godina s juvenilnim idiopatskim artritisom od kojih je 39 bilo staro 2 do 3 godine. Ukupno, infekcije su češće prijavljene u bolesnika liječenih etanerceptom u odnosu na one liječene metotreksatom kao monoterapijom (3,8 % u odnosu na 2 %) i infekcije povezane s primjenom etanercepta bile su teže prirode.

U jednom drugom otvorenom ispitivanju s jednom skupinom (n = 127) od 60 bolesnika s oligoartritisom produljenog trajanja (engl. extended oligoarthritis, EO) (15 bolesnika u dobi od 2 do 4 godine, 23 bolesnika u dobi od 5 do 11 godina i 22 bolesnika u dobi od 12 do 17 godina),

38 bolesnika s artritisom povezanim s entezitisom (u dobi od 12 do 17 godina) i 29 bolesnika s psorijatičnim artritisom (u dobi od 12 do 17 godina) bilo je liječeno Enbrelom u dozi od 0,8 mg/kg (do najviše 50 mg po dozi) tjedno tijekom 12 tjedana. U svakom od podtipova JIA u većine bolesnika bili su zadovoljeni ACR Pedi 30 kriteriji i pokazalo se kliničko poboljšanje u sekundarnim mjerama ishoda kao što su broj bolnih zglobova i opća procjena liječnika. Sigurnosni profil bio je sukladan profilu u drugim ispitivanjima JIA.

Od 127 bolesnika u izvornom ispitivanju, 109 je sudjelovalo u otvorenom produžetku ispitivanja te su bili praćeni dodatnih 8 godina, u ukupnom trajanju do 10 godina. Na kraju produžetka ispitivanja je 84/109 (77 %) bolesnika završilo ispitivanje; 27 (25 %) njih dok su aktivno uzimali Enbrel, 7 (6 %) je prekinulo liječenje zbog niske aktivnosti/neaktivnosti bolesti; 5 (5 %) bolesnika je ponovno počelo uzimati Enbrel nakon prethodnog prekida liječenja, dok je 45 (41 %) njih prestalo uzimati Enbrel (ali je ostalo pod nadzorom); 25/109 (23 %) bolesnika je trajno prekinulo sudjelovanje u ispitivanju. Poboljšanja u kliničkom statusu ostvarena u izvornom ispitivanju uglavnom su se održala za sve mjere ishoda djelotvornosti tijekom čitavog razdoblja praćenja. Bolesnici koji su aktivno uzimali Enbrel mogli su ući u razdoblje neobaveznog prekida-ponovnog liječenja jednom tijekom produžetka ispitivanja, na temelju ispitivačeve procjene kliničkog odgovora. Trideset bolesnika je ušlo u razdoblje prekida liječenja. Sedamnaest bolesnika je prijavilo razbuktavanje bolesti (definirano kao ≥ 30 %-tno pogoršanje u najmanje 3 od 6 komponenti prema kriterijima odgovora ACR Pedi (engl. American College of Rheumatology Pediatric Criteria) s ≥ 30 %-tnim poboljšanjem u ne više od 1 od preostalih 6 komponenti i minimalno 2 zahvaćena zgloba); medijan vremena do razbuktavanja bolesti nakon prekida primjene Enbrela iznosio je 190 dana. Trinaest bolesnika je bilo ponovno liječeno i medijan vremena do ponovnog liječenja nakon prekida procijenjen je na 274 dana. Zbog malog seta podataka ti se rezultati trebaju oprezno tumačiti.

Sigurnosni profil bio je sukladan profilu zabilježenom u izvornom ispitivanju.

U bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom nisu provedena ispitivanja učinaka kontinuirane terapije Enbrelom u onih koji nisu odgovorili u roku od 3 mjeseca nakon početka terapije Enbrelom. Nadalje, nisu provedena ni ispitivanja kojima bi se procijenili učinci smanjenja preporučene doze Enbrela nakon dugotrajne primjene u bolesnika s JIA.

Pedijatrijski bolesnici s plak psorijazom

Djelotvornost Enbrela procijenjena je u dvostruko slijepom, placebom kontroliranom, randomiziranom

180

ispitivanju u 211 pedijatrijskih bolesnika u dobi od 4 do 17 godina s umjerenom do teškom plak psorijazom (prema definiciji sPGA bodovanja ≥ 3, uključujući ≥ 10 % BSA i PASI ≥ 12). Bolesnici koji su udovoljavali uvjetima prethodno su primali fototerapiju ili sistemsku terapiju ili u njih nije uspostavljena odgovarajuća kontrola pri primjeni topikalne terapije.1082040333362310820403929506

Bolesnici su primali Enbrel 0,8 mg/kg (do 50 mg) ili placebo jednom tjedno tijekom 12 tjedana. U 12. tjednu više bolesnika koji su randomizirani u skupinu koja je dobivala Enbrel imalo je pozitivni odgovor s obzirom na djelotvornost (npr. PASI 75) od onih koji su randomizirani u skupinu koja je dobivala placebo.

1082040235585Ishodi plak psorijaze dječje dobi nakon 12 tjedana

PASI 75, n (%) PASI 50, n (%)

sPGA “čist” ili “minimalan”, n (%)

Kratice: sPGA-statička opća procjena liječnika a. p < 0,0001 u usporedbi s placebom

Enbrel

0,8 mg/kg jednom tjedno (N = 106)

60 (57 %)a 79 (75 %)a

56 (53 %)a

Placebo (N = 105) 12 (11 %) 24 (23%)

14 (13 %)

Nakon dvostruko slijepog razdoblja liječenja u trajanju od 12 tjedana svi bolesnici dobivali su Enbrel 0,8 mg/kg (do 50 mg) jednom tjedno u trajanju od dodatna 24 tjedna. Odgovori zabilježeni tijekom otvorenog razdoblja bili su slični onima u dvostruko slijepom razdoblju.

Tijekom randomiziranog razdoblja prekida terapije, značajno više bolesnika koji su ponovno randomizirani u skupinu s placebom ušlo je u recidiv bolesti (gubitak odgovora PASI 75) u usporedbi s bolesnicima koji su ponovno randomizirani u skupinu s Enbrelom. Uz nastavak terapije odgovori su bili održani do 48 tjedana.

Nakon gore spomenutih 48 tjedana ispitivanja dugotrajna sigurnost primjene i djelotvornost Enbrela u dozi 0,8 mg/kg (do 50 mg) primijenjenog jednom tjedno procijenjena je u otvorenom produžetku ispitivanja do 2 godine u kojem je sudjelovao 181 pedijatrijski bolesnik s plak psorijazom. Dugoročno iskustvo s Enbrelom bilo je općenito usporedivo s originalnim ispitivanjem od 48 tjedana i nije otkrilo nijednu novu činjenicu o sigurnosti primjene.

Serumske vrijednosti etanercepta određivane su enzimskim imunotestom ELISA (engl. Enzyme-Linked Immunosorbent Assay) kojim se mogu otkriti i ishodišni spoj i razgradni produkti na koje je osjetljiv ELISA test.

