Eliquis*

Liječenje venske tromboembolije (VTE) i prevencija rekurentnog VTE-a u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 28 dana do manje od 18 godina.

Doziranje

Liječenje VTE-a i prevencija rekurentnog VTE-a u pedijatrijskih bolesnika tjelesne težine od 5 kg do < 35 kg

U pedijatrijskih bolesnika u dobi od 28 dana do manje od 18 godina potrebno je uvesti liječenje apiksabanom nakon najmanje 5 dana početne parenteralne antikoagulacijske terapije (vidjeti dio 5.1).

Preporučena doza apiksabana temelji se na tjelesnoj težini bolesnika, kako je prikazano u Tablici 1. Kako liječenje napreduje dozu treba prilagođavati prema razini tjelesne težine. U bolesnika tjelesne

97

težine ≥35 kg, filmom obložene tablete lijeka Eliquis od 2,5 mg i 5 mg mogu se primjenjivati dvaput na dan, a maksimalna dnevna doza ne smije se prekoračiti. Vidjeti upute o doziranju u sažetku opisa svojstava lijeka za Eliquis 2,5 mg i 5 mg filmom obložene tablete.

Za tjelesnu težinu koja nije navedena u tablici doziranja ne može se dati preporuka o doziranju.

Tablica 1: Preporuke o doziranju za liječenje VTE-a i prevenciju rekurentnog VTE-a u pedijatrijskih bolesnika, prema tjelesnoj težini u kg (nakon početne parenteralne antikoagulacijske terapije)

		Od 1. do 7. dana	Od 8. dana nadalje
Farmaceutski oblici	Tjelesna težina (kg)	Raspored doziranja	Maksimalna dnevna doza	Raspored doziranja	Maksimalna dnevna doza
Granule u kapsulama za otvaranje 0,15 mg	4 do < 5	0,6 mg dvaput na dan	1,2 mg	0,3 mg dvaput na dan	0,6 mg
Obložene granule u vrećici 0,5 mg, 1,5 mg, 2,0 mg	5 do < 6	1 mg dvaput na dan	2 mg	0,5 mg dvaput na dan	1 mg
	6 do < 9	2 mg dvaput na dan	4 mg	1 mg dvaput na dan	2 mg
	9 do < 12	3 mg dvaput na dan	6 mg	1,5 mg dvaput na dan	3 mg
	12 do < 18	4 mg dvaput na dan	8 mg	2 mg dvaput na dan	4 mg
	18 do < 25	6 mg dvaput na dan	12 mg	3 mg dvaput na dan	6 mg
	25 do < 35	8 mg dvaput na dan	16 mg	4 mg dvaput na dan	8 mg
Filmom obložene tablete 2,5 mg i 5,0 mg	≥ 35	10 mg dvaput na dan	20 mg	5 mg dvaput na dan	10 mg

Na temelju smjernica za liječenje VTE-a u pedijatrijskoj populaciji, potrebno je prilagoditi trajanje ukupne terapije za svakog bolesnika pojedinačno nakon pažljive procjene koristi liječenja i rizika od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Propuštena doza

Potrebno je uzeti propuštenu jutarnju dozu odmah čim se primijeti da je propuštena ili zajedno s večernjom dozom. Propuštena večernja doza može se uzeti samo tijekom iste večeri, bolesnik ne smije uzeti dvije doze sljedeće jutro. Sljedeći dan bolesnik treba nastaviti s unosom uobičajene doze dvaput na dan, kako je preporučeno.

Prelazak na druge lijekove

Prelazak s liječenja parenteralnim antikoagulansima na lijek Eliquis (i obrnuto) može se izvršiti kada je predviđena sljedeća doza po rasporedu (vidjeti dio 4.5). Ti se lijekovi ne smiju primijeniti istodobno.

Prelazak s terapije antagonistom vitamina K na lijek Eliquis

Kad bolesnici prelaze s terapije antagonistom vitamina K (VKA) na lijek Eliquis, terapiju varfarinom ili drugim VKA-om treba prekinuti i započeti primjenu lijeka Eliquis kad međunarodni normalizirani omjer (engl. international normalised ratio, INR) bude < 2.

Prelazak s terapije lijekom Eliquis na terapiju VKA-om

98

Nema dostupnih podataka za pedijatrijske bolesnike.

Kad bolesnici prelaze s lijeka Eliquis na terapiju VKA-om, potrebno je nastaviti s primjenom lijeka Eliquis još najmanje 2 dana nakon početka terapije VKA-om. Nakon 2 dana istodobne primjene lijeka Eliquis i terapije VKA-om treba odrediti INR prije sljedeće planirane doze lijeka Eliquis. Istodobnu primjenu lijeka Eliquis i terapije VKA-om treba nastaviti dok INR ne bude ≥ 2.

Oštećenje funkcije bubrega

Odrasli bolesnici

U odraslih bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije primjenjuju se sljedeće preporuke:

-u prevenciji VTE-a kod elektivnog kirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka ili koljena (VTEp), u liječenju DVT-a, u liječenju PE-a i u prevenciji rekurentnih DVT-a i PE-a (VTEt), nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

-u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija (NVAF) i serumskim kreatininom ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromola/l) povezanim s dobi

> 80 godina ili tjelesnom težinom ≤ 60 kg, potrebno je smanjenje doze (vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za Eliquis 2,5 mg filmom obložene tablete). U odsutnosti drugih kriterija za smanjenje doze (dob, tjelesna težina), nije potrebno prilagođavati dozu (vidjeti dio 5.2).

U odraslih bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 15 – 29 ml/min) primjenjuju se sljedeće preporuke (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2):

-u prevenciji VTE-a kod elektivnog kirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka ili koljena (VTEp), u liječenju DVT-a, u liječenju PE-a i u prevenciji rekurentnih DVT-a i PE-a (VTEt) apiksaban treba primjenjivati uz oprez;

-u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija (NVAF), bolesnici trebaju primati manju dozu apiksabana od 2,5 mg dvaput na dan.

U bolesnika s klirensom kreatinina < 15 ml/min, ili u bolesnika na dijalizi, nema kliničkog iskustva te se stoga primjena apiksabana ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Pedijatrijska populacija

Na temelju podataka prikupljenih u odraslih bolesnika i ograničenih podataka u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti dio 5.2), nije potrebna prilagodba doze u pedijatrijskih bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Ne preporučuje se primjena apiksabana u pedijatrijskih bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dio 4.4).

Oštećenje funkcije jetre

Apiksaban nije ispitan u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.

Lijek Eliquis je kontraindiciran u bolesnika s bolešću jetre povezanom s koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja (vidjeti dio 4.3).

Ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4. i 5.2).

Lijek je potrebno primjenjivati s oprezom u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh stadij A ili B). Nije potrebna prilagodba doze u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Bolesnici u kojih je povišena razina jetrenih enzima alanin aminotransferaze (ALT) / aspartat aminotransferaze (AST) >2 x gornja granica normale (GGN) ili u kojih je ukupni

bilirubin ≥ 1,5 x GGN bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Stoga se lijek Eliquis treba

99

primjenjivati s oprezom u navedenoj populaciji (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Prije uvođenja lijeka Eliquis potrebno je obaviti pretrage jetrene funkcije.

Tjelesna težina

Pedijatrijska primjena apiksabana temelji se na fiksnom režimu doziranja, određenom prema razini tjelesne težine (vidjeti dio 4.2).

Spol

Nije potrebna prilagodba doze (vidjeti dio 5.2).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost i djelotvornost primjene lijeka Eliquis u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 28 dana do manje od 18 godina ustanovljene su samo za indikacije liječenja venske tromboembolije (VTE) i prevenciju rekurentnog VTE-a, ne i za druge indikacije. Nema dostupnih podataka za novorođenčad i druge indikacije (vidjeti također dio 5.1). Stoga se ne preporučuje primjena lijeka Eliquis u novorođenčadi, a u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 28 dana do manje od 18 godina ne preporučuje se za druge indikacije već samo za liječenje VTE-a i prevenciju rekurentnog VTE-a.

Sigurnost i djelotvornost lijeka Eliquis u djece i adolescenata mlađih od 18 godina nisu ustanovljene za indikaciju prevencije tromboembolije. Trenutno dostupni podaci o prevenciji tromboembolije opisani su u dijelu 5.1, ali se ne mogu dati preporuke o doziranju.

Način primjene

Za peroralnu primjenu.

Jedna vrećica namijenjena je samo za jednokratnu uporabu. Eliquis obložene granule trebaju se pomiješati s vodom, mliječnom formulom, sokom od jabuke ili pireom od jabuke, kako je opisano u uputama za upotrebu. Tekuća mješavina se treba primijeniti unutar 2 sata. Mješavina u pireu od jabuke se treba odmah primijeniti. Osim toga, kod bolesnika koji imaju poteškoće s gutanjem, tekuća mješavina se može dati putem gastrostomske i nazogastrične sonde.

Detaljne upute za upotrebu ovog lijeka mogu se pronaći u uputama za upotrebu.

Preosjetljivost na djelatnu tvar ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1. Aktivno, klinički značajno krvarenje.

Bolest jetre povezana s koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja (vidjeti dio 5.2).

Lezija ili stanje koje se smatra značajnim čimbenikom rizika za veliko krvarenje. To može obuhvaćati trenutni ili nedavni gastrointestinalni ulkus, prisutnost zloćudnih novotvorina s velikim rizikom od krvarenja, nedavnu ozljedu mozga ili kralješnice, nedavni kirurški zahvat na mozgu, kralješnici ili oku, nedavno intrakranijalno krvarenje, potvrđene ili suspektne varikozitete jednjaka, arterijskovenske malformacije, vaskularne aneurizme ili velike intraspinalne ili intracerebralne vaskularne poremećaje.

Istodobno liječenje bilo kojim drugim antikoagulansom npr. nefrakcioniranim heparinom (engl. unfractionated heparin, UFH), heparinima niske molekularne težine (enoksaparin, dalteparin, itd.), derivatima heparina (fondaparinuks, itd.), oralnim antikoagulansima (varfarin, rivaroksaban, dabigatraneteksilat, itd.), osim u posebnom slučaju promjene antikoagulacijske terapije (vidjeti dio 4.2), kad se UFH daje u dozama nužnima za održavanje centralnog venskog ili arterijskog katetera otvorenim odnosno kad se UFH daje tijekom kateterske ablacije za fibrilaciju atrija (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

100

Rizik od krvarenja

Kao i kod primjene drugih antikoagulansa, bolesnike koji uzimaju apiksaban treba pomno motriti kako bi se uočili znakovi krvarenja. Ovaj lijek se preporučuje primjenjivati uz oprez kod bolesti kod kojih postoji povećan rizik od krvarenja. Primjena apiksabana mora se prekinuti ako nastupi teško krvarenje (vidjeti dijelove 4.8 i 4.9).

Iako kod liječenja apiksabanom nije nužno rutinsko praćenje izloženosti, kalibrirani kvantitativni test anti-faktor Xa aktivnosti može biti koristan u iznimnim situacijama u kojima poznavanje informacije o izloženosti apiksabanu može pridonijeti donošenju kliničke odluke, npr. kod predoziranja ili hitnog kirurškog zahvata (vidjeti dio 5.1).

Za odrasle osobe je dostupan poseban lijek za reverziju (andeksanet alfa) koji antagonizira farmakodinamički učinak apiksabana. Međutim, njegova sigurnost i djelotvornost nisu ustanovljene u pedijatrijskih bolesnika (vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za andeksanet alfa). Može se razmotriti transfuzija svježe zamrznute plazme, primjena koncentrata protrombinskog kompleksa (engl. prothrombin complex concentrates, PCC-ova) ili rekombinantnog faktora VIIa. Ipak, nema kliničkog iskustva s primjenom 4-faktorskih PCC lijekova za zaustavljanje krvarenja u pedijatrijskih i odraslih bolesnika koji su primili apiksaban.

Interakcija s drugim lijekovima koji utječu na hemostazu

Zbog povećanog rizika od krvarenja istodobno liječenje bilo kojim drugim antikoagulansom je kontraindicirano (vidjeti dio 4.3).

Istodobna primjena apiksabana s antitrombocitnim lijekovima povećava rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.5).

Nužan je oprez ako se bolesnici istodobno liječe selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina (SSRI) ili inhibitorima ponovne pohrane serotonina i noradrenalina (SNRI) ili nesteroidnim protuupalnim lijekovima (NSAIL), uključujući acetilsalicilatnu kiselinu (ASK).

Nakon kirurškog zahvata ne preporučuje se istodobna primjena drugih inhibitora agregacije trombocita i apiksabana (vidjeti dio 4.5).

U bolesnika s fibrilacijom atrija i stanjima koja iziskuju monoterapiju ili dvojnu terapiju antitrombocitnim lijekovima potrebno je provesti pažljivu procjenu potencijalnih koristi i potencijalnih rizika prije kombiniranja takve terapije s apiksabanom.

