Emtenef 600 mg/200 mg/245 mg filmom obložene tablete**

Emtenef je kombinacija fiksne doze efavirenza, emtricitabina i tenofovirdizoproksila. Indiciran je za liječenje odraslih osoba u dobi od 18 godina i više, koje su inficirane humanim virusom imunodeficijencije-1 (HIV-1), s virološkom supresijom razina HIV-1 RNA na < 50 kopija/ml na trenutnoj kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji tijekom više od tri mjeseca. Prije započinjanja prvog režima antiretrovirusnog liječenja, pacijenti nisu smjeli doživjeti virološki neuspjeh na bilo koju raniju antiretrovirusnu terapiju i mora biti ustanovljeno da nisu nosili sojeve virusa s mutacijama koje pokazuju značajnu rezistenciju na bilo koju od tri komponente koje sadržava Emtenef (vidjeti dio 4.4 i 5.1).

Dokaz koristi kombinacije fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila prvenstveno se temelji na podacima 48-tjednog kliničkog ispitivanja u kojem su pacijenti sa stabilnom virološkom supresijom na kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji prešli na uzimanje kombinacije fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila (vidjeti dio 5.1). Trenutno nema dostupnih podataka iz kliničkih ispitivanja kombinacije fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila na pacijentima koji nisu bili prethodno liječeni, kao niti na onima sa značajnim prethodnim liječenjima.

Nema dostupnih podataka koji bi poduprli primjenu kombinacije efavirenza, emtricitabina i tenofovirdizoproksila i drugih antiretrovirusnih tvari.

Terapiju mora započeti liječnik s iskustvom u liječenju infekcije HIV-om.

Doziranje Odrasli

Preporučena doza Emtenefa je jedna tableta dnevno primijenjena peroralno.

lijek prema svom uobičajenom rasporedu. 1 10 - 11 - 2022

60492649815830

U slučaju da pacijent povraća unutar 1 sata od uzimanja Emtenefa, treba uzeti još jednu tabletu. Ako pacijent povraća nakon više od 1 sata od uzimanja Emtenefa, nije potrebno uzeti još jednu dozu.

Preporučuje se uzimanje Emtenefa na prazan želudac jer hrana može povećati izloženost efavirenzu i može dovesti do povećane učestalosti nuspojava (vidjeti dio 4.4 i 4.8). Kako bi se povećala tolerancija na efavirenz s obzirom na nuspojave na živčanom sustavu, preporučuje se uzimanje prije spavanja (vidjeti dio 4.8).

PredviĎa se izloženost tenofoviru (AUC) približno 30% manja nakon uzimanja Emtenefa na prazan želudac, u usporedbi s uzimanjem pojedinačne komponente tenofovirdizoproksila s hranom (vidjeti dio 5.2). Podaci o kliničkim učincima smanjenja farmakokinetičke izloženosti nisu dostupni. U pacijenata s virološkom supresijom može se očekivati ograničen klinički značaj ovog smanjenja (vidjeti dio 5.1).

Kada je indiciran prekid terapije jednom od komponenti Emtenefa ili kada je nužno prilagoĎavanje doze, postoje odvojeni pripravci efavirenza, emtricitabina i tenofovirdizoproksila. Molimo pročitajte Sažetke opisa svojstava lijeka tih lijekova.

U slučaju prekida terapije Emtenefom, nužno je uzeti u obzir dugo poluvrijeme efavirenza (vidjeti dio 5.2) te duga unutarstanična poluvremena emtricitabina i tenofovira. Zbog varijabilnosti ovih parametara meĎu pacijentima i mogućnosti razvoja rezistencije moraju se konzultirati smjernice za liječenje inficiranih HIV-om, a treba uzeti u obzir i razlog prekida terapije.

Prilagođavanje doze: Ako se Emtenef istovremeno primjenjuje s rifampicinom u pacijenata tjelesne težine 50 kg ili više, može se uzeti u obzir davanje dodatnih 200 mg efavirenza dnevno (ukupno 800 mg) (vidjeti dio 4.5).

Posebne populacije Starije osobe

Emtenef se starijim osobama treba davati uz oprez (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije bubrega

Ne preporučuje se davanje Emtenefa pacijentima s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina (CrCl) < 50 ml/min). U pacijenata s umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega nužno je prilagoĎavanje intervala doziranja emtricitabina i tenofovirdizoproksila što se ne može postići kombiniranom tabletom (vidjeti dio 4.4 i 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika kombinacije fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila nije ispitana u pacijenata s oštećenjem funkcije jetre. Pacijenti s blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh-Turcotte (CPT), stadij A) mogu se liječiti uobičajenom preporučenom dozom Emtenefa (vidjeti dio 4.3, 4.4 i 5.2). Nužno je pomno pratiti dolazi li u pacijenata do razvoja nuspojava, naročito do simptoma na živčanom sustavu povezanih s efavirenzom (vidjeti dio 4.3 i 4.4).

Ako se prekine liječenje Emtenefom u pacijenata koji su istovremeno inficirani virusima HIV-a i HBV-a te pacijente treba pomno nadzirati zbog pojave znakova egzacerbacije hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost kombinacije fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila u djece mlaĎe od 18 godina nisu ustanovljene (vidjeti dio 5.2).

Način primjene

Tablete Emtenefa treba cijele progutati s vodom, jednom dnevno.

Preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1.

2

Teško oštećenje jetre (CPT, stadij C) (vidjeti dio 5.2).

Istovremena primjena s terfenadinom, astemizolom, cisapridom, midazolamom, triazolamom, pimozidom, bepridilom ili ergot alkaloidima (na primjer, ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin i metilergonovin). Kompeticija efavirenza za citokrom P450 (CYP) 3A4 može dovesti do inhibicije metabolizma i stvoriti mogućnost ozbiljnih i/ili po život opasnih nuspojava (na primjer, srčanih aritmija, produljene sedacije ili respiratorne depresije) (vidjeti dio 4.5).

Istodobna primjena s elbasvirom/grazoprevirom zbog očekivanih značajnih smanjenja koncentracija elbasvira i grazoprevira u plazmi. Do ovog učinka dolazi zbog indukcije CYP3A4 ili P-glikoproteina (P-gp) efavirenzom i može dovesti do gubitka terapijskog učinka elbasvira/grazoprevira (vidjeti

dio 4.5).

Istovremena primjena s vorikonazolom. Efavirenz značajno smanjuje koncentraciju vorikonazola u plazmi, dok vorikonazol značajno povećava koncentraciju efavirenza u plazmi. Budući da je Emtenef kombinirani lijek s fiksnim dozama, doza efavirenza ne može se mijenjati (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena s biljnim preparatima koji sadržavaju gospinu travu (Hypericum perforatum) zbog rizika smanjenih koncentracija plazme i smanjenih kliničkih učinaka efavirenza (vidjeti dio 4.5).

Primjena u bolesnika koji imaju:

- u obiteljskoj anamnezi iznenadnu smrt ili kongenitalno produljenje QTc intervala na elektrokardiogramu ili neko drugo kliničko stanje za koje je poznato da produljuje QTc interval

- anamnezu simptomatskih srčanih aritmija ili klinički značajne bradikardije ili kongestivnog srčanog zatajenja popraćenog smanjenom ejekcijskom frakcijom lijeve klijetke

- teške poremećaje ravnoteže elektrolita, npr. hipokalijemiju ili hipomagnezijemiju.

Istodobna primjena s lijekovima za koje je poznato da produljuju QTc interval (proaritmici). Ti lijekovi uključuju:

- antiaritmike skupina IA i III - neuroleptike, antidepresive

- odreĎene antibiotike uključujući neke lijekove iz sljedećih skupina: makrolidi, fluorokinoloni, antimikotici derivati imidazola i triazola

- odreĎeni nesedacijski antihistaminici (terfenadin, astemizol) - cisaprid

- flekainid

- odreĎene antimalarike

- metadon (vidjeti dijelove 4.4, 4.5 i 5.1).

Istovremena primjena s drugim lijekovima

Emtenef se, kao fiksna kombinacija, ne smije primjenjivati istovremeno s drugim lijekovima koji sadržavaju iste aktivne sastojke, emtricitabin ili tenofovirdizoproksil.

Emtenef se ne smije istovremeno primjenjivati s lijekovima koji sadrže efavirenz, osim kada je to potrebno zbog prilagodbe doze, npr. s rifampicinom (vidjeti dio 4.2). Zbog sličnosti s emtricitabinom, Emtenef se ne smije primjenjivati zajedno s drugim analozima citidina, kao što je lamivudin (vidjeti dio 4.5). Emtenef se ne smije primjenjivati istovremeno s adefovirdipivoksilom ili s lijekovima koji sadrže tenofoviralafenamid.

Ne preporučuje se istovremena primjena Emtenefa i didanozina (vidjeti dio 4.5).

Istovremena primjena Emtenefa i sofosbuvira/velpatasvira ili sofosbuvira/velpatasvira/voksilaprevira se ne preporučuje jer se očekuje da će se koncentracija velpatasvira i voksilaprevira u plazmi smanjiti nakon istovremene primjene s efavirenzom što će dovesti do smanjenog terapijskog djelovanja

Nema dostupnih podataka o sigurnosti i djelotvornosti kombinacije fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim tvarima.

Ne preporučuje se istovremena primjena ekstrakta Ginko biloba (vidjeti dio 4.5).

Prelazak s režima antiretrovirusne terapije na osnovi inhibitora proteaze (IP)

Trenutno raspoloživi podaci ukazuju na sljedeći trend: u pacijenata koji se liječe režimom antiretrovirusne terapije na osnovi inhibitora proteaze prelazak na kombinaciju fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila može dovesti do smanjenog odgovora na terapiju (vidjeti dio 5.1). Te pacijenate nužno je pomno pratiti radi mogućnosti povećanja virusnog opterećenja te, budući da se sigurnosni profil efavirenza razlikuje od profila inhibitora proteaze, nuspojava.

Oportunističke infekcije

U pacijenata koji primaju Emtenef ili neku drugu antiretrovirusnu terapiju mogu se i dalje razvijati oportunističke infekcije i druge komplikacije infekcije HIV-om, pa bi zbog toga trebali ostati pod strogim kliničkim nadzorom liječnika koji imaju iskustva u liječenju pacijenata s bolestima povezanim s HIV-om.

Prijenos HIV–a

Iako je dokazano da učinkovita virusna supresija antiretrovirusnom terapijom značajno smanjuje rizik od prijenosa bolesti spolnim putem, ne može se isključiti rezidualni rizik. Treba poduzeti mjere opreza za sprječavanje prijenosa bolesti u skladu s nacionalnim smjernicama.

Učinak hrane

Uzimanje Emtenefa s hranom može povećati izloženost efavirenzu (vidjeti dio 5.2) te može dovesti do povećane učestalosti nuspojava (vidjeti dio 4.8). Preporučuje se uzimanje Emtenefa na prazan želudac, po mogućnosti prije spavanja.

Bolest jetre

Nisu ustanovljene farmakokinetika, sigurnost i djelotvornost kombinacije fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila u pacijenata sa značajnim postojećim oštećenjima funkcije jetre (vidjeti dio 5.2). Emtenef je kontraindiciran u pacijenata s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3) i ne preporučuje se pacijentima s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. Budući da se efavirenz primarno metabolizira u sustavu CYP, nužna je pažnja pri davanju Emtenefa pacijentima s blagim oštećenjem jetre. Te pacijenate nužno je pomno pratiti radi pojave nuspojava efavirenza, naročito simptoma na živčanom sustavu. Nužno je periodički vršiti laboratorijske testove kako bi se procjenila njihova bolest jetre (vidjeti dio 4.2).

Pacijenti s otprije postojećim poremećajem funkcije jetre, uključujući kronični aktivni hepatitis, imaju povećanu učestalost abnormalnosti funkcije jetre tijekom kombinirane antiretrovirusne terapije (combination antiretroviral therapy, CART), pa ih treba nadzirati u skladu sa standardnom praksom. Postoje li dokazi o pogoršanju bolesti jetre ili stalno povišenje serumskih transaminaza za više od 5 puta iznad gornje granice normalnog raspona, nužno je odmjeriti koristi nastavka terapije Emtenefom naprema mogućim rizicima značajne toksičnosti za jetru. U tih pacijenata mora se razmotriti privremeni ili trajni prekid terapije (vidjeti dio 4.8).

Nadzor jetrenih enzima preporučuje se i u pacijenata koji primaju druge lijekove uz koje je vezana toksičnost za jetru.

Promjene u funkciji jetre

Iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet postoje izvješća o zatajenju jetre i u pacijenata bez prethodno postojećih bolesti jetre ili drugih prepoznatljivih faktora rizika (vidjeti dio 4.8). Nužno je uzeti u obzir nadzor jetrenih enzima kod svih pacijenata, bez obzira na prethodna postojeća oštećenja funkcije jetre ili druge faktore rizika.

U cilju optimalnog liječenja infekcije HIV-om u pacijenata koji su istovremeno zaraženi virusom HBV-a, liječnici se trebaju pridržavati trenutno važećih smjernica za liječenje HIV-a.

U slučaju istovremene antivirusne terapije hepatitisa B ili C, molimo takoĎer pročitajte Sažetak opisa svojstava lijeka za te lijekove.