Apsorpcija

Etanercept se sporo apsorbira s mjesta supkutane injekcije pri čemu maksimalnu koncentraciju nakon jednokratne doze doseže u roku od otprilike 48 sati. Apsolutna bioraspoloživost iznosi 76 %. Pretpostavlja se da su koncentracije u stanju dinamičke ravnoteže, pri doziranju dva puta tjedno, otprilike dvostruko veće od onih zabilježenih nakon jednokratnih doza. Prosječna maksimalna serumska koncentracija zabilježena u zdravih dobrovoljaca nakon jednokratne supkutane doze Enbrela od 25 mg iznosila je 1,65  0,66 g/ml, a površina ispod krivulje iznosila je 235  96,6 gh/ml.

Profili prosječne koncentracije u serumu u stanju dinamičke ravnoteže u bolesnika liječenih zbog RA kod primjene Enbrela u dozi od 50 mg jednom tjedno (n=21) naspram primjene Enbrela u dozi od

25 mg dvaput tjedno (n=16) iznosili su Cmax od 2,4 mg/l naspram 2,6 mg/l, Cmin od 1,2 mg/l naspram

181

1,4 mg/l, a djelomični AUC od 297 mgh/l naspram 316 mgh/l. U otvorenom, ukriženom ispitivanju dva načina liječenja jednokratnom dozom u zdravih dobrovoljaca pronašlo se da je etanercept primijenjen kao jednokratna injekcija od 50 mg/ml bioekvivalentan dvjema istodobno primijenjenim injekcijama od 25 mg/ml.

U populacijskoj farmakokinetičkoj analizi u bolesnika s ankilozantnim spondilitisom AUC etanercepta u stanju dinamičke ravnoteže iznosio je 466 ghr/ml za Enbrel od 50 mg jednom tjedno (N= 154) i 474 ghr/ml za Enbrel od 25 mg dvaput tjedno (N = 148).

Distribucija

Za opis odnosa koncentracija etanercepta – vrijeme nužna je bieksponencijalna krivulja. Središnji volumen raspodjele etanercepta iznosi 7,6 l, dok je volumen raspodjele u stanju dinamičke ravnoteže 10,4 l.

Eliminacija

Etanercept se sporo uklanja iz tijela. Poluvijek je dug, približno 70 sati. U bolesnika s reumatoidnim artritisom klirens iznosi oko 0,066 l/h, što je nešto niže od vrijednosti 0,11 l/h zabilježene u zdravih dobrovoljaca. Nadalje, farmakokinetika Enbrela u bolesnika s reumatoidnim artritisom, ankilozantnim spondilitisom i plak psorijazom je slična.

Nema vidljive razlike u farmakokinetici između muškaraca i žena.

Linearnost

Proporcionalnost doze nije bila službeno ocijenjena, ali nema vidljivog zasićenja klirensa u postojećem rasponu doziranja.

Posebne populacije

Oštećenje bubrega

Iako nakon primjene radioizotopom označenog etanercepta bolesnicima i dobrovoljcima postoji eliminacija radioaktivnosti u mokraći, nisu bile opažene povećane koncentracije etanercepta u bolesnika s akutnim zatajenjem bubrega. Prisutnost oštećenja bubrega ne bi trebala zahtijevati promjenu doziranja.

Oštećenje jetre

Povećane koncentracije etanercepta nisu bile opažene u bolesnika s akutnim zatajenjem jetre. Prisutnost oštećenja jetre ne bi trebala zahtijevati promjenu doziranja.

Stariji

Utjecaj uznapredovale dobi ispitan je u analizi populacijske farmakokinetike serumskih koncentracija etanercepta. Procjene klirensa i volumena u bolesnika starosti 65 do 87 godina bile su slične procjenama u bolesnika mlađih od 65 godina.

Pedijatrijska populacija

Pedijatrijski bolesnici s juvenilnim idiopatskim artritisom

U ispitivanju Enbrela u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom, 69 bolesnika (u dobi od

4 do 17 godina) primalo je 0,4 mg Enbrela/kg dva puta na tjedan tijekom 3 mjeseca. Profili serumskih koncentracija bili su slični onima zabilježenim u odraslih bolesnika s reumatoidnim artritisom. Najmlađa djeca (starosti 4 godine) imala su smanjeni klirens (povišeni klirens kada je normaliziran prema tjelesnoj težini) u usporedbi sa starijom djecom (u dobi od 12 godina) i odraslima. Simulacija doziranja upućuje na zaključak da će starija djeca (u dobi od 10 do 17 godina) imati serumske razine slične onima u odraslih, dok će mlađa djeca imati znatno niže razine.

182

Pedijatrijski bolesnici s plak psorijazom

Pedijatrijski bolesnici s plak psorijazom (u dobi od 4 do 17 godina) dobivali su 0,8 mg/kg (do maksimalne doze od 50 mg tjedno) etanercepta jednom tjedno u trajanju do 48 tjedana. Prosječne najniže koncentracije u serumu u stanju dinamičke ravnoteže kretale su se od 1,6 do 2,1 μg/ml u 12., 24. i 48. tjednu. Te prosječne koncentracije u pedijatrijskih bolesnika s plak psorijazom bile su slične koncentracijama zabilježenim u bolesnika s juvenilnim idiopatskim artritisom (liječenih s 0,4 mg/kg etanercepta dva puta tjedno, do maksimalne doze od 50 mg tjedno). Te prosječne koncentracije bile su slične onima zabilježenim u odraslih bolesnika s plak psorijazom liječenih s 25 mg etanercepta dva puta tjedno.

U toksikološkim ispitivanjima Enbrela nije zabilježena toksičnost koja bi ograničavala dozu, kao ni toksičnost prema ciljnim organima. Prema nizu učinjenih in vitro i in vivo ispitivanja smatra se da Enbrel nije genotoksičan. Ispitivanja kancerogenosti, kao i uobičajena procjena utjecaja na plodnost i postnatalne toksičnosti, nisu provedena s Enbrelom zbog pojave neutralizirajućih protutijela u glodavaca.

Enbrel nije uzrokovao smrtnost ni vidljive znakove toksičnosti u miševa i štakora nakon jednokratne supkutane doze od 2 000 mg/kg, ni nakon jednokratne intravenske doze od 1 000 mg/kg. U Enbrela nije zabilježena toksičnost koja bi ograničavala dozu, kao ni toksičnost prema ciljnim organima prilikom primjene u cynomolgus majmuna u dozi od 15 mg/kg supkutano, dva puta tjedno, tijekom 4 ili 26 uzastopnih tjedana, a pri toj su dozi serumske koncentracije lijeka izmjerene na osnovi AUC bile više od 27 puta veće od one izmjerene u ljudi prilikom primjene preporučene doze od 25 mg.

6. FARMACEUTSKI PODACI

Saharoza Natrijev klorid L-argininklorid

Natrijev dihidrogenfosfat dihidrat Natrijev hidrogenfosfat dihidrat Voda za injekcije

Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati s drugim lijekovima.

30 mjeseci.

Čuvati u hladnjaku (2 C - 8 C). Ne zamrzavati.

Enbrel se može čuvati na temperaturi do maksimalno 25 °C jednokratno u razdoblju do četiri tjedna poslije čega se ne smije vratiti u hladnjak. Enbrel treba zbrinuti ako se ne primijeni u roku od četiri tjedna nakon što je izvađen iz hladnjaka.

Uloške za dozator čuvati u vanjskom pakiranju, radi zaštite od svjetlosti.