Nisu prijavljeni klinički značajni događaji krvarenja u 12 pedijatrijskih bolesnika istodobno liječenih apiksabanom i ASK-om u dozi ≤ 165 mg na dan u ispitivanju CV185325.

Bolesnici s protetskim srčanim zaliscima

Nije ispitana primjena apiksabana u pedijatrijskih bolesnika s protetskim srčanim zaliscima, stoga se primjena apiksabana ne preporučuje.

Bolesnici s antifosfolipidnim sindromom

Direktno djelujući oralni antikoagulansi (engl. direct acting oral anticoagulants, DOAC), uključujući apiksaban, ne preporučuju se bolesnicima koji u anamnezi imaju trombozu, a dijagnosticiran im je antifosfolipidni sindrom. Posebice se ne preporučuju u bolesnika koji su trostruko pozitivni (na lupus antikoagulans, antikardiolipinska protutijela i anti-beta2-glikoprotein-I protutijela), u kojih bi liječenje direktno djelujućim oralnim antikoagulansima moglo biti povezano s povećanom stopom rekurentnih trombotskih događaja u usporedbi s terapijom antagonistima vitamina K.

101

Kirurški zahvati i invazivni postupci

Apiksaban treba prestati primjenjivati barem 48 sati prije elektivnog kirurškog zahvata ili invazivnih postupaka kod kojih postoji umjeren ili visok rizik od krvarenja. To uključuje intervencije kod kojih se ne može isključiti vjerojatnost klinički značajnog krvarenja ili kod kojih je rizik od krvarenja neprihvatljiv.

Apiksaban treba prestati primjenjivati barem 24 sata prije elektivnog kirurškog zahvata ili invazivnih postupaka kod kojih postoji malen rizik od krvarenja. To uključuje intervencije kod kojih se očekuje minimalno krvarenje, krvarenje na mjestu koje nije kritično ili koje se lako može kontrolirati.

Ako se kirurški zahvat ili invazivni postupak ne mogu odgoditi, treba poduzeti odgovarajuće mjere opreza, uzevši u obzir povećani rizik od krvarenja. Potrebno je procijeniti rizik od krvarenja u odnosu na hitnost interventnog zahvata.

Apiksaban se mora početi ponovno uzimati što je prije moguće nakon invazivnog postupka ili kirurškog zahvata, ako to dopušta klinička situacija i ako je uspostavljena adekvatna hemostaza (za kardioverziju vidjeti dio 4.2).

U bolesnika koji će biti podvrgnuti kateterskoj ablaciji za fibrilaciju atrija nije potrebno prekinuti liječenje apiksabanom (vidjeti dijelove 4.2, 4.3 i 4.5).

Privremeni prekid liječenja

Prekid liječenja antikoagulansima, uključujući apiksaban, zbog aktivnog krvarenja, elektivnog kirurškog zahvata ili invazivnih postupaka u bolesnika povećava rizik od tromboze. Treba izbjegavati propuštanje doze, a ako se iz bilo kojeg razloga antikoagulacijska terapija apiksabanom mora privremeno prekinuti, liječenje treba ponovno uvesti što je prije moguće.

Spinalna/epiduralna anestezija ili punkcija

Nema dostupnih podataka o vremenu kada se pedijatrijskim bolesnicima smije postaviti ili ukloniti neuroaksijalni kateter dok su na terapiji apiksabanom. U takvim slučajevima potrebno je prekinuti primjenu apiksabana i razmotriti primjenu kratkodjelujućeg parenteralnog antikoagulansa.

Kad se u bolesnika liječenih antitromboticima za prevenciju tromboembolijskih komplikacija primjenjuje neuroaksijalna anestezija (spinalna/epiduralna anestezija) ili izvodi spinalna/epiduralna punkcija, postoji rizik od nastajanja epiduralnog ili spinalnog hematoma koji može prouzročiti dugotrajnu ili trajnu paralizu. Postoperativna primjena trajnog epiduralnog katetera ili istodobna primjena lijekova koji utječu na hemostazu mogu povećati rizik od navedenih događaja. Trajni epiduralni ili intratekalni kateteri moraju se ukloniti barem 5 sati prije primjene prve doze apiksabana. Rizik također mogu povećati traumatske ili opetovane epiduralne ili spinalne punkcije. Bolesnike treba često kontrolirati zbog moguće pojave znakova i simptoma neurološkog oštećenja (npr. utrnulost ili slabost u nogama, disfunkcija crijeva ili mjehura). Ako se primijeti neurološko oštećenje, potrebna je hitna dijagnostička obrada i liječenje. Prije neuroaksijalne intervencije liječnik mora razmotriti potencijalnu korist u odnosu na rizik u bolesnika koji uzimaju antikoagulanse ili u bolesnika koji će antikoagulacijsku terapiju primati za profilaksu tromboze.

Nema kliničkog iskustva s primjenom apiksabana u kombinaciji s trajnim intratekalnim ili epiduralnim kateterima. Ako za time postoji potreba, a na temelju općih farmakokinetičkih svojstava apiksabana, između posljednje doze apiksabana i uklanjanja katetera treba proći 20-30 sati (tj. 2 poluvijeka) i prije uklanjanja katetera treba preskočiti barem jednu dozu. Sljedeća doza apiksabana smije se dati najranije 5 sati nakon uklanjanja katetera. Kao i kod svih novih antikoagulansa, iskustvo s neuroaksijalnom blokadom je ograničeno i stoga je potreban izniman oprez kod primjene apiksabana uz neuroaksijalnu blokadu.

102

Hemodinamski nestabilni bolesnici s plućnom embolijom (PE) ili bolesnici kojima je potrebna tromboliza ili plućna embolektomija

Apiksaban se ne preporučuje kao zamjena za nefrakcionirani heparin u bolesnika s plućnom embolijom koji su hemodinamski nestabilni ili u kojih bi se mogla primijeniti tromboliza ili plućna embolektomija, jer sigurnost i djelotvornost apiksabana nisu ustanovljene u tim kliničkim situacijama.

Bolesnici s aktivnim rakom

Bolesnici s aktivnim rakom mogu biti izloženi velikom riziku od venske tromboembolije i slučajeva krvarenja. Potrebno je pažljivo procijeniti koristi naspram rizika kada se razmatra primjena apiksabana za liječenje duboke venske tromboze (DVT) ili PE-a u bolesnika koji boluju od raka (vidjeti također dio 4.3).

Bolesnici s oštećenjem funkcije bubrega

Pedijatrijski bolesnici

Nije provedeno ispitivanje u pedijatrijskih bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega te stoga ne smiju primiti apiksaban (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Odrasli bolesnici

Ograničeni klinički podaci ukazuju na to da su koncentracije apiksabana u plazmi povišene u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 15 – 29 ml/min), što može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Za prevenciju VTE-a kod elektivnog kirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka ili koljena (VTEp), liječenje DVT-a, liječenje PE-a i prevenciju rekurentnih DVT-a i PE-a (VTEt) apiksaban treba primjenjivati uz oprez u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 15 – 29 ml/min) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Za prevenciju moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija, bolesnici s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 15 – 29 ml/min) i bolesnici u kojih je kreatinin u serumu ≥ 1,5 mg/dl (133 mikromola/l) povezan s dobi ≥ 80 godina ili tjelesnom težinom ≤ 60 kg, trebaju primati manju dozu apiksabana od 2,5 mg dvaput na dan (vidjeti dio 4.2).

U bolesnika s klirensom kreatinina < 15 ml/min, ili u bolesnika na dijalizi, nema kliničkog iskustva stoga se primjena apiksabana ne preporučuje (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Tjelesna težina

U odraslih osoba niska tjelesna težina (< 60 kg) može povećati rizik od krvarenja (vidjeti dio 5.2).

Bolesnici s oštećenjem funkcije jetre

Apiksaban nije ispitan u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.

Apiksaban je kontraindiciran u bolesnika s bolešću jetre povezanom s koagulopatijom i klinički značajnim rizikom od krvarenja (vidjeti dio 4.3).

Ne preporučuje se u bolesnika s teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).

Lijek je potrebno primjenjivati s oprezom u bolesnika s blagim ili umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child Pugh stadij A ili B) (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2).

Bolesnici u kojih je povišena razina jetrenih enzima ALT/AST > 2 x GGN ili u kojih je ukupni bilirubin ≥ 1,5 x GGN bili su isključeni iz kliničkih ispitivanja. Stoga se apiksaban treba primjenjivati s oprezom u navedenoj populaciji (vidjeti dio 5.2). Prije početka liječenja apiksabanom treba provesti testove jetrene funkcije.

103

Interakcija s inhibitorima izoenzima 3A4 citokroma P450 (CYP3A4) i P-glikoproteina (P-gp)

Nisu dostupni klinički podaci u pedijatrijskih bolesnika koji istodobno primaju sistemsko liječenje snažnim inhibitorima CYP3A4 i P-gp-a (vidjeti dio 4.5).

Primjena apiksabana ne preporučuje se u bolesnika koji istodobno primaju sistemsku terapiju lijekovima koji su snažni inhibitori CYP3A4 i P-gp-a, poput azolnih antimikotika (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) i inhibitora HIV proteaze (npr. ritonavir). Ti lijekovi mogu dvostruko povećati izloženost apiksabanu (vidjeti dio 4.5) ili čak i više ako postoje dodatni čimbenici koji povećavaju izloženost apiksabanu (npr. teško oštećenje bubrežne funkcije).

Interakcija s induktorima CYP3A4 i P-gp-a

Istodobna primjena apiksabana sa snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp-a (npr. rifampicinom, fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitalom ili gospinom travom) može smanjiti izlaganje apiksabanu za ~ 50 %. U kliničkom ispitivanju u bolesnika s fibrilacijom atrija uočena je smanjena djelotvornost i povećan rizik od krvarenja kod istodobne primjene apiksabana i snažnih induktora CYP3A4 i P-gp-a u usporedbi s primjenom samo apiksabana.

U bolesnika koji istodobno primaju sistemsku terapiju snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp-a primjenjuju se sljedeće preporuke (vidjeti dio 4.5):

-u liječenju VTE-a apiksaban se ne smije primjenjivati jer se može ugroziti djelotvornost.

Nisu dostupni klinički podaci u pedijatrijskih bolesnika koji istodobno primaju sistemsko liječenje snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp-a (vidjeti dio 4.5).

Kirurški zahvat zbog prijeloma kuka

Nisu provedena klinička ispitivanja djelotvornosti i sigurnosti primjene apiksabana u bolesnika koji su bili podvrgnuti kirurškom zahvatu zbog prijeloma kuka. Stoga se primjena apiksabana u takvih bolesnika ne preporučuje.

Laboratorijski parametri

Mehanizam djelovanja apiksabana očekivano utječe na rezultate testova zgrušavanja [npr., protrombinsko vrijeme (PV), INR i aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme (aPTV)]. Kod primjene uobičajene terapijske doze lijeka, uočene promjene u rezultatima navedenih testova zgrušavanja su male i podložne visokom stupnju varijabilnosti (vidjeti dio 5.1).

Informacija o pomoćnim tvarima

Eliquis sadrži laktozu. Bolesnici s rijetkim nasljednim poremećajima nepodnošenja galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne bi smjeli uzimati ovaj lijek.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po obloženoj granuli, tj. zanemarive količine natrija.

Ispitivanja interakcija nisu provedena u pedijatrijskih bolesnika.

Podaci o interakcijama navedeni u nastavku dobiveni su u odraslih osoba te je upozorenja u dijelu 4.4 potrebno uzeti u obzir za pedijatrijsku populaciju.

Inhibitori CYP3A4 i P-gp-a

104

Istodobna primjena apiksabana s ketokonazolom (400 mg jedanput na dan), snažnim inhibitorom CYP3A4 i P-gp-a, udvostručila je srednju vrijednost AUC-a apiksabana i dovela do porasta srednje vrijednosti Cmax apiksabana za 1,6 puta.

Primjena apiksabana ne preporučuje se u bolesnika koji istodobno primaju sistemsku terapiju lijekovima koji su snažni inhibitori kako CYP3A4 tako i P-gp-a, poput azolnih antimikotika (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol i posakonazol) i inhibitora HIV proteaze (kao na primjer ritonavir) (vidjeti dio 4.4).

Očekuje se da će djelatne tvari koje se ne smatraju snažnim inhibitorima CYP3A4 i P-gp-a (npr. amiodaron, klaritromicin, diltiazem, flukonazol, naproksen, kinidin, verapamil) u manjoj mjeri povećati koncentraciju apiksabana u plazmi. Kod istodobne primjene s lijekovima koji nisu snažni inhibitori CYP3A4 i P-gp-a nije potrebno prilagođavati dozu apiksabana. Primjerice, primjena diltiazema (360 mg jedanput na dan), koji se smatra umjereno jakim inhibitorom CYP3A4 i slabim inhibitorom P-gp-a, povećala je srednju vrijednost AUC-a apiksabana 1,4 puta, a vrijednost Cmax 1,3 puta. Primjena naproksena (jednokratna doza od 500 mg), koji inhibira P-gp, ali ne i CYP3A4, povećala je srednju vrijednost AUC-a apiksabana 1,5 puta, a vrijednost Cmax 1,6 puta. Klaritromicin (500 mg, dvaput na dan), koji je inhibitor P-gp-a i snažan inhibitor CYP3A4, povećao je srednju vrijednost AUC-a apiksabana 1,6 puta, a vrijednost Cmax 1,3 puta.