Nije utvrĎena sigurnost i djelotvornost primjene kombinacije fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila u liječenju kronične infekcije virusom HBV-a. Emtricitabin i tenofovir su u farmakodinamičkim ispitivanjima pojedinačno i u kombinaciji pokazali aktivnost protiv HBV-a (vidjeti dio 5.1). Ograničeno kliničko iskustvo navodi na zaključak da emtricitabin i tenofovirdizoproksil posjeduju anti-HBV aktivnost kada se upotrebljavaju u antiretrovirusnoj kombiniranoj terapiji za kontrolu infekcije HIV-om. Prekid liječenja Emtenefom u pacijenata istovremeno inficiranih HIV-om i HBV-om može biti povezan s teškim akutnim egzacerbacijama hepatitisa. Pacijente istovremeno inficirane HIV-om i HBV-om koji prekinu liječenje ovim lijekom treba pažljivo klinički i laboratorijski pratiti najmanje četiri mjeseca nakon prekida liječenja Emtenefom. Ako je to prikladno, može biti opravdano nastaviti terapiju za hepatitis B. U pacijenata s uznapredovalom bolesti jetre ili cirozom jetre ne preporučuje se prekid liječenja, jer egzacerbacija hepatitisa nakon liječenja može dovesti do dekompenzacije jetre.

Produljenje QTc intervala

Opaženo je produljenje QTc intervala kod primjene efavirenza (vidjeti dijelove 4.5 i 5.1). Za bolesnike s povećanim rizikom od torsade de pointes ili koji primaju lijekove za koje je poznat rizik od razvoja torsade de pointes potrebno je razmotriti zamjenu za lijek Emtenef.

Psihijatrijski simptomi

Postoje izvješća o psihijatrijskim nuspojavama u pacijenata koji su uzimali efavirenz. Čini se da u pacijenata s postojećim psihijatrijskim poremećajima postoji veći rizik od ozbiljnih psihijatrijskih nuspojava. Posebno je uočena češća teška depresija u osoba s depresijom u anamnezi. Iz razdoblja nakon stavljanja lijeka u promet postoje izvješća o teškoj depresiji, samoubojstvu, halucinacijama, ponašanju sličnome psihozi i katatoniji. Pacijente treba uputiti da se, osjete li simptome poput teške depresije, psihoze ili samoubilačkih ideja, moraju odmah obratiti svojem liječniku radi procjene moguće povezanosti tih simptoma s upotrebom efavirenza te, radi utvrĎivanja nadmašuje li rizik uslijed nastavka terapije koristi od terapije (vidjeti dio 4.8).

Simptomi živčanog sustava

U pacijenata koji su tijekom kliničkih ispitivanja primali 600 mg efavirenza dnevno često su uočene nuspojave koje izmeĎu ostalog uključuju vrtoglavicu, nesanicu, somnolenciju, smanjenu koncentraciju i abnormalne snove. Vrtoglavica je uočena i u kliničkim ispitivanjima s emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom. U kliničkim ispitivanjima s emtricitabinom prijavljeni su slučajevi glavobolje (vidjeti dio 4.8). Simptomi na živčanom sustavu povezani s efavirenzom obično počinju tijekom prvog, ili prva dva dana terapije i uglavnom nestaju nakon prva dva do četiri tjedna. Pacijentima treba objasniti da će, ukoliko se pojave, ti uobičajeni simptomi biti ublaženi tijekom trajanja terapije te da se na temelju njih ne može predvidjeti naknadna pojava bilo kakvih manje čestih psihijatrijskih simptoma.

Napadaji

U pacijenata koji primaju efavirenz uočene su konvulzije, obično uz pozitivnu anamnezu napadaja. U pacijenata koji istovremeno primaju antikonvulzivne lijekove koji se primarno metaboliziraju u jetri, poput fenitoina, karbamazepina i fenobarbitala, može postojati potreba za povremenom kontrolom razine ovih lijekova u plazmi. U ispitivanju interakcija meĎu lijekovima, koncentracije karbamazepina u plazmi smanjile su se kada je karbamazepin primjenjivan istovremeno s efavirenzom (vidjeti dio 4.5). Oprez je potreban kod svih pacijenata s napadajima u anamnezi.

Oštećenje funkcije bubrega

neposredno nakon primjene nefrotoksičnog lijeka. Ako se ne može izbjeći istovremena primjena 10 - 11 - 2022

Emtenefa i nefrotoksičnih lijekova (npr. aminoglikozida, amfotericina B, foskarneta, ganciklovira, pentamidina, vankomicina, cidofovira, interleukina-2), nužno je jednom tjedno provjeravati funkciju bubrega (vidjeti dio 4.5).

Zabilježeni su slučajevi akutnog zatajenja bubrega u pacijenata s čimbenicima rizika za oštećenje funkcije bubrega koji su liječeni tenofovirdizoproksilom nakon uvoĎenja visokih doza ili više nesteroidnih antiinflamatornih lijekova (NSAIL). Ako se Emtenef primjenjuje istovremeno s NSAIL-om, potrebno je provjeravati funkciju bubrega na odgovarajući način.

Pri primjeni tenofovirdizoproksila u kliničkoj praksi, zabilježeno je zatajenje bubrega, oštećenje funkcije bubrega, povišen kreatinin, hipofosfatemija i proksimalna tubulopatija (uključujući Fanconijev sindrom) (vidjeti dio 4.8).

Preporučuje se izračunati klirens kreatinina u svih pacijenata prije nego se započne terapija Emtenefom te pratiti funkciju bubrega (klirens kreatinina i razinu fosfata u serumu) nakon dva do četiri tjedna liječenja, nakon tri mjeseca liječenja i svakih tri do šest mjeseci nakon toga u pacijenata bez bubrežnih čimbenika rizika. U pacijenata s anamnezom bubrežne disfunkcije ili rizikom od oštećenja funkcije bubrega potrebno je češće pratiti funkciju bubrega.

Ako je razina fosfata u serumu < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ili ako se klirens kreatinina smanji na

< 50 ml/min u bilo kojeg pacijenta koji prima Emtenef, unutar jednoga tjedna treba ponovno ocijeniti funkciju bubrega, uključujući mjerenja koncentracije glukoze u krvi, kalija u krvi i glukoze u mokraći (vidjeti dio 4.8, proksimalna tubulopatija). Budući da je Emtenef kombinirani lijek i intervali doziranja pojedinačnih komponenti ne mogu se mijenjati, liječenje Emtenefom mora se prekinuti u pacijenata u kojih je klirens kreatinina smanjen na < 50 ml/min ili u kojih je razina fosfata u serumu sniženi na < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Prekid liječenja Emtenefom takoĎer treba razmotriti u slučaju progresivnog slabljenja funkcije bubrega ako se nije utvrdio niti jedan drugi uzrok. Kada je indiciran prekid terapije jednom od komponenti Emtenefa ili ako je potrebno prilagoditi dozu, postoje odvojeni pripravci efavirenza, emtricitabina i tenofovirdizoproksila.

Učinci na kosti

Abnormalnosti na kostima poput osteomalacije, koje se mogu manifestirati kao postojana ili pogoršavajuća koštana bol i koje rijetko mogu pridonijeti prijelomima, mogu biti povezane s tenofovirdizoproksil-induciranom proksimalnom bubrežnom tubulopatijom (vidjeti dio 4.8).

Tenofovirdizoproksil takoĎer može uzrokovati smanjenje mineralne gustoće kosti (engl. bone mineral density, BMD).

U kontroliranom kliničkom ispitivanju koje je trajalo 144 tjedna i u kojem je usporeĎivan tenofovirdizoproksil sa stavudinom u kombinaciji s lamivudinom i efavirenzom u pacijenata koji prethodno nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima, u obje je liječene skupine zapaženo malo smanjenje mineralne gustoće kosti kuka i kralježnice. Smanjenje mineralne gustoće kosti kralježnice i promjene koštanih biomarkera od početne vrijednosti bile su pri 144 tjedna značajno veće u skupini liječenoj tenofovirdizoproksilom. Smanjenje mineralne gustoće kosti kuka bilo je značajno veće u toj skupini do 96-og tjedna. MeĎutim, tijekom 144 tjedna nije bilo povećanog rizika od prijeloma ili znakova klinički važnih abnormalnosti kosti u ovom ispitivanju.

U drugim ispitivanjima (prospektivnim i presječnim), najizraženija smanjenja BMD-a bila su opažena u pacijenata liječenih tenofovirdizoproksilom u sklopu režima koji je sadržavao pojačan inhibitor proteaze. Općenito, s obzirom na koštane abnormalnosti povezane s tenofovirdizoproksilom i ograničenja dugoročnih podataka o utjecaju tenofovirdizoproksila na zdravlje kosti i rizik prijeloma, u pacijenata s osteoporozom i visokim rizikom od prijeloma potrebno je razmotriti druge režime liječenja.

U slučaju sumnje ili potvrĎene koštane abnormalnosti, potrebno je odgovarajuće se konzultirati.

Zabilježen je blag do umjeren osip pri uzimanju pojedinačnih komponenti kombinacije fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila. Osip povezan s komponentom efavirenzom obično - 11 - 2022

nestaje u nastavku terapije. Odgovarajući antihistaminici i/ili kortikosteroidi mogu poboljšati podnošljivost i ubrzati nestajanje osipa. U manje od 1% pacijenata liječenih efavirenzom zabilježen je teški oblik osipa s mjehurima, vlažna deskvamacija ili ulceracija (vidjeti dio 4.8). Incidencija multiformnog eritema ili Stevens-Johnsonovog sindroma bila je približno 0,1%. Primjena Emtenefa mora se prekinuti ako se u pacijenta razvije težak osip povezan s nastajanjem mjehura, deskvamacija, uključenost sluznica ili povišena tjelesna temperatura. Iskustva s efavirenzom u pacijenata koji su prekinuli uzimanje drugih antiretrovirusnih lijekova klase NNRTI ograničena su. Uzimanje Emtenefa ne preporučuje se pacijentima u kojih se tijekom uzimanja NNRTI lijekova pojavila po život opasna kožna reakcija (npr. Stevens-Johnsonov sindrom).

Tjelesna težina i metabolički parametri

Povećanje tjelesne težine i razina lipida i glukoze u krvi mogu se pojaviti tijekom antiretrovirusne terapije. Te promjene mogu biti djelomično povezane s kontrolom bolesti i stilom života. Za lipide, u nekim slučajevima postoji dokaz o učinku liječenja, dok za debljanje nema čvrstog dokaza povezanog s bilo kojim posebnim liječenjem. Za nadzor lipida i glukoze u krvi date su preporuke u utvrĎenim smjernicama za liječenje HIV-a. Poremećaje lipida potrebno je prikladno klinički liječiti.

Poremećaj funkcije mitohondrija nakon izloženosti in utero

Analozi nukleozida i nukleotida mogu u različitom stupnju utjecati na funkciju mitohondrija, a taj je utjecaj najizraženiji uz stavudin, didanozin i zidovudin. Postoje izvješća o poremećaju funkcije mitohondrija kod HIV-negativne dojenčadi koja je bila in utero i/ili postnatalno izložena analozima nukleozida; ova izvješća su se pretežno odnosila na liječenje režimima koji su sadržavali zidovudin. Glavne zabilježene nuspojave su hematološki poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji (hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Ti su dogaĎaji često bili prolazni. Rijetko su zabilježeni neurološki poremećaji s kasnim nastupom (hipertonija, konvulzija, abnormalno ponašanje). Trenutno nije poznato jesu li takvi neurološki poremećaji prolazni ili trajni. Te nalaze treba uzeti u obzir u svakog djeteta koje je in utero bilo izloženo analozima nukleozida i nukleotida, a koje je imalo tešku kliničku sliku nepoznate etiologije, osobito neurološke nalaze. Ti nalazi ne utječu na trenutno važeće nacionalne preporuke za primjenu antiretrovirusne terapije u trudnica u cilju sprječavanja vertikalnog prijenosa HIV-a.

Sindrom imunološke reaktivacije

U pacijenata inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme uvoĎenja CART-a može doći do upalne reakcije na asimptomatske ili rezidualne oportunističke patogene koja može uzrokovati ozbiljna klinička stanja ili pogoršanje simptoma. Takve su reakcije tipično zapažene unutar prvih nekoliko tjedana ili mjeseci po uvoĎenju kombinirane antiretrovirusne terapije. Relevantni primjeri su citomegalovirusni retinitis, generalizirane i/ili žarišne mikobakterijske infekcije te upala pluća uzrokovana s Pneumocystis jirovecii. Svaki upalni simptom treba procijeniti i, kada je to potrebno, uvesti liječenje.

Autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa) takoĎer su zabilježeni u okruženju imunološke reaktivacije; meĎutim, prijavljeno vrijeme do nastupa poremećaja više varira i ti dogaĎaji mogu se pojaviti puno mjeseci nakon početka liječenja.

Osteonekroza

Iako se smatra da je etiologija multifaktorska (uključujući primjenu kortikosteroida, konzumaciju alkohola, tešku imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), zabilježeni su slučajevi osteonekroze osobito u pacijenata s uznapredovalom HIV-bolešću i/ili dugotrajnom izloženošću CART-u. Pacijente treba uputiti da se obrate liječniku ako osjete bolove u zglobovima, ukočenost zglobova ili poteškoće pri kretanju.

Pacijenti s mutacijama virusa HIV-1

Primjenu Emtenefa treba izbjegavati u pacijenata inficiranih virusom HIV-1 s mutacijama K65R, M184V/I ili K103N (vidjeti dio 4.1 i 5.1).

Starije osobe

pa je stoga nužan oprez kad se starije osobe liječe Emtenefom (vidjeti dio 4.2). 10 - 11 - 2022

Pomoćne tvari

Ovaj lijek sadrži sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po tableti, tj. zanemarive količine natrija.