183

25 mg otopina za injekciju u ulošku za dozator

Uložak za dozator s integriranom Enbrel napunjenom štrcaljkom od 25 mg. Napunjena štrcaljka u ulošku za dozator napravljena je od prozirnog stakla tipa I s pričvršćenom iglom od nehrđajućeg čelika od 27 G, čvrstim poklopcem za iglu i gumenim čepom. Čvrsti poklopac za iglu napunjene štrcaljke sadrži suhu prirodnu gumu (derivat lateksa). Vidjeti dio 4.4.

Kutije sadrže 4, 8 ili 24 Enbrel uloška za dozator s 8, 16 ili 48 jastučića natopljenih alkoholom. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

50 mg otopina za injekciju u ulošku za dozator

Uložak za dozator s integriranom Enbrel napunjenom štrcaljkom od 50 mg. Napunjena štrcaljka u ulošku za dozator napravljena je od prozirnog stakla tipa I s pričvršćenom iglom od nehrđajućeg čelika 27 G, čvrstim poklopcem za iglu i gumenim čepom. Čvrsti poklopac za iglu napunjene štrcaljke sadrži suhu prirodnu gumu (derivat lateksa). Vidjeti dio 4.4.

Kutije sadrže 2, 4 ili 12 Enbrel uloška za dozator s 4, 8 ili 24 jastučića natopljena alkoholom. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Upute za uporabu i rukovanje

Prije injekcije, Enbrel ulošci za dozator trebaju dosegnuti sobnu temperaturu (približno 15 do

30 minuta). Poklopac igle ne smije se ukloniti tijekom čekanja da uložak za dozator dosegne sobnu temperaturu. Kada se promatra kroz prozorčić za provjeru, otopina mora biti bistra do blago opalescentna, bezbojna do blijedožuta ili blijedosmeđa i može sadržavati male bijele ili gotovo prozirne čestice proteina.

Opsežne upute za pripremu i primjenu Enbrel uloška za dozator mogu se naći u uputi o lijeku i korisničkom priručniku priloženom uz SMARTCLIC uređaj.

Ovaj lijek (uložak za dozator) namijenjen je za jednokratnu uporabu samo u kombinaciji sa SMARTCLIC uređajem.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Enbrel je lijek napravljen od dva ljudska proteina. Koči aktivnost jednog proteina koji u tijelu uzrokuje upalu. Enbrel smanjuje upalu povezanu s određenim bolestima.

U odraslih (u dobi od 18 ili više godina) Enbrel se može primijeniti za liječenje umjerenog ili teškog reumatoidnog artritisa, psorijatičnog artritisa, teškog aksijalnog spondiloartritisa uključujući ankilozantni spondilitis i umjerene ili teške psorijaze – u svakom od tih slučajeva, obično kada ostali široko primjenjivani načini liječenja nisu djelovali dovoljno dobro ili su za Vas neprikladni.

Pri liječenju reumatoidnog artritisa Enbrel se obično primjenjuje u kombinaciji s metotreksatom, ali može se primjenjivati i kao jedini lijek, ako liječenje metotreksatom za Vas nije prikladno. Bilo da se Enbrel primjenjuje sam ili u kombinaciji s metotreksatom, Enbrel može usporiti razvoj oštećenja na Vašim zglobovima uzrokovanih reumatoidnim artritisom i poboljšati Vašu sposobnost obavljanja uobičajenih dnevnih aktivnosti.

U bolesnika s psorijatičnim artritisom koji zahvaća više zglobova Enbrel može poboljšati sposobnost obavljanja uobičajenih dnevnih aktivnosti. Enbrel može usporiti napredovanje strukturnog oštećenja zglobova koje uzrokuje bolest u bolesnika s više simetrično bolnih ili otečenih zglobova (npr. šake, zapešća i stopala).

Enbrel se propisuje i za liječenje sljedećih bolesti u djece i adolescenata:

 Kod sljedećih oblika juvenilnog idiopatskog artritisa kad liječenje metotreksatom nije dovoljno dobro djelovalo ili nije bilo pogodno:

 Poliartikularni artritis (s pozitivnim ili negativnim reumatoidnim faktorom) i produljeni oligoartritis u bolesnika od navršene 2 godine života.

 Psorijatični artritis u bolesnika od navršenih 12 godina života.

 Artritis povezan s entezitisom u bolesnika od navršenih 12 godina života kad drugi široko primjenjivani načini liječenja nisu djelovali dovoljno dobro ili za njih nisu bili prikladni.

 Teška psorijaza u bolesnika u dobi od navršenih 6 godina života koji nisu prikladno odgovorili na (ili ne podnose) fototerapiju ili druge sistemske terapije.

Nemojte primjenjivati Enbrel

 ako ste Vi ili dijete za koje skrbite alergični na etanercept ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.). ako Vi ili dijete osjetite simptome alergijske reakcije kao što su stezanje u prsištu, piskanje pri disanju, omaglica ili osip, nemojte više ubrizgavati Enbrel i odmah se obratite svom liječniku.

 ako Vi ili dijete imate ili postoji opasnost od razvoja ozbiljne infekcije krvi zvane sepsa. Ako niste sigurni, obratite se svom liječniku.

 ako Vi ili dijete imate bilo kakvu infekciju. Provjerite s liječnikom ako niste sigurni.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se svom liječniku prije nego uzmete Enbrel.

 Alergijske reakcije: ako Vi ili dijete osjetite simptome alergijske reakcije kao što su stezanje u prsištu, piskanje pri disanju, omaglica ili osip, nemojte više ubrizgavati Enbrel i odmah se obratite svom liječniku.

 Infekcije/operacija: Ako Vi ili dijete razvijete novu infekciju ili u slučaju da morate na veliku operaciju, Vaš liječnik će možda htjeti nadgledati liječenje Enbrelom.

 Infekcije/šećerna bolest: Obavijestite svog liječnika ako ste Vi ili dijete nedavno imali infekciju koja se vraćala ili bolujete od šećerne bolesti ili drugih poremećaja koji povećavaju sklonost prema infekcijama.

 Infekcije/praćenje: Obavijestite svog liječnika o svim nedavnim putovanjima izvan Europe. Ako Vi ili dijete dobijete simptome infekcije poput vrućice, zimice ili kašlja, odmah o tome obavijestite svog liječnika. Vaš liječnik može odlučiti da Vas ili dijete nastavi pratiti s obzirom na prisutnost infekcije nakon što ste Vi ili dijete prestali uzimati Enbrel.

 Tuberkuloza: Budući da su u bolesnika koju su liječeni Enbrelom prijavljeni slučajevi tuberkuloze, liječnik će provjeriti postoje li znakovi ili simptomi tuberkuloze prije nego što počnete terapiju Enbrelom. To može uključivati uzimanje temeljite anamneze, rendgensko snimanje srca i pluća te tuberkulinski test. Provođenje ovih pregleda treba zabilježiti na Kartici za bolesnika. Vrlo je važno da napomenete liječniku ako ste Vi ili dijete ikada imali tuberkulozu ili ste bili u bliskom dodiru s osobom koja je imala tuberkulozu. Ako se za vrijeme ili nakon terapije pojave simptomi tuberkuloze (poput stalnog kašlja, gubitka tjelesne težine, bezvoljnost, blago povišene temperature) ili bilo koje druge infekcije, odmah obavijestite liječnika.