Induktori CYP3A4 i P-gp-a

Istodobna primjena apiksabana i rifampicina, snažnog induktora CYP3A4 i P-gp-a, smanjila je srednju vrijednost AUC-a apiksabana za približno 54 %, a vrijednost Cmax za približno 42 %. Istodobna primjena apiksabana s drugim snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp-a (npr. fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitalom ili gospinom travom) također može dovesti do smanjenja koncentracije apiksabana u plazmi. Kod istodobne primjene s takvim lijekovima nije potrebno prilagođavati dozu apiksabana, ali u bolesnika koji istodobno primaju sistemsku terapiju snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp-a apiksaban treba primjenjivati uz oprez u prevenciji VTE-a kod elektivnog kirurškog zahvata ugradnje endoproteze kuka ili koljena, u prevenciji moždanog udara i sistemske embolije u bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija i u prevenciji rekurentnih DVT-a i PE-a.

Apiksaban se ne preporučuje u liječenju DVT-a i PE-a u bolesnika koji istodobno primaju sistemsku terapiju snažnim induktorima CYP3A4 i P-gp-a, jer se može ugroziti djelotvornost (vidjeti dio 4.4).

Antikoagulansi, inhibitori agregacije trombocita, SSRI-jevi/SNRI-jevi i NSAIL-ovi

Zbog povećanog rizika od krvarenja istodobno liječenje bilo kojim drugim antikoagulansom je kontraindicirano osim u posebnom slučaju promjene antikoagulacijske terapije kada se nefrakcionirani heparin daje u dozama nužnima za održavanje centralnog venskog ili arterijskog katetera otvorenim ili kada se nefrakcionirani heparin daje tijekom kateterske ablacije za fibrilaciju atrija (vidjeti dio 4.3).

Nakon kombinirane primjene enoksaparina (jednokratna doza od 40 mg) i apiksabana (jednokratna doza od 5 mg) uočen je aditivan učinak na anti-faktor Xa aktivnost.

Kod istodobne primjene apiksabana i ASK-a u dozi od 325 mg jedanput na dan nisu primijećene farmakokinetičke ili farmakodinamičke interakcije.

Istodobna primjena apiksabana i klopidogrela (75 mg jedanput na dan) ili kombinacije 75 mg klopidogrela i 162 mg ASK-a jedanput na dan, ili prasugrela (60 mg, nakon čega slijedi 10 mg jedanput na dan) u ispitivanjima faze I nije pokazala značajno produljenje vremena krvarenja ni dodatnu inhibiciju agregacije trombocita u usporedbi s primjenom antitrombocitnih lijekova bez apiksabana. Promjene rezultata testova zgrušavanja (PV, INR i aPTV) bile su konzistentne s učincima apiksabana primijenjenog samostalno.

105

Primjena naproksena (500 mg), inhibitora P-gp-a, povećala je srednju vrijednost AUC-a apiksabana 1,5 puta, a vrijednost Cmax 1,6 puta. Opažene su odgovarajuće promjene rezultata testova zgrušavanja za apiksaban. Nakon istodobne primjene apiksabana i naproksena nisu primijećene promjene u učinku naproksena na agregaciju trombocita izazvanu arahidonskom kiselinom niti klinički značajno produljenje vremena krvarenja.

Usprkos tim nalazima, neke osobe mogu imati izraženiji farmakodinamički odgovor kod istodobne primjene antitrombocitnih lijekova i apiksabana. Potreban je oprez kod istodobne primjene apiksabana s SSRI-jevima/SNRI-jevima, NSAIL-ovima, ASK-om i/ili inhibitorima receptora P2Y12 jer oni obično povećavaju rizik od krvarenja (vidjeti dio 4.4).

Iskustvo istodobne primjene s drugim inhibitorima agregacije trombocita (poput antagonista GPIIb/IIIa receptora, dipiridamola, dekstrana ili sulfinpirazona) ili tromboliticima je ograničeno. Budući da ti lijekovi povećavaju rizik od krvarenja ne preporučuje se istodobna primjena tih lijekova s apiksabanom (vidjeti dio 4.4).

Nisu prijavljeni klinički značajni događaji krvarenja u 12 pedijatrijskih bolesnika istodobno liječenih apiksabanom i ASK-om u dozi ≤ 165 mg na dan u ispitivanju CV185325.

Drugi istodobno primijenjeni lijekovi

Kod istodobne primjene apiksabana i atenolola ili famotidina nisu primijećene klinički značajne farmakokinetičke ni farmakodinamičke interakcije. Istodobna primjena apiksabana u dozi od 10 mg s atenololom u dozi od 100 mg nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku apiksabana. Nakon istodobne primjene navedenih dvaju lijekova srednja vrijednost AUC-a je bila 15 % niža, a vrijednost Cmax 18 % niža nego kad su ti lijekovi primijenjeni samostalno. Primjena apiksabana u dozi od 10 mg s famotidinom u dozi od 40 mg nije utjecala na vrijednost AUC-a ni vrijednost Cmax apiksabana.

Učinak apiksabana na druge lijekove

Ispitivanja apiksabana in vitro pokazala su da on nema inhibicijski učinak na aktivnost CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 ili CYP3A4 (IC50 > 45 µm) te da je slab inhibitor aktivnosti CYP2C19 (IC50 > 20 µm) pri koncentracijama koje su značajno više od vršnih koncentracija u plazmi zabilježenih u bolesnika. Pri koncentracijama do 20 µm apiksaban nije inducirao CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5. Stoga se ne očekuje da bi apiksaban mogao izmijeniti metabolički klirens istodobno primijenjenih lijekova koje navedeni enzimi metaboliziraju. Apiksaban nije značajan inhibitor P-gp-a.

U ispitivanjima sa zdravim ispitanicima, opisanima u nastavku, apiksaban nije značajno izmijenio farmakokinetiku digoksina, naproksena ni atenolola.

Digoksin

Istodobna primjena apiksabana (20 mg jedanput na dan) i digoksina (0,25 mg jedanput na dan), supstrata P-gp-a, nije utjecala na vrijednost AUC-a ni vrijednost Cmax digoksina. Stoga apiksaban ne inhibira transport supstrata u kojem posreduje P-gp.

Naproksen

Istodobna primjena jedne doze apiksabana (10 mg) i jedne doze naproksena (500 mg), često korištenog NSAIL-a, nije utjecala na vrijednost AUC-a ni Cmax naproksena.

Atenolol

Istodobna primjena jednokratne doze apiksabana (10 mg) i atenolola (100 mg), uobičajenog beta-blokatora, nije izmijenila farmakokinetiku atenolola.

106

Aktivni ugljen

Primjena aktivnog ugljena umanjuje izloženost apiksabanu (vidjeti dio 4.9).

Pedijatrijska populacija

Ispitivanja interakcija nisu provedena u pedijatrijskih bolesnika. Gore navedeni podaci o interakcijama dobiveni su u odraslih osoba te je za pedijatrijsku populaciju potrebno uzeti u obzir upozorenja u dijelu 4.4.

Trudnoća

Nema podataka o primjeni apiksabana u trudnica. Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na izravan ni neizravan štetan učinak na reprodukciju (vidjeti dio 5.3). Kao mjeru opreza, poželjno je izbjegavati primjenu apiksabana tijekom trudnoće.

Dojenje

Nije poznato izlučuju li se apiksaban ili njegovi metaboliti u majčino mlijeko. Dostupni podaci u životinja ukazuju da se apiksaban izlučuje u majčino mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se isključiti rizik za dojenče.

Potrebno je odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od liječenja apiksabanom, uzimajući u obzir korist dojenja za dijete i korist liječenja za majku.

Plodnost

Ispitivanja u životinja koje su dobile dozu apiksabana nisu pokazala učinak na plodnost (vidjeti dio 5.3).

Eliquis ne utječe ili zanemarivo utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima.

Sažetak sigurnosnog profila

Odrasla populacija

Primjena apiksaban ispitana je u 7 kliničkih ispitivanja faze III koja su obuhvatila više od 21 000 bolesnika: više od 5000 bolesnika u ispitivanjima VTEp-a, u kojima je prosječna ukupna izloženost bila 20 dana, više od 11 000 bolesnika u ispitivanjima NVAF-a, u kojima je prosječna ukupna izloženost bila 1,7 godina i u više od 4000 bolesnika u liječenju VTE-a (VTEt), u kojima je prosječna ukupna izloženost bila 221 dan (vidjeti dio 5.1).

Česte nuspojave bile su: krvarenje, kontuzija, epistaksa i hematom (vidjeti Tablicu 2 za profil i učestalost nuspojava prema indikaciji).

U ispitivanjima VTEp-a je ukupno 11 % bolesnika liječenih apiksabanom u dozi od 2,5 mg dvaput na dan imalo nuspojave. Ukupna incidencija nuspojava povezanih s krvarenjem kod primjene apiksabana iznosila 10 % u ispitivanjima koja su uspoređivala apiksaban s enoksaparinom.

U ispitivanjima NVAF-a je ukupna incidencija nuspojava povezanih s krvarenjem kod primjene apiksabana iznosila 24,3 % u ispitivanju koje je uspoređivalo apiksaban s varfarinom i 9,6 % u ispitivanju koje je uspoređivalo apiksaban s acetilsalicilatnom kiselinom. U ispitivanju koje je

107

uspoređivalo apiksaban s varfarinom incidencija velikih gastrointestinalnih krvarenja prema kriterijima Međunarodnog društva za trombozu i hemostazu (engl. International Society on Thrombosis and Haemostasis, ISTH) (uključujući gornje gastorintestinalno, donje gastorintestinalno i rektalno krvarenje) kod primjene apiksabana bila je 0,76 %/godina. Incidencija velikog intraokularnog krvarenja prema kriterijima ISTH-a kod primjene apiksabana bila je 0,18 %/godina.

U ispitivanjima VTEt-a je ukupna incidencija nuspojava povezanih s krvarenjem kod primjene apiksabana iznosila 15,6 % u ispitivanju koje je uspoređivalo apiksaban s enoksaparinom/varfarinom i 13,3 % u ispitivanju koje je uspoređivalo apiksaban s placebom (vidjeti dio 5.1).

Tablični popis nuspojava

Tablica 2 prikazuje nuspojave razvrstane prema nazivima klasifikacije organskih sustava i učestalosti u sljedeće kategorije: vrlo često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 i < 1/10); manje često (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10 000 i < 1/1000); vrlo rijetko (< 1/10 000); nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) u odraslih osoba kod VTEp-a, NVAF-a i VTEt-a, te u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 28 dana do < 18 godina kod VTEt-a i prevencije rekurentnog VTE-a.