Obzirom da Emtenef sadrži emtricitabin i tenofovirdizoproksil, sve interakcije koje su utvrĎene u zasebnoj primjeni tih lijekova mogu se pojaviti i s Emtenefom. Ispitivanja interakcija s ovim tvarima provedena su samo u odraslih.

Kao lijek s fiksnom kombinacijom doza, Emtenef se ne smije primjenjivati istodobno s drugim lijekovima koji sadržavaju te iste komponente, emtricitabin ili tenofovirdizoproksil. Emtenef se ne smije istovremeno primjenjivati s lijekovima koji sadrže efavirenz, osim kada je to potrebno zbog prilagodbe doze, npr. s rifampicinom (vidjeti dio 4.2). Zbog sličnosti s emtricitabinom, Emtenef se ne smije primjenjivati istodobno s drugim analozima citidina, kao što je lamivudin. Emtenef se ne smije primjenjivati istodobno s adefovirdipivoksilom ili s lijekovima koji sadrže tenofoviralafenamid.

Efavirenz djeluje kao in vivo induktor CYP3A4, CYP2B6 i UGT1A1. Spojevi koji su supstrati ovih enzima mogu imati smanjene koncentracije u plazmi kada se primjenjuju istovremeno s efavirenzom. Efavirenz može biti induktor CYP2C19 i CYP2C9; meĎutim in vitro je opažena i inhibicija pa neto učinak istodobne primjene sa supstratima ovih enzima nije jasan (vidjeti dio 5.2).

Izloženost efavirenzu može biti povećana kada se primjenjuje s lijekovima (na primjer, ritonavirom) ili hranom (na primjer, sokom od grejpa) koji inhibiraju aktivnost CYP3A4 ili CYP2B6. Spojevi ili biljni preparati (na primjer, ekstrakt Ginko biloba i gospina trava), koji induciraju ove enzime, mogu dovesti do smanjenja koncentracije efavirenza u plazmi. Istovremena primjena gospine trave je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Ne preporučuje se istovremena primjena ekstrakta Ginko biloba (vidjeti dio 4.4).

In vitro i klinička ispitivanja farmakokinetičkih interakcija pokazala su da je potencijal za interakcije emtricitabina i tenofovirdizoproksila s drugim lijekovima, posredovane CYP sustavom, nizak.

Test interakcije kanabinoida

Efavirenz se ne vezuje za kanabinoidne receptore. S nekim testovima za probir zabilježeni su lažno pozitivni rezultati kanabinoidnih testova urina u neinficiranih i HIV-om inficiranih ispitanika koji su primali efavirenz. U takvim se slučajevima preporučuje potvrditi pozitivan rezultat specifičnijom metodom kao što je plinska kromatografija/masena spektrometrija.

Kontraindikacije za istodobno korištenje

Emtenef se ne smije uzimati istodobno s terfenadinom, astemizolom, cisapridom, midazolamom, triazolamom, pimozidom, bepridilom ili ergot alkaloidima (na primjer, ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin i metilergonovin) jer inhibicija njihovih metabolizama može dovesti to ozbiljnih i po život opasnih učinaka (vidjeti dio 4.3).

Elbasvir/grazoprevir: Istodobna primjena Emtenefa i elbasvira/grazoprevira kontraindicirana je jer može dovesti do gubitka virološkog odgovora na elbasvir/grazoprevir (vidjeti dio 4.3 i Tablicu 1).

Vorikonazol: Istovremena primjena standardnih doza efavirenza i vorikonazola je kontraindicirana. Budući da je Emtenef lijek s kombinacijom fiksnih doza, doza efavirenza se ne može mijenjati, što znači da se vorikonazol i Emtenef ne smiju primjenjivati istovremeno (vidjeti dio 4.3 i Tablicu 1).

Lijekovi koji produljuju QT interval: Lijek Emtenef kontraindiciran je za istodobnu primjenu s lijekovima za koje je poznato da produljuju QTc interval i mogu dovesti do torsade de pointes, kao što su: antiaritmici skupina IA i III, neuroleptici i antidepresivi, odreĎeni antibiotici uključujući neke lijekove iz sljedećih skupina: makrolidi, fluorokinoloni, antimikotici derivati imidazola i triazola, odreĎeni nesedacijski antihistaminici (terfenadin, astemizol), cisaprid, flekainid, odreĎeni antimalarici i metadon (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena koja se ne preporučuje

Atazanavir/ritonavir: Nije dostupno dovoljno podataka za odreĎivanje preporučene doze za atazanavir/ritonavir kada se primjenjuje u kombinaciji s Emtenefom. Iz tog se razloga ne preporučuje istovremena primjena atazanavira/ritonavira i Emtenefa (vidjeti Tablicu 1).

Didanozin: ne preporučuje se istovremena primjena Emtenefa i didanozina (vidjeti Tablicu 1).

Sofosbuvir/velpatasvir i sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir: ne preporučuje se istovremena primjena Emtenefa i sofosbuvira/velpatasvira ili sofosbuvira/velpatasvira/voksilaprevira: (vidjeti dio 4.4 i Tablicu 1).

Lijekovi koji se eliminiraju bubrezima: Kako se emtricitabin i tenofovir primarno eliminiraju putem bubrega, istovremena primjena Emtenefa i lijekova koji smanjuju funkciju bubrega ili se natječu za aktivnu tubularnu sekreciju (npr. cidofovir) može povećati serumske koncentracije emtricitabina, tenofovira i/ili istovremeno primijenjenih lijekova.

Treba izbjegavati primjenu Emtenefa istovremeno s primjenom ili neposredno nakon primjene nefrotoksičnog lijeka. Neki primjeri uključuju, ali nisu ograničeni na aminoglikozide, amfotericin B, foskarnet, ganciklovir, pentamidin, vankomicin, cidofovir ili interleukin-2 (vidjeti dio 4.4).

Prazikvantel: Ne preporučuje se istodobna primjena s prazikvantelom zbog značajnog smanjenja koncentracije prazikvantela u plazmi, uz rizik od neuspješnog liječenja zbog pojačanog metabolizma u jetri izazvanog efavirenzom. U slučaju da je ta kombinacija potrebna, može se razmotriti povećana doza prazikvantela.

Druge interakcije

Interakcije izmeĎu Emtenefa ili njenih pojedinačnih komponenti i drugih lijekova navedene su u nastavku u Tablici 1 (povećanje je označeno kao „↑”, smanjenje kao „↓”, bez promjene kao „↔”, dvaput na dan kao „b.i.d.”, jedanput na dan kao „q.d.” i svakih 8 sati kao „q8h”). U zagradama su prikazani 90%-tni intervali pouzdanosti, ako su dostupni.

Tablica 1: Interakcije izmeĎu Emtenefa ili njegovih pojedinačnih komponenti i drugih lijekova

76047672212260492649815830

Lijekovi prema terapijskim područjima

fosamprenavir/ritonavir/efavirenz (700 mg b.i.d./100 mg b.i.d./600 mg q.d.)

fosamprenavir/ritonavir/ emtricitabin

fosamprenavir/ritonavir/ tenofovirdizoproksil

indinavir/efavirenz

(800 mg q8h/200 mg q.d.)

indinavir/emtricitabin (800 mg q8h/200 mg q.d.)

indinavir/tenofovirdizoproksil (800 mg q8h/245 mg q.d.)

Učinci na razinu lijekova Srednja vrijednost postotka promjene AUC, Cmax, Cmin uz 90% intervale pouzdanosti ukoliko su dostupni (mehanizam)

Ne postoji klinički značajna farmakokinetička interakcija.

Interakcija nije ispitana.

Interakcija nije ispitana.

efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔

indinavir:

AUC: ↓ 31% (↓ 8 do ↓ 47) Cmin: ↓ 40%

Slično smanjenje izloženosti indinaviru uočeno je kada je indinavir u dozi 1000 mg q8h davan zajedno s efavirenzom u dozi 600 mg q.d. (indukcija CYP3A4) Podatke o istovremenoj primjeni efavirenza s niskom dozom ritonavira u kombinaciji s inhibitorom proteaze potražite u odjeljku za ritonavir u nastavku.

indinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔

indinavir: AUC: ↔ Cmax: ↔ tenofovir: AUC: ↔ Cmax: ↔

Preporuka za istovremenu primjenu s Emtenefom

(efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg,

tenofovirdizoproksil 245 mg)

Emtenef i fosamprenavir/ritonavir mogu se uzimati zajedno bez prilagoĎavanja doze. Pogledajte redak za ritonavir u nastavku.

Nije dostupno dovoljno podataka za odreĎivanje preporuke doze za indinavir ako se on dozira s kombinacijom fiksne doze efavirenza/emtricitabina/ tenofovirdizoproksila. Iako nije ustanovljen klinički značaj smanjenih koncentracija indinavira, prilikom odabira režima koji sadrži i komponentu Emtenefa efavirenz i indinavir nužno je uzeti u obzir opseg farmakokinetičke interakcije.

lopinavir/ritonavir/tenofovir dizoproksil lopinavir/ritonavir: (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./245 mg AUC: ↔

q.d.) Cmax: ↔ Cmin: ↔

tenofovir:

AUC: ↑ 32% (↑ 25 do ↑ 38) Cmax: ↔

Cmin: ↑ 51% (↑ 37 do ↑ 66)

Više koncentracije tenofovira mogu potencirati štetne dogaĎaje povezane s tenofovirom, uključujući poremećaj rada bubrega.

11

Nije dostupno dovoljno podataka za odreĎivanje preporuke doze za lopinavir/ritonavir kada se primjenjuje s fiksnom kombinacijom doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizopr oksilom. Ne preporučuje se istovremena primjena lopinavira/ritonavira s Emtenefom.

7635247221221 Lijekovi prema terapijskim područjima Učinci na razinu lijekova Srednja vrijednost postotka promjene AUC, Cmax, Cmin uz 90% intervale pouzdanosti ukoliko su dostupni (mehanizam) Preporuka za istovremenu primjenu s Emtenefom (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovirdizoproksil 245 mg) sofosbuvir/velpatasvir (400 mg/100 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabin/ tenofovirdizoproksil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) sofosbuvir: AUC: ↔ Cmax: ↑ 38% (↑ 14 do ↑ 67) GS-331007 : AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ velpatasvir: AUC: ↓ 53% (↓ 61 do ↓ 43) Cmax: ↓ 47% (↓ 57 do ↓ 36) Cmin: ↓ 57% (↓ 64 do ↓ 48) efavirenz: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ emtricitabin: AUC: ↔ Cmax: ↔ Cmin: ↔ tenofovir: AUC: ↑ 81% (↑ 68 do ↑ 94) Cmax: ↑ 77% (↑ 53 do ↑ 104) Cmin: ↑ 121% (↑ 100 do ↑ 143) Očekuje se da će istovremena primjena Emtenefa i sofosbuvira/velpatasvira smanjiti koncentraciju velpatasvira u plazmi. Primjena Emtenefa zajedno sa sofosbuvirom/velpatasvirom se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4). sofosbuvir/velpatasvir/voksilaprevir (400 mg/100 mg/100 mg q.d.) + efavirenz/emtricitabin/ tenofovirdizoproksil (600 mg/200 mg/245 mg q.d.) Interakcija je ispitana samo sa sofosbuvirom/velpatasvirom. Očekivano: voksilaprevir:↓

763524-3298698Lijekovi prema terapijskim područjima Učinci na razinu lijekova Srednja vrijednost postotka promjene AUC, Cmax, Cmin uz 90% intervale pouzdanosti ukoliko su dostupni (mehanizam) Preporuka za istovremenu primjenu s Emtenefom (efavirenz 600 mg, emtricitabin 200 mg, tenofovirdizoproksil 245 mg) Cmin: ↔ metadon/emtricitabin Interakcija nije ispitana. buprenorfin/nalokson/efavirenz buprenorfin: AUC: ↓ 50% norbuprenorfin: AUC: ↓ 71% efavirenz: Ne postoji klinički značajna farmakokinetička interakcija. Unatoč smanjenju izloženosti buprenorfinu, nijedan pacijent nije pokazao simptome apstinencijske krize. Kada se buprenorfin primjenjuje istovremeno s Emtenefom, prilgoĎavanje doze buprenorfina možda neće biti potrebno. buprenorfin/nalokson/emtricitabin Interakcija nije ispitana. buprenorfin/nalokson/ tenofovirdizoproksil Interakcija nije ispitana. 1 Glavni metabolit sofosbuvira u cirkulaciji.

Metamizol: Istovremena primjena efavirenza s metamizolom, koji inducira metabolizirajuće enzime, uključujući CYP2B6 i CYP3A4, može dovesti do smanjenja koncentracije efavirenza u plazmi i moguće do smanjenog kliničkog učinka. Stoga se preporuča oprez kod istovremene primjene metamizola i efavirenza; treba pratiti klinički odgovor i/ili razine lijekova kako je prikladno.

Ispitivanja provedena s drugim lijekovima

Nema klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija kada se efavirenz primjenjuje istovremeno s azitromicinom, cetirizinom, fosampremavirom/ritonavirom, lorazepamom, zidovudinom, antacidima koji sadržavaju hidroksid aluminija/magnezija, famotidinom ili flukonazolom. Potencijal za interakcije s efavirenzom i drugim azolskim antimikoticima, poput ketokonazola, nije ispitan.