 Hepatitis B: Obavijestite liječnika ako Vi ili dijete imate ili ste ikad imali hepatitis B. Nužno je da Vaš liječnik provede testiranje na prisutnost infekcije hepatitisom B prije nego Vi ili dijete započnete liječenje Enbrelom. Liječenje Enbrelom može reaktivirati hepatitis B u bolesnika koji su prethodno bili zaraženi virusom hepatitisa B. Ako se to dogodi, morate prestati uzimati Enbrel.

 Hepatitis C: Obavijestite liječnika ako Vi ili dijete imate hepatitis C. Vaš će liječnik možda htjeti pratiti liječenje Enbrelom u slučaju mogućeg pogoršanja infekcije.

 Poremećaji krvi: Ako Vi ili dijete imate bilo koji od sljedećih znakova ili simptoma, odmah potražite liječnički savjet: stalno povišenu tjelesnu temperaturu, grlobolju, krvne podljeve, krvarenje ili bljedilo. Ovi simptomi mogu upućivati na moguće životno opasne poremećaje krvi koji zahtijevaju prekid liječenja Enbrelom.

 Poremećaji živčanog sustava i oka: Obavijestite svog liječnika ako Vi ili dijete bolujete od multiple skleroze, optičkog neuritisa (upala vidnog živca) ili transverznog mijelitisa (oblik upale kralježnične moždine). Liječnik će odrediti je li liječenje Enbrelom primjereno za Vas.

 Kongestivno zatajenje srca: Obavijestite svog liječnika ako ste Vi ili dijete imali kongestivno zatajenje srca, jer je u tom slučaju potreban oprez prilikom primjene Enbrela.

 Rak: Prije nego započnete liječenje Enbrelom obavijestite svog liječnika ako imate ili ste ikad imali limfom (vrsta raka krvi) ili bilo koji drugi rak.

Bolesnici s teškim reumatoidnim artritisom, koji boluju dulje vrijeme, mogu imati veći rizik razvoja limfoma od prosjeka.

Djeca i odrasli liječeni Enbrelom mogu imati povećani rizik razvoja limfoma ili nekog drugog raka.

U neke djece i adolescenata koji su liječeni Enbrelom ili nekim drugim lijekom s istim mehanizmom djelovanja zabilježeni su slučajevi određenih vrsta raka, uključujući neuobičajene vrste, od kojih su neki imali smrtni ishod.

Neki od bolesnika koji su primali Enbrel razvili su rak kože. Recite svom liječniku ako Vi ili dijete primijetite bilo kakve promjene u izgledu kože ili izrasline na koži.

 Vodene kozice: Obavijestite svog liječnika ako ste Vi ili dijete bili izloženi vodenim kozicama za vrijeme primjene Enbrela. Liječnik će odlučiti treba li poduzeti preventivno liječenje vodenih kozica.

 Lateks: Poklopac za iglu napravljen je od lateksa (suha prirodna guma). Obratite se liječniku prije primjene Enbrela ako će poklopac igle dodirivati ili će se Enbrel davati osobi za koju se zna ili kod koje postoji mogućnost preosjetljivosti (alergije) na lateks.

 Alkoholizam: Enbrel se ne smije primjenjivati za liječenje hepatitisa povezanog s pretjeranom konzumacijom alkohola. Recite svom liječniku ako Vi ili dijete o kojem skrbite imate u anamnezi alkoholizam.

 Wegenerova granulomatoza: Enbrel se ne preporučuje za liječenje Wegenerove granulomatoze, rijetke upalne bolesti. Ako Vi ili dijete o kojem skrbite ima Wegenerovu granulomatozu, razgovarajte sa svojim liječnikom.

 Antidijabetici: Recite svom liječniku ako Vi ili dijete bolujete od šećerne bolesti ili uzimate lijekove za liječenje šećerne bolesti. Liječnik može odlučiti trebate li Vi ili dijete za vrijeme liječenja Enbrelom uzimati manju količinu antidijabetičkog lijeka.

Djeca i adolescenti

Cijepljenja: Ako je moguće, u djece bi trebalo obaviti cijepljenje prema trenutno važećem kalendaru cijepljenja, prije nego se započne liječenje Enbrelom. Neka cjepiva, kao oralno cjepivo protiv poliomijelitisa, ne bi se trebala davati za vrijeme liječenja Enbrelom. Prije nego dijete primi bilo koje cjepivo, molimo posavjetujte se s djetetovim liječnikom.

Enbrel se obično ne bi smio primjenjivati u djece s poliartikularnim artritisom ili produljenim oligoartritisom mlađe od 2 godine, kao ni u djece s artritisom povezanim s entezitisom ili psorijatičnim artritisom mlađe od 12 godina, niti u djece s psorijazom mlađe od 6 godina.

Drugi lijekovi i Enbrel

Obavijestite liječnika ili ljekarnika ako Vi ili dijete uzimate, nedavno ste uzeli ili biste mogli uzeti bilo koje druge lijekove (uključujući anakinru, abatacept ili sulfasalazin), čak i one koje nije propisao liječnik. Ni Vi, niti Vaše dijete ne biste smjeli primjenjivati Enbrel s lijekovima koji sadrže anakinru ili abatacept kao djelatnu tvar.

Trudnoća i dojenje

Enbrel se tijekom trudnoće smije primjenjivati samo ako je to posve neophodno. Ako ste trudni, mislite da biste mogli biti trudni ili planirate imati dijete, obratite se svom liječniku za savjet.

Ako primite Enbrel tijekom trudnoće, Vaše dijete može imati veći rizik za dobivanje infekcije. Nadalje, jedno ispitivanje je zabilježilo više urođenih mana u slučaju kada je majka tijekom trudnoće primila Enbrel u usporedbi s majkama koje nisu primile Enbrel ili druge slične lijekove (antagoniste TNF-a), iako nije zabilježeno o kojem se tipu prijavljenih urođenih mana radi. Drugo ispitivanje nije zabilježilo povećani rizik od urođenih mana kada je majka primala Enbrel tijekom trudnoće. Vaš liječnik će Vam pomoći odlučiti nadmašuju li koristi liječenja mogući rizik za Vaše dijete.

Obratite se svom liječniku ako želite dojiti tijekom liječenja Enbrelom. Važno je da prije cijepljenja djeteta obavijestite pedijatra i druge zdravstvene radnike o uporabi Enbrela tijekom trudnoće i dojenja.

Upravljanje vozilima i strojevima

Ne očekuje se da će primjena Enbrela utjecati na sposobnost upravljanja vozilima ili strojevima.

Enbrel sadrži natrij

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po doznoj jedinici, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek primijenite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik. Provjerite s liječnikom ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Ako mislite da je djelovanje Enbrela prejako ili preslabo, obratite se svom liječniku ili ljekarniku.

Uložak za dozator dostupan je u jačinama od 25 mg i 50 mg.

Primjena u odraslih bolesnika (u dobi od 18 ili više godina)

Reumatoidni artritis, psorijatični artritis i aksijalni spondiloartritis uključujući ankilozantni spondilitis

Uobičajena doza je 25 mg primijenjeno dva puta tjedno ili 50 mg primijenjeno jednom tjedno injekcijom pod kožu. Međutim, liječnik može odrediti drukčiju učestalost primjene Enbrela.

Plak psorijaza

Uobičajena doza je 25 mg dva puta tjedno ili 50 mg jednom tjedno.