Podaci o učestalosti nuspojava zabilježeni u Tablici 2 za pedijatrijske bolesnike dobiveni su iz ispitivanja CV185325 u kojem su navedeni bolesnici primali apiksaban za liječenje VTE-a i prevenciju rekurentnog VTE-a:

Tablica 2: Tablični prikaz nuspojava

Klasifikacija organskih sustava	Prevencija VTE-a u odraslih bolesnika podvrgnutih elektivnom kirurškom zahvatu ugradnje endoproteze kuka ili koljena (VTEp)	Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u odraslih bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija, koji imaju jedan ili više čimbenika rizika (NVAF)	Liječenje DVT-a i PE-a te	Liječenje VTE-a i prevencija rekurentnog VTE-a u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 28 dana do manje od 18 godina
Poremećaji krvi i limfnog sustava
anemija	Često	Često	Često	Često
trombocitopenija	Manje često	Manje često	Često	Često
Poremećaji imunološkog sustava
preosjetljivost, alergijski edem i anafilaksija	Rijetko	Manje često	Manje često	Često‡
pruritus	Manje često	Manje često	Manje često*	Često
angioedem	Nepoznato	Nepoznato	Nepoznato	Nepoznato
Poremećaji živčanog sustava
krvarenje u mozgu†	Nepoznato	Manje često	Rijetko	Nepoznato
Poremećaji oka
krvarenje u oku (uključujući krvarenje u konjunktive)	Rijetko	Često	Manje često	Nepoznato
Krvožilni poremećaji
krvarenje, hematom	Često	Često	Često	Često
hipotenzija	Manje često	Često	Manje često	Često

108

Klasifikacija organskih sustava	Prevencija VTE-a u odraslih bolesnika podvrgnutih elektivnom kirurškom zahvatu ugradnje endoproteze kuka ili koljena (VTEp)	Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u odraslih bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija, koji imaju jedan ili više čimbenika rizika (NVAF)	Liječenje DVT-a i PE-a te	Liječenje VTE-a i prevencija rekurentnog VTE-a u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 28 dana do manje od 18 godina
(uključujući hipotenziju tijekom zahvata)
intraabdominalno krvarenje	Nepoznato	Manje često	Nepoznato	Nepoznato
Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja
epistaksa	Manje često	Često	Često	Vrlo često
hemoptiza	Rijetko	Manje često	Manje često	Nepoznato
krvarenje u dišnom sustavu	Nepoznato	Rijetko	Rijetko	Nepoznato
Poremećaji probavnog sustava
mučnina	Često	Često	Često	Često
gastrointestinalno krvarenje	Manje često	Često	Često	Nepoznato
hemoroidalno krvarenje	Nepoznato	Manje često	Manje često	Nepoznato
krvarenje u ustima	Nepoznato	Manje često	Često	Nepoznato
hematohezija	Manje često	Manje često	Manje često	Često
rektalno krvarenje, krvarenje iz gingive	Rijetko	Često	Često	Često
retroperitonealno krvarenje	Nepoznato	Rijetko	Nepoznato	Nepoznato
Poremećaji jetre i žuči
odstupanja od normalnih vrijednosti testova jetrene funkcije, povišenje aspartat aminotransferaze, povišenje alkalne fosfataze u krvi, povišenje bilirubina u krvi	Manje često	Manje često	Manje često	Često
povišene vrijednosti gama-glutamil-transferaze	Manje često	Često	Često	Nepoznato
povišene vrijednosti alanin aminotransferaze	Manje često	Manje često	Često	Često
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
kožni osip	Nepoznato	Manje često	Često	Često
alopecija	Rijetko	Manje često	Manje često	Često

109

Klasifikacija organskih sustava	Prevencija VTE-a u odraslih bolesnika podvrgnutih elektivnom kirurškom zahvatu ugradnje endoproteze kuka ili koljena (VTEp)	Prevencija moždanog udara i sistemske embolije u odraslih bolesnika s nevalvularnom fibrilacijom atrija, koji imaju jedan ili više čimbenika rizika (NVAF)	Liječenje DVT-a i PE-a te	Liječenje VTE-a i prevencija rekurentnog VTE-a u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 28 dana do manje od 18 godina
multiformni eritem	Nepoznato	Vrlo rijetko	Nepoznato	Nepoznato
kožni vaskulitis	Nepoznato	Nepoznato	Nepoznato	Nepoznato
Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva
krvarenje u mišić	Rijetko	Rijetko	Manje često	Nepoznato
Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava
hematurija	Manje često	Često	Često	Često
nefropatija povezana s primjenom antikoagulansa	Nepoznato	Nepoznato	Nepoznato	Nepoznato
Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki
abnormalno vaginalno krvarenje, urogenitalno krvarenje	Manje često	Manje često	Često	Vrlo često§
Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene
krvarenje na mjestu primjene	Nepoznato	Manje često	Manje često	Nepoznato
Pretrage
pozitivno okultno krvarenje	Nepoznato	Manje često	Manje često	Nepoznato
Ozljede, trovanja i proceduralne komplikacije
kontuzija	Često	Često	Često	Često
krvarenje nakon kirurškog zahvata (uključujući hematom nakon kirurškog zahvata, krvarenje iz rane, hematom na mjestu punkcije žile i krvarenje na mjestu uvođenja katetera), sekrecija iz rane, krvarenje na mjestu reza (uključujući hematom na mjestu reza), krvarenje tijekom kirurškog zahvata	Manje često	Manje često	Manje često	Često
traumatsko krvarenje	Nepoznato	Manje često	Manje često	Nepoznato

110

* Nije bilo pojava generaliziranog pruritusa u ispitivanju CV185057 (dugoročna prevencija VTE-a).

† Pojam „krvarenje u mozgu“ obuhvaća sva intrakranijalna ili intraspinalna krvarenja (tj. hemoragijski moždani udar ili krvarenja u putamenu, cerebelumu, intraventrikularna ili subduralna krvarenja).

‡ Uključuje anafilaktičnu reakciju, preosjetljivost na lijek i preosjetljivost.

§ Uključuje veliko menstrualno krvarenje, intermenstrualno krvarenje i vaginalno krvarenje.

Primjena apiksabana može biti povezana s povećanim rizikom od okultnog ili vidljivog krvarenja iz bilo kojeg tkiva ili organa, što može prouzročiti posthemoragijsku anemiju. Znakovi, simptomi i težina variraju ovisno o mjestu i stupnju ili opsegu krvarenja (vidjeti dijelove 4.4 i 5.1).

Pedijatrijska populacija

Sigurnost primjene apiksabana ispitana je u 1 kliničkom ispitivanju faze I i 3 klinička ispitivanja faze II/III koja su obuhvatila 970 bolesnika. Od njih je 568 bolesnika primilo jednu ili više doza

apiksabana za prosječnu ukupnu izloženost od 1, 24, 331 odnosno 80 dana (vidjeti dio 5.1). Bolesnici su primili doze prilagođene njihovim tjelesnim težinama u formulacijama apiksabana primjerenim dobnoj skupini.

Ukupno gledano, sigurnosni profil apiksabana u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 28 dana do < 18 godina bio je sličan onom u odraslih osoba i u pravilu je bio konzistentan u različitim pedijatrijskim dobnim skupinama.

Najčešće prijavljivane nuspojave u pedijatrijskih bolesnika bile su epistaksa i abnormalno vaginalno krvarenje (vidjeti Tablicu 3 za profil nuspojava i učestalosti prema indikaciji).

U usporedbi s odraslim osobama liječenim apiksabanom, u pedijatrijskih bolesnika su češće prijavljivane: epistaksa (vrlo često), abnormalno vaginalno krvarenje (vrlo često), preosjetljivost i anafilaksija (često), pruritus (često), hipotenzija (često), hematohezija (često), povišena aspartat aminotransferaza (često), alopecija (često) i krvarenje nakon kirurškog zahvata (često), ali u istoj kategoriji učestalosti kao i u pedijatrijskih bolesnika u skupini koja je primala standardno liječenje (engl. standard of care, SOC); jedina iznimka je bilo abnormalno vaginalno krvarenje koje je prijavljeno kao često u skupini koja je primala SOC. U svim osim jednog slučaja prijavljena su povišenja vrijednosti jetrenih transaminaza u pedijatrijskih bolesnika koji su istodobno primali kemoterapiju za podležeću zloćudnu bolest.

Prijavljivanje sumnji na nuspojavu

5862828322593899160484137Nakon dobivanja odobrenja lijeka važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih radnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava: navedenog u .

Predoziranje apiksabanom može povećati rizik od krvarenja. U slučaju hemoragijskih komplikacija, mora se prekinuti liječenje i istražiti uzrok krvarenja. Treba razmotriti uvođenje odgovarajuće terapije, npr. kirurške hemostaze, transfuzije smrznute svježe plazme ili primjene lijeka za reverziju učinka inhibitora faktora Xa (vidjeti dio 4.4).

U kontroliranim kliničkim ispitivanjima apiksaban primjenjivan peroralno zdravim odraslim ispitanicima u dozama do 50 mg na dan tijekom 3 do 7 dana (25 mg dvaput na dan tijekom 7 dana ili 50 mg jedanput na dan tijekom 3 dana) nije izazvao klinički značajne nuspojave.

U zdravih odraslih ispitanika primjena aktivnog ugljena 2 sata i 6 sati nakon uzimanja doze apiksabana od 20 mg smanjila je srednju vrijednost AUC-a apiksabana za 50 % odnosno 27 % i nije utjecala na Cmax. Srednja vrijednost poluvijeka apiksabana smanjila se s 13,4 sati kad je lijek primijenjen samostalno na 5,3 sati kod primjene aktivnog ugljena 2 sata nakon apiksabana, odnosno na 4,9 sati kod primjene aktivnog ugljena 6 sati nakon apiksabana. Stoga, primjena aktivnog ugljena može biti korisna u slučaju predoziranja apiksabanom ili nehotičnog uzimanja lijeka.

111

Hemodijaliza je smanjila AUC apiksabana za 14 % u ispitanika u završnom stadiju bubrežne bolesti (engl. end-stage renal disease, ESRD) kod peroralne primjene jednokratne doze od 5 mg apiksabana. Stoga nije vjerojatno da će hemodijaliza biti učinkovita u slučaju predoziranja apiksabanom.

Lijek za reverziju učinka inhibitora faktora Xa (andeksanet alfa) dostupan je za odrasle osobe za situacije u kojima je potrebna reverzija antikoagulacije zbog krvarenja koje je nekontrolirano ili može ugroziti život (vidjeti dio 4.4). Potrebno je razmotriti i primjenu koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC-ova) ili rekombinantnog faktora VIIa. Poništenje farmakodinamičkog učinka apiksabana, kako je dokazano promjenama u testu stvaranja trombina, bilo je vidljivo na kraju infuzije i dosegnulo je početne vrijednosti u roku od 4 sata nakon početka 30-minutne infuzije 4-faktorskog PCC-a u zdravih ispitanika. Međutim, nema kliničkog iskustva s primjenom 4-faktorskih PCC lijekova za zaustavljanje krvarenja u osoba koje su primile apiksaban. Trenutno nema iskustva s primjenom rekombinantnog faktora VIIa u bolesnika koji primaju apiksaban. Može se razmotriti višekratno doziranje i titriranje doze rekombinantnog faktora VIIa ovisno o poboljšanju krvarenja.

Primjena posebnog lijeka za reverziju (andeksanet alfa) koji antagonizira farmakodinamički učinak apiksabana nije ustanovljena u pedijatrijskoj populaciji (vidjeti sažetak opisa svojstava lijeka za andeksanet alfa). Može se razmotriti transfuzija svježe zamrznute plazme, primjena koncentrata protrombinskog kompleksa (PCC) ili rekombinantnog faktora VIIa.

Ovisno o lokalnoj dostupnosti, u slučaju većeg krvarenja potrebno je razmotriti konzultaciju sa stručnjakom za koagulaciju.

Farmakoterapijska skupina: antitrombotici, direktni inhibitori faktora Xa, ATK oznaka: B01AF02

Mehanizam djelovanja

Apiksaban je snažan, reverzibilan, izravan i visokoselektivan inhibitor aktivnog mjesta faktora Xa za peroralnu primjenu. Za antitrombotsku aktivnost ne iziskuje antitrombin III. Apiksaban inhibira slobodan faktor Xa, faktor Xa koji je vezan za ugruške te aktivnost protrombinaze. Apiksaban nema izravan učinak na agregaciju trombocita, ali neizravno inhibira agregaciju trombocita izazvanu trombinom. Inhibicijom aktivnosti faktora Xa apiksaban sprječava stvaranje trombina i nastanak tromba. Neklinička ispitivanja apiksabana na životinjskim modelima pokazala su antitrombotsku djelotvornost u prevenciji arterijske i venske tromboze u dozama kod kojih je očuvana hemostaza.

Farmakodinamički učinci

Farmakodinamički učinci apiksabana održavaju njegov mehanizam djelovanja (inhibicija faktora Xa). Zahvaljujući inhibiciji faktora Xa apiksaban produljuje parametre testova zgrušavanja poput protrombinskog vremena (PV), INR-a i aktiviranog parcijalnog tromboplastinskog vremena (aPTV). U odraslih osoba, promjene uočene u rezultatima navedenih testova zgrušavanja pri očekivanoj terapijskoj dozi su male i podložne visokom stupnju varijabilnosti. Ne preporučuju se za procjenu farmakodinamičkih učinaka apiksabana. U testu stvaranja trombina apiksaban je smanjio potencijal endogenog trombina, mjeru stvaranja trombina u ljudskoj plazmi.

Apiksaban također pokazuje anti-faktor Xa aktivnost, što se vidi u smanjenju aktivnosti enzima faktora Xa u mnogobrojnim komercijalno dostupnim testovima anti-faktor Xa aktivnosti, no ti se rezultati razlikuju među testovima. Rezultati pedijatrijskih ispitivanja apiksabana ukazuju da je linearna povezanost između koncentracije apiksabana i anti-faktor Xa aktivnosti konzistentna s prethodno dokumentiranom povezanošću u odraslih osoba. To podupire dokumentirani mehanizam

112

djelovanja apiksabana kao selektivnog inhibitora FXa-a. Rezultati anti-faktor Xa aktivnosti prikazani u nastavku dobiveni su primjenom testa STA® Liquid Anti-Xa Apixaban.

U svim razinama tjelesne težine od 9 do ≥ 35 kg u ispitivanju CV185155, geometrijska srednja vrijednost (%CV) minimalne i maksimalne AXA-e kretala se u rasponu od 27,1 (22,2) ng/ml do 71,9 (17,3) ng/ml, što odgovara geometrijskoj srednjoj vrijednosti (%CV) Cminss i Cmaxss od

30,3 (22) ng/ml i 80,8 (16,8) ng/ml. Izloženosti postignute kod navedenih raspona AXA-e primjenom pedijatrijskog režima doziranja bile su usporedive s onima zabilježenim u odraslih osoba koje su primale apiksaban u dozi od 2,5 mg dvaput na dan.