Nema klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija kada se emtricitabin primjenjuje zajedno sa stavudinom, zidovudinom ili famciklovirom. Nema klinički značajnih farmakokinetičkih interakcija kada se tenofovirdizoproksil primjenjuje istovremeno s emtricitabinom ili ribavirinom.

Žene reproduktivne dobi (pogledajte nastavak teksta i dio 5.3).

Žene koje primaju Emtenef trebaju izbjegavati trudnoću. Žene reproduktivne dobi trebaju prije početka terapije ovim lijekom obaviti testiranje trudnoće.

Kontracepcija u muškaraca i žena

Tijekom terapije Emtenefom barijerna kontracepcija se uvijek treba koristiti u kombinaciji s drugim metodama kontracepcije (na primjer, oralnim ili drugim hormonalnim kontraceptivima, vidjeti dio 4.5). Zbog dugog poluvremena efavirenza preporučuje se korištenje odgovarajućih metoda kontracepcije 12 tjedana nakon prekida terapije Emtenefom.

Trudnoća

Efavirenz: Postoji sedam retrospektivnih izvješća s nalazima koji upućuju na oštećenja neuralne cijevi, uključujući meningomijelokelu, u djece čije su majke u prvom tromjesečju trudnoće bile izložene režimu liječenja efavirenzom (ne uključuje tablete s fiksnom kombinacijom koje sadrže efavirenz). Prijavljena su dva dodatna slučaja (1 prospektivni i 1 retrospektivni) koja su uključivala dogaĎaje s oštećenjem neuralne cijevi s primjenom tableta s fiksnom kombinacijom efavirenza, emtricitabina i tenofovir dizoproksila. Uzročno-posljedična veza ovih dogaĎaja s primjenom efavirenza nije utvrĎena

604926427530H A L i nije poznat zajednički nazivnik. Budući da do oštećenja neuralne cijevi dolazi u prva 4 tjedna razvoja M E D

ploda (kada se neuralna cijev zatvara), ovaj potencijalni rizik odnosi se na žene koje su izložene efavirenzu u prvom tromjesečju trudnoće.

Zaključno sa srpnjem 2013. godine u Registar trudnica koje primaju antiretrovirotik (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) zaprimljena su prospektivna izvješća o praćenju ishoda 904 trudnoće u kojima su trudnice bile izložene režimu liječenja s efavirenzom tijekom prvog tromjesečja trudnoće, a rezultirale su roĎenjem 766 žive djece. U jednog djeteta je prijavljeno oštećenje neuralne cijevi, dok su učestalost i obrazac pojavljivanja drugih kongenitalnih malformacija bili slični onima opaženim u djece čije su majke bile izložene režimima liječenja bez efavirenza te onima u kontrolnoj skupini HIV-negativnih trudnica. Incidencija oštećenja neuralne cijevi u općoj populaciji iznosi 0,5 do 1 slučaj na 1000 živoroĎene djece.

Malformacije su uočene u plodova majmuna koji su tretirani efavirenzom (vidjeti dio 5.3).

Emtricitabin i tenofovirdizoproksil: Opsežni podaci u trudnica (više od 1000 trudnoća) ne ukazuju na malformacije ili fetalnu/neonatalnu toksičnost povezanu s emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom. Ispitivanja emtricitabina i tenofovirdizoproksila na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Emtenef se ne smije primjenjivati tijekom trudnoće osim u slučaju da kliničko stanje žene zahtijeva liječenje efavirenzom/emtricitabinom/tenofovirdizoproksilom.

Dojenje

Pokazalo se da se efavirenz, emtricitabin i tenofovir izlučuju u majčino mlijeko. Nema dovoljno podataka o učincima efavirenza, emtricitabina i tenofovira u novoroĎenčadi/dojenčadi. Ne može se isključiti rizik za dojenčad. Stoga se Emtenef ne smije primjenjivati tijekom dojenja.

Kao opće pravilo, preporučuje se da žene inficirane HIV-om ne doje svoju dojenčad kako bi se izbjegao prijenos virusa HIV-a na dojenče.

Plodnost

Nema podataka o učinku kombinacije fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila na plodnost u čovjeka. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetan učinak efavirenza, emtricitabina ili tenofovirdizoproksila na plodnost.

Nisu provedena ispitivanja utjecaja na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima. No tijekom liječenja efavirenzom, emtricitabinom i tenofovirdizoproksilom zabilježeni su slučajevi omaglice. Efavirenz može uzrokovati i pad koncentracije i/ili somnolenciju. Pacijente treba uputiti da u slučaju da osjete te simptome trebaju izbjegavati potencijalno opasne radnje poput vožnje i rukovanja strojevima.

Sažetak profila sigurnosti primjene

Kombinacija efavirenza, emtricitabina i tenofovirdizoproksila ispitivana je u 460 pacijenata koji su primali tabletu s kombinacijom fiksnih doza (ispitivanje AI266073) ili lijekove s pojedinačnom komponentom (ispitivanje GS-01-934). Nuspojave su općenito bile konzistentne s onima koje su zabilježene u prethodnim ispitivanjima pojedinačnih komponenti. Najčešće zabilježene nuspojave u pacijenata koji su liječeni do 48 tjedana u ispitivanju AI266073 za koje se smatra da su moguće ili vjerojatno povezane s kombinacijom fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila bile su psihijatrijski poremećaji (16%), poremećaji živčanog sustava (13%) i poremećaji probavnog sustava (7%).

Zabilježeni su i su rijetki slučajevi oštećenja bubrega, zatajenja bubrega i manje česti slučajevi proksimalne bubrežne tubulopatije (uključujući Fanconijev sindrom), što je ponekad dovelo do abnormalnosti kostiju (rijetko pridonoseći nastanku prijeloma). Preporučuje se praćenje funkcije bubrega u pacijenata koji primaju kombinaciju fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila (vidjeti dio 4.4).

Prekid terapije Emtenefom u pacijenata istovremeno inficiranih HIV-om i HBV-om može biti povezan s teškim akutnim egzacerbacijama hepatitisa (vidjeti dio 4.4).

Primjenjivanje Emtenefa s hranom može povećati izloženost efavirenzu te može dovesti do povećane učestalosti nuspojava (vidjeti dio 4.4 i 5.2).

Tablični popis nuspojava

Nuspojave iz kliničkih ispitivanja i iskustva nakon stavljanja lijeka u promet s kombinacijom fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila i pojedinačnim komponentama u kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji navedene su u Tablici 2 u nastavku, prema klasifikaciji organskih sustava, učestalosti i komponenti/komponentama kombinacije fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila kojima se nuspojave pripisuju. Unutar svake skupine po učestalosti, nuspojave su prikazane od ozbiljnijih prema manje ozbiljnima. Učestalost je definirana kao vrlo često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), manje često (≥ 1/1000 do < 1/100) ili rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1000).

Nuspojave povezane s primjenom kombinacije fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila: Nuspojave koje su se pojavile tijekom liječenja i za koje se smatra da su moguće ili vjerojatno povezane s kombinacijom fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila zabilježene u istraživanju AI266073 (trajanje 48 tjedana, n = 203), a koje nisu povezane s nekom od pojedinačnih komponenti kombinacije fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila uključuju:

Često:

Manje često:

- anoreksija

- suha usta

- inkoherentan govor - povećani apetit

- smanjeni libido - mialgija

Tablica 2: Nuspojave povezane s kombinacijom fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila navedene prema komponenti/komponentama Emtenefa kojima se nuspojave pripisuju

2 Ova nuspojava može nastati kao posljedica proksimalne bubrežne tubulopatije. Ne smatra se da je uzročno povezana s tenofovirdizoproksilom ako tubulopatija nije prisutna.

3 Dodatne podatke potražite u odjeljku 4.8 Opis odabranih nuspojava.

4 Ova je nuspojava uočena tijekom nadzora koji je nakon stavljanja u promet vršen na efavirenzu, emtricitabinu ili tenofovirdizoproksilu. Kategorija učestalosti procijenjena je na osnovi statističkog izračuna temeljenog na ukupnom broju pacijenata liječenih efavirenzom u kliničkim ispitivanjima (n = 3969) ili izloženih emtricitabinu u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima (n = 1563) ili tenofovirdizoproksilu u randomiziranim kontroliranim kliničkim ispitivanjima i programu proširenog pristupa liječenju (n = 7319).

Opis odabranih nuspojava

Osip: U kliničkim ispitivanjima efavirenza kod osipa se uglavnom radilo o blagom do umjerenom makulopapuloznom osipu koji se pojavio unutar prva dva tjedna od početka terapije efavirenzom. U većine pacijenata osip je nestao u nastavku terapije efavirenzom, unutar jednog mjeseca. Može se ponovo započeti s davanjem Emtenefa pacijentima u kojih je terapija prekinuta zbog osipa. U slučaju ponovne primjene Emtenefa preporučuje se primjena odgovarajućih antihistaminika i/ili

kortikosteroida. 10 - 11 - 2022

Psihijatrijski simptomi: Čini se da su pacijenti s psihijatrijskim poremećajima u anamnezi podložni većem riziku od razvoja ozbiljnih psihijatrijskih nuspojava koje su navedene u stupcu Tablice 2 o efavirenzu.

Simptomi živčanog sustava: Simptomi živčanog sustava česti su kod efavirenza, jedne od komponenti Emtenefa. U klinički kontroliranim ispitivanjima efavirenza simptomi živčanog sustava umjerenog do teškog intenziteta uočeni su u 19% (teški oblik 2%) pacijenata, a u 2% pacijenata terapija je zbog tih simptoma prekinuta. Simptomi obično započinju tijekom prvog dana ili prva dva dana terapije efavirenzom i uglavnom nestaju nakon prva dva do četiri tjedna. Mogu se pojaviti i češće ako se Emtenef uzima istovremeno s obrocima, moguće zbog povećanih razina efavirenza u plazmi (vidjeti dio 5.2). Izgleda da davanje doze prije spavanja povećava podnošljivost tih simptoma (vidjeti dio 4.2).

Zatajenje jetre kod efavirenza: Slučajevi zatajenja jetre, uključujući i slučajeve pacijenata bez prethodnih bolesti jetre ili drugih prepoznatljivih faktora rizika, prijavljene nakon stavljanja lijeka u promet, ponekad su karakterizirani fulminantnim tijekom koji je u nekim slučajevima doveo do transplantacije ili smrti.

Oštećenje funkcije bubrega: Emtenef može prouzročiti oštećenje bubrega, pa se preporučuje praćenje funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8 Sažetak profila sigurnosti primjene). Proksimalna bubrežna tubulopatija općenito se povukla ili poboljšala nakon prekida terapije tenofovirdizoproksilom. MeĎutim, u nekih se pacijenata smanjenje klirensa kreatinina nije potpuno riješilo usprkos prekidu terapije tenofovirdizoproksila. Pacijenti s rizikom od oštećenja funkcije bubrega (kao što su pacijenti s početnim bubrežnim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili pacijenti koji istovremeno primaju nefrotoksične lijekove) pod povećanim su rizikom od nepotpunog oporavka funkcije bubrega usprkos prekidu terapije tenofovirdizoproksilom (vidjeti dio 4.4).

Laktacidoza: Slučajevi laktacidoze prijavljeni su kod primjene tenofovirdizoproksila samog ili u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima. Bolesnici s predisponirajućim čimbenicima kao što je teško oštećenje funkcije jetre (CPT, stadij C) (vidjeti dio 4.3) ili bolesnici koji istodobno primaju lijekove za koje je poznato da izazivaju laktacidozu, izloženi su povećanom riziku od pojave teške laktacidoze tijekom liječenja tenofovirdizoproksilom, uključujući smrtne ishode.

Metabolički parametri: Tijekom antivirusne terapije mogu se povećati tjelesna težina i povisiti razine lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).

Sindrom imunološke reaktivacije: U pacijenata inficiranih HIV-om s teškom imunodeficijencijom u vrijeme početka CART-a može nastati upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne oportunističke infekcije. Autoimuni poremećaji (poput Gravesove bolesti i autoimunog hepatitisa) takoĎer su zabilježeni; meĎutim, prijavljeno vrijeme do nastupa poremećaja više varira i ti dogaĎaji mogu se pojaviti puno mjeseci nakon početka liječenja (vidjeti dio 4.4).

Osteonekroza: Zabilježeni su slučajevi osteonekroze, osobito u pacijenata s općepoznatim čimbenicima rizika, uznapredovalom HIV bolešću ili dugotrajnom izloženošću CART-u. Učestalost nije poznata (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Nije dostupno dovoljno podataka o sigurnosti primjene kod djece mlaĎe od 18 godina. Ne preporučuje se primjena Emtenefa u ovoj populaciji (vidjeti dio 4.2).

Druge posebne populacije

Starije osobe: Kombinacija fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila se nije ispitivala u pacijenata starijih od 65 godina. Kod starijih je osoba veća vjerojatnost da imaju smanjenu funkciju bubrega pa je stoga nužan oprez kad se starije osobe liječe Emtenefom (vidjeti dio 4.2).

Pacijenti istovremeno inficirani HIV/HBV-om ili HCV-om: U ispitivanju GS-01-934 samo je ograničeni broj pacijenata bio istovremeno zaražen HBV-om (n=13) ili HCV-om (n=26). Profil nuspojava efavirenza, emtricitabina i tenofovirdizoproksila u pacijenata s istovremenom infekcijom HIV/HBV ili HIV/HCV bio je sličan profilu koji je zapažen u pacijenata zaraženih virusom HIV-a bez istovremene druge infekcije. No kao što se u toj populaciji pacijenata moglo očekivati, porast vrijednosti AST i ALT bio je češći nego u općoj populaciji zaraženoj HIV-om. 60492649815830

Egzacerbacije hepatitisa nakon prekida liječenja: U pacijenata s HIV-om koji su istovremeno imali infekciju HBV-om, nakon prekida liječenja mogući su klinički i laboratorijski znakovi hepatitisa. (vidjeti dio 4.4).