Alternativno, 50 mg može biti primjenjivano dva puta tjedno 12 tjedana iza čega slijedi 25 mg dva puta tjedno ili 50 mg jednom tjedno.

Na temelju Vašeg odgovora na liječenje, liječnik će odlučiti koliko dugo trebate primjenjivati Enbrel i je li potrebno ponoviti liječenje. Ako Enbrel nema učinka na Vašu bolest ni nakon 12 tjedana, liječnik Vam može reći da prestanete uzimati ovaj lijek.

Primjena u djece i adolescenata

Odgovarajuća doza i učestalost doziranja za dijete ili adolescenta ovisi o tjelesnoj težini i bolesti. Liječnik će odrediti točnu dozu za dijete i propisat će odgovarajuću jačinu Enbrela (10 mg, 25 mg ili 50 mg).

Za poliartikularni artritis ili produljeni oligoartritis u bolesnika u dobi od navršene 2 godine ili artritis povezan s entezitisom ili psorijatični artritis u bolesnika u dobi od navršenih 12 godina uobičajena doza je 0,4 mg Enbrela po kg tjelesne težine (do najviše 25 mg) primijenjena dva puta tjedno ili

0,8 mg Enbrela po kg tjelesne težine (do najviše 50 mg) primijenjena jednom tjedno.

Za psorijazu u bolesnika u dobi od navršenih 6 godina uobičajena doza je 0,8 mg Enbrela po kg tjelesne težine (do najviše 50 mg) i treba se primijeniti jednom tjedno. Ako Enbrel nema učinak na djetetovu bolest nakon 12 tjedana terapije, Vaš će Vam liječnik možda reći da prestanete primjenjivati ovaj lijek.

Liječnik će Vam dati detaljne upute kako pripremiti i odmjeriti odgovarajuću dozu.

Način i put primjene

Enbrel se daje injekcijom pod kožu (supkutanom injekcijom).

Enbrel se može primjenjivati sa ili bez hrane ili pića.

Detaljne upute kako ubrizgati Enbrel nalaze se u „Uputama za uporabu“. Nemojte miješati otopinu Enbrela niti s jednim drugim lijekom.

Radi lakšeg pamćenja, može Vam pomoći vođenje dnevnika i bilježenje dana kada trebate primijeniti Enbrel.

Ako primijenite više Enbrela nego što ste trebali

Ako ste primijenili više Enbrela nego što ste trebali (bilo da ste primijenili odjednom previše ili ste ga primjenjivali prečesto), odmah se savjetujte s liječnikom ili ljekarnikom. Uvijek sa sobom ponesite kutiju lijeka, čak i ako je prazna.

Ako ste zaboravili primijeniti Enbrel

Ako zaboravite primijeniti dozu, trebate je primijeniti čim se sjetite, osim u slučaju kad je sljedeća predviđena doza sljedeći dan, u tom slučaju trebate preskočiti propuštenu dozu. Nakon toga nastavite s primjenom Enbrela uobičajenim danima. Ako se ne sjetite sve do dana kada je na redu sljedeća doza, nemojte primijeniti dvostruku dozu (dvije doze u jednom danu) kako biste nadoknadili zaboravljenu dozu.

Ako prestanete primjenjivati Enbrel

Nakon prestanka primjene Enbrela simptomi Vam se mogu vratiti.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se liječniku ili ljekarniku.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Alergijske reakcije

Ako se pojavi bilo što od sljedećeg, prestanite s ubrizgavanjem Enbrela. Odmah obavijestite svog liječnika ili otiđite na odjel hitne pomoći najbliže bolnice.

 Tegobe s gutanjem ili disanjem,

 Oticanje lica, grla, šaka ili stopala.

 Osjećaj nervoze ili tjeskobe, osjećaj pulsiranja, pojava iznenadnog crvenila kože ili/i osjećaja topline

 Izražen osip, svrbež ili koprivnjača (izdignute mrlje crvene ili blijede kože koje često svrbe)

Ozbiljne alergijske reakcije su rijetke. Međutim, bilo koji od gore navedenih simptoma može upućivati na alergijsku reakciju na Enbrel, stoga je potrebno odmah zatražiti liječničku pomoć.

Ozbiljne nuspojave

Ako primijetite bilo koji od slijedećih znakova, možda ćete Vi ili dijete trebati hitnu medicinsku pomoć.

 Znakovi ozbiljne infekcije, kao što su visoka temperatura koja može biti praćena kašljem, nedostatkom zraka, zimicom, slabošću ili toplim, crvenim, osjetljivim, bolnim područjem na koži ili zglobovima.

 Znakovi poremećaja krvi, kao što su krvarenje, modrice ili bljedilo.

 Znakovi poremećaja živaca, kao što su utrnulost ili bockanje, poremećaji vida, bol u oku, pojava slabosti ruke ili noge.

 Znakovi zatajivanja srca ili pogoršanja zatajenja srca, kao što su umor ili nedostatak zraka prilikom aktivnosti, oticanje gležnjeva, osjećaj punoće u vratu ili trbuhu, nedostatak zraka ili kašalj tijekom noći, modra boja noktiju ili usana.

 Znakovi raka: Rak može zahvatiti bilo koji dio tijela uključujući kožu i krv, a mogući znakovi ovise o vrsti i lokaciji raka. Ti znakovi mogu uključivati gubitak na tjelesnoj težini, vrućicu, oteklinu (sa ili bez boli), uporan kašalj, prisutnost kvržica ili izraslina na koži

 Znakovi autoimune reakcije (kada se stvaraju protutijela koja mogu oštetiti normalno tkivo u tijelu) kao što su bol, svrbež, slabost i poremećeno disanje, razmišljanje, osjet ili vid

 Znakovi lupusa ili sindroma nalik lupusu, kao što su promjene tjelesne težine, uporan osip, vrućica, bol u zglobovima ili mišićima ili umor

 Znakovi upale krvnih žila, kao što su bol, vrućica, crvenilo ili toplina na koži ili svrbež.

Ovo su rijetke ili manje česte nuspojave, ali su ozbiljna stanja (neka od njih ponekad mogu imati smrtni ishod). Ako se pojave ovi znakovi, hitno se javite liječniku ili otiđite na odjel hitne pomoći u najbližoj bolnici.

Poznate nuspojave Enbrela uključuju sljedeće i prikazane su slijedom prema sve manjoj učestalosti:

 Vrlo često (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba):

Infekcije (uključujući prehlade, upalu sinusa, bronhitis, infekcije mokraćnih putova i infekcije kože); reakcije na mjestu primjene lijeka (uključujući krvarenje, modrice, crvenilo, svrbež, bol i oticanje) (nakon prvog mjeseca liječenja više se ne pojavljuju tako često; u nekih bolesnika pojavila se reakcija na mjestu nedavne primjene injekcije); i glavobolja.

 Često (mogu se javiti do 1 na 10 ljudi):

Alergijske reakcije, vrućica, osip, svrbež, nastanak protutijela na vlastito tkivo (autoprotutijela).