U svim razinama tjelesne težine od 6 do ≥ 35 kg u ispitivanju CV185362, geometrijska srednja vrijednost (%CV) minimalne i maksimalne AXA-e kretala se u rasponu od 67,1 (30,2) ng/ml i 213 (41,7) ng/ml, što odgovara geometrijskoj srednjoj vrijednosti (%CV) Cminss i Cmaxss od

71,3 (61,3) ng/ml i 230 (39,5) ng/ml. Izloženosti postignute kod navedenih raspona AXA-e primjenom pedijatrijskog režima doziranja bile su usporedive s onima zabilježenim u odraslih osoba koje su primale apiksaban u dozi od 5 mg dvaput na dan.

U svim razinama tjelesne težine od 6 do ≥ 35 kg u ispitivanju CV185325, geometrijska srednja vrijednost (%CV) minimalne i maksimalne AXA-e kretala se u rasponu od 47,1 (57,2) ng/ml i 146 (40,2) ng/ml, što odgovara geometrijskoj srednjoj vrijednosti (%CV) Cminss i Cmaxss od

50 (54,5) ng/ml i 144 (36,9) ng/ml. Izloženosti postignute kod navedenih raspona AXA-e primjenom pedijatrijskog režima doziranja bile su usporedive s onima zabilježenim u odraslih osoba koje su primale apiksaban u dozi od 5 mg dvaput na dan.

Predviđena izloženost u stanju dinamičke ravnoteže i anti-faktor Xa aktivnost za pedijatrijska ispitivanja ukazuju da su fluktuacija u stanju dinamičke ravnoteže između najviše i najniže koncentracije apiksabana i razina anti-faktor Xa aktivnosti bile približno trostruke (min., maks.: 2,65 – 3,22) u ukupnoj populaciji.

Iako kod liječenja apiksabanom nije nužno rutinsko praćenje izloženosti, kalibrirani kvantitativni test anti-faktor Xa aktivnosti može biti koristan u iznimnim situacijama u kojima poznavanje informacije o izloženosti apiksabanu može pridonijeti donošenju kliničke odluke, npr. kod predoziranja ili hitnog kirurškog zahvata.

Klinička djelotvornost i sigurnost

Liječenje venske tromboembolije (VTE) i prevencija rekurentnog VTE-a u pedijatrijskih bolesnika u dobi od 28 dana do < 18 godina

Ispitivanje CV185325 je bilo randomizirano, aktivnim lijekom kontrolirano, otvoreno, multicentrično ispitivanje apiksabana za liječenje VTE-a u pedijatrijskih bolesnika. To deskriptivno ispitivanje djelotvornosti i sigurnosti primjene obuhvatilo je 217 pedijatrijskih bolesnika kojima je bilo potrebno antikoagulacijsko liječenje za VTE i prevencija rekurentnog VTE-a; 137 bolesnika u dobnoj skupini 1 (od 12 do < 18 godina), 44 bolesnika u dobnoj skupini 2 (od 2 do < 12 godina), 32 bolesnika u dobnoj skupini 3 (od 28 dana do < 2 godine) i 4 bolesnika u dobnoj skupini 4 (od rođenja do < 28 dana). Indeks VTE-a je bio potvrđen pretragama oslikavanja te zasebno utvrđen. Prije randomizacije su bolesnici primili standardno antikoagulacijsko liječenje u trajanju do 14 dana (srednja vrijednost (SD) trajanja standardnog antikoagulacijskog liječenja prije početka primjene ispitivanog lijeka bila je

4,8 (2,5) dana, a početak primjene u 92,3 % bolesnika nastupio je za ≤ 7 dana). Bolesnici su bili randomizirani u omjeru 2:1 kako bi primali formulaciju apiksabana primjerenu dobnoj skupini (doze prilagođene tjelesnoj težini koje odgovaraju udarnoj dozi od 10 mg primijenjenoj dvaput na dan tijekom 7 dana, nakon koje slijedi doza od 5 mg primijenjena dvaput na dan u odraslih osoba) ili standardno liječenje (engl. standard of care, SOC). Za bolesnike u dobi od 2 do < 18 godina SOC se sastojao od heparina niske molekularne težine (engl. low molecular weight heparins, LMWH), nefrakcioniranih heparina (engl. unfractionated heparins, UFH) ili antagonista vitamina K (engl. vitamin K antagonists, VKA). Za bolesnike u dobi od 28 dana do < 2 godina SOC će biti ograničen na heparine (UFH ili LMWH). Glavna faza liječenja trajala je od 42 do 84 dana za bolesnike u dobi

< 2 godine, a 84 dana u bolesnika u dobi > 2 godine. Bolesnici u dobi od 28 dana do < 18 godina, koji

113

su bili randomizirani na primanje apiksabana, imali su mogućnost nastaviti s liječenjem apiksabanom dodatnih 6 do 12 tjedana u fazi nastavka ispitivanja.

Mjera primarnog ishoda djelotvornosti bila je kompozitna i obuhvaćala je sve slikovno potvrđene i utvrđene slučajeve rekurentnog VTE-a sa i bez simptoma te smrti povezane s VTE-om. U nijednoj od ispitivanih skupina nije bilo smrtnih slučajeva bolesnika povezanih s VTE-om. Ukupno su

4 (2,8 %) bolesnika u skupini koja je primala apiksaban i 2 (2,8 %) bolesnika u skupini koja je primala SOC imala najmanje 1 utvrđeni događaj rekurentnog VTE-a sa ili bez simptoma.

Medijan opsega izloženosti u 143 liječena bolesnika u skupini koja je primala apiksaban iznosio je 84,0 dana. Izloženost je trajala dulje od 84 dana u 67 (46,9 %) bolesnika. Mjera primarnog ishoda sigurnosti bila je kompozitna i obuhvaćala je veliko krvarenje i klinički značajno krvarenje koje nije veliko, a primijećena je u 2 (1,4 %) bolesnika liječena apiksabanom naspram 1 (1,4 %) bolesnika liječenog SOC-om, uz relativni rizik od 0,99 (95 %-tni CI 0,1;10,8). U svim slučajevima, to se odnosilo na klinički značajno krvarenje koje nije veliko. Manje krvarenje je bilo prijavljeno u

51 (35,7 %) bolesnika u skupini koja je primala apiksaban i u 21 (29,6 %) bolesnika u skupini koja je primala SOC, uz relativni rizik od 1,19 (95 %-tni CI 0,8; 1,8).

Veliko krvarenje definirano je kao krvarenje koje zadovoljava jedan ili više od sljedećih kriterija: (i) smrtonosno krvarenje; (ii) klinički vidljivo krvarenje povezano sa smanjenjem hemoglobina (Hgb) od najmanje 20 g/l (2 g/dl) u razdoblju od 24 sata; (iii) krvarenje koje je retroperitonealno, plućno, intrakranijalno ili na neki drugi način uključuje središnji živčani sustav; i (iv) krvarenje koje zahtijeva kiruršku intervenciju u operacijskoj sali (uključujući intervencijsku radiologiju).

Klinički značajno krvarenje koje nije veliko definirano je kao krvarenje koje zadovoljava jedan ili oba od sljedećih kriterija: (i) vidljivo krvarenje za koje se daje krvni pripravak, a koje nije izravno povezano s osnovnim medicinskim stanjem pacijenta i (ii) krvarenje koje zahtijeva medicinsku ili kiruršku intervenciju za ponovno uspostavljanje hemostaze, osim u operacijskoj sali.

Manje krvarenje definirano je kao svaka vidljiva ili makroskopska pojava krvarenja koja ne ispunjava gore navedene kriterije za veliko krvarenje ili klinički značajno krvarenje koje nije veliko. Menstrualno krvarenje klasificirano je kao događaj manjeg krvarenja, a ne kao klinički značajno krvarenje koje nije veliko.

Nije prijavljen nijedan događaj rekurentnog VTE-a sa ili bez simptoma ili smrtnosti povezane s VTE-om u 53 bolesnika koji su ušli u fazu nastavka ispitivanja i koji su bili liječeni apiksabanom. U

nijednog od bolesnika uključenih u fazu nastavka ispitivanja nije se pojavio utvrđeni događaj velikog krvarenja ili klinički značajnog krvarenja koje nije veliko. U osam (8/53; 15,1 %) bolesnika u fazi nastavka ispitivanja pojavili su se događaji manjeg krvarenja.

Bila su 3 smrtna slučaja u skupini koja je primala apiksaban i 1 smrtni slučaj u skupini koja je primala SOC te je ispitivač procijenio da nijedan od navedenih smrtnih slučajeva nije bio povezan s liječenjem. Prema odluci neovisnog povjerenstva za stručnu procjenu događaja nijedan od smrtnih slučajeva nije bio uzrokovan VTE-om niti događajem krvarenja.

Baza podataka o sigurnosti primjene apiksabana u pedijatrijskih bolesnika temelji se na ispitivanju CV185325 za liječenje VTE-a i prevenciju rekurentnog VTE-a, uz dodatak podataka iz ispitivanja PREVAPIX-ALL i ispitivanja SAXOPHONE za primarnu profilaksu VTE-a te ispitivanja CV185118 za podatke o primjeni jednokratne doze. Obuhvatila je 970 pedijatrijskih bolesnika, od kojih je 568 primilo apiksaban.

Nema odobrene indikacije u pedijatrijskih bolesnika za primarnu profilaksu VTE-a.

Prevencija VTE-a u pedijatrijskih bolesnika s akutnom limfoblastičnom leukemijom ili limfoblastičnim limfomom (ALL, LL)

U ispitivanju PREVAPIX-ALL je ukupno 512 bolesnika u dobi od ≥ 1 do < 18 godina s novodijagnosticiranim ALL-om ili LL-om, koji su bili podvrgnuti indukcijskoj kemoterapiji,

114

uključujući primanje asparaginaze putem trajnog centralnog venskog katetera, randomizirano u omjeru 1:1 kako bi primali standardnu terapiju (bez sistemske antikoagulacijske terapije) ili apiksaban u sklopu otvorene primjene tromboprofilakse. Apiksaban se primjenjivao prema fiksnom režimu doziranja, određenom prema razini tjelesne težine, namijenjenom izazivanju izloženosti usporedive s onom opaženom u odraslih osoba koje su primale 2,5 mg dvaput na dan (vidjeti Tablicu 3). Apiksaban se primjenjivao u obliku tablete od 2,5 mg, tablete od 0,5 mg ili oralne otopine od 0,4 mg/ml. Medijan trajanja izlaganja u skupini koja je primala apiksaban iznosio je 25 dana.

Tablica 3: Doziranje apiksabana u ispitivanju PREVAPIX-ALL

Raspon tjelesne težine	Raspored doziranja
6 do < 10,5 kg	0,5 mg dvaput na dan
10,5 do < 18 kg	1 mg dvaput na dan
18 do < 25 kg	1,5 mg dvaput na dan
25 do < 35 kg	2 mg dvaput na dan
≥ 35 kg	2,5 mg dvaput na dan

Mjera primarnog ishoda djelotvornosti bila je kombinacija utvrđene nesmrtonosne duboke venske tromboze sa i bez simptoma, plućne embolije, tromboze venskih sinusa mozga i smrti povezane s venskom tromboembolijom. Incidencija mjere primarnog ishoda djelotvornosti iznosila je 31 (12,1 %) u skupini koja je primala apiksaban naspram 45 (17,6 %) u skupini koja je primala standardnu terapiju. Smanjenje relativnog rizika nije bilo značajno.

Mjere ishoda sigurnosti utvrđene su prema kriterijima ISTH-a. Mjera primarnog ishoda sigurnosti, veliko krvarenje, pojavila se u 0,8 % bolesnika u obje liječene skupine. Klinički značajno, ali ne veliko krvarenje pojavilo se u 11 bolesnika (4,3 %) u skupini koja je primala apiksaban i u 3 bolesnika

(1,2 %) u skupini koja je primala standardnu terapiju. Najčešći događaj klinički značajnog, ali ne velikog krvarenja koji je doveo do razlike u liječenju bila je epistaksa blage do umjerene jačine. Događaji manjeg krvarenja pojavili su se u 37 bolesnika u skupini koja je primala apiksaban (14,5 %) i u 20 bolesnika (7,8 %) u skupini koja je primala standardnu terapiju.

Prevencija tromboembolije u pedijatrijskih bolesnika s urođenom ili stečenom bolesti srca SAXOPHONE je bilo otvoreno, multicentrično, usporedno ispitivanje u kojem su bolesnici u dobi od 28 dana do < 18 godina s urođenom ili stečenom bolesti srca, kojima je bila potrebna antikoagulacijska terapija, bili randomizirani u omjeru 2:1. Bolesnici su primali bilo apiksaban ili standardnu terapiju za tromboprofilaksu s antagonistom vitamina K ili heparinom niske molekularne težine. Apiksaban se primjenjivao prema fiksnom režimu doziranja, određenom prema razini tjelesne težine, namijenjenom izazivanju izloženosti usporedive s onom opaženom u odraslih osoba koje su primale dozu od 5 mg dvaput na dan (vidjeti Tablicu 4). Apiksaban se primjenjivao u obliku tablete od 5 mg, tablete od 0,5 mg ili oralne otopine od 0,4 mg/ml. Srednja vrijednost trajanja izloženosti u skupini koja je primala apiksaban iznosila je 331 dan.