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5862193321323897939481343Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika traži se da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u

U nekih su pacijenata, koji su slučajno uzeli 600 mg efavirenza dva puta dnevno, uočeni pojačani simptomi na živčanom sustavu. Kod jednog je pacijenata došlo do nekontrolirane kontrakcije mišića.

U slučaju predoziranja pacijenata mora biti pod nadzorom zbog znakova toksičnosti (vidjeti dio 4.8) te mu se, prema potrebi, mora pružiti standardno potporno liječenje.

Kao pomoć u eliminaciji neapsorbiranog efavirenza može se koristiti aktivni ugljen. Ne postoji specifični antidot u slučaju predoziranja efavirenzom. Budući da efavirenz ima svojstvo snažnog vezivanja na proteine, nije vjerojatno da se dijalizom mogu ukloniti značajne količine efavirenza iz krvi.

Hemodijalizom se može ukloniti do 30% doze emtricitabina i približno 10% doze tenofovira. Nije poznato mogu li se emtricitabin ili tenofovir ukloniti peritonejskom dijalizom.

Farmakoterapijska skupina: Antivirusni lijekovi za sistemsku primjenu, antivirusni lijekovi za liječenje infekcije HIV-om, kombinacije

ATK oznaka: J05AR06

Mehanizam djelovanja i farmakodinamički učinci

Efavirenz je NNRTI lijek za HIV-1. Efavirenz je nekompetitivni inhibitor reverzne transkriptaze virusa HIV-1 (RT) i nema svojstvo značajne inhibicije virusa humane imunodeficijencije 2 (HIV-2) RT ili staničnih polimeraza (α, β, γ i δ) deoksiribonukleinske kiseline (DNK). Emtricitabin je nukleozidni analog citidina. Tenofovirdizoproksil pretvara se in vivo u tenofovir, nukleozidni monofosfatni (nukleotidni) analog adenozin monofosfata.

Stanični enzimi fosforiliraju emtricitabin i tenofovir u emtricitabin trifosfat odnosno tenofovir difosfat. Ispitivanja in vitro pokazala su da se i emtricitabin i tenofovir mogu potpuno fosforilirati kada se zajedno kombiniraju u stanicama. Emtricitabin trifosfat i tenofovir difosfat kompetitivno inhibiraju HIV-1 reverznu transkriptazu, što rezultira prekidom lanca DNK.

I emtricitabin trifosfat i tenofovir difosfat slabi su inhibitori DNK polimeraza sisavaca, a toksičnost po

mitohondrije nije dokazana in vitro niti in vivo.

Elektrofiziologija srca

31

Učinak efavirenza na QTc interval procijenjen je u otvorenom, aktivnim komparatorom i placebom kontroliranom, ukriženom ispitivanju QT-a s jednim fiksnim slijedom 3 razdoblja odnosno 3 liječenja u 58 zdravih ispitanika s izraženim polimorfizmom CYP2B6. Nakon primjene dnevne doze od 600 mg tijekom 14 dana, u ispitanika s genotipom CYP2B6 *6/*6 srednja vrijednost Cmax efavirenza bila je 2,25 puta veća od srednje vrijednosti Cmax u ispitanika s genotipom CYP2B6 *1/*1. Opažen je pozitivan odnos izmeĎu koncentracije efavirenza i produljenja QTc-a. Na temelju odnosa izmeĎu koncentracije i QTc-a, srednja vrijednost produljenja QTc-a i gornja granica 90%-tnog intervala pouzdanosti iznose 8,7 ms i 11,3 ms u ispitanika s genotipom CYP2B6*6/*6 nakon primjene dnevne doze od 600 mg tijekom 14 dana (vidjeti dio 4.5).

Antivirusna aktivnost in vitro

Efavirenz je pokazao antivirusno aktivnost protiv većine izolata koji ne spadaju u skupinu B (podtipovi A, AE, AG, C, D, F, G, J i N), ali protiv virusa skupine O imao je smanjeno antivirusnu aktivnost. Emtricitabin je pokazao antivirusnu aktivnost protiv skupina A, B, C, D, E, F i G virusa HIV-1. Tenofovir je pokazao antivirusnu aktivnost protiv skupina A, B, C, D, E, F, G i O virusa HIV-1. I emtricitabin i tenofovir pokazali su aktivnost specifičnu protiv soja virusa HIV-2 te antivirusnu aktivnost protiv virusa HBV.

U kombiniranim istraživanjima u kojima je ispitivana in vitro zajednička antivirusna aktivnost efavirenza i emtricitabina, efavirenza i tenofovira te emtricitabina i tenofovira, zapaženi su aditivni do sinergistički antivirusni učinci.

Rezistencija

Rezistencija na efavirenz može se pojaviti in vitro te rezultirati pojedinačnim ili višekratnim supstitucijama aminokiselina u RT virusa HIV-1, što uključuje L100I, V108I, V179D i Y181C. K103N je bila najčešće opažena RT supstitucija pri virusnim izolatima dobivenim od pacijenata kod kojih je tijekom kliničkih ispitivanja efavirenza došlo do povećanja koncentracije virusa. Supstitucije na RT na položajima 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ili 225 takoĎer su opažene, ali rjeĎe i često samo u kombinaciji s K103N. Profili križne rezistencije za efavirenz, nevirapin i delavirdin in vitro pokazali su da supstitucija K103N dovodi do gubitka osjetljivosti na sva tri NNRTI lijeka.

Potencijal za križnu rezistenciju izmeĎu efavirenza i NRTI lijekova nizak je zbog različitih mjesta vezivanja i različitih mehanizama djelovanja. Potencijal za križnu rezistenciju izmeĎu efavirenza i inhibitora proteaze nizak je jer su uključeni drukčiji ciljni enzimi.

Rezistencija na emtricitabin ili tenofovir opažena je in vitro te u nekih pacijenata koji su inficirani virusom HIV-1 uslijed razvoja supstitucije RT na položaju M184V ili M184I kod emtricitabina ili supstitucije RT na položaju K65R kod tenofovira. Virusi rezistentni na emtricitabin s mutacijom M184V/I bili su križno rezistentni na lamivudin, ali su zadržali osjetljivost na didanozin, stavudin, tenofovir i zidovudin. Mutacija K65R može se takoĎer izdvojiti s abakavirom ili didanozinom, a rezultira smanjenom osjetljivošću na te lijekove te na lamivudin, emtricitabin i tenofovir. Tenofovirdizoproksil potrebno je izbjegavati u pacijenata s virusom HIV-1 koji nose mutaciju K65R. Mutacije K65R i M184V/I potpuno su osjetljive na efavirenz. Uz to, tenofovirom je izdvojena K70E supstitucija u HIV-1 RT što rezultira blagim smanjenjem osjetljivosti na abacavir, emtricitabin, lamivudin i tenofovir.

Pacijenti u kojih je HIV-1 izražavao tri ili više mutacija povezanih s analogom timidina (TAMs; thymidine-analogue associated mutations), koje su uključivale supstituciju RT-a M41L ili L210W, pokazali su smanjenu osjetljivost na tenofovirdizoproksil.

In vivo rezistencija (pacijenti koji prije nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima): U otvorenom randomiziranom kliničkom ispitivanju u trajanju od 144 tjedna (GS-01-934) u kojem su pacijentima koji prije nisu bili liječeni antiretrovirusnim lijekovima davani efavirenz, emtricitabin i tenofovirdizoproksil u pojedinačnim formulacijama (ili kao efavirenz i fiksna kombinacija doza emtricitabina i tenofovirdizoproksila 96. do 144. tjedna), izvršena je genotipizacija izolata virusa HIV-1 iz plazme svih pacijenata s potvrĎenom koncentracijom

• Mutacija M184V/I razvila se u 2/19 (10,5%) izolata analiziranih u pacijenata iz skupine efavirenz + emtricitabin + tenofovirdizoproksil te u 10/29 (34,5%) izolata analiziranih u pacijenata iz skupine efavirenz + lamivudin/zidovudin (p-vrijednost < 0,05, Fisherov egzaktni test koji usporeĎuje skupinu emtricitabin + tenofovirdizoproksil sa skupinom lamivudin/zidovudin meĎu svim ispitanicima).

• Nijedan analizirani virus nije sadržavao mutaciju K65R ili K70E.

• Genotipska rezistencija na efavirenz, pretežno mutacija K103N, razvila se kod virusa u 13/19 (68%) pacijenata iz skupine efavirenz + emtricitabin + tenofovirdizoproksil te kod virusa u 21/29 (72%) pacijenata u skupini efavirenz + lamivudin/zidovudin. Sažetak pojava mutacija za razvoj rezistencije prikazan je u Tablici 3.

Tablica 3: Razvoj rezistencije u istraţivanju GS-01-934 do 144. tjedna

900988-3061710 efavirenz+ emtricitabin+ tenofovirdizoproksil (N=244) efavirenz+lamivudin/ zidovudin (N=243) Analiza rezistencije do 144. tjedna 19 31 Liječeni genotipovi 19 (100%) 29 (100%) Rezistencija na efavirenz1 K103N K101E G190A/S Y188C/H V108I P225H 13 (68%) 8 (42%) 3 (16%) 2 (10,5%) 1 (5%) 1 (5%) 0 21 (72%) 18* (62%) 3 (10%) 4 (14%) 2 (7%) 1 (3%) 2 (7%) M184V/I 2 (10,5%) 10* (34,5%) K65R 0 0 K70E 0 0 TAM2 0 2 (7%) * p-vrijednost < 0,05, Fisherov egzaktni test koji usporeĎuje skupinu efavirenz + emtricitabin + tenofovirdizoproksil sa skupinom efavirenz + lamivudin/zidovudin meĎu svim pacijentima.

1 Druge mutacije za rezistenciju na efavirenz uključivale su A98G (n=1), K103E (n=1), V179D (n=1) i M230L (n=1).

2 Mutacije povezane s analogom timidina uključivale su D67N (n=1) i K70R (n=1).

U otvorenoj proširenoj fazi ispitivanja GS-01-934, u kojem su pacijenti uzimali kombinaciju fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila na prazan želudac, opažena su 3 dodatna slučaja rezistencije. Sva 3 ispitanika primala su fiksnu dozu kombinacije lamivudina i zidovudina i efavirenz 144 tjedana, a potom su bili prebačeni na kombinaciju fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila. U dva ispitanika s potvrĎenim ponovnim povećanjem koncentracije virusa nastale su supstitucije povezane s rezistencijom na efavirenz (NNRTI) uključujući K103N, V106V/I/M i Y188Y/C supstitucije reverzne transkriptaze u 240. tjednu (96 tjedana na Emtenefu) i 204. tjednu (60 tjedana na kombinaciji fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila). Treći je ispitanik već imao supstitucije povezane s rezistencijom na efavirenz (NNRTI) i M184V supstituciju reverzne transkriptaze povezanu s rezistencijom na emtricitabin kod uključenja u proširenu fazu ispitivanja kombinacije fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila i suboptimalni virološki odaziv te je razvio K65K/R, S68N i K70K/E NRTI supstitucije povezane s rezistencijom u 180. tjednu (36 tjedana na kombinaciji fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila).

U sažetku opisa svojstava lijeka potražite pojedinačne komponente lijeka za dodatne informacije o in vivo rezistenciji za ove lijekove.

Klinička djelotvornost i sigurnost

efavirenz, emtricitabin i tenofovirdizoproksil po režimu doziranja jedanput na dan ili fiksnu kombinaciju lamivudina i zidovudina davanu dva puta na dan te efavirenz jedanput na dan (pročitajte sažetak opisa svojstava lijeka za kombinaciju fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila). Pacijenti koji su dovršili liječenje od 144 tjedna u jednoj od dvije skupine uključene u ispitivanje GS-01-934 dobili su mogućnost da odluče žele li nastaviti sa sudjelovanjem u otvorenoj proširenoj fazi ispitivanja s uzimanjem kombinacije fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila na prazan želudac. Dostupni su podaci za 286 pacijenata koji su prebačeni na liječenje kombinacijom fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila: 160 njih prethodno je primalo efavirenz, emtricitabin i tenofovirdizoproksil, a 126 je prethodno primalo lamivudin, zidovudin (kao FDK) i efavirenz. Visoke stope virološke supresije bile su održane u pacijenata u obje skupine na početku liječenja koje su potom primale kombinaciju fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila u otvorenoj, proširenoj fazi ispitivanja. Nakon 96 tjedana liječenja kombinacijom fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila, u 82% pacijenata koncentracija HIV-1 RNA u plazmi zadržana je na < 50 kopija/ml, a u 85% pacijenata na < 400 kopija/ml (analiza sa svrhom liječenja (ITT), nedostaje=neuspjeh).