 Manje često (mogu se javiti u manje od 1 na 100 osoba):

Ozbiljne infekcije (uključujući upalu pluća, infekciju dubokih slojeva kože, infekciju zglobova, infekciju krvi i infekcije na različitim mjestima); pogoršanje kongestivnog zatajenja srca; smanjenje broja crvenih krvnih stanica; smanjenje broja bijelih krvnih stanica; smanjen broj neutrofila (vrsta bijelih krvnih stanica); nizak broj krvnih pločica; rak kože (osim melanoma); ograničeno oticanje kože (angioedem); koprivnjača (izdignute mrlje crvene ili blijede kože koje često svrbe); upala oka; psorijaza (novonastala ili pogoršanje postojeće); upala krvnih žila koja zahvaća više organa; povišene vrijednosti jetrenih enzima u krvi (u bolesnika koji ujedno primaju i terapiju metotreksatom učestalost povišenih jetrenih enzima je česta); grčevi i bol u trbuhu, proljev, gubitak težine ili krv u stolici (znakovi problema s crijevima).

 Rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 1 000 osoba):

Ozbiljne alergijske reakcije (uključujući izraženo lokalizirano oticanje kože i piskanje pri disanju); limfomi (vrsta raka krvi); leukemija (rak koji zahvaća krv i koštanu srž); melanom (vrsta raka kože); istodobno smanjenje broja krvnih pločica, crvenih i bijelih krvnih stanica; poremećaji živčanog sustava (s jakom mišićnom slabošću i znakovima i simptomima sličnim onima u multiploj sklerozi ili upala vidnog živca ili leđne moždine); tuberkuloza; novi nastupi kongestivnog zatajenja srca; napadaji; lupus ili sindrom nalik lupusu (simptomi mogu uključivati osip produljenog trajanja, vrućicu, bol u zglobovima i umor); osip kože koji može dovesti do teške pojave mjehura i guljenja kože; lihenoidne reakcije (crveno-ljubičasti kožni osip sa svrbežom i/ili bijelo-sive crte slične nitima na sluznici); upala jetre izazvana reakcijom vlastitog imunološkog sustava (autoimuni hepatitis; u bolesnika koji ujedno primaju i terapiju metotreksatom učestalost je manje česta), poremećaji imunološkog sustava koji mogu zahvatiti pluća, kožu i limfne čvorove (sarkoidoza); upala ili ožiljkasto zacjeljivanje pluća (u bolesnika koji ujedno primaju i terapiju metotreksatom učestalost upale ili ožiljkastog zacjeljivanja pluća je manje česta); oštećenje sićušnih filtara u Vašim bubrezima koje dovodi do slabe funkcije bubrega (glomerulonefritis).

 Vrlo rijetko (mogu se javiti u manje od 1 na 10 000 osoba): Zatajenje funkcije koštane srži koja proizvodi ključne krvne stanice.

 Nepoznato (učestalost se ne može procijeniti iz dostupnih podataka): Karcinom Merkelovih stanica (vrsta raka kože); Kaposijev sarkom (rijedak oblik raka povezan s infekcijom humanim herpes virusom 8. Kaposijev sarkom najčešće se očituje u obliku ljubičastih promjena (lezija) na koži); pretjerana aktivacija bijelih krvnih stanica povezana s upalom (sindrom aktivacije makrofaga); ponovna pojava hepatitisa B (infekcija jetre); pogoršanje stanja koje se naziva dermatomiozitis (upala mišića i slabost s pratećim osipom kože).

Nuspojave u djece i adolescenata

Nuspojave opažene u djece i adolescenata i njihova učestalost slične su ovima opisanima gore.

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

Pravo mesto za Vašu reklamu, kontaktirajte nas na [email protected]

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i naljepnici iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Čuvati u hladnjaku (2 C - 8 C). Ne zamrzavati.

Uloške za dozator čuvati u vanjskom pakiranju, radi zaštite od svjetlosti.

Nakon što izvadite uložak za dozator iz hladnjaka, pričekajte približno 15-30 minuta kako bi otopina lijeka Enbrel u ulošku za dozator postigla sobnu temperaturu. Nemojte je zagrijavati ni na koji drugi način. Nakon toga se preporučuje odmah primijeniti Enbrel.

Ulošci za dozator mogu se čuvati na sobnoj temperaturi (do maksimalno 25 °C) jednokratno u razdoblju do 4 tjedna, zaštićeni od svjetlosti, poslije čega se ne smiju vratiti u hladnjak. Enbrel treba baciti ako se ne upotrijebi u roku od četiri tjedna nakon što je izvađen iz hladnjaka. Preporučuje se

zabilježiti datum kada je Enbrel uložak za dozator izvađen iz hladnjaka i datum nakon kojega Enbrel treba baciti (do 4 tjedna od vađenja iz hladnjaka).

Pregledajte otopinu u ulošku za dozator tako što ćete je pogledati kroz prozorčić za provjeru. Otopina mora biti bistra ili blago opalescentna, bezbojna do blijedožuta ili blijedosmeđa i može sadržavati male bijele ili gotovo prozirne čestice proteina. Ovakav izgled je normalan za Enbrel. Nemojte koristiti otopinu ako je promijenila boju, zamućena ili sadrži čestice drugačije od opisanih. Ako ste zabrinuti zbog izgleda otopine, obratite se ljekarniku za pomoć.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Enbrel sadrži

Enbrel 50 mg otopina za injekciju u ulošku za dozator

Djelatna tvar Enbrela je etanercept. Jedan uložak za dozator sadrži 1,0 ml otopine s 50 mg etanercepta.

Pomoćne tvari su saharoza, natrijev klorid, L-argininklorid, natrijev dihidrogenfosfat dihidrat, natrijev hidrogenfosfat dihidrat i voda za injekcije.

Kako Enbrel izgleda i sadržaj pakiranja

Enbrel se isporučuje kao otopina za injekciju u ulošku za dozator spremnom za primjenu. Uložak za dozator se treba koristiti sa SMARTCLIC uređajem. Uređaj se isporučuje zasebno. Otopina je bistra do opalescentna, bezbojna do blijedožuta ili blijedosmeđa.

Enbrel 50 mg otopina za injekciju u ulošku za dozator

Kutije sadrže 2, 4 ili 12 uložaka za dozator s 4, 8 ili 24 jastučića natopljena alkoholom. Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Pfizer Europe MA EEIG

Boulevard de la Plaine 17 1050 Bruxelles

Belgija

Proizvođač

Pfizer Manufacturing Belgium NV Rijksweg 12,

2870 Puurs-Sint-Amands Belgija

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien Luxembourg/Luxemburg Pfizer NV/SA

Tél/Tel: +32 (0)2 554 62 11

Česká Republika Pfizer, spol. s r.o.

Tel: +420-283-004-111

Kύπρος

PFIZER EΛΛAΣ A.E. (CYPRUS BRANCH) T: +357 22 817690

Magyarország Pfizer Kft.

Tel: +36 1 488 3700

Danmark Pfizer ApS

Tlf.: +45 44 201 100

Deutschland

Pfizer Pharma GmbH

Tel: +49 (0)30 550055-51000

Bъlgariя

Pfaйzer Lюksemburg SARL, Klon Bъlgariя

Tel: +359 2 970 4333

Eesti

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500

Ελλάδα

PFIZER EΛΛAΣ A.E. Τηλ.: +30 210 67 85 800

España Pfizer, S.L.

Télf: +34 91 490 99 00

France Pfizer

Tél +33 (0)1 58 07 34 40

Hrvatska

Pfizer Croatia d.o.o. Tel: +385 1 3908 777

Ireland

Pfizer Healthcare Ireland Unlimited Company Tel: +1800 633 363 (toll free)

Tel: +44 (0)1304 616161

Ísland Icepharma hf.