Tablica 4: Doziranje apiksabana u ispitivanju SAXOPHONE

Raspon tjelesne težine	Raspored doziranja
6 do < 9 kg	1 mg dvaput na dan
9 do < 12 kg	1,5 mg dvaput na dan
12 do < 18 kg	2 mg dvaput na dan
18 do < 25 kg	3 mg dvaput na dan
25 do < 35 kg	4 mg dvaput na dan
≥ 35 kg	5 mg dvaput na dan

115

Mjera primarnog ishoda sigurnosti, kombinacija utvrđenog velikog krvarenja i klinički značajnog, ali ne velikog krvarenja definiranog prema kriterijima ISTH-a, pojavila se u 1 (0,8 %) od 126 bolesnika u skupini koja je primala apiksaban i u 3 (4,8 %) od 62 bolesnika u skupini koja je primala standardnu terapiju. Mjere sekundarnog ishoda sigurnosti, odnosno utvrđeno veliko, klinički značajno, ali ne veliko krvarenje i svi događaja krvarenja, bile su slične incidencije u obje liječene skupine. Mjera sekundarnog ishoda sigurnosti, odnosno prekid primjene lijeka zbog štetnog događaja, nepodnošljivost ili krvarenje, prijavljena je u 7 (5,6 %) ispitanika u skupini koja je primala apiksaban i u

1 (1,6 %) ispitanika u skupini koja je primala standardnu terapiju. U nijednog od bolesnika iz obje liječene skupine nije se pojavio tromboembolijski događaj. U nijednoj od liječenih skupina nije bilo smrtnih slučajeva.

Ovo ispitivanje je bilo prospektivno osmišljeno za deskriptivnu djelotvornost i sigurnost primjene zbog očekivane niske incidencije tromboembolije i događaja krvarenja u navedenoj populaciji. Zbog opažene niske incidencije tromboembolije u ovom ispitivanju nije se mogla napraviti konačna procjena odnosa rizik-korist.

Europska agencija za lijekove odgodila je obvezu podnošenja rezultata ispitivanja liječenja venske tromboembolije lijekom Eliquis u jednoj ili više podskupina pedijatrijske populacije (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).

Apsorpcija

Apiksaban se brzo apsorbira, a maksimalne koncentracije (Cmax) u pedijatrijskih bolesnika postiže približno 2 sata nakon primjene jednokratne doze.

Apsolutna bioraspoloživost apiksabana u odraslih osoba za doze do 10 mg iznosi približno 50 %. Apiksaban se brzo apsorbira, a maksimalne koncentracije (Cmax) postiže 3 do 4 sata nakon uzimanja tablete. Uzimanje s hranom ne utječe na AUC ni Cmax apiksabana pri dozi od 10 mg. Apiksaban se može uzimati s hranom ili bez nje.

Kod peroralnih doza do 10 mg, apiksaban pokazuje linearnu farmakokinetiku i porast izloženosti proporcionalan dozi. Pri dozama od ≥ 25 mg apsorpcija apiksabana ograničena je razgradnjom te je i bioraspoloživost manja. Parametri izloženosti apiksabanu iskazuju nisku do umjerenu varijabilnost koja se odražava u obliku intraindividualne varijabilnosti od ~ 20 % CV odnosno interindividualne varijabilnosti od ~ 30 % CV.

Nakon peroralne primjene 10 mg apiksabana u obliku 2 zdrobljene tablete od 5 mg suspendirane u 30 ml vode, izloženost je bilo usporediva s izloženosti nakon peroralne primjene 2 cijele tablete od

5 mg. Nakon peroralne primjene 10 mg apiksabana u obliku 2 zdrobljene tablete od 5 mg s 30 g pirea od jabuka, vrijednosti Cmax i AUC-a iznosile su 21 % odnosno 16 % manje, u usporedbi s primjenom 2 cijele tablete od 5 mg. Smanjenje u izloženosti ne smatra se klinički značajnim.

Nakon primjene zdrobljene tablete apiksabana od 5 mg suspendirane u 60 ml 5 %-tne otopine glukoze u vodi, te primijenjene putem nazogastrične sonde, izloženost je bila slična izloženosti uočenoj u drugim kliničkim ispitivanjima koja su uključivala zdrave ispitanike koji su primili jednokratnu peroralnu dozu tablete apiksabana od 5 mg.

S obzirom na predvidljivi farmakokinetički profil apiksabana proporcionalan dozi, rezultati bioraspoloživosti iz provedenih ispitivanja primjenjivi su za manje doze apiksabana.

Distribucija

U odraslih osoba se približno 87 % apiksabana veže se za proteine u plazmi. Volumen distribucije (Vss) iznosi približno 21 litru.

116

Nisu dostupni podaci o vezivanju apiksabana na proteine u plazmi specifičnom za pedijatrijsku populaciju.

Biotransformacija i eliminacija

Apiksaban se eliminira kroz nekoliko puteva. U odraslih osoba se približno 25 % primijenjene doze apiksabana pronađe u obliku metabolita, većinom u fecesu. Izlučivanje apiksabana putem bubrega činilo je otprilike 27 % ukupnog klirensa u odraslih osoba. U kliničkim je ispitivanjima primijećeno dodatno izlučivanje putem žuči, a u nekliničkim ispitivanjima izravno putem crijeva.

U odraslih osoba ukupni klirens apiksabana iznosi oko 3,3 l/h, a poluvijek mu je približno 12 sati. U pedijatrijskih bolesnika ukupni prividni klirens apiksabana iznosi oko 3,0 l/h.

O-demetilacija i hidroksilacija na 3-oksopiperidinilskom dijelu glavna su mjesta biotransformacije. Apiksaban se metabolizira prvenstveno putem CYP3A4/5, uz manji doprinos CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 i 2J2. Nepromijenjeni apiksaban najvažnija je komponenta povezana s djelatnom tvari u ljudskoj plazmi, u kojoj nema aktivnih cirkulirajućih metabolita. Apiksaban je supstrat transportnih proteina:

P-gp-a i proteina koji uzrokuje rezistenciju raka dojke na lijekove (engl. breast cancer resistance protein, BCRP).

Oštećenje funkcije bubrega

U pedijatrijskih bolesnika u dobi ≥ 2 godine teško oštećenje funkcije bubrega definira se kao procijenjena brzina glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular filtration rate, eGFR) manja od 30 ml/min/1,73 m2 tjelesne površine (engl. body surface area, BSA). U Tablici 5 u nastavku sažeto su navedene granične vrijednosti koje definiraju teško oštećenje funkcije bubrega prema spolu i postnatalnoj dobi u bolesnika mlađih od 2 godine u ispitivanju CV185325; svaka od njih odgovara vrijednosti eGFR < 30 ml/min/1,73 m2 BSA-e za bolesnike u dobi ≥ 2 godine.

905255323024Postnatalna dob (spol)Referentni raspon GFR-a (ml/min/1,73 m2)Granična vrijednost eGFR-a za ispunjenje uvjeta*1 tjedan (muška i ženska djeca)41 ± 15≥ 82 – 8 tjedana (muška i ženska djeca)66 ± 25≥ 12> 8 tjedana do < 2 godine (muška i ženska djeca)96 ± 22≥ 222 – 12 godina (muška i ženska djeca)133 ± 27≥ 3013 – 17 godina (muška djeca)140 ± 30≥ 3013 – 17 godina (ženska djeca)126 ± 22≥ 30Tablica 5: Granične vrijednosti eGFR-a za ispunjenje uvjeta za sudjelovanje u ispitivanju CV185325

*Granična vrijednost za ispunjenje uvjeta za sudjelovanje u ispitivanju CV185325, kod koje se procijenjena brzina glomerularne filtracije (eGFR) izračunavala prema pojednostavljenoj (engl. bedside) Schwartzovoj formuli (Schwartz, GJ i sur., CJASN 2009.). Navedena granična vrijednost predviđena protokolom odgovarala je vrijednosti eGFR-a ispod koje se smatralo da budući bolesnik ima „nedostatnu funkciju bubrega“ koja isključuje njegovo sudjelovanje u

ispitivanju CV185325. Svaka granična vrijednost je definirana kao vrijednost eGFR-a < 30 % od 1 standardne devijacije (SD) ispod referentnog raspona GFR-a za dob i spol. Granične vrijednosti za bolesnike u dobi < 2 godine odgovaraju vrijednosti eGFR-a < 30 ml/min/1,73 m2, konvencionalnoj definiciji teškog oštećenja funkcije bubrega u bolesnika u dobi > 2 godine

Pedijatrijski bolesnici s brzinama glomerularne filtracije ≤ 55 ml/min/1,73 m2 nisu sudjelovali u ispitivanju CV185325, iako su uvjete za sudjelovanje u ispitivanju ispunjavali oni s blagim do umjerenim razinama oštećenja funkcije bubrega (eGFR ≥ 30 do < 60 ml/min/1,73 m2 BSA-e). Na temelju podataka prikupljenih od odraslih osoba i ograničenih podataka za sve pedijatrijske bolesnike liječene apiksabanom, nije potrebna prilagodba doze u pedijatrijskih bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Ne preporučuje se primjena apiksabana u pedijatrijskih bolesnika s teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4).

117

Oštećenje bubrežne funkcije u odraslih osoba nije imalo utjecaja na vršne koncentracije apiksabana. Zabilježeno je povećanje izloženosti apiksabanu koje je u korelaciji sa smanjenjem bubrežne funkcije, što je utvrđeno mjerenjem klirensa kreatinina. U pojedinaca s blagim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 51 – 80 ml/min) koncentracije apiksabana u plazmi (AUC) povećale su se za 16 %, u onih s umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 30 – 50 ml/min) za 29 %, a u onih s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina 15 - 29 ml/min) za 44 % u usporedbi s pojedincima s normalnim klirensom kreatinina. Oštećenje bubrežne funkcije nije imalo primjetan učinak na odnos između koncentracije apiksabana u plazmi i anti-faktor Xa aktivnosti.

U odraslih ispitanika u završnom stadiju bubrežne bolesti, vrijednost AUC-a apiksabana povećala se za 36 % kod primjene jednokratne doze od 5 mg apiksabana odmah nakon hemodijalize, u usporedbi s vrijednostima opaženim u ispitanika s normalnom bubrežnom funkcijom. Hemodijaliza započeta dva sata nakon primjene jednokratne doze apiksabana od 5 mg smanjila je vrijednost AUC-a apiksabana za 14 % u bolesnika u završnom stadiju bubrežne bolesti, što odgovara klirensu apiksabana kod dijalize od 18 ml/min. Stoga nije vjerojatno da će hemodijaliza biti učinkovita u slučaju predoziranja apiksabanom.

Oštećenje funkcije jetre

Apiksaban nije ispitan u pedijatrijskih bolesnika s oštećenjem funkcije jetre.

U ispitivanju u odraslih osoba u kojem je uspoređivano 8 ispitanika s blagim oštećenjem jetrene funkcije: Child-Pugh stadij A – 5 bodova (n = 6) i 6 bodova (n = 2) i 8 ispitanika s umjerenim oštećenjem jetrene funkcije: Child-Pugh stadij B – 7 bodova (n = 6) i 8 bodova (n = 2) s 16 zdravih kontrolnih ispitanika, farmakokinetika i farmakodinamika jednokratne doze apiksabana od 5 mg nisu se promijenile u ispitanika s oštećenjem jetrene funkcije. Promjene anti-faktor Xa aktivnosti i INR-a bile su usporedive u ispitanika s blagim do umjerenim oštećenjem jetrene funkcije i zdravih ispitanika.

Spol

Nisu ispitane spolne razlike u farmakokinetičkim svojstvima u pedijatrijskih bolesnika.

U odraslih osoba je izloženost apiksabanu bila približno 18 % veća u žena nego u muškaraca.

Etničko podrijetlo i rasa

Nisu ispitane razlike u farmakokinetičkim svojstvima povezane s etničkim podrijetlom i rasom u pedijatrijskih bolesnika.

Tjelesna težina

Primjena apiksabana u pedijatrijskih bolesnika temelji se na fiksnom režimu doziranja, određenom prema razini tjelesne težine.

Kada se u odraslih osoba usporedila izloženost apiksabanu u ispitanika s tjelesnom težinom > 120 kg s onom kod ispitanika od 65 do 85 kg, bila je povezana s približno 30 % manjom izloženošću, dok je tjelesna težina < 50 kg bila povezana s približno 30 % većom izloženošću.