Ispitivanje AI266073 bilo je otvoreno randomizirano kliničko ispitivanje od 48 tjedana na pacijentima inficiranima virusom HIV-a u kojem je učinkovitost kombinacije fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila usporeĎivana s učinkovitošću antiretrovirusne terapije koja se sastoji od najmanje dva nukleozidna ili nukleotidna inhibitora reverzne transkriptaze (NRTI) s inhibitorom proteaze ili ne-nukleozidnim inhibitorom reverzne transkriptaze, ali ne i s režimom koji bi sadržavao sve komponente (efavirenz, emtricitabin, tenofovirdizoproksil) . Kombinacija fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila je davana na prazan želudac (vidjeti dio 4.2). U pacijenata nikada nije došlo do virološkog neuspjeha u prethodnim antiretrovirusnim liječenjima, nisu imali nikakve poznate mutacije virusa HIV-1 odgovorne za rezistenciju na bilo koju od tri komponente od kojih se sastoji kombinacija fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila i u početku su imali virološku supresiju od najmanje tri mjeseca. Pacijenti su ili prešli na kombinaciju fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila (N=203) ili su nastavili sa svojim prvotnim režimom antiretrovirusnog liječenja (N=97). Podaci za 48 tjedana pokazali su da su kod pacijenata koji su slučajnim odabirom prešli na uzimanje kombinacije fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila (vidjeti Tablicu 4) zadržane visoke razine virološke supresije, usporedive s prvotnim režimom liječenja.

Tablica 4: Podaci o djelotvornosti za 48 tjedana iz ispitivanja AI266073 u kojem je kombinacija fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila davana pacijentima s virološkom supresijom koji su primali kombiniranu antiretrovirusnu terapiju

729996-545338no (100%) N=neuspje h 181/203 (89,2%) 87/97 (89,7%) -0,5% (-7,6% do 7,9%) PVR (KM): čisti virološki odgovor (Pure virologic response), ocijenjen primjenom Kaplan-Meierove (KM) metode N: nedostaje

PrilagoĎeni LOCF: Post-hoc analiza u kojoj su pacijenti u kojih je došlo do virološkog neuspjeha ili su prestali s liječenjem zbog nuspojava tretirani kao neuspješni; na ostale isključene pacijente primijenjena je metoda LOCF (last observation carried forward)

Zasebna analiza dviju skupina pokazala je da su u skupini koja je prethodno liječena inhibitorima proteaze stope odgovora numerički manje u pacijenata koji su prešli na kombinaciju fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila [PVR (analiza osjetljivosti) od 92,4% u pacijenata koji su primali kombinaciju fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila u usporedbi s 94,0% u SBR pacijenata: razlika (95%CI) od -1,6% (-10,0%, 6,7%). U skupini pacijenata koji su prethodno liječeni NNRTI lijekovima stope odgovora bile su 98,9% u pacijenata koji su primali Kombinaciju fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila u usporedbi s 97,4% u SBR pacijenata: razlika (95%CI) od 1,4% (-4,0%, 6,9%)].

Sličan trend uočen je u retrospektivnom kohortnom istraživanju, u analizi podskupine prethodno liječenih pacijenata s početnom razinom HIV-1 RNA < 75 kopija/ml (podaci prikupljani tijekom 20 mjeseci, vidjeti Tablicu 5).

Tablica 5: Odrţavanje čistog virološkog odgovora (% po Kaplan-Meierovoj metodi (standardna pogreška) [95%CI]) u 48. tjednu za prethodno liječene pacijente s početnom raznom HIV-1 RNA < 75 kopija/ml koji su prešli na liječenje kombinacijom fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila skladu s vrstom prethodnog antiretrovirusnog reţima (baza podataka pacijenata Kaiser Permanente)

754380-1134672Prethodno liječenje komponentama kombinacije fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila (N=299) Prethodni reţim temeljen na NNRTI lijekovima (N=104) Prethodni reţim temeljen na inhibitorima proteaze (N=34) 98,9% (0,6%) [96,8%, 99,7%] 98,0% (14%) [92,3%, 99,5%] 93,4% (4,5%) [762%, 98,3%]

Trenutno nema dostupnih podataka iz kliničkih studija kombinacije fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila na pacijentima koji nisu bili prethodno liječeni, kao ni na onima sa značajnim prethodnim liječenjima. Nema kliničkih iskustava s kombinacijom fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila u pacijenata s virološkim neuspjehom u primarnom režimu antiretrovirusnog liječenja ili u kombinaciji s drugim antiretrovirusnim lijekovima.

Pacijenti istovremeno inficirani HIV-om i HBV-om

Ograničeno kliničko iskustvo u pacijenata koji su istovremeno inficirani HIV-om i HBV-om navodi na zaključak da liječenje s emtricitabinom ili tenofovirdiozproksilom u kombiniranoj antiretrovirusnoj terapiji, u cilju kontroliranja infekcije HIV-om takoĎer rezultira smanjenjem HBV DNK (smanjenje od 3 log10, odnosno smanjenje od 4 do 5 log10) (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost kombinacije fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila u djece mlaĎe od 18 godina nisu ustanovljene.

obloženom tabletom tenofovirdizoproksila od 245 mg koje su davane zajedno, utvrĎena je nakon primjene jednostruke doze u zdravih ispitanika natašte u ispitivanju GS-US-177-0105 (vidjeti Tablicu 6).

Tablica 6: Saţetak farmakokinetičkih podataka iz istraţivanja GS-US-177-0105

888796-2479647 Parametri efavirenz (n=45) emtricitabin (n=45) tenofovirdizoproksil (n=45) test referenca GMR (%) (90%CI) test referenca GMR (%) (90%CI) test referenca GMR (%) (90%CI) Cmax (ng/ml) 2264,3 (26,8) 2308,6 (30,3) 98,79 (92,28, 105,76) 2130,6 (25,3) 2384,4 (20,4) 88,84 (84,02, 93,94) 325,1 (34,2) 352,9 (29,6) 91,46 (84,64, 98,83) AUC0-posljednji (ng∙h/ml) 125623,6 (25,7) 132795,7 (27,0) 95,84 (90,73, 101,23) 10682,6 (18,1) 10874,4 (14,9) 97,98 (94,90, 101,16) 1948,8 (32,9) 1969,0 (32,8) 99,29 (91,02, 108,32) AUCinf (ng∙h/ml) 146074,9 (33,1) 155518,6 (34,6) 95,87 (89,63, 102,55) 10854,9 (17,9) 11054,3 (14,9) 97,96 (94,86, 101,16) 2314,0 (29,2) 2319,4 (30,3) 100,45 (93,22, 108,23) T1/2 (h) 180,6 (45,3) 182,5 (38,3) 14,5 (53,8) 14,6 (47,8) 18,9 (20,8) 17,8 (22,6) Test: jedna tableta s fiksnom kombinacijom doza uzeta natašte.

Referenca: jedna doza tablete od 600 mg efavirenza, kapsule od 200 mg emtricitabina i tablete od 245 mg tenofovirdizoproksila uzeta natašte

Vrijednosti za test i referencu su srednje vrijednosti (% koeficijenta varijabilnosti). GMR=omjer geometrijskih srednjih vrijednosti najmanjih kvadrata, IP=interval pouzdanosti

Apsorpcija

U pacijenata inficiranih HIV-om najviše koncentracije efavirenza u plazmi postignute su za 5 sati, a koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže za 6 do 7 dana. U 35 pacijenata koji su primali 600 mg efavirenza jednom dnevno, u stanju dinamičke ravnoteže, vrijednosti koncentracija bile su (Cmax) 12,9 ± 3,7 µM (29%) [srednja vrijednost ± standardna devijacija (SD) (koeficijent varijacije (%CV))], Cmin 5,6 ± 3,2 µM (57%) i AUC 184 ± 73 µM•h (40%).

Emtricitabin se brzo apsorbirao, uz najveće koncentracije plazme 1 do 2 sata nakon uzimanja doze. Nakon peroralnog davanja višekratnih doza emtricitabina 20 pacijenata inficiranih HIV-om, u

24-satnom intervalu doziranja vrijednosti Cmax u stanju dinamičke ravnoteže bile su 1,8 ± 0,7 µg/ml (srednja vrijednost ± SD) (39% CV), Cmin u stanju dinamičke ravnoteže 0,09 ± 0,07 µg/ml (80%) i AUC 10,0 ± 3,1 µg•h/ml (31%).

Nakon peroralne primjene jedne doze 245 mg tenofovirdizoproksila natašte pacijentima inficiranima virusom HIV-1, maksimalne koncentracije tenofovira postignute su unutar jednog sata, a vrijednosti Cmax i AUC (srednja vrijednost ± SD) (%CV) iznosile su 296 ± 90 ng/ml (30%), odnosno 2,287 ± 685 ng•h/ml (30%). Peroralna bioraspoloživost tenofovira iz tenofovirdizoproksila u pacijenata natašte bila je približno 25%.

Učinak hrane

Kombinacija fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila nije istraživana uz prisutnost hrane.

Primjena kapsula efavirenza uz obrok s velikom količinom masnoće povećala je srednju vrijednost AUC i vrijednost Cmax efavirenza za 28%, odnosno 79%, u usporedbi s davanjem natašte. U usporedbi s davanjem natašte, doziranje tenofovirdizoproksila i emtricitabina u kombinaciji s obrokom s velikom količinom masnoće ili laganim obrokom povećalo je srednju vrijednost AUC-a tenofovira za 43,6% odnosno 40,5% i vrijednost Cmax tenofovira za 16% odnosno 13,5%, bez utjecaja na izloženost emtricitabinu.

tenofoviru (AUC) približno 30% manja nakon uzimanja Emtenefa na prazan želudac, u usporedbi s uzimanjem pojedinačne komponente tenofovirdizoproksila s hranom (vidjeti dio 5.1).

Distribucija

Efavirenz ima svojstvo snažnog vezivanja (> 99%) na proteine ljudske plazme, pretežno na albumin.

In vitro vezivanje emtricitabina na proteine ljudske plazme je < 4% i neovisno je o koncentracijama u rasponu od 0,02 do 200 µg/ml. Nakon intravenske primjene volumen distribucije emtricitabina bio je približno 1,4 l/kg. Nakon peroralne primjene, emtricitabin je bio široko distribuiran cijelim tijelom. Srednja vrijednost omjera koncentracija u plazmi naspram krvi bila je približno 1,0 a srednja vrijednost omjera koncentracija u spermi naspram plazme bila je približno 4,0.

In vitro vezivanje tenofovira na proteine ljudske plazme ili seruma je < 0,7%, odnosno 7,2%, u rasponu koncentracija tenofovira od 0,01 do 25 µg/ml. Nakon intravenske primjene volumen distribucije tenofovira bio je približno 800 ml/kg. Nakon peroralne primjene, tenofovir je bio široko distribuiran cijelim tijelom.

Biotransformacija

Ispitivanja na ljudima i in vitro ispitivanja uz korištenje ljudskih jetrenih mikrosoma pokazala su da se efavirenz pretežno metabolizira CYP sustavom, i to u hidroksilirane metabolite s naknadnom glukoronizacijom tih hidroksiliranih metabolita. Ti su metaboliti u osnovi neaktivni protiv virusa HIV-1. Ispitivanja in vitro ukazuju da su CYP3A4 i CYP2B6 glavni izozimi odgovorni za metabolizam efavirenza te da oni inhibiraju CYP izozime 2C9, 2C19 i 3A4. U ispitivanjima in vitro efavirenz nije inhibirao CYP2E1, a CYP2D6 i CYP1A2 je inhibirao samo u koncentracijama koje su bile značajno više od klinički postignutih.

Plazmatska izloženost efavirenzu može biti povećana kod pacijenata s homozigotskom genskom inačicom G516T izozima CYP2B6. Kliničke implikacije takve veze nisu poznati, meĎutim ne može se isključiti potencijal za povećanu učestalost i težinu nuspojava povezanih s efavirenzom.

Pokazalo se da efavirenz inducira CYP3A4 i CYP2B6, što dovodi do indukcije njegovog vlastitog metabolizma, što može biti klinički važno u nekih pacijenata. U neinficiranih dobrovoljaca više doza od 200 do 400 mg po danu tijekom 10 dana rezultiralo je manjom akumulacijom lijeka od predviĎenog (manja za 22 do 42%) i kraćim poluvijekom od 40 do 55 sati (poluvijek jedne doze 52 do 76 sati). TakoĎer se pokazalo da efavirenz inducira UGT1A1. Izloženost raltegraviru (supstratu UGT1A1) smanjena je u prisutnosti efavirenza (vidjeti dio 4.5, tablica 1). Iako podaci in vitro pokazuju da efavirenz inhibira CYP2C9 i CYP2C19, postoje kontradiktorna izvješća kako o povećanoj, tako i o smanjenoj izloženosti supstratima ovih enzima kad se primjenjuju istovremeno s efavirenzom in vivo. Neto učinak istovremene primjene nije jasan.

Metabolizam emtricitabina je ograničen. Biotransformacija emtricitabina uključuje oksidaciju tiolne skupine, pri čemu nastaju diastereomeri 3'-sulfoksida (približno 9% doze) i konjugaciju s glukuronskom kiselinom, pri čemu nastaje 2'-O-glukuronid (približno 4% doze). In vitro ispitivanja pokazala su da ni tenofovirdizoproksil niti tenofovir nisu supstrati za CYP enzime. Ni emtricitabin niti tenofovir nisu inhibirali in vitro metabolizam lijekova koji se biotransformiraju pomoću bilo kojeg od važnijih CYP izoformi u ljudi. Isto tako, ni emtricitabin nije inhibirao uridin-5'-difosfoglukurinil-transferazu, enzim odgovoran za glukuronidaciju.