Tel: +354 540 8000

Italia Pfizer S.r.l.

Tel: +39 06 33 18 21

Malta

Vivian Corporation Ltd. Tel: +35621 344610

Nederland Pfizer bv

Tel: +31 (0)800 63 34 636

Norge Pfizer AS

Tlf: +47 67 52 61 00

Österreich

Pfizer Corporation Austria Ges.m.b.H. Tel: +43 (0)1 521 15-0

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00

Portugal

Laboratórios Pfizer, Lda. Tel: (+351) 21 423 55 00

România

Pfizer Romania S.R.L Tel: +40 (0) 21 207 28 00

Slovenija

Pfizer Luxembourg SARL, Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Tel: +386 (0)1 52 11 400

Slovenská Republika

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421 2 3355 5500

Suomi/Finland Pfizer Oy

Puh/Tel: +358 (0)9 430 040

Sverige Pfizer AB

Tel: +46 (0)8 550 520 00

Latvija

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel. +371 67035775

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +3705 2514000

Ova uputa je zadnji puta revidirana u

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu

Upute za uporabu Enbrel (etanercept) 50 mg/1 ml

Samo za supkutanu injekciju

Važne informacije

 Čuvajte ove upute za uporabu jer detaljno prikazuju pripremu i davanje injekcije.  Primijenite lijek Enbrel samo ako ste pročitali i razumjeli ove upute za uporabu.  Primijenite lijek Enbrel samo ako Vas je zdravstveni radnik uvježbao za to.

 Vaš uložak za dozator sadrži jednokratnu dozu lijeka Enbrel i mora se koristiti samo u kombinaciji s Vašim SMARTCLIC uređajem.

 Dalje u tekstu ove upute za uporabu uloška za dozator i SMARTCLIC uređaj nazivaju se „uložak“ i „uređaj“.

 Ako Vam je ovo prvi put da koristite svoj uređaj, obavezno slijedite upute za postavljanje u zasebnom korisničkom priručniku. Nećete moći koristiti svoj uređaj dok ne dovršite postavljanje.

 Ne pokušavajte koristiti svoje uloške s nekim drugim uređajem.  Ne dijelite svoje uloške ili svoj uređaj s drugom osobom.

 Ne tresite svoje uloške ili svoj uređaj koji sadrži uložak.  Ne uklanjajte kapicu igle dok niste dobili takvu uputu.

 Nemojte ponovno koristiti svoj uložak ako je kapica igle bila uklonjena.

 Pripazite da ne biste prolili kakvu tekućinu na svoje uloške ili svoj uređaj. Nikad nemojte ispirati ili stavljati svoje uloške ili svoj uređaj pod vodu.

 Upute o pristupanju izbornicima, korištenju uloška za vježbu, napredno korištenje i rješavanje poruka o pogrešci potražite u dodatnom korisničkom priručniku za uređaj.

Čuvanje

 Čuvajte uloške u hladnjaku na temperaturi između 2 ºC i 8 ºC. Ne zamrzavajte svoje uloške. Ne čuvajte svoje uloške u svom uređaju.

 Čuvajte uloške u njihovoj originalnoj kutiji do korištenja, radi zaštite od direktne sunčeve svjetlosti.

 Možete čuvati svoje uloške na sobnoj temperaturi do 25 ºC najviše 4 tjedna. Ne vraćajte ih u hladnjak nakon što su postigli sobnu temperaturu.

 Svoje uloške i svoj uređaj čuvajte izvan pogleda i dohvata djece i adolescenata.

 Potražite informacije o tome kako čuvati i čistiti svoj uređaj u korisničkom priručniku za uređaj.

Pribor koji Vam je potreban

 Posložite sljedeći pribor na čistu ravnu površinu: o kutiju lijeka Enbrel koja sadrži uloške,

o Vaš SMARTCLIC uređaj, o alkoholne maramice,

o čiste komadiće vate ili jastučiće gaze (nije uključeno), o prikladan spremnik za oštre predmete (nije uključeno).

 Ne koristite ako je kutija ispala ili je oštećena.

Napomena: Ako nemate sve što Vam je potrebno, obratite se svom zdravstvenom radniku.

Vaš uređaj:

Više informacija potražite u korisničkom priručniku.

Gornji dio uređaja

LCD zaslon

Tipka za ubrizgavanje:

Upalite uređaj

Započnite s ubrizgavanjem Odaberite opciju u izborniku

Gore/Dolje u izborniku

Otkaži/Izbaci:

Držite pritisnuto 1 sekundu kako biste izbacili uložak

Poništite odabir u izborniku

Donji dio uređaja –kraj za ubrizgavanje

Vrata za uložak

Plava strelica koja pokazuje točku ubrizgavanja

Senzor za kožu

Vaš uložak:

Prije primjene:

Gornji dio

uloška

Prozorčić za provjeru

Kapica za iglu (Igla ispod

kapice za iglu)

Nakon primjene:

Siva traka

Igla

Štitnik za iglu

Koraci za pripremu

Korak Priprava

 Izvadite 1 uložak iz podloška unutar kutije.

 Vratite kutiju i podložak s neiskorištenim ulošcima natrag u hladnjak.  Operite i osušite ruke.

 Za ugodnije ubrizgavanje ostavite Vaš uložak na sobnoj temperaturi otprilike 15 do 30 minuta, zaklonjen od direktne sunčeve svjetlosti.

Ne primjenjujte nikakve druge metode zagrijavanja Vašeg uloška.

Korak Pregledajte uložak i kapicu igle

Kapica igle

(Igla pod kapicom

igle)

Serija

50 mg/1 ml Rok valjanosti MM/GGGG

Rok valjanosti Datum na naljepnici Doza na naljepnici

 Provjerite datum isteka roka valjanosti i dozu lijeka otisnutu na naljepnici. Ne koristite ako je datum isteka roka valjanosti prošao ili ako je doza drugačija od Vaše propisane doze lijeka.

 Ne uklanjajte kapicu igle dok niste dobili takvu uputu.  Provjerite svoj uložak, ne koristite ga ako je:

o pao, čak i ako ne izgleda oštećeno, o oštećen,

o kapica igle labava,

o bio zamrznut ili izložen toplini,

o bio na sobnoj temperaturi dulje od 4 tjedna,

o bio vraćen u hladnjak nakon što je postigao sobnu temperaturu.

Korak Pregledajte lijek

 Pregledajte lijek kroz prozorčić za provjeru. Lijek treba biti bistar ili blago opalescentan, bezbojan do bljedožut ili bljedosmeđ i može sadržavati male bijele ili gotovo prozirne čestice proteina, što je normalno.

 Nemojte koristiti lijek ako je promijenio boju, zamućen ili sadrži čestice drugačije od opisanih.

 Ne tresite svoj uložak.

Napomena: Ako imate bilo kakvih pitanja o Vašem lijeku, obratite se svom zdravstvenom radniku.

Korak Odaberite i očistite mjesto za ubrizgavanje

Trbuh: Najmanje 5 cm od pupka.

Gornji dio bedra

Vanjski dio nadlaktice Samo njegovatelj

 Uvijek odaberite područje na Vašem trbuhu, gornjim dijelovima bedara ili vanjskim dijelovima nadlaktica (primjenjuje samo njegovatelj).