Farmakokinetički/farmakodinamički odnos

U odraslih osoba je farmakokinetički/farmakodinamički (FK/FD) odnos između koncentracije apiksabana u plazmi i nekoliko farmakodinamičkih mjera ishoda (anti-faktor Xa aktivnost [AXA], INR, PT, aPTT) bio procijenjen nakon primjene velikog raspona doza (0,5 – 50 mg). Slično, rezultati procjene FK/FD apiksabana u pedijatrijskih bolesnika pokazuju linearni odnos između koncentracije apiksabana i anti-FXa aktivnosti. To je konzistentno s prethodno dokazanom povezanošću u odraslih osoba.

118

Neklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja sigurnosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala, toksičnosti za plodnost i embriofetalne razvojne toksičnosti te juvenilne toksičnosti.

Najvažniji učinci opaženi u ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza povezani su s farmakodinamičkom aktivnošću apiksabana na parametre zgrušavanja krvi. U ispitivanjima toksičnosti primijećeno je malo ili nikakvo povećanje sklonosti krvarenju. Ipak, budući da to može biti posljedica niže osjetljivosti životinjskih vrsta u nekliničkim ispitivanjima u usporedbi s ljudima, kod ekstrapolacije na ljude ovaj rezultat treba interpretirati uz oprez.

U mlijeku ženki štakora zabilježen je visok omjer razdiobe lijeka između mlijeka i majčine plazme (omjer za Cmax je iznosio približno 8, dok je za AUC iznosio približno 30), vjerojatno zbog aktivnog prijenosa u mlijeko.

Jezgra granule

Laktoza

Celuloza, mikrokristalična (E460) Karmelozanatrij, umrežena (E468) Natrijev laurilsulfat (E487) Magnezijev stearat (E470b)

Film-ovojnica

Laktoza hidrat Hipromeloza (E464) Titanijev dioksid (E171) Triacetin (E1518)

Crveni željezov oksid (E172)

Nije primjenjivo

3 godine

Kada se pomiješa s vodom, mliječnom formulom ili sokom od jabuke, tekuća mješavina se mora primijeniti unutar 2 sata.

Mješavina s pireom od jabuke se mora odmah primijeniti.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Vrećica od aluminijske folije sigurna za djecu s 1 x 0,5 mg obloženom granulom.

119

Vrećica od aluminijske folije sigurna za djecu s 3 x 0,5 mg obloženim granulama. Vrećica od aluminijske folije sigurna za djecu s 4 x 0,5 mg obloženim granulama.

Jedna kutija sadrži 28 vrećica.

Detaljne upute za pripremu i primjenu doze mogu se pronaći u uputama za upotrebu.

Neiskorišteni lijek ili otpadni materijal potrebno je zbrinuti sukladno nacionalnim propisima.

Eliquis sadrži djelatnu tvar apiksaban i pripada skupini lijekova koji se nazivaju antikoagulansima. Ovaj lijek pomaže u sprječavanju stvaranja krvnih ugrušaka blokiranjem faktora Xa, koji je važna komponenta zgrušavanja krvi.

Eliquis se koristi u djece u dobi od 28 dana do manje od 18 godina za liječenje krvnih ugrušaka i sprječavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u venama ili krvnim žilama pluća.

Za odgovarajuću preporučenu dozu određenu prema tjelesnoj težinu pogledajte dio 3.

Nemojte davati Eliquis

- ako je dijete alergično na apiksaban ili neki drugi sastojak ovog lijeka (naveden u dijelu 6.), - ako dijete prekomjerno krvari,

- ako dijete ima bolest nekog tjelesnog organa koja povećava rizik od ozbiljnog krvarenja (kao što je aktivni ili nedavni čir na želucu ili crijevima, nedavno krvarenje u mozgu),

- ako dijete ima bolest jetre koja povećava rizik od krvarenja (jetrena koagulopatija);

- ako dijete uzima lijekove za sprječavanje zgrušavanja krvi (npr. varfarin, rivaroksaban, dabigatran ili heparin), osim u slučaju promjene liječenja antikoagulansima, za održavanje prohodnosti venskog ili arterijskog puta heparinom (koji dijete dobiva tim putem) ili ako ima umetnutu cjevčicu u krvnu žilu (kateterska ablacija) radi liječenja nepravilnih otkucaja srca (aritmija).

Upozorenja i mjere opreza

Obratite se djetetovom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri prije nego date ovaj lijek ako se nešto od sljedećeg odnosi na dijete:

- povećan rizik od krvarenja, poput:

- poremećaja zgrušavanja, uključujući stanja koja uzrokuju smanjenu aktivnost trombocita,

- vrlo visokog krvnog tlaka koji se liječenjem ne drži pod kontrolom, - teška bolest bubrega ili ako je dijete na dijalizi,

- postojeće ili prijašnje jetrene tegobe,

- Ovaj lijek će se primjenjivati uz oprez u bolesnika koji pokazuju znakove poremećaja jetrene funkcije.

- cjevčica (kateter) uvedena u kralježnicu ili injekcija primljena u kralježnicu (za anesteziju ili ublažavanje boli), djetetov liječnik će Vam reći da date ovaj lijek 5 ili više sati nakon izvlačenja katetera,

- ako dijete ima umjetni srčani zalistak,

- ako djetetov liječnik utvrdi da je krvni tlak djeteta nestabilan ili je planirano drugačije liječenje ili kirurški postupak za uklanjanje krvnog ugruška iz djetetovih pluća.

Budite posebno oprezni s lijekom Eliquis

- ako znate da dijete ima bolest koja se naziva antifosfolipidni sindrom (poremećaj imunološkog sustava koji uzrokuje povećani rizik od nastanka krvnih ugrušaka), obavijestite o tome djetetovog liječnika koji će odlučiti postoji li potreba za izmjenom terapije.

Ako se dijete mora podvrgnuti kirurškom zahvatu ili postupku koji može izazvati krvarenje, djetetov liječnik će možda zatražiti da nakratko prestanete davati ovaj lijek. Ako niste sigurni može li zahvat/postupak izazvati krvarenje, obratite se djetetovom liječniku.

Djeca i adolescenti

Eliquis obložene granule u vrećicama namijenjene su primjeni u djece tjelesne težine od 5 kg do manje od 35 kg za liječenje krvnih ugrušaka i sprječavanje ponovne pojave krvnih ugrušaka u venama. Nema dovoljno informacija o njegovoj primjeni u djece i adolescenata u drugim indikacijama.

Drugi lijekovi i Eliquis

Obavijestite djetetovog liječnika, ljekarnika ili medicinsku sestru ako dijete uzima, nedavno je uzelo ili bi moglo uzeti bilo koje druge lijekove.

Neki lijekovi mogu pojačati učinke lijeka Eliquis, a neki drugi ih mogu umanjiti. Djetetov liječnik će odlučiti treba li dijete uzimati Eliquis kad uzima te lijekove i odrediti koliko pažljivo treba nadzirati dijete.

Sljedeći lijekovi mogu pojačati učinke lijeka Eliquis i povećati rizik od neželjena krvarenja: - neki lijekovi za liječenje gljivičnih infekcija (npr. ketokonazol itd.),

- neki antivirusni lijekovi za liječenje HIV infekcije / SIDA-e (npr. ritonavir),

- drugi lijekovi koji se koriste za smanjenje zgrušavanja krvi (npr. enoksaparin itd.),

- protuupalni lijekovi ili lijekovi za ublažavanje bolova (npr. acetilsalicilatna kiselina ili naproksen),

- lijekovi za liječenje visokog krvnog tlaka ili srčanih tegoba (npr. diltiazem),

- lijekovi za liječenje depresije koji se nazivaju selektivnim inhibitorima ponovne pohrane serotonina ili inhibitorima ponovne pohrane serotonina i noradrenalina.

Sljedeći lijekovi mogu umanjiti djelotvornost lijeka Eliquis u sprječavanju nastanka krvnih ugrušaka; - lijekovi koji sprječavaju epilepsiju ili epileptičke napadaje (npr. fenitoin itd.),

- gospina trava (biljni pripravak koji se koristi kod depresije),

- lijekovi za liječenje tuberkuloze ili drugih infekcija (npr. rifampicin).

Trudnoća i dojenje

Ako je adolescentica trudna ili doji, mislite da bi adolescentica mogla biti trudna ili planira imati dijete, obratite se liječniku adolescentice, ljekarniku ili medicinskoj sestri za savjet prije uzimanja ovog lijeka.

Učinci lijeka Eliquis na trudnoću i nerođeno dijete nisu poznati. Ne smijete dati ovaj lijek ako je adolescentica trudna. Ako adolescentica zatrudni tijekom liječenja ovim lijekom, odmah se javite liječniku adolescentice.

Adolescentice koje imaju menstruaciju možda će imati obilnije menstrualno krvarenje uz primjenu lijeka Eliquis. Obratite se djetetovom liječniku ako imate bilo kakvih pitanja.

Nije poznato prelazi li Eliquis u majčino mlijeko. Pitajte liječnika adolescentice, ljekarnika ili medicinsku sestru za savjet prije nego date ovaj lijek adolescentici ako ona doji. Oni će Vas savjetovati treba li adolescentica prestati dojiti dok prima lijek Eliquis ili, umjesto toga, prestati uzimati ovaj lijek.

Upravljanje vozilima i strojevima

Eliquis ne utječe na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja strojevima.

Eliquis sadrži laktozu (jednu vrstu šećera) i natrij

Ako Vam je djetetov liječnik rekao da dijete ne podnosi neke šećere, obratite se djetetovom liječniku prije davanja ovog lijeka.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrija po obloženoj granuli, tj. zanemarive količine natrija.

Uvijek dajte djetetu ovaj lijek točno onako kako Vam je rekao djetetov liječnik. Provjerite s djetetovim liječnikom, ljekarnikom ili medicinskom sestrom ako niste sigurni.

Doza

Pokušajte davati dozu svaki dan u isto vrijeme kako biste postigli najbolji učinak liječenja.

Ako dijete ima poteškoća s gutanjem, možda ćete mu moći dati tekuću mješavinu putem gastrostomske ili nazogastrične cijevi (sonde). Obratite se svom liječniku za savjet o drugim načinima davanja lijeka Eliquis.

S obzirom da se doza lijeka Eliquis temelji na tjelesnoj težini, važno je obavljati posjete liječniku prema rasporedu, jer će se doza možda trebati prilagođavati kako se mijenja tjelesna težina. Time se omogućava da dijete prima točnu dozu lijeka Eliquis. Liječnik može prilagoditi djetetovu dozu prema potrebi. U nastavku je tablica koju će liječnik koristiti. Nemojte sami prilagođavati dozu.

Tablica 1: Preporučena doza lijeka Eliquis u djece

	Od 1. do 7. dana	Od 8. dana nadalje
Tjelesna težina (kg)	Raspored doziranja	Maksimalna dnevna doza	Raspored doziranja	Maksimalna dnevna doza
4 do < 5	0,6 mg dvaput na dan	1,2 mg	0,3 mg dvaput na dan	0,6 mg
5 do < 6	1 mg dvaput na dan	2 mg	0,5 mg dvaput na dan	1 mg
6 do < 9	2 mg dvaput na dan	4 mg	1 mg dvaput na dan	2 mg
9 do < 12	3 mg dvaput na dan	6 mg	1,5 mg dvaput na dan	3 mg
12 do < 18	4 mg dvaput na dan	8 mg	2 mg dvaput na dan	4 mg
18 do < 25	6 mg dvaput na dan	12 mg	3 mg dvaput na dan	6 mg
25 do < 35	8 mg dvaput na dan	16 mg	4 mg dvaput na dan	8 mg
≥ 35	10 mg dvaput na dan	20 mg	5 mg dvaput na dan	10 mg

Potrebno je nadzirati dijete kako bi bili sigurni da je uzelo punu dozu. Liječnik će odrediti koliko dugo će se nastaviti liječenje.

Ako dijete ispljune dozu ili povrati:

- unutar 30 minuta nakon uzimanja doze, ponovite dozu.

- više od 30 minuta nakon uzimanja doze, nemojte ponoviti dozu. Nastavite s davanjem sljedeće doze lijeka Eliquis u sljedeće predviđeno vrijeme. Obratite se liječniku ako dijete ponavljano ispljune dozu ili povrati nakon uzimanja lijeka Eliquis.

Djetetov liječnik može promijeniti liječenje antikoagulansima na sljedeći način:

- Prelazak s antikoagulansa na Eliquis

Prestanite davati antikoagulanse. Počnite liječenje lijekom Eliquis u vrijeme kad bi dijete primilo sljedeću dozu antikoagulansa, a zatim nastavite prema predviđenom rasporedu.

- Prelazak s liječenja antikoagulansom koji sadrži antagonist vitamina K (npr. varfarin) na Eliquis

Prestanite davati lijek koji sadrži antagonist vitamina K. Djetetov liječnik mora napraviti krvne pretrage i reći kada trebate početi davati djetetu lijek Eliquis.