Eliminacija

Efavirenz ima relativno dug poluvijek od najmanje 52 sata nakon primjene pojedinačnih doza (pogledajte i podatke iz istraživanja bioekvivalencije opisane iznad) te 40 do 55 sati nakon primjene višekratnih doza. Približno 14 do 34% radioaktivno označene doze efavirenza izolirano je u mokraći, a manje od 1% doze izlučeno je mokraćom u obliku nepromijenjenog efavirenza.

Nakon peroralne primjene, poluvrijeme eliminacije tenofovira iznosi približno 12 do 18 sati. Tenofovir se prvenstveno izlučuje preko bubrega filtracijom i aktivnim tubularnim transportnim sustavom, pri čemu se oko 70-80% doze izlučuje u nepromijenjenom obliku u mokraći nakon intravenske primjene. Prividni klirens tenofovira je u prosjeku iznosio oko 307 ml/min. Procijenjeno je da je bubrežni klirens oko 210 ml/min, što prelazi brzinu glomerularne filtracije. To ukazuje na činjenicu da je aktivna tubularna sekrecija važan dio eliminacije tenofovira.

Posebne populacije Dob

Nisu provedena farmakokinetička ispitivanja efavirenza, emtricitabina ili tenofovira u starijih bolesnika (starijih od 65 godina).

Spol

Farmakokinetike emtricitabina i tenofovira slične su u pacijenata muškog i ženskog spola. Ograničeni podaci ukazuju da je u žena možda prisutna veća izloženost efavirenzu, ali ne čini se da u žena postoji manja tolerancija na efavirenz.

Etnička pripadnost

Ograničeni podaci ukazuju da je u pacijenata s područja Azije i pacifičkog otočja možda prisutna veća izloženost efavirenzu, ali ne čini se da u tih pacijenata postoji manja tolerancija na efavirenz.

Pedijatrijska populacija

Nisu provedena farmakokinetička ispitivanja kombinacije fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila na dojenčadi i djeci mlaĎoj od 18 godina (vidjeti dio 4.2).

Oštećenje funkcije bubrega

Farmakokinetika efavirenza, emtricitabina i tenofovirdizoproksila nakon njihove istovremene primjene kao zasebnih farmaceutskih oblika ili davanja u obliku kombinacije fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila nije istraživana u pacijenata inficiranim virusom HIV-a s oštećenjem funkcije bubrega.

Farmakokinetički parametri odreĎeni su uglavnom nakon primjene jednokratnih doza pojedinačnih preparata od 200 mg emtricitabina ili 245 mg tenofovirdizoproksila kod pacijenata koji nisu bili inficirani virusom HIV-a, a imali su različiti stupanj oštećenja funkcije bubrega. Stupanj oštećenja funkcije bubrega definiran je prema početnom klirensu kreatinina (normalna funkcija bubrega kada je klirens kreatinina > 80 ml/min; blago oštećenje uz klirens kreatinina = 50 do 79 ml/min; umjereno oštećenje uz klirens kreatinina = 30 do 49 ml/min i teško oštećenje uz klirens kreatinina = 10 do 29 ml/min).

Srednja je vrijednost (% koeficijenta varijacije, CV) izloženosti emtricitabinu porasla s 12 (25%) µg•h/ml u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega na 20 (6%) µg•h/ml, 25 (23%) µg•h/ml i 34 (6%) µg•h/ml, u pacijenata s blagim, umjerenim odnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega.

Srednja je vrijednost (% koeficijenta varijacije, CV) izloženosti tenofoviru porasla s 2185 (12%) ng•h/ml u ispitanika s normalnom funkcijom bubrega na 3064 (30%) ng•h/ml, 6009 (42%) ng•h/ml i 15 985 (45%) ng•h/ml, u pacijenata s blagim, umjerenim odnosno teškim oštećenjem funkcije bubrega.

U pacijenata sa završnim stadijem bubrežne bolesti (ESRD, end-stage renal disease) koji trebaju hemodijalizu, izloženost lijeku izmeĎu dijaliza znatno se povećala tijekom 72 sata na

53 (19%) µg•h/ml emtricitabina, a tijekom 48 sati na 42 857 (29%) ng•h/ml tenofovira.

900988481834 Farmakokinetika efavirenza nije ispitana u pacijenata s oštećenjem funkcije bubrega. MeĎutim, budući da se manje od 1% doze efavirenza eliminira mokraćom u nepromijenjenom obliku, očekuje se da će utjecaj oštećene bubrežne funkcije na izloženost efavirenzu biti minimalan.

6049264-23377H A Ne preporučuje se davanje Emtenefa pacijentima s umjerenim odnosno teškim oštećenjem funkcije L M E D bubrega (klirens kreatinina < 50 ml/min). U pacijenata s umjerenim odnosno teškim oštećenjem 10 - 11 - 2022

funkcije bubrega nužno je prilagoĎavanje intervala doziranja emtricitabina i tenofovirdizoproksila, što se ne može postići kombiniranom tabletom (vidjeti dio 4.2 i 4,4).

Oštećenje funkcije jetre

Farmakokinetika kombinacije fiksne doze efavirenza/emtricitabina/tenofovirdizoproksila nije ispitana u pacijenata inficiranih virusom HIV-a s oštećenjem funkcije jetre. Potrebna je pažnja u slučaju davanja Emtenefa pacijentima s blagim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3 i 4.4).

Emtenef se ne smije davati pacijentima s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.3) i ne preporučuje se pacijentima s umjerenim oštećenjem funkcije jetre. U ispitivanju efavirenza s jednokratkom dozom, poluvrijeme je udvostručeno u jedinog pacijenta s teškim oštećenjem funkcije jetre (stadij C Child-Pugh-Turcotte), što ukazuje na potencijal puno višeg stupnja akumulacije. U ispitivanju efavirenza s primjenom višestrukih doza nisu utvrĎeni značajni učinci na farmakokinetiku efavirenza u pacijenata s blagim oštećenjem jetre (stadij A Child-Pugh-Turcotte) u usporedbi s kontrolnom skupinom. Nema dovoljno dostupnih podataka za utvrĎivanje utječe li umjereno ili teško oštećenje funkcije jetre (stadij B ili C Child-Pugh-Turcotte) na farmakokinetiku efavirenza.

Farmakokinetika emtricitabina nije ispitana u pacijenata koji nisu zaraženi virusom HBV-a, a koji imaju različiti stupanj hepatalne insuficijencije. Općenito je farmakokinetika emtricitabina u osoba inficiranih virusom HBV-a bila slična farmakokinetici u zdravih ispitanika i u HIV-om zaraženih pacijenata.

Jednokratna doza od 245 mg tenofovirdizoproksila dana je pacijentima koji nisu bili inficiranih virusom HIV-a, a imali su različit stupanj oštećenja funkcije jetre prema klasifikaciji CPT. Farmakokinetika tenofovira nije se bitno izmijenila u ispitanika s oštećenjem funkcije jetre, što navodi na zaključak da u tih ispitanika nije potrebno prilagoĎavati dozu.

Efavirenz: Neklinička ispitivanja sigurnosti efavirenza ne ukazuju na poseban rizik za ljude. Bilijarna hiperplazija uočena je u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza provedenima na majmunima vrste cynomolgus kojima je ≥ 1 godine davan efavirenz u dozama uz koje je postignuta približno 2 puta viša srednja vrijednost AUC nego kod ljudi koji su primali preporučenu dozu. Bilijarna hiperplazija povukla se nakon prestanka davanja doza. U štakora je uočena bilijarna fibroza. Kod nekih majmuna, koji su primali efavirenz ≥ 1 godinu, opažene su prolazne konvulzije u slučaju davanja doza uz koje je dosegnuta 4 do 13 puta veća vrijednost AUC nego kod ljudi koji su primali preporučenu dozu.

Na temelju uobičajenih analiza genotoksičnosti efavirenz nije pokazao mutageno niti klastogeno djelovanje. Ispitivanja kancerogenosti pokazala su veću incidencija tumora na jetri i plućima u ženskih miševa, ali ne i u muških miševa. Nije poznat mehanizam formiranja tumora niti potencijalan značaj za čovjeka. Istraživanja kancerogenosti u muških miševa te muških i ženskih štakora bila su negativna.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti pokazala su povećanu resorpciju zametaka u štakora. Nisu uočene malformacije zametaka u štakora i kunića koji su primali efavirenz. MeĎutim, malformacije su uočene u 3 od 20 zametaka/novoroĎenčadi majmuna vrste cynomolgus koji su primali efavirenz u dozama uz koje su postignute koncentracije plazme efavirenza slične onima kod ljudi. Na jednom zametku uočena je anencefalija i unilateralna anoftalmija sa sekundarnim povećanjem jezika, na drugom zametku uočena je mikrooftalmija, a na trećem rascijepljeno nepce.

Emtricitabin: Neklinički podaci o emtricitabinu ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenosti, reproduktivne i razvojne toksičnosti.

(kod majmuna) i snižena mineralna gustoća kostiju (kod štakora i pasa). U mladih odraslih štakora i - 11 - 2022

pasa toksičnost za kosti pokazala se pri izloženosti dozi ≥ 5 puta većoj od izloženosti kod pedijatrijskih ili odraslih pacijenata; toksičnost za kosti pojavila se u mladih zaraženih majmuna pri vrlo visokim izloženostima nakon supkutanog doziranja (≥ 40 puta veća izloženost nego u pacijenata). Nalazi dobiveni ispitivanjima na štakorima i majmunima pokazali su da postoji smanjenje intestinalne apsorpcije fosfata, koje je bilo povezano s djelatnom tvari, uz potencijalno sekundarno smanjenje mineralne gustoće kostiju. 60492649815830

Ispitivanja genotoksičnosti dala su pozitivne rezultate u in vitro testu mišjeg limfoma, nepouzdane rezultate u jednom soju upotrijebljenom u Amesovom testu i slabo pozitivne rezultate UDS testa (UDS, unscheduled DNA synthesis; test neplanirane DNK sinteze) na primarnim hepatocitima štakora. MeĎutim, rezultati su bili negativni u mikronukleus testu in vivo na koštanoj srži miševa.

Ispitivanja kancerogenosti peroralne primjene u štakora i miševa pokazala su tek nisku incidenciju duodenalnih tumora, pri izuzetno visokoj dozi kod miševa. Ti tumori vjerojatno nisu relevantni za ljude.

Ispitivanja reproduktivne toksičnosti u štakora i kunića nisu pokazala učinke na parenje, plodnost, trudnoću ili fetalne parametre. Ipak, tenofovirdizoproksil smanjio je indeks preživljenja i težinu mladunčadi u perinatalnim i postnatalnim ispitivanjima toksičnosti pri dozama toksičnim za majku.

Kombinacija emtricitabina i tenofovirdizoproksila: Ispitivanja genotoksičnosti i toksičnosti ponovljenih doza u trajanju od jednog mjeseca ili manje s kombinacijom tih dvaju sastojaka nisu ustanovila egzacerbaciju toksikoloških učinaka u usporedbi s ispitivanjima provedenim sa svakom komponentom lijeka odvojeno.

Jezgra tablete

celuloza, mikrokristalična (E460) karmelozanatrij, umrežena, vrsta A (E468) hidroksipropilceluloza (E463)

natrijev laurilsulfat (E487) magnezijev stearat (E470b) poloxamer 407

željezov oksid, crveni (E172)

Film ovojnica

poli(vinilni alkohol) (E1203) titanijev dioksid (E171) makrogol 3350 (E1521)

talk (E553b)

željezov oksid, crveni (E172) željezov oksid, crni (E172)

Nije primjenjivo.

4 godine.

Nakon prvog otvaranja: 30 dana.

Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

40

Bočica od polietilena visoke gustoće (HDPE) s polipropilenskim sigurnosnim zatvaračem za djecu, koja sadrži 30 filmom obloženih tableta i plastičan (HDPE) spremnik sa silikagelom.

Dostupne su sljedeće veličine pakiranja: kutije s 1 bočicom od 30 filmom obloženih tableta i 90 (3 bočice po 30) filmom obloženih tableta.

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal valja zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Emtenef sadržava tri djelatne tvari koje se koriste za liječenje infekcije virusom

humane imunodeficijencije (HIV):

- efavirenz je nenukleozidni inhibitor reverzne tranksriptaze (NNRTI) - emtricitabin je nukleozidni inhibitor reverzne transkriptaze (NRTI) - tenofovir je nukleotidni inhibitor reverzne transkriptaze (NtRTI)

Te su djelatne tvari poznate i kao antiretrovirusni lijekovi, a svaka od njih djeluje na način da

inhibira enzim (reverznu transkriptazu) koji je nužan za umnožavanje virusa.

Emtenef je namijenjen za liječenje infekcije virusom humane imunodeficijencije (HIV) odraslih osoba u dobi od 18 godina i više koje su prethodno bile liječene drugim antiretrovirusnim lijekovima i njihova je infekcija virusom HIV -1 pod kontrolom najmanje tri mjeseca. Pacijenti ne smiju imati neuspjeh u prethodnom liječenju infekcije virusom HIV-a.