 Odaberite mjesto za ubrizgavanje koje je barem 3 cm udaljeno od mjesta gdje ste zadnji put ubrizgavali lijek i barem 5 cm udaljeno od Vašeg pupka.

 Ne ubrizgavajte lijek na mjestima gdje su kosti blizu površine kože ili mjestima na Vašoj koži koja su raspucala, prekrivena modricama, crvena, bolna (osjetljiva) ili tvrda. Izbjegavajte ubrizgavanje na mjestima s ožiljcima ili strijama.

 Ne ubrizgavajte kroz svoju odjeću.

Napomena: Ako imate psorijazu, ne ubrizgavajte direktno u bilo kakve uzdignute, zadebljane, crvene ili ljuskave mrlje ili promjene (lezije) na koži.

 Očistite mjesto za ubrizgavanje s isporučenom alkoholnom maramicom i pričekajte da se osuši.

Korak Očistite kraj za ubrizgavanje

 Očistite kraj za ubrizgavanje na Vašem uređaju pomoću zasebno isporučene alkoholne maramice.

 Ostavite kraj za ubrizgavanje da se osuši prije davanja injekcije.

Koraci ubrizgavanja

 Potisnite čvrsto svoj uložak čvrsto ravno kroz vrata za uložak, bez zavrtanja, sve dok ga više ne možete dalje potiskivati. Vaš uređaj će se upaliti kada ispravno umetnete uložak.

 Provjerite prikazuje li zaslon 50 mg i da nije prošao datum isteka roka valjanosti. Napomena: Vaš uređaj će se isključiti nakon što prođe 90 sekundi bez aktivnosti. Pritisnite i držite tipku za ubrizgavanje kako biste ponovno upalili uređaj.

 Uklonite kapicu igle tako da je čvrsto povučete prema dolje.  Odložite kapicu igle u prikladan spremnik za oštre predmete.

 Ubrizgajte lijek što je prije moguće nakon uklanjanja kapice igle.  Ne vraćajte natrag kapicu igle.

Oprez: Ne stavljajte prste u uređaj nakon što ste uklonili kapicu igle kako biste izbjegli ubodne ozljede.

Napomena: Ako želite otkazati ubrizgavanje i izbaciti uložak, pritisnite tipku Otkaži/Izbaci

i držite je pritisnutom 1 sekundu.

Korak Stavite uređaj na kožu

 Postavite svoj uređaj tako da je plava strelica usmjerena pod kutom od 90 stupnjeva prema mjestu ubrizgavanja.

 Pobrinite se da možete vidjeti zaslon na svom uređaju.

 Nemojte prstima druge ruke stiskati kožu oko mjesta za ubrizgavanje.

Oprez: Ako Vam uređaj s umetnutim uloškom isklizne iz ruke i padne, izbacite uložak iz uređaja i bacite ga.

Pogledajte stranicu „Otklanjanje poteškoća“ u korisničkom priručniku za uređaj.

Korak Tipku pritisnite i držite

 Pritisnite i držite pritisnutom tipku za ubrizgavanje kako biste započeli s ubrizgavanjem kada dobijete takvu uputu na zaslonu.

Napomena: Možete pustiti tipku za ubrizgavanje nakon što je započelo ubrizgavanje.

Korak Ubrizgavanje..

 Držite svoj uređaj pritisnut na kožu i čekajte dok se lijek ubrizgava.  Gledajte zaslon na Vašem uređaju.

 Ne pomičite, ne naginjite ni ne uklanjajte uređaj s Vaše kože dok ne dobijete takvu uputu na zaslonu.

Napomena: Ako uklonite uređaj prije nego dobijete takvu uputu, ne vraćajte ga natrag na mjesto za ubrizgavanje ni ne ubrizgavajte drugu dozu. Obratite se svom zdravstvenom radniku za savjet.

Korak Podignite s kože

 Podignite uređaj s kože i držite ga. Vaš uređaj će prikazati da je ubrizgavanje dovršeno.

 Pričekajte. Uložak će djelomično biti izbačen iz donjeg dijela Vašeg uređaja. To može trajati do 10 sekundi.

Ne poklapajte donji dio Vašeg uređaja tijekom tog vremena.

Ne stavljajte prste u Vaš uređaj jer će igla biti izložena tijekom tog vremena.

 Ako primijetite mrlju krvi, pritisnite komadić vate ili gazu na mjesto za ubrizgavanje dok ne prestane krvarenje. Ne trljajte.

Korak Uklonite uložak

 Izvucite uložak u potpunosti van nakon što ga je Vaš uređaj djelomično izbacio.

 Provjerite je li se potrošio lijek iz Vašeg uloška i je li siva traka vidljiva u prozorčiću za provjeru. Ako nije, možda niste primili cijelu dozu. Obratite se svom zdravstvenom radniku za savjet.

 Nemojte ponovno koristiti svoj uložak ili ga ponovno umetati u uređaj.

 Odložite odmah iskorišteni uložak odmah u prikladan spremnik za oštre predmete, kako Vas je savjetovao zdravstveni radnik ili ljekarnik u skladu s lokalnim zakonima o zdravlju i sigurnosti.

--Kraj uputa za uporabu--

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

6. FARMACEUTSKI PODACI

Dokumenta

Dokumenta

Enbrel*

Osnovne informacije

Sažetak opisa svojstava lijeka

Uputa za pacijenta

Pakiranja

Enbrel 25 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici, 4 napunjene brizgalice s 0,5 ml otopine + 4 jastučića natopljena alkoholom, u kutiji

Enbrel 50 mg otopina za injekciju u napunjenoj štrcaljki, 4 napunjene štrcaljke s 1 ml otopine + 4 jastučića natopljena alkoholom, u kutiji

Enbrel 25 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju, 4 bočice s praškom i 4 napunjene štrcaljke s 1 ml otapala + 4 igle + 4 nastavka za bočicu + 8 jastučića, u kutiji

Enbrel 10 mg prašak i otapalo za otopinu za injekciju za pedijatrijsku primjenu, 4 bočice s praškom i 4 napunjene štrcaljke s 1 ml otapala + 4 igle + 4 nastavka za bočice + 8 jastučića, u kutiji

Enbrel 50 mg otopina za injekciju u napunjenoj brizgalici, 4 napunjene brizgalice s 1 ml otopine + 4 jastučića natopljena alkoholom, u kutiji

Paralele

Dokumenta

Prijava neželjene reakcije na lijek

Izvori

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

4.2. Doziranje i način primjene

4.3. Kontraindikacije

4.4. Posebna upozorenja

4.5. Interakcije

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

4.7. Upravljanje vozilom

4.8. Nuspojave

4.9. Predoziranje

5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA

5.1. Farmakodinamička svojstva

5.2. Farmakokinetička svojstva

5.3. Neklinički podaci o sigurnosti primjene

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Popis pomoćnih tvari

6.2. Inkompatibilnost

6.3. Rok valjanosti

6.4. Posebne mjere pri čuvanju lijeka

6.5. Sadržaj spremnika

6.6. Posebne mjere za zbrinjavanje

Dokumenta

1. Što je lijek Enbrel* i za što se koristi

2. Što morate znati prije nego počnete uzimati liek Enbrel*

3. Kako uzimati lijek Enbrel*

4. Moguće nuspojave

5. Kako čuvati lijek Enbrel*

6. Sadržaj pakiranja i druge informacije

Dokumenta