Ako date djetetu više lijeka Eliquis nego što ste trebali

Ako ste dali djetetu više od propisane doze ovog lijeka, odmah se obratite djetetovom liječniku. Ponesite sa sobom pakiranje lijeka, čak i ako u njemu nema više lijeka.

Ako date djetetu više lijeka Eliquis nego što je preporučeno, u djeteta može postojati povećan rizik od krvarenja. Ako dođe do krvarenja, možda će biti potreban kirurški zahvat, transfuzija krvi ili druge vrste liječenja kojima se može poništiti blokirajući učinak lijeka Eliquis na faktor Xa.

Ako ste zaboravili dati djetetu lijek Eliquis

- Ako je dijete propustilo jutarnju dozu, dajte mu je čim se sjetite ili zajedno s večernjom dozom. - Propuštena večernja doza može se dati samo tijekom iste večeri. Ne smijete dati dvije doze

sljedeće jutro, već sljedeći dan trebate nastaviti prema uobičajenom rasporedu doziranja dvaput na dan, kako je preporučeno.

Ako je dijete propustilo više od jedne doze lijeka Eliquis, obratite se djetetovom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri za savjet što napraviti.

Ako dijete prestane uzimati lijek Eliquis

Nemojte prestati davati ovaj lijek djetetu ako prethodno o tome niste razgovarali s djetetovim liječnikom zbog mogućeg povećanja rizika od nastanka krvnog ugruška u slučaju da dijete prerano prekine s liječenjem.

U slučaju bilo kakvih pitanja u vezi s primjenom ovog lijeka, obratite se djetetovom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri.

- Odmah obavijestite djetetovog liječnika ako primijetite neki od sljedećih simptoma;

- Alergijske reakcije (preosjetljivost) koje mogu izazvati: oticanje lica, usana, usta, jezika i/ili grla i otežano disanje. Učestalost ovih nuspojava je česta (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba).

Kao i svi lijekovi, ovaj lijek može uzrokovati nuspojave iako se one neće javiti kod svakoga. Poznate nuspojave apiksabana, namijenjenog liječenju krvnih ugrušaka i sprječavanju ponovnog nastanka krvnih ugrušaka u venama ili u krvi, navedene su u nastavku. Općenito su nuspojave opažene u djece i adolescenata liječenih lijekom Eliquis bile sličnog tipa kao one opažene u odraslih osoba te su prvenstveno bile blage do umjerene težine. Nuspojave češće opažene u djece i adolescenata bile su krvarenje iz nosa i neuobičajeno krvarenje iz vagine (rodnice).

Vrlo česte nuspojave (mogu se javiti u više od 1 na 10 osoba) krvarenje koje uključuje:

- krvarenje iz vagine - krvarenje iz nosa.

Česte nuspojave (mogu se javiti u do 1 na 10 osoba) - krvarenje koje uključuje:

- krvarenje iz desni - krv u mokraći

- nastajanje modrica i oticanje

- krvarenje iz crijeva ili rektuma - svijetlu/crvenu krv u stolici

- krvarenje nakon kirurškog zahvata, uključujući nastanake modrica i oticanje, istjecanje krvi ili tekućine iz kirurške rane/reza (iscjedak iz rane) ili s mjesta primjene injekcije

- opadanje dlaka

- anemija koja može uzrokovati umor ili bljedilo

- smanjen broj trombocita u krvi djeteta (koji može utjecati na zgrušavanje) - mučnina

- kožni osip - svrbež

- nizak krvni tlak zbog kojega dijete može imati osjećaj da će se onesvijestiti ili mu srce može početi ubrzano kucati

- krvne pretrage mogu pokazati:

- poremećaj jetrene funkcije

- povišene vrijednosti nekih jetrenih enzima

- povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT).

Nepoznata učestalost (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka) - krvarenje:

- u trbuh ili prostor iza trbušne šupljine - u želudac

- u očima - u ustima

- iz hemoroida

- u ustima ili krv u ispljuvku kod iskašljavanja - u mozgu ili u kralježnici

- u plućima - u mišiću

- kožni osip kod kojeg mogu nastati mjehurići i koji nalikuje malim metama (središnje tamne točke okružene bljeđim područjem s tamnim prstenom oko ruba) (multiformni eritem)

- upala krvnih žila (vaskulitis) koja može dovesti do pojave kožnog osipa ili šiljastih, ravnih, crvenih, okruglih mrlja pod površinom kože ili nastanka modrica. Krvne pretrage mogu pokazati:

- povišene vrijednosti gama-glutamiltransferaze (GGT) - pretrage koje pokazuju krv u stolici ili u mokraći.

- krvarenje u bubregu, ponekad uz prisutnost krvi u mokraći, što dovodi do nemogućnosti pravilnog rada bubrega (nefropatija povezana s primjenom antikoagulansa).

Prijavljivanje nuspojava

Ako dijete dobije bilo koju nuspojavu, obratite se djetetovom liječniku, ljekarniku ili medicinskoj sestri. To uključuje i svaku moguću nuspojavu koja nije navedena u ovoj uputi. Nuspojave možete prijaviti izravno putem nacionalnog sustava za prijavu nuspojava: navedenog u Dodatku V. Prijavljivanjem nuspojava možete pridonijeti u procjeni sigurnosti ovog lijeka.

5. Kako se čuva Eliquis

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i vrećici iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Lijek čuvajte izvan pogleda i dohvata djece.

Ovaj lijek se ne smije upotrijebiti nakon isteka roka valjanosti navedenog na kutiji i blisteru iza oznake „EXP“. Rok valjanosti odnosi se na zadnji dan navedenog mjeseca.

Lijek ne zahtijeva posebne uvjete čuvanja.

Nikada nemojte nikakve lijekove bacati u otpadne vode ili kućni otpad. Pitajte svog ljekarnika kako baciti lijekove koje više ne koristite. Ove će mjere pomoći u očuvanju okoliša.

Što Eliquis sadrži

• Djelatna tvar je apiksaban. Jedna vrećica sadrži 0,5 mg, 1,5 mg ili 2 mg apiksabana.

• Drugi sastojci su:

- Jezgra granule: laktoza (pogledajte dio 2. „Eliquis sadrži laktozu (jednu vrstu šećera) i natrij“), mikrokristalična celuloza, umrežena karmelozanatrij (pogledajte dio 2. „Eliquis sadrži laktozu (jednu vrstu šećera) i natrij“), natrijev laurilsulfat, magnezijev stearat (E470b);

- Film ovojnica: laktoza hidrat (pogledajte dio 2. „Eliquis sadrži laktozu (jednu vrstu šećera) i natrij“), hipromeloza (E464), titanijev dioksid (E171), triacetin, crveni željezov oksid (E172).

Kako Eliquis izgleda i sadržaj pakiranja

0,5 mg ružičaste, okrugle, obložene granule u vrećicama od 0,5 mg, 1,5 mg i 2 mg

- Vrećica od aluminijske folije sadrži jednu obloženu granulu od 0,5 mg - Vrećica od aluminijske folije sadrži tri obložene granule od 0,5 mg

- Vrećica od aluminijske folije sadrži četiri obložene granule od 0,5 mg

Jedna kutija sadrži 28 vrećica.

Kartica za bolesnika: rukovanje informacijama

U pakiranju lijeka Eliquis zajedno s uputom o lijeku nalazi se Kartica za bolesnika ili će Vam djetetov liječnik dati sličnu karticu.

Kartica za bolesnika navodi informacije koje će biti korisne djetetu, a druge liječnike upozoriti da dijete uzima Eliquis. Ova kartica treba uvijek biti uz dijete ili njegovatelja.

1. Uzmite karticu.

2. Izdvojite karticu na Vašem jeziku (radnju olakšavaju probušeni rubovi). 3. Ispunite sljedeće dijelove ili zamolite djetetovog liječnika da to učini:

- Ime i prezime: - Datum rođenja: - Indikacija:

- Tjelesna težina:

- Doza: ........mg dvaput na dan - Ime i prezime liječnika:

- Broj telefona liječnika:

4. Presavijte karticu i pobrinite se da je dijete uvijek ima uz sebe.

Nositelj odobrenja za stavljanje lijeka u promet Bristol-Myers Squibb/Pfizer EEIG

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867

Irska

Proizvođač

Swords Laboratories Unlimited Company T/A Bristol-Myers Squibb Pharmaceutical Operations, External Manufacturing

Plaza 254

Blanchardstown Corporate Park 2 Dublin 15, D15 T867

Irska

Za sve informacije o ovom lijeku obratite se lokalnom predstavniku nositelja odobrenja za stavljanje lijeka u promet:

België/Belgique/Belgien

N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 [email protected]

Bъlgariя

Pfaйzer Lюksemburg SARL, Klon Bъlgariя Tel.: +359 2 970 4333

Česká republika Pfizer, spol. s r.o.

Tel.: +420 283 004 111 [email protected]

Danmark

Bristol-Myers Squibb Denmark Tlf: + 45 45 93 05 06 [email protected]

Deutschland

Bristol-Myers Squibb GmbH & Co. KGaA Tel: 0800 0752002 (+ 49 89 121 42 350)

Lietuva

Pfizer Luxembourg SARL filialas Lietuvoje Tel. +370 5 251 4000

Luxembourg/Luxemburg

N.V. Bristol-Myers Squibb Belgium S.A. Tél/Tel: + 32 2 352 76 11 [email protected]

Magyarország Pfizer Kft.

Tel.: + 36 1 488 37 00

Malta

Vivian Corporation Ltd. Tel: +356 21344610

Nederland

Bristol-Myers Squibb B.V. Tel: + 31 (0)30 300 2222

[email protected]

Eesti

Pfizer Luxembourg SARL Eesti filiaal Tel: +372 666 7500

Ελλάδα

Pfizer Ελλάς Α.Ε. Τηλ: +30 210 6785800

España

Bristol-Myers Squibb, S.A. Tel: + 34 91 456 53 00 [email protected]

France

Bristol-Myers Squibb SAS Tél: + 33 (0)1 58 83 84 96 [email protected]

Hrvatska

Pfizer Croatia d.o.o. Tel: + 385 1 3908 777

Ireland

Bristol-Myers Squibb Pharmaceuticals uc Tel: 1 800 749 749 (+ 353 (0)1 483 3625) [email protected]

Ísland Icepharma hf.

Sími: +354 540 8000

Italia

Bristol-Myers Squibb S.r.l. Tel: + 39 06 50 39 61

[email protected]

Κύπρος

Pfizer Ελλάς Α.Ε. (Cyprus Branch) Τηλ: +357 22817690

[email protected]

Norge

Bristol-Myers Squibb Norway AS Tlf: + 47 67 55 53 50 [email protected]

Österreich

Bristol-Myers Squibb GesmbH Tel: + 43 1 60 14 30 [email protected]

Polska

Pfizer Polska Sp. z o.o. Tel.: +48 22 335 61 00

Portugal

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica Portuguesa, S.A.

Tel: + 351 21 440 70 00 [email protected]

România

Pfizer Romania S.R.L Tel: +40 (0)21 207 28 00

Slovenija

Pfizer Luxembourg SARL

Pfizer, podružnica za svetovanje s področja farmacevtske dejavnosti, Ljubljana

Tel: + 386 (0) 1 52 11 400

Slovenská republika

Pfizer Luxembourg SARL, organizačná zložka Tel: +421-2-3355 5500

Suomi/Finland

Oy Bristol-Myers Squibb (Finland) Ab Puh/Tel: + 358 9 251 21 230 [email protected]

Sverige

Bristol-Myers Squibb Aktiebolag Tel: + 46 8 704 71 00 [email protected]

Latvija

Pfizer Luxembourg SARL filiāle Latvijā Tel.: +371 670 35 775

Ova uputa je zadnji puta revidirana u {MM/GGGG}.

Detaljnije informacije o ovom lijeku dostupne su na internetskoj stranici Europske agencije za lijekove: https://www.ema.europa.eu.

UPUTE ZA UPOTREBU LIJEKA ELIQUIS OBLOŽENE GRANULE U VREĆICI

Važne informacije:

 Za više informacija o lijeku Eliquis pogledajte uputu o lijeku ili se obratite svom liječniku.

 Za bolesnike s ograničenjima uzimanja tekućina volumen mliječne formule ili vode može se smanjiti na najmanje 2,5 ml.

Pripremanje doze korištenjem vrećica

PROČITAJTE SLJEDEĆE UPUTE PRIJE PRIPREMANJA I DAVANJA DOZE.

Postoje 2 načina na koja možete promiješati i dati ovaj lijek:

 metoda s TEKUĆINOM u kojoj se koristi štrcaljka za usta ili  metoda s HRANOM u kojoj se koristi mala zdjela i žlica.

Za primjenu ovog lijeka trebat će Vam medicinska čašica i štrcaljka za usta (miješanje s TEKUĆINOM) ili čašica i mala žlica (miješanje s HRANOM). Ako je to potrebno, možete nabaviti ovaj pribor u ljekarni.

Metoda miješanja s TEKUĆINOM

Metoda miješanja s HRANOM