Nemojte uzimati Emtenef:

-

-

-

ako ste alergični na efavirenz, emtricitabin, tenofovir, tenofovirdizoproksil ili neki drugi

sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.)

ako bolujete od teške bolesti jetre

ako imate bolest srca, kao što je abnormalan električni signal koji se naziva produljenje QT intervala, zbog čega ste izloženi visokom riziku od teških problema sa srčanim ritmom (torsade de pointes)

-

-

-

ako je bilo koji član Vaše obitelji (roditelji ili njihovi roditelji, braća ili sestre) iznenada umro uslijed srčanih problema ili je rođen sa srčanim problemom

ako Vam je liječnik rekao da imate visoke ili niske razine elektrolita u krvi kao što je kalij ili magnezij

ako trenutno uzimate bilo koji od sljedećih lijekova (pogledajte također Drugi lijekovi i Emtenef):

- astemizol ili terfenadin (koriste se za liječenje peludne groznice i drugih alergija)

- bepridil (koristi se za liječenje bolesti srca) - cisaprid (koristi se za liječenje žgaravice)

- elbasvir/grazoprevir (koriste se za liječenje hepatitisa C)

- ergot alkaloidi (na primjer, ergotamin, dihidroergotamin, ergonovin i metilergonovin) (koriste se za liječenje migrena i klasterskih glavobolja)

- midazolam ili triazolam (koriste se za lakše spavanje)

- pimozid, imipramin, amitriptilin ili klomipramin (koriste se za liječenje određenih mentalnih stanja)

- gospina trava (Hypericum perforatum) (biljni pripravak za liječenje depresije i anksioznosti)

- vorikonazol (koristi se za liječenje gljivičnih infekcija)

- flekainid, metoprolol (koristi se za liječenje nepravilnih srčanih otkucaja) - određene antibiotike (makrolidi, fluorokinoloni, imidazol)

- lijekove za liječenje gljivičnih infekcija koji sadrže triazol - određene lijekove za liječenje malarije

- metadon (koristi se za liječenje ovisnosti o opioidima).

 Uzimate li bilo koji od tih lijekova, bez odlaganja to recite liječniku. Uzimanje tih lijekova zajedno s Emtenefom može uzrokovati ozbiljne ili po život opasne nuspojave ili onemogućiti

pravilno djelovanje tih lijekova.

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se liječniku ili ljekarniku prije nego uzmete Emtenef.

- HIV virus možete prenijeti čak i dok uzimate ovaj lijek, iako je tada rizik od prijenosa manji zbog učinkovite antiretrovirusne terapije. Razgovarajte s liječnikom o mjerama opreza koje morate poduzeti kako ne biste zarazili druge osobe. Ovaj lijek neće izliječiti infekciju virusom HIV-a. I tijekom uzimanja ovog lijeka još uvijek možete razviti infekcije ili druge bolesti povezane s infekcijom virusa HIV-a.

- Tijekom uzimanja ovog lijeka morate biti pod nadzorom liječnika.

- Obavijestite liječnika:

- ako uzimate druge lijekove koji sadržavaju efavirenz, emtricitabin, tenofovirdizoproksil, tenofoviralafenamid kao i lamivudin ili adefovirdipivoksil. Ovaj

lijek se ne smije uzimati zajedno s bilo kojim od tih lijekova.

- ako imate ili ste imali bolest bubrega, ili su testovi ukazivali na probleme s bubrezima.

Uzimanje ovog lijeka ne preporučuje se ako imate umjerenu ili tešku bolest bubrega.

Ovaj lijek može negativno utjecati na bubrege. Prije početka liječenja liječnik će možda zatražiti krvne pretrage da bi ocijenio rad bubrega. Liječnik može zatražiti krvne pretrage

i tijekom liječenja u cilju praćenja rada Vaših bubrega.

Ovaj lijek se obično ne uzima s drugim lijekovima koji Vam mogu oštetiti bubrege (pogledajte Drugi lijekovi i Emtenef). Ako se to ne može izbjeći, liječnik će jednom tjedno pratiti funkciju Vaših bubrega.

- ako imate srčani poremećaj, kao što je abnormalan električni signal koji se naziva

produljenje QT intervala

- ako ste nekada imali mentalnu bolest, uključujući depresiju, ili ovisnost o drogama ili alkoholu. Odmah se obratite liječniku osjetite li depresiju, ako razmišljate o

samoubojstvu ili imate neobične misli (pogledajte dio

Uvijek uzmite ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao liječnik ili ljekarnik. Provjerite s liječnikom

ili ljekarnikom ako niste sigurni.

Preporučena doza je:

Jedna tableta dnevno, primijenjena na usta. Emtenef se treba uzimati na prazan želudac (stanje koje se obično definira kao 1 sat prije ili 2 sata nakon jela), po mogućnosti prije spavanja. To može smanjiti negativan utjecaj nekih nuspojava (na primjer, omaglice, omamljenosti). Progutajte cijelu tabletu s vodom.

Emtenef se mora uzimati svaki dan.

Ako liječnik odluči da je potrebno prekinuti uzimanje neke od komponenti ovog lijeka, možda ćete dobiti odvojeno efavirenz, emtricitabin i/ili tenofovirdizoproksil ili u kombinaciji s drugim lijekovima za liječenje HIV infekcije.

Ako uzmete više Emtenefa nego što ste trebali

Ako ste slučajno uzeli previše tableta Emtenefa, možete biti izloženi povećanom riziku od nuspojava povezanih s ovim lijekom (pogledajte dio

Tijekom terapije HIV-a moguće je povećanje tjelesne težine i povišenje razina lipida i glukoze u krvi. To je djelomično povezano s poboljšanim zdravljem i stilom života, dok je u slučaju lipida u

krvi katkad povezano i s lijekovima za liječenje HIV-a. Liječnik će obaviti provjeru tih promjena.

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga.

Moguće ozbiljne nuspojave: odmah obavijestite liječnika

- Laktacidoza (prekomjerna količina mliječne kiseline u krvi) je rijetka (može se pojaviti u do 1 na svakih 1000 bolesnika), ali ozbiljna nuspojava koja može biti smrtonosna. Sljedeće nuspojave mogu biti znakovi laktacidoze:

- duboko, brzo disanje - omamljenost

- mučnina, povraćanje i bol u želucu.

 Mislite li da možda imate laktacidozu, odmah se obratite liječniku.

Ostale moguće ozbiljne nuspojave

Sljedeće nuspojave su manje česte (mogu se pojaviti u do 1 na svakih 100 bolesnika):

•

•

•

•

•

•

•

alergijska reakcija (preosjetljivost) koja može uzrokovati teške reakcije na koži (Stevens-Johnsonov sindrom, multiformni eritem, pogledajte dio 2)

oticanje lica, usana, jezika ili grla

srdito ponašanje, samoubilačke misli, neobične misli, paranoja, nemogućnost jasnog razmišljanja, promjene raspoloženja, osoba čuje ili vidi stvari koje nisu stvarne (halucinacije), pokušaji samoubojstva, promjena osobnosti (psihoza), katatonija (stanje u kojem se bolesnik tijekom određenog razdoblja ne kreće niti govori)

bol u trbuhu prouzrokovana upalom gušterače

zaboravljivost, zbunjenost, grčenje (epileptični napadaji), nekoherentan govor, tremor (drhtanje) žutilo kože i očiju, svrbež ili bolovi u trbuhu uzrokovani upalom jetre

oštećenje bubrežnih kanalića

Psihijatrijske nuspojave osim onih navedenih iznad uključuju deluzije (lažna uvjerenja) i neurozu. Neki su bolesnici počinili samoubojstvo. Ti se problemi češće javljaju u osoba koje već ranije imale mentalnu bolest. Osjetite li te simptome, bez odlaganja obavijestite liječnika.

Nuspojave na jetri: ako ste inficirani i virusom hepatitisa B, nakon prekida liječenja može doći do

pogoršanja hepatitisa (pogledajte dio 3).

Sljedeće nuspojave su rijetke (mogu se pojaviti u do 1 na svakih 1000 bolesnika):

•

•

•

•

•

zatajenje jetre koje u nekim slučajevima može dovesti do smrti ili presađivanja jetre. U većini slučajeva dogodilo se kod bolesnika koji su imali postojeću bolest jetre, ali postoji i nekoliko slučajeva kod bolesnika bez postojeće bolesti jetre

upala bubrega, mokrenje velikih količina mokraće i osjećaj žeđi

bolovi u leđima prouzročeni problemima s bubrezima, uključujući zatajenje bubrega. Liječnik će Vam možda napraviti krvne pretrage da provjeri rade li bubrezi ispravno.

omekšavanje kostiju (uz bolove u kostima i ponekad posljedične prijelome) do koje može doći uslijed oštećenja stanica bubrežnih kanalića

masna jetra

 Mislite li da imate bilo koju od ovih ozbiljnih nuspojava, obratite se liječniku.

Najčešće nuspojave

Sljedeće nuspojave su vrlo česte (mogu se pojaviti u više od 1 na 10 bolesnika)

• omaglica, glavobolja, proljev, mučnina, povraćanje

• osipi (uključujući crvene točkice ili mrlje, katkada s pojavom mjehurića i oticanjem kože), koji

•

mogu biti alergijske reakcije osjećaj slabosti

Pretrage mogu također pokazati:

• smanjene razine fosfata u krvi

• povećane razine kreatin kinaze u krvi koje mogu dovesti do bolova u mišićima i slabosti

Ostale moguće nuspojave

Sljedeće nuspojave su česte (mogu se pojaviti u do 1 na 10 bolesnika)

• alergijske reakcije

• poremećaji koordinacije i ravnoteže

• osjećaj brige ili depresije

• otežano spavanje, abnormalni snovi, poteškoće u koncentraciji, omamljenost

• bol, bol u trbuhu

• problemi s probavom koji dovode do slabog osjećanja nakon obroka, osjećaj napuhnutosti, vjetrovi (flatulencija)

• gubitak apetita

• umor

• svrbež

• promjene boje kože, uključujući mjestimično tamnjenje kože koje često započinje na šakama i

tabanima

Pretrage mogu također pokazati:

• nizak broj bijelih krvnih stanica (zbog smanjenog broja bijelih krvnih stanica možete postati

•

•

skloniji infekcijama)

poteškoće s jetrom ili gušteračom

povišene trigliceride (masne kiseline), bilirubin ili šećer u krvi

Sljedeće nuspojave su manje česte (mogu se pojaviti u do 1 na svakih 100 bolesnika):

• propadanje mišića, bolovi u mišićima ili slabost mišića

• anemija (nizak broj crvenih krvnih stanica)

• osjećaj vrtoglavice ili naginjanja (vertigo), zviždanje, zvonjava ili drugi stalan zvuk u ušima

• zamućen vid

• trnci

• povećanje dojki u muškaraca

• smanjen spolni nagon

• navale crvenila

• suha usta

• povećani apetit

Pretrage mogu također pokazati:

• smanjenu razinu kalija u krvi

• povećanu razinu kreatinina u krvi

• proteine u mokraći

• povećan kolesterol u krvi

Propadanje mišića, omekšavanje kostiju (uz bolove u kostima i ponekad posljedičnim prijelomima), bolovi u mišićima, slabost mišića i smanjenje kalija ili fosfata u krvi može nastati zbog oštećenja

stanica bubrežnih kanalića.

Sljedeće nuspojave su rijetke (mogu se pojaviti u do 1 na svakih 1000 bolesnika):

• osip na koži koji svrbi uzrokovan reakcijom na sunce

Prijavljivanje nuspojava

Ako primijetite bilo koju nuspojavu, potrebno je obavijestiti liječnika ili ljekarnika. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem

nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

- Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

- Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na bočici i kutiji iza oznake EXP. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

- Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

- Upotrijebiti unutar 30 dana nakon prvog otvaranja.

- Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju

okoliša.

Što Emtenef sadrži

-

-

-

Djelatne tvari su efavirenz, emtricitabin i tenofovirdizoproksil. Jedna Emtenef filmom obložena tableta sadržava 600 mg efavirenza, 200 mg emtricitabina i 245 mg tenofovirdizoproksila (u obliku sukcinata).

Drugi sastojci u tableti su mikrokristalična celuloza (E460), umrežena karmelozanatrij vrsta A (E468), hidroksipropilceluloza (E463), natrijev laurilsulfat (E487), magnezijev stearat (E470b), poloksamer 407 i crveni željezov oksid (E172).

Drugi sastojci u film ovojnici tablete su poli(vinilni alkohol) (E1203), titanijev dioksid (E171), makrogol 3350 (E1521), talk (E553b), crveni željezov oksid (E172) i crni

željezov oksid (E172).

Kako Emtenef izgleda i sadržaj pakiranja

Emtenef filmom obložene tablete su ružičaste tablete u obliku kapsule, bez oznaka na obje strane, približnih dimenzija 11 mm x 22 mm. Dolaze u bočicama od 30 tableta, pakirane u kutiji. Svaka bočica sadrži sredstvo za sušenje od silikagela koje mora biti u bočici da bi se zaštitile tablete. Sredstvo za sušenje od silikagela nalazi se u zasebnom spremniku i ne smije se progutati.

Dostupne su sljedeće veličine pakiranja: 30 (1 x 30) filmom obloženih tableta

90 (3 x 30) filmom obloženih tableta

Na tržištu se ne moraju nalaziti sve veličine pakiranja.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet i proizvođač

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet: Stada d.o.o.

Hercegovačka 14 10 000 Zagreb

Proizvođači:

STADA Arzneimittel AG, Stadastrasse 2 – 18, 61118 Bad Vilbel, Njemačka Remedica Ltd, Aharnon Street, Limassol Industrial Estate, 3056 Limassol, Cipar Centrafarm Services B.V., Van de Reijtstraat 31-E, 4814 NE Breda, Nizozemska

Ovaj lijek je odobren u državama članicama Europskog gospodarskog prostora (EGP) pod sljedećim nazivima:

Način i mjesto izdavanja lijeka Lijek se izdaje na recept, u ljekarni.

Ova uputa je zadnji puta revidirana u studenom 2022.